JP2006527171A - 種々のタイプの痛みの治療用医薬の製造のための２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体の使用 - Google Patents

種々のタイプの痛みの治療用医薬の製造のための２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体の使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、痛みの予防または治療用医薬の製造のための、式Ｉ（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は以下で示される意味を有する）の化合物の使用に関する。
【化１】

Description

本発明は、種々のタイプの痛みの予防または治療の医薬の製造のための、式Ｉ
Figure 2006527171
 （式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は以下に示される意味を有する）
の化合物の使用に関する。
式Ｉの化合物は、免疫抑制、拒絶反応抑制、自己免疫疾患、リウマチ様関節炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、花粉症またはベーチェット病の医薬としてEP 0 627 406に記載されている。
痛みは、現実または潜在的な組織損傷を反映した複雑な主観的感覚および当該損傷
に対する感情的応答である。急性の痛みは、潜在的または実際の損傷を示す生理学的
シグナルである。慢性の痛みは、身体因性（有機的）または心因性のいずれかであり
得る。慢性の痛みはしばしば自立神経性のサイン(vegetative signs)を伴うかまたは
後にそれが続き、これはしばしばうつ病を発症する。
身体因性の痛みは、侵害受容起源、炎症性または神経障害性であり得る。侵害受容
性の痛みは、身体または内臓の痛みに感受性の神経線維の現行の活性化と釣り合うと
判断される。神経障害性の痛みは、神経系における機能障害から生じ；末梢神経系、
中枢神経系(CNS)、またはその両方における異常な知覚野プロセスによって維持され
ると考えられる。(痛みの機構の概要について、例えばScholzおよびWoolf, 2002; J
ulius and Basbaum, 2001, Woolf and Mannion, 1999; Wood, J.D., 2000; Woolf a
nd Salter, 2000を参照のこと)。
慢性の痛みは個人に、苦痛と極めて大きい社会経済的負担を生じさせる。既存の薬
理学的な痛みの治療は、効果および安全性の両方の点で、あまり満足できるものでは
ない。
現在までに、２クラスの鎮痛剤が痛みの治療に主に使用されている：非−オピオイ
ド鎮痛剤、大体はアセトアミノフェンおよびＮＳＡＩＤＳ（非−ステロイド抗−炎症
薬）およびオピオイド（麻酔性）アゴニストである（ここで「オピオイド」とは、天
然または合成物質の総称であり、これはＣＮＳにおける特定のオピオイド受容体に結
合し、アゴニスト作用を生じる）。残念なことに、両方の鎮痛剤クラス、オピオイド
および非−オピオイドはいくつかの望ましくない副作用を有する。オピオイドのそのほ
とんどの深刻な副作用は、呼吸器系の阻害の可能性および長期治療後の中毒の可能性
である（Schaible H.G., Vanegas H.: How do we manage chronic pain? Bailliere
s Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2000 Dec;14(4):797-811)。一方、ＮＳＡＩ
Ｄｓ、非−オピオイドの主要クラスは、種々の胃腸合併症、例えば潰瘍および出血だ
けでなく、腎臓損傷もまた引き起こす（Schaible H.G., Vanegas H., 2000)。U.S.A
.において、16,000人の患者が、従来のＮＳＡＩＤｓによって引き起こされる重篤な
胃腸合併症のために毎年亡くなっていると推定された。
最先端の痛みの治療と関連したいくつかの欠点を考慮して、痛みを調節する薬物の新規なクラスに関し、大きな必要性が存在する。特に、痛みの神経生物学の急速に進歩している理解と、最先端の治療の欠点を持たない効果的な治療を提供するまだ満たされていない
臨床的な要求との間の大きなギャップを考慮して、鎮痛剤の新規なクラスについての新規な標的の発見に向けた努力が必要とされる。
スフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）が、侵害受容プロセシングに関与し、そして痛みを減少させることができることがわかった。Ｓ１Ｐは少なくとも１つのＳ１Ｐ受容体と相互作用し、その受容体を活性化させ、そして細胞内サイクリックアデノシンモノホスフェート（ＡＭＰ）を低下させる。Ｓ１Ｐは、血管内皮細胞分化遺伝子受容体ＥＤＧ１、３、５、６および８としても公知の５つのＧ蛋白質共役型受容体Ｓ１Ｐ1-5のファミリーに結合することができる。Ｓ１Ｐ−受容体ファミリーのメンバーは、神経細胞形態、腫瘍細胞侵襲性、細胞増殖、血管形成、血管成熟、ならびに好中球の運動および移動の阻害に関与する機能を調節する(Kluk M.J.and Hla T.(2002), Biochim Biophys Acta 1582, 72-80; Spiegel S. and Milstien S.(2002), J Biol Chem 277, 25851-25854)。これらの作用のいくつかは、ｃＡＭＰ合成の阻害によって少なくとも一部において調節されていることが周知である。Ｓ１Ｐは、ＰＡＭおよび阻害Ｇ−蛋白質Ｇiを活性化することにより、そのアデニル化シクラーゼ（ＡＣ）阻害作用を達成する。Ｓ１Ｐ治療は、ＰＡＭの細胞局在化の変化およびＡＣ酵素活性の阻害を生じる。
式Ｉの化合物およびＳ１Ｐは両方とも、Ｓ１Ｐ−受容体アゴニストである。したがって、式Ｉの化合物を痛みの治療に用いることができる。
本発明は、式Ｉの化合物を提供することによって上記の要求を満たし、そしてこの化合物は痛みの阻害活性を示すことができ、そしてほとんど副作用を示さない。
したがって、本発明は、慢性または急性の痛みの予防または治療のための医薬の製造のための、式Ｉ−４
Figure 2006527171
 [式中、
Raは１２〜２２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
−これは非置換であるかまたはこの鎖において、単結合、または二重結合、三重結合、酸素、スルフィニル、スルホニル、硫黄、-N(R6)-（ここでR6は水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルもしくはアラルキルである)から選択されるヘテロ原子により置換され、そして
−これは非置換であるか、またはアシル、アシルアミノ、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルチオ、アルキニルオキシ、アミノ、アラルキルオキシ、アラルキルオキシアシルオキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノもしくはニトロにより置換され；そして
R2b、R3b、R4bおよびR5bは同一または異なり、そして各々は水素、アシルまたはアルキルである]
の2-アミノ-1,3-プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用に関する。
本発明はまた、慢性または急性の痛みの予防または治療のための医薬の製造のための、式Ｉ−４の2-アミノ-1,3-プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用に関し、式中
Raは１２〜２２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
−これは非置換であるかまたはこの鎖において、単結合、または二重結合、三重結合、酸素、スルフィニル、スルホニル、硫黄、-N(R6)-（ここでR6は水素、アシル、アルコキ
シカルボニル、アルキルまたはアラルキルである）から選択されるヘテロ原子により置換され、そして
−これは非置換であるか、またはアシル、アシルアミノ、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルチオ、アルキニルオキシ、アミノ、アラルキルオキシ、アラルキルオキシアシルオキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノもしくはニトロにより置換され；そして
R2b、R3b、R4bおよびR5bは同一または異なり、そして各々は水素、アシル、またはアルキルであり；
ただし、R2bおよびR3bの一方が水素であり、そして他方が水素、低級アルキルまたはアシルであり、R4bが水素またはC1-18アシルであり、そしてR5bが水素またはC1-19アシルである場合、このときRaは１２〜１６個の炭素原子を有しかつ非置換であるかまたはヒドロキシ、アシルオキシもしくはアルキルチオで置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基ではない。
本発明はまた、慢性または急性の痛みの予防または治療のための医薬の製造のための、式Ｉ−８
Figure 2006527171
 ［式中、
Reはフェニルアルキル（ここでアルキル部分構造は、６〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖である)；フェニルアルキル（ここでアルキル部分構造は、１〜３０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、該フェニルアルキルは、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6-C20アルキル、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6-C20アルコキシ、直鎖もしくは分枝鎖C6-C20アルケニルオキシ、フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキルにより置換される）；シクロアルキルアルキル（ここでアルキル部分構造は、６〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖である)；６〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルにより置換されるシクロアルキルアルキル；ヘテロアリールアルキル（ここでアルキル部分構造は６〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖である）；６〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルにより置換されるヘテロアリールアルキル；複素環式アルキル（ここでアルキル部分構造は６〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖である）；または６〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルにより置換される複素環式アルキルであり；
ここで該アルキル部分構造は、炭素鎖において、単結合、または二重結合、三重結合、酸素、硫黄、スルホニル、-N(R6)-(ここでR6は水素、アルキル、アラルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである)、およびカルボニルから選択されるヘテロ原子を有してもよく、そして置換基として、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してもよい]
の2-アミノ-1,3-プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用に関する。
本発明はまた、慢性または急性の痛みの予防または治療のための医薬の製造のための、式Ｉ−９
Figure 2006527171
 [式中、
Rfは、フェニルアルキル（ここでアルキル部分構造は６〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり、これは、炭素鎖において、１または２個の酸素原子を有してもよ
い）；フェニルアルキル（ここでアルキル部分構造は１〜３０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、該フェニルアルキルは、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6-C20アルキル、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6-C20アルコキシ、直鎖もしくは分枝鎖C6-C20アルケニルオキシ、フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキルにより置換される）；シクロアルキルアルキル（ここでアルキル部分構造は６〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり、これは、炭素鎖において、１または２個の酸素原子を有してもよい）；６〜２０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換されるシクロアルキルアルキル；ヘテロアリールアルキル（ここでアルキル部分構造は６〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり、これは、炭素鎖において、１または２個の酸素原子を有してもよい）；６〜２０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換されるヘテロアリールアルキル；複素環式アルキル（ここでアルキル部分構造は６〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり、これは、炭素鎖において、１または２個の酸素原子を有してもよい）；または６〜２０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換される複素環式アルキルであり；
ここでアルキル部分構造は、炭素鎖において、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシおよびカルボキシから選択される置換基を有する]
の2-アミノ-1,3-プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用に関する。
本発明はまた、慢性または急性の痛みの予防または治療のための医薬の製造のための、式Ｉ−１０
Figure 2006527171
 [式中、
Rgはフェニルアルキル（ここでアルキル部分構造は６〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり、これは、炭素鎖において、１または２個の酸素原子を有してもよい）；フェニルアルキル（ここでアルキル部分構造は１〜３０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、該フェニルアルキルは場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6-C14アルキル、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6-C14アルコキシ、直鎖もしくは分枝鎖C6-C14アルケニルオキシ、フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキルにより置換される）;シクロアルキルアルキル（ここでアルキル部分構造は６〜２０個の炭素原子を有する）；６〜１４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換されるシクロアルキルアルキル；ヘテロアリールアルキル（ここでアルキル部分構造は６〜２０個の炭素原子を有する）；６〜１４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換されるヘテロアリールアルキル；複素環式アルキル（ここでアルキル部分構造は６〜２０個の炭素原子を有する）；または６〜１４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換される複素環式アルキルである］
の2-アミノ-1,3-プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用に関する。
本発明はまた、慢性または急性の痛みの予防または治療のための医薬の製造のための、式Ｉ−１２
Figure 2006527171
 [式中、
Riはフェニルアルキル（ここで該アルキル部分構造は１〜３０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、該フェニルアルキルは、場合によりハロゲンで置換され
る直鎖もしくは分枝鎖C6-C14アルキル、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6-C14アルコキシまたは直鎖もしくは分枝鎖C6-C14アルケニルオキシにより置換される）であり、
ここでフェニルアルキルのアルキル部分構造はヒドロキシにより置換されてもよい]
の2-アミノ-1,3-プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用に関する。
本発明はまた、慢性または急性の痛みの予防または治療のための医薬の製造のための、式Ｉ−１３
Figure 2006527171
 [式中、
Rjはフェニルアルキル（ここで該アルキル部分構造は場合によりヒドロキシで置換されるC2-C6アルキルであり、該フェニルアルキルは、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6-C14アルキル、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖C6-C14アルコキシまたは直鎖もしくは分枝鎖C6-C14アルケニルオキシにより置換される）である]
の2-アミノ-1,3-プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用に関する。
本発明はまた、2-アミノ-1,3-プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用に関し、該化合物は以下から選択される：
2-アミノ-2-[2-(4-ヘプチルフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-オクチルフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-オクチルフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオールヒドロクロリド、
2-アミノ-2-[2-(4-ノニルフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-デシルフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-ウンデシルフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-ドデシルフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-トリデシルフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-テトラデシルフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-ヘキシルオキシフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-ヘプチルオキシフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-オクチルオキシフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-ノニルオキシフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-デシルオキシフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-ウンデシルオキシフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-ドデキシルオキシフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-トリデシルオキシフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-(8-フルオロオクチル)フェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-(12-フルオロドデシル)フェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-(7-フルオロヘプチルオキシ)フェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、
2-アミノ-2-[2-(4-(11-フルオロウンデシルオキシ)フェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール、および
2-アミノ-2-[2-(4-(7-オクテニルオキシ)フェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール。
通常、式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の化合物において２度以上生じ得る任意の基、残基、ヘテロ原子、数字等の意味は、任意の他の存在におけるこの基、残基、ヘテロ原子、数字等の意味とは独立である。式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の化合物において２度以上生じ得る全ての基、残
基、ヘテロ原子、数字等は、同一または異なり得る。
本明細書中に用いられる場合、用語「１〜３０個の炭素原子を有するアルキル」は、もっとも広い意味で、直鎖状、すなわち直鎖、または分枝鎖であってよく、そして非環式または環式残基であっても、または非環式および環式サブユニットの任意の組み合わせを含んでもよい炭化水素残基を意味すると理解されるべきである。さらに、本明細書中で用いられる用語アルキルは、飽和基および不飽和基を明らかに含み、後者の基は１つまたはそれ以上の、例えば、１、２、３または４個の二重結合および／または三重結合を含み、ただし、二重結合は、芳香族系が生じる様式で環式アルキル基内に位置することはない。全てのこれらの説明はまた、アルキル基が別の残基上の置換基として、例えば、アルキルオキシ残基、アルキルオキシカルボニル残基またはアリールアルキル残基における置換基として存在する場合にも適用する。１〜３０個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜３０個の炭素原子を有するアルキレンの例は、アルキル残基、例えばメチル、メチレン、エチル、エチレン、プロピル、プロピレン、ブチル、ブチレン、ペンチル、ペンチレン、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル、ヘニコシル、ドコシル、トリコシル、テトラコシル、ペンタコシル、ヘキサコシル、ヘプタコシル、オクタコシル、ノナコシルまたはトリコシルである。全てのこれらの残基のn-異性体、イソプロピル、イソブチル、1-メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、2,2-ジメチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、イソヘキシル、sec-ブチル、tBu、tert-ペンチル、sec-ブチル、tert-ブチルまたはtert-ペンチル。
用語「２〜３０個の炭素原子を有するアルケニル」は２〜３０個の炭素原子を有する不飽和アルキル残基であり、そして１、２、３または４個の二重結合を含み、そして上記で定義されるアルキル、例えばビニル、1-プロペニル、2-プロペニル(＝アリル)、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、5-ヘキセニルまたは1,3-ペンタジエニルに由来し得る。
用語「２〜３０個の炭素原子を有するアルキニル」は、２〜３０個の炭素原子を有する不飽和アルキル残基であり、そして１、２、３または４個の三重結合を含み、そして上記で定義されるアルキル、例えばエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル(＝プロパルギル)または2-ブチニルに由来し得る。アルキル残基はまた、それらが置換される場合、不飽和であってもよい。
３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルの例は、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の環炭素原子を含むシクロアルキル残基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルであり、これはまた、置換および／または不飽和であってよい。不飽和環式アルキル基および不飽和シクロアルキル基、例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルは、任意の炭素原子を介して結合され得る。
もちろん、環式アルキル基は、少なくとも３つの炭素原子を含まなければならず、そして不飽和アルキル基は、少なくとも２つの炭素原子を含まなければならない。したがって、(C1-C8)-アルキルのような基は、とりわけ、飽和非環式(C1-C8)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、および(C2-C8)-アルケニルまたは(C2-C8)-アルキニルのような不飽和(C2-C8)-アルキルを含むとして理解すべきである。同様に、(C1-C4)-アルキルのような基は、とりわけ、飽和非環式(C1-C4)-アルキル、および(C2-C4)-アルケニルまたは(C2-C4)-アルキニルのような不飽和(C2-C4)-アルキルを含むとして理解されるべきである。
特に明記しない限り、用語アルキルは、好ましくは非環式飽和炭化水素残基を含み、こ
れは１〜６個の炭素原子を有し、そしてこれは直鎖または分枝鎖であってよい。飽和非環式アルキル残基の特定の基は、(C1-C4)-アルキル残基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtBuにより形成される。
用語「アリール」は、環中に６〜１４個の炭素原子を含む芳香族炭化水素基を意味するとして理解される。-(C6-C14)-アリール基の例は、フェニル、ナフチル、例えば1-ナフチルおよび2-ナフチル、ビフェニリル、例えば2-ビフェニリル、3-ビフェニリルおよび4-ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルである。ビフェニリル基、ナフチル基および、特にフェニル基が好ましいアリール基である。
用語「アラルキル」または「フェニルアルキル」は、１〜３０個の炭素原子を有するアルキルにより置換されるアリール残基を意味するとして理解される。アリールアルキルの例は、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルまたはナフチルエチルである。フェニルアルキルの例は、ベンジル、フェニルエチルまたはフェニルプロピルである。
用語「複素環」、「ヘテロアリール」または「ヘテロアリールの脂環」は複素環を意味し、ここで４〜１５個の環炭素原子の１つまたはそれ以上は、ヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄によって置換される。
例は、アクリジニル、アザインドール(1H-ピロロピリジニル)、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロシンノリニル、4,5-ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジオキソレニル、6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]-テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、2-イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2-オキサ-チエパニル、1,2-オキサチオラニル、1,4-オキサゼパニル、1,2-オキサジニル、1,3-オキサジニル、1,4-オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル(oxocanyl）、フェナンスリジニル(phenanthridinyl）、フェナンスロリニル(phenanthrolinyl）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアンスレニル、1,2-チアジニル、1,3-チアジニル、1,4-チアジニル、1,3-チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリルおよびキサンテニルである。
複素環の上記名称の多くが不飽和または芳香族環系の化学名である事実は、４−１５員のモノ−または多環式基がそれぞれの不飽和環系にのみ由来することを意味しない。本明細書中の名称は、環のサイズおよびヘテロ原子の数およびそれらのそれぞれの位置に関して環系を記載することに用いられるのみである。上記で説明するとおり、４−１５員のモノ−または多環式基は飽和もしくは部分的不飽和または芳香族であってよく、したがって、上記複素環自体だけでなく、適用できるならば、全てのそれらの部分的にまたは完全に水素化された類似体にも、およびそれらのより高度に不飽和の類似体にも由来し得る。上記基が由来し得る上記複素環の完全にまたは部分的に水素化された類似体の例として、以下を挙げることができる：ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、1,3-ジオキソラン、2-イミダゾリン、イミダゾリジン、4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール、1,3-オキサゾリジン、4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール、1,3-チアゾリジン、ペルヒドロ-1,4-ジオキサン、ピペラジン、ペルヒドロ-1,4-オキサジン(＝モルホリン)、ペルヒドロ-1,4-チアジン(＝チオモルホリン)、ペルヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン等。
４−１５員のモノ−または多環式基は、任意の環炭素原子を介して、そして窒素複素環の場合、任意の適当な環窒素原子を介して結合することができる。したがって、例えば、ピロリル残基は1-ピロリル、2-ピロリルまたは3-ピロリルであってよく、ピロリジニル残基はピロリジン-1-イル(＝ピロリジノ)、ピロリジン-2-イルまたはピロリジン-3-イルであってよく、ピリジニル残基はピリジン-2-イル、ピリジン-3-イルまたはピリジン-4-イルであってよく、ピペリジニル残基はピペリジン-1-イル(＝ピペリジノ) 、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イルまたはピペリジン-4-イルであってよい。フリルは2-フリルまたは3-フリルであってよく、チエニルは2-チエニルまたは3-チエニルであってよく、イミダゾリルはイミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イルまたはイミダゾール-5-イルであってよく、1,3-オキサゾリルは1,3-オキサゾール-2-イル、1,3-オキサゾール-4-イルまたは1,3-オキサゾール-5-イルであってよく、1,3-チアゾリルは1,3-チアゾール-2-イル、1,3-チアゾール-4-イルまたは1,3-チアゾール-5-イルであってよく、ピリミジニルはピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル(＝6-ピリミジニル)または5-ピリミジニルであってよく、ピペラジニルはピペラジン-1-イル(＝ピペラジン-4-イル＝ピペラジノ)またはピペラジン-2-イルであってよい。インドリルはインドール-1-イル、インドール-2-イル、インドール-3-イル、インドール-4-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イルまたはインドール-7-イルであってよい。同様に、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾール残基は、第２位を介して、および第４、５、６および７位のいずれかを介して結合することができる。キノリニルは、キノリン-2-イル、キノリン-3-イル、キノリン-4-イル、キノリン-5-イル、キノリン-6-イル、キノリン-7-イルまたはキノリン-8-イルであってよく、イソキノリニルはイソキノール-1-イル、イソキノリン-3-イル、イソキノリン-4-イル、イソキノリン-5-イル、イソキノリン-6-イル、イソキノリン-7-イルまたはイソキノリン-8-イルであってよい。キノリニルおよびイソキノリニルについて示される位置のいずれかを介して結合されることに加えて、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルおよび1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニルもまた、それぞれ第１位置および第２位置において窒素原子を介して結合し得る。
とくに明記しない限り、および式Ｉの化合物の定義において示される４−１５員のモノ−もしくは多環式基または任意の他の複素環式基に結合される任意の特定の置換基にかか
わらず、４−１５員のモノ−または多環式基は非置換であるか、または環炭素原子において１つまたはそれ以上、例えば１、２、３、４または５個の同一または異なる置換基により置換されてよく、当該置換基は、例えば(C1-C8)-アルキル、特に(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキルオキシ、特に(C1-C4)-アルキルオキシ、(C1-C4)-アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、((C1-C4)-アルキル)カルボニルアミノ、例えばアセチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは1-ヒドロキシエチルもしくは2-ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、アミノスルホニル、メチルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C4)-アルキルオキシカルボニル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェノキシ、フェニル基において場合により置換されたベンジル、フェニル基において場合により置換されたベンジルオキシ等である。安定な分子が得られるという条件で、当該置換基は任意の所望の位置に存在することができる。もちろん、オキソ基は芳香族環において存在することができない。４−１５員のモノ-または多環式基における各適当な環窒素原子は、互いに独立して非置換であってもよく、すなわち水素原子を有してもよいし、または置換されてもよく、すなわち置換基、例えば(C1-C8)-アルキル、例えば(C1-C4)-アルキル、例えばメチルまたはエチル、場合により置換されたフェニル、フェニル-(C1-C4)-アルキル、例えばフェニル基において場合により置換されたベンジル、ヒドロキシ-(C2-C4)-アルキル、例えば2-ヒドロキシエチル、アセチルまたは別のアシル基、メチルスルホニルまたは別のスルホニル基、アミノカルボニル、(C1-C4)-アルキルオキシカルボニル等を有してもよい。一般的に、式Ｉの化合物において、窒素複素環はまた、Ｎ−オキシドとしてまたは第４級塩として存在してもよい。環硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化することができる。したがって、例えばテトラヒドロチエニル残基は、S,S-ジオキソテトラヒドロ-チエニル残基として存在してもよいし、またはチオモルホリニル残基、例えばチオモルホリン-4-イルは1-オキソ-チオモルホリン-4-イルまたは1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イルとして存在してもよい。式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の化合物の特定の位置に存在することができる置換された４〜１５員のモノ−または多環式基は、他の基と独立して、上記および／またはその基の定義における置換基の任意の所望のサブグループから選択される置換基により置換されてもよい。
用語「アシル」は、アルカノイルまたはアロイルを意味すると理解され、ここでアルカノイルは１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルカノイルであり、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルまたはオクタノイルであり、ここでアルカノイルはフェニルにより置換されてもよい。
用語「アルコキシ」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシまたはオクチルオキシを意味すると理解される。
用語「アルコキシカルボニル」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニルまたはオクチルオキシカルボニルを意味すると理解される。
用語「アルキルアミノ」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノまたはオクチルアミノを意味すると理解される。
用語「アルキルチオ」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、
例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオまたはオクチルチオを意味すると理解される。
用語「アシルアミノ」は、アシル部分構造を意味すると理解され、ここでアシルは、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルカノイル、例えばホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノまたはオクタノイルアミノであり、ここでアルカノイルはフェニルにより置換されてもよい。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは、フッ素、塩素または臭素、特に好ましくは塩素または臭素である。
用語「アルキルカルバモイル」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカルバモイルまたはオクチルカルバモイルを意味すると理解される。
用語「アリールオキシ」は、フェノキシまたはナフチルオキシを意味すると理解される。
用語「アルコキシカルボニルアミノ」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ペンチルオキシカルボニルアミノ、ヘキシルオキシカルボニルアミノ、ヘプチルオキシカルボニルアミノまたはオクチルオキシカルボニルアミノを意味すると理解される。
用語「アシルオキシ」は、アルカノイルまたはアロイルを意味すると理解され、ここでアルカノイルは１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルカノイル、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシまたはオクタノイルオキシであり、ここでアルカノイルはフェニルにより置換されてもよい。
用語「痛み」は急性および慢性の痛みの状態を記載する。
慢性の痛みの状態の例は：
慢性筋肉疾患、例えば背痛、月経中の痛み、変形性関節症の際の痛み、リウマチ様関節炎の際の痛み、胃腸の炎症の際の痛み、心筋の炎症の際の痛み、多発性硬化症の際の痛み、神経炎の際の痛み、AIDSの際の痛み、化学療法の際の痛み、腫瘍痛、神経障害性の痛み、例えば切断手術後、三叉神経痛、片頭痛または帯状疱疹後神経痛である。
急性の痛みの例は:
負傷後の痛み、術後疼痛、急性の痛風の際の痛み、手術中の痛み、例えば顎の手術である。
式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の化合物に存在する光学活性な炭素原子は、互いに独立に、Ｒ配置またはＳ配置を有することができる。式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の化合物は、純粋なエナンチオマーもしくは純粋なジアステレオマーの形態で、またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態で、例えばラセミ体の形態で存在することができる。本発明は、純粋なエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物ならびに純粋なジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物に関する。本発明は、式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の２種のまたは２種より多い立体異性体の混合物を含み、そして混合物中の立体異性体の全ての比を含む。式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の化合物がＥ異性体またはＺ異性体（またはシス異性体もしくはトランス異性体）として存在し得る場合、本発明は純粋なＥ異性体および純粋なＺ異性体の両方に関し、そして全ての比のＥ／Ｚ混合物に関する。本発明はまた、式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の化合物の全ての互変異性形態を含む。
Ｅ／Ｚ異性体を含むジアステレオマーは、例えばクロマトグラフィーにより、個々の異性体に分離することができる。ラセミ体を、慣例の方法により、例えばキラル相によるクロマトグラフィーにより、または分割により、例えば場合により光学活性な酸または塩基と一緒に得られるジアステレオマー塩の結晶化により、２種のエナンチオマーに分離することができる。式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の立体化学的に均一な化合物もまた、立体化学的に均一な出発物質を用いることにより、または立体選択的な反応を用いることにより得ることができる。
式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の化合物の生理学的に許容される塩は、非毒性であって、生理学的に許容され、特に製薬上利用可能な塩である。酸性基、例えばカルボキシル基ＣＯＯＨを含む式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の化合物のこのような塩は、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩、ならびにまた生理的に許容される四級アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウムまたはテトラエチルアンモニウム塩、ならびにアンモニアおよび生理的に許容される有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス−(２−ヒドロキシエチル)アミンとの酸付加塩である。式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の化合物に含まれる塩基性基、例えば例えばカルバモイル基またはグアニジノ基は、酸付加塩、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸との塩、または有機カルボン酸およびスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸またはリシン塩のようなアミノ酸との塩を形成する。塩基性基および酸性基、例えばグアニジノ基およびカルボキシル基を同時に含む式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の化合物はまた、双性イオン（ベタイン）として存在してもよく、これは同様に本発明に包含される。
式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の化合物の塩は、当業者に公知の慣例の方法により、例えば式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の化合物を、溶媒もしくは分散剤中で無機酸もしくは有機酸と組合わせることによるか、または他の塩から、カチオン交換もしくはアニオン交換により、得ることができる。本発明はまた、低い生理学的許容性のために、医薬における使用には直接的に適当ではないが、例えば、式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２もしくはＩ−１３の化合物のさらに別の化学的修飾を実施するための中間体として、または生理学的に許容される塩の製造のための出発材料として適当である、式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の化合物の全ての塩を含む。
本発明は、式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物またはアルコールとの付加物を含む。
一般的に、式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の化合物は、EP 0 627 406に記載されるとおり製造され得る。
本発明の化合物はＳ１Ｐ−受容体アゴニストであり、したがって式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の化合物は、痛みを減らすために用いることができる。
医薬は、経口的に、例えばピル、錠剤、ラッカーを塗られた錠剤、コーティングされた錠剤、顆粒剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、液剤、シロップ剤、エマルジョン、懸濁剤またはエアロゾル混合物の形で投与することができる。しかし、投与はまた、直腸に、例えば坐薬の形で、または非経口的に、例えば静脈内に、筋内もしくは皮下に、注射液剤もしくは輸注液剤、マイクロカプセル、インプラントもしくはロッドの形で、または経皮的にもしくは局所的に、例えば軟膏、液剤もしくはチンキの形で、または他の方法で、例えばエアロゾルもしくは鼻のスプレーまたは経皮的なパッチの形で、実施することもできる。
本発明による医薬製剤は、それ自体が公知の、そして当業者にとってありふれた方法で製造され、製薬上許容される不活性無機および／または有機担体が、式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の化合物および／またはその（それらの）生理学的に許容される塩に加えて用いられる。ピル、錠剤、コーティングされた錠剤およびハードゼラチンカプセルの製造には、例えば、ラクトース、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を用いることが可能である。ソフトゼラチンカプセルおよび座薬の担体は、例えば脂肪、ワックス、半固体物質および液体ポリオール、天然油もしくは硬化油等である。液剤、例えば注射液剤またはエマルジョンもしくはシロップ剤の製造のための適当な担体は、例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセリン、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース、植物油等である。マイクロカプセル、インプラントもしくはロッドの適当な担体は、例えばグリコール酸および乳酸のコポリマーである。医薬製剤は、通常、約0.5重量％〜90重量％の式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩を含む。医薬製剤中の式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３および／またはその生理学的に許容される塩の活性成分の量は、約0.5 mg〜約1000 mg、好ましくは、約１mg〜約500 mgである。
式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２もしくはＩ−１３および／またはそれらの生理学的に許容される塩の活性成分ならびに担体物質に加えて、医薬製剤は、添加剤、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存料、甘味料、着色剤、香味料、アロマタイザー、増粘剤、希釈液、緩衝剤物質、溶剤、可溶化剤、デポ効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤または酸化防止剤を含んでよい。それらはまた、２種またはそれ以上の式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩を含んでもよい。医薬製剤が２種またはそれ以上の式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の化合物を含む場合、個々の化合物の選択は、医薬製剤の特定の全体的薬理学的プロフィールに照準を定める。例えば、作用の持続時間がより短い非常によく効く化合物は、より低い効果の長時間作用性の化合物と組み合わせることができる。式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の化合物における置換基の選択を考慮して許されるフレキシビリティーは、化合物の生物学的および物理化学的特性に対する多大な制御を可能とし、したがってこのような所望の化合物の選択を可能にする。さらに、少なくとも１個の式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の化合物および／またはその生理学的に許容される塩に加えて、医薬製剤はまた１またはそれ以上の他の治療的または予防的活性成分を含むことができる。
当然に、本発明の種々の実施形態の活性に実質的に影響を及ぼさない変更が本明細書中に開示される本発明の範囲内に含まれる。したがって、以下の実施例は、本発明のただの例示であり、そして範囲または精神のいずれにおいてもこれを限定するものではないことが意図される。
実施例１：Ｓ１Ｐの鎮痛効果の測定
スフィンゴシン-1-ホスファート（S1P）の鎮痛効果を脊髄への髄こう内適用(intrathecal application)により決定した。
ａ）腰部の髄こう内カテーテルの刺入：
野生型Sprague Dawleyラットを、Charles River Wiga GmbH(Sulzfeld, Germany)から購入した。動物には、実験前、食物および水を自由に摂取させた。これらを、環境−および光−制御された部屋（24＋0.5℃）に維持した。各々の動物を、１回だけ用いた。全ての実験において、意識がある動物の研究のための倫理ガイドラインに従い、そして手順は現地の倫理委員会の承認を得た。
ラットをケタミン（60mg/kg i.p.）およびミダゾラム（0.5〜１mg/kg i.p.）で麻酔をかけた。皮ふを、脊柱より上の、脊椎骨Th13からL3まで切開した。L2-3のまわりの筋組織を取り除いた。L3の棘突起(processus spinosus)を取り除き、そして椎弓切除をL2において行った。次いで、ポリエチレンカテーテル(ID 0.28 mm, OD 0.61 mm)を硬膜外空間に挿入して、カテーテルの先端をTh9-10に到達させた。カテーテルをシアンアクリレート接着剤で固定し、そして頸部領域において外部におき、そして皮ふを縫合した。
ｂ）ＰＡＭオリゴヌクレオチドの注入
手術の３日後、ラットを「自由に動ける系」(CMA, Stockholm, Sweden)におき、Tocris(Ellisville, MO)から購入した10 μMのS1P（20μL）をカテーテルを通じて注入した。
ｃ）ホルマリン試験：
注入を止めた後の15分以内に、ホルマリン試験を行った。５％のホルムアルデヒド溶液50μLを、一方の後足の背面に、皮下(s.c.)注射した。しりごみを、ホルマリン注射直後に開始して60分まで、１分間隔で計数した。５分間隔のしりごみを、１分あたりの平均のしりごみとしてまとめた。侵害受容性の挙動を群間で比較するために、１時間の観察期間のしりごみの合計をスチューデントｔ検定に供した。
ホルマリン試験終了後、ラットを殺した。
ｄ）結果：
S1PをDMSO中に、2.5mMの最終濃度になるよう溶解し、次いでPBSに1：250で希釈した。DMSO中の10μMのS1P（20μl）または0.1Mのリン酸緩衝生理食塩水20μl、pH 7.2（PBS）を、ホルマリン注射の15分前、クモ膜下への適用により成体ラットに与えた。それから、しりごみを60分の期間にわたり５分間隔で計数した。
ホルマリン注射後の時間20〜35分である相２Ａの侵害反応の数の顕著な減少が、ＰＢＳ／ＤＭＳＯ−処理された動物と比較して検出された。これらの実験は、外因性のＳ１Ｐが鎮痛剤として作用することを明らかに証明した。
表１は、６回の動物実験の平均＋ＳＥＭの結果を示す。
Figure 2006527171
実施例２：2-アミノ-2-[2-(4-オクチルフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール塩酸
塩の鎮痛効果の測定
動物：体重が300-350ｇの雄Sprague Dawleyラットを、Charles River Wiga GmbH(Sulzfeld, Germany)から購入した。動物には、実験前、食物および水を自由に摂取させた。これらを、環境−および光−制御された部屋（24＋0.5℃）に維持した。各々の動物を、１回だけ用いた。全ての実験において、意識がある動物の研究のための倫理ガイドラインに従い、そして手順は現地の倫理委員会の承認を得た。
ホルマリン試験：ホルマリン検定は、音量レベルおよび活動上の制限を伴う専用の部屋において実行した。2-アミノ-2-[2-(4-オクチルフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオール
塩酸塩（化合物１）をポリエチレン−グリコール（PEG）中に、濃度１mg／mlで溶解し、そしてホルマリン試験の３時間前、化合物１(１mg/kg)を腹膜内に注射した。５％のホルムアルデヒド溶液50μlを、一方の後足の背面に、皮下（s.c.）注射した。ラットを、鏡によって囲まれたプレキシグラスチャンバーに置き、足の観察が妨げられないようにした。しりごみを、ホルマリン注射直後に開始して60分まで、１分間隔で計数した。５分間隔のしりごみを、１分あたりの平均のしりごみ＋SEMとしてまとめた。統計分析は、スチューデントｔ検定（* ｐ＜0.04）を用いて行った。
ホルマリン注射後の時間20〜35分である相２Ａの侵害反応の数の顕著な減少が、対照動物(４匹の動物)と比較して検出された。これらの実験は、化合物１が鎮痛剤であることを明らかに証明した。
表２は、５回の動物実験の平均＋SEMの結果を示す。
Figure 2006527171
実施例３：Ｓ１Ｐ受容体アゴニストの鎮痛または抗侵害効果の測定
式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の化合物の鎮痛または抗侵害効果を、実施例１に記載される急性の痛みのホルマリンモデルにおいて測定できる。式Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２またはＩ−１３の化合物の効果は、インタセカル(inthathecal）、静脈内、皮下、腹腔内、局所的または経口適用およびしりごみ試験の手段によるその鎮痛または抗侵害効果の連続試験により測定することができる。このアプローチは、分子が、組織に入りそしてアデニル酸シクラーゼに対する生理学的Ｓ１Ｐの作用を模倣することを可能にする。

Claims (10)

  1. 慢性または急性の痛みの予防または治療用医薬の製造のための、式Ｉ−４
    Figure 2006527171
     ［式中、
    Ｒａは１２〜２２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
    −これは非置換であるかまたはこの鎖において、単結合、または二重結合、三重結合、酸素、スルフィニル、スルホニル、硫黄、−Ｎ(Ｒ6)−（ここでＲ6は水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルまたはアラルキルである）から選択されるヘテロ原子により置換され、そして
    −これは非置換であるか、またはアシル、アシルアミノ、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルチオ、アルキニルオキシ、アミノ、アラルキルオキシ、アラルキルオキシアシルオキシ、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシイミノまたはニトロにより置換され；そして
    Ｒ2ｂ、Ｒ3ｂ、Ｒ4ｂおよびＲ5ｂは同一または異なり、そして各々は水素、アシルまたはアルキルである］
    で表される２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
  2. 慢性または急性の痛みの予防または治療用医薬の製造のための、請求項１に記載された式Ｉ−４［式中、
    Ｒａは１２〜２２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
    −これは非置換であるかまたはこの鎖において、単結合、または二重結合、三重結合、酸素、スルフィニル、スルホニル、硫黄、−Ｎ(Ｒ6)−（ここでＲ6は水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルもしくはアラルキルである）から選択されるヘテロ原子により置換され、そして
    −これは非置換であるか、またはアシル、アシルアミノ、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルチオ、アルキニルオキシ、アミノ、アラルキルオキシ、アラルキルオキシアシルオキシ、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシイミノまたはニトロにより置換され；そして
    Ｒ2ｂ、Ｒ3ｂ、Ｒ4ｂおよびＲ5ｂは同一または異なり、そして各々は水素、アシル、またはアルキルであるが、
    ただし、Ｒ2ｂおよびＲ3ｂの一方が水素であり、そして他方が水素、低級アルキルまたはアシルであり、Ｒ4ｂが水素またはＣ1-18アシルであり、そしてＲ5ｂが水素またはＣ1-19アシルである場合、このときＲａは１２〜１６個の炭素原子を有しかつ非置換であるかまたはヒドロキシル、アシルオキシもしくはアルキルチオで置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基ではない］で表される２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
  3. 慢性または急性の痛みの予防または治療用医薬の製造のための、式Ｉ−８
    Figure 2006527171
     ［式中、
    Ｒｅはフェニルアルキル（ここでアルキル部分構造は、６〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖である）；フェニルアルキル（ここでアルキル部分構造は、１〜３０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、該フェニルアルキルは、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖Ｃ６−Ｃ２０アルキル、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖Ｃ６−Ｃ２０アルコキシ、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ６−Ｃ２０アルケニルオキシ、フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキルにより置換され
    る）；シクロアルキルアルキル（ここでアルキル部分構造は、６〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖である）；６〜２０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換されるシクロアルキルアルキル；ヘテロアリールアルキル（ここでアルキル部分構造は６〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖である）；６〜２０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換されるヘテロアリールアルキル；複素環式アルキル（ここでアルキル部分構造は６〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである）；または６〜２０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換される複素環式アルキルであり；
    ここで該アルキル部分構造は、炭素鎖において、単結合、または二重結合、三重結合、酸素、硫黄、スルホニル、−Ｎ(Ｒ6)−（ここでＲ6は水素、アルキル、アラルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである）、およびカルボニルから選択されるヘテロ原子を有してもよく、そして置換基として、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシルを有してもよい］
    で表される、請求項１または２記載の２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
  4. 慢性または急性の痛みの予防または治療用医薬の製造のための、式Ｉ−９
    Figure 2006527171
     ［式中、
    Ｒｆは、フェニルアルキル（ここでアルキル部分構造は６〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり、これは、炭素鎖において、１または２個の酸素原子を有してもよい）；フェニルアルキル（ここでアルキル部分構造は１〜３０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、該フェニルアルキルは、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖Ｃ６−Ｃ２０アルキル、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖Ｃ６−Ｃ２０アルコキシ、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ６−Ｃ２０アルケニルオキシ、フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキルにより置換される）；シクロアルキルアルキル（ここでアルキル部分構造は６〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり、これは、炭素鎖において、１または２個の酸素原子を有してもよい）；６〜２０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換されるシクロアルキルアルキル；ヘテロアリールアルキル（ここでアルキル部分構造は６〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり、これは、炭素鎖において、１または２個の酸素原子を有してもよい）；６〜２０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換されるヘテロアリールアルキル；複素環式アルキル（ここでアルキル部分構造は６〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり、これは、炭素鎖において、１または２個の酸素原子を有してもよい）；または６〜２０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換される複素環式アルキルであり；
    ここでアルキル部分構造は、炭素鎖において、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシルから選択される置換基を有する］
    で表される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
  5. 慢性または急性の痛みの予防または治療用医薬の製造のための、式Ｉ−１０
    Figure 2006527171
     ［式中、
    Ｒｇはフェニルアルキル（ここでアルキル部分構造は６〜２０個の炭素原子を有する直
    鎖または分枝鎖であり、これは、炭素鎖において、１または２個の酸素原子を有してもよい）；フェニルアルキル（ここでアルキル部分構造は１〜３０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、該フェニルアルキルは場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖Ｃ６−Ｃ１４アルキル、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖Ｃ６−Ｃ１４アルコキシ、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ６−Ｃ１４アルケニルオキシ、フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキルにより置換される）；シクロアルキルアルキル（ここでアルキル部分構造は６〜２０個の炭素原子を有する）；６〜１４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換されるシクロアルキルアルキル；ヘテロアリールアルキル（ここでアルキル部分構造は６〜２０個の炭素原子を有する）；６〜１４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換されるヘテロアリールアルキル；複素環式アルキル（ここでアルキル部分構造は６〜２０個の炭素原子を有する）；または６〜１４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換される複素環式アルキルである］
    で表される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
  6. 慢性または急性の痛みの予防または治療用医薬の製造のための、式Ｉ−１２
    Figure 2006527171
     ［式中、
    Ｒｉはフェニルアルキル（ここで該アルキル部分構造は１〜３０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、該フェニルアルキルは、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖Ｃ６−Ｃ１４アルキル、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖Ｃ６−Ｃ１４アルコキシまたは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ６−Ｃ１４アルケニルオキシにより置換される）であり、
    ここでフェニルアルキルのアルキル部分構造はヒドロキシルにより置換されてもよい］で表される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
  7. 慢性または急性の痛みの予防または治療用医薬の製造のための、式Ｉ−１３
    Figure 2006527171
     ［式中、
    Ｒｊはフェニルアルキル（ここで該アルキル部分構造は場合によりヒドロキシルで置換されるＣ２−Ｃ６アルキルであり、該フェニルアルキルは、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖Ｃ６−Ｃ１４アルキル、場合によりハロゲンで置換される直鎖もしくは分枝鎖Ｃ６−Ｃ１４アルコキシまたは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ６−Ｃ１４アルケニルオキシにより置換される］
    で表される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
  8. 以下から選択される２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物またはその製薬上許容される塩の、請求項１に記載の使用：
    ２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルフェニル）エチル］−１,３−プロパンジオール、
    ２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］−１,３−プロパンジオール、
    ２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］−１,３−プロパンジオールヒドロクロリド、
    ２−アミノ−２−［２−（４−ノニルフェニル）エチル］−１,３−プロパンジオール、
    ２−アミノ−２−［２−（４−デシルフェニル）エチル］−１,３−プロパンジオール
    、
    ２−アミノ−２−［２−（４−ウンデシルフェニル）エチル］−１,３−プロパンジオール、
    ２−アミノ−２−［２−（４−ドデシルフェニル）エチル］−１,３−プロパンジオール、
    ２−アミノ−２−［２−（４−トリデシルフェニル）エチル］−１,３−プロパンジオール、
    ２−アミノ−２−［２−（４−テトラデシルフェニル）エチル］−１,３−プロパンジオール、
    ２−アミノ−２−［２−（４−ヘキシルオキシフェニル）エチル］−１,３−プロパンジオール、
    ２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシフェニル）エチル］−１,３−プロパンジオール、
    ２−アミノ−２−［２−（４−オクチルオキシフェニル）エチル］−１,３−プロパンジオール、
    ２−アミノ−２−［２−（４−ノニルオキシフェニル）エチル］−１,３−プロパンジオール、
    ２−アミノ−２−［２−（４−デシルオキシフェニル）エチル］−１,３−プロパンジオール、
    ２−アミノ−２−［２−（４−ウンデシルオキシフェニル）エチル］−１,３−プロパンジオール、
    ２−アミノ−２−［２−（４−ドデキシルオキシフェニル）エチル］−１,３−プロパンジオール、
    ２−アミノ−２−［２−（４−トリデシルオキシフェニル）エチル］−１,３−プロパンジオール、
    ２−アミノ−２−［２−（４−（８−フルオロオクチル）フェニル）エチル］−１,３−プロパンジオール、
    ２−アミノ−２−［２−（４−（１２−フルオロドデシル）フェニル）エチル］−１,３−プロパンジオール、
    ２−アミノ−２−［２−（４−（７−フルオロヘプチルオキシ）フェニル）エチル］−１,３−プロパンジオール、
    ２−アミノ−２−［２−（４−（１１−フルオロウンデシルオキシ）フェニル）エチル］−１,３−プロパンジオール、および
    ２−アミノ−２−［２−（４−（７−オクテニルオキシ）フェニル）エチル］−１,３−プロパンジオール。
  9. 慢性の痛みの予防また治療用医薬の製造のための請求項１〜８のいずれか１項に記載の２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物の使用であって、ここで慢性の痛みは慢性筋肉疾患、例えば背痛、月経中の痛み、変形性関節症の際の痛み、リウマチ様関節炎の際の痛み、胃腸の炎症の際の痛み、心筋の炎症の際の痛み、多発性硬化症の際の痛み、神経炎の際の痛み、ＡＩＤＳの際の痛み、化学療法の際の痛み、腫瘍痛、神経障害性の痛み、例えば切断手術後、三叉神経痛、片頭痛または帯状疱疹後神経痛から選択される、上記使用。
  10. 急性の痛みの予防また治療用医薬の製造のための請求項１〜８のいずれか１項に記載の２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物の使用であって、ここで急性の痛みは負傷後の痛み、術後疼痛、急性の痛風の際の痛み、手術中の痛み、例えば顎の手術から選択される、上記使用。
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