JP2008063345A - 高純度2−メトキシエストラジオールを有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】98%より高い純度を有する2−メトキシエストラジオールが、合成又は精製法により生成される。エストロゲン性構成成分を欠くこの高純度2−メトキシエストラジオールは、ヒトにおける臨床的使用に特に適している。
【選択図】なし
Description
本発明は、エストラジオール代謝物質2−メトキシエストラジオールを含む医薬組成物に関する。
本出願は、米国特許暫定出願第60/150,293号(1999年8月23日提出)に対する優先権を主張する。
2−メトキシエストラジオール、1,3,5(10)−エストラトリエン−2,3,17β−トリオール−2−メチル−エーテル(2−ME2)は、主要卵巣エストロゲンであるエストラジオールの内因性代謝物質である。2−ME2の化学式はC19H26O3であり、化合物は302.4の分子量を有する。2−ME2は、低エストロゲン性活性を有するが、しかし他の生物学的作用を有することが見出されている。
本発明は、98%より高い純度、さらに好ましくは99%より高い純度、最も好ましくは99.5%より高い純度を有する2−ME2を提供する。2−ME2製剤は、好ましくは0.03%未満のエストラジオール、0.02%又はそれ以下の2−ヒドロキシエストラジオール、0.02%又はそれ以下の4−ヒドロキシエストラジオール、0.02%又はそれ以下の4−メトキシエストラジオール、及び0.02%未満のエストロンを含有する。さらに好ましくは、2−ME2製剤は、0.01%又はそれ以下のエストラジオール、0.02%又はそれ以下の2−ヒドロキシエストラジオール、0.01%又はそれ以下の4−ヒドロキシエストラジオール、0.01%又はそれ以下の4−メトキシエストラジオール、及び0.01%又はそれ以下のエストロンを含有する。
を提供することである。
本発明は、98.0%より高い、さらに好ましくは99.0%より高い、最も好ましくは99.5%又はそれ以上の純度を有する2−メトキシエストラジオールに向けられる。2−ME2は、高純度2−ME2を生成する本明細書中に記載された合成方法又は精製方法により得られる。本明細書中に記載された合成方法は、さらに高純度を有する2−ME2を生成するために本明細書中に記載される精製方法によっても補足され得る。
本発明は、98.0%より高い、さらに好ましくは99.0%より高い、最も好ましくは99.5%又はそれ以上の純度に2−ME2を合成する方法を提供する。本明細書中に記載された合成方法は、例えば4−メトキシエストラジオール及び4−ヒドロキシエストラジオールのような、エストラジオールのその他の2−及び4−誘導体又は類似体を合成するためにも、小修正で、用いられ得る。
中間物質は、CuIのような銅触媒の存在下でNaOMeと反応され得る。反応は、好ましくはDMFのような溶媒中で、任意に促進剤の存在下で実行される。許容可能な促進剤は、限定されないが、ベンゾ−15−クラウン−5のようなクラウンエーテルを含む。
本発明は、98.0%より高い、さらに好ましくは99.0%より高い、最も好ましくは99.5%又はそれ以上の純度に2−ME2を精製する方法を提供する。2−ME2製剤は、好ましくは0.03%未満のエストラジオール、0.02%又はそれ以下の2−ヒ
ドロキシエストラジオール、0.02%又はそれ以下の4−ヒドロキシエストラジオール、0.02%又はそれ以下の4−メトキシエストラジオール、及び0.02%未満のエストロンを含有する。最も好ましくは、2−ME2製剤は、0.01%又はそれ以下のエストラジオール、0.02%又はそれ以下の2−ヒドロキシエストラジオール、0.01%又はそれ以下の4−ヒドロキシエストラジオール、0.01%又はそれ以下の4−メトキシエストラジオール、及び0.01%又はそれ以下のエストロンを含有する。
精製される試料は、合成されるか又は生物学的供給源から得ることができる。試料は、Sigma-Aldrich Chemicals(St. Louis, Missouri)、Rearch Plus, Inc.(Bayonne, NJ)又はCalbiochem(San Diego, CA)により販売されているような2−ME2市販製剤であってもよい。試料は、好ましくは少なくとも約50%純粋、より好ましくは約75%純粋、さらにより好ましくは約90%純粋、最も好ましくは約98%純粋である。試料は、本明細書中に記載された方法の前に、選択的結晶化のような他の精製工程に付され得る。
シリカは、好ましくはクロマトグラフィー媒質として用いられる。約70〜400メッシュのシリカゲルが好ましく、最も好ましくはMerck及びその他の販売元により供給されるような約70〜230メッシュである。媒質は、バッチクロマトグラフィーにおいてバラで用いられ得るし、又はカラムに充填され得る。プレ充填カラム、例えばBiotage(Charlottesville, VA)により販売されているものも用いられ得る。媒質は、以下でさらに考察されるように、媒質への試料の適用前に、適切な溶媒中で平衡されるべきである。
本明細書中に記載したクロマトグラフィー法は、バッチ又はカラムクロマトグラフィーを用いて成し遂げられ得る。バッチクロマトグラフィーでは、試料及びクロマトグラフィー媒質は、2−ME2を媒質に保持させるのに十分な時間、容器中で合わされる。媒質は、次に、好ましくは洗浄溶媒で洗浄される。溶出溶媒は、次に、媒質に適用される。負荷、洗浄及び溶出段階後、溶媒は、例えば濾過により媒質から除去される。
メタノール(MeOH)のような極性溶媒、及びクロロホルム(CHCl3)のような非極性溶媒を含む溶媒系が用いられる。用いられ得るその他の極性溶媒は、限定されない
が、テトラヒドロフラン(THF)、エチルアセテート、イソプロパノール、エタノール、プロパノール、及びそれらの組み合わせを含む。用いられ得るその他の非極性溶媒は、限定されないが、ヘキサン、ジクロロメタン、シクロヘキサン、ペンタン、及びそれらの組み合わせを含む。より具体的には、用いられ得る溶媒系は、THF/ヘキサン、エチルアセテート/ヘキサン、イソプロパノール/ヘキサン、エタノール/CHCl3、プロパノール/CHCl3、イソプロパノール/CHCl3、及びそれらの組み合わせを含む。
洗浄及び溶出溶媒は、段階勾配で、又は線形勾配でカラムに適用され得る。好ましい実施形態では、溶媒は、極性溶媒の濃度を増加させる段階勾配を用いて適用され得る。
溶離液は、次に2−ME2含量及び純度に関して分析される分画として収集され得る。これらの分画は、次に2−ME2の所望の純度を達成するために併合され得る。分画は、C−18カラム(Waters)及び30:69:1のアセトニトリル:水:酢酸のアイソクラチック溶媒系を用いた逆相HPLCを用いて、純度に関して分析され得る。その他の系、例えばアイソクラチック溶媒系の代わりに溶媒勾配を用いるもの、酢酸ではなくてトリフルオロ酢酸又はギ酸を用いるもの、及びアセトニトリルでなくメタノールを用いるもの、が試料分析に使用され得る。
好ましい実施形態では、媒質は、カラムに充填されるシリカである。試料は、2−ME2を溶解するのに十分なMeOHを伴う、一般にCHCl3:MeOHが約90:10であるCHCl3及びMeOHの混合物中に溶解される。溶出条件は、99:1のCHCl3:MeOHから98:2のCHCl3:MeOHまでの段階勾配である。
分析用HPLCにより2−ME2の市販試料を分析して、ある種の夾雑物の全て、即ちエストラジオール、4−ヒドロキシエストラジオール、4−メトキシエストラジオール、2−ヒドロキシエストラジオール、エストロン及び2−メトキシエストロンの純度及び量を測定した。
直径55cm(高さ60cm)のガラスカラムに、90:10のCHCl3:MeOH中の600gのシリカゲル(70〜230メッシュ、Merck)を充填した。カラムを1リットルのCHCl3で洗浄し、カラムからMeOHを除去した。
滑らかであることを示す。
Claims (12)
- アテローム硬化症、腫瘍の増殖、固形腫瘍の増殖、腫瘍新脈管形成、血管機能不全、子宮内膜症、網膜症、関節症、炎症性の応答、又は免疫応答から選ばれる、人間又は動物における病気又は体調を治療するための組成物であって、
エストロゲン性又は発がん性作用を有するステロイド不純物を実質的に含有せず、HPLCで測定したときに99.5%より高い純度を有する2−メトキシエストラジオールを含有する組成物。 - 0.03%未満のエストラジオールと0.02%未満のエストロンを含有することを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 0.01%未満のエストラジオールと0.01%未満のエストロンを含有することを特徴とする請求項2に記載の組成物。
- 0.02%未満の2−ヒドロキシエストラジオールを含有することを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 0.02%未満の4−ヒドロキシエストラジオールを含有することを特徴とする請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 0.02%未満の4−メトキシエストラジオールを含有することを特徴とする請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 0.01%以下のエストラジオール、0.02%以下の2−ヒドロキシエストラジオール、0.01%以下の4−ヒドロキシエストラジオール、0.01%以下の4−メトキシエストラジオール、及び0.01%以下のエストロンを含有することを特徴とする請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- アテローム硬化症、腫瘍の増殖、固形腫瘍の増殖、腫瘍新脈管形成、血管機能不全、子宮内膜症、網膜症、関節症、炎症性の応答、又は免疫応答から選ばれる、人間又は動物における病気又は体調を治療するための組成物であって、
エストロゲン性又は発がん性作用を有するステロイド不純物を実質的に含有せず、98.0%より高い純度を有する2−メトキシエストラジオールを含有し、かつ0.03%未満のエストラジオールと0.02%未満のエストロンを含有する組成物。 - 0.01%未満のエストラジオールと0.01%未満のエストロンを含有することを特徴とする請求項8に記載の組成物。
- 0.01%以下のエストラジオール、0.02%以下の2−ヒドロキシエストラジオール、0.01%以下の4−ヒドロキシエストラジオール、0.01%以下の4−メトキシエストラジオール、及び0.01%以下のエストロンを含有することを特徴とする請求項8又は9に記載の組成物。
- 前記2−メトキシエストラジオールが99.0%より高い純度を有することを特徴とする請求項8〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記病気又は状態が、腫瘍の増殖、固形腫瘍の増殖、腫瘍新脈管形成、又は関節症であることを特徴とする請求項11に記載の組成物。
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