JP2007131691A - Partially hydrolyzed acetylated glucomannan and method for producing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、部分加水分解アセチル化グルコマンナン及びその製造方法に関する。 The present invention relates to a partially hydrolyzed acetylated glucomannan and a method for producing the same.
近年、新たな用途の開発を可能とする新規素材料の研究開発がなされてきた。中でも糖質素材は、環境に優しく、再生使用が可能であり、また優れた生体適合性を有する等の観点から、いわゆる機能性糖質素材として広く研究が行われるようになってきた（例えば非特許文献１参照）。 In recent years, research and development of new raw materials that enable the development of new applications has been made. Among them, carbohydrate materials have been widely studied as so-called functional carbohydrate materials from the viewpoints of being environmentally friendly, recyclable and having excellent biocompatibility (for example, non-functional carbohydrate materials). Patent Document 1).
かかる糖質素材の１つとしての多糖類のうち、特にＤ−グルコースとＤ−マンノースを主要糖成分とするグルコマンナンの高純度精製品が開発され（特許文献１参照）、それを用いた新素材研究もいくつかなされ、優れた性質を有することが知られている（特許文献２参照）。 Among such polysaccharides as one of the carbohydrate materials, a high-purity purified product of glucomannan having D-glucose and D-mannose as main sugar components has been developed (see Patent Document 1), and a new product using the same. Some material research has been done and it is known that it has excellent properties (see Patent Document 2).
従って、環境に優しく、再生使用が可能であり、また優れた生体適合性を有するグルコマンナンを出発材料として、これらの性質を保持しつつ、さらに従来の知見からは全く予想もできない優れた性質を併せ持つ新規素材を作り出すことが強く要望されている。
本発明は、任意の割合で部分加水分解されたアセチル化グルコマンナン及びその製造方法に関する。 The present invention relates to an acetylated glucomannan partially hydrolyzed at an arbitrary ratio and a method for producing the same.
本発明者は以上説明した要望に応えるべく鋭意研究した結果、アセチル化グルコマンナンを出発として、任意の割合でアセチル基を加水分解して水酸基とする方法を見出し、本発明を完成した。 As a result of earnest research to meet the above-described demand, the present inventor has found a method of hydrolyzing an acetyl group into an hydroxyl group at an arbitrary ratio starting from acetylated glucomannan, thereby completing the present invention.
すなわち、本発明は、任意の割合で部分的に加水分解されたアセチル化グルコマンナンに関する。また本発明は、アセチル基含有率が、０〜１００モル％の任意の程度部分加水分解されたアセチル化グルコマンナンに関する。 That is, the present invention relates to acetylated glucomannan that is partially hydrolyzed at an arbitrary ratio. The present invention also relates to acetylated glucomannan having an acetyl group content of partially hydrolyzed at any degree of 0 to 100 mol%.
さらには本発明に係る製造方法は、アセチル化グルコマンナンを、酸性触媒を含有する水−有機溶媒からなる混合溶媒中で加熱することにより、部分的に加水分解することを特徴とする、部分加水分解アセチル化グルコマンナンの製造方法に関する。また本発明に係る製造方法は、前記アセチル化グルコマンナンが、グルコマンナンを無水酢酸及び塩化亜鉛を含む酢酸中で加熱還流して完全にアセチル化して得られる完全アセチル化グルコマンナンであることを特徴とする。また本発明に係る製造方法は、前記酸性触媒が硫酸であることを特徴とする。また本発明に係る製造方法は、前記有機溶媒が、酢酸又は酢酸とトルエンの混合溶媒であることを特徴とする。また本発明にかかる製造方法は、前記加熱が、４０〜７０℃の範囲であることを特徴とする。 Furthermore, the production method according to the present invention comprises partially hydrolyzing acetylated glucomannan by heating in a mixed solvent composed of a water-organic solvent containing an acidic catalyst. The present invention relates to a method for producing degraded acetylated glucomannan. In the production method according to the present invention, the acetylated glucomannan is a fully acetylated glucomannan obtained by heating and refluxing glucomannan in acetic anhydride and acetic acid containing zinc chloride to completely acetylate. And The production method according to the present invention is characterized in that the acidic catalyst is sulfuric acid. The production method according to the present invention is characterized in that the organic solvent is acetic acid or a mixed solvent of acetic acid and toluene. The manufacturing method according to the present invention is characterized in that the heating is in the range of 40 to 70 ° C.
さらに本発明は、部分加水分解アセチル化グルコマンナンに医薬物を含ませることからなる徐放性医薬製剤に関する。また本発明は、前記部分加水分解アセチル化グルコマンナンがフィルム状、粒状、タブレット状である徐放性医薬製剤に関する。 The present invention further relates to a sustained-release pharmaceutical preparation comprising a partially hydrolyzed acetylated glucomannan containing a pharmaceutical product. The present invention also relates to a sustained release pharmaceutical preparation wherein the partially hydrolyzed acetylated glucomannan is in the form of a film, granules or tablets.
さらに本発明は、超臨界液体中で、部分加水分解アセチル化グルコマンナンと医薬物とを混合することにより、部分加水分解アセチル化グルコマンナンに医薬物を含ませることを特徴とする徐放性医薬製剤の製造方法に関する。また本発明は、超臨界二酸化炭素中で、部分加水分解アセチル化グルコマンナンと医薬物とを混合することにより、部分加水分解アセチル化グルコマンナンに医薬物を含ませることを特徴とする徐放性医薬製剤の製造方法に関する。 Furthermore, the present invention provides a sustained-release pharmaceutical comprising a partially hydrolyzed acetylated glucomannan containing a pharmaceutical product by mixing the partially hydrolyzed acetylated glucomannan and the pharmaceutical product in a supercritical liquid. The present invention relates to a method for producing a preparation. Further, the present invention provides a sustained-release property characterized in that a partially hydrolyzed acetylated glucomannan is mixed with a pharmaceutical product in supercritical carbon dioxide to contain the pharmaceutical product in the partially hydrolyzed acetylated glucomannan. The present invention relates to a method for producing a pharmaceutical preparation.
さらに本発明は、部分加水分解アセチル化グルコマンナンを含有する食品、食品添加物に関する。 The present invention further relates to foods and food additives containing partially hydrolyzed acetylated glucomannan.
さらに本発明は、部分加水分解アセチル化グルコマンナンを含有する生分解性成形体材料、及び生分解性成形体に関する。 The present invention further relates to a biodegradable molding material containing a partially hydrolyzed acetylated glucomannan and a biodegradable molding.
さらに、本発明は、部分加水分解アセチル化グルコマンナンを含有する粘度調整剤に関する。 Furthermore, the present invention relates to a viscosity modifier containing a partially hydrolyzed acetylated glucomannan.
本発明の製造方法を用いることにより、任意の割合で部分加水分解されたアセチル化グルコマンナンを得ることができる。得られる部分加水分解グルコマンナンは、加水分解の割合に依存して、溶媒への溶解性、熱力学的性質、医薬品との親和性、成形性、機械的性質、生分解性、生体内安定性を自在に調整することが可能となる。 By using the production method of the present invention, acetylated glucomannan partially hydrolyzed at an arbitrary ratio can be obtained. Depending on the hydrolysis rate, the resulting partially hydrolyzed glucomannan is soluble in solvents, thermodynamic properties, affinity for pharmaceuticals, moldability, mechanical properties, biodegradability, in vivo stability Can be freely adjusted.
（グルコマンナン）
本発明でグルコマンナンとは、Ｄ−グルコースとＤ−マンノースがほぼ１：１．６〜２のモル比でβ−１、４結合した天然高分子多糖類を意味する。Ｄ−グルコースとＤ−マンノースのそれぞれの環には２個の２級水酸基と１個の１級水酸基の合計３個の水酸基が存在する。天然由来のグルコマンナンは種々の起源のものがあるが、本発明においては起源についえは制限はない。好ましくはコンニャクマンナンが挙げられる。このコンニャクマンナンとしては、例えば特開昭６３−１８５３４５に記載されているようにこんにゃくの原料となる製粉を水に溶解し、アルコールなどで精製することにより得られるものを用いてもよいし、市販の精製品（例えば清水化学（株）製、プロポール）をそのまま使用してもよい。コンニャクマンナンは毒性が全くなく、安全性に優れている。
(Glucomannan)
In the present invention, glucomannan means a natural high-molecular polysaccharide in which D-glucose and D-mannose are β-1,4 bonded in a molar ratio of approximately 1: 1.6-2. Each ring of D-glucose and D-mannose has a total of three hydroxyl groups: two secondary hydroxyl groups and one primary hydroxyl group. Naturally derived glucomannan has various origins, but in the present invention, the origin is not limited. Preferred is konjac mannan. As this konjac mannan, for example, as described in JP-A-63-185345, a product obtained by dissolving a milling raw material of konjac in water and purifying with alcohol or the like may be used. (For example, Propol, manufactured by Shimizu Chemical Co., Ltd.) may be used as it is. Konjac mannan has no toxicity and is very safe.
また本発明ではグルコマンナンは、上で説明した天然由来のグルコマンナンには限定されず、Ｄ−グルコースとＤ−マンノースの任意の比で人工的に結合させて得た合成グルコマンナンも含む。 Moreover, in this invention, glucomannan is not limited to the naturally-derived glucomannan demonstrated above, The synthetic | combination glucomannan obtained by combining artificially by arbitrary ratios of D-glucose and D-mannose is also included.
本発明のグルコマンナンの分子量としては５０万以上のものが好ましく、より好ましくは１００万〜２００万の範囲である。以下説明する通り、得られる部分加水分解アセチル化グルコマンナンの使用目的に応じて適宜選択することが可能である。 The molecular weight of the glucomannan of the present invention is preferably 500,000 or more, more preferably in the range of 1 million to 2 million. As will be described below, it can be appropriately selected depending on the intended use of the partially hydrolyzed acetylated glucomannan obtained.
（アセチル化グルコマンナン）
本発明において、グルコマンナンに存在する水酸基のすべてがアセチル化されたグルコマンナンを完全アセチル化グルコマンナンという。通常公知の方法によりグルコマンナンのすべての水酸基をアセチル化することができる（例えば特開２００３−１４７１２３）。
(Acetylated glucomannan)
In the present invention, glucomannan in which all the hydroxyl groups present in glucomannan are acetylated is referred to as fully acetylated glucomannan. All hydroxyl groups of glucomannan can be acetylated by a generally known method (for example, JP-A-2003-147123).
また、上で説明した水酸基の一部分のみがアセチル化されたグルコマンナンを部分加水分解アセチル化グルコマンナンという。ここで、水酸基の数と、アセチル基の数の比を部分加水分解の割合（以下「ＤＳ」とする。）とし以下の式で与えられる。
ＤＳ（モル％）＝１００ｘ（水酸基の数）／（水酸基の数＋アセチル基の数）
具体的には、完全アセチル化グルコマンナンのＤＳは０％であり、完全に加水分解されたアセチル化グルコマンナンのＤＳは１００％である。
The glucomannan in which only a part of the hydroxyl group described above is acetylated is referred to as partially hydrolyzed acetylated glucomannan. Here, the ratio of the number of hydroxyl groups to the number of acetyl groups is defined as the ratio of partial hydrolysis (hereinafter referred to as “DS”) and is given by the following formula.
DS (mol%) = 100 × (number of hydroxyl groups) / (number of hydroxyl groups + number of acetyl groups)
Specifically, the DS of fully acetylated glucomannan is 0%, and the DS of fully hydrolyzed acetylated glucomannan is 100%.
本発明にかかる部分加水分解アセチル化グルコマンナンは、ＤＳが０と１００％の間の任意の値が可能である。また本発明にかかる部分加水分解アセチル化グルコマンナンのアセチル化されている水酸基の位置については制限はなくグルコマンナン分子全体に存在する水酸基とアセチル基とのモル比を意味する。 The partially hydrolyzed acetylated glucomannan according to the present invention can have any DS between 0 and 100%. Moreover, there is no restriction | limiting about the position of the acetylated hydroxyl group of the partially hydrolyzed acetylated glucomannan concerning this invention, and the molar ratio of the hydroxyl group and acetyl group which exist in the whole glucomannan molecule is meant.
部分加水分解アセチル化グルコマンナンのＤＳ値の測定は、通常の高分子物質の化学的、物理的分析方法を適用することにより容易にかつ正確に行うことができる。具体的には、核磁気共鳴吸収スペクトル（１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲ）や赤外線共鳴吸収スペクトル（水酸基、エステル基）の物理的測定方法や、水酸基やエステル基の化学的分析方法が適用可能である。また、熱的安定性を知るには熱分析方法（ＴＧ）も適用可能である。 The measurement of the DS value of partially hydrolyzed acetylated glucomannan can be easily and accurately performed by applying a chemical and physical analysis method of a normal polymer substance. Specifically, methods for physical measurement of nuclear magnetic resonance absorption spectra ( 1 H-, 13 C-NMR) and infrared resonance absorption spectra (hydroxyl groups, ester groups) and chemical analysis methods for hydroxyl groups and ester groups are applicable. It is. Further, a thermal analysis method (TG) can be applied to know the thermal stability.
以下説明する本発明にかかる製造方法による加水分解反応は数時間を要する反応であり、適当な時間間隔で反応の進行を追跡することは容易である。かかる追跡により加水分解の割合い（ＤＳ）と反応時間との関係が容易に得られ、特定の反応条件下で、反応時間を選択することにより容易に任意のＤＳ値を有する部分加水分解アセチル化グルコマンナンを得ることができる。 The hydrolysis reaction by the production method according to the present invention described below is a reaction that takes several hours, and it is easy to follow the progress of the reaction at an appropriate time interval. By such tracking, the relationship between the hydrolysis rate (DS) and the reaction time can be easily obtained, and the partial hydrolysis acetylation having an arbitrary DS value can be easily performed by selecting the reaction time under a specific reaction condition. Glucomannan can be obtained.
（アセチル化グルコマンナンの部分加水分解反応）
本発明にかかる部分加水分解アセチル化グルコマンナンの製造方法は、完全にアセチル化されたグルコマンナンを、酸性触媒を含有する水−有機溶媒からなる混合溶媒中で加熱することにより、部分的に加水分解することを特徴とする。
(Partial hydrolysis reaction of acetylated glucomannan)
In the method for producing a partially hydrolyzed acetylated glucomannan according to the present invention, a fully acetylated glucomannan is heated in a mixed solvent composed of a water-organic solvent containing an acidic catalyst, thereby partially hydrolyzing. It is characterized by decomposing.
ここで使用する原料であるアセチル化グルコマンナンは、完全にアセチル化されていることが好ましいが、ある割合ですでに加水分解されたアセチル化グルコマンナンを用いることも可能である。加水分解反応をより正確に制御するために上で説明した測定方法により、出発物質のＤＳ値をあらかじめ測定しておくことも好ましい。完全にアセチル化されたグルコマンナンは、例えばグルコマンナンを無水酢酸及び塩化亜鉛を含む酢酸中で加熱還流して得ることができる。 The acetylated glucomannan that is the raw material used here is preferably completely acetylated, but it is also possible to use acetylated glucomannan that has already been hydrolyzed in a certain ratio. In order to more accurately control the hydrolysis reaction, it is also preferable to previously measure the DS value of the starting material by the measurement method described above. The fully acetylated glucomannan can be obtained by heating and refluxing glucomannan in acetic acid containing acetic anhydride and zinc chloride, for example.
本発明において使用する加水分解用触媒は酸性触媒である。以下説明する反応溶媒に溶解する酸であれば特に制限はなく、通常加水分解反応で使用される公知の酸触媒を好ましく使用することができる。例えば無機酸として、硫酸、塩酸、陽イオン交換樹脂が挙げられるが、特に硫酸の使用が好ましい。また有機酸としては、特にＧＭ−Ａｃの溶解性を考慮すると酢酸の使用が好ましい。酸触媒の使用量についても特に制限はなく、好ましいＤＳ値、反応溶媒、反応温度によい適宜選択することが可能である。具体的には硫酸の場合、溶媒中で２〜１５重量％の範囲が好ましい。 The hydrolysis catalyst used in the present invention is an acidic catalyst. The acid is not particularly limited as long as it is an acid that dissolves in the reaction solvent described below, and a known acid catalyst that is usually used in a hydrolysis reaction can be preferably used. For example, as the inorganic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, and cation exchange resin can be mentioned, and it is particularly preferable to use sulfuric acid. As the organic acid, it is preferable to use acetic acid in consideration of the solubility of GM-Ac. There is no restriction | limiting in particular also about the usage-amount of an acid catalyst, It is possible to select suitably with preferable DS value, reaction solvent, and reaction temperature. Specifically, in the case of sulfuric acid, the range of 2 to 15% by weight in the solvent is preferable.
本発明の製造方法においては溶媒の選択は重要である。特に水と混合して使用する有機溶媒の選択は重要である。原料であるアセチル化グルコマンナンは、ＤＳ値により有機溶媒の易溶であったり、水に易溶であったりする。従って水と混合して使用する有機溶媒は、水と相溶性であり、かつアセチル化グルコマンナンを溶解することが好ましい。 In the production method of the present invention, the selection of the solvent is important. In particular, selection of an organic solvent to be used by mixing with water is important. The acetylated glucomannan as a raw material is easily soluble in an organic solvent or easily soluble in water depending on the DS value. Therefore, it is preferable that the organic solvent used by mixing with water is compatible with water and dissolves acetylated glucomannan.
本発明においては、かかる有機溶媒として酢酸を使用することが好ましい。この場合加水分解溶媒は水−酢酸混合溶媒となる。また水と酢酸の混合比の選択も重要であるが、望ましいＤＳ値と加水分解反応温度とから適宜選択することが可能である。本発明においては、水−酢酸混合溶媒中の水は、３〜２０重量％の範囲であることが好ましい。 In the present invention, it is preferable to use acetic acid as the organic solvent. In this case, the hydrolysis solvent is a water-acetic acid mixed solvent. The selection of the mixing ratio of water and acetic acid is also important, but can be appropriately selected from the desired DS value and hydrolysis reaction temperature. In the present invention, the water in the water-acetic acid mixed solvent is preferably in the range of 3 to 20% by weight.
さらに本発明においては、有機溶媒として酢酸とトルエンを使用することが好ましい。この場合加水分解溶媒は水−酢酸−トルエン混合溶媒となる。また水と酢酸とトルエンとの混合比の選択も重要であるが、望ましいＤＳ値と加水分解反応温度とから適宜選択することが可能である。本発明においては、水−酢酸−トルエン混合溶媒中の酢酸とトルエンの混合比は温度６０℃の３成分系相互溶解度を考慮し、水を１とした場合、酢酸は１９〜５６重量％、またトルエンは６８〜０．４重量％の範囲であることが好ましい。 Furthermore, in this invention, it is preferable to use acetic acid and toluene as an organic solvent. In this case, the hydrolysis solvent is a water-acetic acid-toluene mixed solvent. The selection of the mixing ratio of water, acetic acid, and toluene is also important, but can be appropriately selected from a desirable DS value and hydrolysis reaction temperature. In the present invention, the mixing ratio of acetic acid and toluene in a water-acetic acid-toluene mixed solvent takes into account the ternary mutual solubility at a temperature of 60 ° C., and when water is 1, acetic acid is 19 to 56% by weight, Toluene is preferably in the range of 68-0.4% by weight.
さらに本発明において加水分解反応の温度は、特に制限はないが、上で説明した溶媒、触媒を用いる倍には４０〜７０℃の範囲であることが好ましい。温度は低すぎる場合には加水分解版応の進行が非常に遅く、また温度が高すぎると得られる部分加水分解アセチル化グルコマンナンのＤＳ値がばらつく結果となる。 Further, in the present invention, the temperature of the hydrolysis reaction is not particularly limited, but it is preferably in the range of 40 to 70 ° C. when using the solvent and catalyst described above. If the temperature is too low, the hydrolysis reaction proceeds very slowly. If the temperature is too high, the DS value of the partially hydrolyzed acetylated glucomannan obtained will vary.
加水分解反応は、通常の冷却装置と加熱装置を備えた反応容器で行うことができる。反応中穏やかに攪拌できる攪拌装置を備えることが好ましい。反応は溶媒と触媒を加えた後、原料であるアセチル化グルコマンナンを溶解し、反応温度を設定した後所定に時間攪拌を続けることで行う。反応の進行は、反応混合物から分析用試料を抜き出し、上で説明した種々の方法で追跡することができる。 The hydrolysis reaction can be carried out in a reaction vessel equipped with a normal cooling device and heating device. It is preferable to provide a stirrer that can gently stir during the reaction. The reaction is performed by adding a solvent and a catalyst, dissolving the acetylated glucomannan as a raw material, setting the reaction temperature, and continuing stirring for a predetermined time. The progress of the reaction can be followed by the various methods described above with an analytical sample drawn from the reaction mixture.
（徐放性医薬製剤）
本発明に係る徐放性医薬製剤は、種々の公知の医薬物を本発明の部分加水分解アセチル化グルコマンナンに含ませたことを特徴とする。ここで徐放性医薬物には特に制限はなく徐放性医薬物として公知のタンパクやその他バイオ医薬品が含まれる。さらに徐放性医薬物の含有量についても特に制限はなく、必要な放出量と放出プロフィールに応じて適宜選択することができる。徐放性の制御は、徐放性医薬物の化学的、物理的性質に応じて、徐放医薬物と部分加水分解アセチル化グルコマンナンとの望ましい親和性を得るために適宜好ましいＤＳ値を有する本発明の部分加水分解アセチル化グルコマンナンを選択することができる。具体的には含ませる医薬物の親水性、疎水性の程度により、また医薬物の剤形により適宜好ましいＤＳ値のものを選択することができる。この結果、種々の投与方法において、当該医薬物が投与される部位（環境）で、好ましい放出速度で徐放されることとなる。
(Slow release pharmaceutical preparation)
The sustained-release pharmaceutical preparation according to the present invention is characterized in that various known pharmaceutical products are included in the partially hydrolyzed acetylated glucomannan of the present invention. Here, the sustained-release pharmaceutical product is not particularly limited and includes proteins and other biopharmaceuticals known as sustained-release pharmaceutical products. Furthermore, there is no restriction | limiting in particular also about content of a sustained release pharmaceutical, According to a required release amount and a release profile, it can select suitably. Control of sustained release has a suitable DS value as appropriate in order to obtain a desired affinity between the sustained-release drug and the partially hydrolyzed acetylated glucomannan, depending on the chemical and physical properties of the sustained-release drug. The partially hydrolyzed acetylated glucomannan of the present invention can be selected. Specifically, those having a preferable DS value can be appropriately selected depending on the degree of hydrophilicity and hydrophobicity of the pharmaceutical product to be included and the dosage form of the pharmaceutical product. As a result, in various administration methods, the drug is gradually released at a preferred release rate at the site (environment) where the drug is administered.
また、徐放性医薬製剤を含む本発明の部分加水分解アセチル化グルコマンナンの状態には特に制限はなく、粉状、粒状、フィルム状、板状、タブレット状、カプセル状で使用可能であり、投与方法により適宜選択することができる。かかる種々の形状の部分加水分解アセチル化グルコマンナンは、通常公知の成形方法、製剤方法を用いることにより調製することができる。 In addition, the state of the partially hydrolyzed acetylated glucomannan of the present invention including a sustained-release pharmaceutical preparation is not particularly limited, and can be used in powder form, granular form, film form, plate form, tablet form, capsule form, It can select suitably according to an administration method. Such partially hydrolyzed acetylated glucomannan having various shapes can be prepared by using generally known molding methods and formulation methods.
また本発明においては部分加水分解アセチル化グルコマンナンに他の添加剤を加えて使用することが可能である。具体的には他の添加剤には、ｐＨ調整剤、粘度調整剤が含まれる。 In the present invention, it is possible to add other additives to the partially hydrolyzed acetylated glucomannan. Specifically, other additives include a pH adjusting agent and a viscosity adjusting agent.
本発明において徐放性医薬製剤の調製は、部分加水分解アセチル化グルコマンナンに徐放医薬物を含ませる方法は特に制限はないが、適当な溶媒中で、部分加水分解アセチル化グルコマンナンの適当な成形体と溶媒に溶解させた徐放性医薬製剤を接触させることにより、部分加水分解アセチル化グルコマンナン中に含浸させる方法が好ましい。かかる溶媒は、部分加水分解アセチル化グルコマンナンは溶解せず徐放性医薬物を溶解するものであれば特に制限はなく、例えば、種々の状態の有機溶媒、無機溶媒が挙げられる。具体的には水、エタノール、超臨界二酸化炭素が挙げられる。 In the present invention, the preparation of the sustained release pharmaceutical preparation is not particularly limited as long as the partially hydrolyzed acetylated glucomannan is contained in the partially hydrolyzed acetylated glucomannan. It is preferable to impregnate partially hydrolyzed acetylated glucomannan by bringing into contact with a sustained-release pharmaceutical preparation dissolved in a solvent. Such a solvent is not particularly limited as long as it does not dissolve partially hydrolyzed acetylated glucomannan and dissolves a sustained-release pharmaceutical product, and examples thereof include organic solvents and inorganic solvents in various states. Specific examples include water, ethanol, and supercritical carbon dioxide.
特に本発明においては超臨界状態の溶媒、例えば二酸化炭素の使用が好ましい。超臨界状態の二酸化炭素は公知の方法、装置を用いて準備することができる。かかる超臨界状態二酸化炭素中で、適当な剤形に成形した部分加水分解アセチル化グルコマンナン（例えばフィルム）と、溶解した徐放性医薬物を接触させることで徐放性医薬物を部分加水分解アセチル化グルコマンナンに含ませることができる。徐放性医薬物の含有量は、超臨界状態の溶媒の種類、圧力、温度、接触時間を適宜選択することで決めることができる。 In the present invention, it is particularly preferable to use a supercritical solvent such as carbon dioxide. Carbon dioxide in a supercritical state can be prepared using a known method and apparatus. In such supercritical carbon dioxide, a partially hydrolyzed acetylated glucomannan (for example, a film) shaped into an appropriate dosage form is brought into contact with a dissolved sustained-release pharmaceutical product to partially hydrolyze the sustained-release pharmaceutical product. It can be included in acetylated glucomannan. The content of the sustained-release pharmaceutical product can be determined by appropriately selecting the type of supercritical solvent, pressure, temperature, and contact time.
反応が終了した後は、超臨界状態の溶媒を除くことで、徐放性医薬製剤を得ることができる。 After the reaction is completed, a sustained-release pharmaceutical preparation can be obtained by removing the supercritical solvent.
（部分加水分解アセチル化グルコマンナンを含有する、食品、食品添加物、化粧品（以下「食品等」とする。））
本発明にかかる食品等は、部分加水分解アセチル化グルコマンナンを含む種々の食品、飲料、動物用飼料、食品添加物、動物飼料添加剤、栄養剤、栄養補給剤、化粧品を含む。種々のＤＳ値を有する部分加水分解アセチル化グルコマンナンは、望ましい範囲の親水性、疎水性、粘性、熱物性、機械物性等を与えることができ、かかる性質に基づき新規な食品等を与えることができる。
(Food, food additives, cosmetics (hereinafter referred to as “food, etc.”) containing partially hydrolyzed acetylated glucomannan)
The food according to the present invention includes various foods, beverages, animal feeds, food additives, animal feed additives, nutrients, nutritional supplements and cosmetics containing partially hydrolyzed acetylated glucomannan. Partially hydrolyzed acetylated glucomannan having various DS values can provide a desirable range of hydrophilicity, hydrophobicity, viscosity, thermophysical properties, mechanical properties, etc., and can provide novel foods based on such properties. it can.
本発明にかかる食品等は、通常公知の食品等の製造装置、製造方法を用いて得ることができる。その際、好ましい範囲のＤＳ値を有する部分加水分解アセチル化グルコマンナンを適当量添加することができる。製造方法により、食品等内での部分加水分解アセチル化グルコマンナンの種々の混合状態にすることができる。 The food etc. concerning this invention can be obtained using the manufacturing apparatus and manufacturing method of normally well-known foods. At that time, an appropriate amount of partially hydrolyzed acetylated glucomannan having a DS value in a preferable range can be added. Depending on the production method, various mixed states of partially hydrolyzed acetylated glucomannan in foods and the like can be obtained.
（生分解性成形材料、成形体）
本発明にかかる生分解性成形材料は、部分加水分解アセチル化グルコマンナンを含む成形材料、若しくは他の成形材料との混合物であって、優れた生分解性を有するものである。また、生分解性は、種々のＤＳ値を有する部分加水分解アセチル化グルコマンナンを選択することにより、望ましい生分解速度の範囲に調整することができる。また他の成形材料としては、特に制限はなく、部分加水分解アセチル化グルコマンナンと混合可能な従来公知の成形材料を含む。
(Biodegradable molding material, molded body)
The biodegradable molding material according to the present invention is a molding material containing partially hydrolyzed acetylated glucomannan, or a mixture with other molding materials, and has excellent biodegradability. The biodegradability can be adjusted to a desired biodegradation rate range by selecting partially hydrolyzed acetylated glucomannan having various DS values. Other molding materials are not particularly limited, and include conventionally known molding materials that can be mixed with partially hydrolyzed acetylated glucomannan.
本発明にかかる成形体は、本発明の成形材料を成形して得られる成形体を意味する。食品等は、通常公知の食品等の製造装置、製造方法を用いて得ることができる。その成形には使用の目的に応じて、従来公知の成形方法、成形装置を使用することができる。具体的には、食品等の包装材、建築用材、機械部品用材、電気・電子部品用材、室内装飾用材、農業用材、園芸用材、土木用材等であって、生分解性が求められる材料が挙げられる。 The molded body according to the present invention means a molded body obtained by molding the molding material of the present invention. Food etc. can be obtained using the manufacturing apparatus and manufacturing method of a well-known food etc. normally. A conventionally known molding method and molding apparatus can be used for the molding depending on the purpose of use. Specifically, food and other packaging materials, building materials, mechanical component materials, electrical / electronic component materials, interior decoration materials, agricultural materials, horticultural materials, civil engineering materials, etc., which are required to have biodegradability It is done.
（粘度調整剤、分散物安定剤）
本発明の部分加水分解アセチル化グルコマンナンを加えることにより種々の溶液の粘度を調整することができる。すなわち、本発明の部分加水分解アセチル化グルコマンナンは種々のＤＳ値を有することから、かかるＤＳ値に応じて溶液中の溶媒や溶解物質との親和性を任意に調整することが可能となる。
(Viscosity modifier, dispersion stabilizer)
Viscosity of various solutions can be adjusted by adding the partially hydrolyzed acetylated glucomannan of the present invention. That is, since the partially hydrolyzed acetylated glucomannan of the present invention has various DS values, it is possible to arbitrarily adjust the affinity with a solvent or dissolved substance in the solution according to the DS value.
具体的には、種々のコーティング剤の粘度調整や、食品、飲料の粘度調整に使用可能である。 Specifically, it can be used to adjust the viscosity of various coating agents and the viscosity of foods and beverages.
また本発明の部分加水分解アセチル化グルコマンナンを加えることにより種々の分散溶液の分散性を安定化することができる。すなわち、本発明の部分加水分解アセチル化グルコマンナンは種々のＤＳ値を有することから、かかるＤＳ値に応じて溶液中の溶媒や溶解物質との親和性を任意に調整することが可能となる。 Moreover, the dispersibility of various dispersion solutions can be stabilized by adding the partially hydrolyzed acetylated glucomannan of the present invention. That is, since the partially hydrolyzed acetylated glucomannan of the present invention has various DS values, it is possible to arbitrarily adjust the affinity with a solvent or dissolved substance in the solution according to the DS value.
以下本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明がこれらの実施例に制限されることはない。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
（実施例１） 完全アセチル化グルコマンナン
グルコマンナン（清水化学株式会社製、製品名プロポールＫＷ）１ｇを、水１５０ｍｌに混合して溶解した。得られた溶液に２−プロパノール２００ｍｌを加えて沈殿させ沈殿物を分離した。得られた沈殿物を酢酸１００ｍｌ中に混合して酢酸を含浸させた。酢酸を含浸させた沈殿物に塩化亜鉛０．２ｇと無水酢酸６０ｍｌとを加え、攪拌しつつ８０℃で２時間還流してアセチル化を行った。反応終了後粘凋な反応溶液に水４００ｍｌを加えて再沈殿させた。沈殿を分離して水４００ｍｌと混合して攪拌洗浄した。さらに洗浄した沈殿を２−プロパノール１００ｍｌと混合して攪拌洗浄して濾過分離した。得られた沈殿を２４時間真空乾燥した。乾燥した沈殿をアセトン２５０ｍｌに溶解し、不溶物を濾過して除き、濾液に水２５００ｍｌを加えて再沈殿させた。得られた沈殿を濾過して分離し、真空乾燥して完全にアセチル化されたグルコマンナンを１．６ｇ得た。
(Example 1) 1 g of fully acetylated glucomannan (manufactured by Shimizu Chemical Co., Ltd., product name Propol KW) was mixed with 150 ml of water and dissolved. 200 ml of 2-propanol was added to the obtained solution to cause precipitation, and the precipitate was separated. The resulting precipitate was mixed into 100 ml of acetic acid and impregnated with acetic acid. To the precipitate impregnated with acetic acid, 0.2 g of zinc chloride and 60 ml of acetic anhydride were added and refluxed at 80 ° C. for 2 hours with stirring to carry out acetylation. After completion of the reaction, 400 ml of water was added to the viscous reaction solution for reprecipitation. The precipitate was separated, mixed with 400 ml of water and washed with stirring. Further, the washed precipitate was mixed with 100 ml of 2-propanol, washed with stirring, and separated by filtration. The resulting precipitate was vacuum dried for 24 hours. The dried precipitate was dissolved in 250 ml of acetone, insoluble matters were removed by filtration, and 2500 ml of water was added to the filtrate for reprecipitation. The resulting precipitate was separated by filtration and dried under vacuum to obtain 1.6 g of fully acetylated glucomannan.
得られたアセチル化グルコマンナン（以下「ＧＭ−Ａｃ」とする。）の、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、及びＩＲスペクトル分析から、ほぼ完全に水酸基がアセチル化されていることが分かった。図１には、得られたアセチル化グルコマンナンの、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。ＧＭ−Ａｃは３．５〜５．５ｐｐｍ付近にグルコシド環のプロトン（７個）によるシグナルと、２．０ｐｐｍ付近にアセチル基によるメチルプロトン（９個）を有することが分かる。これらのシグナルの積分値による強度比が７：９であることから、全ての水酸基アセチル化されていることが分かる。また図２には同様の条件で得られたアセチル化グルコマンナンの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルから得られた結果と一致する。これらのスペクトルから定量的にアセチル化の程度を推定することが可能となる。また図３には得られたアセチル化グルコマンナンのＩＲスペクトルを示す。３６００ｃｍ−１付近のブロードなＯＨ基による吸収が完全に消失し、１７１５ｃｍ−１付近のアセチル基による強い吸収が新たに出現した。この結果からも全ての水酸基アセチル化されていることが分かる。 From the 1 H-NMR, 13 C-NMR, and IR spectrum analysis of the obtained acetylated glucomannan (hereinafter referred to as “GM-Ac”), it was found that the hydroxyl group was almost completely acetylated. . FIG. 1 shows the 1 H-NMR spectrum of the obtained acetylated glucomannan. It can be seen that GM-Ac has a signal due to glucoside ring protons (7) in the vicinity of 3.5 to 5.5 ppm and a methyl proton due to acetyl groups (9) in the vicinity of 2.0 ppm. Since the intensity ratio based on the integrated value of these signals is 7: 9, it can be seen that all hydroxyl groups are acetylated. FIG. 2 shows a 13 C-NMR spectrum of acetylated glucomannan obtained under the same conditions. Consistent with the results obtained from the 1 H-NMR spectrum. It becomes possible to estimate the degree of acetylation quantitatively from these spectra. FIG. 3 shows the IR spectrum of the obtained acetylated glucomannan. Absorption due to broad OH groups near 3600 cm −1 disappeared completely, and strong absorption due to acetyl groups near 1715 cm −1 newly appeared. This result also shows that all hydroxyl groups are acetylated.
（実施例２） 完全アセチル化グルコマンナンの加水分解
実施例１で得られた完全アセチル化グルコマンナン１ｇを、３００ｍｌの丸底ガラスフラスコに入れ、３０．０ｍｌの酢酸で溶解した。得られた溶液に３．９ｍｌの水と、下表１にまとめた有機溶媒を１９．１ｍｌ加えた。さらに９６％硫酸約０．０６ｇ（完全アセチル化グルコマンナンに対して５．７重量％）加えた。静かに攪拌しつつ下表１にまとめた反応温度、反応時間で反応させた。
(Example 2) Hydrolysis of fully acetylated glucomannan 1 g of fully acetylated glucomannan obtained in Example 1 was placed in a 300 ml round bottom glass flask and dissolved in 30.0 ml of acetic acid. To the resulting solution was added 3.9 ml of water and 19.1 ml of the organic solvent summarized in Table 1 below. Further, about 0.06 g of 96% sulfuric acid (5.7% by weight based on fully acetylated glucomannan) was added. The reaction was carried out at the reaction temperature and reaction time summarized in Table 1 below with gentle stirring.
反応終了後、反応容器を氷浴に浸して急冷した反応溶液を、下表１に示された水又はアセトンに滴下して生成物を沈殿させた。沈殿を濾過して分離し、真空乾燥した。収量は表１にまとめた。得られた部分アセチル化グルコマンナンのＤＳ値は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル又はＩＲスペクトルの測定結果から計算して求めることができる。 After completion of the reaction, the reaction solution which was quenched by immersing the reaction vessel in an ice bath was dropped into water or acetone shown in Table 1 below to precipitate the product. The precipitate was filtered off and dried in vacuo. Yields are summarized in Table 1. The DS value of the obtained partially acetylated glucomannan can be determined by calculating from the measurement result of 1 H-NMR spectrum or IR spectrum.
反応条件を選択することにより種々のＤＳ値を有する部分アセチル化グルコマンナンを得ることができることが分かる。また、得られた部分アセチル化グルコマンナンのＤＳ値に依存して水溶性化、非水溶性化を判別可能であり、ほぼＤＳ値が５０％で非水溶性から水溶性に変化することが分かる。 It can be seen that partially acetylated glucomannan having various DS values can be obtained by selecting the reaction conditions. Moreover, depending on the DS value of the obtained partially acetylated glucomannan, water-solubilization and water-solubilization can be discriminated, and it can be seen that the DS value changes from water-insoluble to water-soluble at 50%. .
各反応時間における部分アセチル化グルコマンナンの熱分析の結果を次表２にまとめた。またＴＧ及びＤＳＣ熱分析測定結果を図４、５にそれぞれ示した。 The results of thermal analysis of partially acetylated glucomannan at each reaction time are summarized in Table 2 below. Moreover, the TG and DSC thermal analysis measurement results are shown in FIGS.
この結果から、ＧＰＣ測定より分子量低下が確認され図４に示されるようにＴＧ測定より熱分解開始温度が低温度側にシフトしている。これは酸触媒による加水分解で得られた生成物は数千程度の低分子量体であると考えられる。また、図５に示されるようにＤＳＣ曲線より得られた生成物は加水分解が進むとガラス転移温度は高温度側にシフトするがＧＭと同様にガラス転移が確認されなかった。 From this result, a decrease in molecular weight was confirmed by GPC measurement, and as shown in FIG. 4, the thermal decomposition starting temperature was shifted to a lower temperature side than TG measurement. This is considered that the product obtained by acid-catalyzed hydrolysis is about several thousand low molecular weight substances. Further, as shown in FIG. 5, the product obtained from the DSC curve shifted to a higher temperature when hydrolysis progressed, but no glass transition was confirmed as in GM.
（実施例３） 徐放性医薬製剤
（１）基質の調製
以下の方法でグルコマンナン、部分アセチル化グルコマンナン、完全アセチル化グルコマンナンから医薬物含浸用の基質を調製した。
(Example 3) Sustained release pharmaceutical preparation (1) Preparation of substrate A substrate for impregnation with a pharmaceutical product was prepared from glucomannan, partially acetylated glucomannan and fully acetylated glucomannan by the following method.
グルコマンナンを１ｇ、精製後純水の溶解しシャーレ（半径６ｃｍ）に展開させて厚さ０．０５ｍｍのシート形状とし、これを２ｃｍｘ２ｃｍの形状に切り出した。同様に完全アセチル化グルコマナンは１．５ｇをアセトン２００ｍｌに溶解し、シャーレ（半径６ｃｍ）に展開させて厚さ０．０５ｍｍのシート形状とし、これを２ｃｍｘ２ｃｍの形状に切り出した。部分アセチル化グルコマンナンは、ＤＳ値に基づいて、水、アセトン、またはそれらの混合溶媒を使用して同様に調製した。 After purification, 1 g of glucomannan was dissolved in pure water and spread on a petri dish (radius 6 cm) to form a 0.05 mm thick sheet, which was cut into a 2 cm × 2 cm shape. Similarly, 1.5 g of fully acetylated glucomanan was dissolved in 200 ml of acetone and developed on a petri dish (radius 6 cm) to form a 0.05 mm thick sheet, which was cut into a 2 cm × 2 cm shape. Partially acetylated glucomannan was prepared in the same manner using water, acetone, or a mixed solvent thereof based on the DS value.
（２）含浸医薬物、含浸方法、含浸装置
含浸医薬物として、低分子合成医薬品で解熱、鎮痛、消炎作用のあるイブプロフェン（ＩＢ）を用いた（吉冨ファインケミカル（株）製）。
(2) Impregnated drug, impregnation method, impregnation apparatus As an impregnated drug, ibuprofen (IB) having antipyretic, analgesic and anti-inflammatory effects was used as a low-molecular synthetic drug (manufactured by Yoshitake Fine Chemical Co., Ltd.).
含浸には２つの装置を使用した。サファイア可視窓付きセル（耐圧硝子工業（株）製）で、内容積約２８ｍｌ、最高使用温度・圧力２００℃・３００ＭＰａの反応装置であって、温度は恒温槽で制御した。また流通式超臨界装置のセルは内容積約１００ｍｌ、最高温度・圧力４００℃・４０ＭＰａの装置であり、温度はヒーターで制御した。 Two devices were used for impregnation. A cell with a sapphire visible window (manufactured by Pressure Glass Industrial Co., Ltd.) having an internal volume of about 28 ml and a maximum operating temperature / pressure of 200 ° C./300 MPa, the temperature was controlled by a thermostatic bath. The cell of the flow supercritical apparatus was an apparatus having an internal volume of about 100 ml and a maximum temperature / pressure of 400 ° C./40 MPa, and the temperature was controlled by a heater.
含浸は次の方法で行い条件と結果を表３にまとめた。セル内に基質とＩＢをそれぞれ所定の量を入れ、所定の圧力まで二酸化炭素を導入した。一定速度で攪拌しながら所定の温度・圧力で２４時間含浸させた。後セルを冷却し二酸化炭素をゆっくり排出した。含浸された基質を取り出し、ソックスレー抽出器をメタノールを抽出溶媒として用いて約２時間基質表面に付着したＩＢを洗浄した。基質を取り出し４０℃で真空乾燥した。 Impregnation was performed by the following method and the conditions and results are summarized in Table 3. Predetermined amounts of substrate and IB were placed in the cell, and carbon dioxide was introduced to a predetermined pressure. Impregnation was carried out at a predetermined temperature and pressure for 24 hours while stirring at a constant rate. The cell was then cooled and carbon dioxide was slowly discharged. The impregnated substrate was taken out, and IB adhering to the substrate surface was washed with a Soxhlet extractor using methanol as an extraction solvent for about 2 hours. The substrate was removed and vacuum dried at 40 ° C.
得られたＩＢ含浸グルコマンナン、ＩＢ含浸完全アセチル化グルコマンナン、ＩＢ含浸部分アセチル化グルコマンナンのそれぞれのＩＲ吸収スペクトルを図４に示した。図４から、ＩＢに帰属される２９００ｃｍ−１、１２００ｃｍ−１の吸収に着目すると、グルコマンナンでは上の含浸条件では含浸がほとんど起こってないことが分かる。一方完全アセチル化グルコマンナンでは明らかに含浸されていることが分かる。また、部分アセチル化グルコマンナンではＤＳ値に依存して含浸の程度が変わることが分かる。 IR absorption spectra of the obtained IB-impregnated glucomannan, IB-impregnated fully acetylated glucomannan and IB-impregnated partially acetylated glucomannan are shown in FIG. From FIG. 4, focusing on the absorption at 2900 cm −1 and 1200 cm −1 attributed to IB, it can be seen that glucomannan hardly impregnates under the above impregnation conditions. On the other hand, the fully acetylated glucomannan is clearly impregnated. It can also be seen that partially acetylated glucomannan changes the degree of impregnation depending on the DS value.
さらに、完全アセチル化グルコマンナンに対してエントレーナとして水、エタノールを添加して同様に超臨界二酸化炭素中で含浸を行った。水を添加した場合の重量増加率を表３に示した。 Further, water and ethanol were added to the fully acetylated glucomannan as an entrainer, and impregnation was similarly performed in supercritical carbon dioxide. Table 3 shows the rate of weight increase when water was added.
エタノールを添加しても大きな重量変化は見られなかったが、水を添加した場合著しい重量増加が見られた。特に水を１ｍｌ添加した場合、１．４重量％の増加が見られた。これは、水を添加することでＩＢの溶解度が高くなり、二酸化炭素中でより分散して含浸しやすくなったからと考えられる。 There was no significant weight change when ethanol was added, but a significant weight increase was seen when water was added. In particular, when 1 ml of water was added, an increase of 1.4% by weight was observed. This is presumably because the solubility of IB was increased by adding water, and it was more easily dispersed and impregnated in carbon dioxide.
本発明により、部分加水分解されたアセチル化グルコマンナンを製造することができる。 According to the present invention, a partially hydrolyzed acetylated glucomannan can be produced.
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| US20150366255A1 (en) * | 2013-01-30 | 2015-12-24 | Shimizu Chemical Corporation | Glucomannan to be added to food and drink and food and drink including the same |
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