JP2007284362A - Medicine-delivering particle and method for producing the same - Google Patents

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Yusaku Kawai
Kimiko Makino
Takenao Nakajima
Motoko Nishiwaki
Hiroshi Terada
武尚 中嶋
弘 寺田
優作 河井
公子 牧野
元子 西脇
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide medicine-delivering particles which can transpulmonarily deliver a medicine to pulmonary alveoli and can selectively administer the medicine to alveolar macrophage. <P>SOLUTION: This medicine-delivering particles comprises a medicine to be delivered, a biologically active polymer, and a phospholipid in an amount of 1 to 5 mass% based on the total amount of the particles. <P>COPYRIGHT: (C)2008,JPO&INPIT

Description

本発明は、薬物を投与するための薬物送達粒子及びその製造方法に関する。 The present invention relates to a drug delivery particle and a manufacturing method thereof for administering the drug.

薬剤の全身性投与方法として経肺吸収が注目されている。 Pulmonary absorption has been attracting attention as a systemic method of administration of the drug. 薬物を経肺吸収させるには、薬物含有粒子を肺胞まで到達させることが必要である。 Drug to be pulmonary absorption, it is necessary to bring the drug-containing particles to the alveoli. 吸気中の異物粒子が肺胞まで到達するには、適切な空気力学的粒子径を有していることが必要であり、肺胞へ到達する最適の空気力学的粒子径は0.5μm〜5μm程度である。 The foreign particles in the intake air reaches the alveoli, it is necessary to have a suitable aerodynamic particle size, the aerodynamic particle size optimal to reach the alveoli 0.5μm~5μm it is the degree. これ以上の大きさの粒子は気道において捕捉されて粘液−絨毛輸送系によって排出されるし、これよりも小さな粒子は肺胞に沈着することなく呼気と共に排出される。 No more the size of the particles trapped in the airway mucus - to be discharged by the villi transport system, which smaller particles are discharged with breath without deposited in the alveoli than. 肺胞に到達した粒子に対しては、肺胞マクロファージが防御系として作用する。 For particles that reach the alveoli, alveolar macrophages act as a defense system. マクロファージは約3μmの幾何学的粒子径を有する異物粒子を貪食して、分解消化してしまう。 Macrophages phagocytose foreign particles having a geometric particle size of about 3 [mu] m, resulting in digestion. 従って、肺胞を吸収部位とした薬物輸送システムの開発においては、肺胞マクロファージの捕捉を回避する方法に研究開発の焦点が当てられてきた。 Thus, in the development of drug delivery systems in which the alveoli and absorption site, the focus of research and development on how to avoid the trapping of alveolar macrophages has been hit.

例えば特許文献1には、薬物を包含するナノ粒子を含み、リン脂質と糖質からなるハイブリッド粒子が開示されている。 For example, Patent Document 1, comprises a nanoparticle comprising a drug, hybrid particles consisting of phospholipid and carbohydrates is disclosed. 適切な空気力学的粒子径を有するハイブリッド粒子が肺胞に達した後、前記ハイブリッド粒子から肺胞マクロファージの貪食を回避し得るほど幾何学的粒子径が小さい薬物含有ナノ粒子が放出される薬物輸送システムが開示されている。 After hybrid particles having a suitable aerodynamic particle size reaches the alveoli, drug transport as geometric particle diameter is small drug-containing nanoparticles may avoid phagocytosis of alveolar macrophages from the hybrid particles are released system is disclosed.

また、特許文献2及び3には、薬物とリン脂質とを含む低密度粒子が開示されている。 Patent Documents 2 and 3, the low density particles are disclosed comprising a drug and a phospholipid. 前記低密度粒子は経肺投与に適する空気力学的粒子径を有しながら、肺胞マクロファージの貪食を回避し得るほど大きな幾何学的粒子径を有することが開示されている。 The low density particulate is disclosed that after while having an aerodynamic diameter suitable for pulmonary administration, with a large geometric diameter as possible to avoid the phagocytosis of alveolar macrophages.

一方、結核菌、エイズウィルス、マラリア原虫、レジオネラ等のある種の病原体は、肺胞マクロファージに取り込まれても、分解吸収を回避して肺胞マクロファージ細胞内に感染する。 On the other hand, tuberculosis, AIDS virus, malaria parasite, certain pathogens, such as Legionella, even if incorporated into alveolar macrophages, and avoid degradation absorption infects the alveolar macrophage cells. 例えば結核菌は肺胞マクロファージに取り込まれても、分解吸収を受けることなく肺胞マクロファージ内で増殖した後、病原性を発揮する。 For example M. tuberculosis be incorporated into alveolar macrophages, was grown in alveolar macrophages without undergoing decomposition absorption, exhibits pathogenicity. 結核の根本治療法が確立しないのは、肺胞マクロファージ内の結核菌に対して有効なレベルに到達、維持できるように抗結核薬を投与することが困難だからである。 The fundamental cure for tuberculosis can not be established is reached effective level for tuberculosis in alveolar macrophages, because it is difficult to administer an anti-tuberculosis drug so as to maintain. 従って、選択的に肺胞マクロファージ内に十分なレベルの抗結核薬を投与することが可能であれば、結核治療法として極めて有効であると考えられる。 Therefore, considered that the administration of selective anti-tuberculosis drugs sufficient levels in alveolar macrophages where possible, is extremely effective as tuberculosis therapy. 例えば、特許文献4には、薬物を含有させた微粒子を肺胞マクロファージに貪食させることで、肺胞マクロファージ内の薬物濃度の選択的な上昇と肺胞マクロファージ自体の活性化を図る薬物含有粒子が開示されている。 For example, Patent Document 4, the fine particles containing a drug that is phagocytosed by alveolar macrophages, the drug-containing particles to achieve selective increase and activation of alveolar macrophages themselves drug concentration in the alveolar macrophages It has been disclosed.

特表2005−511629号公報 JP-T 2005-511629 JP 特表2001−526634号公報 JP-T 2001-526634 JP 特表2003−507410号公報 JP-T 2003-507410 JP 国際公開第04/019982号パンフレット International Publication No. 04/019982 pamphlet

特許文献1〜3に開示されている薬物含有粒子では、経肺投与された粒子が肺胞に到達したとしても、その幾何学的粒子径により肺胞マクロファージの貪食が回避され、肺胞マクロファージに前記薬物含有粒子を取り込ませることはできない。 The drug-containing particles disclosed in Patent Documents 1 to 3, even transpulmonary administration particles reaches the alveoli, phagocytosis of alveolar macrophages can be avoided by the geometric particle size, the alveolar macrophages it is impossible to incorporate the drug-containing particles. すなわち、前記薬物含有粒子を用いても選択的に肺胞マクロファージ内に薬物を投与することは困難である。 That is, it is difficult to administer the drug in a selective alveolar macrophages also be used wherein the drug-containing particles. また、特許文献4に開示されている薬物含有粒子を肺胞まで到達させることができれば、選択的に肺胞マクロファージ内に薬物を投与することは可能である。 Further, if it is possible to reach the drug-containing particles disclosed in Patent Document 4 to the alveoli, it is possible to administer a drug to selectively within alveolar macrophages. しかし、前記薬物含有粒子を経肺的に効率よく肺胞まで到達せしめる方法についてはなんらの記載も示唆もされていない。 However, there is also suggested no description about how allowed to reach the drug-containing particles to pulmonary and efficiently alveoli.

本発明は上記課題に鑑みてなされたものであり、経肺的に肺胞まで効率よく到達することでき、かつ、肺胞マクロファージに選択的に薬物を投与することが可能な薬物送達粒子を提供することを目的とする。 The present invention has been made in view of the above problems, pulmonary manner can reach efficiently to the alveoli, and provides a drug delivery particle that can be administered selectively drug alveolar macrophages an object of the present invention is to.

(1)被送達薬物と、生分解性ポリマーと、全粒子質量の1質量%〜5質量%のリン脂質とを含む薬物送達粒子である。 (1) and the delivery drugs, and a biodegradable polymer, a drug delivery particles comprising a phospholipid 1% to 5% by weight of the total particle mass.
(2)前記生分解性ポリマーが、ポリエステル化合物、ポリアミド化合物、ポリビニル化合物及び多糖類からなる群から選択される少なくとも1種を含む生分解性ポリマーである前記(1)に記載の薬物送達粒子である。 (2) wherein the biodegradable polymer is a polyester compound, a polyamide compound, drug delivery particle according to the biodegradable polymer comprising at least one selected from the group consisting of polyvinyl compounds and polysaccharides (1) is there.
(3)前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール及びスフィンゴミエリンからなる群から選択される少なくとも1種を含むリン脂質である前記(1)又は(2)に記載の薬物送達粒子である。 (3) the phospholipid, phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylglycerol, phosphatidylserine, the phospholipids comprise at least one selected from the group consisting of phosphatidylinositol and sphingomyelin (1) or (2) a drug delivery particle according.
(4)前記被送達薬物が、呼吸器系薬物である前記(1)〜(3)のいずれか1項に記載の薬物送達粒子である。 (4) the object to be delivered drug is a drug delivery particle according to any one of the a respiratory drugs (1) to (3).
(5)被送達薬物と生分解性ポリマーとリン脂質とを含む分散液又は溶液を噴霧乾燥して得られる前記(1)〜(4)のいずれか1項に記載の薬物送達粒子である。 (5) a drug delivery particle according to any one of the obtained by spray drying the dispersion or solution containing a target delivery drug and the biodegradable polymer and phospholipid (1) to (4).
(6)被送達薬物と生分解性ポリマーと全粒子質量の1質量%〜5質量%のリン脂質とを含む分散液又は溶液を噴霧乾燥する薬物送達粒子の製造方法である。 (6) is a manufacturing method of the delivery the drug and the biodegradable polymer and the drug delivery particle of the dispersion or solution is spray-dried and a phospholipid of 1% to 5% by weight of the total particle mass.

本発明によれば、経肺的に効率よく肺胞まで到達することができ、かつ、肺胞マクロファージに選択的に被送達薬物を送達可能な薬物送達粒子を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to pulmonary and efficiently reach the alveoli, and can provide a deliverable drug delivery particles selectively be delivered drug alveolar macrophages.

以下、本発明の実施の形態について詳しく説明する。 It will be described in detail embodiments of the present invention.
本発明は、被送達薬物と、生分解性ポリマーと、全粒子質量の1質量%〜5質量%のリン脂質とを含む薬物送達粒子である。 The present invention is a drug delivery particle comprising a target delivery drug, a biodegradable polymer, of 1% to 5% by weight of the total particle mass and phospholipid.

本発明における被送達薬物としては、生理活性物質と診断薬とを挙げることができる。 As an object to be delivered drug in the present invention include a diagnostic agent and bioactive substance. 生理活性物質とは生体内で所望の生物学的活性、例えば治療、予防的活性及び/又は診断的活性を有する化学物質である。 Desired biological activity as the biologically active agent in vivo, for example the treatment is a chemical substance having a prophylactic activity and / or diagnostically active. また、診断薬とは疾病の診断や臓器の機能検査に用いられる化学物質である。 In addition, the diagnostic agent is a chemical substance used for the functional testing of the diagnostic and organ disease. これらの薬物は単独又は2種以上を混合して用いることができる。 These drugs may be used alone or in combination.

前記生理活性物質の例としては、治療、診断及び/又は予防的活性を有する、無機化合物、有機化合物、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、核酸、多糖等を挙げることができる。 Examples of the physiologically active substance is treated, having diagnostic and / or prophylactic activity, inorganic compounds, organic compounds, proteins, peptides, polypeptides, nucleic acids, may be mentioned polysaccharides, and the like. 前記生理活性物質の治療及び予防的活性としては、抗菌活性、抗真菌活性、抗腫瘍活性、抗ウイルス活性、アンチセンス活性、ホルモン活性、免疫調節活性等を挙げることができるが、これらに限定されない。 Therapeutic and prophylactic activity of the physiologically active substance, antibacterial activity, antifungal activity, antitumor activity, antiviral activity, antisense activity, hormonal activity, there may be mentioned immunomodulatory activity, and the like .

また、本発明の薬物送達粒子には、診断のために、分析対象物を検出するための生理活性物質を含有させることができる。 Furthermore, the drug delivery particle of the present invention may be used for the diagnosis may contain a physiologically active substance for detecting an analyte. 例えば、抗原、抗体(モノクローナル又はポリクローナル)、レセプター、ハプテン、酵素、タンパク質、ポリペプチド、核酸(たとえば、DNA又はRNA)、ホルモン、ポリマーを挙げることができ、これらのうち少なくとも1種を含有させることができる。 For example, antigens, antibodies (monoclonal or polyclonal), a receptor, a hapten, an enzyme, a protein, polypeptide, nucleic acid (e.g., DNA or RNA), can be exemplified hormones, polymers, be contained at least one of these can. また、前記薬物送達粒子を容易に検出することができるように、前記薬物送達粒子自体を標識することができる。 In addition, as the drug delivery particles can easily be detected, it is possible to label the drug delivery particles themselves. 標識の例としては、種々の酵素、蛍光物質、発光物質、生物発光物質及び放射性物質を挙げることができるが、これらに限定されない。 Examples of labels include various enzymes, fluorescent materials, luminescent materials, there may be mentioned a bioluminescent materials, and radioactive materials, but are not limited to. 適当な酵素の例には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、及びアセチルコリンエステラーゼを挙げることができる。 Examples of suitable enzymes can include horseradish peroxidase, alkaline phosphatase, beta-galactosidase, and acetylcholinesterase. 適当な蛍光物質の例としては、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアナート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド及びフィコエリスリンを挙げることができる。 Examples of suitable fluorescent substances include umbelliferone, fluorescein, fluorescein isothiocyanate, rhodamine, dichlorotriazinyl-amine fluorescein, dansyl chloride and phycoerythrin. 発光物質の例としては、ルミノールを挙げることができる。 Examples of luminescent substances include luminol. 生物発光物質の例としては、ルシフェラーゼ、ルシフェリン及びエクオリンを挙げることができる。 Examples of bioluminescent materials can include luciferase, luciferin, and aequorin. 適当な放射性物質の例としては、 125 I、 131 I、 35 S、及び3 Hを挙げることができる。 Examples of suitable radioactive material include a 125 I, 131 I, 35 S , and 3 H.

特に有用な前記生理活性物質としては、全身性、局所性治療の点から、呼吸器系薬物を挙げることができる。 Particularly useful the biologically active substance, systemic, in terms of locality therapy include a respiratory drug. ここで呼吸器系薬物とは呼吸器疾患の治療及び/又は予防に用いることができる薬物をいう。 Here, the respiratory drug refers to a drug which can be used in the treatment and / or prevention of respiratory diseases. 呼吸器疾患としては呼吸不全、呼吸器感染症、閉塞性・拘束性疾患(気管支喘息・気管支拡張症)、肺循環障害(肺塞栓・肺梗塞)、異常呼吸(過換気症候群)、胸膜、縦隔、横隔膜疾患(自然気胸、胸膜炎)及び肺ガンを挙げることができる。 Breathing as respiratory diseases insufficiency, respiratory infections, obstructive, restrictive diseases (bronchial asthma, bronchiectasis), pulmonary circulation disorder (pulmonary embolism, pulmonary infarction), abnormal respiration (hyperventilation), pleural, mediastinal , mention may be made of the diaphragm disease (spontaneous pneumothorax, pleurisy) and lung cancer. 呼吸器系薬物の具体例としては、喘息の治療薬(例えば、アルブテロール等)、結核等の好酸菌症の治療薬(例えば、リファンピシン、エタンブトール、イソニアジド、ピラジンアミド、ストレプトマイシン、パラアミノサリチル酸等)、クラジミア肺炎、トキソプラズマ肺炎、レジオネラ肺炎、カリニ肺炎等の各種肺炎症の治療薬(例えば、エリスロマイシン、リファンピシン、ニューキノロン、テトラサイクリン、マクロライド等)、肺がんの治療薬(例えば、シスプラチン、カーボプラチン、アドリアマイシン、5−FU、パクリタキセル等)、免疫不全症候群の治療薬(例えば、ジドブシン、ジダノシン、ラミブジン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、イセチオン酸ペンタミジン、ガンシクロビル、レノグラスチム、フィル Examples of respiratory drugs, asthma therapeutics (e.g., albuterol, etc.), acidophilic bacteria disease therapeutic agent such as tuberculosis (e.g., rifampicin, ethambutol, isoniazid, pyrazinamide, streptomycin, para-aminosalicylic acid), chlamydia pneumonia, Toxoplasma pneumonia, Legionella pneumonia, various lung inflammation therapeutic agents such as carinii pneumonia (e.g., erythromycin, rifampicin, new quinolones, tetracyclines, macrolides, etc.), lung cancer therapeutic agents (e.g., cisplatin, carboplatin, adriamycin, 5 -fu, such as paclitaxel), immunodeficiency syndrome therapeutic agent (e.g., Jidobushin, didanosine, lamivudine, saquinavir, ritonavir, indinavir, pentamidine isethionate, ganciclovir, lenograstim, Phil ラスチム、ホスカルネットナトリウム、レガビルマブ、クラリスロマイシン、ソマトロピン、クロトリマゾール等)等を挙げることができるが、これらに限定されない。 Rasuchimu, foscarnet sodium, Regabirumabu, clarithromycin, somatropin, there may be mentioned clotrimazole etc.), and the like. これらの治療薬はそれぞれ単独又は2種以上を混合して用いてもよい。 These therapeutic agents may be used alone or in combination, respectively. 呼吸器系薬物は目的に応じて選択することが可能であるが、肺胞マクロファージを被送達薬物の送達ターゲットとすることができることから、好酸菌症の治療薬、肺がんの治療薬、免疫不全症候群の治療薬が好ましく、好酸菌症の治療薬がより好ましく、リファンピシンがより好ましい。 Although respiratory drug can be selected according to the purpose, the alveolar macrophages because it can be a delivery target of the delivery the drug, therapeutic agent eosinophils mycoses, lung cancer therapeutic agent, immunodeficiency therapeutic agents are preferred syndromes, more preferably therapeutic agents eosinophils mycoses, rifampicin is more preferable.

本発明の薬物送達粒子には任意の診断薬を包含させることができる。 It can be included any diagnostic agent to the drug delivery particle of the present invention. 診断薬の具体的な例としては、造影剤を挙げることができるが、これに限定されない。 Specific examples of diagnostic agents, may be mentioned contrast media, but is not limited thereto. 造影剤としては、ポジトロン断層撮影法(PET)、コンピュータ連動断層撮影法(CT)、シングルフォトンエミッションコンピュータ断層撮影法、X線、X線透視、磁気共鳴画像法(MRI)に使用される市販の薬剤を挙げることができる。 The contrast agents, positron tomography (PET), computer interlocking tomography (CT), single photon emission computed tomography, X-rays, X-rays fluoroscopy, commercial used for magnetic resonance imaging (MRI) mention may be made of the drug. 診断薬は、当該分野で利用可能な標準技術及び市販の装置を用いて検出することができる。 Diagnostic agents can be detected using standard techniques and commercially available equipment available in the art.

本発明における薬物送達粒子全体に対する被送達薬物の含有量としては、特に制限はなく、所望の効果、被送達薬物の放出速度、放出期間に依存して変化させることができる。 The content of the delivery drug to total drug delivery particles in the present invention is not particularly limited, the desired effect can be varied depending on the release rate, the release period of the delivery the drug. 特に薬物送達粒子の安定性と被送達薬物の安定性との点から、薬物送達粒子全体に対する被送達薬物の含有量としては50質量%以下が好ましく、20質量%以下がより好ましく、10質量%以下が更に好ましい。 Particularly from the viewpoint of the stability of the stability and the delivery drug of the drug delivery particle is preferably 50 mass% or less as the content of the delivery drug to total drug delivery particles, more preferably 20 wt% or less, 10 wt% the following is more preferable.

本発明の薬物送達粒子は生分解性ポリマーを含有する。 Drug delivery particles of the present invention contains a biodegradable polymer. 前記生分解性ポリマーは、生体適合性の高い物質である必要がある。 Wherein the biodegradable polymer should be highly biocompatible material. 加えてマクロファージを送達ターゲットとする場合には、マクロファージに取り込まれるまでは粒子の形態を保持する一方で、マクロファージに取り込まれた後に、または取り込まれなかった場合にも、生体内で生体にとって無害な成分にまで分解されて代謝され得る物質であることが好ましい。 When added to the macrophage with the delivery target, until incorporated into macrophages while retaining the form of particles, captured in the macrophages, or even if it is not taken, harmless to living organisms in vivo is preferably a substance that can be metabolized are decomposed to components.

前記生分解性ポリマーは、前記条件を満足するものであれば任意のものを選択することができる。 The biodegradable polymer can be selected arbitrary as long as it satisfies the above conditions. 具体的には、ポリエステル化合物、ポリアミド化合物、ポリカーボネート化合物、ポリビニル化合物及び多糖類を挙げることができるが、これらに限定されない。 Specifically, polyester compounds, polyamide compounds, polycarbonate compounds, there may be mentioned polyvinyl compounds and polysaccharides, but are not limited to. これらの生分解性ポリマーは単独又は2種以上を混合して用いることができる。 These biodegradable polymers may be used alone or in combination.
特に、生体適合性の点から、ポリエステル化合物、ポリアミド化合物、ポリビニル化合物及び多糖類からなる群から選択される少なくとも1種を用いることが好ましい。 In particular, from the viewpoint of biocompatibility, polyester compounds, polyamide compounds, it is preferred to use at least one selected from the group consisting of polyvinyl compounds and polysaccharides.

ポリエステル化合物の具体例としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロン酸及びこれらの共重合体、並びに、ポリブチレンサクシネート、ポリエチレンサクシネート、ポリ(ブチレンサクシネート/アジペート)、ポリ(ブチレンサクシネート/カーボネート)、ポリ(ブチレンサクシネート/テレフタレート)、ポリ(ブチレンアジペート/テレフタレート)、ポリ(テトラメチレンアジペート/テレフタレート)及びポリ(ブチレンサクシネート/アジペート/テレフタレート)を挙げることができるが、これらに限定されない。 Specific examples of the polyester compound, polylactic acid, polyglycolic acid, Porikapuron acid and copolymers thereof, as well as, polybutylene succinate, polyethylene succinate, poly (butylene succinate / adipate), poly (butylene succinate / carbonates), poly (butylene succinate / terephthalate), poly (butylene adipate / terephthalate), poly (tetramethylene adipate / terephthalate) and poly (although there can be mentioned a butylene succinate / adipate / terephthalate), are not limited to .

ポリアミド化合物の具体例としてはポリロイシン、ポリリジンのような単一のアミノ酸残基からなるポリアミド化合物、インスリンや成長ホルモンのような生理活性ペプチド、アルブミンのような水溶性タンパク質、ポリアミド化合物であるタンパク質が糖と結合した糖タンパク質等を挙げることができる。 Polyleucine Specific examples of the polyamide compound, the polyamide compound comprising a single amino acid residue, such as polylysine, biologically active peptides, such as insulin and growth hormone, water-soluble proteins such as albumin, a protein is a polyamide compound it can be given glycoprotein or the like bound to a sugar.
特に、ポリアミド化合物が生理活性を有する場合には、被送達薬物と生分解性ポリマーとを兼用して用いることができる。 In particular, in the case where the polyamide compound has a physiological activity can be used also serves the target delivery drug and a biodegradable polymer.

ポリビニル化合物の具体例としてはポリシアノアクリレートを挙げることができる。 Specific examples of the polyvinyl compound can be mentioned poly-cyanoacrylate.

多糖類の具体的な例としてはセルロース、キトサン、セルロースを化学修飾したヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース、並びに多糖類と脂質とを含有するリポ多糖を挙げることができる。 Specific examples of polysaccharides can be mentioned cellulose, chitosan, hydroxypropyl cellulose chemically modified cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, methyl cellulose and carboxymethyl cellulose, as well as lipopolysaccharide containing a polysaccharide and a lipid.

これらの生分解性ポリマーのうち、生体適合性、生分解性、水分散液中での安定性等の点から、ポリエステル化合物、ポリビニル化合物からなる群から選ばれる少なくとも1種を用いることが好ましく、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(乳酸−グリコール酸)(PLGA)、ポリシアノアクリレートから選ばれる少なくとも1種を用いることがより好ましく、PLGAを用いることが更に好ましい。 Of these biodegradable polymers, biocompatible, biodegradable, from the viewpoint of stability in aqueous dispersion, the polyester compound, it is preferable to use at least one selected from the group consisting of polyvinyl compounds, polylactic acid, polyglycolic acid, poly (lactic acid - glycolic acid) (PLGA), it is more preferable to use at least one selected from polycyanoacrylate, it is more preferable to use a PLGA.

前記生分解性ポリマーの種類及び分子量を適宜選択することで、薬物の放出速度、粒子の生分解速度を制御することができる。 By appropriately selecting the kind and molecular weight of the biodegradable polymer, the release rate of the drug, it is possible to control the biodegradation rate of the particles. 例えば、前記生分解性ポリマーがPLGAである場合、好ましい分子量は1500〜150000であり、より好ましくは1500〜75000である。 For example, when the biodegradable polymer is PLGA, the preferred molecular weight is from 1,500 to 150,000, more preferably 1,500 to 75,000. これにより薬物を放出しやすい薬物送達粒子を提供することができる。 Thus it is possible to provide a drug to release easily the drug delivery particles. また、前記生分解性ポリマーが共重合体である場合には、モノマーの組成比率を適宜選択することで薬物の放出速度、粒子の生分解速度を制御することができる。 Also, when the biodegradable polymer is a copolymer, the release rate of the drug by appropriately selecting the composition ratio of the monomers, it is possible to control the biodegradation rate of the particles.

本発明の薬物送達粒子はリン脂質を含有する。 Drug delivery particles of the present invention contains a phospholipid. 前記リン脂質はその分子内にリン酸残基と脂肪酸残基とを含む化合物である。 Wherein the phospholipid is a compound containing phosphorus acid residue and fatty acid residue in the molecule. 生体適合性の点から、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール及びスフィンゴミエリンからなる群から選択される少なくとも1種を含むリン脂質を用いることが好ましい。 In terms of biocompatibility, phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylglycerol, phosphatidylserine, it is used a phospholipid containing at least one selected from the group consisting of phosphatidylinositol and sphingomyelin preferred.

リン脂質の具体的な例としては、ジラウロイルホスファチジルコリン(DLPC)、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジラウロイルホスファチジルグリセロール(DLPG)、ジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、ジステアロイルホスファチジルグリセロール(DSPG)、ジオレオイルホスファチジルグリセロール(DOPG)、ジラウロイルホスファチジン酸(DLPA)、ジミリストイルホスファチジン酸(DMPA)、ジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA)、ジパ Specific examples of phospholipids, dilauroyl phosphatidylcholine (DLPC), dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), distearoylphosphatidylcholine (DSPC), dioleoylphosphatidyl choline (DOPC), dilauroyl phosphatidylglycerol (DLPG), dimyristoyl phosphatidyl glycerol (DMPG), dipalmitoyl phosphatidyl glycerol (DPPG), distearoyl phosphatidyl glycerol (DSPG), dioleoylphosphatidylglycerol (DOPG), dilauroyl lysophosphatidic acid (DLPA), dimyristoyl lysophosphatidic acid ( DMPA), dipalmitoyl phosphatidic acid (DPPA), dipalmitoyl ミトイルホスファチジン酸(DPPA)、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン(DMPE)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイルホスファチジルセリン(DMPS)、ジパルミトイルホスファチジルセリン(DPPS)、パルミトイルスフィンゴミエリン及びステアロイルスフィンゴミエリン等を挙げることができるが、これらに限定されない。 Palmitoyl lysophosphatidic acid (DPPA), dimyristoyl phosphatidyl ethanolamine (DMPE), dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine (DPPE), dimyristoyl phosphatidylserine (DMPS), dipalmitoyl phosphatidylserine (DPPS), palmitoyl sphingomyelin and stearoyl sphingomyelin, etc. it can be exemplified, but not limited thereto. これらのリン脂質は単独又は2種以上を混合して用いることもできる。 These phospholipids may be used alone or in combination.

これらのリン脂質のうち、肺胞に対する親和性の点から、肺サーファクタントに含有されるリン脂質であることがより好ましい。 Among these phospholipids, from the viewpoint of affinity to the alveoli, and more preferably a phospholipids contained in pulmonary surfactant. 肺サーファクタントとは、肺胞腔において肺胞被覆層を形成して肺胞の虚脱を防止することで換気能力を維持する役割を担う生理活性物質で、肺胞II型細胞で産生され、肺胞腔に分泌されるリン脂質・蛋白質複合体である。 The pulmonary surfactant, in a physiologically active substance that is responsible for maintaining the ventilation capability by the alveolar space to form alveolar coating layer to prevent collapse of the alveoli, produced by alveolar type II cells, alveolar is a phospholipid-protein complex that is secreted into the cavity. 従って本発明に用いられるリン脂質としては、肺サーファクタントの主成分であるジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジパルミトイルホスファチジルセリン(DPPS)が好ましく、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)がより好ましい。 As the phospholipid used in the present invention is therefore a major component of lung surfactant dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine (DPPE), dipalmitoyl phosphatidylserine (DPPS) are preferred, dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) It is more preferable.

リン脂質の含有量は、目的に応じて適宜選択することが可能であるが、薬物送達粒子の飛翔性の点から、全粒子質量の1質量%以上であることが必要である。 The content of phospholipid, it is possible to appropriately selected depending on the intended purpose, in terms of flight of the drug delivery particles, it is necessary that the 1 wt% or more of the total particle mass. リン脂質の含有量を1質量%以上とすることで、飛翔性を向上させることができ、経肺的に投与できる効率が高くなる。 The content of phospholipids by 1 mass% or more, it is possible to improve the flight, efficiency can be administered pulmonary to increases. また、空気力学的粒子径分布の点から、全粒子重量の5質量%以下であることが必要である。 In view of the aerodynamic particle size distribution, it is necessary that at most 5 wt% of the total particle weight. リン脂質の含有量を5質量%以下とすることで、調製される薬物送達粒子の変形が抑制され、肺胞到達に適する空気力学的粒子径を有する粒子の割合が増加する。 The content of phospholipids by 5 mass% or less, deformation of the drug delivery particles prepared been suppressed, the proportion of particles having an aerodynamic diameter suitable for pulmonary 胞到 us increases. 従って、本発明の薬物送達粒子が効率よく肺胞まで到達するためには、リン脂質の含有量が全粒子質量の1質量%〜5質量%であることが必要である。 Therefore, in order to drug delivery particle of the present invention reaches the efficient alveoli, it is necessary that the content of the phospholipid is 1% to 5% by weight of the total particle mass.

また、本発明の薬物送達粒子には、必要に応じて各種の添加剤を含有させることができる。 Furthermore, the drug delivery particle of the present invention may contain various additives as necessary. 添加剤の例としては、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、緩衝塩、デキストラン、シクロデキストリン、多糖類、脂肪酸、脂肪酸エステル、無機化合物、リン酸塩等を挙げることができる。 Examples of the additives include polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, polyethylene oxide, buffer salts, dextrans, cyclodextrins, polysaccharides, fatty acids, fatty acid esters, inorganic compounds, mention may be made of phosphate and the like.

本発明の薬物送達粒子が肺胞に到達するためには、その空気力学的粒子径が0.5〜7μmであることが好ましく、0.5〜5μmであることがより好ましい。 For drug delivery particle of the present invention to reach the alveoli preferably has an aerodynamic particle size of 0.5~7Myuemu, and more preferably 0.5 to 5 [mu] m. また、本発明の薬物送達粒子が、肺胞マクロファージに効率よく貪食されるためには、幾何学的粒子径が0.5〜5μmであることが好ましく、1〜4μmであることがより好ましい。 Furthermore, the drug delivery particle of the present invention, in order to be phagocytosed efficiently alveolar macrophages is preferably a geometric particle diameter of 0.5 to 5 [mu] m, and more preferably 1 to 4 [mu] m.

空気力学的粒子径は当該分野で公知の方法によって測定することができる。 Aerodynamic particle size can be measured by methods known in the art. 例えば、重力沈降法を用いて直接的に測定することができる。 For example, it can be measured directly by using a gravitational settling method. また、空気力学的分級機構を利用したカスケードインパクターを用いて間接的に測定することができる。 Further, it is possible to indirectly measured using a cascade impactor using aerodynamic classification mechanism. 一方、幾何学的粒子径は、例えば、走査電子顕微鏡を用いて直接的に測定することができる。 On the other hand, the geometric particle size, for example, can be directly measured using a scanning electron microscope. また、市販の粒子径分布測定装置を用いて測定することができる。 Further, it can be measured using a commercially available particle size distribution measuring apparatus.

本発明の薬物送達粒子は、噴霧乾燥法、膜乳化法、液中乾燥法、溶媒蒸散法、凍結乾燥等の公知の方法によって調製することができるが、粒子径制御の容易さと操作性の点で、噴霧乾燥法を用いることが好ましい。 Drug delivery particles of the present invention, spray drying method, membrane emulsification method, a submerged drying method, the solvent evaporation method, may be prepared by known methods such as lyophilization, for ease and manipulation of the particle size control in, it is preferable to use a spray drying method.

通常用いられる一般的な噴霧乾燥技術が、例えば、マスターズ(K. Masters)による「噴霧乾燥ハンドブック(Spray Drying Handbook)」, John Wiley & Sons, New York, 1984 に記載されている。 General spray drying technique commonly used is, for example, Masters by (K. Masters) "Spray Drying Handbook (Spray Drying Handbook)", John Wiley & Sons, is described in New York, 1984. 噴霧乾燥法は、加熱空気又は加熱窒素等の熱ガス由来の熱を利用して、噴霧化装置によって形成された液滴から液滴由来の溶媒を蒸発させて乾燥粒子を調製する方法である。 Spray drying method utilizes a hot gas from the heat such as heated air or heated nitrogen is a method of preparing dry particles to evaporate the solvent from droplets from the droplets formed by the atomizer. 本発明に用いられる噴霧化装置としては、遠心性噴霧化装置、液圧プレスノズル噴霧化装置、2流体噴霧化装置、音波噴霧化装置を挙げることができるが、これらに限定されない。 The atomization device used in the present invention, centrifugal atomization device, a hydraulic press nozzle atomizer, two-fluid atomizer, there may be mentioned ultrasonic atomization apparatus is not limited thereto. 熱ガスは、例えば、空気、窒素またはアルゴンを用いることができるが、これらに限定されない。 Hot gas, for example, can be used air, nitrogen or argon, and the like.

本発明においては、薬物と生分解性ポリマーとリン脂質とを含む分散液又は溶液を噴霧化装置に供給し、噴霧化後の液滴から熱ガスによって液状物質を蒸発乾燥させることで、薬物と生分解性ポリマーとリン脂質とを含む薬物送達粒子を製造することができる。 In the present invention, a dispersion or solution containing a drug and the biodegradable polymer and the phospholipid is supplied to atomizing device, the liquid material by hot gas from the droplets after atomization by evaporative drying, the drug it is possible to manufacture drug delivery particles comprising a biodegradable polymer and phospholipid. 本発明に用いることができる噴霧化装置としては前述の噴霧化装置を挙げることができ、また、熱ガスとしては前述の熱ガスを挙げることができる。 As atomization apparatus can be used in the present invention may include the above-mentioned atomizer, and as the hot gas can be cited the aforementioned hot gas.

噴霧乾燥に供する分散液又は溶液の調製には、水性溶媒又は有機溶媒を用いることができる。 The preparation of the dispersion or solution is subjected to spray drying can be used an aqueous solvent or an organic solvent. 水性溶媒としては水及び緩衝液を挙げることができる。 As the aqueous solvent may be mentioned water and buffer. 水性溶媒のpHは中性、酸性、アルカリ性のいずれであってもよい。 The pH of the aqueous solvent neutral, acidic, and may be either alkaline. 更に水性溶媒は有機溶媒を含有することもできる。 Further aqueous solvent may also contain an organic solvent. 水性溶媒に含有される有機溶媒及び分散液又は溶液の調製に直接用いる有機溶媒としては、アルコール(例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等)、パーフルオロカーボン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、メチル−tert−ブチルエーテル、アセトニトリル、アセトン等を挙げることができるが、これらに限定されない。 The organic solvent used directly in the preparation of organic solvents and dispersion or solution contained in an aqueous solvent, an alcohol (e.g. methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, etc.), perfluorocarbons, dichloromethane, chloroform, ether, ethyl acetate , methyl -tert- butyl ether, acetonitrile, there may be mentioned acetone, and the like.

前記分散液又は溶液は、当該分野で公知の任意の方法で調製することができる。 The dispersion or solution can be prepared by any method known in the art. 分散液又は溶液の調製方法を生分解性ポリマーが(1)水溶性の場合と(2)非水溶性の場合に分けて説明する。 The process for the preparation of dispersions or solutions biodegradable polymer (1) will be described separately in the case of the case of water-soluble (2) water-insoluble.
(1)生分解性ポリマーが水溶性ポリマーの場合 ・リン脂質を有機溶媒(例えば、ジクロロメタンなど)に溶解する(O層)。 (1) biodegradable polymer is dissolved when phospholipid of water-soluble polymer in an organic solvent (e.g., dichloromethane, etc.) (O layer). 水溶性ポリマーと水溶性薬物とを水又は緩衝液に溶解し(W層)、W/Oエマルションとすることができる。 A water soluble polymer and a water-soluble drug is dissolved in water or buffer (W layer) can be a W / O emulsion.
・水溶性ポリマーと水溶性薬物とを水又は緩衝液に溶解し(W層)、リン脂質を固体のまま分散して(S層)、S/W分散液とすることができる。 - a water soluble polymer and a water-soluble drug is dissolved in water or buffer (W layer), and the phospholipid was dispersed in a solid state (S layer) may be a S / W dispersion.
・水溶性ポリマーを水あるいは緩衝液に溶解し(W層)、油溶性薬物とリン脂質を固体のまま分散して(S層)、S/W分散液とすることができる。 - a water-soluble polymer is dissolved in water or buffer (W layer), an oil-soluble drug and a phospholipid dispersed in a solid state (S layer) may be a S / W dispersion.
・水溶性ポリマーを水あるいは緩衝液に溶解し(W層)、油溶性薬物とリン脂質を有機溶媒(例えば、ジクロロメタンなど)に溶解して(O層)、O/Wエマルションとすることができる。 - a water-soluble polymer is dissolved in water or buffer (W layer), the oil-soluble drug and a phospholipid and the organic solvent (e.g., dichloromethane, etc.) was dissolved in (O layer) may be a O / W emulsion .

(2)生分解性ポリマーが非水溶性ポリマーの場合 ・油溶性薬物と非水溶性ポリマーとリン脂質とを有機溶媒(例えば、ジクロロメタンなど)に溶解して、溶液とすることができる。 (2) was dissolved in when the biodegradable polymer is water-insoluble polymers, oil-soluble drug and a water-insoluble polymer and phospholipid and an organic solvent (e.g., dichloromethane, etc.), it can be a solution.
・水溶性薬物を水あるいは緩衝液に溶解し(W層)、非水溶性ポリマーとリン脂質を有機溶媒(例えば、ジクロロメタンなど)に溶解して(O層)、有機溶媒中に水層を分散させて、W/Oエマルションとすることができる。 Water-soluble drugs are dissolved in water or buffer (W layer), a water-insoluble polymer and phospholipid and the organic solvent (e.g., dichloromethane, etc.) was dissolved in (O layer), dispersion and the aqueous layer in an organic solvent allowed to, it can be a W / O emulsion.
・非水溶性ポリマーとリン脂質を有機溶媒(例えば、ジクロロメタンなど)に溶解して(O層)、有機溶媒中に水溶性薬物を固体(S層)のまま分散させて、S/O分散液とすることができる。 And non-water-soluble polymer and phospholipid and the organic solvent (e.g., dichloromethane, etc.) was dissolved in (O layer), and a water-soluble drug in an organic solvent is dispersed as a solid (S layer), S / O dispersion it can be.

本発明の薬物送達粒子は、市販の噴霧乾燥装置を用いて調製することができる。 Drug delivery particles of the present invention can be prepared using commercially available spray drying apparatus. 噴霧乾燥条件は使用する噴霧乾燥装置、噴霧乾燥する噴霧乾燥用分散液又は溶液の組成等に応じて適宜選択できる。 Spray drying conditions spray drying apparatus used can be appropriately selected according to the spray-drying a dispersion or solution composition of the spray-drying.

以下に本発明の具体的な実施例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 The following shows a specific embodiment of the present invention, the present invention will be described in more detail, the present invention is not limited to these examples.

(実施例1) (Example 1)
[噴霧乾燥法による薬物送達粒子の調製] Preparation of drug-delivery particles by spray-drying method]
リファンピシン(RFP)0.10gと、表1に示した量のポリ(乳酸−グリコール酸)(PLGA7510)とをジクロロメタン99mLに溶解し、表1に示した量のジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)をクロロホルム1mLに溶解したものを混ぜ合わせて噴霧乾燥用溶液を調製した。 And rifampicin (RFP) 0.10 g, the amount of poly shown in Table 1 (lactic - glycolic acid) (PLGA7510) and was dissolved in dichloromethane 99 mL, the amount of dipalmitoylphosphatidylcholine shown in Table 1 (DPPC) chloroform 1mL the combined those dissolved in it to prepare a spray-drying solution.
上述のようにして得られた溶液をスプレードライヤー(BUCHI社製、ミニスプレードライヤーB290型)を用いて噴霧乾燥粒子(サンプル番号I−1〜I−9)を調製した。 The solution obtained as described above spray dryer (BUCHI Corporation, mini spray dryer B290 type) were prepared spray-dried particles using a (sample No. I-1~I-9). 噴霧乾燥の条件は、使用スプレーガンの口径が0.75mm、吸気温度が56〜58℃、乾燥空気量が22m 3 /hr、噴霧空気量が500L/hr、試料供給速度が2.0mL/minであった。 Spray drying conditions, the diameter of the used spray gun 0.75 mm, inlet air temperature is 56 to 58 ° C., dry air amount 22m 3 / hr, the amount of atomizing air is 500L / hr, the sample feed rate 2.0 mL / min Met.

(実施例2) (Example 2)
[膜乳化法による薬物送達粒子の調製] Preparation of the drug delivery particle by membrane emulsification method]
リファンピシン100mgと、ポリ(乳酸−グリコール酸)(PLGA7510)890mgと、DPPC 10mgとをジクロロメタン2mLに溶かした液(O相)と、PVA(和光純薬工業(株)製、重合度約500)1%水溶液40ml(W層)とを膜透過式乳化装置(清本鉄工製)に入れ、膜透過式乳化装置のマグネチックスターラーを廻して(1000rpm)1分間混合した後、窒素ガスを用いて0.5MPaの圧力で装置に装着した孔径10.1μmのMPG膜(伊勢化学工業(株))を通して押し出し、O/W型エマルションを調製した。 And rifampicin 100mg, poly - and (lactic glycolic acid) (PLGA7510) 890 mg, a liquid obtained by dissolving the DPPC 10 mg in dichloromethane 2 mL (O phase), PVA (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., polymerization degree: about 500) 1 % aqueous solution placed in a 40 ml (W layer) and the membrane permeation type emulsifying apparatus (manufactured by Kiyomototekko), were mixed by turning the magnetic stirrer transmembrane type emulsifying apparatus (1000 rpm) 1 minute, using nitrogen gas 0 extruded through MPG membrane having a pore size 10.1μm attached to the apparatus at a pressure of .5MPa (Ise chemical industry Co.) to prepare a O / W emulsion. エマルションをビーカーに移し、マグネチックスターラーを用いて回転速度250rpmで12時間攪拌することにより、O相のジクロロメタンが蒸散し固化して懸濁液が得られた。 The emulsion was transferred to a beaker, by 12 hours stirring at a rotation speed of 250rpm with a magnetic stirrer, the suspension is obtained by dichloromethane transpires solidification of O phase. この懸濁液を遠心分離(3000rpm、5分間)し、上清を除いて粒子を得た。 The suspension was centrifuged (3000 rpm, 5 minutes) to obtain particles with the exception of the supernatant. 粒子に精製水100mLを加えてマグネチックスターラーで5分間攪拌した後、遠心分離して上清を除き、粒子表面に付着したPVAを洗浄除去した(洗浄操作を3回繰り返した)。 After stirring for 5 minutes with a magnetic stirrer was added to purified water 100mL particle, the supernatant was removed by centrifugation, (repeated 3 times washing) washing away PVA attached to the particle surface. 得られた粒子に5%(w/v)トレハロース水溶液10mlを加え、−30℃下で凍結させた後、凍結乾燥器(FD−1000型、東京理化器械製)を用いて乾燥し、乾燥粒子(サンプル番号II−2)を得た。 The resulting particles 5% (w / v) trehalose solution 10ml was added and allowed to freeze under -30 ° C., then dried with a freeze dryer (FD-1000, manufactured by Tokyo Rika Kikai), dry particles (sample No. II-2) was obtained.

(比較例1) (Comparative Example 1)
リファンピシン50mgと、ポリ(乳酸−グリコール酸)(PLGA7510)450mgとをジクロロメタン10mLに溶解した液(O相)を、孔径1.0μmのMPG膜(伊勢化学工業(株))を装着した膜乳化装置(清本鉄工製)に入れ、窒素ガスを用いて0.025MPaの圧力でPVA(和光純薬工業(株)製、重合度約500)2%水溶液200mL(W層)中に押し出し、O/W型エマルションを調製した。 And rifampicin 50mg, poly (lactic acid - glycolic acid) (PLGA7510) a solution and 450mg was dissolved in dichloromethane 10 mL (O phase), membrane emulsification device equipped with MPG membrane having a pore diameter of 1.0 .mu.m (Ise Chemical Industry Co.) placed in a (Kiyomototekko Ltd.), extrusion pressure in PVA (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., about 500 degree of polymerization) of 0.025MPa in 2% aqueous solution 200 mL (W layer) by using a nitrogen gas, O / W type emulsion was prepared. エマルションをビーカーに移し、マグネチックスターラーを用いて回転速度250rpmで12時間攪拌することにより、O相のジクロロメタンが蒸散し固化して懸濁液が得られた。 The emulsion was transferred to a beaker, by 12 hours stirring at a rotation speed of 250rpm with a magnetic stirrer, the suspension is obtained by dichloromethane transpires solidification of O phase. この懸濁液を遠心分離(3000rpm、5分間)し、上清を除いて粒子を得た。 The suspension was centrifuged (3000 rpm, 5 minutes) to obtain particles with the exception of the supernatant. 粒子に精製水50mLを加えてマグネチックスターラーで5分間攪拌した後、遠心分離して上清を除き、粒子表面に付着したPVAを洗浄除去した(洗浄操作を3回繰り返した)。 After stirring for 5 minutes with a magnetic stirrer was added to purified water 50mL the particles, the supernatant was removed by centrifugation, (repeated 3 times washing) washing away PVA attached to the particle surface. 得られた粒子に5%(w/v)トレハロース水溶液5mLを加え、−30℃下で凍結させた後、凍結乾燥器(FD−1000型、東京理化器械製)を用いて乾燥し、乾燥粒子(サンプル番号II−1)を得た。 The resulting particles 5% (w / v) trehalose solution 5mL is added and allowed to freeze under -30 ° C., then dried with a freeze dryer (FD-1000, manufactured by Tokyo Rika Kikai), dry particles (sample No. II-1) was obtained.

経肺吸収製剤の空気力学的粒子径分布は、アメリカ薬局方に準拠して評価することができる。 Aerodynamic particle size distribution of the pulmonary absorption formulation, can be evaluated in compliance with the United States Pharmacopoeia. 例えば、アンダーセン型カスケードインパクターを用いる方法は、ポンプで吸引しつつ、装置上部から入れた微粉末がステージ0〜7のどのステージまで到達するかを測定することで空気力学的粒子径分布を評価する方法である。 For example, a method of using an Andersen Cascade Impactor, while the suction pump, assess the aerodynamic particle size distribution by fine powder was placed from the top of the apparatus to measure whether reaching the stage of the stage 0-7 throat it is a method of. 上部のステージほどふるいの目開きが大きく、下部のステージに行くほど目開きは小さくなる。 Large mesh sieve as the top of the stage, eyes opening toward the lower part of the stage is small. したがって上部のステージに沈積する粒子ほど空気力学的粒子径が大きいことになる。 Hence it is greater aerodynamic particle size as the particles deposited on top of the stage. 具体的にはステージ0〜2には、4.7μmより大きい空気力学的粒子径を有する粒子が沈積し、ステージ3〜7には0.13μm〜4.7μmの空気力学的粒子径を有する粒子が沈積する。 Particles specifically in the stage 0-2 is deposited particles having 4.7μm greater aerodynamic particle size, the stage 3-7 having an aerodynamic particle size of 0.13μm~4.7μm There is deposited.

具体的には以下の手順で空気力学的粒子径分布を評価した。 Specifically and rated the aerodynamic particle size distribution by the following procedure.
(1)測定サンプルを真空乾燥機で2時間真空乾燥し、測定サンプル30mgを測定用カプセル内に秤量した。 (1) A measurement sample was vacuum dried for two hours in a vacuum dryer, were weighed measured samples 30mg within the measuring capsule.
(2)アンダーセン型カスケードインパクター(東京ダイレック(株)製、AN−200)とドライパウダー吸入器(DPI、(株)日立製作所製、Jethaler)を用いて、流速28.3l/minにて5秒間吸引した。 (2) Andersen Cascade Impactor (Tokyo Dairekku Co., AN-200) and dry powder inhalers (DPI, Ltd. Hitachi Ltd., Jethaler) using a 5 at a flow rate of 28.3 L / min seconds was aspirated.
(3)各ステージの上の粒子沈積量を、沈積粒子をクロロホルムに溶解し、クロロホルム中におけるRFPの吸光度(波長475nm)を測定することにより、算出した。 (3) the particle deposition amount on each stage, the deposited particles was dissolved in chloroform, by measuring absorbance of RFP in chloroform (wavelength 475 nm), it was calculated.
(4)カプセル重量を再測定することでカプセル内粒子残量を算出した。 (4) to calculate the capsule particles remaining amount by remeasuring the capsule weight.
(5)下部のステージであるステージ3〜ステージ7に沈積した粒子質量の和の、全粒子質量に対する割合であるFPF(Fine Particle Fraction)(%)を算出した。 (5) to calculate the sum of the particle mass which is deposited on the stage 3 stage 7, which is the lower part of the stage, a percentage of the total particle mass FPF (Fine Particle Fraction) (%).
(6)上部のステージであるステージ0〜2に沈積した粒子質量を算出した。 (6) was calculated particle mass deposited in stage 0-2 is a top of the stage.

各サンプルの幾何学的粒子経分布を乾式粒子径測定装置(東日コンピュータアプリケーションズ社製、LDSA−3500A)を用いて、空気中での粒子経分布を測定し、幾何学的平均粒子経(μm)を算出した。 Each sample dry particle size measuring apparatus a geometric particle through distribution (East Japan Computer Applications Co., LDSa-3500A) was used to measure particle through distribution in air, the geometric mean particle through ([mu] m ) was calculated.

表2に、各サンプルのDPPC含有量(%)、カプセル内粒子残量(mg)、ステージ0〜2の沈積粒子質量(mg)、FPF(%)、幾何学的平均粒子径(μm)を示した。 Table 2, DPPC content of each sample (%), capsule particles remaining amount (mg), deposited particle mass of the stage 0 to 2 (mg) FPF (%) of the geometric mean particle diameter ([mu] m) Indicated.

サンプル番号(I−1)〜(I−9)のDPPC含有量(%)とカプセル内粒子残量(mg)の関係を図1に示す。 Sample No. DPPC content of (I-1) ~ (I-9) (%) and the capsule particles remaining amount the relationship (mg) shown in FIG. DPPC含有量が1質量%以上のサンプルのカプセル内粒子残量が少なく、良好な飛翔性を示すことがわかる。 DPPC content less capsule particles remaining amount of 1 mass% or more of the sample, it can be seen that a good flying property. また、サンプル(II−1)、(II−2)もカプセル内粒子残量が少なく、良好な飛翔性を示すことがわかる。 Further, Samples (II-1), (II-2) also capsule particles remaining amount is small, it can be seen that a good flying property.

サンプル(I−1)〜(I−9)のDPPC含有量(%)とステージ0〜2の沈積粒子質量(mg)の関係を図2に示す。 Sample (I-1) relationship ~ DPPC content of (I-9) (%) and deposited particle mass of the stage 0 to 2 (mg) shown in FIG. 2. DPPC含有量が5質量%を超えるとステージ0〜2の沈積粒子質量が増加、すなわち、空気力学的粒子径が4.7以上の肺胞到達に適さない粒子が増加することがわかる。 Deposited particle mass increases in stages 0-2 when DPPC content exceeds 5 mass%, i.e., it can be seen that the particle aerodynamic particle size is not appropriate for 4.7 or more pulmonary 胞到 who increases.
また、サンプル(II−1)と(II−2)を比較するとDPPCを含有量したサンプル(II−2)の方がステージ0〜2の沈積粒子質量が少ないことがわかる。 Further, Samples (II-1) and (II-2) towards the sample (II-2) that the content of DPPC Comparing it can be seen that the deposited particle mass of the stage 0-2 is small.

前記FPFは肺胞への到達度を評価するのに適した数値で、FPFが大きいほど肺胞到達性に優れていることを示す数値である。 The FPF is a numerical value suitable for evaluating the achievement of the alveoli is a numerical value the better the higher the lung 胞到 our resistance is greater FPF. サンプル(I−1)〜(I−9)のDPPC含有量(%)とFPF(%)の関係を図3に示す。 DPPC content of the sample (I-1) ~ (I-9) the relation (%) and FPF (%) shown in FIG. DPPC含有量が1質量%〜5質量%の範囲内で良好なFPFを示していることがわかる。 DPPC content it can be seen that show good FPF in the range of 1% to 5% by weight. すなわち空気力学的粒子径が0.13μm〜4.7μmである肺胞到達に適する粒子の割合が多いことがわかる。 That it can be seen that the diameter aerodynamic particle percentage of lung 胞到 us suitable particle often is 0.13Myuemu~4.7Myuemu.
また、サンプル(II−1)と(II−2)を比較するとDPPCを含有量したサンプル(II−2)の方のFPFが大きいことがわかる。 Further, Samples (II-1) and (II-2) it is understood that FPF towards sample content of DPPC Comparing (II-2) is large.

サンプル(I−1)〜(I−9)の幾何学的平均粒子径は、DPPCの含有量に関係なく約1.5μmであることがわかる。 Geometric mean particle diameter of the sample (I-1) ~ (I-9) is found to be about 1.5μm regardless content of DPPC. サンプル(II−1)、(II−2)の幾何学的粒子経はDPPCの含有量に関係なく約2μmであることがわかる。 Samples (II-1), it can be seen that about 2μm regardless content geometric particle through the DPPC of (II-2).

以上をまとめると、本発明の、被送達薬物であるリファンピシンと生分解性ポリマーであるPLGAとリン脂質であるDPPCを含む薬物送達粒子において、DPPCの全粒子質量に対する含有量が1質量%〜5質量%である薬物送達粒子が、効率よく肺胞に到達し得る。 In summary, the present invention, the drug delivery particles containing DPPC is PLGA and phospholipid is rifampicin and biodegradable polymer that is to be delivered drug amount contained to the total particle mass of DPPC is 1% to 5 drug delivery particles by mass%, can reach efficiently alveoli. また、前記薬物送達粒子の幾何学的粒子径は約1.5〜2μmである。 Also, the geometric particle size of the drug delivery particle is about 1.5 to 2 [mu] m. 従って本発明の薬物送達粒子は肺胞マクロファージの貪食を受けやすく、肺胞マクロファージ内に選択的に薬物を投与することが可能である。 Thus the drug delivery particle of the present invention is susceptible to phagocytosis of alveolar macrophages, it is possible to administer the selective drug in the alveolar macrophages.

サンプル(I−1)〜(I−9)のカプセル内粒子残量(mg)を縦軸に、DPPC含有量(%)を横軸にとって示した図である。 Sample (I-1) capsule particles remaining amount of ~ (I-9) to (mg) on ​​the vertical axis is a diagram showing DPPC content (%) abscissa. サンプル(I−1)〜(I−9)のステージ0〜2の沈積粒子質量(mg)を縦軸に、DPPC含有量(%)を横軸にとって示した図である。 Sample (I-1) ~ deposited particle mass of the stage 0-2 of (I-9) to (mg) on ​​the vertical axis is a diagram showing DPPC content (%) abscissa. サンプル(I−1)〜(I−9)のFPF(%)を縦軸に、DPPC含有量(%)を横軸にとって示した図である。 Sample (I-1) FPF of ~ (I-9) a (%) on the vertical axis is a diagram showing DPPC content (%) abscissa.

Claims (6)

  1. 被送達薬物と、生分解性ポリマーと、全粒子質量の1質量%〜5質量%のリン脂質とを含む薬物送達粒子。 Drug delivery particles comprising a target delivery drug, a biodegradable polymer, of 1% to 5% by weight of the total particle mass and phospholipid.
  2. 前記生分解性ポリマーが、ポリエステル化合物、ポリアミド化合物、ポリビニル化合物及び多糖類からなる群から選択される少なくとも1種を含む生分解性ポリマーである請求項1に記載の薬物送達粒子。 Wherein the biodegradable polymer is a polyester compound, a polyamide compound, a drug delivery particle according to claim 1 is a biodegradable polymer containing at least one selected from the group consisting of polyvinyl compounds and polysaccharides.
  3. 前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール及びスフィンゴミエリンからなる群から選択される少なくとも1種を含むリン脂質である請求項1又は2に記載の薬物送達粒子。 Wherein the phospholipid is phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylglycerol, phosphatidylserine, drug delivery particle according to claim 1 or 2 is a phospholipid containing at least one selected from the group consisting of phosphatidylinositol and sphingomyelin.
  4. 前記被送達薬物が、呼吸器系薬物である請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬物送達粒子。 Wherein the delivery drug is a drug delivery particle according to any one of claims 1 to 3 is a respiratory drug.
  5. 被送達薬物と生分解性ポリマーとリン脂質とを含む分散液又は溶液を噴霧乾燥して得られる請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬物送達粒子。 The drug delivery particle according to claim 1, obtained by a dispersion or solution containing a target delivery drug and the biodegradable polymer and phospholipid spray dried.
  6. 被送達薬物と生分解性ポリマーと全粒子質量の1質量%〜5質量%のリン脂質とを含む分散液又は溶液を噴霧乾燥する薬物送達粒子の製造方法。 Method for producing a drug delivery particle spray drying a dispersion or solution containing a phospholipid 1% to 5% by weight of the total particle mass and the delivery drug and a biodegradable polymer.
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