JP2008037799A - Compound having biological substance-immobilizing ability - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、生体物質固定化能を有する化合物に関する。より詳細には、タンパク質などの生体物質を固定化することができる化合物に関する。 The present invention relates to a compound having a biological substance immobilization ability. More specifically, the present invention relates to a compound capable of immobilizing biological materials such as proteins.
生体物質を固定化する反応は、ナノ粒子に共有結合される分子の生物学的活性に有害作用を及ぼさない条件下で行われるべきである。例えば、タンパク質を粒子に結合するときは、高温、特定の有機溶媒、および高イオン強度溶液のようなタンパク質またはペプチドの変性を起こす条件は避けられるべきである。また、有機溶媒は、反応系から除外され、そしてEDCのような水溶性カップリング試薬が代わりに用いられる。それ以外にも、チオール−マレイミド、アルデヒド−アミンの組み合わせが報告されている。 The reaction to immobilize the biological material should be performed under conditions that do not adversely affect the biological activity of the molecule that is covalently bound to the nanoparticle. For example, when binding proteins to particles, conditions that cause denaturation of the protein or peptide, such as high temperatures, certain organic solvents, and high ionic strength solutions should be avoided. Also, the organic solvent is excluded from the reaction system and a water soluble coupling reagent such as EDC is used instead. In addition, combinations of thiol-maleimide and aldehyde-amine have been reported.
例えば、非特許文献1では、金コロイド粒子表面にアルデヒド基を提示し、糖鎖に存在するアミノ基とシッフ塩基を形成した後に、還元剤を添加し、２級アミンを介した共有結合で安定に固定化できることが報告されている。しかしながら、この手法をタンパク質固定化に利用するとタンパク質内に存在する還元されやすいアミノ酸がダメージを受けたり、還元反応後に生成した求核性の高い２級アミンの副反応が起こるため、タンパク質の失活が懸念される。 For example, in Non-Patent Document 1, an aldehyde group is presented on the surface of colloidal gold particles, an amino group present in a sugar chain and a Schiff base are formed, then a reducing agent is added, and stable by a covalent bond via a secondary amine. It has been reported that it can be immobilized. However, if this method is used for protein immobilization, the easily reduced amino acids present in the protein are damaged, or a side reaction of the highly nucleophilic secondary amine generated after the reduction reaction occurs. Is concerned.
本発明は上記した従来技術の問題点を解消することを解決すべき課題とした。即ち、本発明は、タンパク質へのダメージがほとんどない結合を利用してタンパク質を固定化することができる化合物を提供することを解決すべき課題とした。 The present invention has been made to solve the above-described problems of the prior art. That is, an object of the present invention is to provide a compound capable of immobilizing a protein using a bond that hardly causes damage to the protein.
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を行い、（アルデヒド基）−（脂肪族基地又は芳香族基）−（アミド結合又はエステル結合）−（ポリエチレングリコール成分）−（カルボキシル基）という構造を有する化合物を合成することに成功し、本発明を完成するに至った。 In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have intensively studied and (aldehyde group)-(aliphatic base or aromatic group)-(amide bond or ester bond)-(polyethylene glycol component)-(carboxyl group). As a result, the present invention was completed.
即ち、本発明によれば、下記式（１）で表される化合物又はその塩が提供される。
ＯＨＣ−Ｌ−Ｘ−（ＣＨ（Ｒ）ＣＨ2Ｏ）n−ＣＯＯＨ （１）
（式中、Ｌは炭素数１から１０の脂肪族の２価の炭化水素基、又は芳香族の２価の炭化水素基を示し、Ｘは、−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＯ−を示し、Ｒは水素原子又はメチル基を示し、ｎは２から２０の整数を示す）
That is, according to the present invention, a compound represented by the following formula (1) or a salt thereof is provided.
OHC-L-X- (CH ( R) CH 2 O) n -COOH (1)
Wherein L represents an aliphatic divalent hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms or an aromatic divalent hydrocarbon group, X represents —CONH— or —COO—, and R represents A hydrogen atom or a methyl group, and n represents an integer of 2 to 20)
好ましくは、Ｌは炭素数１から６のアルキレン基、又はフェニレン基である。
好ましくは、ｎは２から５の整数である。
好ましくは、本発明の化合物は、下記の何れかの化合物又はその塩である。
Preferably, L is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms or a phenylene group.
Preferably n is an integer from 2 to 5.
Preferably, the compound of the present invention is any of the following compounds or salts thereof.
本発明の別の側面によれば、上記した本発明の化合物からなる、生体物質固定化剤、粒子被覆剤、並びに粒子分散剤が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、上記した本発明の化合物で被覆された水分散性粒子が提供される。
According to another aspect of the present invention, there are provided a biological material immobilizing agent, a particle coating agent, and a particle dispersant comprising the above-described compound of the present invention.
According to still another aspect of the present invention, water-dispersible particles coated with the above-described compound of the present invention are provided.
本発明の式（１）で表される化合物は、タンパク質へのダメージがほとんどない結合を利用してタンパク質を固定化することができる。また、本発明の式（１）で表される化合物は、エチレングリコール部分により安定な水分散性を発揮すると同時に、末端のアルデヒド基を利用して金属酸化物粒子上にタンパク質などの生体物質を安定に固定化することができる。また、表面のエチレングリコール部分は、粒子表面上でのタンパク質の疎水吸着を抑制する効果がある。 The compound represented by the formula (1) of the present invention can immobilize a protein using a bond with little damage to the protein. In addition, the compound represented by the formula (1) of the present invention exhibits stable water dispersibility due to the ethylene glycol moiety, and at the same time, a biological substance such as a protein is deposited on the metal oxide particles using the terminal aldehyde group. It can be immobilized stably. Further, the ethylene glycol portion on the surface has an effect of suppressing the hydrophobic adsorption of the protein on the particle surface.
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本発明の化合物は、下記式（１）で表される化合物である。
ＯＨＣ−Ｌ−Ｘ−（ＣＨ（Ｒ）ＣＨ2Ｏ）n−ＣＯＯＨ （１）
（式中、Ｌは炭素数１から１０の脂肪族の２価の炭化水素基、又は芳香族の２価の炭化水素基を示し、Ｘは、−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＯ−を示し、Ｒは水素原子又はメチル基を示し、ｎは２から２０の整数を示す）
Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail.
The compound of the present invention is a compound represented by the following formula (1).
OHC-L-X- (CH ( R) CH 2 O) n -COOH (1)
Wherein L represents an aliphatic divalent hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms or an aromatic divalent hydrocarbon group, X represents —CONH— or —COO—, and R represents A hydrogen atom or a methyl group, and n represents an integer of 2 to 20)
炭素数１から１０の脂肪族の２価の炭化水素基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、シクロプロピレン基、ブチレン基、イソブチレン基、ｓ−ブチレン基、ｔ−ブチレン基、シクロブチレン基、シクロプロピルメチレン基、ペンチレン基、イソペンチレン基、２−メチルブチレン基、ネオペンチレン基、１−エチルプロピレン基、ヘキシレン基、イソヘキシレン基、４−メチルペンチレン基、３−メチルペンチレン基、２−メチルペンチレン基、１−メチルペンチレン基、３，３−ジメチルブチレン基、２，２−ジメチルブチレン基、１，１−ジメチルブチレン基、１，２−ジメチルブチレン基、１，３−ジメチルブチレン基、２，３−ジメチルブチレン基、１−エチルブチレン基、２−エチルブチレン基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。 Examples of the aliphatic divalent hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms include methylene group, ethylene group, propylene group, isopropylene group, cyclopropylene group, butylene group, isobutylene group, s-butylene group, and t-butylene group. , Cyclobutylene group, cyclopropylmethylene group, pentylene group, isopentylene group, 2-methylbutylene group, neopentylene group, 1-ethylpropylene group, hexylene group, isohexylene group, 4-methylpentylene group, 3-methylpentylene group 2-methylpentylene group, 1-methylpentylene group, 3,3-dimethylbutylene group, 2,2-dimethylbutylene group, 1,1-dimethylbutylene group, 1,2-dimethylbutylene group, 1,3 -Dimethylbutylene group, 2,3-dimethylbutylene group, 1-ethylbutylene group, 2-ethylbutylene group Etc. can be mentioned, but not limited thereto.
芳香族の２価の炭化水素基としては、２価フェニレン基又は２価ナフタレン基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。 Examples of the aromatic divalent hydrocarbon group include a divalent phenylene group and a divalent naphthalene group, but are not limited thereto.
本発明の化合物は、遊離したカルボン酸の形態で存在してもよいし、又は塩の形態で存在してもよい。塩としては塩基付加塩が挙げられ、塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、若しくはカルシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、又はトリエチルアミン塩若しくはエタノールアミン塩などの有機アミン塩などを用いることができる。さらに、本発明の化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在する場合があるが、これらの物質も本発明の範囲に包含される。また、本発明の化合物は、置換基の種類によっては１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合があり、光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。 The compounds of the present invention may exist in the form of a free carboxylic acid or in the form of a salt. Examples of the salt include base addition salts. Examples of the base addition salt include metal salts such as sodium salt, potassium salt, magnesium salt, or calcium salt, ammonium salts, and organic amine salts such as triethylamine salt or ethanolamine salt. Etc. can be used. Furthermore, the compound of the present invention or a salt thereof may exist as a hydrate or a solvate, and these substances are also included in the scope of the present invention. In addition, the compound of the present invention may have one or two or more asymmetric carbons depending on the type of substituent, and may have a stereoisomer such as an optical isomer or a diastereoisomer. Pure forms of stereoisomers, any mixture of stereoisomers, racemates, and the like are all within the scope of the present invention.
本発明の式（１）の化合物のうち、Ｘがアミド（−ＣＯＮＨ−）である化合物は、本明細書の実施例にも示す通り、以下の反応経路により合成することができる。 Among the compounds of formula (1) of the present invention, a compound in which X is an amide (—CONH—) can be synthesized by the following reaction route as shown in the examples of the present specification.
先ず、Ｃｌ−（ＣＨ（Ｒ）ＣＨ2Ｏ）n−Ｈ（式中、Ｒは水素原子又はメチル基を示し、ｎは２から２０の整数を示す）で表される化合物、フタルイミドカリウム、及びヨウ化カリウムを乾燥DMFに溶解し、反応させる。反応温度は特に限定されないが７０から１００℃程度で行うことができ、反応は数時間から４８時間程度行うことができる。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した溶液を減圧留去することにより、無色透明オイル状化合物が得られる。 First, a compound represented by Cl— (CH (R) CH 2 O) n —H (wherein R represents a hydrogen atom or a methyl group, and n represents an integer of 2 to 20), potassium phthalimide, and Potassium iodide is dissolved in dry DMF and allowed to react. Although the reaction temperature is not particularly limited, it can be carried out at about 70 to 100 ° C., and the reaction can be carried out for several hours to 48 hours. After completion of the reaction, saturated brine is added, extraction is performed with ethyl acetate, and the solution dried over anhydrous sodium sulfate is distilled off under reduced pressure to obtain a colorless transparent oily compound.
次に、上記で得られた化合物、及びヨウ化カリウムを乾燥THFに溶解させ、反応温度を０℃に設定する。その後、水素化ナトリウムを加え、攪拌した後に、ブロモ酢酸tert-ブチルエステルを滴下後、反応系を室温に戻して、攪拌する。反応終了後、飽和クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行い、有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧去し、黄色オイル状物が得られる。 Next, the compound obtained above and potassium iodide are dissolved in dry THF, and the reaction temperature is set to 0 ° C. Thereafter, sodium hydride is added and stirred, and then bromoacetic acid tert-butyl ester is added dropwise, and then the reaction system is returned to room temperature and stirred. After completion of the reaction, a saturated aqueous citric acid solution is added, extraction is performed with ethyl acetate, the organic phase is separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is removed under reduced pressure to obtain a yellow oil.
次に、上記で得られた化合物をメチルアミン−メタノール溶液に溶解させ、室温で攪拌して反応させる。反応終了後、溶媒を減圧去し、黄色オイル状物が得られる。 Next, the compound obtained above is dissolved in a methylamine-methanol solution and allowed to react with stirring at room temperature. After completion of the reaction, the solvent is removed under reduced pressure to obtain a yellow oil.
次に、上記で得られた化合物、テレフタル酸アルデヒド、WSC・HCl、 DIPEAを乾燥DMFに溶解し、室温で攪拌して反応させる。反応終了後、クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行い、有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧去し、黄色オイル状物が得られる。 Next, the compound obtained above, terephthalic aldehyde, WSC · HCl, and DIPEA are dissolved in dry DMF and stirred at room temperature for reaction. After completion of the reaction, an aqueous citric acid solution is added, extraction is performed with ethyl acetate, the organic phase is separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is removed under reduced pressure to obtain a yellow oil.
最後に、上記で得られた化合物を塩化メチレンに溶解させ、トリフルオロ酢酸を加え、室温で攪拌して反応させる。反応終了後、溶媒を減圧去し、目的化合物である、本発明の式（１）の化合物のうちＸがアミド（−ＣＯＮＨ−）である化合物が得られる。 Finally, the compound obtained above is dissolved in methylene chloride, trifluoroacetic acid is added, and the mixture is reacted at room temperature with stirring. After completion of the reaction, the solvent is removed under reduced pressure to obtain a compound in which X is an amide (—CONH—) among the compounds of formula (1) of the present invention, which is the target compound.
本発明の式（１）の化合物のうち、Ｘがエステル（−ＣＯＯ−）である化合物は、以下の反応経路により合成することができる。 Among the compounds of the formula (1) of the present invention, a compound in which X is an ester (—COO—) can be synthesized by the following reaction pathway.
先ず、HO−（ＣＨ（Ｒ）ＣＨ2Ｏ）n−Ｈ（式中、Ｒは水素原子又はメチル基を示し、ｎは２から２０の整数を示す）で表される化合物、及びヨウ化カリウムを乾燥THFに溶解させ、反応温度を０℃に設定する。その後、水素化ナトリウムを加え、攪拌した後に、ブロモ酢酸ベンジルエステルを滴下後、反応系を室温に戻して、攪拌する。反応終了後、飽和クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行い、有機相を分取した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧去し、黄色オイル状物が得られる。 First, a compound represented by HO— (CH (R) CH 2 O) n —H (wherein R represents a hydrogen atom or a methyl group, and n represents an integer of 2 to 20), and potassium iodide Is dissolved in dry THF and the reaction temperature is set to 0 ° C. Then, after adding sodium hydride and stirring, after adding dropwise bromoacetic acid benzyl ester, the reaction system is returned to room temperature and stirred. After completion of the reaction, a saturated aqueous citric acid solution is added, extraction is performed with ethyl acetate, the organic phase is separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is removed under reduced pressure to obtain a yellow oil.
次に、上記で得られた化合物、及びテレフタル酸アルデヒドをトルエンに溶解させ、硫酸を数滴加える。その後、還流しながら攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧去し、黄色オイル状物が得られる。 Next, the compound obtained above and terephthalic aldehyde are dissolved in toluene, and a few drops of sulfuric acid are added. Thereafter, the mixture was stirred while refluxing. After completion of the reaction, the solvent is removed under reduced pressure to obtain a yellow oil.
次に、上記で得られた化合物をジクロロメタンに溶解させ、エチレングリコールとトシル酸を加え、室温で攪拌して反応させる。反応終了後、溶媒を減圧去し、黄色オイル状物が得られる。 Next, the compound obtained above is dissolved in dichloromethane, ethylene glycol and tosylic acid are added, and the mixture is reacted by stirring at room temperature. After completion of the reaction, the solvent is removed under reduced pressure to obtain a yellow oil.
次に、上記で得られた化合物をメタノールに溶解させ、パラジウムカーボン（10 %）を加え、水素雰囲気下、室温で攪拌して反応させる。反応終了後、溶媒を減圧去し、黄色オイル状化合物が得られる。 Next, the compound obtained above is dissolved in methanol, palladium carbon (10%) is added, and the mixture is reacted under stirring in a hydrogen atmosphere at room temperature. After completion of the reaction, the solvent is removed under reduced pressure to obtain a yellow oily compound.
最後に、上記で得られた化合物を塩化メチレンに溶解させ、トリフルオロ酢酸を加え、室温で攪拌して反応させる。反応終了後、溶媒を減圧去し、目的化合物である、本発明の式（１）の化合物のうちＸがエステル（−ＣＯＯ−）である化合物が得られる。 Finally, the compound obtained above is dissolved in methylene chloride, trifluoroacetic acid is added, and the mixture is reacted at room temperature with stirring. After completion of the reaction, the solvent is removed under reduced pressure to obtain a compound in which X is an ester (—COO—) of the compound of formula (1) of the present invention, which is the target compound.
本発明の式（１）の化合物のうち、Lがアルキレン（−ＣH2−CH2-）である化合物は、以下の反応経路により合成することができる。 Among the compounds of formula (1) of the present invention, a compound in which L is alkylene (—CH 2 —CH 2 —) can be synthesized by the following reaction pathway.
先ず、Ｃｌ−（ＣＨ（Ｒ）ＣＨ2Ｏ）n−Ｈ（式中、Ｒは水素原子又はメチル基を示し、ｎは２から２０の整数を示す）で表される化合物、フタルイミドカリウム、及びヨウ化カリウムを乾燥DMFに溶解し、反応させる。反応温度は特に限定されないが７０から１００℃程度で行うことができ、反応は数時間から４８時間程度行うことができる。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した溶液を減圧留去することにより、無色透明オイル状化合物が得られる。 First, a compound represented by Cl— (CH (R) CH 2 O) n —H (wherein R represents a hydrogen atom or a methyl group, and n represents an integer of 2 to 20), potassium phthalimide, and Potassium iodide is dissolved in dry DMF and allowed to react. Although the reaction temperature is not particularly limited, it can be carried out at about 70 to 100 ° C., and the reaction can be carried out for several hours to 48 hours. After completion of the reaction, saturated brine is added, extraction is performed with ethyl acetate, and the solution dried over anhydrous sodium sulfate is distilled off under reduced pressure to obtain a colorless transparent oily compound.
次に、上記で得られた化合物、及びヨウ化カリウムを乾燥THFに溶解させ、反応温度を０℃に設定する。その後、水素化ナトリウムを加え、攪拌した後に、ブロモ酢酸tert-ブチルエステルを滴下後、反応系を室温に戻して、攪拌する。反応終了後、飽和クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行い、有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧去し、黄色オイル状物が得られる。 Next, the compound obtained above and potassium iodide are dissolved in dry THF, and the reaction temperature is set to 0 ° C. Thereafter, sodium hydride is added and stirred, and then bromoacetic acid tert-butyl ester is added dropwise, and then the reaction system is returned to room temperature and stirred. After completion of the reaction, a saturated aqueous citric acid solution is added, extraction is performed with ethyl acetate, the organic phase is separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is removed under reduced pressure to obtain a yellow oil.
次に、上記で得られた化合物をメチルアミン−メタノール溶液に溶解させ、室温で攪拌して反応させる。反応終了後、溶媒を減圧去し、黄色オイル状物が得られる。 Next, the compound obtained above is dissolved in a methylamine-methanol solution and allowed to react with stirring at room temperature. After completion of the reaction, the solvent is removed under reduced pressure to obtain a yellow oil.
次に、上記で得られた化合物、3-(4-formylphenyl propanoic acid)、WSC・HCl、 DIPEAを乾燥DMFに溶解し、室温で攪拌して反応させる。反応終了後、クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行い、有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧去し、黄色オイル状物が得られる。 Next, the compound obtained above, 3- (4-formylphenyl propanoic acid), WSC · HCl, and DIPEA are dissolved in dry DMF and reacted by stirring at room temperature. After completion of the reaction, an aqueous citric acid solution is added, extraction is performed with ethyl acetate, the organic phase is separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is removed under reduced pressure to obtain a yellow oil.
最後に、上記で得られた化合物を塩化メチレンに溶解させ、トリフルオロ酢酸を加え、室温で攪拌して反応させる。反応終了後、溶媒を減圧去し、目的化合物である、本発明の式（１）の化合物のうちLがアルキレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−）である化合物が得られる。 Finally, the compound obtained above is dissolved in methylene chloride, trifluoroacetic acid is added, and the mixture is reacted at room temperature with stirring. After completion of the reaction, the solvent is removed under reduced pressure to obtain a compound in which L is alkylene (—CH 2 —CH 2 —) among the compounds of formula (1) of the present invention, which is the target compound.
なお、本明細書の実施例には、上記式（１） に包含される化合物の製造方法が具体的に説明されている。従って、この製造方法において用いられた出発原料、反応試薬、及び反応条件などを適宜選択し、必要に応じてこれらの製造方法に適宜の修飾ないし改変を加えることにより、本発明の範囲に包含される化合物はいずれも製造可能である。もっとも、本発明の化合物の製造方法は、実施例に具体的に説明されたものに限定されることはない。 In the examples of the present specification, a method for producing a compound included in the above formula (1) is specifically described. Therefore, by appropriately selecting the starting materials, reaction reagents, reaction conditions, etc. used in this production method, and making appropriate modifications or alterations to these production methods as necessary, they are included in the scope of the present invention. Any of the compounds can be produced. But the manufacturing method of the compound of this invention is not limited to what was specifically demonstrated by the Example.
式（１）で表される化合物は、タンパク質や抗体などの生体物質を固定化することができることから、生体物質固定化剤として有用である。即ち、本発明によれば、式（１）で表される化合物からなる生体物質固定化剤が提供される。 The compound represented by Formula (1) is useful as a biological material immobilizing agent because it can immobilize biological materials such as proteins and antibodies. That is, according to the present invention, a biological material immobilizing agent comprising the compound represented by the formula (1) is provided.
式（１）で表される化合物へのタンパク質の結合は具体的には以下の通り行うことができる。
タンパク質表面に存在するアミノ基を利用して図中の架橋試薬１を反応させ、タンパク質上にカルボキシヒドラジンを生成する。一方、式（１）で表される分散剤で被覆した粒子の表面には、アルデヒド基が提示される。この両者は、中性条件下で混合するだけで、ヒドラゾン結合を介して安定に結合する。
Specifically, the protein can be bound to the compound represented by the formula (1) as follows.
The amino group present on the protein surface is used to react with the cross-linking reagent 1 in the figure to produce carboxyhydrazine on the protein. On the other hand, an aldehyde group is presented on the surface of the particle coated with the dispersant represented by the formula (1). Both of these are stably bonded through a hydrazone bond only by mixing under neutral conditions.
また、本発明の式（１）で表される化合物は、上記したように生体物質を粒子に固定化することを目的として、粒子に被覆して用いることができる。また、本発明の式（１）で表される化合物を上記のように粒子に被覆して用いる場合、本発明の式（１）で表される化合物は、分子内にポリエチレングリコール成分を含むことから粒子を水に分散させる効果を発揮する。従って、本発明の式（１）で表される化合物は、粒子被覆剤、及び粒子分散剤としても有用である。即ち、本発明によれば、式（１）で表される化合物からなる粒子被覆剤、及び粒子分散剤が提供される。 In addition, the compound represented by the formula (1) of the present invention can be used by coating particles for the purpose of immobilizing biological substances on the particles as described above. In addition, when the compound represented by the formula (1) of the present invention is used by coating particles as described above, the compound represented by the formula (1) of the present invention contains a polyethylene glycol component in the molecule. It exerts the effect of dispersing particles in water. Therefore, the compound represented by the formula (1) of the present invention is also useful as a particle coating agent and a particle dispersant. That is, according to this invention, the particle | grain coating agent which consists of a compound represented by Formula (1), and a particle | grain dispersing agent are provided.
本発明の式（１）で表される化合物による被覆の対象となる粒子の種類は特に限定されず、有機粒子又は無機粒子の何れでもよいが、好ましくは無機粒子であり、さらに好ましくは金属粒子である。また粒子サイズも特には限定されず、ナノ粒子、マイクロ粒子、又はミリ粒子の何れでもよいが、好ましくはナノ粒子である。 The kind of particles to be coated with the compound represented by the formula (1) of the present invention is not particularly limited, and may be either organic particles or inorganic particles, preferably inorganic particles, and more preferably metal particles. It is. The particle size is not particularly limited, and may be any one of nanoparticles, microparticles, and milliparticles, but is preferably nanoparticles.
金属粒子の一例としては、磁性粒子、特に好ましくは磁性ナノ粒子を用いることができる。磁性ナノ粒子としては、本発明の式（１）で表される化合物で被覆することにより、水性媒体に分散又は懸濁することができ、分散液又は懸濁液から磁場の適用により分離することができる粒子であれば任意の粒子を使用することができる。本発明で用いる磁性ナノ粒子としては、例えば、鉄、コバルト又はニッケルの塩、酸化物、ホウ化物又は硫化物；高い磁化率を有する稀土類元素（例えば、ヘマタイト又はフェライト）などが挙げられる。磁性ナノ粒子の具体例としては、例えば、マグネタイト（Ｆｅ3Ｏ4）、ＦｅＰｄ、ＦｅＰｔ、ＣｏＰｔなどの強磁性規則合金を使用することもできる。本発明では好ましい磁性ナノ粒子は、金属酸化物、特に、酸化鉄およびフェライト（Ｆｅ，Ｍ）3Ｏ4からなる群から選択されるものである。ここで酸化鉄には、とりわけマグネタイト、マグヘマイト、またはそれらの混合物が含まれる。前記式中、Ｍは、該鉄イオンと共に用いて磁性金属酸化物を形成することのできる金属イオンであり、典型的には遷移金属の中から選択され、最も好ましくはＺｎ2+、Ｃｏ2+、Ｍｎ2+、Ｃｕ2+、Ｎｉ2+、Ｍｇ2+などであり、Ｍ／Ｆｅのモル比は選択されるフェライトの化学量論的な組成に従って決定される。金属塩は固形でまたは溶液状で供給されるが、塩化物塩、臭化物塩、または硫酸塩であることが好ましい。このうち、安全性の観点から酸化鉄、フェライトが好ましい。特に好ましくは、マグネタイト（Ｆｅ3Ｏ4）である。 As an example of the metal particles, magnetic particles, particularly preferably magnetic nanoparticles can be used. Magnetic nanoparticles can be dispersed or suspended in an aqueous medium by coating with the compound represented by the formula (1) of the present invention, and separated from the dispersion or suspension by applying a magnetic field. Any particle can be used as long as it can be used. Examples of the magnetic nanoparticles used in the present invention include iron, cobalt or nickel salts, oxides, borides or sulfides; rare earth elements having high magnetic susceptibility (for example, hematite or ferrite). As a specific example of the magnetic nanoparticles, for example, a ferromagnetic ordered alloy such as magnetite (Fe 3 O 4 ), FePd, FePt, CoPt, or the like can be used. Preferred magnetic nanoparticles in the present invention are those selected from the group consisting of metal oxides, in particular iron oxide and ferrite (Fe, M) 3 O 4 . Here, iron oxide includes, among others, magnetite, maghemite, or a mixture thereof. In the above formula, M is a metal ion that can be used together with the iron ion to form a magnetic metal oxide, and is typically selected from transition metals, most preferably Zn 2+ , Co 2+ , Mn 2+ , Cu 2+ , Ni 2+ , Mg 2+, etc., and the molar ratio of M / Fe is determined according to the stoichiometric composition of the selected ferrite. The metal salt is supplied in solid form or in solution, but is preferably a chloride salt, bromide salt, or sulfate salt. Among these, iron oxide and ferrite are preferable from the viewpoint of safety. Particularly preferred is magnetite (Fe 3 O 4 ).
本発明の式（１）で表される化合物で被覆された水分散性粒子も本発明の範囲内に含まれる。式（１）で表される化合物で粒子を被覆する方法は特に限定されず、当業者に公知の方法で行うことができる。例えば、粒子の形成中または形成後に、式（１）で表される化合物を、当該粒子を含む液体に添加して混合することにより、当該粒子を式（１）で表される化合物で被覆することができる。また、粒子は遠心分離やろ過などの常法により洗浄、精製後、式（１）で表される化合物を含有する溶媒（好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、２−エトキシエタノールなどの親水性有機溶媒）に分散させて、粒子を式（１）で表される化合物で被覆してもよい。 Water-dispersible particles coated with the compound represented by the formula (1) of the present invention are also included in the scope of the present invention. The method for coating the particles with the compound represented by the formula (1) is not particularly limited, and can be performed by methods known to those skilled in the art. For example, during or after the formation of the particles, the compound represented by the formula (1) is added to the liquid containing the particles and mixed to coat the particles with the compound represented by the formula (1). be able to. The particles are washed and purified by a conventional method such as centrifugation or filtration, and then a solvent containing a compound represented by the formula (1) (preferably a hydrophilic organic such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, or 2-ethoxyethanol). The particles may be coated with the compound represented by the formula (1).
上記のようにして得られる本発明の式（１）で表される化合物で被覆された水分散性粒子が、磁性ナノ粒子である場合には、当該磁性ナノ粒子は、例えば、腫瘍などの温熱療法剤として使用することができる。磁性ナノ粒子を用いて腫瘍の温熱療法を行う場合、磁性ナノ粒子を患者に投与し、電磁波を照射することによって温熱療法を行うことができる。磁性ナノ粒子の投与方法は、特に限定されず、経口投与でも非経口投与でもよいが、好ましくは非経口投与であり、例えば、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉投与、皮下投与など任意の投与経路を選択することができる。磁性ナノ粒子の投与量は、患者の体重、疾患の状態などに応じて適宜設定することができるが、一般的には、１回の投与につき、１０μｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ程度を投与することができ、好ましくは、２０μｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ程度を投与することができる。磁性ナノ粒子を投与してから一定時間後に、電磁波を照射することにより温熱療法を行うことができる。即ち、本発明の磁性体ナノ粒子を体内に注入し、腫瘍箇所に凝集させた後、電磁波をかけることにより局所的に加熱することが可能である。電磁波としては、高周波磁場を用いることが特に好ましく、特に電磁波としては、周波数が、1KHz〜1MHzの高周波磁場であることが好ましい。1KHzより高い周波数の高周波磁場が好ましい理由は、磁気ヒステリシス加熱の効率が高いからであり、1MHzより低い周波数の高周波磁場が好ましい理由は、誘導電流による生体の発熱を生起させることなく磁性微粒子を加熱することができるからである。前記高周波磁場の周波数は、なかでも5KHz〜200KHzの範囲が好適である。 When the water-dispersible particles coated with the compound represented by the formula (1) of the present invention obtained as described above are magnetic nanoparticles, the magnetic nanoparticles are, for example, a thermal such as a tumor. It can be used as a therapeutic agent. When performing thermotherapy of a tumor using magnetic nanoparticles, the thermotherapy can be performed by administering the magnetic nanoparticles to a patient and irradiating with electromagnetic waves. The administration method of the magnetic nanoparticles is not particularly limited and may be oral administration or parenteral administration, but is preferably parenteral administration, for example, any administration such as intravenous administration, intraperitoneal administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, etc. A route can be selected. The dosage of magnetic nanoparticles can be appropriately set according to the weight of the patient, the state of the disease, etc. In general, about 10 μg to 100 mg / kg can be administered per administration. Preferably, about 20 μg to 50 mg / kg can be administered. Hyperthermia can be performed by irradiating with electromagnetic waves after a certain time from administration of the magnetic nanoparticles. That is, it is possible to heat locally by injecting the magnetic nanoparticle of the present invention into the body and aggregating it at a tumor site, and then applying an electromagnetic wave. It is particularly preferable to use a high-frequency magnetic field as the electromagnetic wave, and it is particularly preferable that the electromagnetic wave is a high-frequency magnetic field having a frequency of 1 KHz to 1 MHz. The reason why a high-frequency magnetic field with a frequency higher than 1 KHz is preferable is because the efficiency of magnetic hysteresis heating is high, and the reason why a high-frequency magnetic field with a frequency lower than 1 MHz is preferable is to heat magnetic particles without causing heat generation of the living body due to induced current Because it can be done. The frequency of the high-frequency magnetic field is preferably in the range of 5 KHz to 200 KHz.
磁性ナノ粒子は、磁性を有するため、磁力により所定の部位に誘導することができる。即ち、本発明の式（１）で表される化合物で被覆された磁性ナノ粒子は体内に投与し、磁力により疾患部位に誘導することができる、また上記のようにして疾患部位に誘導された磁性ナノ粒子は、ＭＲＩ造影により確認することができる。即ち、本発明の式（１）で表される化合物で被覆された磁性ナノ粒子は、ＭＲＩ用造影剤として有用である。 Since magnetic nanoparticles have magnetism, they can be guided to a predetermined site by magnetic force. That is, the magnetic nanoparticles coated with the compound represented by the formula (1) of the present invention can be administered into the body and induced to the diseased site by magnetic force, or induced to the diseased site as described above. Magnetic nanoparticles can be confirmed by MRI imaging. That is, the magnetic nanoparticles coated with the compound represented by the formula (1) of the present invention are useful as a contrast agent for MRI.
本発明の式（１）で表される化合物で被覆された磁性ナノ粒子には、所望により薬物（薬学的活性成分）をさらに含ませてもよい。このような磁性ナノ粒子は、上記の方法に従って疾患部位に誘導した後、高周波をあてて加熱し、ナノ粒子に内包した薬学的活性成分を放出させることができる。即ち、本発明の磁性ナノ粒子は、薬物送達剤として有用である。 The magnetic nanoparticles coated with the compound represented by the formula (1) of the present invention may further contain a drug (pharmaceutically active ingredient) if desired. Such magnetic nanoparticles can be induced to a diseased site according to the method described above, and then heated by applying high frequency to release the pharmaceutically active ingredient encapsulated in the nanoparticles. That is, the magnetic nanoparticles of the present invention are useful as a drug delivery agent.
さらに本発明の式（１）で表される化合物で被覆された磁性ナノ粒子は、分析診断用プローブとして使用することもできる。具体的には、粒子表面に様々な生体物質（DNA, タンパク質、抗体など）を固定化可能なので、以下のような解析においてハイスループットなスクリーニングが可能になると期待される。１）薬剤レセプターの単離・同定、２）レセプターの機能解析、３）生体反応制御ネットワークの解析などである。 Furthermore, the magnetic nanoparticles coated with the compound represented by the formula (1) of the present invention can also be used as an analytical diagnostic probe. Specifically, since various biological substances (DNA, proteins, antibodies, etc.) can be immobilized on the particle surface, high-throughput screening is expected to be possible in the following analysis. 1) isolation and identification of drug receptors, 2) functional analysis of receptors, and 3) analysis of biological reaction control networks.
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。 The following examples further illustrate the present invention, but the present invention is not limited to the examples.
実施例１：連結部がアミドの場合 Example 1: When the connecting part is an amide
（反応１）
2-[2-(2-クロロエトキシ)エトキシ]エタノール5.0 g、フタルイミドカリウム6.6 g、ヨウ化カリウム0.98 gを50 mL乾燥DMFに溶解し、90℃で24時間攪拌した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した溶液を減圧留去した。同定は1H-NMRで行い、無色透明オイル状化合物6.6 g（80 %）を得た。
1H-NMR（CDCl3, TMS, r. t.）δ/ ppm = 3.35〜3.36 (m, 8H), 3.77 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 7.73〜7.78（m, 2H）, 7.82〜7.89（m, 2H）
(Reaction 1)
2- [2- (2-Chloroethoxy) ethoxy] ethanol 5.0 g, potassium phthalimide 6.6 g, and potassium iodide 0.98 g were dissolved in 50 mL dry DMF and stirred at 90 ° C. for 24 hours. After completion of the reaction, saturated brine was added, extraction was performed with ethyl acetate, and the solution dried over anhydrous sodium sulfate was distilled off under reduced pressure. Identification was carried out by 1 H-NMR to obtain 6.6 g (80%) of a colorless transparent oily compound.
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, rt) δ / ppm = 3.35 to 3.36 (m, 8H), 3.77 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 7.73 to 7.78 (m, 2H), 7.82 to 7.89 (m, 2H)
（反応２）
反応１で得られた化合物3.5 g、ヨウ化カリウム0.34 gを50 mL乾燥THFに溶解させ、反応温度を0℃に設定した。その後、水素化ナトリウム（66% dispersion oil）0.6 gを加え、20分間攪拌した後に、ブロモ酢酸tert-ブチルエステル3.6 mLをゆっくり滴下後、反応系を室温に戻して、3時間攪拌した。反応終了後、飽和クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧去し、黄色オイル状物を得た。得られたオイル状物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、展開組成：酢酸エチル/ヘキサン＝1/1〜）により精製し、無色透明液体1.4 g（28%）を得た。
1H-NMR（CDCl3, TMS, r. t.）δ/ ppm = 1.44 (s, 9H), 3.61〜3.72 (ｍ, 8H), 3.76〜3.79 (t, 2H), 3.92（t, 2H）, 4.08（s, 2H）7.74〜7.77（m, 2H）、7.85〜7.88（m, 2H）
(Reaction 2)
The compound obtained in Reaction 1 (3.5 g) and potassium iodide (0.34 g) were dissolved in 50 mL dry THF, and the reaction temperature was set to 0 ° C. Thereafter, 0.6 g of sodium hydride (66% dispersion oil) was added and stirred for 20 minutes, and then 3.6 mL of bromoacetic acid tert-butyl ester was slowly added dropwise, and then the reaction system was returned to room temperature and stirred for 3 hours. After completion of the reaction, a saturated aqueous citric acid solution was added, and extraction was performed with ethyl acetate. The organic phase was separated and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was removed under reduced pressure to obtain a yellow oil. The obtained oily substance was purified by column chromatography (silica, developing composition: ethyl acetate / hexane = 1/1) to obtain 1.4 g (28%) of a colorless transparent liquid.
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, rt) δ / ppm = 1.44 (s, 9H), 3.61 to 3.72 (m, 8H), 3.76 to 3.79 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 4.08 ( s, 2H) 7.74-7.77 (m, 2H), 7.85-7.88 (m, 2H)
（反応３）
反応２で得られた化合物1.0 gを40 %メチルアミン−メタノール溶液20 mLに溶解させ、室温で30分間攪拌した。反応終了、溶媒を減圧去し、黄色オイル状物1.6 gを得た。ここでは、これ以上の精製は行わず、次の反応に用いた。
(Reaction 3)
1.0 g of the compound obtained in Reaction 2 was dissolved in 20 mL of 40% methylamine-methanol solution and stirred at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, the solvent was removed under reduced pressure to obtain 1.6 g of a yellow oil. Here, no further purification was performed, and it was used in the next reaction.
（反応４）
反応３で得られた化合物200 mg、テレフタル酸アルデヒド78 mg、WSC・HCl 120 mg, DIPEA 220μLを5 mL乾燥DMFに溶解し、室温で３時間攪拌した。反応終了後、5 %クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧去し、黄色オイル状物を得た。
1H-NMR（CDCl3, TMS, r. t.）δ/ ppm = 1.44 (s, 9H), 3.72 (ｍ, 12H), 3.95 (s, 2H), 7.95〜8.00（m, 2H）、8.00〜8.05（m, 2H）,10.07（s, 1H）
(Reaction 4)
The compound obtained in Reaction 3 (200 mg), terephthalic acid aldehyde (78 mg), WSC / HCl (120 mg), and DIPEA (220 μL) were dissolved in 5 mL of dry DMF and stirred at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, 5% aqueous citric acid solution was added, and extraction was performed with ethyl acetate. The organic phase was separated and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was removed under reduced pressure to obtain a yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, rt) δ / ppm = 1.44 (s, 9H), 3.72 (m, 12H), 3.95 (s, 2H), 7.95 to 8.00 (m, 2H), 8.00 to 8.05 ( m, 2H), 10.07 (s, 1H)
（反応５）
反応４で得られた化合物1.4 gを塩化メチレン30 mLに溶解させ、トリフルオロ酢酸10 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧去し、黄色オイル状物1.0 gを得た。1H-NMR（CDCl3, TMS, r. t.）δ/ ppm = 3.60〜3.80 (ｍ, 12H), 4.15 (s, 2H), 7.95（d, 2H）、8.05（d, 2H）、10.07（s, 1H）
(Reaction 5)
The compound obtained in reaction 4 (1.4 g) was dissolved in methylene chloride (30 mL), trifluoroacetic acid (10 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. After completion of the reaction, the solvent was removed under reduced pressure to obtain 1.0 g of a yellow oil. 1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, rt) δ / ppm = 3.60 to 3.80 (m, 12H), 4.15 (s, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 10.07 (s, 1H)
Claims (8)
ＯＨＣ−Ｌ−Ｘ−（ＣＨ（Ｒ）ＣＨ2Ｏ）n−ＣＯＯＨ （１）
（式中、Ｌは炭素数１から１０の脂肪族の２価の炭化水素基、又は芳香族の２価の炭化水素基を示し、Ｘは、−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＯ−を示し、Ｒは水素原子又はメチル基を示し、ｎは２から２０の整数を示す） The compound or its salt represented by following formula (1).
OHC-L-X- (CH ( R) CH 2 O) n -COOH (1)
Wherein L represents an aliphatic divalent hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms or an aromatic divalent hydrocarbon group, X represents —CONH— or —COO—, and R represents A hydrogen atom or a methyl group, and n represents an integer of 2 to 20)
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011001976A1 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | 大日本住友製薬株式会社 | Method for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-l-serine |
| JP2014516991A (en) * | 2011-06-03 | 2014-07-17 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Heterobifunctional linker having polyethylene glycol segment and immune response modulating complex prepared from the linker |
| US9585968B2 (en) | 2011-06-03 | 2017-03-07 | 3M Innovative Properties Company | Hydrazino 1H-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom |
-
2006
- 2006-08-07 JP JP2006214520A patent/JP2008037799A/en active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011001976A1 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | 大日本住友製薬株式会社 | Method for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-l-serine |
| US8598370B2 (en) | 2009-07-01 | 2013-12-03 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Process for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-L-serine |
| JP2014516991A (en) * | 2011-06-03 | 2014-07-17 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Heterobifunctional linker having polyethylene glycol segment and immune response modulating complex prepared from the linker |
| US9475804B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-10-25 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
| US9585968B2 (en) | 2011-06-03 | 2017-03-07 | 3M Innovative Properties Company | Hydrazino 1H-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom |
| US9902724B2 (en) | 2011-06-03 | 2018-02-27 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
| US10406142B2 (en) | 2011-06-03 | 2019-09-10 | 3M Lnnovative Properties Company | Hydrazino 1H-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom |
| US10723731B2 (en) | 2011-06-03 | 2020-07-28 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
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