JP2006527171A - 種々のタイプの痛みの治療用医薬の製造のための2−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体の使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
に対する感情的応答である。急性の痛みは、潜在的または実際の損傷を示す生理学的
シグナルである。慢性の痛みは、身体因性(有機的)または心因性のいずれかであり
得る。慢性の痛みはしばしば自立神経性のサイン(vegetative signs)を伴うかまたは
後にそれが続き、これはしばしばうつ病を発症する。
性の痛みは、身体または内臓の痛みに感受性の神経線維の現行の活性化と釣り合うと
判断される。神経障害性の痛みは、神経系における機能障害から生じ;末梢神経系、
中枢神経系(CNS)、またはその両方における異常な知覚野プロセスによって維持され
ると考えられる。(痛みの機構の概要について、例えばScholzおよびWoolf, 2002; J
ulius and Basbaum, 2001, Woolf and Mannion, 1999; Wood, J.D., 2000; Woolf a
nd Salter, 2000を参照のこと)。
慢性の痛みは個人に、苦痛と極めて大きい社会経済的負担を生じさせる。既存の薬
理学的な痛みの治療は、効果および安全性の両方の点で、あまり満足できるものでは
ない。
ド鎮痛剤、大体はアセトアミノフェンおよびNSAIDS(非−ステロイド抗−炎症
薬)およびオピオイド(麻酔性)アゴニストである(ここで「オピオイド」とは、天
然または合成物質の総称であり、これはCNSにおける特定のオピオイド受容体に結
合し、アゴニスト作用を生じる)。残念なことに、両方の鎮痛剤クラス、オピオイド
および非−オピオイドはいくつかの望ましくない副作用を有する。オピオイドのそのほ
とんどの深刻な副作用は、呼吸器系の阻害の可能性および長期治療後の中毒の可能性
である(Schaible H.G., Vanegas H.: How do we manage chronic pain? Bailliere
s Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2000 Dec;14(4):797-811)。一方、NSAI
Ds、非−オピオイドの主要クラスは、種々の胃腸合併症、例えば潰瘍および出血だ
けでなく、腎臓損傷もまた引き起こす(Schaible H.G., Vanegas H., 2000)。U.S.A
.において、16,000人の患者が、従来のNSAIDsによって引き起こされる重篤な
胃腸合併症のために毎年亡くなっていると推定された。
臨床的な要求との間の大きなギャップを考慮して、鎮痛剤の新規なクラスについての新規な標的の発見に向けた努力が必要とされる。
本発明は、式Iの化合物を提供することによって上記の要求を満たし、そしてこの化合物は痛みの阻害活性を示すことができ、そしてほとんど副作用を示さない。
Raは12〜22個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
−これは非置換であるかまたはこの鎖において、単結合、または二重結合、三重結合、酸素、スルフィニル、スルホニル、硫黄、-N(R6)-(ここでR6は水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルもしくはアラルキルである)から選択されるヘテロ原子により置換され、そして
−これは非置換であるか、またはアシル、アシルアミノ、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルチオ、アルキニルオキシ、アミノ、アラルキルオキシ、アラルキルオキシアシルオキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノもしくはニトロにより置換され;そして
R2b、R3b、R4bおよびR5bは同一または異なり、そして各々は水素、アシルまたはアルキルである]
の2-アミノ-1,3-プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用に関する。
Raは12〜22個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
−これは非置換であるかまたはこの鎖において、単結合、または二重結合、三重結合、酸素、スルフィニル、スルホニル、硫黄、-N(R6)-(ここでR6は水素、アシル、アルコキ
シカルボニル、アルキルまたはアラルキルである)から選択されるヘテロ原子により置換され、そして
−これは非置換であるか、またはアシル、アシルアミノ、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルチオ、アルキニルオキシ、アミノ、アラルキルオキシ、アラルキルオキシアシルオキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノもしくはニトロにより置換され;そして
R2b、R3b、R4bおよびR5bは同一または異なり、そして各々は水素、アシル、またはアルキルであり;
ただし、R2bおよびR3bの一方が水素であり、そして他方が水素、低級アルキルまたはアシルであり、R4bが水素またはC1-18アシルであり、そしてR5bが水素またはC1-19アシルである場合、このときRaは12〜16個の炭素原子を有しかつ非置換であるかまたはヒドロキシ、アシルオキシもしくはアルキルチオで置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基ではない。
Reはフェニルアルキル(ここでアルキル部分構造は、6〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖である);フェニルアルキル(ここでアルキル部分構造は、1〜30個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、該フェニルアルキルは、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6-C20アルキル、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6-C20アルコキシ、直鎖もしくは分枝鎖C6-C20アルケニルオキシ、フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキルにより置換される);シクロアルキルアルキル(ここでアルキル部分構造は、6〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖である);6〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルにより置換されるシクロアルキルアルキル;ヘテロアリールアルキル(ここでアルキル部分構造は6〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖である);6〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルにより置換されるヘテロアリールアルキル;複素環式アルキル(ここでアルキル部分構造は6〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖である);または6〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルにより置換される複素環式アルキルであり;
ここで該アルキル部分構造は、炭素鎖において、単結合、または二重結合、三重結合、酸素、硫黄、スルホニル、-N(R6)-(ここでR6は水素、アルキル、アラルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである)、およびカルボニルから選択されるヘテロ原子を有してもよく、そして置換基として、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してもよい]
の2-アミノ-1,3-プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用に関する。
Rfは、フェニルアルキル(ここでアルキル部分構造は6〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり、これは、炭素鎖において、1または2個の酸素原子を有してもよ
い);フェニルアルキル(ここでアルキル部分構造は1〜30個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、該フェニルアルキルは、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6-C20アルキル、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6-C20アルコキシ、直鎖もしくは分枝鎖C6-C20アルケニルオキシ、フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキルにより置換される);シクロアルキルアルキル(ここでアルキル部分構造は6〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり、これは、炭素鎖において、1または2個の酸素原子を有してもよい);6〜20個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換されるシクロアルキルアルキル;ヘテロアリールアルキル(ここでアルキル部分構造は6〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり、これは、炭素鎖において、1または2個の酸素原子を有してもよい);6〜20個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換されるヘテロアリールアルキル;複素環式アルキル(ここでアルキル部分構造は6〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり、これは、炭素鎖において、1または2個の酸素原子を有してもよい);または6〜20個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換される複素環式アルキルであり;
ここでアルキル部分構造は、炭素鎖において、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシおよびカルボキシから選択される置換基を有する]
の2-アミノ-1,3-プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用に関する。
Rgはフェニルアルキル(ここでアルキル部分構造は6〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり、これは、炭素鎖において、1または2個の酸素原子を有してもよい);フェニルアルキル(ここでアルキル部分構造は1〜30個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、該フェニルアルキルは場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6-C14アルキル、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6-C14アルコキシ、直鎖もしくは分枝鎖C6-C14アルケニルオキシ、フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキルにより置換される);シクロアルキルアルキル(ここでアルキル部分構造は6〜20個の炭素原子を有する);6〜14個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換されるシクロアルキルアルキル;ヘテロアリールアルキル(ここでアルキル部分構造は6〜20個の炭素原子を有する);6〜14個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換されるヘテロアリールアルキル;複素環式アルキル(ここでアルキル部分構造は6〜20個の炭素原子を有する);または6〜14個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換される複素環式アルキルである]
の2-アミノ-1,3-プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用に関する。
Riはフェニルアルキル(ここで該アルキル部分構造は1〜30個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、該フェニルアルキルは、場合によりハロゲンで置換され
る直鎖もしくは分枝鎖C6-C14アルキル、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6-C14アルコキシまたは直鎖もしくは分枝鎖C6-C14アルケニルオキシにより置換される)であり、
ここでフェニルアルキルのアルキル部分構造はヒドロキシにより置換されてもよい]
の2-アミノ-1,3-プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用に関する。
Rjはフェニルアルキル(ここで該アルキル部分構造は場合によりヒドロキシで置換されるC2-C6アルキルであり、該フェニルアルキルは、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6-C14アルキル、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6-C14アルコキシまたは直鎖もしくは分枝鎖C6-C14アルケニルオキシにより置換される)である]
の2-アミノ-1,3-プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用に関する。
2-アミノ-2-[2-(4-ヘプチルフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-オクチルフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-オクチルフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオールヒドロクロリド、
2-アミノ-2-[2-(4-ノニルフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-デシルフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-ウンデシルフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-ドデシルフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-トリデシルフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-テトラデシルフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-ヘキシルオキシフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-ヘプチルオキシフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-オクチルオキシフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-ノニルオキシフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-デシルオキシフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-ウンデシルオキシフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-ドデキシルオキシフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-トリデシルオキシフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-(8-フルオロオクチル)フェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-(12-フルオロドデシル)フェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-(7-フルオロヘプチルオキシ)フェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-(11-フルオロウンデシルオキシ)フェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、および
2-アミノ-2-[2-(4-(7-オクテニルオキシ)フェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール。
基、ヘテロ原子、数字等は、同一または異なり得る。
れは1〜6個の炭素原子を有し、そしてこれは直鎖または分枝鎖であってよい。飽和非環式アルキル残基の特定の基は、(C1-C4)-アルキル残基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtBuにより形成される。
用語「アラルキル」または「フェニルアルキル」は、1〜30個の炭素原子を有するアルキルにより置換されるアリール残基を意味するとして理解される。アリールアルキルの例は、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルまたはナフチルエチルである。フェニルアルキルの例は、ベンジル、フェニルエチルまたはフェニルプロピルである。
例は、アクリジニル、アザインドール(1H-ピロロピリジニル)、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロシンノリニル、4,5-ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジオキソレニル、6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]-テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、2-イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2-オキサ-チエパニル、1,2-オキサチオラニル、1,4-オキサゼパニル、1,2-オキサジニル、1,3-オキサジニル、1,4-オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル(oxocanyl)、フェナンスリジニル(phenanthridinyl)、フェナンスロリニル(phenanthrolinyl)、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアンスレニル、1,2-チアジニル、1,3-チアジニル、1,4-チアジニル、1,3-チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリルおよびキサンテニルである。
わらず、4−15員のモノ−または多環式基は非置換であるか、または環炭素原子において1つまたはそれ以上、例えば1、2、3、4または5個の同一または異なる置換基により置換されてよく、当該置換基は、例えば(C1-C8)-アルキル、特に(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキルオキシ、特に(C1-C4)-アルキルオキシ、(C1-C4)-アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、((C1-C4)-アルキル)カルボニルアミノ、例えばアセチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは1-ヒドロキシエチルもしくは2-ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、アミノスルホニル、メチルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C4)-アルキルオキシカルボニル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェノキシ、フェニル基において場合により置換されたベンジル、フェニル基において場合により置換されたベンジルオキシ等である。安定な分子が得られるという条件で、当該置換基は任意の所望の位置に存在することができる。もちろん、オキソ基は芳香族環において存在することができない。4−15員のモノ-または多環式基における各適当な環窒素原子は、互いに独立して非置換であってもよく、すなわち水素原子を有してもよいし、または置換されてもよく、すなわち置換基、例えば(C1-C8)-アルキル、例えば(C1-C4)-アルキル、例えばメチルまたはエチル、場合により置換されたフェニル、フェニル-(C1-C4)-アルキル、例えばフェニル基において場合により置換されたベンジル、ヒドロキシ-(C2-C4)-アルキル、例えば2-ヒドロキシエチル、アセチルまたは別のアシル基、メチルスルホニルまたは別のスルホニル基、アミノカルボニル、(C1-C4)-アルキルオキシカルボニル等を有してもよい。一般的に、式Iの化合物において、窒素複素環はまた、N−オキシドとしてまたは第4級塩として存在してもよい。環硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化することができる。したがって、例えばテトラヒドロチエニル残基は、S,S-ジオキソテトラヒドロ-チエニル残基として存在してもよいし、またはチオモルホリニル残基、例えばチオモルホリン-4-イルは1-オキソ-チオモルホリン-4-イルまたは1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イルとして存在してもよい。式I−4、I−8、I−9、I−10、I−12またはI−13の化合物の特定の位置に存在することができる置換された4〜15員のモノ−または多環式基は、他の基と独立して、上記および/またはその基の定義における置換基の任意の所望のサブグループから選択される置換基により置換されてもよい。
用語「アルコキシカルボニル」は、1〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニルまたはオクチルオキシカルボニルを意味すると理解される。
用語「アルキルチオ」は、1〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、
例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオまたはオクチルチオを意味すると理解される。
用語「アシルアミノ」は、アシル部分構造を意味すると理解され、ここでアシルは、1〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルカノイル、例えばホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノまたはオクタノイルアミノであり、ここでアルカノイルはフェニルにより置換されてもよい。
用語「アルキルカルバモイル」は、1〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカルバモイルまたはオクチルカルバモイルを意味すると理解される。
用語「アリールオキシ」は、フェノキシまたはナフチルオキシを意味すると理解される。
用語「アシルオキシ」は、アルカノイルまたはアロイルを意味すると理解され、ここでアルカノイルは1〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルカノイル、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシまたはオクタノイルオキシであり、ここでアルカノイルはフェニルにより置換されてもよい。
慢性の痛みの状態の例は:
慢性筋肉疾患、例えば背痛、月経中の痛み、変形性関節症の際の痛み、リウマチ様関節炎の際の痛み、胃腸の炎症の際の痛み、心筋の炎症の際の痛み、多発性硬化症の際の痛み、神経炎の際の痛み、AIDSの際の痛み、化学療法の際の痛み、腫瘍痛、神経障害性の痛み、例えば切断手術後、三叉神経痛、片頭痛または帯状疱疹後神経痛である。
急性の痛みの例は:
負傷後の痛み、術後疼痛、急性の痛風の際の痛み、手術中の痛み、例えば顎の手術である。
本発明は、式I−4、I−8、I−9、I−10、I−12またはI−13の化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物またはアルコールとの付加物を含む。
スフィンゴシン-1-ホスファート(S1P)の鎮痛効果を脊髄への髄こう内適用(intrathecal application)により決定した。
a)腰部の髄こう内カテーテルの刺入:
野生型Sprague Dawleyラットを、Charles River Wiga GmbH(Sulzfeld, Germany)から購入した。動物には、実験前、食物および水を自由に摂取させた。これらを、環境−および光−制御された部屋(24+0.5℃)に維持した。各々の動物を、1回だけ用いた。全ての実験において、意識がある動物の研究のための倫理ガイドラインに従い、そして手順は現地の倫理委員会の承認を得た。
ラットをケタミン(60mg/kg i.p.)およびミダゾラム(0.5〜1mg/kg i.p.)で麻酔をかけた。皮ふを、脊柱より上の、脊椎骨Th13からL3まで切開した。L2-3のまわりの筋組織を取り除いた。L3の棘突起(processus spinosus)を取り除き、そして椎弓切除をL2において行った。次いで、ポリエチレンカテーテル(ID 0.28 mm, OD 0.61 mm)を硬膜外空間に挿入して、カテーテルの先端をTh9-10に到達させた。カテーテルをシアンアクリレート接着剤で固定し、そして頸部領域において外部におき、そして皮ふを縫合した。
手術の3日後、ラットを「自由に動ける系」(CMA, Stockholm, Sweden)におき、Tocris(Ellisville, MO)から購入した10 μMのS1P(20μL)をカテーテルを通じて注入した。
注入を止めた後の15分以内に、ホルマリン試験を行った。5%のホルムアルデヒド溶液50μLを、一方の後足の背面に、皮下(s.c.)注射した。しりごみを、ホルマリン注射直後に開始して60分まで、1分間隔で計数した。5分間隔のしりごみを、1分あたりの平均のしりごみとしてまとめた。侵害受容性の挙動を群間で比較するために、1時間の観察期間のしりごみの合計をスチューデントt検定に供した。
ホルマリン試験終了後、ラットを殺した。
S1PをDMSO中に、2.5mMの最終濃度になるよう溶解し、次いでPBSに1:250で希釈した。DMSO中の10μMのS1P(20μl)または0.1Mのリン酸緩衝生理食塩水20μl、pH 7.2(PBS)を、ホルマリン注射の15分前、クモ膜下への適用により成体ラットに与えた。それから、しりごみを60分の期間にわたり5分間隔で計数した。
ホルマリン注射後の時間20〜35分である相2Aの侵害反応の数の顕著な減少が、PBS/DMSO−処理された動物と比較して検出された。これらの実験は、外因性のS1Pが鎮痛剤として作用することを明らかに証明した。
塩の鎮痛効果の測定
動物:体重が300-350gの雄Sprague Dawleyラットを、Charles River Wiga GmbH(Sulzfeld, Germany)から購入した。動物には、実験前、食物および水を自由に摂取させた。これらを、環境−および光−制御された部屋(24+0.5℃)に維持した。各々の動物を、1回だけ用いた。全ての実験において、意識がある動物の研究のための倫理ガイドラインに従い、そして手順は現地の倫理委員会の承認を得た。
ホルマリン試験:ホルマリン検定は、音量レベルおよび活動上の制限を伴う専用の部屋において実行した。2-アミノ-2-[2-(4-オクチルフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール
塩酸塩(化合物1)をポリエチレン−グリコール(PEG)中に、濃度1mg/mlで溶解し、そしてホルマリン試験の3時間前、化合物1(1mg/kg)を腹膜内に注射した。5%のホルムアルデヒド溶液50μlを、一方の後足の背面に、皮下(s.c.)注射した。ラットを、鏡によって囲まれたプレキシグラスチャンバーに置き、足の観察が妨げられないようにした。しりごみを、ホルマリン注射直後に開始して60分まで、1分間隔で計数した。5分間隔のしりごみを、1分あたりの平均のしりごみ+SEMとしてまとめた。統計分析は、スチューデントt検定(* p<0.04)を用いて行った。
ホルマリン注射後の時間20〜35分である相2Aの侵害反応の数の顕著な減少が、対照動物(4匹の動物)と比較して検出された。これらの実験は、化合物1が鎮痛剤であることを明らかに証明した。
式I−4、I−8、I−9、I−10、I−12またはI−13の化合物の鎮痛または抗侵害効果を、実施例1に記載される急性の痛みのホルマリンモデルにおいて測定できる。式I−4、I−8、I−9、I−10、I−12またはI−13の化合物の効果は、インタセカル(inthathecal)、静脈内、皮下、腹腔内、局所的または経口適用およびしりごみ試験の手段によるその鎮痛または抗侵害効果の連続試験により測定することができる。このアプローチは、分子が、組織に入りそしてアデニル酸シクラーゼに対する生理学的S1Pの作用を模倣することを可能にする。
Claims (10)
- 慢性または急性の痛みの予防または治療用医薬の製造のための、式I−4
Raは12〜22個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
−これは非置換であるかまたはこの鎖において、単結合、または二重結合、三重結合、酸素、スルフィニル、スルホニル、硫黄、−N(R6)−(ここでR6は水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルまたはアラルキルである)から選択されるヘテロ原子により置換され、そして
−これは非置換であるか、またはアシル、アシルアミノ、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルチオ、アルキニルオキシ、アミノ、アラルキルオキシ、アラルキルオキシアシルオキシ、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシイミノまたはニトロにより置換され;そして
R2b、R3b、R4bおよびR5bは同一または異なり、そして各々は水素、アシルまたはアルキルである]
で表される2−アミノ−1,3−プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用。 - 慢性または急性の痛みの予防または治療用医薬の製造のための、請求項1に記載された式I−4[式中、
Raは12〜22個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
−これは非置換であるかまたはこの鎖において、単結合、または二重結合、三重結合、酸素、スルフィニル、スルホニル、硫黄、−N(R6)−(ここでR6は水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルもしくはアラルキルである)から選択されるヘテロ原子により置換され、そして
−これは非置換であるか、またはアシル、アシルアミノ、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルチオ、アルキニルオキシ、アミノ、アラルキルオキシ、アラルキルオキシアシルオキシ、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシイミノまたはニトロにより置換され;そして
R2b、R3b、R4bおよびR5bは同一または異なり、そして各々は水素、アシル、またはアルキルであるが、
ただし、R2bおよびR3bの一方が水素であり、そして他方が水素、低級アルキルまたはアシルであり、R4bが水素またはC1-18アシルであり、そしてR5bが水素またはC1-19アシルである場合、このときRaは12〜16個の炭素原子を有しかつ非置換であるかまたはヒドロキシル、アシルオキシもしくはアルキルチオで置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基ではない]で表される2−アミノ−1,3−プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用。 - 慢性または急性の痛みの予防または治療用医薬の製造のための、式I−8
Reはフェニルアルキル(ここでアルキル部分構造は、6〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖である);フェニルアルキル(ここでアルキル部分構造は、1〜30個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、該フェニルアルキルは、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6−C20アルキル、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6−C20アルコキシ、直鎖もしくは分枝鎖C6−C20アルケニルオキシ、フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキルにより置換され
る);シクロアルキルアルキル(ここでアルキル部分構造は、6〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖である);6〜20個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換されるシクロアルキルアルキル;ヘテロアリールアルキル(ここでアルキル部分構造は6〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖である);6〜20個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換されるヘテロアリールアルキル;複素環式アルキル(ここでアルキル部分構造は6〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである);または6〜20個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換される複素環式アルキルであり;
ここで該アルキル部分構造は、炭素鎖において、単結合、または二重結合、三重結合、酸素、硫黄、スルホニル、−N(R6)−(ここでR6は水素、アルキル、アラルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである)、およびカルボニルから選択されるヘテロ原子を有してもよく、そして置換基として、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシルを有してもよい]
で表される、請求項1または2記載の2−アミノ−1,3−プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用。 - 慢性または急性の痛みの予防または治療用医薬の製造のための、式I−9
Rfは、フェニルアルキル(ここでアルキル部分構造は6〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり、これは、炭素鎖において、1または2個の酸素原子を有してもよい);フェニルアルキル(ここでアルキル部分構造は1〜30個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、該フェニルアルキルは、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6−C20アルキル、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6−C20アルコキシ、直鎖もしくは分枝鎖C6−C20アルケニルオキシ、フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキルにより置換される);シクロアルキルアルキル(ここでアルキル部分構造は6〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり、これは、炭素鎖において、1または2個の酸素原子を有してもよい);6〜20個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換されるシクロアルキルアルキル;ヘテロアリールアルキル(ここでアルキル部分構造は6〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり、これは、炭素鎖において、1または2個の酸素原子を有してもよい);6〜20個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換されるヘテロアリールアルキル;複素環式アルキル(ここでアルキル部分構造は6〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり、これは、炭素鎖において、1または2個の酸素原子を有してもよい);または6〜20個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換される複素環式アルキルであり;
ここでアルキル部分構造は、炭素鎖において、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシルから選択される置換基を有する]
で表される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の2−アミノ−1,3−プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用。 - 慢性または急性の痛みの予防または治療用医薬の製造のための、式I−10
Rgはフェニルアルキル(ここでアルキル部分構造は6〜20個の炭素原子を有する直
鎖または分枝鎖であり、これは、炭素鎖において、1または2個の酸素原子を有してもよい);フェニルアルキル(ここでアルキル部分構造は1〜30個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、該フェニルアルキルは場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6−C14アルキル、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6−C14アルコキシ、直鎖もしくは分枝鎖C6−C14アルケニルオキシ、フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキルにより置換される);シクロアルキルアルキル(ここでアルキル部分構造は6〜20個の炭素原子を有する);6〜14個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換されるシクロアルキルアルキル;ヘテロアリールアルキル(ここでアルキル部分構造は6〜20個の炭素原子を有する);6〜14個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換されるヘテロアリールアルキル;複素環式アルキル(ここでアルキル部分構造は6〜20個の炭素原子を有する);または6〜14個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換される複素環式アルキルである]
で表される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の2−アミノ−1,3−プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用。 - 慢性または急性の痛みの予防または治療用医薬の製造のための、式I−12
Riはフェニルアルキル(ここで該アルキル部分構造は1〜30個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、該フェニルアルキルは、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6−C14アルキル、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6−C14アルコキシまたは直鎖もしくは分枝鎖C6−C14アルケニルオキシにより置換される)であり、
ここでフェニルアルキルのアルキル部分構造はヒドロキシルにより置換されてもよい]で表される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の2−アミノ−1,3−プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用。 - 以下から選択される2−アミノ−1,3−プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の、請求項1に記載の使用:
2−アミノ−2−[2−(4−ヘプチルフェニル)エチル]−1,3−プロパンジオール、
2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]−1,3−プロパンジオール、
2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]−1,3−プロパンジオールヒドロクロリド、
2−アミノ−2−[2−(4−ノニルフェニル)エチル]−1,3−プロパンジオール、
2−アミノ−2−[2−(4−デシルフェニル)エチル]−1,3−プロパンジオール
、
2−アミノ−2−[2−(4−ウンデシルフェニル)エチル]−1,3−プロパンジオール、
2−アミノ−2−[2−(4−ドデシルフェニル)エチル]−1,3−プロパンジオール、
2−アミノ−2−[2−(4−トリデシルフェニル)エチル]−1,3−プロパンジオール、
2−アミノ−2−[2−(4−テトラデシルフェニル)エチル]−1,3−プロパンジオール、
2−アミノ−2−[2−(4−ヘキシルオキシフェニル)エチル]−1,3−プロパンジオール、
2−アミノ−2−[2−(4−ヘプチルオキシフェニル)エチル]−1,3−プロパンジオール、
2−アミノ−2−[2−(4−オクチルオキシフェニル)エチル]−1,3−プロパンジオール、
2−アミノ−2−[2−(4−ノニルオキシフェニル)エチル]−1,3−プロパンジオール、
2−アミノ−2−[2−(4−デシルオキシフェニル)エチル]−1,3−プロパンジオール、
2−アミノ−2−[2−(4−ウンデシルオキシフェニル)エチル]−1,3−プロパンジオール、
2−アミノ−2−[2−(4−ドデキシルオキシフェニル)エチル]−1,3−プロパンジオール、
2−アミノ−2−[2−(4−トリデシルオキシフェニル)エチル]−1,3−プロパンジオール、
2−アミノ−2−[2−(4−(8−フルオロオクチル)フェニル)エチル]−1,3−プロパンジオール、
2−アミノ−2−[2−(4−(12−フルオロドデシル)フェニル)エチル]−1,3−プロパンジオール、
2−アミノ−2−[2−(4−(7−フルオロヘプチルオキシ)フェニル)エチル]−1,3−プロパンジオール、
2−アミノ−2−[2−(4−(11−フルオロウンデシルオキシ)フェニル)エチル]−1,3−プロパンジオール、および
2−アミノ−2−[2−(4−(7−オクテニルオキシ)フェニル)エチル]−1,3−プロパンジオール。 - 慢性の痛みの予防また治療用医薬の製造のための請求項1〜8のいずれか1項に記載の2−アミノ−1,3−プロパンジオール化合物の使用であって、ここで慢性の痛みは慢性筋肉疾患、例えば背痛、月経中の痛み、変形性関節症の際の痛み、リウマチ様関節炎の際の痛み、胃腸の炎症の際の痛み、心筋の炎症の際の痛み、多発性硬化症の際の痛み、神経炎の際の痛み、AIDSの際の痛み、化学療法の際の痛み、腫瘍痛、神経障害性の痛み、例えば切断手術後、三叉神経痛、片頭痛または帯状疱疹後神経痛から選択される、上記使用。
- 急性の痛みの予防また治療用医薬の製造のための請求項1〜8のいずれか1項に記載の2−アミノ−1,3−プロパンジオール化合物の使用であって、ここで急性の痛みは負傷後の痛み、術後疼痛、急性の痛風の際の痛み、手術中の痛み、例えば顎の手術から選択される、上記使用。
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