JP2007159935A - リン酸カルシウム及びアパタイト/コラーゲン複合物からなる複合体 - Google Patents
リン酸カルシウム及びアパタイト/コラーゲン複合物からなる複合体 Download PDFInfo
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Abstract
柔軟性を有するために骨の補填部位の形状にフィットし易い上に、コラーゲンの含有量が多過ぎないために抗原性や発熱性を実質的に示さず、骨補填材に好適な多孔体を提供する。
【解決手段】
リン酸カルシウム体1と、アパタイト/コラーゲン複合物2とからなる複合体10であって、リン酸カルシウム体1がアパタイト/コラーゲン複合物2に内包されている複合体10。
【選択図】 図1
Description
図1は、本発明の複合体の一例を示す。図1に示す複合体10は、柱状のリン酸カルシウム体1と、リン酸カルシウム体1の表面に形成されたアパタイト/コラーゲン複合物層2とからなる。アパタイト/コラーゲン複合物層2は、リン酸カルシウム体1の表面積の50%以上を被覆しているのが好ましく、80%以上を被覆しているのがより好ましく、表面全体を被覆しているのが特に好ましい。
複合体10を作製するには、(i) 塊状のアパタイト/コラーゲン複合物2を作製した後、アパタイト/コラーゲン複合物2に穴を開け、そこにリン酸カルシウム体1を充填してもよいし、(ii) アパタイト/コラーゲン複合繊維を含むスラリーを調製し、リン酸カルシウム体1の表面にアパタイト/コラーゲン複合繊維を含むスラリーからなる層を形成し、乾燥させてもよい。いずれの場合も、リン酸カルシウム体1の製造方法は同じであるので、先ず(1) リン酸カルシウム体1の製造方法を説明した後、(2) (i) アパタイト/コラーゲン複合物2の穴にリン酸カルシウム体1を充填する方法と、(ii) リン酸カルシウム体1の表面にアパタイト/コラーゲン複合繊維を含むスラリーからなる層を形成する方法を説明する。
リン酸カルシウムの製造方法は特に限定されず、一般的な方法によればよい。多孔質のリン酸カルシウムの製造方法の例として、特開平2-167868号及び特開平8-48583号に記載の方法や、発泡法、熱分解性ビーズを添加する方法が挙げられる。特開平2-167868号に記載のリン酸カルシウムブロックの製造方法は、(I)リン酸カルシウム系化合物粉体と高分子物質とを含むスラリー又は流動性ゲルを発泡させた後増粘又はゲル化し、得られた発泡成形体を必要に応じて仮焼結する方法であり、特開平8-48583号に記載のリン酸カルシウムブロックの製造方法は、(II) 多糖類粒子をセラミックス粉体と混合した後で圧粉体に成形し、得られた圧粉体を焼成する方法である。
(i) 充填法
アパタイト/コラーゲン複合物を作製する方法は、アパタイト/コラーゲン複合繊維にバインダーとしてコラーゲンを用いる方法でもよいし、バインダーを添加しない方法でもよい。コラーゲンをバインダーとして使用するアパタイト/コラーゲン複合物の製造方法は、WO 2004 / 041320 A1、特願2002-322507号等に詳細に記載されている。
アパタイト/コラーゲン複合物長繊維及びアパタイト/コラーゲン複合物短繊維(以下、単にアパタイト/コラーゲン複合物繊維という。)は、いずれもコラーゲン、リン酸又はその塩、カルシウム塩を原料とする。コラーゲンとしては特に限定されず、動物等から抽出したものを使用できる。なお由来する動物の種、組織部位、年齢等は特に限定されない。一般的には哺乳動物(例えばウシ、ブタ、ウマ、ウサギ及びネズミ)や鳥類(例えばニワトリ)の皮膚、骨、軟骨、腱、臓器等から得られるコラーゲンを使用できる。また魚類(例えばタラ、ヒラメ、カレイ、サケ、マス、マグロ、サバ、タイ、イワシ及びサメ)の皮、骨、軟骨、ひれ、うろこ、臓器等から得られるコラーゲン様蛋白を使用してもよい。なおコラーゲンの抽出方法は特に限定されず、一般的な抽出方法によればよい。また動物組織からの抽出ではなく、遺伝子組み替え技術によって得られたコラーゲンを使用してもよい。
リン酸(塩)水溶液及びカルシウム塩水溶液を調製する。リン酸(塩)水溶液及びカルシウム塩水溶液の濃度は、生成する繊維の長さに影響する。具体的には、リン酸(塩)水溶液及びカルシウム塩水溶液の濃度が大きいほど、得られるアパタイト/コラーゲン複合物繊維が短くなる。したがって、作製する繊維の長さに応じて、これらの濃度を決定する必要がある。なお繊維長の制御方法については、特開2003-190271号に記載されている。また後述する滴下工程において、リン酸(塩)水溶液及びカルシウム塩水溶液を含む混合液の濃度バランスが崩れ過ぎないように、濃度を決める必要がある。
添加すべきカルシウム塩水溶液の1/2〜2倍程度の水を予め反応容器に入れ、コラーゲンを含有するリン酸(塩)水溶液とカルシウム塩水溶液を同時に滴下する。滴下速度は10〜50 ml/min程度とするのが好ましく、反応溶液を50〜300 rpm程度で撹拌するのが好ましい。滴下中、反応溶液中のカルシウムイオン濃度を3.75 mM以下、かつリン酸イオン濃度を2.25 mM以下に維持するのが好ましい。これにより、反応溶液のpHは8.9〜9.1に保たれる。カルシウムイオン及び/又はリン酸イオンの濃度が上記範囲を超えると、複合体の自己組織化が妨げられる。本明細書中「自己組織化」とは、コラーゲン繊維に沿って、ハイドロキシアパタイト(アパタイト構造を有するリン酸カルシウム)が生体骨特有の配向をしていること、すなわちハイドロキシアパタイトのC軸がコラーゲン繊維に沿うように配向していることを意味する。以上の滴下条件により、アパタイト/コラーゲン複合物繊維は、自己組織化したものとなる。またアパタイト/コラーゲン複合物長繊維及びアパタイト/コラーゲン複合物短繊維の平均長は、それぞれの所定の範囲になる。
アパタイト/コラーゲン複合物長繊維と、アパタイト/コラーゲン複合物短繊維とを長繊維/短繊維の質量比0.2〜0.8で混合するのが好ましい。長繊維/短繊維の質量比を0.2未満とすると、十分な機械的強度を有するアパタイト/コラーゲン多孔体を得難過ぎる。長繊維/短繊維の質量比を0.8超とすると、短繊維による分散効果が小さ過ぎて水が分離し易過ぎる。
P = X / (X+Y) ・・・ (1)
(ただし、Xは分散物中のアパタイト/コラーゲン複合物繊維混合物の体積を示し、Yは分散物中の液体の体積を示す。)により表される。このため加える液体の量を制御することにより多孔体の気孔率Pを制御することができる。なお分散物中の液体の体積Yは、後述するリン酸緩衝溶液(PBS)の体積を含む値である。
上述の分散物の調製工程でPBS以外の液体(水、生理食塩水等)を用いた場合は、ゲル化に先立ってイオン強度を0.2〜0.8に調整する。より好ましいイオン強度は、PBSと同程度のイオン強度である。分散物のイオン強度を大きくすることにより、分散物のゲル化を促進することができる。分散物の調製にPBSを用いた場合には、この段階でPBSを加える必要はない。
アパタイト/コラーゲン複合物繊維混合物を含むゲル体を凍結器で凍結させる。目的とするアパタイト/コラーゲン多孔体の平均気孔径は、ゲル体の凍結に要する時間に依存する。凍結器内の温度は−100〜0℃とするのが好ましく、−100〜−10℃とするのがより好ましく、−80〜−20℃とするのが特に好ましい。−100℃未満であると、得られるアパタイト/コラーゲン多孔体の平均気孔径が小さ過ぎる。0℃超であると、凍結しないか凍結に時間がかかり過ぎる上、多孔体の平均気孔径が大き過ぎる。
凍結乾燥によって得られた多孔質体20(図7(a) )に、穴21を設けて筒状体22にする(図7(b) )。ボール盤、フライス盤等を用いると、多孔質体20に所望の径及び形状の穴21を設けることができる。アパタイト/コラーゲン複合物層の厚さ(筒状体22の厚さに等しい)が上述の好ましい範囲になるように、多孔質体20に開ける穴21の径を決定するのが好ましい。
コラーゲンの架橋はγ線、紫外線、熱脱水、電子線等を用いた物理的架橋、架橋剤や縮合剤を用いた化学的架橋等いずれの方法を用いてもよい。化学的架橋の場合、架橋剤の溶液に凍結乾燥した多孔質体を浸すことにより、多孔質体中のコラーゲンを架橋する。架橋剤としては、例えばグルタールアルデヒド、ホルムアルデヒド等のアルデヒド系架橋剤、ヘキサメチレンジイソシアネート等のイソシアネート系架橋剤、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩等のカルボジイミド系架橋剤、エチレングリコールジエチルエーテル等のポリエポキシ系架橋剤、トランスグルタミナーゼ等が挙げられる。これらの架橋剤のうち、架橋度の制御し易さや、得られる多孔体の生体適合性の面からグルタールアルデヒドが特に好ましい。
リン酸カルシウム体1の表面にアパタイト/コラーゲン複合物繊維を含む分散物からなる層を形成する場合も、リン酸(塩)水溶液とカルシウム塩水溶液を調整して混合し、アパタイト/コラーゲン複合物繊維を作製するまでの工程と、(i-e) 分散物のゲル化、(i-f) ゲル体の凍結及び乾燥、並びに(i-h) コラーゲンの架橋の工程は、上述の(i) 充填法と同じである。従って、アパタイト/コラーゲン複合物繊維を含む分散物の調製と、この分散物からなる層をリン酸カルシウム多孔体の表面に形成する方法を次に説明する。
(1) アパタイト/コラーゲン複合物長繊維の作製
30 mMリン酸水溶液400 gに、コラーゲンのリン酸水溶液(濃度0.97 wt%、20 mMリン酸)を412 g加えて撹拌することにより溶液a-1を得た。他方、100 mM水酸化カルシウム溶液(溶液b-1)を400 ml調製した。反応容器に200 mLの水を入れた後、溶液a-1及び溶液b-1を同時に滴下し、得られた反応溶液を撹拌した。滴下中の反応溶液のpHは8.9〜9.1に保持し、得られたスラリーを凍結及び凍結乾燥した。生成した繊維の平均長は65 mmであった。アパタイト/コラーゲン複合物長繊維中のアパタイト/コラーゲンの配合比は、質量基準で8/2であった。
120 mMリン酸水溶液400 gに、コラーゲンのリン酸水溶液(濃度0.97 wt%、20 mMリン酸)を412 g加えて撹拌することにより溶液a-2を得た。他方、400 mM水酸化カルシウム溶液(溶液b-2)を400 ml調製した。水に溶液a-2と溶液b-2を滴下した以外実施例1(1) と同様にして、アパタイト/コラーゲン複合物を作製したところ、生成した繊維の平均長は0.23 mmであった。アパタイト/コラーゲン複合物短繊維中のアパタイト/コラーゲンの配合比は、質量基準で8/2であった。
アパタイト/コラーゲン複合物長繊維とアパタイト/コラーゲン複合物短繊維とを、質量比1:1で混合した。次にアパタイト/コラーゲン複合物繊維混合物を1g量りとり、これにPBS7.87 mlを加えて撹拌し、分散物を得た。液体(純水、PBS)の全添加量は、分散物の95体積%とした。
分散物を成形型(スチロール製、円柱形、内径10 mm×高さ10 mm)に入れ、37℃で2時間保持した。得られたゲル成型体を−80℃に設定した凍結器内に入れ、凍結させた。
実施例1(4) ゲル化及び凍結乾燥の工程で得られた乾燥体を、旋盤を用いてφ8mm×20 mmの円柱にした後、ボール盤を用いて円柱にφ5mm×17 mmの穴を開けて筒状にした。またφ8mm×2mmの円盤を作製した。粒径1〜2mmの焼結アパタイトを筒に充填した後、筒の端面に実施例1(3) で得たアパタイト/コラーゲン複合物繊維の分散物を塗布し、筒の開口部を塞ぐように円盤を接合した。
実施例1(5) で得た接合体を真空オーブン(0〜240℃、760〜1 Torr)を用いて乾燥した後、減圧(1.33 hPa)、140℃で熱脱水架橋した。
コラーゲン濃度0.8質量%、リン酸濃度100 mMの溶液460 gと、純水340 mLとを混合し、溶液a-3を得た。次に純水380 mLに水酸化カルシウム23 gを加えて撹拌し、溶液b-3を得た。溶液a-3と、溶液b-3とを水に滴下した以外、実施例1(1)と同様にしてアパタイト/コラーゲン複合体を作製した。得られたアパタイト/コラーゲン複合体繊維の平均長は、2mmであった。またアパタイト/コラーゲン複合体繊維中のアパタイト/コラーゲンの質量比は、8/2であった。
実施例2と同じ治具に焼結アパタイト(φ4mm×10 mm)を嵌め、間隙の面積率を求めた。結果を表1に併せて示す。また治具に嵌めた比較例1の写真を図9に示す。
実施例2 と同様に調製したアパタイト/コラーゲン複合物繊維の分散物に、φ4mm×10 mmの焼結アパタイトをディッピングした後、−80℃に設定した凍結器内に入れ、凍結させた。得られた凍結乾燥体を実施例1(6) と同じ条件で熱脱水架橋した。
実施例2 と同様に調製したアパタイト/コラーゲン複合物繊維の分散物を焼結アパタイトペレット(φ4mm×2.5 mm、気孔率87%)に塗布した後、−80℃に設定した凍結器内に入れ、凍結させた。得られた凍結乾燥体を実施例1(6) と同じ条件で熱脱水架橋した。
実施例2と同様に調製したアパタイト/コラーゲン複合体繊維の分散物に、焼結アパタイトの顆粒(粒径4〜6mm)をディッピングした後、−80℃に設定した凍結器内に入れ、凍結させた。得られた凍結乾燥体を実施例1(6) と同じ条件で熱脱水架橋した。
1a・・・柱状リン酸カルシウム多孔体
1b・・・粒状リン酸カルシウム多孔体
2・・・アパタイト/コラーゲン複合物
20・・・アパタイト/コラーゲン複合物繊維を含む多孔質体
21・・・穴
22・・・筒状体
3・・・骨
30・・・欠損部
Claims (5)
- リン酸カルシウムと、アパタイト/コラーゲン複合物とからなる複合体であって、前記リン酸カルシウムが前記アパタイト/コラーゲン複合物に内包されていることを特徴とする複合体。
- 請求項1に記載の複合体において、前記リン酸カルシウムが多孔質であることを特徴とする複合体。
- 請求項1又は2に記載の複合体において、前記リン酸カルシウムが焼成されていることを特徴とする複合体。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の複合体において、前記リン酸カルシウムが粉状及び/又は粒状であることを特徴とする複合体。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の複合体において、前記リン酸カルシウムの表面に前記アパタイト/コラーゲン複合物からなる層が形成されていることを特徴とする複合体。
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