JP2007143452A - オートファジー誘導用飲食品 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】梅肉エキスの疎水性有機溶媒抽出物又は梅肉エキスの中和処理物を含有するオートファジー誘導用飲食品およびオートファジー誘導剤、梅肉エキスの疎水性有機溶媒抽出物又は梅肉エキスの中和処理物を含有する抗ウイルス性飲食品および抗ウイルス剤、梅肉エキスの疎水性有機溶媒抽出物又は梅肉エキスの中和処理物を含有する抗炎症性飲食品および抗炎症剤を提供する。
【選択図】なし
Description
オートファジーは、特にアミノ酸の再利用に働く細胞機能として理解されている。培養細胞では、培養液中のアミノ酸が欠如した培養液で培養した場合に、細胞にオートファジーが誘導されることが知られている(非特許文献6参照)。オートファジーは飢餓状態に耐えて、細胞が生き残るのに重要で、酵母などではオートファジーを阻害して飢餓状態にすると細胞がすぐに死亡する。この場合、オートファジーは細胞の延命に作用する機構であるともいえる。
オートファジーの誘導は、古典的には電子顕微鏡によって細胞内オルガネラの分解構造物を空胞内に確認することにより証明されていたが、近年ではオートファジーが起きる過程で必須のフォスファチジルイノシトール3リン酸(PI3)キナーゼ複合体(クラスIIIPI3キナーゼ、ヒトではbeclin-1を含む)を阻害する3-メチルアデニン(非特許文献6−10参照)やWortmanine(非特許文献6、7、11−13参照)などの阻害剤による細胞内空胞形成抑制により証明されている。
従って、オートファジーを誘導することができれば、オートファジーを伴う細胞死(TypeII プログラム細胞死)誘導や炎症抑制、病原体による感染防御等ができるものと期待されるが、オートファジー誘導作用を有する飲食品や医薬品については知られていないのが実状である。
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採取直後の青梅をミキサーでくだいて種と果肉(梅肉)とを分離するとともに果肉を抽出しやすく粉砕した後、遠心力を利用した絞り器でこの梅肉を絞り、分離されてくる絞り汁を回収して梅肉エキスを得た。この梅肉エキスを加熱沸騰させて約90時間濃縮して濃縮液とし、更に100℃にて24時間加熱処理して濃縮梅肉エキスを得た。得られた濃縮梅肉エキス10gを等量の水で希釈した懸濁液に、疎水性有機溶媒としてジエチルエーテル(和光純薬)を2倍量加えて、密閉容器の中でよく振盪して混和した。この液を室温で1時間静置し、有機溶媒層と梅肉エキスに含まれる水分からなる水層に層分離させた。更に層の分離を明確にし、不溶性沈殿物を除去するため、混合液を容器ごと遠心分離機にかけ(1500rpm)、遠心力を加えた。有機溶媒層(ジエチルエーテル層:上層)を分取して、ろ紙(東洋濾紙製、No.2)によるろ過操作を行い、そのろ液を抽出液として回収した。回収した抽出液から、ロータリーエバポレーター(東京理科機械製)を使って減圧条件下で溶媒を揮発除去し、乾固した抽出物60mgを得た。
実施例1と同様の方法で得た濃縮梅肉エキス10gを等量の水で希釈して懸濁液とし、この懸濁液に8N NaOH水溶液を加え、pH7.0に中和した。次いで、不溶物を遠心分離機にかけ(3000rpm)、沈殿させた。更に滅菌フィルター(0.2μmポアサイズ, Sartorius社)を通して、無菌化すると同時に不溶物を取り除き、中和処理物を得た。
(1)試料溶液の調製
実施例1で得た抽出物は、黒緑色の乾固した抽出物で疎水性を有するため、培養細胞の培養液に添加する際に溶解性が低く、分散性が悪いので、当該抽出物60mgにDMSO1mLを加えて再溶解し、さらに細胞培養液(RPMI−1640、SIGMA社)0.5mLに、このDMSO溶液5μLを添加して、600μg/mLの抽出成分入りの試料溶液Aとした。
実施例2で得た中和処理物は、細胞培養液(RPMI−1640、SIGMA社)0.5mLに40μLを添加して、試料溶液Bとした。
試料溶液A及びBによるオートファジー誘導作用は、KatoIII(ヒト胃癌細胞株)を用いて、その阻害剤である3-メチルアデニン(3-MA)又はWortmanine (WT)による細胞内空胞形成抑制により検討した。KatoIIIは、65℃で30分間非働化したFetal Calf Serum(FCS、コスモバイオ社)を10%含むRPMI−1640(SIGMA社)で培養した細胞を使用した。KatoIIIを上記培養液で1×105/mLの細胞濃度で懸濁し、この細胞懸濁液を24穴培養プレート(住友ベークライト社製)に0.5mL/mLずつ播種した。なお、3-MA又はWTを添加する wellには、予め3-MAの最終濃度10mM、WTの最終濃度100nMとなるようにそれぞれ添加した細胞懸濁液を用いた。3-MAは、試料溶液添加の2時間前に細胞懸濁液へ添加し、WTは、15分間前に添加した。次いで、各プレートへ、試料溶液A、Bを、それぞれ1wellあたり0.5mLずつ添加し(総量で1mLとなる)、試料溶液Aの抽出成分の最終濃度を300μg/mLとし、試料溶液Bの中和処理物の最終濃度を40μL/mLとした。比較コントロールとしてDMSO、3-MA及びWTをそれぞれ上記の試料溶液と同量加える比較wellを設定した。また、何も添加せずに培養する陰性コントロール(添加量0)も設定した。試料溶液を添加してから、1時間、3時間、6時間、24時間後にそれぞれの細胞を回収し細胞形態(細胞質の空胞形成)を観察し、添加物のオートファジー誘導作用を評価した。
試料溶液A(抽出物)を添加した細胞では、添加6時間後には明らかな細胞質の空胞形成が確認され、24時間にはさらに強い空胞形成が見られた(図1)。また、この細胞質の空胞形成は3-MA又はWTの共存によって抑制された(図2-A、B)。
試料溶液B(中和処理物)を添加した細胞では、6時間後から空胞形成が観察され始め、24時間後には、抽出物と同様に空胞形成が確認された。また、この細胞質の空胞も、3-MA又はWTの共存によって抑制された(図3)。
一方、比較コントロール(DMSOコントロール、3-MAコントロール、WTコントロール及び陰性コントロール(添加量0))においては、細胞質の空胞形成は確認されなかった。このことから、濃縮梅肉エキスの疎水性有機溶媒抽出物又は濃縮梅肉エキスの中和処理物には、オートファジーを誘導する作用があることが確認された。
細胞として、65℃で30分間非働化したFetal Calf Serum(FCS、コスモバイオ社)を10%含むDMEM培養液(日水)で培養したMCF-7(ヒト乳癌細胞株)を用い、MCF-7播種から1日経過した後に添加物を添加した以外は、試験例1と同様に、添加物のオートファジー誘導作用を評価した。
その結果、試料溶液A(抽出物)を添加した細胞では、6時間後から空胞形成が観察され始め、24時間後には明らかな空砲形成が確認され、この細胞質の空胞形成は3-MA又はWTの共存によって抑制された(図4)。また、試料溶液B(中和処理物)を添加した細胞でも、6時間後から空胞形成が観察され始め、24時間後には、抽出物と同様に空胞形成が確認され、この細胞質の空胞も、3-MA又はWTの共存によって抑制された(図5)。一方、比較コントロール(DMSOコントロール、3-MAコントロール、WTコントロール及び陰性コントロール(添加量0))においては、細胞質の空胞形成は確認されなかった。
健常者ボランティアから採取したヘパリン添加(4単位/mL)血液を用い、梅肉の抽出物の血液細胞に対するオートファジー誘導作用を検討した。なお、オートファジーの誘導は、3-MAによる細胞内空胞形成抑制により検討した。
10%のFCS(非働化済)を添加したRPMI-1640培養液で血液を5倍に希釈し、24穴培養プレート(住友ベークライト社製)に0.5ml/mLずつ添加した。そこへ試験例1と同様に調製した試料溶液A(600μg/mLの濃度)を0.5mL添加し(血液は最終的に10倍希釈され、抽出成分の最終濃度が300μg/mLとなる)、24時間後の形態を観察した。また、試料溶液A0.5mLに20mM濃度の3MAを添加し(3MAの最終濃度は10mMとなる)、オートファジー誘導効果を評価した。比較コントロールとしてDMSOを抽出液と同量加える比較wellを設定した。
その結果、血液細胞のうち主に顆粒球と単球の細胞質に空胞変性を認め、その空胞形成は、3-MAで阻害された(図6)。一方、リンパ球や赤血球には形態学的に明らかな変化は認められなかった。このことから、濃縮梅肉エキスの疎水性有機溶媒抽出物には、血液細胞の顆粒球(特に好中球)や単球にオートファジーを誘導する作用があることが確認された。従って、本発明によれば、過剰な顆粒球や単球の活動、増加を抑制することができるため、抗炎症性飲食品又は抗炎症剤として有用である。
Claims (7)
- 梅肉エキスの疎水性有機溶媒抽出物又は梅肉エキスの中和処理物を含有することを特徴とするオートファジー誘導用飲食品。
- 疎水性有機溶媒が、アルコール類、エステル類、アルカン類、ハロゲン化アルカン類、エーテル類の1種又は2種以上であることを特徴とする請求項1記載のオートファジー誘導用飲食品。
- 梅肉エキスの疎水性有機溶媒抽出物又は梅肉エキスの中和処理物を有効成分とするオートファジー誘導剤。
- 梅肉エキスの疎水性有機溶媒抽出物又は梅肉エキスの中和処理物を含有することを特徴とする抗ウィルス性飲食品。
- 梅肉エキスの疎水性有機溶媒抽出物又は梅肉エキスの中和処理物を有効成分とする抗ウィルス剤。
- 梅肉エキスの疎水性有機溶媒抽出物又は梅肉エキスの中和処理物を含有することを特徴とする抗炎症性飲食品。
- 梅肉エキスの疎水性有機溶媒抽出物又は梅肉エキスの中和処理物を有効成分とする抗炎症剤。
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