JP2006520803A - Esterified fatty acid composition - Google Patents

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Abstract

本発明は、様々なタイプの関節炎および他の炎症性関節状態、歯周疾患および乾癬の治療および予防に用いられ、既知の治療に伴う多くの副作用を避ける、レシチン、オリーブ油、エステル化脂肪酸およびトコフェノール類の混合物を含む組成物に関する。 The present invention, various types of arthritis and other inflammatory joint conditions, used for the treatment and prevention of periodontal disease and psoriasis, avoiding many of the side effects associated with known therapeutic, lecithin, olive oil, esterified fatty acid and tocopherol It relates to a composition comprising a mixture of phenols. 本発明の組成物は、安定度の増進、細胞のアラキドン酸の減少、エイコサノイド産生の減少、および細胞調節および伝達の強化といった利点を有する。 The compositions of the present invention have the advantage enhancement of stability, reduction of arachidonic acid in cells, reduction in eicosanoid production, and enhancement of cell regulation and transfer. また、治療および予防のため組成物を使用する方法が、開示される。 Further, methods of using the compositions for treatment and prevention is disclosed.

Description

(技術分野) (Technical field)
本発明は、様々なタイプの関節炎および他の炎症性関節状態、歯周疾患および乾癬の治療および予防に用いられ、既知の治療に伴う多くの副作用を避ける、レシチン、オリーブ油、エステル化脂肪酸およびトコフェノール類の混合物を含む組成物に関する。 The present invention, various types of arthritis and other inflammatory joint conditions, used for the treatment and prevention of periodontal disease and psoriasis, avoiding many of the side effects associated with known therapeutic, lecithin, olive oil, esterified fatty acid and tocopherol It relates to a composition comprising a mixture of phenols. 本発明の組成物は、安定度の増進、細胞のアラキドン酸の減少、エイコサノイド産生の減少、および細胞調節および伝達の強化といった利点を有する。 The compositions of the present invention have the advantage enhancement of stability, reduction of arachidonic acid in cells, reduction in eicosanoid production, and enhancement of cell regulation and transfer. また、治療および予防のため組成物を使用する方法が開示される。 Further, methods of using the compositions for treatment and prevention are disclosed.

(発明の背景) (Background of the Invention)
関節疾患、骨粗鬆症、脊椎疾患および筋骨格外傷によって生じる重大な慢性痛に苦しんでいる人が、世界中で4億人以上いる。 Joint disease, osteoporosis, people suffering from severe chronic pain caused by spinal diseases and musculoskeletal trauma, are more than 400 million people around the world. 骨関節炎(関節炎の最も一般の型)は、2100万人以上のアメリカ人に影響を及ぼして、米国における能力障害の主要な原因である。 Osteoarthritis (the most common type of arthritis) is, affecting 21 million people more than the Americans, is a major cause of disability in the United States. 2020年までに、アメリカの約6000万人の人々は、何がしかの関節炎にかかることになるだろう。 In 2020, about 60 million people in the United States, what is going to be applied to the deer of arthritis. 身体的損失の他に、毎年アメリカは関節炎にほぼ650億ドルを費やしている。 In addition to the physical loss, every year the United States spends nearly 65 billion US dollars in arthritis. 関節炎は、就業障害の原因として心疾患の次に挙げられる。 Arthritis, are listed in the following heart disease as a cause of work disability. MMWR(1999)48:349−353を参照。 MMWR (1999) 48: see 349-353.

関節炎によって、通常こり、痛みおよび疲労を生じる。 By arthritis, usually it stiffness, resulting in pain and fatigue. ある人においては、ほんの少数の関節のみが影響を受け、その影響は小さいかもしれない。 In some people, only a handful of joints are affected, it may be the effect is small. 他の人においては、全身が影響を受けているかもしれない。 In other people, it may be the whole body is affected.

関節炎と炎症性状態のための既知の療法は、通常一時的で、鎮痛剤または抗炎症薬の使用と身体的な物理療法に基づく。 Known therapies for arthritis and inflammatory conditions is usually temporary, based on the use and physical modalities of analgesic or anti-inflammatory agents. 抗炎症薬(例えばNSAID)は、重大なNSAID起因性の胃腸副作用および腎毒性の潜在的リスクが高いため、鎮痛性および抗炎症性があり、安全で、病歴を好ましい状態に改善する療法が必要である。 Anti-inflammatory drugs (e.g., NSAID) has a high critical potential risk of NSAID-induced gastrointestinal side effects and renal toxicity, has analgesic and anti-inflammatory, a safe, requires therapy to improve the medical history preferred state it is.

NSAID(例えばVioxx TM 、Celebrex TM )の新しい種類には、COX−2の選択的抑制に基づいたものがある。 NSAID (e.g. Vioxx TM, Celebrex TM) The new type of include those based on the selective inhibition COX-2. COX−2抑制剤は胃腸合併症を最小限にするが、依然としてうっ血心不全および腎機能異常の禁忌がある。 COX-2 inhibitors is to minimize gastrointestinal complications, there is still contraindicated in congestive heart failure and renal dysfunction. Wilcox et al. Wilcox et al. ,Arch. , Arch. Intern. Intern. Med. Med. (1994) 15:42−45;Perneger et al. (1994) 15: 42-45; Perneger et al. ,N Eng J Med (1994) 331:1675−1679;and Everts et al. , N Eng J Med (1994) 331: 1675-1679; and Everts et al. ,Clin. , Clin. Rheumatol(2000) 19:331−43を参照。 Rheumatol (2000) 19: see 331-43.

このため、深刻な副作用を生じない、関節炎、その他のリューマチおよび骨格の病気の予防方法および効果的な治療が切に求められている。 Thus, no serious side effects, arthritis, preventive methods and effective treatment of other rheumatic and skeletal diseases has been desired earnestly. 本発明は、現在の治療に関連する多くの問題を回避しつつ、関節炎および関連した症状の治療および予防をする組成物および方法を提供する。 The present invention, while avoiding many of the problems associated with current treatments, provides compositions and methods for the treatment and prevention of arthritis and related conditions. これらの組成物の更なる利点は、有効性および安定性が高く、細胞におけるアラキドン酸とエイコサノイド産生が減少することにある。 A further advantage of these compositions, efficacy and high stability, is that arachidonic acid and eicosanoid production in cells is decreased.

(発明の概要) (Summary of the Invention)
本発明は、本発明の組成物が関節炎および他の炎症性疾患の治療および予防に効果的であるが、既知の治療に伴う特定の副作用(例えば腎機能不全および心臓機能不全)を避けるという発見に基づいている。 Discovery that the present invention is that the composition of the present invention is effective in the treatment and prevention of arthritis and other inflammatory diseases, avoid certain side effects associated with known therapeutic (e.g. renal insufficiency and cardiac insufficiency) It is based on. これらの組成物の更なる利点は、有効性および安定性が高く、細胞におけるアラキドン酸とエイコサノイド産生が減少し、および細胞の調節と伝達を高めることにある。 A further advantage of these compositions, high efficacy and stability, arachidonic acid and eicosanoid production is reduced in cells, and to increase the regulation and transfer of cells. 本発明は、また、乾癬、狼瘡と心臓/心血管疾患に対して効果的である。 The present invention also psoriasis, effective against lupus and heart / cardiovascular disease.

一態様において、本発明は、レシチン脂肪酸、オリーブ油脂肪酸、エステル化脂肪酸とトコフェノール類の混合物を含んでいる組成物に関する。 In one aspect, the present invention is lecithin fatty acids, olive oil fatty acids, to compositions comprising a mixture of esterified fatty acids and tocopherols.

レシチン脂肪酸は、組成物の約1%から約10%であってもよい。 Lecithin fatty acid may be from about 1% to about 10% of the composition. 好ましくは、レシチン脂肪酸は、組成物の約1%から約5%である。 Preferably, lecithin fatty acid is about 5% to about 1% of the composition. より好ましくは、レシチン脂肪酸は、組成物の約5%である。 More preferably, lecithin fatty acid is about 5% of the composition. オリーブ油脂肪酸は、組成物の約15%から約25%であってもよい。 Olive oil fatty acid may be from about 25% to about 15% of the composition. 好ましくは、オリーブ油脂肪酸は、組成物の約15%から約20%である。 Preferably, olive oil fatty acid is about 20% to about 15% of the composition. より好ましくは、オリーブ油脂肪酸は、組成物の約20%である。 More preferably, olive oil fatty acid is about 20% of the composition. エステル化脂肪酸は、組成物の約70%から約80%であってもよい。 Esterified fatty acids may be from about 80% to about 70% of the composition. 好ましくは、エステル化脂肪酸は、組成物の約70%から約75%である。 Preferably, esterified fatty acids is about 75% to about 70% of the composition. より好ましくは、エステル化脂肪酸は、組成物の約74%である。 More preferably, esterified fatty acids is about 74% of the composition. トコフェノール類の混合物は、組成物の約1%から約5%であってもよい。 Mixtures of tocophenols may be from about 5% to about 1% of the composition. 好ましくは、トコフェノール類の混合物は、組成物の約1%から約3%である。 Preferably, the mixture of tocopherols is about 3% to about 1% of the composition. より好ましくは、トコフェノール類の混合物は、組成物の約1%である。 More preferably, the mixture of tocopherols is about 1% of the composition.

レシチン脂肪酸は、パルミチン酸、ステアリン酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸とこれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。 Lecithin fatty acids are palmitic acid, stearic acid, palmitoleic acid, oleic acid, linoleic acid, and a linolenic acid and mixtures thereof, but is not limited thereto. オリーブ油脂肪酸は、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、ステアリン酸、アラキジン酸とこれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。 Olive oil fatty acids, oleic acid, palmitic acid, linoleic acid, stearic acid, and a arachidic acid and mixtures thereof, but is not limited thereto. エステル化脂肪酸は、デカン酸、ラウリン酸、ミリストレイン酸、ミリスチン酸、パルミトオレイン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸とこれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。 Esterified fatty acids, decanoic acid, lauric acid, myristoleic acid, myristic acid, palmitoleic acid, palmitic acid, oleic acid, and a stearic acid and mixtures thereof, but is not limited thereto.

更なる態様において、本発明は関節炎または他の炎症性関節状態、乾癬、狼瘡、歯周疾患、または心臓であるか心血管の状態を治療および/または予防するための薬学的組成物に関し、該組成物は約1%から約10%のレシチン脂肪酸、約15%から約25%のオリーブ油脂肪酸、約70%から約80%のエステル化された脂肪酸および約1%から約5%のトコフェノール、そして医薬的に適切な担体類を含む。 In a further aspect, the present invention is arthritis or other inflammatory joint conditions, psoriasis, lupus, relates to a pharmaceutical composition for treating and / or preventing conditions of periodontal disease or cardiovascular is the heart, the composition from about 1% to about 10% lecithin fatty acid, from about 15% to about 25% of the olive oil fatty acids, from about 70% to about 80% of the esterified fatty acid and about 1% to about 5% of tocopherol, and comprising a pharmaceutically suitable carrier such. 医薬的組成物は、さらに、保護コロイド類、懸濁または膨張性薬剤類、賦形剤類、結合剤類および担体類として、生体適合性ポリマー類を適宜含む。 Pharmaceutical composition may further comprise protective colloids, suspension or bulking agents include, excipients such as binding agents and carriers include, including biocompatible polymers as appropriate.

更なる態様において、本発明は、関節炎または他の炎症性関節状態、乾癬、狼瘡、歯周疾患、または心臓であるか心血管の状態を治療および/または予防する方法に関し、該方法は、レシチン脂肪酸、オリーブ油脂肪酸、エステル化脂肪酸とトコフェノール類の混合物を含む組成物の効果的な量を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法である。 In a further aspect, the present invention is, arthritis or other inflammatory joint conditions, psoriasis, lupus, relates to a method of treating conditions or cardiovascular is periodontal disease or heart, and / or prophylaxis, the method comprising lecithin fatty acids, olive oil fatty acid, an effective amount of a composition comprising a mixture of esterified fatty acids and tocopherols, which method comprises administering to a subject in in need. 関節炎または他の炎症性関節状態は、骨関節炎、強直性脊椎炎、くびの関節炎、線維筋痛(firbromyalgia)、骨壊死、パジェット病、滑液包炎、乾癬、痛風、手根管圧迫症候群、若年性関節リウマチ、腰仙関節炎、乾癬性関節炎およびリウマチ様関節炎を含むが、これらに限定されるものではない。 Arthritis or other inflammatory joint conditions, osteoarthritis, ankylosing spondylitis, arthritis of neck, fibromyalgia (firbromyalgia), osteonecrosis, Paget's disease, bursitis, psoriasis, gout, carpal tunnel syndrome , juvenile rheumatoid arthritis, lumbosacral arthritis, including psoriatic arthritis and rheumatoid arthritis, but is not limited thereto. 被検者は、哺乳類であってもよい。 The subject may be a mammal. 好ましくは、哺乳類はヒト、イヌまたはネコである。 Preferably, the mammal is a human, a dog or a cat.

好ましくは、組成物は局所的に投与される。 Preferably, the composition is administered topically. 局所的に投与されるとき、好ましくは、投与される組成物の量は、被検者の体重に対して1日あたり約1から15mg/kgである。 When administered topically, preferably, the amount of composition administered is from about 1 per day of body weight of the subject 15 mg / kg. より好ましくは、投与される組成物の量は、被検者の体重に対して1日あたり約3から10mg/kgである。 More preferably, the amount of composition administered is from about 3 per day of body weight of the subject 10 mg / kg. もっとも好ましくは、投与される組成物の量は、被検者の体重に対して1日あたり約5から8mg/kgである。 Most preferably, the amount of composition administered is from about 5 per day of body weight of the subject 8 mg / kg.

組成物は、また、好ましくは経口投与される。 The composition may also, are preferably administered orally. 経口投与されるとき、好ましくは、投与される組成物の量は、被検者の体重に対して1日あたり約5から32mg/kgである。 When administered orally, preferably, the amount of composition to be administered is 32 mg / kg to about 5 per day of body weight of the subject. より好ましくは、投与される組成物の量は、被検者の体重に対して1日あたり約10から30mg/kgである。 More preferably, the amount of composition administered is from about 10 per day of body weight of the subject 30 mg / kg. もっとも好ましくは、投与される組成物の量は、被検者の体重に対して1日あたり約15から25mg/kgである。 Most preferably, the amount of composition administered is from about 15 per day of body weight of the subject 25 mg / kg. 好ましくは、組成物は、軟らかいゲル、または代わりにタブレットまたはカプセルによって経口投与される。 Preferably, the composition is administered orally by tablet or capsule soft gel or alternatively,.

好ましくは、組成物を1日に1回または2回投与してもよい。 Preferably, it may be administered once or twice a composition per day.

更なる態様において、本発明は、関節炎または他の炎症性関節状態、乾癬、歯周疾患、狼瘡または心臓血管疾患と心疾患を治療または予防するために、もう1つの化合物または効果的な療法と併せて、該組成物が被験体に投与される方法に関する。 In a further aspect, the present invention is, arthritis or other inflammatory joint conditions, psoriasis, periodontal disease, for treating or preventing lupus or cardiovascular disease and heart disease, and another compound or effective therapies in addition, it relates to a method for the composition is administered to the subject.

本発明の好ましい実施形態の詳細な説明 一般に、本出願の用語は、それらの用語が従来技術において理解されると同様の一貫性をもって使用される。 DETAILED DESCRIPTION In general preferred embodiments of the present invention, the term of the present application is to be used with a similar consistency when those terms are understood in the art.

本明細書において使われるように、用語「関節炎と他の炎症性関節状態」とは、関節炎症を意味し、100以上の異なる疾患、例えば、骨関節炎、強直性脊椎炎、くびの関節炎、線維筋痛、骨壊死、パジェット病、滑液嚢炎、乾癬、痛風、手根管圧迫症候群、若年性慢性関節リウマチ、腰仙関節炎、乾癬性関節炎およびリウマチ様関節炎を含むが、これらに限定されない。 As used herein, the term "arthritis and other inflammatory joint conditions" means joint inflammation, more than 100 different diseases, for example, osteoarthritis, ankylosing spondylitis, neck arthritis, fibromyalgia, osteonecrosis, Paget's disease, bursitis, psoriasis, gout, carpal tunnel syndrome, juvenile rheumatoid arthritis, lumbosacral arthritis, including psoriatic arthritis and rheumatoid arthritis, and the like. これらの疾患は、通常、関節またはその周辺領域(例えば筋と腱)に影響を及ぼす。 These diseases usually affect joint or its surrounding area (e.g., muscle and tendon). これらの疾患の一部は、また、皮膚と内部臓器を含む身体の他の部分に影響を及ぼすことがある。 Some of these diseases also affect other parts of the body including the skin and internal organs.

用語「局所的に」とは、発症領域にわたって塗布すること意味する。 The term "topically" is meant that the coating over the developing region.
例えば、本発明は、組成物を血流に入れるため、膝関節の上に、または体のいずれの部位にでも塗布してよい。 For example, the present invention is to put the composition into the blood stream, over the knee or may be applied to any of the parts of the body.

用語「歯周疾患」とは、生歯のサポート構造の破壊に至るあらゆる炎症性状態を意味する。 The term "periodontal disease" refers to any inflammatory condition leading to the destruction of the dentition of the support structure.

A. A. 組成物とそれを使用している治療および予防の方法 本発明は、特に関節炎と他の炎症性関節状態のほか、乾癬の治療と予防に特に効果的である組成物に関する。 The composition and by that treatment and prevention of the method of the present invention to use it, especially other arthritis and other inflammatory joint conditions, to compositions that are particularly effective in the prevention and treatment of psoriasis.

関節炎の炎症過程は、炎症誘発性のサイトカイン(例えばIL−1βとTNF−α)の放出を含む。 Inflammatory processes of arthritis, including the release of proinflammatory cytokines (e.g., IL-l [beta] and TNF-alpha). 脂肪酸は、リューマチ様関節炎患者のこれらの炎症性サイトカインに影響を及ぼすことが示された。 Fatty acids, have been shown to affect these inflammatory cytokines rheumatoid arthritis patients. これらの脂肪酸の栄養補助食品が、刺激された好中球からロイコトリエンB4そして単球からのインターロイキン1の放出を減らすことによるリウマチ様関節炎の慢性炎症を緩和している可能性がある。 Dietary supplements of these fatty acids, it is possible that relieve chronic inflammation of rheumatoid arthritis by reducing the release of interleukin-1 from leukotriene B4 and monocytes from stimulated neutrophils.

エステル化脂肪酸(EFA)は、セチルアルコールとエステル結合している脂肪酸であり、患者の定期栄養脂肪に少量見られ、EFAを注射されたラットがアジュバント関節炎に対して非常に強い耐性を示すと報告されている。 Esterified fatty acids (EFA) are fatty acids that are cetyl alcohol and an ester bond, seen in small amounts in the patient's regular dietary fat, reported rats injected with EFA is to exhibit a very high resistance to adjuvant arthritis It is. 最近、EFAを与えられる骨関節炎患者は、生活の質において有意な改善を示した。 Recently, osteoarthritis patients given the EFA showed a significant improvement in quality of life. このように、EFAは強力な生理作用を持つ。 Thus, EFA has a strong physiological activity. Curtis et al,J. Curtis et al, J. Biol Chem(2000) 275:721−724;and Kremer,Lipids(1996) 31 Supp:5243−47を参照。 Biol Chem (2000) 275: 721-724; and Kremer, Lipids (1996) 31 Supp: see 5243-47.

経口的または局所的に与えられるとき、エステル化脂肪酸(EFA)はかなり吸収される。 When given orally or topically, esterified fatty acids (EFA) are considerably absorbed. EFAのほとんどは、新陳代謝し、組織または血漿で無損傷のままになっている比率は小さい。 Most of the EFA, metabolism, and ratio that remain intact in the tissue or plasma is small. EFAとその代謝産物は、さまざまな組織(例えば肝臓、腎臓、筋と脂肪組織)に分配する。 EFA and its metabolites are distributed into various tissues (e.g. liver, kidney, muscle and fat tissue). 組織の中のEFAとその代謝産物の脂質プロフィールは、経口的投与および局所的投与の間では似ている。 Lipid profile EFA and its metabolites in the tissues are similar in between oral administration and topical administration. 無損傷のEFAの大部分は、局所投与の部位で皮膚組織で見つかる。 Most of the EFA intact is found in skin tissue at the site of local administration.

このように、本発明は、エステル化脂肪酸製剤を使用する。 Thus, the present invention uses the esterified fatty acid formulation. 本製剤は、レシチン脂肪酸、オリーブ油脂肪酸とエステル化脂肪酸を含む。 This formulation contains lecithin fatty acid, olive oil fatty acids and esterified fatty acids. 本製剤は、また、トコフェノール類の混合物を含むでもよい。 The formulation may also contain a mixture of tocopherols. 好ましくは、製剤は5%のレシチン、20%のオリーブ油、74%のエステル化脂肪酸と1%のトコフェノールの混合物を含む。 Preferably, the formulation comprises 5% lecithin, 20% of the olive oil, a mixture of 74% of the esterified fatty acids and 1% tocopherol.

関節炎と他の炎症性状態に対して効果的であることに加えて、組成物の成分は、他の利点を与える。 In addition to being effective against arthritis and other inflammatory conditions, components of the composition, provide other advantages. 具体的には、トコフェノール類の混合物は、液状の抗酸化剤として、脂肪酸混合に有効性、安定性と保存性を高めるという長所を提供する。 Specifically, a mixture of tocopherols as antioxidants a liquid, efficacy fatty mixing, provides the advantage of increasing the stability and storability. 脂肪酸炭素は、細胞の中のアラキドン酸の減少、リポキシゲナーゼとシクロオキシゲナーゼを経たエイコサノイド産生の減少、そして細胞の調節と伝達の強化を生じる。 Fatty acid carbon, reduction of arachidonic acid in the cell, reduction in eicosanoid production through the lipoxygenase and cyclooxygenase, and results in strengthening of the regulatory and the transmission of cells. 下記の表1−3は、本発明において使用する、好ましいレシチン脂肪酸、オリーブ油脂肪酸とエステル化脂肪酸を提供する。 Table 1-3 below, for use in the present invention, preferred lecithin fatty acid, provides olive oil fatty acids and esterified fatty acids.

本発明で最も好ましい処方混合は、表4で示される。 The most preferred formulation mixture in the present invention are shown in Table 4.

経口的または局所的に摂取されるかどうかに関係なく、本発明は普通食で限られた供給で見つかる一群の化合物を供給する。 Orally or regardless of whether locally ingested, the present invention provides a group of compounds found in a limited by normal diet fed. その大部分が消費されない一次性の構成要素は、セチルアルコールと炭素14脂肪酸エステル((ミリスチン酸とミリストレート(myristoleate))である これらの化合物は、さまざまな組織内で分配される。結果として生じるカイロミクロンは、それから循環の範囲内で配布されて、全ての細胞のマトリックスが利用できるようにされる。加えて、経口的かつ局所的な使用で、おそらく肝臓を通して初回通過の前に組織間隙の範囲内で若干の分布がある可能性が高い。1つの考えられる経路は、体内で最近見つかったアディポサイトカイン経路である。この経路の第一級化合物は、レプチンである。レプチンは、イニシエーターとして、そして、綿毛調節器として炎症性過程に関係していると考えられる。 Primary components most of which are not consumed, cetyl alcohol and carbon 14 fatty acid ester ((these compounds are myristic acid and millimeter straight (myristoleate)) occurs as is the. Results distributed in various tissues chylomicrons, then is distributed within a range of circulating, a matrix of all cells is available. in addition, orally and topical use, perhaps tissue gap before the first pass through the liver route may be some distribution within the conceivable one .1 high is adipocytokines route found recently in the body. primary compounds of this pathway is leptin. leptin as an initiator and it is thought to be involved in inflammatory processes as fluff control.

脂肪酸の生成物は、細胞性膜において変化を誘発することができる。 Products of fatty acids, can induce changes in cell membrane. 本発明で見つけたものと同様の一不飽和脂肪酸は、内皮活性化を抑制して、サイトカインへの組織反応性を下げることを示した。 Similar monounsaturated fatty acids to those found in the present invention is to inhibit endothelial activation, showed that lowering the tissue responsiveness to cytokines. 脂肪酸は、慢性炎症性疾患を調整する種々の酵素法を調整することが示された。 Fatty acids, were shown to modulate various enzymatic method for adjusting a chronic inflammatory disease.

アラキドン酸は、炎症のための一次性の媒介物質のうちの1つである。 Arachidonic acid is one of the primary of the mediators for inflammation. 魚油からの脂肪酸は、シクロオキシゲナーゼとリポキシゲナーゼを通してエイコサノイド産生を減らしている細胞膜でアラキドン酸量を減少させることが示された。 Fatty acids from fish oil, reduce the amount of arachidonic acid in cell membrane that reduces the eicosanoid production through cyclooxygenase and lipoxygenase was shown. それは、アラキドン酸副産物と炎症を制御するロイコトリエンおよびプログランディン(proglandins)との併発との間での統合である。 It is integration between the involvement of leukotrienes and pro Grandin controlling arachidonic acid by-product and inflammation (proglandins). 本発明の範囲内の脂肪酸は、エイコサノイド産生を制限するのに作用し、それによって炎症性カスケードを減らしている。 Fatty acids within the scope of the present invention act to limit the eicosanoid production, thereby reducing the inflammatory cascade.

脂肪酸が細胞の制御と伝達に深在性の影響を及ぼすことを示す証拠がある。 Fatty acid there is evidence to show that influence of deep-seated in the transmission and control cells. この過程のための一次性の器官は、小胞体とゴルジ体装置である。 Primary organ for this process is the endoplasmic reticulum and Golgi apparatus. これらの2つの細胞構造は、身体の範囲内の細胞のシグナルを製造している主要構造である。 These two cell structure is the main structure that manufactures cellular signals within the body. 本発明で見つかる即効性の利点は、そのような急速な細胞性伝達と調節である。 Immediate advantage found in the present invention is adjusted with such rapid cellular transmission.

大きな潜在性を持つ1つの領域は、本発明の脂肪酸化合物とスフィンゴ脂質との間の相互作用である。 One area that has a great potential is the interaction between the fatty acid compounds and sphingolipids present invention. スフィンゴ脂質は、細胞機能のために決定的で、独自に小胞体とゴルジ体と統合される。 Sphingolipids critical for cellular function, are uniquely integrated with the endoplasmic reticulum and Golgi apparatus. スフィンゴ脂質は、細胞過程の動的な調節器と考えられる。 Sphingolipids is considered a dynamic regulator of cellular processes. スフィンゴ脂質の可変構造とグリセロ脂質は、膜の範囲内で微小ドメインまたはラフトの形成を起動させる。 Reconfigurable and glycerolipids sphingolipids activates the formation of microdomains or rafts within the film. スフィンゴ脂質(Spingolipids)は元々はC18脂肪酸バックボーン基づく、しかし、飽和とヒドロキシル化において異なっている14から20の炭素数が変化している鎖長を有する60以上の異なる種が知られている。 Sphingolipids (Spingolipids) is originally based C18 fatty backbone, however, more than 60 different species with a chain length of carbon atoms from Mixed 14 in saturated and hydroxylated 20 is changing are known.

スフィンゴ脂質とグリセロ脂質の食餌操作の影響は、ステアリン酸とEPAが、オレイン酸と比較して、ゴルジ体脂質輸送に小胞体を変えることができることをガラス管内で証明した。 Effect of dietary manipulation of sphingolipid and glycerolipid, stearic acid and EPA, compared with oleic acid was demonstrated in a glass tube that can alter the endoplasmic reticulum to the Golgi apparatus lipid transport. 1つの結果は、小胞体脂質合成の抑制と管腔の粒子への膜脂質の転移であった。 One result was the transfer of membrane lipids into particles of suppression and the lumen of the endoplasmic reticulum lipid synthesis. 加えて、T細胞抑制の多価不飽和脂肪酸媒介は、膜での信号タンパク質置換に起因している。 In addition, polyunsaturated fatty-mediated T cell suppression is due to the signal protein replacement of the membrane. 脂質のラフトの変化は、一次性の座位である。 Changes in the raft of lipids is a locus of primary resistance.

当業者によって理解されるように、製剤含量は必要に応じてpHと等張のために調整してもよい。 As will be appreciated by those skilled in the art, the formulation amount may be adjusted for pH and isotonicity as needed. 好ましくは、pH範囲は、4.0〜8.0である。 Preferably, pH range is 4.0 to 8.0. これらの製剤は、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール(PVA)またはポリエチレングリコール(PEG)等の生体適合性ポリマー類、そして、保護コロイド類、懸濁または膨張性薬剤類、賦形剤類、結合剤類および担体類としてポリマー類を適宜含む。 These formulations, polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinyl alcohol (PVA) or a biocompatible polymer such as polyethylene glycol (PEG), and, protective colloids, suspending or bulking agents include, excipients such binding containing polymers suitable as agents and carriers such.

本発明でよく作用する周知の経口の剤形は、制御あるいは即時放出のためにピル、コーティングタブレットを含むタブレット、カプセル、ゲル・カプセル、軟らかいゲル、エリキシル、乳濁質液、ミクロ乳濁質液とプレ乳濁質液濃縮物を含む。 Known oral dosage forms that work well in the present invention, pill for controlled or immediate release tablets containing coated tablet, capsule, gel capsule, soft gels, elixirs, milk turbid liquid, micro milk turbid liquid and including pre-milk turbid liquid concentrate. 軟らかいゲルは、最も好ましい経口の形態である。 Soft gel is in the form of the most preferred oral. 活性の薬を供給するのに用いられる製剤が、特定の期間にわたって作用点に到達する薬の量および/または濃度に影響を及ぼすので、溶解性は経口投薬製剤の開発において大きな役割を果たす。 Formulation used to deliver the active drug is, since influence the amount and / or concentration of drug that reaches the working point over a specific period of time, solubility plays a major role in the development of oral dosage formulations. 製剤の組成は、また、胃腸管で薬化合物の可溶化に直接影響を及ぼす、従って、血流への活性の薬化合物の吸収の程度と速度にも影響を及ぼす。 The composition of the formulation also directly affects the solubilization of the drug compound in the gastrointestinal tract, thus, also affects the extent and rate of absorption of the drug compound of the active into the blood stream. さらに、薬の治療の価値は本薬がデリバリー系から放出される速度に影響を受ける。 Furthermore, the value of the treatment drug is affected by the rate at which the drug is released from the delivery system. そして、それは吸収の前に胃腸管で活性化合物の可溶化の速度および程度に影響を及ぼす。 And it affects the rate and extent of solubilization of the active compound in the gastrointestinal tract prior to absorption.

関節炎または他の炎症性関節状態、歯周疾患、乾癬、狼瘡または心臓血管疾患と心臓病を効果的に治療することに加えて、本発明の組成物は、これらの状態を予防することに効果的である。 Arthritis or other inflammatory joint conditions, periodontal disease, psoriasis, in addition to effectively treat lupus or cardiovascular disease and heart disease, the compositions of the present invention is effective in preventing these conditions is a basis. 脂肪酸が炎症を減らすために細胞内で作用するのと同様に、それらは、炎症の再発防止に細胞内で作用する。 As well as acts intracellularly to fatty acids reduce inflammation, they act intracellularly to prevent recurrence of inflammation. 更に、本発明の組成物は、炎症を減らして、予防することによって、疾患の発症と炎症から生じる状態を予防する。 Furthermore, the compositions of the present invention, by reducing the inflammation by preventing, preventing a condition resulting from the onset and inflammatory diseases. 例えば、動脈の炎症を緩和することで、本発明の組成物は、心臓病と心血管疾患の発症を予防する。 For example, by relaxing the inflammation of the arteries, the compositions of the present invention to prevent the onset of heart disease and cardiovascular disease.

本発明の組成物の適切な投与量は、例えば、治療される/予防される状態、重症度と状態の経過、組成物が予防的または治療的目的のいずれで投与されるのか、過去の療法、患者の病歴そして組成物への反応、および主治医の裁量による。 Suitable dosages of the composition of the present invention, for example, the condition to be treated is / prevention, the course of the severity and state, whether the composition is administered for preventive or therapeutic purposes, previous therapy , the reaction of the patient's medical history and the composition, and discretion of the attending physician.

好ましくは、組成物は局所的に投与される。 Preferably, the composition is administered topically. 局所的に投与されるとき、好ましくは、投与される組成物の量は、被検者の体重に対して1日あたり約1から15mg/kgである。 When administered topically, preferably, the amount of composition administered is from about 1 per day of body weight of the subject 15 mg / kg. より好ましくは、投与される組成物の量は、被検者の体重に対して1日あたり約3から10mg/kgである。 More preferably, the amount of composition administered is from about 3 per day of body weight of the subject 10 mg / kg. もっとも好ましくは、投与される組成物の量は、被検者の体重に対して1日あたり約5から8mg/kgである。 Most preferably, the amount of composition administered is from about 5 per day of body weight of the subject 8 mg / kg. 経口投与されるとき、好ましくは、投与される組成物の量は、被検者の体重に対して1日あたり約5から32mg/kgである。 When administered orally, preferably, the amount of composition to be administered is 32 mg / kg to about 5 per day of body weight of the subject. より好ましくは、投与される組成物の量は、被検者の体重に対して1日約10から30mg/kgである。 More preferably, the amount of composition administered is from 1 day to about 10 relative to body weight of the subject 30 mg / kg. もっとも好ましくは、投与される組成物の量は、被検者の体重に対して1日約15から25mg/kgである。 Most preferably, the amount of composition administered is from 1 day to about 15 relative to body weight of the subject 25 mg / kg.

組成物は、患者に一時にまたは一連の治療にわたって適切に投与され、また、診断が進んでから、いつでも患者に投与してよい。 The composition is suitably administered over temporary or a series of treatments to the patient, also from progressing diagnosis, anytime may be administered to a patient. 組成物は、唯一の治療として、または問題の状態を治療し、予防することに役立つ他の薬または療法と同時に投与されてもよい。 Composition, as the sole treatment, or treat conditions in question, may be administered simultaneously with other drugs or therapies useful in preventing.

このように、本発明の方法を行う際に、本発明の化合物が、単独でまたは他の治療薬と併用して使われてもよい。 Thus, in carrying out the process of the present invention, compounds of the present invention may be used alone or in combination with other therapeutic agents. 本明細書においては、2つの(またはより多くの)薬剤が同時に作用するように、2つの剤が同時に投与されるか、または別々に投与されるとき、それらが組み合わせで投与されているとする。 In the present specification, as the two (or more) agents acting at the same time, when the two agents are administered, or separately administered simultaneously, and they are administered in combination . 特定の好ましい態様において、本発明の組成物は、一般に認められた医療によってこれらの状態に対して典型的に処方される他の治療とともに同時投与されてもよい。 In certain preferred embodiments, the compositions of the present invention, the generally accepted medical with other treatments that are typically prescribed for these conditions may be co-administered. 例えば、本発明の組成物は、関節炎または関連した状態の治療および/または予防のために他の治療薬または物療科と併用して投与されることができる。 For example, the compositions of the present invention can be administered in combination with other therapeutic or Butsuryo family for the treatment and / or prophylaxis of arthritis or related conditions. 単独でまたは他の既知の療法と併用して、本発明で治療のために意図される状態の一部は、以下に提供される。 Alone or in combination with other known therapies, part of the state that is intended for treatment in the present invention are provided below. また、本発明と組み合わせて投与されてもよい、典型的療法が提供される。 May also be administered in combination with the present invention, typically therapy is provided.

リウマチ様関節炎は末梢の関節の炎症によって特徴づけられる。 Rheumatoid arthritis is characterized by inflammation of the peripheral joints. そして、潜在的に、全身性発現有無にかかわらず、骨関節と関節周囲構造の進行期の破壊に至る。 Then, potentially, regardless of the systemic expression existence, leading to destruction of the advanced stage of osteoarthritis and periarticular structures. 治療は、NSAID、サリチル酸、金化合物、細胞毒性または免疫抑制薬とコルチコステロイドを含む。 Treatment includes NSAID, salicylic, gold compounds, cytotoxic or immunosuppressive drugs and corticosteroids.

強直性脊椎炎(AS)は、一種の血清陰性の脊椎関節症に分類される。 Ankylosing spondylitis (AS) is classified into spondyloarthropathies one seronegative. 神経性で心臓病学的な徴候が、時々起こることがありえる。 Cardiological signs in the nervous resistance, there can be that sometimes occur. ASは、ほとんどまたは全く非活動性の炎症の期間と交替している活性の椎骨炎の軽度であるか中等度のフレアによって特徴づけられる。 AS is little or characterized by quite flare mild and are either moderate inactive activity vertebrae flame that alternating with periods of inflammation. 治療は、限定的な治療価値を有する、毎日の運動、NSAIDとコルチコステロイドを含む。 Treatment has limited therapeutic value, daily exercise, including NSAID and corticosteroids.

骨関節炎は、前縦靱帯の著しい濃厚化と増殖を含む。 Osteoarthritis involves a significant thickening of the front longitudinal ligament and proliferation. 椎骨動脈の機能上の病変、脊髄の梗塞形成と骨増殖体による食道圧縮が、時々起こる。 Lesions on the function of the vertebral artery, esophageal compression by infarction formation and bone growth of the spinal cord, sometimes occur. 治療は、アセトアミノフェンまたはNSAIDを含んで、ラミネクトミー、骨切りおよび完全関節置換等の手術を含んでもよい。 Treatment, including acetaminophen or NSAID, laminectomy may include surgery such as osteotomy and complete joint replacement.

血管の壊死は、大腿および上腕骨の上部、距骨部、および手根の舟状骨に起こる。 Necrosis of the vessel, the upper portion of the femur and humerus, talus unit, and occurs scaphoid carpal. 血液供給が損なわれ、このように大腿または上腕骨の上部への動脈とそれらとの間の吻合の程度の相対寄与の機能であるとき、外傷後無血管壊死は発症する。 Blood supply is impaired, when thus is a function of the relative contribution of the degree of anastomosis between them and arteries to the upper thigh or the upper arm bone, avascular necrosis after trauma develop. そして、それは人により変化する。 And it varies from person to person. 治療は、鎮痛剤、関節可動域訓練および皮質骨移植を含む。 Treatment includes analgesics, range of motion training and cortical bone graft.

急性感染性関節炎は、バクテリアまたはウイルスに起因する。 Acute infectious arthritis is caused by bacteria or virus. ナイセリアゴノロエエ(Neisseria gonorrhoeae)は、成人において最も頻度が高い細菌性の原因である。 Nai Seri jaw Noro Yes (Neisseria gonorrhoeae) are responsible for the most frequent bacterial in adults. それは、感染した粘膜表面(すなわち、くび、直腸、咽頭)から、手の小さい関節、手首、肘、膝と足首まで広がる。 It spreads infected mucosal surfaces (i.e., neck, rectum, pharynx) from the hands of small joints, wrists, elbows, knee and ankle. 慢性感染性関節炎は、低い病原性で放線菌、菌類と若干のバクテリアに起因する。 Chronic infectious arthritis is caused by actinomycetes, fungi and some bacteria with low pathogenicity. 治療は、抗生物質を含む。 Treatment, including antibiotics.

急性痛風関節炎(痛風)は、軽い外傷、プリンの豊富な食物またはアルコールの過度の摂取、手術、疲労、情動ストレスまたは医学のストレス(例えば感染、血管閉塞)によって誘発される可能性がある。 Acute gouty arthritis (gout), the light trauma, rich food or ingestion excessive alcohol purine, surgery, fatigue, emotional stress or medical stress (e.g. infection, vascular occlusion) could be induced. 疼痛は、次第により厳しくなって、しばしば耐えがたい。 Pain, becoming stricter than gradually, often unbearable. 治療は、NSAID(コルヒチン)を含む、そして、細胞外の体液中の尿酸の濃度を下げる。 Treatment comprises NSAID (colchicine), and lowers the concentration of uric acid in extracellular body fluids.

骨軟骨腫症は、ふくれた、痛みを伴う関節で、多数の軟骨遊離体によって特徴づけられる。 Osteochondroma disease, swollen, the joint painful, characterized by multiple cartilaginous educt. 手術は、関節の滑膜とともに遊離体を除去するために必要である。 Surgery is required to remove the free form with joint synovium.

骨格の機械的な支持に利用できる骨の量が結局骨折閾値以下に落ちるとき、骨粗鬆症は起こる、そして、患者は、ほとんどまたは全く外傷のないが骨折している。 When the amount of bone available for mechanical support of the skeleton to fall below eventually fracture threshold, osteoporosis occurs, and the patient, but little or no at all trauma and fracture. 骨粗鬆症の大きな臨床症状は骨折である。 Large clinical symptom of osteoporosis is a fracture. そして、それは慢性痛を生じる。 And it's resulting in chronic pain. 治療は、医薬、十分な体重の維持、より歩くことおよび他の体重負荷運動を含む。 Treatment includes pharmaceutical, sufficient weight maintenance, more walking and other weight-bearing exercise.

ページェット病は、増加した骨密度、異常な構造、皮質濃厚化、内反と過成長によって特徴づけられる。 Paget's disease, increased bone density, abnormal structure, cortical thickening, characterized by varus and overgrowth. 治療は、サリチル酸、NSAID、歯科矯正学と整形外科を含む可能性がある。 Treatments may include salicylic acid, NSAID, the orthodontic and orthopedic.

ジストニアは、反復性ねじれ運動と異常姿勢に至ってしまう持続性の筋収縮である。 Dystonia is to become persistent muscle contraction that led to repetitive twisting movements and abnormal posture. 斜頸は慢性の限局性の筋失調症であり、首が曲がっている、活動性、疼痛性の、限定された過程を経る頸部のけいれんとは異なる。 Torticollis is localized dystonia chronic neck is bent, different activity, painful, and spasms of the neck passing through the restricted process. 治療は、加強法の物理療法、抗コリン作用剤とベンゾジアゼピンを含む。 Treatment modalities of pressurized strong method, including anticholinergics and benzodiazepines.

ボタン孔変形(ボタン穴変形)は、中節骨伸筋腱のセントラルスリップ付着基礎の破壊に起因する、伸筋腱の側索との間の基節骨のいわゆるボタン穴を形成している。 Buttonhole deformation (buttonhole deformation) is due to disruption of the central slip attachment foundation of the middle phalanx extensor tendon, to form a so-called buttonhole in the proximal phalanx between the side cord extensor tendon. 固定化した変形が進行した後の外科的再構成では、しばしば不十分であるとわかっている。 It was immobilized deformed by surgical reconstruction after progress has been found often insufficient.

デュピュイトラン拘縮(手掌線維腫症)は、手掌筋膜のバンドの進行期の拘縮である。 Dupuytren's contracture (palmar fibromatosis) is a contracture of the advanced stage of the band of Tetenohirasujimaku. そして、指の屈曲変形を発生する。 Then, to generate the bending deformation of the finger. 治療は、小結節へのコルチコステロイド懸濁液の局所注入、手術、ビタミンEの多量投与を含む。 Treatment includes local injection of a corticosteroid suspension into the nodule, surgery, a high-dose vitamin E.

手根管圧迫症候群は、指または手で、そして、時々前腕と肘における、特定の一連の症状(刺痛、しびれ感、衰弱または疼痛)を記述するのに用いられる用語である。 Carpal tunnel syndrome, a finger or hand, and sometimes in the forearm and elbow, a specific set of symptoms (tingling, numbness, weakness or pain) is a term used to describe. 手首の範囲内で圧力が神経にかかっているとき、これらの徴候は起こる。 When the pressure within the wrist rests on nerves, these symptoms occur. 治療は、しばしば手術を含む。 Treatment often involves surgery.

スポーツ損傷は、嗅索の外側根・内側根上顆炎(テニス肘)と膝蓋大腿の疼痛(ランナーズニー)を含む。 Sports injuries, including the outer root-inside Negami 顆炎 of the olfactory tract (tennis elbow) and patellofemoral pain (runner's knee). 筋肉または関節損傷の最も頻度が高い原因は、それらの酷使である。 The most frequent cause of muscle or joint damage is their overuse. ほとんどすべての急性スポーツ外傷のための治療は、氷、圧縮と隆起のほか、局所のコルチコステロイド注射を含む。 Most treatment for all acute sports injuries is, ice, compression and other raised, including the local corticosteroid injections.

乾癬は、正常より最高10倍のスピードで増殖する皮膚細胞によって特徴づけられる。 Psoriasis is characterized by skin cells growing at the highest 10 times faster than normal. 下にある細胞が皮膚の表面に到達して、死ぬにつれて、それらの全体積が、白いスケールでおおわれ、盛り上がった、赤いパッチを生じる。 Reaches the surface cells of the underlying skin, as dies, their total volume, capped with white scales, raised, resulting in red patches. 治療は、サリチル酸とステロイド含む。 Treatment, including salicylic acid and steroids.

狼瘡は、体の全体を通じて炎症、疼痛と組織損傷を生じることがありえる自己免疫疾患である。 Lupus is an autoimmune disease that likely resulting in tissue injury inflammation, and pain throughout the body. 治療は、抗炎症性の薬物投与を含む。 Treatment includes drug administration of anti-inflammatory.

心血管で心臓の疾患は、脈管系全体を通じての炎症性病変によってしばしば特徴づけられる。 Diseases of the heart in cardiovascular is marked often characterized by inflammatory lesions throughout the vascular system. 脈管系の炎症を減らすことは、心臓/心血管疾患のリスクおよび/または重症度を減らすことができる。 Reducing the inflammation of the vascular system, it can reduce the risk and / or severity of cardiac / cardiovascular disease.

歯周疾患は、生歯の支持構造の破壊に帰着する一群の炎症性状態から成る。 Periodontal disease comprises a group of inflammatory conditions that result in the destruction of the supporting structure of the dentition. そして、活性化過剰の炎症性状態に起因する。 Then, due to the inflammatory state of hyperactivation. 活性状態は、周囲の生歯を分解させる毒性化合物の放出を生じる。 Active state, results in the release of toxic compounds to decompose dentition ambient. これらの毒性化合物の調節は、細胞膜酸化および/または組織ホスホリピド遊離に由来する大部分の炎症性状態で見つかる化合物と類似している。 Regulation of these toxic compounds are similar to compounds found in most inflammatory conditions resulting from cell membrane oxidation and / or tissue phospholipids free. 脂肪酸は、ロイコトリエン、プロスタグランジンとトロンボキサン経路を通して炎症性カスケードを調整する。 Fatty acids, leukotrienes, adjusts the inflammatory cascade through prostaglandins and thromboxane pathway.

歯周の治療は、テトラサイクリン、クロルヘキシジン、ドキシサイクリンとミノサイクリンを含む経口リンスおよび歯肉ゲルを含む。 Treatment of periodontal include tetracycline, chlorhexidine, oral rinse and gingival gels including doxycycline and minocycline. 抗生物質の介入が、一般に口腔で見つかるグラム陰性で嫌気性の菌の生存力を減らすか、除去すると考えられている。 Intervention antibiotics generally reduce or viability of anaerobic bacteria in the found Gram negative orally, it is believed to remove. 細菌性の負荷の除去は、歯周疾患と骨損失の進展を遅延させる。 Removal of bacterial load, delays the progress of the bone loss periodontal disease. 脂肪油の経口投与は、歯肉炎症の減少を誘発する。 Oral administration of the fatty oil induces a reduction in gingival inflammation. 本発明の組成物および製剤の局所適用は、細菌性負荷で類似的な緩和を達成することができる。 Topical application of the compositions and formulations of the present invention, it is possible to achieve a similar relaxation in bacterial load.

実施例1 Example 1
EFA複合体の生体利用度 胃および腸管の内容物を再現した酸性の酵素系の中で複合体の生体利用度を決定するために、エステル化脂肪酸(EFA)複合体を用いてインビトロの実験を行った。 To determine the bioavailability of the conjugate in the enzyme system of EFA reproduces the bioavailability gastric and intestinal contents of the complex acid, in vitro experiments with esterified fatty acids (EFA) complex went. 複合体のアリコートを、pH2.0にし、膵リパーゼにさらした。 An aliquot of the complex, to pH2.0, were exposed to pancreatic lipase. この実験では、pHが低い間またはリパーゼが作用している間、ごくわずかな量の分解が見られた。 In this experiment, while the pH is low during or lipase acts, degradation of negligible amounts were found.

このインビトロの実験に加えて、精製飼料に適応しているラットに、2%のEFAを含んでいるまたはEFAを含んでいない食餌を与えた。 In addition to this in vitro experiment, the rats are adapted to purified diet were fed 2% of diet that does not contain comprise are or EFA the EFA. 2時間後に、胃および小腸内容物を採取し、腸粘膜を破砕した。 After 2 hours, collected the stomach and small intestine contents, to disrupt the intestinal mucosa. 脂質が抽出されて、加水分解によって分離され、セチルアルコールの存在下により、評価された。 Lipid is extracted, separated by hydrolysis, in the presence of a cetyl alcohol was evaluated. EFAなしの食餌を与えられたラットの場合、セチルアルコールまたはEFAは、どのサンプルでも見つからなかった。 In the case of rats fed a diet of no EFA, cetyl alcohol, or EFA was not found in any sample. EFAを与えられて育ったラットの場合、胃または腸管の内容物にも粘膜にもセチルアルコールはなく、これは加水分解がなかったことを示す。 For rats raised given the EFA, rather cetyl alcohol to the mucosa in the stomach contents or intestinal tract, which indicates that there was no hydrolysis. 一方、EFAは粘膜の内で見つかり、これは吸収していることを示している。 Meanwhile, EFA is found within the mucous membrane, indicating that they are absorbed.

EFA複合体生体利用度について更に解明するために、基本の脂肪酸物質が、標識セチルアルコールでセチル化された。 To further elucidate the EFA complex bioavailability, basic fatty substances were acetylated with labeled cetyl alcohol. 生成物は、精製されて、精製飼料で標準化されたラットに与えられた。 The product is purified and given to standardized rat with purified diet. 胃、腸管のおよび粘膜内容物は、加水分解性の副産物について再び分析された。 Stomach and mucosal contents of the intestine were again analyzed for by-product of the hydrolyzable. その結果によると、EFA複合体の約40%がセチルアルコールと脂肪酸とに加水分解(hydroyzed)されたことがわかった。 According to the result, it was found that about 40% of the EFA complex was hydrolyzed to the cetyl alcohol and a fatty acid (hydroyzed). 胃および腸管の内容物、その中でも脂肪の含量からEFA複合体の加水分解の量が求められることがわかった。 Contents of the stomach and intestinal tract, the amount of hydrolysis of the EFA complex from content fat among them is found to be required.

EFA複合体の安全性 経口毒性試験を行った。 It was safety oral toxicity test of the EFA complex. ラットに約1杯の茶さじ分のエステル化脂肪酸複合体を(経口の胃管栄養法によって)与えた。 About 1 cup of tea spoon amount of esterified fatty acids complexes rats were given (by oral gavage). この実験の結果は、ヒトに与えられる量の1300倍に等しい服用量が、ラットの行動と全般的な健康に全く変化を起こさないことのほかに、主要器官(例えば心臓、腎臓と肝臓)の組織学的に異常だと判断されるものは何もなかったことを示した。 The results of this experiment, dose equal to 1300 times the amounts given in humans, in addition to not taking action and general health no change in rats, the major organs (e.g. heart, kidney and liver) what is judged to be histologically abnormal showed that there was no nothing.

試験は、局所用クリームの形態にしたエステル化脂肪酸が、最高140日の間使用された後、皮膚発疹か刺激作用を誘発したかどうかを判断するために行われた。 Test, esterified fatty acids in the form of a topical cream, after being used for up to 140 days, was performed to determine whether the induced skin rash or irritation. ヌードマウスを利用した。 Using a nude mouse. 140日の使用の後、局所使用された部分は皮膚発疹または刺激を誘発しなかった、また、下にある表皮のどんな組織学的変化も誘発しなかった。 After use of the 140 days, topical use portion did not induce skin rash or irritation, also did not induce any histological changes in the epidermis below.

EFA複合体の有効性 経口の軟らかいゲルを試験した。 EFA was tested the efficacy oral soft gel of the complex. 被検者は、合計68日間、毎日軟らかいゲル(1日につき6回)を与えられた。 The subject, a total of 68 days, was given a soft gel (6 times per day) every day. 2つの主な結果因子は、膝可動域とLequesne Algofunctional Indexの反応であった。 The two main outcome variable was the reaction of the knee excursion and Lequesne Algofunctional Index. 活性のエステル化脂肪酸油の被検者では、膝可動域が約10度増えた。 The subject of esterified fatty acids oils the active knee range of motion is increased to about 10 degrees. これはプラセボ群から統計学的に有意だった。 This was statistically significant from the placebo group. 加えて、Lequesne Indexからの確率推定値によると、活性のエステル化脂肪酸油の被検者が機能的自立度の点で、統計学的に有意な能力を得たことがわかった。 In addition, according to the probability estimate from the Lequesne Index, in terms subject esterified fatty oils activity of functional independence degree was found to give a statistically significant capability.

実施例2 Example 2
局所用クリームを試験した。 It was tested topical cream. 乾癬を患っている14の被検者は、クリームを与えられ、そのうち3人がプラシーボを受けた。 The subject of 14 suffering from psoriasis, given the cream, of which 3 people were receiving the placebo. 7日目と14日目の評価は、そう痒症(pruritis)(痒み)の改善および乾癬の緩和を示した。 Day 7 and day 14 of the evaluation showed improvement and psoriasis of the relaxation of pruritus (pruritis) (itching). クリームも、スケーリング、発赤、皮膚クラッキングと炎症を改善した。 Cream, improved scaling, redness, skin cracking and inflammation.

実施例3 Example 3
経口または局所投与後のラットの中のエステル化脂肪酸の分布 エステル化脂肪酸(EFA)の腸管および局所での吸収、その組織内分布、吸収の後その代謝の形態を決定することが、この試験の目的であった。 Absorption in the intestinal tract and topical oral or distribution esterified fatty acids esterified fatty acids in rats after local administration (EFA), its tissue distribution, determining its metabolism form after absorption of the test It was the object. 雄ウィスターラット(10)は、2つの群に分けられた。 Male Wistar rats (10) were divided into two groups. 両群は、標準の齧歯目の精製飼料(AIN−93G)を与えられた。 Both groups were given purified diet of standard rodent (AIN-93G). 5匹のラットからなる1つの群は、220,000DPMの14C標識が付いたエステル化脂肪酸を1日2回胃管飼養された。 One group of five rats was reared stomach twice daily esterified fatty acids with 14C-labeled 220,000DPM tube. 5匹のラットからなる他の群には、220,000DPMの14C標識が付いたエステル化脂肪酸を肩部の間の剃った皮膚の領域に1日2回局所的に適用した。 Another group of five rats was applied daily to twice topically to an area of ​​skin shaved between the shoulder esterified fatty acids with 14C-labeled 220,000DPM. 合成で使用される脂肪酸混合物は、さまざまな脂肪酸を含むが、ミリストレイン酸(25%)で濃縮された。 Fatty acid mixture used in the synthesis, including various fatty acids, enriched with myristoleic (25%). 7日の処置の後、動物をエチルエーテルで麻酔にかけ、血液は心臓穿刺によって取り出し、そして、肝臓、腎臓と後肢からの筋肉組織のサンプルを集め、重さを量り、凍結した。 After treatment of 7 days, anesthetized animals with ethyl ether, the blood removed by cardiac puncture and liver, a sample of the muscle tissue from the kidney and hind collected, weighed and frozen. 加えて、2日の糞便の収集は、実験の最後の2日間で行った。 In addition, the collection of feces of two days, was carried out in the last two days of the experiment.

脂質は、血漿、組織標本と大便から抽出され、薄層クロマトグラフィー板にスポットされ、脂質種類別に分離された。 Lipids, plasma, extracted from tissue samples and stool, spotted thin layer chromatography plates, separated by lipid type. 脂質種類は、ヨウ素蒸気に曝露することで、視覚化され、マークをつけられ、液体シンチレーションバイアル中にて破砕され、計測された。 Lipid types, by exposure to iodine vapor, is visualized, marked, disrupted by liquid scintillation vials and counted. 顕性腸管吸収は、糞便排せつ物を測定して、それを摂取量から減ずることによって推定され、摂取量のパーセントとして表された。 Overt intestinal absorption measures the fecal excrement, be estimated by subtracting from the intake it was expressed as a percentage of intake. 腸管吸収は、実質的に完全だった。 Intestinal absorption, was substantially complete. このように、経口摂取されるとき、EFAは食餌性トリグリセリドと同じ高い程度に吸収される。 Thus, when taken orally, EFA is absorbed to the same high extent as dietary triglycerides.

組織内の放射標識の分布は、放射標識が口でまたは局所的に投与されるかどうかに関係なく類似していた。 Distribution of radiolabeled in the organization, radiolabel were similar regardless of whether it is administered the mouth or topically. 検査される各々の組織で、大多数の放射標識は、ホスホリピドまたはトリグリセライドで見つかった。 In each of the examined tissue, the majority of the radiolabel found in phospholipids or triglycerides. この知見に対する1つの例外は、局所的に適用された放射標識から脂肪組織にあった。 One exception to this finding was in adipose tissue from radiolabeled applied topically. この場合、放射標識の有意な量は、未知の脂質の分画で見つけられた。 In this case, a significant amount of radiolabel was found in fractions of an unknown lipid. 無損傷のEFAとして存在している放射標識の量は、検査される各々の組織では比較的少なかった。 The amount of radiolabel present as EFA intact was relatively small in each of the examined tissue. その量は、肝臓で最大で、約6−7%の放射標識として生成し、また、腎臓と脂肪で最小で、その量は<1%から2%であった。 The amount is up to the liver, to produce a radiolabeled about 6-7%, and a minimum in the kidneys and the fat, the amount was 2% <1%.

経口で放射標識を与えられるラットの小腸の粘膜の放射標識の分布において、大部分の放射標識は、ホスホリピド分画に存在し、無損傷のEFA(約1%)としてはほとんど存在してなかった。 In orally distribution of radiolabeled mucosa of the small intestine of rats given radiolabeled radiolabeled most are present in the phospholipid fraction, as intact EFA (about 1%) did not almost exist .

経口的および局所的、いずれの形態で投与された動物でも、脂質分画の間での血漿放射標識分布は類似していた。 Orally and topically, in animals dosed with any form, plasma radiolabel distribution between the lipid fraction were similar. また、大部分の放射標識は、トリグリセライドとホスホリピド分画で見つかった。 In addition, radiolabeled of majority, was found in the triglyceride and phospholipid fractions. 比較的少ない量の無損傷のEFAは、存在した。 Relatively small amount of EFA intact was present. 腎周脂肪体と腎臓において、存在している放射標識の量は、経口的および局所的、いずれの形態で投与されたラットに対しても同程度だった。 In renal peripheral fat and kidney, the amount of radiolabel is present, oral and topical, it was similar even for rats administered in any form. しかしながら、肝臓では、局所的に放射標識を投与された動物より経口的に投与された動物において、非常に多くの放射標識が存在していた。 However, the liver, the topically radiolabeled animals orally administered from animals administered a large number of radiolabel was present. 食餌から吸収された脂質は、他の器官に再分布の前、肝臓に集中するので、これは経口摂取と整合している。 Lipids absorbed from the diet, prior to re-distribution to other organs, since concentrates in the liver, which is consistent with oral intake.

血漿の放射性標識のついた脂質のプロフィールは、経口的または局所的に処置されるラットの間では類似していた。 Plasma radiolabeled marked with lipid profile was similar in between rats are orally or topically treated. 組織における知見と整合して、大部分の放射標識はトリグリセライドとホスホリピド分画で見つかった。 Consistent with the findings in the tissue, radiation labeling of the majority was found in the triglyceride and phospholipid fractions. 放射標識の比較的少ない量が、EFA分画で見つけられた。 Relatively small amount of radiolabel was found in EFA fraction. このように、投与の形態に関係なく、EFAが主に脂肪酸エステル(例えばトリグリセライド、ホスホリピド、コレステロールエステル)として血漿に分泌されているようである。 Thus, regardless of the form of administration is as EFA is secreted mainly fatty acid esters (e.g. triglycerides, phospholipids, cholesterol esters) in plasma as.

局所投与の部位で、EFAの形で有意な割合の放射標識が残った。 At the site of local administration, it remained radiolabel significant proportion in the form of EFA. しかしながら、相当な量の放射標識は、トリグリセライド分画に現れ、ホスホリピドとコレステロールエステルにはより少ない量であった。 However, radiolabel substantial amounts, appear in the triglyceride fraction, the phospholipid and cholesterol esters were lesser amounts. 大量の放射標識が、また、未知の脂質分画にあった。 A large amount of radiolabeled is, also, there was an unknown lipid fraction.

この検査は、放射標識のエステル化脂肪酸(EFA)を使って、経口的または局所的に投与されるとき、EFAが吸収されることを示すものである。 This test uses a radiolabeled esterified fatty acids (EFA), when administered orally or topically and shows that the EFA is absorbed. 腸管吸収は、基本的に完全に見える。 Intestinal absorption is, basically completely visible. 脂肪と腎臓で同量の放射能に基づいて、局所的吸収は、また、ほぼ完全な吸収となりそうである。 Based on the same amount of radioactivity in fat and kidneys, local absorption is also a likely almost complete absorption.

さまざまな脂質分画の間の放射標識の分布から、大部分のEFAが代謝され、少量のEFAのみが組織と血漿の中で無損傷のままになっていることは、明らかである。 From the distribution of radiolabeled between the various lipid fractions, most of the EFA is metabolized, is that only a small amount of EFA is left intact in the tissues and blood plasma, it is clear. 放射標識EFAの合成において、放射標識セチルアルコールが使われたので、セチルアルコールは放射性の炭素を含んでいた。 In the synthesis of radiolabeled EFA, since radiolabeled cetyl alcohol is used, cetyl alcohol contained carbon radioactive.

セチルアルコールと一致しているTLC分画で放射標識の出現に基づいて、EFAがセチルアルコールと脂肪酸に加水分解されていることは、明らかである。 Based on the appearance of radiolabeled by TLC fractions match the cetyl alcohol, the EFA is hydrolyzed to cetyl alcohol and a fatty acid is evident. 更に、ホスホリピド、トリグリセライド、コレステロールエステルと一致している分画の放射標識の知見は、セチルアルコールがパルミチン酸に酸化したことを示す(そしておそらくその後、他の脂肪酸に)。 Furthermore, phospholipids, triglycerides, knowledge of radiolabeled fractions are consistent with cholesterol ester show that cetyl alcohol was oxidized to palmitic acid (and perhaps then to other fatty acids). パルミチン酸は、それからホスホリピド、トリグリセライドとコレステロールエステルにエステル化された。 Palmitic acid, then phospholipid was esterified to triglycerides and cholesterol esters.

最も大きな割合の無損傷のEFAを有する組織は、肝臓であった。 The greatest proportion tissue with the EFA undamaged was liver. この割合は、経口的および局所的処置の間で類似していた。 This percentage was similar between the oral and topical treatment. これは肝臓がEFA物質代謝(すなわち加水分解)の主要部位である可能性があることを示唆する、そして、以降のセチルアルコールの脂肪酸への酸化が主に肝臓でおこり、続いてトリグリセライドとして脂肪酸を搬出していることを示唆している。 This suggests that there is a possibility the liver is the major site of EFA metabolism (ie hydrolysis), and occur in oxidation mainly in the liver to subsequent cetyl alcohol fatty acid, followed by fatty acid as triglyceride a suggesting that they are carried out.

局所適用では、相当な量のEFAは、皮膚の内に無損傷の形態で残る。 For topical application, significant amounts of EFA will remain in the form of intact within the skin. しかしながら、ここでさえ、EFAの著しい脂肪酸への代謝があり、トリグリセライド、ホスホリピドとコレステロールエステルへ取りこまれる。 However, where even, there is metabolism to significant fatty acids EFA, triglycerides, are incorporated into phospholipids and cholesterol esters. 従って、肝臓は代謝の唯一の部位でないかもしれない。 Thus, the liver may not be the only site of metabolism.
このように、エステル化脂肪酸が経口的または局所的に与えられるとき、エステル化脂肪酸はよく吸収される。 Thus, when the esterified fatty acids are given orally or topically, esterified fatty acids are well absorbed. 少量のエステル化脂肪酸が無損傷のままであるにもかかわらず、膨大な大部分は加水分解され、そして、セチルアルコールは脂肪酸に酸化して、そして、脂質(例えばホスホリピド、トリグリセライドとコレステロールエステル)のさまざまな型にエステル化される。 Despite a small amount of esterified fatty acids remain intact, vast majority is hydrolyzed, and, cetyl alcohol and oxidized fatty acids, and lipids (e.g. phospholipids, triglycerides and cholesterol ester) It is esterified to various types.

実施例4 Example 4
この検査の目的は、一方または両方の膝の骨関節炎(OA)と診断される患者で、エステル化脂肪酸からなる局所用クリームを使用することの疼痛への効果、および機能上のパフォーマンスを検査することであった。 The purpose of this test is in patients diagnosed one or both knee osteoarthritis and (OA), examines the effect on pain of using topical cream consisting of esterified fatty acids, and the performance of the functional Was that. 膝OAで診断された42人の患者(35人の女性と7つの男性)は、つりあいをとった上で、2つの局所投与群のうちの1つに割り当てられた。 42 patients diagnosed with knee OA (35 women and 7 men) is, after taking the balance, assigned to one of two local administration group. 1)エステル化脂肪酸群(CMC)(N=21、年齢=61.9±11.9歳)2)プラシーボ(P)群(N=21、年齢=64.9±10.5歳)。 1) esterified fatty acids group (CMC) (N = 21, age = 61.9 ± 11.9 years) 2) placebo (P) group (N = 21, age = 64.9 ± 10.5 years old). 患者は、3つの時点で検査された。 Patients were examined at three time points. 1)クレーム治療前のベースライン(T1)期間、2)そして、3日間治療なしの後、参加者は患部に初期治療を受け、30mmの適用の後、結果指標が得られた(T2)、そして、続く1日2回クレームを適用する30日の治療期間(T3)。 1) Claims pretreatment baseline (T1) period, 2) and, after no 3 days of treatment, participants receive an initial treatment to the affected area, after 30mm application of the result indicator is obtained (T2), Then, the treatment period of 30 days to be applied twice daily claims that follow (T3).

評価は、膝可動域(ROM)、姿勢のぶれを測定するためフォース・プレート上で圧力を中心(COP)において40秒立位を維持する、時限で椅子から立ち上がって前進する、時限で階段を上る能力(上りと下り)、そして片足前方リーチ(片側の力およびバランスを計測)を含んだ。 Assessment, knee range of motion (ROM), to maintain a 40-second standing in the center (COP) the pressure in the force-plate on order to measure the blurring of attitude, advanced stand up from a chair in a timed, the stairs in a timed climb capability (up and down), and including a leg forward reach (measured on one side of the force and balance). 全ての検査について試験・再試験信頼度は、0.95から0.99まで変動した。 Test and re-test reliability for all of the tests, varied from 0.95 to 0.99. 階段上り下りおよび椅子から立ち上がって前進する検査では、CMC群のみにおいて、T1と比較して、有意な時間の減少が、T2の時点で(それぞれ−1.39および−0.66秒)、T3の時点で(それぞれ−1.78と−1.03秒)観察された。 In the inspection of the forward rises the stairs up and down and the chair, in only CMC group compared with T1, significant reduction in time, at the time of T2 (respectively -1.39 and -0.66 sec), T3 at the time of being (respectively -1.78 and -1.03 sec) observed. これらの相違は、群(P<0.001)の間で有意だった。 These differences were significant between groups (P <0.001). CMCのみで40秒間のCPOの動きおよび立位検査では、有意な減少(−0.07m)が観察された。 The only CPO movement and standing test of 40 seconds CMC, significant reduction (-0.07m) was observed. 膝の仰臥位ROMは、CMC群では、T2およびT3で増加した。 Supine ROM of the knee, in the CMC group, increased in T2 and T3. 一方、P群では差異が見られなかった。 On the other hand, it showed no difference in the P group. 片足前方リーチでは、CMCでは両足そしてP群では左足のみに、有意な改善が観察された。 In one leg forward reach, the CMC in feet and P group only left foot, a significant improvement was observed. CMCで観察される改善は、両足についていえばP群よりかなり大きかった(右足左足それぞれ5.1と4.4cm対0.8と1.8cm)。 Improvements observed in the CMC, was significantly greater than the P group As for the feet (respectively right left 5.1 and 4.4cm pairs 0.8 and 1.8 cm). これらの結果は、エステル化脂肪酸を含んでいる局所のクリームの使用が疼痛を和らげて、OA患者の身体的な機能を向上させるための効果的処置であることを示す。 These results indicate that use of topical creams containing the esterified fatty acids soften the pain, is effective treatment for improving physical function in patients with OA. 具体的には、OA患者は、膝を伸ばしたり曲げたりした仰臥の状態での膝のROMをかなり大きくでき、立位でのぶれを少なくでき、階段上り下りの能力を改善でき、座った状態から立ち上がる、歩く、そして座る能力も改善でき、よりより片側バランスを持っていた。 State Specifically, OA patients, the knee of the ROM in the supine in a state of bend or stretch the knee can be quite large, it is possible to reduce the blur in the standing position, can improve the ability of the stairs up and down, the sitting It rises from, walk, and the ability can also be improved sit, had a Yoriyori one-sided balance.

実施例5 Example 5
イヌの生活の質を改良するためのエステル化脂肪酸の効果を検査した。 We examined the effects of esterified fatty acids to improve the quality of life of the dog. 本検査は、エステル化脂肪酸(EFA)が関節炎イヌにおける生活の質(QOL)を改良することができるかどうか調査した。 This test is esterified fatty acids (EFA) was investigated whether it is possible to improve the quality of life (QOL) in arthritis dogs. 大小の品種のイヌが、現在の関節炎薬物投与に関係なく、本検査の対象となった。 Dogs and small breeds, regardless of the current arthritis drug administration, was the subject of the present test.

動物は、カリフォルニア州サンディエゴ郊外の獣医から採用した。 The animals were adopted from the veterinarian of San Diego, California suburb. その獣医のクリニックでは、関節の疾患治療を現在受けているかなりの数のイヌを有していた。 In its veterinary clinic, we had a significant number of dogs currently receiving disease treatment of the joints. 飼い主は、インフォームドコンセントに読んで、署名した。 Owners, read the informed consent was signed. この検査は、獣医のための動物飼育ガイドラインを使用して実施された。 This test was performed using the animal care guidelines for veterinary.

飼い主は、獣医によって評価のためにイヌを持ち込むように指示された。 Owner was instructed to bring the dogs for evaluation veterinarian. 検査への登録に際し、飼い主は、病歴と一般的な生活の質(QOL)調査を完了した。 Upon registration of the inspection, the owner completed the quality (QOL) survey of medical history and general life. この間に、獣医はペットに主要な体部分と関節構造の身体的な検査を行った。 During this time, the vet made a physical inspection of the main body portion and a joint structure to pet. これは、筋骨格系疾患評価では標準的なものである。 This is a standard in musculoskeletal disease evaluation. 血液と尿は、各訪問時に採取された。 Blood and urine were collected at each visit. イヌには、EFA生成物を30日間供給した。 The dogs were fed the EFA product for 30 days. 飼い主は、10か20分継続する散歩に毎日連れて行くよう指示された。 Owners were instructed to take every day for a walk that continued for 10 or 20 minutes. それらの動物は、現行の薬物療法を維持した状態とした。 These animals were in a state of maintaining the current drug therapy. 飼い主は、それから30日後、最終的な身体的評価のためにペットを連れて獣医を訪れ、そして再度QOL調査票に記入する。 Owners, after it from 30 days, visited the veterinarian to take a pet for the final physical evaluation, and again fill out the QOL questionnaire.

エステル化脂肪酸生成物 動物には、EFA、dextrate、乾燥肝末とヒッコリー風味を含むイヌ用餌を与えた。 The esterified fatty acids products animals received EFA, Dextrate, food for dogs containing desiccated liver and hickory flavor. 20ポンドあたり1日2回の餌を標準とした。 Twice of food a day 20 per pound as the standard.

生活の質調査と分析 調査票は、最初の訪問で、そして、30日の補給の後再度、記入された。 Quality research and analysis questionnaire of life, in the first visit, and, again after the supply of 30 days, was filled. 飼い主は、質問の次に彼らの答えを書くよう依頼された。 Owners were asked to write their answer to the next question.

臨床的な測定 これらの処置は、最初の訪問で、そして、30日の補給の後再度、行われた。 Clinical measurement These treatments, in the first visit, and, again after the supply of 30 days, was carried out. 各々のイヌは、6ccの注射器に取り付けられた22―ゲージ針で頸静脈から採血された。 Each dog was bled from the jugular vein at 22-gauge needle attached to a syringe of 6 cc. これは、採血の際、動物が経験するであろう痛みや不安を最小限にするための標準的なやり方である。 This is, at the time of blood sampling, which is a standard way to minimize the pain and anxiety that would be experienced by animals. 経験豊かな、公認の登録された獣医技術者が採血した。 Experienced, registered veterinary technician certified was bled. 血液は、上部がラベンダー色の管と血清分離器管に入れられた。 Blood upper were placed in a tube and serum separator tubes lavender. 血清分離器管の血液は、凝固させ(10分)、それから遠心機にかけた。 Blood serum separator tubes, allowed to clot (10 minutes), then subjected to centrifuge. 両方の管は、臨床用検査バッグ(IDEXX Veterinary Services,Inc.Atlanta,GA)に入れた。 Both of the tube, clinical examination bag (IDEXX Veterinary Services, Inc.Atlanta, GA) was put into. 適切なフォームを記入した後、バッグは、臨床参考検査室への運搬用冷蔵庫に入れた。 After you fill out the appropriate form, the bag was placed in transport for the refrigerator in a clinical reference laboratory. 標準化学用27パネルと総合的なCBCを得た。 To obtain a comprehensive CBC and standard chemical for 27 panel.

超音波プローブを用いて膀胱の位置を確認し、超音波誘導の膀胱穿刺による、あるいはイヌを歩かせ、消毒した採取容器に「フリーキャッチ」でサンプルを採取することによる、いずれかで尿を採取した。 Using an ultrasonic probe to determine the location of the bladder, by cystocentesis of ultrasound guidance, or walked the dog, by taking samples at "free catch" the disinfected collection container, collecting the urine either did. いずれかの方法で採取された尿は、上部が赤の管(血清分離器ゲルが、使われなかった)にいれ、採取用IDEXXバックに入れた。 Any of the urine that has been collected in the same manner, the top red of the tube (serum separator gel, was not used) put in, put the collection for IDEXX back. 実験室用の適切なフォームを記入した後、フォームは尿および血液とともにバック内に置かれた。 After filling the appropriate form for laboratory foam was placed in the back with urine and blood. 標準の尿生物マーカーが、各収集のために得られた。 Standard of urine biomarkers were obtained for each collection.

臨床分析 臨床化学検査は、ウエット試薬を使用している日立747−200. Clinical Analysis clinical chemistry tests, Hitachi using wet reagents 747-200. RTM. RTM. 化学自動分析器で行われた。 It was made in a chemical autoanalyzer. 較正の後、各検査系列の前に正常および異常コントロールで運転した。 After calibration, it was operated at normal and abnormal controls before each test sequence. 較正安定性を確実にするため、これは50サンプルが終わる毎に再度行われた。 To ensure a calibration stability, which was performed again for each end of the 50 samples. 使用された商業的な試薬の質は、設備に対して標準的なものとした。 The quality of commercial reagents used were the standard ones relative equipment.

血液検査は、レーザー・フローサイトメトリー方法を使用しているAbbott Cell−Dyne(登録商標)3500自動分析計で行った。 Blood test was carried out in the Abbott Cell-Dyne (TM) 3500 automated analyzer using the laser flow cytometry method. 血液検査結果は、商業的コントロール、患者のコントロール、プレ検定された標準の較正サンプル、機器対機器比較と研究室間比較を含むいくつかの異なる手段によって検証され、コントロールは、各シフト毎に利用した。 Blood test results, commercial controls, patients control, calibration samples of pre-validated standard verified by several different means, including laboratory-way comparison with the device-to-device comparison, control is utilized for each shift did.

合計27匹の動物は本検査に登録され、24匹の動物が完了した。 Total 27 animals are registered in the inspection has been completed 24 animals. 不履行のために2匹の動物が本検査から外れた。 2 animals is out of this inspection for non-performance. 1匹の動物は、検査プロトコルに無関係な合併症のために安楽死させられた。 One animal was euthanized for unrelated complications examination protocol. イヌの平均的実態的人口統計は、以下の通りだった。 The average demographics of the dog, were as follows. 年齢=10.5±2.0歳、体重=70.4±25.0ポンド、そして、性別(雄/雌)=13/11 Age = 10.5 ± 2.0 years of age, body weight = 70.4 ± 25.0 Pound,,, gender (male / female) = 13/11
検査の平均延べ時間は、32.8±5.7日であった。 The average total time of examination was 32.8 ± 5. 7 days.

30日の補足期間の後、血清または尿の生物マーカーに変化はなかった。 After a supplementary period of 30 days, changes the biological marker of serum or urine was not. 歩行に若干の改善があった2、3の動物がいた、しかし、臨床評価では、注目するような改善は見られなかった。 Walking had a few animals there is a slight improvement, however, in a clinical evaluation, improvement, such as attention was not observed.

質問表に対する飼い主の回答は、啓蒙的な情報を提示した。 The owner of the answers to the questionnaire, presented the enlightening information. 生活の質調査のための飼い主コメントは、非常に好ましいものであった。 Owner comment for the quality survey of life, was very favorable. 各々の飼い主は、食餌について介入されたことで何が成し遂げられたと思うか、自分の言葉で書くよう依頼された。 Each of the owners, do you think what has been accomplished in that it has been intervention for diet, was asked to write in your own words. 改善された生命力と機能について、参加者の間で、一貫したパターンがあった。 For improved vitality and functionality, among the participants, there was a consistent pattern.

本検査は、筋骨格状態のイヌの治療で介入としてEFA補助剤を使用する利点を示した。 This test showed the benefits of using EFA supplements as intervention in the treatment of musculoskeletal conditions in dogs. 動物は、典型的徴候と変性骨関節症または骨関節炎の症状を示した。 Animals showed symptoms of typical signs and degenerative osteoarthritis or osteoarthritis. それは、多くの動物がそれらの疾患を処置するために現在標準の処方を維持していたが、まだ改善を経験することが可能だったという点で注目に値する。 It is, although many of the animals had been maintaining the current standard prescription to treat their disease, notable in that it was possible to experience the still improve. 本検査は、さまざまな品種のイヌで生活の質を改良するために、エステル化脂肪酸の使用を調査した。 This test, in order to improve the quality of life in dogs of various breeds, were investigated the use of esterified fatty acids. ペットの飼い主は、それらの動物の介入の前における診察と比べて、可動性とエネルギーを向上させたのを感じた。 Pet owners, compared with examination in front of the animals interventions, I felt with improved mobility and energy. 臨床検査では、注目すべき差異は見られなかったが、評価される際にイヌが「硬化する」のもまれではない。 In clinical examination, but notable differences were observed, also not uncommon for dogs to "cure" when it is evaluated. 不慣れな環境に直面するとき、これは防御機構として用いられる。 When faced with the unfamiliar environment, which is used as a defense mechanism.

要約すると、エステル化脂肪酸は、関節炎を患っているイヌにおいて一般素因と機能的能力を改善した。 In summary, esterified fatty acids improved the general predisposition and functional capacity in dogs suffering from arthritis. これらの脂肪酸は、イヌの関節炎を処置するために、従来の療法に選択肢を提供する。 These fatty acids may be used to treat arthritis in dogs, provides the option to conventional therapies.

実施例6 Example 6
歯周病は、特定の微生物に対して宿主反応の結果として起こり、最終的に組織の破壊と合併症に至る局所の炎症である。 Periodontal disease, occur as a result of host response to a particular microorganism, which is eventually inflammation locally leading to destruction and complications tissue. この感染症の原因は、特定のグラム陰性微生物、例えばPorphyromonas gingivalisとBacteriodes forsythusである。 The cause of this infection, certain Gram-negative microorganisms, for example, Porphyromonas gingivalis and Bacteriodes forsythus. 歯周病の病因が細菌性である一方で、病因が宿主反応によって媒介されることは明らかである。 While the pathogenesis of periodontal disease is bacterial, it is clear that the etiology is mediated by the host response.

単飽和脂肪酸が内皮活性化を阻害して、サイトカインへの組織反応を減じていると報告されている。 Monosaturated fatty acids to inhibit endothelial activation, it has been reported to reduce the tissue response to cytokines. 脂肪酸は、慢性炎症性疾患を調整する種々の酵素法を調整することが示された。 Fatty acids, were shown to modulate various enzymatic method for adjusting a chronic inflammatory disease. 加えて、また、脂肪酸が細胞膜におけるアラキドン酸量を減少することができ、シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼを経てエイコサノイド産生を減じていることが示された。 In addition, also fatty acids can reduce the amount of arachidonic acid in cell membranes, it was shown that through the cyclooxygenase and lipoxygenase that reduces the eicosanoid production. それは、アラキドン酸副産物と炎症を制御するロイコトリエンおよびプログランディン(proglandins)との併発との間での統合である。 It is integration between the involvement of leukotrienes and pro Grandin controlling arachidonic acid by-product and inflammation (proglandins). これらのメカニズムは、歯根膜の炎症の進行において重要な役割を果たしている。 These mechanisms play an important role in the progression of inflammation in periodontal. さらに、歯肉上皮を通しての脂肪酸の高い上皮浸透能力は、局所投与が歯根膜の炎症の処置で有利である可能性があることを示唆する。 In addition, fatty acids high epithelial penetration capability through the gingival epithelium suggests that topical administration may be advantageous in the treatment of inflammation of the periodontal.

ウサギは役立つモデルであり、炎症誘発性で抗炎症性のメカニズムに関して、生理学的および病理学的にウサギの歯周組織が、ヒトのそれに似ている。 Rabbits are model that helps, for the mechanism of anti-inflammatory proinflammatory, physiological and pathological rabbit periodontal tissue, similar to that of a human. 予測可能で再現性のある歯周病は、歯周病に特異的な微生物P. Predictable and reproducible periodontal disease, microbial P. specific to periodontal disease gingivalisの局所適用を伴う絹結紮糸を用いて、ウサギに発生させることができる。 Using silk ligature with a topical application gingivalis, can be generated in rabbits.

本検査の目的は、ウサギにおける結紮−起因性歯周病モデルで単飽和脂肪酸複合体(Genepril TM )の局所適用を調査することである。 The purpose of this test is ligated in rabbit - to investigate the topical application of monosaturated fatty acid complexes induced periodontal disease model (Genepril TM). このために、ウサギの顎の歯周病のすでに安定したモデルが用いられる。 For this, already stable model of periodontal disease jaw rabbit is used. そして、歯周病に特異的な病原体Porphyromonas gingivalisの局所適用で第二小臼歯周辺に絹結紮糸を配置する。 Then, place the silk ligature around the second premolar topical application of a specific pathogen Porphyromonas gingivalis in periodontal disease. 動物の第1の群(検査群)が局所的に脂肪酸複合体処方された薬物投与を受ける間、第2の群(対照群)は単独で媒介体を受ける。 While the first group of animals (test group) receive the medication which is locally fatty conjugate formulation, the second group (control group) receive alone mediator. 動物を6週目に屠殺した後、組織標本の組織学的にかつX線撮影による評価を行う。 After they were sacrificed at 6 weeks the animals, carry out the evaluation by histologically and X-ray imaging of the tissue specimen. 本検査の結果は、歯肉組織と歯周疾患進行に関する、セチル化された脂肪酸の局所効果を理解するために利用される。 The results of this test relates to gum tissue and periodontal disease progression, it is utilized to understand the local effect of the acetylated fatty acid.

実験計画 合計10匹の雄のニュージーランドホワイト・ウサギを平衡化し、収容する。 Equilibrated New Zealand white rabbits of the experimental plan a total of 10 male and houses. 実験の日に、ウサギはキシラジン(皮下 0.25mL)とケタミン(40mg/kg、IM)を使用して麻酔されて、必要に応じて挿管されて、イソフルラン(1−2.5 MAC)を与えられる。 On the day of the experiment, rabbits are anesthetized using xylazine (sc 0.25 mL) and ketamine (40 mg / kg, IM), intubated optionally given isoflurane (1-2.5 MAC) It is. 結紮(3−0の編み絹糸)は、下顎骨の両側の第二小臼歯周辺に配置される。 Ligation (3-0 braided silk) are disposed in the 2nd premolar near either side of the mandible. 1日おきに(月曜日、水曜日および金曜日)、動物は結紮周辺で局所の薬物投与を行うために、イソフルランを使用して麻酔される。 Every other day (Monday, Wednesday and Friday), the animals in order to carry out drug administration topically around ligation, are anesthetized using isoflurane.

厚いスラリーを形成するためにカルボキシ・メチルセルロースを混合した109CFUで標準法を使用して生育させたP. P. grown using standard methods in 109CFU mixed with carboxy-methyl cellulose to form a thick slurry gingivalis(A7436株)を、歯肉炎を誘発するために結合された歯に、局所的に塗布する。 gingivalis and (A7436 strain), the tooth that is coupled to induce gingivitis, topically applied. P. P. gingivalis塗布の後で、検査剤またはプラシーボは、6週の間局所的に同じ領域に適用される。 After gingivalis coating, inspection, or placebo, is applied topically to the same area for six weeks. これらの時間に、縫合を確認し、無くなっていたり、緩んでいた場合は、取り替える。 In these times, check the suture, or missing, if you have loose, replace. エタノールが、脂肪酸複合体の溶媒として使われる 6週の末に、動物はペントバルビタール過量(100+mg/kg、IV)によって安楽死させられる。 Ethanol, at the end of 6 weeks to be used as a solvent for the fatty acid complexes, the animals pentobarbital overdose (100 + mg / kg, IV) are euthanized by. 安楽死の後、各々のウサギの下顎骨は、筋と軟組織から切り離され、付着歯肉を歯槽骨で無損傷に保つ。 After euthanasia, the mandible of each rabbit, disconnected from the muscle and soft tissue, keeping the attached gingiva in intact in the alveolar bone. 下顎骨は、中切歯の間で正中から二等分に分割される。 Mandible is divided into two halves from the midline between the central incisors. 左半分は骨の形態計測の分析に用い、そして、右半分が歯周病の検査薬剤とプラシーボ薬剤の使用しての、組織学的評価のために使われる。 The left half used for the analysis of morphometric bone and right half of use of the test drug and placebo agents of periodontal disease, is used for histological evaluation. ウサギにおける結紮−起因性歯周病モデルへの単飽和脂肪酸複合体の局所適用が、歯周病を緩和し、治療するという好ましい効果を有していると予測される。 Ligation in the rabbit - topical application of monosaturated fatty acid complex to the induced periodontal disease model, to alleviate periodontal disease, is predicted to have a favorable effect of the treatment.

歯周病に特異的な微生物P. Microbial P. specific to periodontal disease gingivalisに起因する歯根膜の炎症の予防における、単飽和脂肪酸複合体(セチル化された脂肪酸)の効果を調べた。 In inflammation prevention of caused by periodontal membrane to gingivalis, we examined the effect of monosaturated fatty acid complex (acetylated fatty acid). 実験は、6週の期間の間10匹のウサギを用いて行った。 The experiments were carried out using the 10 rabbits for a period of six weeks. ほとんどの組織学的研究のために、1つの群につき5−6匹の動物で、p<0.05の統計的有意差の点で群の間で差異を示すのに十分であった。 For most histological studies, 5-6 animals per group, were sufficient to show differences between groups in terms of statistical significance of p <0.05. 2つの群が本実験で用いられた。 Two groups were used in this experiment. 1)検査物質群と2)プラセボ群であり、各群につき5匹の動物が、本実験(1つの検査群と1人のプラセボ群×4匹の動物/群=10動物)に適当である。 1) a and 2) placebo test substance groups, 5 animals per group are suitable in this experiment (one test group and one in the placebo group × 4 animals / group = 10 animals) .

単飽和脂肪酸複合体(セチル化された脂肪酸)がP. Monosaturated fatty acid complex (acetylated fatty acids) is P. gingivalisによる歯根膜の炎症の予防で効果を持つと予測される。 It is expected to have effects in inflammation prevention of periodontal ligament due gingivalis.

本発明は、特にその好ましい実施例を参照して記載されているが、形式および詳細な点におけるさまざまな変更が、添付の請求の範囲に定義される本発明の精神と範囲から逸脱することなく、その中で行われることができることは当業者によって理解される。 The present invention is particularly has been described with reference to preferred embodiments thereof, various changes in form and detail the points, without departing from the spirit and scope of the invention as defined in the appended claims , that can be made therein will be understood by those skilled in the art.

上記に記載のすべての文献は、その全部を本明細書において引用したものとする。 All documents described above, and those cited herein in its entirety.

Claims (35)

  1. レシチン脂肪酸、オリーブ油脂肪酸、エステル化された脂肪酸およびトコフェノール類の混合物を含む、組成物。 Lecithin fatty acids, olive oil fatty acids, including mixtures of esterified fatty acids and tocopherols, composition.
  2. 前記レシチン脂肪酸が前記組成物の約1%〜約10%である、請求項1に記載の組成物。 The lecithin fatty acid is about 1% to about 10% of said composition of claim 1.
  3. 前記レシチン脂肪酸が前記組成物の約1%〜約5%である、請求項1に記載の組成物。 The lecithin fatty acid is about 1% to about 5% of said composition The composition of claim 1.
  4. 前記レシチン脂肪酸が前記組成物の約5%である、請求項1に記載の組成物。 The lecithin fatty acid is about 5% of said composition The composition of claim 1.
  5. 前記オリーブ油脂肪酸が前記組成物の約15%〜約25%である、請求項1に記載の組成物。 The olive oil fatty acid is about 15% to about 25% of said composition of claim 1.
  6. 前記オリーブ油脂肪酸が前記組成物の約15%〜約20%である、請求項1に記載の組成物。 The olive oil fatty acid is about 15% to about 20% of said composition The composition of claim 1.
  7. 前記オリーブ油脂肪酸が前記組成物の約20%である、請求項1に記載の組成物。 Wherein about 20% of the olive oil fatty acids said composition The composition of claim 1.
  8. 前記エステル化された脂肪酸が前記組成物の約70%〜約80%である、請求項1に記載の組成物。 The esterified fatty acid is from about 70% to about 80% of said composition The composition of claim 1.
  9. 前記エステル化された脂肪酸が前記組成物の約70%〜約75%である、請求項1に記載の組成物。 The esterified fatty acid is from about 70% to about 75% of said composition The composition of claim 1.
  10. 前記エステル化された脂肪酸が前記組成物の約74%である、請求項1に記載の組成物。 The esterified fatty acid is about 74% of said composition The composition of claim 1.
  11. 前記トコフェノール類の混合物が前記組成物の約1〜約5%である、請求項1に記載の組成物。 Said mixture of tocopherols is from about 1 to about 5 percent of said composition of claim 1.
  12. 前記トコフェノール類の混合物が前記組成物の約1%〜約3%である、請求項1に記載の組成物。 Said mixture of tocopherols is about 1% to about 3% of said composition The composition of claim 1.
  13. 前記トコフェノール類の混合物が前記組成物の約1%である、請求項1に記載の組成物。 Said mixture of tocopherols is about 1% of said composition The composition of claim 1.
  14. 前記レシチン脂肪酸が、パルミチン酸、ステアリン酸、パルミトオレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸およびリノレン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。 The lecithin fatty acids palmitic acid, stearic acid, palmitoleic acid, palmitic acid, stearic acid, palmitoleic acid, oleic acid, linoleic acid and linolenic acid, and is selected from the group consisting of a mixture thereof, according to claim the composition according to 1.
  15. 前記オリーブ油脂肪酸が、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、ステアリン酸およびアラキジン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。 The olive oil fatty acids oleic acid, palmitic acid, linoleic acid, stearic acid and arachidic acid, and is selected from the group consisting of a mixture thereof The composition of claim 1.
  16. 前記エステル化された脂肪酸が、デカン酸、ラウリン酸、ミリストレイン酸、ミリスチン酸、パルミトオレイン酸、パルミチン酸、オレイン酸およびステアリン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。 The esterified fatty acid, decanoic acid, lauric acid, myristoleic acid, myristic acid, palmitoleic acid, palmitic acid, selected from the group consisting of oleic acid and stearic acid and mixtures thereof, to claim 1 composition.
  17. 関節炎または他の炎症性関節状態、乾癬、狼瘡、歯周疾患、あるいは心臓または心血管の状態を処置および予防するための医薬組成物であって、該組成物は約1%〜約10%のレシチン脂肪酸、約15%〜約25%のオリーブ油脂肪酸、約70%〜約80%のエステル化された脂肪酸および約1%〜約5%のトコフェノール、および医薬的に許容される担体類を含む、薬学的組成物。 Arthritis or other inflammatory joint conditions, psoriasis, lupus, a pharmaceutical composition for treating and preventing conditions of periodontal disease, or a heart or cardiovascular, the composition comprises about 1% to about 10% lecithin fatty acid, about 15% to about 25% of the olive oil fatty acids, fatty acid esterified about 70% to about 80% and about 1% to about 5% tocopherol, and a pharmaceutically acceptable carrier such , pharmaceutical compositions.
  18. 薬学的組成物が、さらに保護コロイド類、懸濁または膨張性薬剤類、賦形剤類、結合剤類および担体類として、生体適合性ポリマー類を含む、請求項17に記載の薬学的組成物。 Pharmaceutical composition further protective colloids, suspension or bulking agents include, excipients such as binding agents and carriers include, including biocompatible polymers, pharmaceutical composition according to claim 17 .
  19. 関節炎または他の炎症性関節状態、乾癬、狼瘡、歯周疾患、あるいは心臓または心血管の状態を処置および予防する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする被験体に請求項1に記載の組成物の効果的な量を投与することを含む、方法。 Arthritis or other inflammatory joint conditions, psoriasis, lupus, a method of treating and preventing conditions of periodontal disease, or a heart or cardiovascular, the method according to the subject in need of such treatment comprising administering an effective amount of a composition according to claim 1, method.
  20. 関節炎または他の炎症性関節状態が、骨関節炎、強直性脊椎炎、くびの関節炎、線維筋痛(firbromyalgia)、骨壊死、パジェット病、滑液包炎、乾癬、痛風、手根管圧迫症候群、若年性関節リウマチ、腰仙関節炎、乾癬性関節炎およびリウマチ様関節炎からなる群から選択される、請求項19に記載の方法。 Arthritis or other inflammatory joint conditions, osteoarthritis, ankylosing spondylitis, arthritis of neck, fibromyalgia (firbromyalgia), osteonecrosis, Paget's disease, bursitis, psoriasis, gout, carpal tunnel syndrome , juvenile rheumatoid arthritis, lumbosacral arthritis, is selected from the group consisting of psoriatic arthritis and rheumatoid arthritis, the method of claim 19.
  21. 前記被験体が哺乳類である、請求項19に記載の方法。 Wherein the subject is a mammal The method of claim 19.
  22. 前記哺乳類がヒトである、請求項21に記載の方法。 Wherein the mammal is a human The method of claim 21.
  23. 前記哺乳類がイヌまたはネコである、請求項21に記載の方法。 Wherein the mammal is a dog or a cat The method of claim 21.
  24. 前記組成物が局所適用を経て投与される、請求項19に記載の方法。 Wherein the composition is administered via topical application The method of claim 19.
  25. 投与される組成物の量が被験体の体重に対し1日あたり約1〜15mg/kgである、請求項24に記載の方法。 The amount of composition administered is about 1-15 mg / kg per day to the subject's weight, method of claim 24.
  26. 投与される組成物の量が被験体の体重に対し1日あたり約3〜10mg/kgである、請求項24に記載の方法。 The amount of composition administered is about 3-10 mg / kg per day to the subject's weight, method of claim 24.
  27. 投与される組成物の量が被験体の体重に対し1日あたり約5〜8mg/kgである、請求項24に記載の方法。 The amount of composition administered is about 5-8 mg / kg per day to the subject's weight, method of claim 24.
  28. 前記組成物が経口的に投与される、請求項19に記載の方法。 Wherein the composition is administered orally, The method of claim 19.
  29. 投与される組成物の量が被験体の体重に対し1日あたり約5〜32mg/kgである、請求項28に記載の方法。 The amount of composition administered is about 5~32mg / kg per day to the subject's weight, method of claim 28.
  30. 投与される組成物の量が被験体の体重に対し1日あたり約10〜30mg/kgである、請求項28に記載の方法。 The amount of composition administered is about 10 to 30 mg / kg per day to the subject's weight, method of claim 28.
  31. 投与される組成物の量が被験体の体重に対し1日あたり約15〜25mg/kgである、請求項28に記載の方法。 The amount of composition administered is about 15 to 25 mg / kg per day to the subject's weight, method of claim 28.
  32. 組成物が軟らかいゲルを介し投与される、請求項28に記載の方法。 Composition is administered via a soft gel process according to claim 28.
  33. 前記組成物が1日1回投与される、請求項19に記載の方法。 Wherein the composition is administered once daily, The method of claim 19.
  34. 前記組成物が1日2回投与される、請求項19に記載の方法。 Wherein the composition is administered twice daily, The method of claim 19.
  35. 前記組成物が、関節炎または他の炎症性関節状態、乾癬、狼瘡、歯周疾患、あるいは心臓または心血管の状態を処置または予防するのに効果的な他の組成物または療法と組み合わせて、被験体に投与される、請求項19に記載の方法。 Wherein said composition, arthritis or other inflammatory joint conditions, psoriasis, lupus, in combination with effective other compositions or therapies to treat or prevent a condition of the periodontal disease or cardiac or cardiovascular, subject It is administered to the body, the method of claim 19.
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