JP2006527038A - ステント - Google Patents

Abstract

本発明は、非血管または血管で使用するためのステントに関し、このステントは形状記憶ポリマーを含む。

Description

本発明の主題は、非血管領域や血管領域で使用するための形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）でできた一時的ステントである。本発明のステントは、形状記憶効果によって最小化することができ、最小侵襲的な手術によって除去することができる。本発明の更に別の主題は、ステントを移植し除去する方法、およびステントを製造しプログラミング（調整）する方法である。

従来技術

詰まった血管、または狭窄した管状器官の治療のため、あるいは外科手術後に、管状組織支持体（ステント）が管状器官中に挿入される。これらは、狭窄部分が広がるよう維持する働きは、あるいは体液の正常な通過または排出を再度可能にさせるために損傷した管状器官の機能を代行する働きを有する。またステントは、詰まった、あるいは狭窄した血管を治療するために血管内に挿入され、このステントは狭窄部分を広がるよう維持し、正常な血流を再度可能にさせる。

ステントは、通常、一種の金網でできた円筒形構造（ワイヤーコイル設計）、または、孔が開けられている場合もあり、孔が開けられていない場合もある管である（スロット付き管設計）、従来のステントは１〜１２ｃｍの長さを有し、１〜１２ｍｍの直径を有することができる。

ステントに対する機械的要求は相反するものである。一方で、ステントは、支持される管状器官に対して強い半径方向の力が作用する必要がある。他方で、血管壁または周囲組織を損傷せずに管状器官内にように、挿入できるようにステントを半径方向に圧縮できることが必要である。

この問題は、ステントを圧縮された形態で挿入し、正しい位置に達した後にのみ取り付けることによって解決した。圧縮状態では、膨張状態よりも直径が小さい。基本的にこの方法は、ステントを最小侵襲で除去するために使用することもできる。しかし、起こりうる問題は、通常使用される金属材料は、必ずしも完全に規則的に膨張することはなく、再び折りたたむこともできず、近傍の組織を損傷する危険性を有していることである。

最小侵襲で挿入する上で、２つの異なる技術が確立されている（ｍａｒｋｅｔ ｒｅｐｏｒｔ ”ＵＳ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｔｅｎｔ ａｎｄ ＡＡＡ ｓｔｅｎｔ ｇｒａｆｔ ｍａｒｋｅｔ”（Ｆｒｏｓｔ ＆ Ｓｕｌｌｉｖａｎ），２００１）：
−バルーン拡張型ステント（システムがバルーン、カテーテル、ステントで構成される）
−自己拡張型ステント（システムが挿入用スリーブ（保護シース）、カテーテル、ステントからなる）。

自己拡張型ステントは、形状記憶材料（ＳＭ材料）からなり、ニチノールなどの金属ＳＭ材料が最先端のものとなっている。形状記憶効果は、過去数年で関心が高まり研究が進められている効果であり、外部刺激を与えることによって目的とする形状変化が可能となる（これに関する詳細は、すでに公開されている文献、例えば”Ｓｈａｐｅ Ｍｅｍｏｒｙ Ａｌｌｏｙｓ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ，Ｖｏｌ．２８１（１９７９），７４〜８２ページなどを参照されたい）。これらの材料は、温度が上昇すると形状が明確に変化することができる。形状記憶効果が発揮されると、ステントの直径が「自動的に」増加し、使用される位置でステントが固定される。

すでに前述したように、拡張したステントの除去には問題がある。ステントを管状の空隙から引き抜く必要がある場合、ステントが大き過ぎ鋭い端部を有するため、擦過によって周囲組織が損傷する可能性がある。したがって、ステントを再び除去する場合にステントの直径を減少させる場合にも形状記憶効果が利用される。除去可能な移植片（ステント）の例は、従来技術で公知である。米国特許第６，４１３，２７３号明細書”Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｔｅｍｐｏｒａｒｉｌｙ ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ ａ ｔｕｂｕｌａｒ ｏｒｇａｎ”；米国特許第６，３４８，０６７号明細書”Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍ ｗｉｔｈ ｓｈａｐｅ ｍｅｍｏｒｙ ｈｅａｔｉｎｇ ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ ｔｅｍｐｏｒａｒｉｌｙ ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ ａ ｔｕｂｕｌａｒ ｏｒｇａｎ”、米国特許第５，０３７，４２７号明細書”Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｉｍｐｌａｎｔｉｎｇ ａ ｓｔｅｎｔ ｗｉｔｈｉｎ ａ ｔｕｂｕｌａｒ ｏｒｇａｎ ｏｆ ａ ｌｉｖｉｎｇ ｂｏｄｙ ａｎｄ ｏｆ ｒｅｍｏｖｉｎｇ ｓａｍｅ”；米国特許第５，１９７，９７８号明細書”Ｒｅｍｏｖａｂｌｅ ｈｅａｔ−ｒｅｃｏｖｅｒａｂｌｅ ｔｉｓｓｕｅ ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ ｄｅｖｉｃｅ”。

ニチノールは、ニッケルアレルギーの場合には使用することができない。この材料は非常に高価でもあり、困難な方法でのみプログラム可能である。このプログラミング方法には比較的高い温度が必要であり、そのため体内でのプログラミングは不可能である。したがって、このＳＭ材料は体外でプログラムされ、すなわち一時的形状にされる。移植後、形状記憶効果を発揮させると、ステントが拡張し、すなわち永続的形状を回復する。その後、形状記憶効果を再び使用してステントを除去することは不可能である。血管領域内以外で、金属製ステントに頻出する問題は、再狭窄の発生である。

一方、米国特許第５，１９７，９７８号明細書に記載されるものなどのＳＭ材料の他の金属製ステントは、ステントを除去するために形状記憶効果を利用することができる。しかし、これらの金属材料は、製造が非常に困難であり、組織適合性についても、必ずしも保証されるわけではない。ステントの機械的特性の適応が不十分なため、炎症および痛みが発生することが多い。

米国特許第５，７１６，４１０号明細書”Ｔｅｍｐｏｒａｒｙ ｓｔｅｎｔ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｕｓｅ”に記載される一時的ステントは、形状記憶プラスチック材料でできたコイルである。このＳＭＰ材料は埋め込み型の電熱線を有する。この電熱線は、カテーテルシャフトを介して電子コントローラに接続され、シャフト末端は中空管でありコイル末端を覆っている。拡張した一時的形状にある移植したステントが加熱されると、温度Ｔ_{ｔｒａｎｓ}を超えて、コイルの直径が減少する。これによってステントの除去が容易になる。このコイル構造の欠点の１つは、管状空隙を拡張するための半径方向の力が小さ過ぎることである。コイルの半径方向の力は、組織との僅かな接触面のみで伝達される。組織を切開する場合などの圧力によって局所的に機械的負荷がかかり過ぎるという危険性もある。更に、コイルの一端にのみをカテーテルシャフトが覆う必要があるので、移植されたコイルの電熱線へのカテーテルシャフト（加熱要素）の取り付けは困難である。

形状記憶ポリマーのステントに関する従来技術の更なる例は、圧縮された一時的形状で移植することが可能であり、形状記憶効果によって使用位置における所望の永続的寸法が形成される（Ｓ ４９５０２５８、米国特許第６，２４５，１０３号明細書、米国特許第６，５６９，１９１号明細書、欧州特許第１０３３１４５号明細書）。ステントの除去は、更なる外科手術によって、または体内での材料の吸収によって行われる。使用される材料の欠点は、吸収するときの脆化、および装置から離れたときに詰まりの原因となりうる粒子の発生である。更に、吸収が、移植片の構造や性質を変化させる場合もあり、そのため血液および／または組織に対する不適合が生じることがある。

頻回発生する更に別の問題は、ステントの周囲組織に対する機械的適応が不十分な場合、およびステントの移動によって生じる痛みである。

発明の目的

ステントは、医学における利用分野がますます増加しているので、上記欠点を克服する努力を行う必要がある。例えば、非血管用または血管用のステントは、最小侵襲移植が可能となり、同時に、その無理のない除去も可能となる必要がある。ステント用材料は、例えば機械的負荷の変動を考慮して、それぞれの使用位置で適合可能となるべきである。これらの材料は、好ましくは、医学的に有用な物質を更に埋め込むなどにより、ステントへの更なる機能付与が可能となるべきである。

従来技術の欠点を克服するためには、以下のことが必要である。
−最小侵襲でのステントの移植および除去が可能となる単純な手順、
−好ましくは形状記憶効果を使用することによって最小侵襲および無外傷で除去可能なステント、
−血管または非血管に使用した場合に、血管壁中に食い込まないステント、
−血液適合性の表面を有するステント、
−使用中に十分な機械的強度／完全性を有するため、生分解が起こりうるにもかかわらず機能に影響が生じないステント、
−支持すべき組織とともに肥大することがなく、容易に除去することができ、バイオフィルムの形成および微生物の封入も抑制されるステント、
−このようなステントを製造しプログラミング（調整）する方法。

発明の簡単な説明

この目的は、請求項によって定義される本発明の主題によって解決される。これらのステントは、形状記憶材料（ＳＭＰ材料）を含み、好ましくは熱によって誘導される、または光によって誘導される形状記憶効果を示すＳＭＰ材料を含む。本発明により使用されるＳＭＰ材料は、１つまたは２つの形状を記憶することができる。

この種類のステントは、上記の問題のすべてまたは少なくとも一部を解決する。したがって、本発明は、ＳＭＰ材料であって、最小侵襲および無外傷で使用することができ、組織適合性であり、十分な強度／安定性を有するために、機械的安定性を損なうことなく機能を発揮する間の所望の使用期間後に除去することができる、ＳＭＰ材料を含むステントを提供する。

特に、バイオフィルムの形成を防止し、内部での増殖を防止するため、非血管用に、ＳＭＰ材料のセグメントの断面の好適な選択によって、表面改質、特に微細構造化によって、または好適なコーティングによって、または移植後にステントによって放出される殺菌剤を使用することによって、ステントを改良することができる。

更に、例えば異なるｐＨ条件、特定の酵素の存在、または一般的に微生物環境によって特殊な要求が生じうるので、本発明のステントは、使用位置に依存して、好適な修正を行うことによってそれぞれの要求に適合させることができる。ＳＭＰ材料のセグメントをそれぞれ選択することによって、これらの要求を考慮することができる。

発明の詳細な説明

好ましい実施形態においては、本発明の目的は、以下の特徴を有するＳＭＰのステントによって解決される。
−永続的形状にあるステントが、温度制御されたバルーンカテーテルまたは好適な光源（特にＵＶ）を備えたバルーンカテーテルの上にあらかじめ搭載される、
−一時的形状の直径は、永続的形状にある場合よりも大きい（図１参照）
−一時的形状は組織支持体として機能する、
−ＳＭＰは４０℃以上のスイッチング温度、または２６０ｎｍ以上のスイッチング波長を有する、
−移植したステントはＳＭ効果によって永続的な圧縮された形状となるため、最小侵襲手術によって容易に除去することができる。

ステントの最小侵襲の挿入および除去のために可能な手順の１つには、以下のステップが含まれる（図２）。

挿入：
１．温度制御されたバルーンカテーテルまたは好適な光源を備えたバルーンカテーテルの上にあらかじめ搭載したステントを、最小侵襲の方法で管状の非血管器官に挿入し、
２．配置されたステントを、場合によりカテーテルによってそのＴｒａｎｓ（少なくとも４０℃）より高い温度まで加熱し（バルーンに温水または気体を充填する）、
３．所望の形状／拡張に至るまで、温水または気体をバルーンカテーテルに更に圧送して、ステントを一時的形状（拡張状態）にする、すなわちステントは、移植位置で直接プログラムされるだけであり、
４．拡張したステントを、カテーテルによってＴｔｒａｎｓより低温まで冷却する（バルーンに冷水または気体を充填する）、または２６０ｎｍを超える波長の光を照射することによって、一時的形状に固定し、
５．バルーンを収縮させ、および／または照射を停止し、バルーンカテーテルを除去する。

除去：
１．除去するために、バルーンカテーテルをステント部分に挿入し、
２．バルーンを液体（水）または気体によって拡張させて、ステントと直接接触させ、熱輸送または光の照射が行えるようにし、
３．カテーテルによってＴｔｒａｎｓを超えるまでステントを加熱する、または２６０ｎｍより小さい波長の光をステントに照射することによって、形状記憶効果を発揮させて、ステントをその永続的（より小さな）形状に戻し、
４．バルーンをゆっくりと弛緩してゆくと（液体（水）または気体を排出する）、ステントが収縮し（ＳＭ効果）、ステントがバルーン上に自動的に固定され、
５．圧縮されたステントを場合により冷却し、バルーンカテーテルとともに取り出す。

別の方法として、この手順は、以下のようにも説明することができる。

挿入：
１．温度制御されたバルーンカテーテルの上にあらかじめ搭載したステントを、最小侵襲手術によって管状器官に挿入し、
６．配置されたステントを、カテーテルによってそのＴｒａｎｓ（少なくとも４０℃）より高い温度まで加熱し（バルーンに温水または気体を充填する）、
７．所望の形状／拡張に至るまで、温水または気体をバルーンカテーテルに更に圧送して、ステントを一時的形状（拡張状態）にする、すなわちステントは移植位置で直接プログラムされ、
８．拡張したステントを、カテーテルによってＴｔｒａｎｓより低温まで冷却して（バルーンに冷水または気体を充填する）、一時的形状に固定し、
９．バルーンを収縮させて、バルーンカテーテルを取り出す。

除去：
１０．除去するために、バルーンカテーテルをステント部分に挿入し、
１１．バルーンを液体（水）または気体によって拡張させて、ステントと直接接触させ、熱輸送が行えるようにし、
１２．カテーテルによってＴｔｒａｎｓを超えるまでステントを加熱して（バルーンに温水または気体を充填する）、形状記憶効果を発揮させて、ステントをその永続的（より小さな）形状に戻し、
１３．バルーンをゆっくりと弛緩してゆくと（液体（水）または気体を排出する）、ステントが収縮し（ＳＭ効果）、ステントがバルーン上に自動的に固定され、
１４．圧縮されたステントを場合により冷却し、バルーンカテーテルとともに取り出す。

光によって誘導される形状記憶を有するステントの最小侵襲の挿入および除去のために可能な手順の１つには、以下のステップが含まれる（図２）。

挿入：
１．好適な光源を備えたバルーンカテーテルの上にあらかじめ搭載したステントを、最小侵襲手術で管状器官に挿入し、
２．所望の形状／拡張に至るまで、温水または気体をバルーンカテーテルに更に圧送して、ステントを一時的形状（拡張状態）にする、すなわちステントは、移植位置で直接プログラムされ、
３．拡張したステントに、２６０ｎｍを超える波長の光を照射することによって、一時的形状に固定し、
４．バルーンを収縮させる、および／または照射を停止し、バルーンカテーテルを除去する。

除去：
５．除去を行う場合は、バルーンカテーテルをステント部分に挿入し、
６．バルーンを液体（水）または気体によって拡張させて、ステントと直接接触させ、光の照射が行えるようにし、
７．ステントに、２６０ｎｍより小さい波長の光をステントに照射することによって、形状記憶効果を発揮させて、ステントをその永続的（より小さな）形状に戻し、
８．バルーンをゆっくりと弛緩してゆくと（液体（水）または気体を排出する）、ステントが収縮し（ＳＭ効果）、ステントがバルーン上に自動的に固定され、
９．圧縮されたステントをバルーンカテーテルとともに取り出す。

これと関連して、使用位置でのみプログラムされる（その場所でのみ一時的形状にされるため）ステントを体内に挿入する前に、その転移温度より高い温度まで体外で加熱することが特に好ましい。この時点では、ステントに対して力が作用していないので、ステントの拡張の変化が起こらない。しかし、この加熱によって、ステントのＳＭＰ材料を弾性および可撓性にすることができる。この方法では、予備加熱したステントは、加熱前の硬いステントよりも、より良好に、より容易に挿入することができる。特に、大型のステントを使用する場合、および／または損傷の激しい血管等に押し込む必要があるステントの場合、この予備加熱によって、ステントの挿入において顕著な改善が得られる。

ステントが配置される多くの用途では、ステントの実際の位置が、所望の使用位置に正確に対応していることが極めて重要である。このことは、２つのステントを連続して挿入する場合、所望の成果を得るために正確な配置が特に重要であることから、このことが特に重要となる。しかし、従来のステントの場合、使用位置でステントが更に折りたたまれることが問題となるので、ステントの位置の修正は困難である。使用位置でのみ直接プログラムされる本発明によるステントの場合は、顕著な利点が得られる。この実施形態における本発明のステントは、一時的状態において拡張した形態で存在するので、ＳＭ効果を発揮することでステントの単純な縮小が可能となり、そのため再び縮小したステントを再び配置することができ、これによって位置を簡単に修正することができる。修正後、本発明によるステントは、前述の方法のステップによって再び新しくプログラムされ、組織支持体として一時的状態で残される。

修正を伴う挿入は、以下の方法ステップによって大まかに説明することができる。
１．温度制御されたバルーンカテーテルの上にあらかじめ搭載したステントを、管状器官内に挿入する。
２．配置されたステントを、カテーテルによって転移温度より高い温度まで加熱する。
３．所望の形状（拡張）に到達するまで、ステントを一時的形状（拡張状態）にする。
４．拡張したステントを、カテーテルによって転移温度より低温まで冷却し、それによって一時的状態に固定する。

この後、ステントがまだ正確に配置されていないことが分かった場合は、以下の修正ステップを更に実施する。
５．ステントを、カテーテルによって転移温度より高い温度まで加熱して、形状記憶効果を発揮させて、ステントをより小さい形状に戻す。
６．バルーンをゆっくりと弛緩してゆくと、ステントが収縮する。
７．バルーン上のステントを正確に配置することができない。

続いて、ステップ３および４を正確に繰り返して、新しくステントが配置される。その後、カテーテルを除去する。

ここで説明した修正手順は、当然ながら、光によって誘導される形状記憶効果を示す形状記憶材料に対しても同様に実施することができる。

（２つの形状を記憶するステント）
２回プログラムされたステントは、最初に最小侵襲手術によって圧縮形態で移植することができ、加熱することによって使用位置に固定されるという利点を有する。形状の最初の変化（例えば直径の増加）が行われる。使用位置で所望の滞留時間を経過した後、ステントを再び加熱して形状の第２の変化（例えば直径の減少）を引き起こして、最小侵襲手術によってステントを除去することができる。

２つの形状を記憶するステントは、共有結合網目点、および２つのスイッチングセグメント、または２つの転移温度Ｔ_{ｔｒａｎｓ}を特徴とするＳＭＰから作製することができ、Ｔ_{ｔｒａｎｓ}１＜Ｔ_{ｔｒａｎｓ}２が適用され、どちらのスイッチング温度も体温よりも高い温度である。共有結合網目点によってステントの永続的形状が決定され、各スイッチングセグメントによって一時的形状が決定される。

一実施形態においては、管の形状をしたステントは、永続的形状の直径Ｄ_ｐｅｒｍが小さく、第１の一時的形状の直径Ｄ_ｔｅｍｐ１がＤ_ｐｅｒｍよりも大きく、第２の一時的形状Ｄ_ｔｅｍｐ２がＤ_ｔｅｍｐ１よりも小さいことを特徴とし、すなわちＤ_ｐｅｒｍ＜Ｄ_ｔｅｍｐ１＞Ｄ_ｔｅｍｐ２である。

第２の一時的形状は、永続的形状と同じ直径の場合もあり、異なる場合もあり、すなわちＤ_ｐｅｒｍ＝Ｄ_ｔｅｍｐ２またはＤ_ｐｅｒｍ≠Ｄ_ｔｅｍｐ２である。

ステントの二重のプログラミングは以下の方法のステップで構成される。
１．ステントをＴ_{ｔｒａｎｓ}２より高い温度まで加熱し、
２．Ｔ_{ｔｒａｎｓ}２より低温およびＴ_{ｔｒａｎｓ}１より高温でステントを拡張させ、
３．Ｔ_{ｔｒａｎｓ}２より低温およびＴ_{ｔｒａｎｓ}１より高温に冷却し、
４．ステントをＤ_ｔｅｍｐ１まで圧縮し、
５．Ｔ_{ｔｒａｎｓ}１より低温まで冷却する。

２回プログラムされたステントをＴ_{ｔｒａｎｓ}１より高い温度まで加熱すると、Ｄ_ｔｅｍｐ１の形状がＤ_ｔｅｍｐ２まで変化する、すなわち直径が増加する。Ｔ_{ｔｒａｎｓ}２より高い温度まで更に加熱すると、Ｄ_ｔｅｍｐとなる、すなわち直径が再び減少する（図３）。

ここで、更に本発明について説明する。

本発明のステントは、ＳＭＰ材料を含む。熱可塑性の材料、ブレンド、および網目が好適である。ＳＭＰと無機ナノ粒子との複合材料も好適である。加熱要素は、ＳＭＰ材料中に組み込まれないことが好ましい。形状記憶効果は、加熱可能な媒体によって、ＩＲまたはＮＩＲの照射によって、振動電界を与えることによって、あるいはＵＶ照射によって熱的に発揮することができる。

本発明によるステントがＳＭＰ材料を含むことの定義は、一方で、ＳＭＰ材料から実質的になるステントとして定義されるが、他方では、本発明のステントは、ＳＭＰ材料が埋め込まれた、あるいはコーティングされた従来のステントであってもよい。これらの２つの重要な構造によって、以下の利点が得られる。

実質的にＳＭＰ材料からなるステントは、ステントの機械的特性を決定するＳＭＰ材料が使用される。ここで説明される材料は、この目的で使用され、望ましい組織適合性が得られる。更に、前述のようなステントは、最小侵襲手術によって移植し除去することができる。これらのＳＭＰ材料は、比較的加工が容易であるため、製造しやすい。最後に、これらのＳＭＰ材料は、別の物質と混合したり層状にしたりすることができるため、更なる機能化が可能である。これと関連して、以下の説明が参照される。

第２の実施形態では、「金網構造」または変形可能な管などの従来の基本フレームを含むステントも可能ある。基本フレームはＳＭＰ材料でコーティングされるか、ＳＭＰ材料中に埋め込まれる。特に金網構造体では、形状記憶効果が発揮される時に基本フレームを変形させるのに十分な強い力をＳＭＰ材料が発揮しうることが分かっている。したがって、この実施形態は、従来のステントの有用な特性と、前述のＳＭＰ材料の有用な効果とを併せ持つことができる。特に、従来の基本フレームが寄与するので、非常に高い機械抵抗性を有するステントをこれによって得ることができる。したがって、この実施形態は、高い機械的負荷が及ぶステントに特に好適である。

ステントの表面は、好適なコーティング（例えばヒドロゲルコーティング）または表面の微細構造化によって、使用位置における生理学的環境において、適合性となる。ステントの設計において、ｐＨ値または微生物数などの基本的条件を、使用位置に依存して考慮する必要がある。

本発明のステントに好適な材料をここで説明する。

本発明におけるＳＭＰ材料は、化学的・物理的構造によって、意図する形状変化が可能となる材料である。それらの実際の永続的形状以外に、これらの材料は、一時的に材料として形成可能な更に別の形状を有する。このような材料は、網目点（物理的または共有結合的）およびスイッチングセグメントの２つの構造的特徴を有する。

熱によって誘導される形状記憶効果を有するＳＭＰは、スイッチング温度としての１つの遷移温度を有する少なくとも１つのスイッチングセグメントを有する。スイッチングセグメントは、一時的に架橋部分を形成し、転移温度より高い温度まで加熱すると分解し、冷却すると再形成される。この転移温度は、非晶質範囲のガラス温度Ｔ_ｇである場合もあり、結晶範囲の溶融温度Ｔ_ｍである場合もある。以下では、一般的にＴ_{ｔｒａｎｓ}と記載する。この温度において、ＳＭＰが形状変化を示す。

Ｔ_{ｔｒａｎｓ}を超えると、材料は非晶質状態になり弾性となる。試料を転移温度Ｔ_{ｔｒａｎｓ}よりも高温に加熱すると、変形して可撓性状態となり、次に転移温度より低温まで冷却すると、鎖セグメントは、変形状態の自由度が凍結されることによって固定される（プログラミング）。一時的架橋部分（非共有結合的）が形成されると、外部荷重がかからなければ試料は元の形状に戻ることもできない。転移温度より高温に再加熱すると、これらの一時的架橋部分が分解し、試料は元の形状に戻る。再度プログラミングによって、一時的形状を再形成することができる。元の形状が再び得られる精度は、リセット比と呼ばれる。

光切り替え可能なＳＭＰでは、光を照射することによって互いに可逆的に結合することができる光反応性基が、スイッチングセグメントの機能を担う。この場合、一時的形状のプログラミングおよび永続的形状の再生は、放射線照射によって行われ、温度変化は不要である。

基本的に、ステントを製造するためには、あらゆるＳＭＰ材料を使用することができる。一例として、以下の出願に記載されている材料および製造方法を参照することができ、これらの記載内容が本明細書に組み入れられる。
独国特許出願公開第１０２０８２１１．１号明細書、第１０２１５８５８．４号明細書、第１０２１７３５１．４号明細書、第１０２１７３０５０．８号明細書、第１０２２８１２０．３号明細書、第１０２５３３９１．１号明細書、第１０３００２７１．５号明細書、第１０３１６５７３．８号明細書。
欧州特許出願公開第９９９３４２９４．２号明細書、第９９９０８４０２．３号明細書。

２つの形状を記憶するＳＭＰ材料は、米国特許第６，３８８，０４３号明細書に記載されており、この記載内容が本明細書に組み入れられる。

特に前述の第２の実施形態の本発明の範囲内で使用することができる、ステントの従来の材料としては、以下のものが挙げられる。

医療分野で使用する場合に、基本的に好適な生体安定性材料は、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ＰＶＣ ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリアミド（ＰＡ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリメタクリレート、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ＰＨＥＭＡ）、ポリアクリレート、ポリウレタン（ＰＵＲ）、ポリシロキサン、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリスルホン（ＰＳＵ）、ポリエーテル、ポリオレフィン、ポリスチレンである。

非血管領域での使用がすでに確立されている材料は、例えば、ポリシロキサン（カテーテルおよびチューブプローブ、膀胱補綴）、ＰＨＥＭＡ（膀胱補綴）、およびＰＡ（カテーテルチューブ）である。

血管領域での使用がすでに確立されている材料は、例えば、ＰＵＲ（人工血管、心臓弁）、ＰＥＴ（人工血管、血管被膜）、ＰＡ（僧帽弁）、ポリシロキサン（心臓弁）、ＰＴＦＥ（血管インプラント）である。

本発明によるステントを製造するには、熱可塑性エラストマーを使用することができる。好適な熱可塑性エラストマーは、少なくとも２つの転移温度を特徴とする。高温側の転移温度は、ステントの永続的形状を決定する物理的網目点に対応させることができる。形状記憶効果を発揮させることができる低温側の転移温度は、スイッチングセグメント（スイッチング温度、Ｔ_{ｔｒａｎｓ}）と関連させることができる。好適な熱可塑性エラストマーの場合、スイッチング温度は典型的には体温よりも約３〜２０℃高い温度ある。

熱可塑性エラストマーの例はマルチブロックコポリマーである。好ましいマルチブロックコポリマーは、分子量範囲Ｍ_ｎが２５０〜５００，０００ｇ／ｍｏｌである、α，ωジオールポリマーの、ポリ（ｅ−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（ペンタデカラクトン）（ｐｏｌｙ（ｐｅｎｔａｄｅｃａｌａｃｔｏｎ））、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（テトラヒドロフラン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｒａｎグリコリド）、ポリカーボネート、およびポリエーテル、または上記化合物が主成分とするモノマーのα，ωジオールコポリマーからなるブロック（マクロジオール）で構成される。２種類の異なるマクロジオールを、好適な二官能性カップリング試薬（特に脂肪族または芳香族のジイソシアネート、または二酸塩化物、またはホスゲン）によって結合させることで、分子量Ｍ_ｎが５００〜５０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の熱可塑性エラストマーが形成される。相分離するポリマーの場合、少なくとも１つの温度転移（ガラス転移または溶融転移）を有する相を、他方のブロックとは無関係に前述のポリマーのブロックのそれぞれと結合させることができる。

ペンタデクララクトン（ｐｅｎｔａｄｅｃｌａｒａｃｔｏｎ）（ＰＤＬ）および−カプロラクトン（ＰＣＬ）を主成分とするマクロジオールと、ジイソシアネートとのマルチブロックコポリマーが特に好ましい。スイッチング温度（この場合は溶融温度）は、ＰＣＬのブロック長さによって約３０〜５５℃の間の範囲に設定することができる。ステントを永続的形状で定着させるための物理的網目点は、８７〜９５℃の範囲の融点を有する第２の結晶相によって形成される。マルチブロックコポリマーのブレンドも好適である。転移温度は、混合比によって意図するように設定することができる。

本発明によるステントを製造するために、ポリマー網目を使用することもできる。好適なポリマー網目は、共有結合網目点と、少なくとも１つの転移温度を有する少なくとも１つのスイッチング要素とを特徴とする。共有結合網目点によって、ステントの永続的形状が決定される。好適なポリマー網目の場合、形状記憶効果を発揮することができるスイッチング温度は、典型的には体温よりも約３〜２０℃高い温度である。

共有結合ポリマー網目を形成するために、前出の項で説明したマクロジオールの１つを多官能性カップリング試薬によって架橋させる。このカップリング試薬は、少なくとも三官能性の低分子化合物、または多官能性ポリマーであってよい。ポリマーの場合は、少なくとも３つの腕を有する星型ポリマー、少なくとも２つの側鎖を有するグラフトポリマー、超分岐ポリマー、または樹枝状構造であってよい。低分子化合物およびポリマー化合物の場合、末端基はジオールと反応できることが必要である。この目的のために、特にイソシアネート基を使用することができる（ポリウレタン網目）。

トリオールおよび／またはテトラオールと、ジイソシアネートとの非晶質ポリウレタン網目が特に好ましい。オリゴ［（ｒａｃラクテート）−コ−グリコラト］トリオールまたは−テトラオールなどの星型プレポリマーは、触媒のジブチルスズ（IV）オキシド（ＤＢＴＯ）を添加することによって、モノマー溶融物中のｒａｃ−ジラクチドおよびジグリコリドとヒドロキシ官能性開始剤との開環共重合によって得られる。開環重合の開始剤としては、エチレングリコール、１，１，１−トリス（ヒドロキシ−メチル）エタンまたはペンタエリトリットが使用される。同様に、オリゴ（ラクタト−コ−ヒドロキシカプロアト）テトラオール、および（ラクテート−ヒドロキシエトキシアセテート）、および［オリゴ（プロピレングリコール）−ブロック−オリゴ（ｒａｃラクテート）−コ−グリコラト］トリオールも製造される。本発明による網目は、プレポリマーと、ジイソシアネート、例えば２，２，４−および２，４，４−トリメチルヘキサン−１，６−ジイソシアネート（ＴＭＤＩ）の異性体混合物とを、溶液中、例えばジクロロメタン中で、転化させ、続いて乾燥させることによって簡単に得ることができる。

更に、前出の項に記載されるマクロジオールを、熱的または光化学的に架橋することが可能な対応するα，ω−ジビニル化合物に官能化させることができる。この官能化は、好ましくは、副生成物を生成しない反応によってマクロモノマーを共有結合させることができる。この官能化は、好ましくは、エチレン系不飽和単位、特に好ましくはアクリレート基およびメタクリレート基によって付与され、後者が特に好ましい。この場合、好適な塩基の存在下でそれぞれの酸塩化物との反応によってα，ω−マクロジメタクリレートまたはマクロジアクリレートへの転化を特に実施することができる。網目は、末端基官能化マクロモノマーの架橋によって得られる。この架橋は、末端基官能化マクロモノマー成分と、場合によっては低分子コモノマーとを含む溶融物に放射線の照射を行うことによって実現することができ、以下により詳細に説明する。このための好適な方法条件は、溶融状態の混合物に、好ましくは４０〜１００℃の範囲の温度で、好ましくは３０８ｎｍの波長の光を照射することである。あるいは、それぞれの開始剤系が使用される場合は熱架橋も可能である。

前述のマクロモノマーを架橋させる場合、１種類のみのマクロモノマーが使用されるのであれば、均一構造を有する網目が形成される。２種類のモノマーが使用される場合は、ＡＢ型の網目が得られる。このようなＡＢ型の網目は、官能化マクロモノマーを好適な低分子化合物またはオリゴマー化合物と共重合させる場合にも得ることができる。マクロモノマーがアクリレート基またはメタクリレート基で官能化される場合、共重合可能な好適な化合物は低分子アクリレート、メタクリレート、ジアクリレート、またはジメタクリレートである。これらの種類の好ましい化合物は、ブチルアクリレートまたはヘキシルアクリレートなどのアクリレート、ならびにメチルメタクリレートおよびヒドロキシエチルメタクリレートなどのメタクリレートである。

マクロモノマーとの共重合が可能なこれらの化合物は、マクロモノマーと低分子化合物との網目に対して、５〜７０重量％の量、好ましくは１５〜６０重量％の量で存在することができる。架橋させる混合物にそれぞれの量の化合物を加えることによって、種々の量での低分子化合物の導入が可能である。低分子化合物の網目への導入は、架橋混合物の量に対応する量で行われる。

本発明に使用されるマクロモノマーについて、ここで、詳細に説明する。

マクロジオールの分子量を変動させることによって、様々な架橋密度（またはセグメント長さ）および機械的特性を有する網目を得ることができる。共有結合によって架橋するマクロモノマーは、好ましくは、ＧＰＣ分析によって測定される数平均分子量が２０００〜３００００ｇ／ｍｏｌであり、好ましくは５００〜２００００ｇ／ｍｏｌ、特に好ましくは７５００〜１５０００ｇ／ｍｏｌである。共有結合によって架橋するマクロモノマーは、好ましくは、マクロモノマー鎖の両端にメタクリレート基を有する。このような官能化では、単純な光開始（放射線照射）によってマクロモノマーを架橋させることができる。

マクロモノマーは、好ましくは生体安定性、または非常に遅い分解性のポリエステルマクロモノマーであり、特に好ましくは−カルプロラクトン（ｃａｒｐｒｏｌａｃｔｏｎ）またはペンタデクララクトンを主成分とするポリエステルマクロモノマーである。他の可能なポリエステルマクロモノマーは、ラクチド単位、グリコリド単位、ｐ−ジオキサン単位、およびそれらの混合物、ならびにカプロラクトン単位との混合物であり、−カプロラクトン単位またはペンタデカラクトン単位を有するポリエステルマクロモノマーが特に好ましい。更なる好ましいポリエステルマクロモノマーはポリ（カプロカクトン−コ−グリコリド）（ｐｏｌｙ（ｃａｐｒｏｃａｃｔｏｎ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ））およびポリ（カプロラクトン−コ−ラクチド）である。転移温度は、コモノマーの量の比率によって設定することができる。ポリエーテル、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリスチレン、ポリブチレンテレフタレート、およびポリエチレンテレフタレートを主成分とする生体安定性マクロモノマーが特に好ましい。

架橋性末端基を含むマクロモノマーのポリエステル、ポリエーテル、またはポリカーボネートが本発明による使用に特に好ましい。使用することが特に好ましい本発明によるポリエステルは、前述の分子量に関して言及したように、−カプロラクトンまたはペンタデカラクトンを主成分とするポリエステルである。好ましくはメタクリレート基で末端を官能化したこのようなポリエステルマクロモノマーの製造は、当業者に周知の単純な合成によって製造することができる。これらの網目は、本発明の更に別の必須ポリマー成分を考慮しなければ、半結晶性を示し、使用されるポリエステル成分の種類に依存し、それによっても制御可能なポリエステル成分の融点（ＤＳＣ測定により測定可能）を有する。周知のように、カプロラクトン単位を主成分とするセグメントのこの温度（Ｔ_ｍ１）は、３０〜６０℃の間であり、マクロモノマーの分子量に依存する。

スイッチング温度として溶融温度を有する好ましい網目は、マクロモノマーのポリ（カプロラクトン−コ−グリコリド）−ジメタクリレートを主成分とする。このマクロモノマーは、そのまま転化させることもでき、ｎ−ブチルアクリレートと共重合させてＡＢ網目を形成することもできる。ステントの永続的形状は、共有結合網目点によって決定される。この網目は、結晶相を特徴とし、この溶融温度は、カプロラクトンのグリコリドに対するコモノマー比によって２０〜５７℃の範囲で意図するように設定することができる。コモノマーとしてのｎ−ブチルアクリレートは、例えばステントの機械的特性を最適化するために使用することができる。

スイッチング温度としてガラス温度を有する更に別の好ましい網目は、マクロモノマーのＡＢＡトリブロックジメタクリレートから得られ、これは、ポリポピレンオキシド（ｐｏｌｙｐｏｐｙｌｅｎｅｏｘｉｄｅ）の中央ブロックＢと、ポリ（ｒａｃ−ラクチド）の末端ブロックＡとを特徴とする。この非晶質網目は、非常に広いスイッチング温度の範囲を有する。

２つの形状を記憶するステントを製造するためには、相互侵入網目（ＩＰＮ）などの２つの転移温度を有する網目が好適である。共有結合網目は、ポリ（カプロラクトン）−ジメタクリレートを主成分としており、相互侵入成分は、ペンタデカラクトン（ＰＤＬ）および−カプロラクトン（ＰＣＬ）とジイソシアネートとを主成分とするマクロジオールのマルチブロックコポリマーである。材料の永続的形状は共有結合網目点によって決定される。結晶相の溶融温度である２つの転移温度を、一時的形状のスイッチング温度として使用することができる。低い方のスイッチング温度Ｔ_{ｔｒａｎｓ}は、ＰＣＬのブロック長さによって、約３０〜５℃の間の範囲で設定することができる。高い方のスイッチング温度Ｔ_{ｔｒａｎｓ}２は８７〜９５℃の範囲である。

上記ＳＭＰ材料は、ポリエステルまたはオリゴエステルのセグメントを実質的に主成分とする。したがってこれらのＳＭＰ材料は、エステル結合は比較的簡単に加水分解によって分解することがあるため、生理学的環境における安定性は、幾分不十分となるが、ほとんどの用途、特に非常に長期間使用位置に残存しないステントの場合には、安定性は十分である。しかしこの種の問題は、ＳＭＰ材料が代わりに、ポリエーテルまたはオリゴエーテル単位、あるいはポリカーボネートまたはオリゴカーボネート単位を主成分とするセグメントを含むことで克服することができる。

この種類のセグメントは、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）、またはポリ（テトラメチレンオキシド）を主成分とすることができる。

本発明によるステントを製造するためには、感光性網目を使用することもできる。好適な感光性網目は、非晶質であり、ステントの永続的形状を決定する共有結合網目点を特徴とする。更に別の特徴は、ステントの一時的形状を決定する、光反応性成分、または光によって可逆的にスイッチ可能な単位である。

感光性ポリマーの場合、非晶質鎖セグメントに沿って感光性置換基を含む好適な網目が使用される。ＵＶ光が照射されると、これらの基は互いに共有結合を形成することができる。この材料を変形させて、好適な波長λ１の光を照射すると、元の網目が更に架橋される。架橋によって、変形した状態で材料が一時的に固定される（プログラミング）。この光結合は可逆的であるため、異なる波長λ２の光を更に照射することによって架橋から開放することができ、それによって材料の元の形状を再現することができる（復元）。このような光−機械的サイクルは、任意に繰り返すことができる。感光性材料の主成分は、大き目のメッシュのポリマー網目であり、これは前述したように、形状の変化を活性化するために意図された放射線に対して透過性であり、すなわち好ましくはＵＶ透過性マトリックスを形成する。ラジカル重合が可能な低分子アクリレートおよびメタクリレートを主成分とする本発明の網目が、本発明によると好ましく、特にＣ１〜Ｃ６−メタ（アクリレート）およびヒドロキシ誘導体が好ましく、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシポルピルメタクリレート（ｈｙｄｒｏｘｙｐｏｒｐｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート、およびｎ−ブチルアクリレートが好ましく、ｎ−ブチルアクリレートおよびヒドロキシエチルメタクリレートが使用されることが好ましい。

本発明のポリマー網目を形成するためのコモノマーとして、セグメントの架橋に関与する成分が使用される。この成分の化学的性質は、当然ながらモノマーの性質に依存する。

好ましいものとして前述したアクリレートモノマーを主成分とする好ましい網目の場合、好適な架橋剤は、二官能性アクリレート化合物であり、これは鎖セグメントの出発物質と適宜反応し、それによって互いに転化させることができる。この種類の架橋剤は、短い二官能性架橋剤、例えばエチレンジアクリレート、低分子二官能性または多官能性架橋剤、オリゴマー、線状ジアクリレート架橋剤、例えばポリ（オキシエチレン）ジアクリレートまたはポリ（オキシプロピレン）ジアクリレート、およびアクリレート末端基を有する分岐オリゴマーまたはポリマーを含む。

本発明による網目の更に別の成分として光反応性成分（基）を含み、これも、意図するように制御することができる形状変化の活性化に関与する。この光反応性基は、好適な光照射、好ましくはＵＶ放射線（第２の光反応性基とともに）の刺激によって生じる可逆反応を起こすことができる単位であり、これによって共有結合の形成または分離が起こる。好ましい光反応性基は、可逆的光二量体化を引き起こすことが可能な基である。本発明による感光性網目の光反応性成分として、異なる桂皮酸エステル（シンナメート、ＣＡ）およびシンナミルアクリル酸エステル（シンナミルアクリレート、ＣＡＡ）を好ましくは使用することができる。

桂皮酸およびその誘導体は、シクロブタンを形成することによって約３００ｎｍのＵＶ光下で二量体化することが知られている。この二量体は、約２４０ｎｍのより小さな波長を照射することで、再び分離することができる。吸収極大は、フェニル環上の置換基によってシフトさせることができるが、常にＵＶ領域内にある。光二量体化が可能な更に別の誘導体は、１，３−ジフェニル−２−プロペン−１−オン（１，３−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−２−ｐｒｏｐｅｎｅ−１−ｏｎ）（カルコン（ｃｈａｌｃｏｎ））、シンナミルアクリル酸、４−メチルクマリン、種々のオルト置換桂皮酸、シナモリキシシラン（ｃｉｎａｍｍｏｌｙｘｙｓｉｌａｎｅ）（シナモンアルコールのシリルエーテル）である。

桂皮酸および類似の誘導体の光二量体化は、二重結合のシクロブタン誘導体への［２＋２］付加環化である。Ｅ−異性体およびＺ−異性体がこの反応を進行させることができる。放射線を照射すると、Ｅ／Ｚ−異性化が付加環化と競合して進行する。しかし結晶状態ではＥ／Ｚ−異性化は抑制される。相互に異性体の配置の可能性が異なるため、１１の異なる立体異性体（トルキシル酸（ｔｒｕｘｉｌｌ ａｃｉｄ）、トルキシン酸（ｔｒｕｘｉｎ ａｃｉｄ））が理論的に可能である。相互に反応に必要な桂皮酸基２つの二重結合の距離は約４Åである。

これらの網目は以下の特徴を有する。

全体として、網目は望ましいＳＭＰ材料であり、高いリセット値を有する、例えば、通常９０％を超える高い割合で、数回の形状変化のサイクルを実施した場合でも元の形状が得られる。機械的特性の値の不都合な低下は生じない。

血液適合性を高めるために、前述のポリエーテルまたはオリゴエーテル単位を導入することによって、本発明により使用されるＳＭＰ材料の化学構造を変化させることができる。

（ポリマーのステントへの加工）
熱可塑性エラストマーを、中空チューブなどの形態（図１）のステントに加工するために、射出成形、押出成形、ラピッドプロトタイピングなどの当業者に周知のあらゆる従来のポリマー技術方法を使用することができる。更に、レーザー切断などの製造方法を使用することができる。熱可塑性エラストマーの場合、単繊維および多繊維の糸を紡績し、続いてメッシュ構造を有する円筒形網目に編成することによって異なる設計が可能である。

ポリマー網目のステントの製造においては、マクロモノマーの架橋反応が起こる形態が、ステントの永続的形状に対応する必要がある（注型方法の後に硬化）。特に本発明による網目材料は、更に加工するために、特殊な粉砕および切断の方法が必要である。好適な波長のレーザー光によるチューブの穿孔または切断が提案される。この技術を使用することによって、特にＣＡＤおよびパルスＣＯ_２またはＹＡＧレーザーの組み合わせの場合に、材料を高い熱負荷にさらすことなく（および表面での望ましくない副次的な反応がない）、２０μｍまでの大きさの形状を加工することができる。別の方法として、すぐ使用できるステントを得るために破片除去加工を行うことが提案される。

第２の実施形態は、好適な方法によってＳＭＰ材料に従来の材料（前述）をコーティングまたは埋め込むことによって得られる。

ステントに必要な機械的特性は、使用位置に依存し、適合した設計が必要である。移植したステントが強い機械的変形にさらされる場合、移動中にステントが破壊されないような非常に高い可撓性が必要となる。基本的に、「ワイヤーコイル設計」がより好適である。より深く配置される器官の他の領域では、ステントの変形による機械的負荷は少なくなるが、比較的高い外圧による負荷を受ける。この目的に好適なステントは、周囲組織上への強い半径方向の力を特徴とする必要がある。この場合、「スロット付き管設計」がより好適であると思われる。穿孔を有する管では、周囲組織からステント内への液体の流入（排液）が可能となる。

特に、従来技術では小さな直径を有する血管中で問題が生じることが多かったが、その理由は、公知のステント可撓性ではなく、このような血管に十分適合していないためである。しかし、本発明のステントは、ＳＭＰ材料が優れた弾性を有するためこのような血管中でも安全に使用することができ、すなわち、小さな撓みに対して高い弾性を示し、大規模な拡張においても高い強度を示すため、動脈が脈動する場合などに血管を保護する。

血管領域で使用すべきステントの場合、排液作用が重要であるので、このようなステントには、特に従来の基本フレームが埋め込まれた設計、またはＳＭＰ材料（穿孔された管または網目体）から基本的になる設計が好ましく、その理由は、これらの設計においては、排液に必要な液体の透過が非常に簡単であり、同時に十分な機械的強度を示すからである。

（ステントの機能化）
ステントの挿入をより容易にするために、場合によってはこのステントに、滑りを増加させるコーティング（例えばシリコーンまたはヒドロゲル）を設けることができる。

血液適合性を向上させるための更なる方法には、コーティングを設ける（この目的に必要な材料は当業者に周知である）、または表面に微細構造を形成する方法が含まれる。表面改質の好適な方法は、例えばプラズマ重合およびグラフト重合である。

視覚的診断手順によってステントをより容易に位置特定するために、形状記憶プラスチック材料を、好適なＸ線造影剤（例えばＢａＳＯ_４）によって見ることができる。更に別の方法は、金属糸（例えばステンレス鋼）をステント中に導入することによって得ることができる。これらの金属糸は安定化の目的は果たさず（位置特定の目的で使用される）、Ｘ線のコントラストを増加させることだけが目的である。第３の方法は、金属を使用した観察であり、これはＸ線コントラストを高める以外にもウイルス増殖抑制性、殺真菌性、または殺菌性（例えばナノシルバー）を有する。この側面の更に別の方法は、三ヨウ化ベンゼン誘導体などのＸ線に対して不透明の発色団をＳＭＰ材料自体に導入することである。

更に別の実施形態においては、ＳＭＰを無機粒子と混合することができる。例としては、マグネシウムまたはマグネシウム合金、あるいはマグネタイトでできた粒子が挙げられる。炭素でできた粒子も好適である。この方法で機能化されたＳＭＰは、形状記憶効果を発揮するために振動電界中で加熱することができる。

本発明によるステントは、治癒過程をサポートし、ステントの再狭窄を抑制するか、または後の疾患を防止する多数の治療有効物質を充填することもできる。特に以下のものを使用することができる。
−抗炎症性有効物（例えば乳酸エタクリジン）
−鎮痛性物質（例えばアセチルサリチル酸）
−有効抗生物質（例えばエノキサシン、ニトロフラントイン）
−ウイルス、真菌類に対する有効物質（例えば元素銀）
−抗トロンビン有効物質（例えばＡＡＳ、クロピドグレル、ヒルジン、レピルジン、デシルジン）
−細胞増殖抑制性有効物質（例えばシロリムス、ラパマイシン、またはラパミューン）
−免疫抑制性有効物質（例えばＡＢＴ−５７８）
−再狭窄を低下させる有効物質（例えばタキソール、パクリタキセル、シロリムス、アクチノマイシンＤ）。

本発明によるステントは、様々な方法で有効物質を充填することができる。

有効物質は、プラスチックで直接覆うこともでき、コーティングとしてステント上に取り付けることもできる。

この種類のステントは、遺伝子治療の分野でも使用することができる。

ステントの材料が有効物質で直接覆われている場合、分解が制御された方法、または拡散が制御された方法のいずれかで、有効物質を放出することができる。分解が制御された放出の場合、マトリックスからの有効物質の拡散速度は、ポリマーの分解速度よりもよりも遅くなる。この場合、有効物質は、ステント周囲の分解性コーティング中に埋め込む、またはポリマー材料中に直接埋め込むと好都合である。拡散が制御される放出の場合、マトリックスからの有効物質の拡散速度は、ポリマーの分解速度よりも早くなる。この場合、有効物質はマトリックスによって永続的に放出される。

第３の方法として、多孔質の形状記憶プラスチック材料の細孔中に有効物質を導入することができる。有効物質を充填した後、材料の細孔を閉じて、前述のようにステントを有効位置まで送り込む。好適な外部刺激（熱または光の照射）によって、細孔が開放され、有効物質が急激に放出される。これらの用途では、複数の形状を記憶する形状記憶プラスチック材料が特に好適であり、この場合、形状の１つがステントの形状変化に関与し、第２の形状が細孔の開放に関与する。

本発明によるステントの材料中に有効物質が導入される場合は、有効物質の放出は、ステントが移植された後に起こる。有効物質の放出は、ステントの分解を伴い、したがって、ステントからの有効物質の拡散速度がステント材料の分解速度よりも遅くなる必要があり、ステントの機械的安定性がこの分解による影響を受けないように注意する必要がある。

このような実施形態においては、ステントは、例えば、数種類のＳＭＰ材料を含むことができ、例えばその１種類がステントの安定性／完全性を保障し、１種類がステント表面にコーティングされ有効物質を含有することができる。

以下の用途において特に有効である。

（腸骨ステント）
これらのステントは、１０〜１２０ｍｍ、通常４０〜６０ｍｍの長さを有する。これらは、腹部で使用される。長いステントの使用は困難であるので、通常は２つのステントが使用される。しかし、本発明のステントは望ましい可撓性を有し、非常に穏やかな最小侵襲での適用および除去が可能であることを特徴とするため、従来技術では実現できないと思われていた長さで、本発明のステントを使用することもできる。

（腎臓ステント）
この場合、腎臓動脈中において高い弾性負荷が加わるため、半径方向への高い強度が必要となり、場合によってはステントの機械的補強を行うことが必要となる。この場合、「スロット付き管設計」が好適となるか、あるいは、従来のステントをＳＭＰ材料でコーティングするかＳＭＰ材料中に埋め込んで使用されるかのいずれかである。どちらの実施形態も放射線に対して不透過性のマーカーを使用することができる。この場合、カテーテルのバルーン上でのステントの安全な取り付け、挿入中の精度が更に重要となる。すべての生物が解剖学的に異なるため、適合させた変動可能な長さおよび直径が必要となる。更に、先端保護装置およびプラークフィルターの併用が望ましい。

（頸動脈ステント）
−２つのステントを併用する従来技術を回避するために、この場合長いステントを使用することができる
−血管分岐部でも使用可能である
−様々な直径の場合においても最適な適合が可能である
−大脳中に血栓が流入するのを防止するために必要となりうるフィルター機能のため（プラークフィルター機能）、目の細かい網目が望ましく、これが実現可能である（前述）
−ステントは圧力安定性である必要があり、圧力は外部で増加する場合があり、それによりステントが崩壊してはならない。

（大腿−膝窩ステント（股関節−膝））
血管中の高い弾性負荷に対する高い半径方向の強度には、機械的補強の増加が必要となりうる。この場合、「スロット付き管設計」が好適であり（場合により従来の構造を使用することによって）、特に２つの長いステントの使用も考えられる。

（冠状（ｃｏｒｏｎａｌ）ステント）
−ワイヤーコイル設計
−摩擦作用がなく外傷を伴わない導入が、必須条件であり、本発明のステントを使用すれば可能である。

（非血管ステントの設計）
利用領域として重要な部位は、消化管、気管、および食道、胆管、尿管、尿道、および輸卵管のすべてである。したがって、種々の大きさのステントが使用される。体液の様々なｐＨ値、および微生物の存在を、ステント設計において個別に考慮する必要がある。

使用位置に応じて個々に、非血管ステントは、胆汁、膵液、または尿などの体液を排出するために実質的に使用される。したがって、孔開きホースの設計が望ましく、一方で、空隙から排出すべき液体を安全に排出することができ、他方では、全体で液体を吸収する。更に、使用されるポリマー材料は、快適に装着できるように高い可撓性を有する必要がある。Ｘ線検査によって識別し易くするために、硫酸バリウムなどのＸ線造影剤によって出発物質を観察することができ、あるいはＸ線にとって不透過性の発色団が、例えば好適なモノマーの重合などよってＳＭＰ材料中に組み込まれる。ステントは微生物が存在する領域で使用される場合、材料中に有効な抗生物質を組み込むことが賢明となりうる。

尿道領域中で特に頻発するステントの蓄積物は、コーティングまたは表面改質によって好適に軽減することができる。

ステントの固定は、使用位置に実質的に依存する。尿道ステントの場合、近位端は、腎盂中に配置され、遠位端は膀胱中、または体外に配置される。近位端は、腎盂中で拡張終了後にループを形成し、そのため安全に保持される。

ステントを固定する別の方法は、外側に向かった半径方向の力によってステントを周囲組織に強く押しつけること、または固定する機能を果たす固定要素を備えることである。

胆汁または腎臓のステントの場合、無傷で配置し除去することが必須条件である。特に、配置中に、摩擦作用によって組織を損傷して炎症が起こることのないようにする必要がある。この領域で使用されるステントは、組織を損傷しうる保持要素を全く有していない。

これより、例えば本発明において使用すると好適となる好適な材料について例として説明する。

（マルチブロックコポリマーの例）
マルチブロックコポリマーは、ペンタデカラクトン（ＰＤＬ）および−カプロラクトン（ＰＣＬ）とジイソシアネートとを主成分とするマクロジオールから製造した。ＰＤＬは、マルチブロックコポリマー中のペンタデカラクトン部分（ジイソシアネート架橋は考慮しない）、およびポリペンタデカラクトンセグメントの分子量を表している。ＰＣＬはカプロラクトン単位のそれぞれのデータを表している。

実施例８の温度に依存する機械的特性を以下に示す。

（ポリマー網目の例）
好適なポリマー網目は、グリコリド単位および□−カプロラクトン単位とｎ−ブチルアクリレートとを主成分とするマクロジメタクリレートの共重合によって得られる。マクロジメチルアクリレート中のグリコリドの重量比率は９重量％（または実施例１３では１１重量％）である。マクロジメタクリレートの分子量は約１００００〜１１０００ｇ／ｍｏｌである。

（非晶質ポリマー網目の例）
非晶質網目を、ＡＢＡトリブロックジメタクリレートから製造し、式中、Ａはポリ（ｒａｃ−ラクチド）のセグメントを表し、Ｂはアタクチックポリ（プロピレンオキシド）のセグメントを表す（Ｍ_ｎ＝４０００ｇ／ｍｏｌ）。

ポリマー非晶質網目の熱的および機械的特性に関して更に調べた。これらの試験の結果を以下の表にまとめる。

（感光性網目の実施例）
１０ｍｍｏｌのｎ−ブチルアクリレート（ＢＡ）、桂皮酸エステル（０．１〜３ｍｍｏｌ）、および場合により２ｍｍｏｌのヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）をフラスコ中で混合する。１ｍｏｌ％のＡｉＢＮおよび０．３ｍｏｌ％のポリ（プロピレングリコール）ジメタクリレート（Ｍ_ｎ＝５６０）を混合物に加える。厚さ０．５ｍｍのＴｅｆｌｏｎシールリングを間に配置した、２つのシリル化物体担体の型の中にシリンジでこの混合物を充填する。混合物の重合を８０℃で１８時間行う。

架橋が起こる型は、永続的な型に対応している。この混合物はあらゆる他の形状で架橋させることもできる。

重合後、網目を型から取り出し、１５０ｍＬのヘキサン分画で覆う。次に、クロロホルムを徐々に加える。この溶媒混合物を２４時間以内に数回交換して、低分子成分および非架橋成分を溶解させる。続いて、網目をヘキサン分画で洗浄し、３０℃で終夜、真空乾燥させる。先に測定した重量に対する抽出サンプルの重量が、ゲル含有率に対応する。以下の２つの表は、使用したモノマーの量、ならびにクロロホルム中の水分膨張、およびそのゲル含有率Ｇを示している。

更に別のシリーズでは、２ｍｍｏｌのヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）を二元ポリマー系に更に加え、このコモノマーによる、ポリマー網目の機械的特性の制御に関する更なる可能性を調べる。

（相互侵入網目ＩＰＮの製造）
前述したように、ｎ−ブチルアクリレートを３重量％（０．６ｍｏｌ％）のポリ（プロピレングリコール）ジメタクリレート（分子量５６０ｇ／ｍｏｌ）と、０．１重量％のＡｉＢＮの存在下で架橋させる。続いて、得られたフィルムをＴＨＦ中に入れ、未使用モノマーを溶出させ、再び乾燥させる。次にこのフィルムをＴＨＦ中の星型光反応性マクロモノマーの溶液（１０重量％）中に入れ、その後、再度乾燥させる。網目への光反応性成分の充填は約３０重量％である。

（星型感光性マクロモノマーの製造）
４本の腕を有する星型ポリ（エチレングリコール）（分子量２０００ｇ／ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦおよびトリエチルアミンの中に溶解させる。この目的では、乾燥ＴＨＦ中にゆっくり溶解させたシンナミリデンアセチルクロリドを滴下する。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、５０℃で３日間撹拌する。沈殿した塩を濾過し、その濾液を濃縮し、得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄する。Ｈ−ＮＭＲ測定における転化率は８５％であった。ＵＶ分光測定の観点からは、このマクロモノマーは、光反応前は３１０ｎｍで吸収極大を示し、光反応後は２５４ｎｍで吸収極大となる。

ポリマー非晶質網目の熱的特性および機械的特性に関して更に調べた。これらの試験の結果をまとめて以下の表に示す。

形状記憶特性は、円筒形の光機械試験で求めた。この目的で、厚さ０．５ｍｍおよび長さ１０ｍｍおよび幅３ｍｍのバーベル型シート片を打ち抜いて使用した。

本発明のステントの永続的形状と一時的形状との間の大きさの差を示す概略図である。 ステントを導入する作業ステップおよび除去する作業ステップの概略図である。薄い灰色部分はステントを示しており、濃い灰色部分はカテーテルのバルーンを示しており、黒色部分はカテーテルを示している。 記憶される２つの形状を有するステントの機能的原理を示す概略図である。

Claims (15)

1. 非血管領域または血管領域で使用するためのＳＭＰ材料を含むステント。
2. 前記ステントが、ＳＭＰ材料でコーティングされた材料による基本構造を含み、好ましくはＳＭＰ材料が１つまたは２つの形状を記憶する、請求項１に記載のステント。
3. Ｘ線造影剤および医学的に有効な化合物から選択される追加の添加剤を更に含む、請求項１または２に記載のステント。
4. 前記ＳＭＰ材料が、ポリマー網目、熱可塑性ＳＭＰ材料、複合材料、またはブレンドから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のステント。
5. 前記ＳＭＰ材料が、ＳＭＰ効果が熱的によって誘導されるＳＭＰ材料、光によって誘導されるＳＭＰ材料、および／または、生体適合性および／または血液適合性であるＳＭＰ材料から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のステント。
6. 前記ＳＭＰ材料が、０．５〜５０ＭＰａの弾性率、および／または１００〜１２００％の破断時伸び、および／または９０％を超え、好ましくは９２％を超え、更により好ましくは９５％を超え、特に好ましくは９８％を超えるリセット固定、およびまたは９０％を超え、好ましくは９２％を超え、更により好ましくは９５％を超え、特に好ましくは９８％を超える、５サイクル後の熱機械試験でのリセット比を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載のステント。
7. 前記網目が、カプロラクトン単位、ペンタデカラクトン単位、エチレングリコール単位、プロピレングリコール単位、乳酸単位および／またはグリコール酸単位を含む、請求項５に記載のステント。
8. 前記網目が、架橋したカプロラクトンマクロモノマーからなる、請求項６に記載のステント。
9. 請求項１〜８のいずれか一項に記載のステントを製造する方法であって、押出成形法、コーティング法、鋳造法、または紡糸および製織法によって前記ＳＭＰ材料をステントに加工するステップを備える、方法。
10. 請求項１〜６のいずれか一項に記載のステントと、更に、温度制御されたバルーンカテーテルおよび／または光ファイバーを有するバルーンカテーテルとを備えるキット。
11. ステントの最小侵襲的な移植方法であって、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載のステントを、温度制御されたバルーンカテーテルまたは光ファイバーを有するバルーンカテーテルの上に配置するステップと、
    前記ステップで配置した前記ステントを所望の位置に挿入するステップと、
    前記カテーテル中に加熱媒体を挿入することにより前記ステントを加熱するステップと、
    前記ステントを拡張させて、前記ＳＭＰ材料のプログラミングを行うステップと、
    前記カテーテル中に冷却媒体を挿入して、前記ステントを拡張した状態に固定するか、または好適な波長の光（好ましくはＵＶ光）を導入して前記ステントを拡張した状態に固定するステップと、
    前記バルーンカテーテルを除去するステップと、
    を備える方法。
12. 好ましくは請求項１０に記載の移植法により移植された請求項１〜７のいずれか一項に記載のステントを除去する方法であって、
    バルーンカテーテルを移植位置に挿入するステップと、
    熱媒体を前記バルーンカテーテル中に挿入して前記ステントを加熱する、または好適な波長の光を導入するステップと、
    加熱または光の作用によって形状記憶効果を発揮させることによって、前記ステントを一時的形状から永続的形状に変化させるステップと、
    前記バルーンカテーテルを前記ステントとともに除去するステップと、
    を備える方法。
13. 前記ステントを除去する前に、前記加熱媒体を導入した後に冷却媒体を導入して、前記ステントを永続的形状で冷却するステップを更に備える、請求項１１に記載の方法。
14. ステントの最小侵襲移植方法であって、前記ステントが、２つの形状を記憶するＳＭＰ材料であり、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載のステントを、温度制御されたバルーンカテーテルまたは光ファイバーを有するバルーンカテーテルの上に配置するステップであって、前記ＳＭＰ材料が第１の一時的形状で存在するステップと、
    この方法で配置した前記ステントを所望の位置に挿入するステップと、
    前記カテーテル中に加熱媒体を挿入することによって前記ステントを加熱する、または好適な波長の光を導入することによって、第２の一時的形状を得るステップと、
    前記バルーンカテーテルを除去するステップと、
    を備える方法。
15. 好ましくは請求項１０に記載の移植により移植されたステントを除去する方法であって、前記ステントが、２つの形状を記憶するＳＭＰ材料を含み、
    バルーンカテーテルを移植位置に挿入するステップと、
    熱媒体を前記バルーンカテーテル中に挿入して前記ステントを加熱する、または好適な波長の光を導入するステップと、
    加熱または光の作用によって形状記憶効果を発揮させることによって、前記ステントを第２の一時的形状から永続的形状に変化させるステップと、
    前記バルーンカテーテルを前記ステントとともに除去するステップと、
    を備える方法。
    

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