JP2006513221A - 肝細胞増殖因子(分散因子)活性のピラゾール誘導体モジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2002年12月21日に出願された米国仮出願第60/435,533号及び2003年12月8日に出願された米国実用出願第10/ 号に対し優先権を主張し、上述で参照した出願のそれぞれの内容全体は、本明細書中に参考として組み込まれる。
分散因子(SF;肝細胞増殖因子[HGF]としても知られ、以下ではHGF/SFと称され、省略される)は、細胞増殖、細胞運動、形態形成及び血管形成を刺激する多面的な増殖因子である。HGF/SFは、その活性形態へとタンパク分解的に変換される不活性モノマー(約100kDa)として産生される。活性HGF/SFは、62kDaのα鎖及び34kDaのβ鎖で構成されるヘパリン結合性のヘテロ二量化タンパク質である。HGF/SFは、肝実質細胞、上皮細胞及び内皮細胞にとって強力な分裂促進因子である(Matsumoto,K及びNakamura,T.,1997,Hepatocyte growth factor(HGF)as a tissue organizer for organogenesis and regeneration.Biochem.Biophys.Res.Commun.239,639−44;Boros,P.及びMiller,C.M.,1995,Hepatocyte growth factor:multifunctional cytokine.Lancet 345,293−5)。HGF/SFは、内皮細胞の増殖を刺激し、内皮細胞死に対する生存因子としても作用する(Morishita,R,Nakamura,S,Nakamura,Y,Aoki,M,Moriguchi,A,Kida,I,Yo,Y,Matsumoto,K,Nakamura,T,Higaki,J,Ogihara,T,1997,Potential role of an endothelium−specific growth factor,Hepatocyte growth factor,on endothelial damage in diabetes.Diabetes 46:138−42)。血管平滑筋細胞によって合成又は分泌されるHGF/SFは、インビトロでキャピラリー状の管内で内皮細胞を刺激して増殖、移動及び分化させる(Grant,D,S,Kleinman,H.K.,Goldberg,I.D.,Bhargava,M.M.,Nickoloff,B.J.,Kinsella,J.L.,Polverini,P.,Rosen,E.M.,1993,Scatter factor induces blood vessel formation in vivo.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:1937−41;Morishita,R.,Nakamura,S.,Hayashi,S.,Taniyama,Y.,Moriguchi,A.,Nagano,T.,Taiji,M.,Noguchi,H.,Takeshita,S.,Matsumoto,K.,Nakamura,T.,Higaki,J.,Ogihara,T.,1999,Therapeutic angiogenesis induced by human recombinant hepatocyte growth factor in rabbit hind limb ischemia model as cytokine supplement therapy.Hypertension 33:1379−84)。マウス皮下組織及びラット角膜におけるHGF/SFを含有するインプラントは、周囲組織から新しい血管を誘発する。HGF/SFタンパク質は、腫瘍中を含む血管新生部位で発現される(Jeffers,M.,Rong,S.,Woude,G.F.,1996,Hepatocyte growth factor/scatter factor−Met signaling in tumorigenicity and invasion/metastasis.J.Mol.Med 74:505−13;Moriyama,T.,Kataoka,H.,Koono,M.,Wakisaka,S.,1999,Expression of Hepatocyte growth factor/scatter factor and its receptor c−met in brain tumors:evidence for a role in progression of astrocytic rumors Int.J.Mol.Med.3:531−6)。これらの発見は、生理学的状態及び病的状態下での血管の形成及び修復において、HGF/SFが有意な役割を果たすことを示唆する。血管形成タンパク質のさらなる議論は、米国特許第6,011,009号及び同第5,997,868号に見出され得る(これらの両方は、本明細書中に参考として組み込まれる)。
上に記載されるように、HGF/SF活性を模倣又は調整可能な新規な治療薬の開発の必要性が依然として存在する。概して、本発明の化合物は、以下の構造を有する:
用語「脂肪族」は、本明細書中で使用される場合、任意で1つ以上の官能基で置換された、飽和及び不飽和の、直鎖(すなわち、分枝していない)又は分枝の脂肪族炭化水素の両方を包含する。当業者に理解されるように、「脂肪族」は、限定されないが、アルキル、アルケニル、又はアルキニル部分を包含すると本明細書中では意図される。従って、本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖及び分枝のアルキル基を包含する。他の一般的用語、例えば、「アルケニル」、「アルキニル」等に対して、同様の規則を適用する。さらに、本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」等は、置換された基及び置換されていない基の両方を含む。特定の実施形態では、本明細書中で使用される場合、「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する、これらのアルキル基(置換された、置換されていない、分枝又は分枝していない)を示すために使用される。「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」はそれぞれ、対応する1〜6個の炭素部分を包含する。
芳香族又はヘテロ芳香族部分である)を有する基を指す。
本発明は、肝細胞増殖因子/分散因子(HGF/SF)活性を調整する化合物を提供する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、低分子HGF/SF模倣物又はアゴニストである。任意の特定の理論に束縛されることを望まないが、特定の他の実施形態では、本発明の低分子は、HGF/SFレセプターc−metの活性を調整する。さらなる実施形態では、本発明の化合物はc−metに結合する。さらに他の実施形態では、本発明の特定の化合物はHGF/SFの活性を中和する。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下にさらに定義されるような一般式(I)の化合物:
R1は、水素、−C(=O)(CH2)mR1A、−C(=O)OR1A、−C(=O)N(R1A)2又は−SO2R1Aであり;ここでmは0〜3の整数であり;R1Aは各々において、独立して、水素又は任意で置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり;及び
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−CN、任意で置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族部分−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、及び−C(=O)Raからなる群から選択される1個又は2個の置換基であり;ここで、nは0〜2であり、RRは、任意で置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族部分であり;
Raは各場合について、独立して、水素、ヒドロキシ、任意で置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Rb及びRcは、各場合について、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;任意で置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Rdは、各場合について、独立して、水素;−N(Re)2;任意で置換された脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;及び
Reは、各場合について、独立して、水素又は任意で置換された脂肪族である〕
及びそれらの互変異性体及びC(5)−位置異性体を包含する。
Raは各場合について、独立して、水素、ヒドロキシ、任意で置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Rb及びRcは、各場合について、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;任意で置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Rdは、各場合について、独立して、水素;−N(Re)2;任意で置換された脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;及び
Reは、各場合について、独立して、水素又は任意で置換された脂肪族である〕
及びそれらの互変異性体が挙げられる。
及びそれらのC(5)−位置異性体が挙げられる。
及びそれらのC(5)−位置異性体が挙げられる。
及びそれらのC(5)−位置異性体が挙げられる。
R3は、cis又はtransのCHCHアリール、CHCHヘテロ環、フェノキシフェニル、又はヘテロ環基であり;ここで、AR1は、任意で置換されたアリール部分であり、Cyは任意で置換されたヘテロ環部分である〕
及びそれらのC(5)−位置異性体が挙げられる。
i)R1が水素であり;
ii)R1が、−C(=O)R1A、−C(=O)NHR1A又は−SO2R1Aであり;ここで、R1Aは各々において、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(ヘテロアルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であり;
iii)R1が、−C(=O)R1A、−C(=O)NHRR1A又は−SO2R1Aであり;ここで、R1Aは各々において、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環又はアリール部分であり;
iv)R1が、−SO2R1A、−C(=O)(CH2)mR1A、−C(=O)OR1A又は−C(=O)NHR1Aであり、ここで、mは1〜3の整数であり;R1Aは各々において、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(ヘテロアルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール又は−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であり;
v)R1が、−SO2R1A、−C(=O)(CH2)mR1A、−C(=O)OR1A又は−C(=O)NHR1Aであり、ここで、mは1〜3の整数であり;R1Aは各々において、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環又はアリール部分であり;
vi)R1が、SO2AL1、C(=O)(CH2)mAL1、C(=O)OAL1、C(=O)NHAL1、SO2アリール、C(=O)(CH2)mアリール、C(=O)Oアリール、C(=O)Oヘテロ環、C(=O)(CH2)mヘテロ環、C(=O)NHアリール又はCOCH2OC2H5OCH3であり;ここでmは0〜3の整数であり;AL1は、脂肪族又は脂環式部分であり;及び、AL1、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル、から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
vii)AL1がアルキル又はシクロアルキルである上記サブセットvi)の化合物;
viii)R1が、C(=O)(CH2)mAL1、C(=O)(CH2)mアリール、C(=O)ヘテロ環又はCOCH2OC2H5OCH3であり;ここでmは0〜3の整数であり;AL1は、脂肪族又は脂環式部分であり;及び、AL1、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル、から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
ix)AL1がアルキル又はシクロアルキルである上記サブセットvii)の化合物;
x)R1が、C(=O)O−AL1又はC(=O)O−アリールであり;AL1は、脂肪族又は脂環式部分であり;及び、AL1、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル、から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
xi)AL1がアルキル又はシクロアルキルである上記サブセットx)の化合物;
xii)R1が、SO2AL1、C(=O)(CH2)mAL1、C(=O)NHAL1、SO2アリール、C(=O)(CH2)mアリール、C(=O)(CH2)mヘテロ環、C(=O)NHアリール又はCOCH2OC2H5OCH3であり;ここでmは0〜3の整数であり;AL1は、脂肪族又は脂環式部分であり;及び、AL1、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル、から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
xiii)AL1がアルキル又はシクロアルキルである上記サブセットxii)の化合物;
xiv)R1が、C(=O)(CH2)mAL1(m=1〜3)、C(=O)(CH2)mアリール、C(=O)ヘテロ環(m=0〜3)又はCOCH2OC2H5OCH3であり;AL1は、脂肪族又は脂環式部分であり;及び、AL1、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル、から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
xv)AL1がアルキル又はシクロアルキルである上記サブセットxiv)の化合物;
xvii)R1が、SO2AL1、C(=O)AL1、C(=O)NHAL1、SO2アリール、C(=O)アリール、C(=O)NHアリール又はCOCH2OC2H5OCH3であり;AL1は、脂肪族又は脂環式部分であり;及び、AL1、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル、から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
xviii)AL1がアルキル又はシクロアルキルである上記サブセットxvii)の化合物;
xix)R1が、水素;CN;カルボキシエステル;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;−NRfRg;各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されるC(=O)アリールであり;
xx)B又はR3は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);任意でハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換される、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換される、cis又はtransのCHCHアリール、CHCHヘテロ環、フェノキシフェニル、又はヘテロ環基であり;
xxi)B又はR3は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);任意でハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換される、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換される、cis又はtransのCHCHアリールであり;
xxii)B又はR3は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);任意でハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換される、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換される、cis又はtransのCHCHヘテロ環であり;
xxiii)Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、(ヘテロアルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール又は−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分;水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−SO2N(RR)2、−C(O)RR、−C(=O)N(RR)2、−C(=O)ORR、−N(RR)C(=O)RR又は−N(RR)SO2RRからなる群から選択される1つ以上の置換基であり、ここで、nは0〜2であり、RRは各々において、独立して、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、又は−(アルキル)ヘテロアリールであり;
xxiv)Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−CN、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、(ヘテロアルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール又は−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分;ここで、nは0〜2であり;
xxv)Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、−CN、任意で置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族部分;−C(=O)Ra;−NRbRc;−S(=O)nRd(n=0〜2);任意でハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換される、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基であり;
xxvi)Rは、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;ニトロ;−CN;C1〜6アルキル;C1〜6アルコキシ;ハロC1〜6アルコキシ;−C(=O)Ra;−C(=O)ORa;−ORa及び−NRbRcから選択される1つ以上の置換基であり、ここで、Ra及びRbは独立して、低級アルキル又は任意の2個の隣接するRa基であるか、又はRa及びRb基は、共にヘテロ環部分を形成してもよく;
xxvii)Rは、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;ニトロから選択される1つ以上の置換基であり;
xxviii)Raは各々において、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRbRcからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
xxix)Rb及びRcは各々において、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;及び、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
xxx)Rdは各々において、独立して、水素;N(Re)2;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
xxxi)Reは各々において、独立して、水素又はC1〜6アルキルであり;
xxxii)Rf及びRgは各々において、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ニトロ及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;及び、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
xxxiii)R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、(ヘテロアルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール又は−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分;水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−SO2N(RR)2、−C(O)RR、−C(=O)N(RR)2、−C(=O)ORR、−N(RR)C(=O)RR又は−N(RR)SO2RRからなる群から選択される1つ以上の置換基であり;ここで、nは0〜2であり、RRは各々において、独立して、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、又は−(アルキル)ヘテロアリールであり;
xxxiv)R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−CN、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、(ヘテロアルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール又は−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分、−S(=O)nRd、−NRbRc、及び−C(=O)Raからなる群から選択される1つ以上の置換基であり、ここで、nは0〜2であり;
xxxv)R2は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;C(=O)Ra;−NRbRc;−S(O)nRd(n=0〜2);任意でハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意で含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;及び各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換された、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基であり;
xxxvi)R2は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;C1〜6アルキル;C1〜6アルコキシ;ハロC1〜6アルコキシ;−C(=O)Ra;−C(=O)ORa;−ORa及び−NRaRbからなる群から選択される1つ以上の置換基であり;ここで、Ra及びRbは独立して、低級アルキル又は任意の2個の隣接するRa基であるか、又はRa及びRb基は、共にヘテロ環部分を形成してもよく;
xxxvii)Aは、環式、ヘテロ脂環式、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり;
xxxviii)Aは、任意でN、O又はSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された芳香族又は非芳香族5〜6員環の単環式環;又は、任意でN、O又はSから選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された芳香族又は非芳香族8〜12員環の二環式環であり;
xxxix)Aは、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;C1〜6アルキル;C1〜6アルコキシ;ハロC1〜6アルコキシ;−C(=O)Ra;−C(=O)ORa;−ORa及び−NRaRbからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意で置換された、芳香族又は非芳香族5〜6員環の単環式環又は置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環であり;ここで、Ra及びRbは独立して、低級アルキル又は任意の2個の隣接するRa基であるか、又はRa及びRb基は、共にヘテロ環部分を形成してもよく;
xl)Aは、水素;Cl;ヒドロキシ;ニトロ;CN;−OCF3;−C(=O)OMe;−C(=O)Me;−OMe;メチルジオキシル;−NMe2及びモルホリニルから選択される1つ以上の置換基で任意で置換された、芳香族又は非芳香族5〜6員環の単環式環又は置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環であり;
xli)Aは任意で置換されたアリールであり;
xlii)Aは任意で置換されたフェニル又はナフチルであり;
xliii)Aは任意で置換されたヘテロアリールであり;
xliv)Aは、以下の構造:
xlv)Aは、任意で置換されたC1〜6シクロアルキル又はC1〜6シクロアルケニル部分であり;
xlvi)Aは、任意で置換されたシクロヘキセニルであり;
xlvii)Aは、任意で置換されたヘテロ環部分であり;
xlviii)A及び/又はCyは以下のうちの1つである:
xlix)A及び/又はCyは、以下の構造を有する任意で置換された5−員環ヘテロ環部分であり:
を有する任意で置換された5−員環ヘテロ環部分であり;
l)A及び/又はCyは、以下の構造:
を有する、任意で置換された5−員環ヘテロ環部分であり
li)Bは、以下の構造:
を有する部分であり;
liii)ARはフェニル又はナフチルであり;及び/又は
liv)AR1はフェニル又はナフチルである。
Bは、任意で置換されたcis又はtransのCHCHアリール、CHCHヘテロ環、フェノキシフェニル及びヘテロ環基からなる群から選択されるC(3)−又はC(5)−置換基であり;
R1は、水素;CN;カルボキシエステル;−C(=O)Ra、又は−S(O)nRd(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;−NRfRg;各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC(=O)アリールであり;及び
Rは、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);任意でハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意で含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及び−N(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基であり;
ここで、Raは各々において、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRbRcからなる群から選択され、
ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
Rb及びRcは各々において、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;及び、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
Rdは各々において、独立して、水素;N(Re)2;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;及び
Reは各々において、独立して、水素又はC1〜6アルキルである。
I.以下の構造を有する化合物:
〔式中、A及びRは、一般的及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりである〕。特定の実施形態では、Aは、任意でN、O又はSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された芳香族又は非芳香族5〜6員環の単環式環;又は、任意でN、O又はSから選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された芳香族又は非芳香族8〜12員環の二環式環を表す。特定の他の実施形態では、Rは、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);任意でハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意で含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換される、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基であり;
ここで、Raは各々において、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRbRcからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
Rb及びRcは各々において、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;及び、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
Rdは各々において、独立して、水素;N(Re)2;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;及び
Reは各々において、独立して、水素又はC1〜6アルキルである。
Rは、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);任意でハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意で含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換される、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基であり;
ここで、Raは各々において、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRbRcからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択され;
Rb及びRcは各々において、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;及び、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
Rdは各々において、独立して、水素;N(Re)2;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;及び
Reは各々において、独立して、水素又はC1〜6アルキルである。
〔式中、Rは、一般的及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりである〕。特定の実施形態では、Rは上述のサブグループIIに定義されるとおりである。特定の他の実施形態では、以下の化合物の1つ以上は排除される:
〔式中、Rは、一般的及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりであり;Xは、O、S又はNRN(RNは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、アシル又は窒素保護基である〕。特定の実施形態では、RはサブグループIIに定義されるとおりである。
〔式中、Rは、一般的及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりである〕。特定の実施形態では、Rは上述のサブグループIIに定義されるとおりである。特定の実施形態では、Rは水素ではない。
〔式中、Rは、一般的及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりである〕。特定の実施形態では、Rは上述のサブグループIIに定義されるとおりである。
〔式中、Rは、一般的及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりであり;RNは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、アシル又は窒素保護基である〕。特定の実施形態では、Rは上述のサブグループIIに定義されるとおりである。特定の他の実施形態では、RNは水素である。
(式中、R1及びRは、一般的及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりであり;mは0〜3の整数であり;Aは、任意でN、O又はSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された芳香族又は非芳香族5〜6員環の単環式環;又は、任意でN、O又はSから選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された芳香族又は非芳香族8〜12員環の二環式環である。特定の他の実施形態では、R1は、SO2AL2、C(=O)(CH2)mAL2、C(=O)OAL2、C(=O)NHAL2、SO2アリール、C(=O)(CH2)mアリール、C(=O)Oアリール、C(=O)Oヘテロ環、C(=O)(CH2)mヘテロ環、C(=O)NHアリール又はCOCH2OC2H5OCH3であり;ここでmは0〜3の整数であり;AL2は、脂肪族又は脂環式部分であり;及び、AL2、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換される。特定の実施形態では、Rは上述のサブグループIIに定義されるとおりである。
〔式中、A、R1及びRは、一般的及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりである〕。特定の実施形態では、Aは、任意でN、O又はSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された芳香族又は非芳香族5〜6員環の単環式環;又は、任意でN、O又はSから選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された芳香族又は非芳香族8〜12員環の二環式環を表す。特定の他の実施形態では、R1は、SO2AL2、C(=O)(CH2)mAL2、C(=O)OAL2、C(=O)NHAL2、SO2アリール、C(=O)(CH2)mアリール、C(=O)Oアリール、C(=O)Oヘテロ環、C(=O)(CH2)mヘテロ環、C(=O)NHアリール又はCOCH2OC2H5OCH3であり;ここでmは0〜3の整数であり;AL2は、脂肪族又は脂環式部分であり;及び、AL2、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換される。特定の実施形態では、Rは上述のサブグループIIに定義されるとおりである。
R1は、C(=O)(CH2)mAL2、C(=O)OAL2、C(=O)NHAL2、SO2アリール、C(=O)(CH2)mアリール、C(=O)Oアリール、C(=O)Oヘテロ環、C(=O)(CH2)mヘテロ環、C(=O)NHアリール又はCOCH2OC2H5OCH3であり;ここでmは0〜3の整数であり;AL2は、脂肪族又は脂環式部分であり;及び、AL2、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
ここで、Raは、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRbRcからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
Rb及びRcは、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;及び、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
Rdは、独立して、水素;N(Re)2;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;及び
Reは各々において、独立して、水素又はC1〜6アルキルである。
ここで、Raは、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRbRcからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
Rb及びRcは、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜5アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;及び、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
Rdは、独立して、水素;N(Re)2;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;及び
Reは水素又はC1〜6アルキルである。
ここで、Raが、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRbRcからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
Rb及びRcは独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;及び、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
Rdは、水素;N(Re)2;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;及び
Reは各々において、独立して、水素又はC1〜6アルキルである。
〔式中、R1は、SO2AL2、C(=O)(CH2)mAL2、C(=O)OAL2、C(=O)NHAL2、SO2アリール、C(=O)(CH2)mアリール、C(=O)Oアリール、C(=O)Oヘテロ環、C(=O)(CH2)mヘテロ環、C(=O)NHアリール又はCOCH2OC2H5OCH3であり;ここでmは0〜3の整数であり;AL2は、脂肪族又は脂環式部分であり;及び、AL2、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;及び
CHCHArは、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);任意でハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルコキシ;任意でN、O又はSから選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する、任意で、置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及び−N(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換される、cis又はtransのCH=CHアリールであり;
ここで、Raは、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRbRcからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
Rb及びRcは、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;及び、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
Rdは各々において、独立して、水素;N(Re)2;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;及び
Reは各々において、独立して、水素又はC1〜6アルキルである。
〔式中、ARは、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);任意でハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルコキシ;任意でN、O又はSから選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する、任意で、置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及び−N(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルであり;
ここで、Raは、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRbRcからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択され;
Rb及びRcは、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;及び、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
Rdは各々において、独立して、水素;N(Re)2;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;及び
Reは各々において、独立して、水素又はC1〜6アルキルであり;及び
Rf及びRgは、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ニトロ及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;及び、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。
上で議論されるように、本発明は、HGF/SF又はそれらの活性が治療的に有用な役割を果たすか、又はいくつかの場合において、それらの拮抗作用が有用である多くの状態又は疾患のいずれかを治療するために有用な生物学的性質を有する新規化合物を提供する。
研究使用
本発明に従って、本発明の化合物は、HGF/SF活性を調整する能力を有する化合物を同定するための、特に、HGF/SFの活性を拮抗又は模倣するための、当該技術分野で公知の利用可能なアッセイのいずれかにおいて評価されてもよい。例えば、アッセイは、細胞性又は非細胞性、インビボ又はインビトロの、高スループット又は低スループット形式等であってもよい。
・HGF/SF活性を示す;
・HGF/SF活性を模倣又は拮抗する能力を示す;
・細胞増殖を刺激する;
・抗アポトーシス活性を示す;
・抗繊維化活性を示す;
・脈管形成活性を示す;及び/又は
・HGF/SFに関連する状態、疾患及び障害の治療に有用である。
1.繊維症肝疾患:肝臓繊維症は、慢性肝臓傷害に対する肝臓のはん痕応答であり;繊維症が肝硬変を進行させる場合、病的な合併症が進行する場合があり、実際に、最終段階の肝臓繊維症又は肝硬変は、アメリカ合衆国において7番目の死亡原因であり、世界で何億人が罹患しており;アメリカ合衆国における最終段階の肝臓疾患による死は、主にC型肝炎流行病に起因して、次の10〜15年にわたって3倍になると予想される。C型肝炎ウイルスに加えて、慢性肝臓障害の多くの他の形態はさらに、他のウイルス、例えば、B型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール中毒、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外閉塞(胆管中の石)、胆管炎(原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎)、自己免疫肝臓疾患、及び遺伝性代謝障害(Wilson病、ヘモクロマトーシス、及びα−1アンチトリプシン欠損症)を含む、最終段階の肝臓疾患及び肝硬変を生じる。
上述の障害及び疾患に対する本発明の化合物の効力、又はそれらが予防又は治療のための利点であるという可能性は、インビトロで評価される生化学的影響及び培養中の細胞に対する影響から疾患のインビボモデルにわたる種々の研究により示されてもよく、疾患の直接的な臨床的発現を観察し測定することもでき、又は疾患の開始又は進行に関与することが確立されている初期の構造的事象及び/又は機能的事象を観察し測定することもできる。本発明の化合物の陽性の効果は、多くの疾患及び障害について、このような種々のアッセイ及びモデルにおいて示された。当業者は、本発明の化合物がHGF/SF模倣物であるか否か、及びHGF/SFと同じ様式で治療的に有用であるか否か、又はアンタゴニストであるか否か、及びHGF/SFの活性が所望ではないか又は阻害されていることが有用であるか否かを、本明細書中に記載される誘導にしたがって容易に決定することができる。
a.内皮細胞増殖。本発明の化合物によるヒト臍静脈内皮細胞及びサル気管支上皮細胞([3H]−チミジン取り込み)の増殖は、HGF/SFの場合と似た応答を生じる。
a.c−metのホスホリル化。ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)及びMDCK細胞の両方において、本発明の化合物は、HGF/SFと似た用量依存様式でc−metのホスホリル化を誘発する。ホスホリル化c−metの免疫沈降の後、SDS−PAGE及び化学蛍光検出によってアッセイが行われ、全c−metが標準化される。
a.HGF/SF及び本発明の化合物は、培養された細胞株中で顕著な抗アポトーシス活性を有する。HGF/SFと同様に、上記化合物は、MDCK細胞においてアドリアマイシン誘発性アポトーシスを顕著にブロック可能である。HGF/SF又は上記化合物のいずれかを用いた前治療は、HUVEC及びMDCK細胞株の両方の細胞生存度を顕著に高める。
a.大動脈輪アッセイ。ラット由来の胸郭大動脈輪を、Matrigelに埋め込み、HGF/SF又は本発明の化合物の存在下又は非存在下で5日間増殖させた。本発明の化合物を用いた治療により、HGF/SFを用いた場合に見られるのと同様な輪の過剰増殖の増加を生じる。
a.肝臓星細胞における抗繊維化活性。HGF/SF又は本発明の化合物で処理される血清枯渇させた(活性化)LX2細胞(固定化されたヒト肝臓星細胞株)は、コラーゲンI mRNA発現の減少を示し、顕著な抗繊維化活性に関連する他の繊維化マーカー遺伝子の発現の減少を示す。
a.臨床モデル:動脈閉塞。一過性の片側性腎臓動脈閉塞のマウスモデルにおいて、雄ICRマウスを麻酔し、左腎臓の動脈を微小血管クランプで閉塞させた。30分後、クランプを外し、腎臓を再かん流させた。再かん流10分後に、非虚血性の対側性腎臓を切除した。殺す日まで、動物をビヒクル又は本発明の化合物(1mg/kg、腹腔内)で毎日治療した。血清クレアチニン、BUN及び尿タンパク質レベルを虚血の1日後、4日後及び7日後に測定し、これらの結果を使用して、本発明の化合物が損傷した腎臓の機能を回復させる能力を決定した。さらに重篤な腎臓障害を作り出すために、動物を45分間虚血させた。
a.脳組織における神経保護効果。24時間の中大脳動脈閉塞(MCAO)によってラットにおいて脳梗塞を誘発させた。−24時間、0時間及び8時間に、試験化合物又はビヒクルを2mg/kg腹腔内投与した。次いで、脳の一部分の細胞死について、テトラゾリウム化合物(2,3,5−トリフェニル−2H−テトラゾリウムクロリド又はTTC)を用いて染色することにより決定した。正常なラットの脳はTTCの還元に起因して赤色に染まるが、死細胞を含有する領域は白色である。
a.本発明の化合物が心筋層の梗塞のラットモデル(上述のような)のアポトーシスを阻害する能力。左冠状動脈の結さつを受けたラット由来の心臓を化合物(又はビヒクルコントロール)を直接注射して治療し、24時間後に切断しTUNEL染色した。化合物で治療したラットにおいて、アポトーシス核の数が顕著に減少する。
a.移植のために取り出し移動する臓器及び組織の生存度を、ウィスコンシン大学(UW)の冷貯蔵溶液(100mM KH2PO4、5mM MgSO4、100mMカリウムラクトビオネート、1mMアロピュリノール、3mMグルタチオン、5mMアデノシン、30mMラフィノース、50g/Lのヒドロキシエチルデンプン、40ユニット/Lのインスリン、16mg/Lのデキサメタゾン、200,000ユニット/Lのペニシリン、pH7.4;320〜330mOsM)のような貯蔵溶液中に浸し、移動することによって現在は最適に維持している(Ploeg RJ,Goossens D,Vreugdenhil P,McAnulty JP,Southard JH,Belzer FO.Successful 72−hour cold storage Kidney preservation with UW solution.Transplant Proc.1988 Feb;20(1 Suppl 1):935−8)。移植された臓器及び組織の生存度をさらに高め、アポトーシスを阻害し、それらの血管新生を促進するために、1つ以上の本発明の化合物をこれら又は任意の他の貯蔵溶液中に含有させてもよく、ドナー又はドナー臓器に取り出す前にかん流させてもよく、移植された臓器又は移植部位に全身的及び/又は局所的に受容体に投与してもよい。
肺性繊維症に対するC6の効果を評価するために、ブレオマイシン誘発性肺障害の十分に確立されたマウスモデルを使用した。雄C57BL/6マウス(20〜30g、n=10/グループ)をブレオマイシン(0.06U/20グラム体重)又は食塩水で気管内投与して治療した。ブレオマイシン治療したマウスを2つのグループに分けた。12日目に殺すまで、本発明の化合物(1mg/kg、腹腔内)又はビヒクルを毎日投与した。このマウス由来の右の肺サンプルを分析のために取り出した。組織を切断し、改良されたMasson三色で染色し、間隙性繊維症について分析した。Ashcroftスケールを使用して、各標本について2人の組織学者によって独立して数値化し、それぞれのスコアの平均を繊維化スコアとし、数値化した繊維化スコアを得た。
a.本発明の化合物は糖尿病マウスにおける高血糖症を減少させる。
・HGF/SF活性を調整する;
・HGF/SF活性を拮抗する能力を示す;
・細胞増殖を阻害する;
・アポトーシス活性を示す;
・抗脈管形成活性を示す;及び/又は
・HGF/SF誘発性障害の治療のために有用である。
1.増殖不全の細胞増殖の阻害
2.分散/転移の阻害
3.炎症性関節疾患モデル
4.慢性関節リウマチモデル
である。
過剰増殖性障害。癌、炎症性関節及び皮膚疾患、例えば慢性関節リウマチ、糖尿病性網膜障害の結果としての眼の血管新生を含む増殖不全疾患のような異常又は過剰な細胞増殖が病理の原因である他の症例において、細胞増殖の抑制は、これら及び他の状態の治療において所望の目標である。それぞれの症例において、増殖を促進又は抑制するための治療は、特定の持続期間について局所的に有利ではあり得るが、全身的には有利ではなく、増殖を調整する治療は、適切に適用されなければならない。特定の本発明の化合物は、癌及び他の増殖不全疾患及び状態の治療のために有益である。特定の実施形態では、HGF/SF活性を拮抗する本発明の化合物はこの目的のために使用されてもよい。
上に記載されるように、本明細書中に記載されるような特定の化合物は、一般的にHGF/SF活性の調整剤としての活性を示す。より特定的には、本発明の化合物は、HGF/SF活性を拮抗させる能力を示す。従って、特定の実施形態では、本発明の化合物は、特に抗繊維化及び抗アポトーシス活性において、HGF/SF又はそれらの活性が治療的に有用な役割を有する多くの状態又は疾患のいずれかを治療するために有用である。
従って、本発明の化合物は、HGF/SFが有益な役割を有する任意の状態、疾患又は障害を治療するために有用である。
他の実施形態では、本発明は、本発明に従う方法を簡便及び有効に実行するためのキットに関する。概して、薬学的パック又はキットは、本発明の薬学的組成物の成分の1つ以上で満たされた1つ以上の容器を含む。このようなキットは、錠剤又はカプセルのような固体経口形態の送達に特に適している。このようなキットは、好ましくは多くの投薬単位を含み、さらにそれらの意図される使用の順序に配置された用量を有するカードを含んでもよい。所望な場合、例えば番号、文字、又は他のマーキングの形態で、又は用量を投与し得る治療スケジュールにおける日を示すカレンダーが挿入された状態で、記憶の補助が与えられ得る。あるいは、プラセボ投薬、又はカルシウム補助食品は、薬学的組成物の投薬と同じか又は区別できる形態のいずれかで、キットに提供されるように含むことができ、投薬は毎日行われる。任意で、このような容器に関連するものは、ヒト投与のための薬剤としての承認を反映して、製造、薬学的製品の使用又は販売を規制する政府当局によって規定された形態で見出すことができる。
以下に示す代表的な例は、本発明の説明を補助することが意図されており、本発明の範囲を限定するとみなされるべきではない。実際に、本発明に種々の改変及びそれらの多くのさらなる実施形態は、本明細書中に示され記載されるものに加えて、以下の実施例及び本明細書中で引用される科学文献及び特許文献に対する参考文献本文の内容全体から当業者に明らかになる。これらの引用される参考文献の内容が、当該技術分野の技術状態の説明を補助する参考文献として本明細書中に組み込まれることがさらに理解されるべきである。
本発明の化合物及びそれらの調製物は、これらの化合物が調製又は使用されるいくつかのプロセスを例示する実施例によってさらに理解できる。しかし、これらの例は本発明を限定するものではない。現在知られているか又は将来開発される本発明の変形は、本明細書及び特許請求の範囲に記載されるような本発明の範囲内にあるとみなされる。
熟練者は、合成ストラテジー、保護基、及び本発明の化合物の合成のために有用な他の物質及び方法についての誘導のために、本明細書中に含有される情報と組み合わせて、低分子化学の十分に確立された文献を有している。
特定されない限り、反応混合物は磁気により駆動する攪拌棒を用いて攪拌された。不活性雰囲気は、乾燥アルゴン又は乾燥窒素のいずれかを指す。反応混合物のサンプルを適切に取り出し、薄層クロマトグラフィー、プロトン核磁気共鳴(NMR)又は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)のいずれかによって反応をモニターした。
特定されない限り、必要な場合、水又は飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて、反応混合物を室温又は反応停止時よりも低い温度に冷却した。所望の生成物を、水及び好適な水不混和性溶媒(例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル)との間で分配することによって抽出した。抽出物を含有する所望の生成物を水で適切に洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残りのオキシダントを含有すると考えられる場合には、上述の洗浄手順の前に、抽出物を亜硫酸ナトリウムの飽和炭酸水素ナトリウム10%水溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残りの酸を含有すると考えられる場合には、上述の洗浄手順の前に抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した(所望の生成物自体が酸性を有する場合を除く)。抽出物を含有する生成物が残りの塩基を含有すると考えられる場合には、上述の洗浄手順の前に抽出物を10%クエン酸水溶液で洗浄した(所望の生成物自体が塩基性を有する場合を除く)。洗浄後に、抽出物を含有する所望の生成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いでろ過した。粗生成物を、減圧下、適切な温度(一般的に45℃未満)でロータリーエバポレーションによって溶媒を除去することにより単離した。
特定されない限り、クロマトグラフィー精製は、単一溶媒又は混合溶媒を溶離液として使用した、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを指す。溶離液を含有する適切に精製された所望の生成物を合わせ、一定の塊になるまで、適切な温度(一般的に45℃未満)で減圧下で濃縮した。最終化合物を50%アセトニトリル水溶液に溶解し、ろ過し、バイアルに移し、高減圧下で凍結乾燥した後、生物学的試験に使用した。
他に示されない限り、出発物質は市販であるか又は当該技術分野で合理的に知られた実験方法を介して容易に入手可能であるかのいずれかである。化合物を合成するための手順及び一般的な誘導は、以下に一般的に記載され、本明細書中のサブ分類及び分類において記載されるとおりである。それに加えて、合成的な誘導は、Kinoshita,M.ら、Bull.Chem.Soc.Jpn.1987,60,2151〜2162;Natchev,I.A.Tetrahedron 1988,44,1511〜1522;Almirante,N.ら、Tetrahedron Lett.1998,39,3287;及びBellassoued and Majidi,J.Org.Chem.1993,58,2517〜2522(これらの内容全体は参考として本明細書中に組み込まれる)中に見出すことができる。
C(3)−及びC(5)−置換された1H−ピラゾール互変異性体が、典型的には、溶液中で迅速に変換する混合物として存在することを当業者は理解する。この迅速なプロトン移動のため、3−及び5−置換ピラゾール互変異性体は通常は別個に存在しない。しかし、これらの互変異性体は、1つの形態で優先的に溶液中に存在してもよい。例えば、T.L.Gilchrist,「Heterocyclic Chemistry」 2nd Edition,Longman Scientific and Technical,1992;p287(本明細書中に参考として組み込まれる)を参照。
3−(2,3−メチレンジオキシフェニル)アクリルアルデヒド
5mLのTHF中の2,3−メチレンジオキシベンズアルデヒド(150mg)溶液に、22mgのZnBr2を添加した。攪拌しつつ、250mgのα,α−ビス(トリメチルシリル)−t−ブチルアセタールジイミン(7)を添加し、攪拌を一晩続けた。溶液を10℃まで冷却し、次いでZnCl2(22mg)のジエチルエーテル/水(各5mL)溶液を添加することによって加水分解し、その後室温で1時間攪拌した。セライトを介したろ過によって固体を除去し、ろ液をジエチルエーテルで抽出した(2回)。合わせたエーテル抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標題化合物を褐色油状物として得た(150mg):1H NMR(CDCl3)δ6.09(s,2H),6.14(s,1H),6.86〜6.98(m,4H),7.43(d,1H,J=9.6Hz),9.69(d,1H,J=4.5Hz)。
3(5)−[2−(2,3−メチレンジオキシフェニル)ビニル]−1H−ピラゾール
6mLのTHF中のジエトキシホスホリルアセトアルデヒドトシルヒドラゾン(8、450mg)溶液に、92mgの60%NaHを何回かに分けて添加し、溶液を15分間攪拌した。溶液を0℃まで冷却し、次いで実施例1からの生成物であるTHF溶液を滴下した。次いで、反応物を室温で1時間攪拌し、次いで、1時間還流させた。反応混合物を5%NaH2PO4と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗標題生成物を黄色油状物として得た。半分取HPLCを介した精製によって、純粋なサンプルを黄色固体として得た:1H NMR(CDCl3)δ6.11(s,2H),6.69(d,1H,J=1.2Hz),6.91(t,1H,J=4.6Hz),7.02(d,1H,J=10Hz),7.22(d,1H,J=4.8Hz),7.30(d,1H,J=10Hz),7.64(s,1H),7.64(s,1H)。
3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)アクリルアルデヒド
5mLのTHF中の2−クロロ−5−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(300mg)溶液に、40mgのZnBr2を添加した。攪拌しつつ、360mgのα,α−ビス(トリメチルシリル)−t−ブチルアセタールジイミン(7)を添加し、攪拌を一晩続けた。溶液を10℃まで冷却し、次いでZnCl2(40mg)のジエチルエーテル/水(各3mL)溶液を添加することによって加水分解し、その後室温で1時間攪拌した。セライトを介したろ過によって固体を除去し、ろ液をジエチルエーテルで抽出した(2回)。合わせたエーテル抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標題化合物を褐色油状物として得た(220mg):1H NMR(CDCl3)δ6.09(s,2H),6.14(s,1H),6.86〜6.98(m,4H),7.43(d,1H,J=9.6Hz),9.69(d,1H,J=4.5Hz)。
3(5)−[2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ビニル]−1H−ピラゾール
5mLのTHF中のジエトキシホスホリルアセトアルデヒドトシルヒドラゾン(8、400mg)溶液に、92mgの60%NaHを何回かに分けて添加し、溶液を15分間攪拌した。溶液を0℃まで冷却し、次いで実施例3からの生成物のTHF溶液を滴下した。次いで、反応物を室温で1時間攪拌し、次いで、1時間還流させた。反応混合物を5%NaH2PO4と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗標題生成物を黄色固体として得た:1H NMR(CDCl3)δ6.61(s,1H,J=1.5Hz),7.20(d,1H,J=9.9Hz),7.44(dd,1H,J=5.1,1.2Hz),7.47(d,1H,J=9.9Hz),7.51(d,1H,J=5.1Hz),7.60(d,1H,J=1.5Hz),7.91(d,1H,J=1.2Hz)。
3−(2−トリフルオロメチルフェニル)アクリルアルデヒド
5mLのTHF中の2−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(260mg)の溶液に、200mgのZnBr2を添加した。攪拌しつつ、400mgのα,α−ビス(トリメチルシリル)−t−ブチルアセタールジイミン(7)を添加し、攪拌を一晩続けた。溶液を10℃まで冷却し、次いでZnCl2(200mg)のジエチルエーテル/水(各3mL)溶液を添加することによって加水分解し、その後室温で1時間攪拌した。セライトを介したろ過によって固体を除去し、ろ液をジエチルエーテルで抽出した(2回)。合わせたエーテル抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標題化合物を油状物として得た。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して生成し、白色粉末(130mg)を得た:1H NMR(CDCl3)δ6.70(dd,1H,J=9.6,4.5Hz),7.55(t,1H,J=4.5Hz),7.63(t,1H,J=4.5Hz),7.76(d,2H,J=4.8Hz),7.88(br d,1H,J=9.6Hz),9.77(d,1H,J=4.8Hz)。
3(5)−[2−(2−トリフルオロメチルフェニル)ビニル]−1H−ピラゾール
5mLのTHF中のジエトキシホスホリルアセトアルデヒドトシルヒドラゾン(8、250mg)溶液に、60mgの60%NaHを何回かに分けて添加し、溶液を15分間攪拌した。溶液を0℃まで冷却し、次いで実施例5からの生成物(150mg)のTHF溶液を滴下した。次いで、反応物を室温で1時間攪拌し、次いで、1時間還流させた。反応混合物を5%NaH2PO4と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗標題生成物を白色固体(76mg)として得た:1H NMR(CDCl3)δ6.58(d,1H,J=1.5Hz),7.12(d,1H,J=9.6Hz),7.37(t,1H,J=4.5Hz),7.45(dd,1H,J=9.6,1.2Hz),7.54(t,1H,J=4.5Hz),7.59(d,1H,J=1.5Hz),7.67(d,1H,J=4.8Hz),7.78(d,1H,J=4.8Hz)。
3(5)−[2−(2−チエニル)ビニル]−1H−ピラゾール
400mLのTHF中のジエトキシホスホリルアセトアルデヒドトシルヒドラゾン(4、75g)の溶液に、1.6gの60%NaH1を何回かに分けて添加し、溶液を15分間攪拌した。溶液を0℃まで冷却し、次いで、100mLのTHF中の3−(2−チエニル)アクリルアルデヒド溶液(Heskin,H.,Miller,R.E.;Nord,F.F.J.Org.Chem.1951,16,199に記載されるように2−チエンアルデヒド及びアセトアルデヒドから調製)を滴下した。次いで、反応物を室温で1時間攪拌し、次いで、1時間還流させた。反応混合物を5%NaH2PO4と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗標題生成物を褐色油状物として得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、8.3gの黄色粉末を得た。ジクロロメタン/ヘキサンの磨砕により、>98%の純度を有する黄色粉末4.4gを得た:1H NMR(CDCl3)δ6.47(d,1H,J=1.5Hz),6.93(d,1H,J=9.9Hz),6.99(dd,1H,J=3.9,2.1Hz),7.06(d,1H,J=2.1Hz),7.20(d,1H,J=3.9Hz),7.22(d,1H,J=9.9Hz),7.57(d,1H,J=1.5Hz)。
特定の他の実施形態では、本発明の一般式IIIの化合物は、いくつかの方法のいずれかによって合成されてもよい。特定の実施形態では、以下に示される方法Aにおいて、3−ブロモピラゾール(市販)は、好適な極性溶媒(例えばジクロロメタン)及び塩基(例えばトリエチルアミン)中で、塩化アシル又はハロゲン化アシルとの反応によってアルキル化又はアシル化を受け、中間体化合物を形成する。パラジウム触媒、塩基(例えばK2CO3又はCsCO3)を用い、非極性溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレン)中で加温してのホウ酸とのカップリング反応は、標的のピラゾールを与える。あるいは、3−ブロモピラゾールは、水性溶媒(例えば水及びエタノール)中で、2.5%Pd(AcO)2と5%モノスルホネート化トリフェニルホスフィン(TPPTS)から調製される触媒の存在下、ビニル化合物とカップリングされてもよい(Ref.Genet,J.P.,Blart,E.;Savignac,M.,Synlett,1992,715−717)。
上に記載されるように、1H−ピラゾール−型化合物、例えば、3−ブロモ−1H−ピラゾールは、典型的には、互変異性体の混合物として存在する。それ故に、RC(=O)Clを用いた3−ブロモ−1H−ピラゾールのアシル化により、以下に示されるようなC(3)−及びC(5)−位置異性体を生じる:
1.HGF/SF−様活性の評価:以下のアッセイを本発明の化合物のHGF/SF−様活性を評価するために行った。内皮細胞(HUVEC)を10,000〜20,000細胞/ウェルの密度で、48ウェルプレートの、2%ウシ胎児血清、FGF、VEGF、IGF、アスコルビン酸、EOF、GA、ヘパリン及びヒドロコルチゾンを含有する正常増殖培地(EGM−2−Clonetics)中に摂取した。細胞を増殖培地中で24時間、37℃及び5%CO2で正常に増殖させた。次いで、細胞をRPMI−1%BSAですすぎ、1〜2時間餓死させた。本発明の化合物のストック溶液をDMSO中の10mg/ml濃度で作成し、RPMI−1%BSAで最終濃度0.01μmol〜25μmolまで希釈した。次いで、細胞を洗浄し、化合物で処理し、さらに24時間37℃でインキュベートした。次いで、3Hチミジン(RPMI−BSA中の0.5μg/ml)を細胞に添加し、37℃で4〜5時間インキュベートした。細胞を1×PBSで4回洗浄することによって組み込まれていないチミジンを除去した。次いで、0.5M NaOHで30分細胞を溶解させ、放射能活性をベータ--カウンターで計測した。サル気管支上皮細胞(4MBR−5)を用いた同様の増殖アッセイも行った。
Claims (53)
- 以下の構造:
Aは、任意でN、O又はSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された芳香族又は非芳香族5〜6員環の単環式環;又は、任意でN、O又はSから選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された芳香族又は非芳香族8〜12員環の二環式環を表し;及び
Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−CN、任意で置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族部分;−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、及び−C(=O)Raからなる群から選択される1個又は2個の置換基であり;ここで、nは0〜2であり、RRは、任意で置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族部分であり;
Raは各場合について、独立して、水素、ヒドロキシ、任意で置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Rb及びRcは、各場合について、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;任意で置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Rdは、各場合について、独立して、水素;−N(Re)2;任意で置換された脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;及び
Reは、各場合について、独立して、水素又は任意で置換された脂肪族であり;
但し、mが1である場合、−A−Rは共に、置換されていないフェニル、2,6−ジクロロフェニル、4−メトキシフェニル又は4−ジエチルオキシメチルフェニルではない〕
を有する単離された化合物、それらの互変異性体;又はそれらの薬学的に許容可能な誘導体。 - 前記化合物がHGF/SF活性を有する、請求項1に記載の化合物。
- Rが、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra;−NRbRc;−S(O)nRd(n=0〜2);任意でハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意で含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;及び各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換された、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基であり;
ここで、Raは各々において、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRbRcからなる群から選択され、
ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
Rb及びRcは各々において、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;及び、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
Rdは各々において、独立して、水素;N(Re)2;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;及び
Reは各々において、独立して、水素又はC1〜6アルキルであり;
但し、mが2である場合、−A−Rは置換されていないフェニルではない、
請求項1に記載の化合物。 - AR1がフェニル又はナフチルである、請求項4に記載の化合物。
- AR1がフェニルであり、前記化合物が以下の構造:
ここで、Raは各々において、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRbRcからなる群から選択され、
ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
Rb及びRcは各々において、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;及び、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
Rdは各々において、独立して、水素;N(Re)2;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;及び
Reは各々において、独立して、水素又はC1〜6アルキルである〕
を有する、請求項5に記載の化合物、それらの互変異性体;又はそれらのプロドラッグ、塩、水和物、又はエステル。 - 以下の構造:
Rは、水素、ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra;−NRbRc;−S(O)nRd(n=0〜2);任意でハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意で含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;及び各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換された、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基であり;
ここで、Raは各々において、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRbRcからなる群から選択され、
ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
Rb及びRcは各々において、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;及び、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
Rdは各々において、独立して、水素;N(Re)2;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;及び
Reは各々において、独立して、水素又はC1〜6アルキルである〕
を有する、請求項7に記載の化合物、それらの互変異性体;又はそれらのプロドラッグ、塩、水和物、又はエステル。 - RNが水素である、請求項11に記載の化合物。
- 以下の構造:
R3は、cis又はtransのCHCHアリール、CHCHヘテロ環、フェノキシフェニル、又はヘテロ環基であり、ここで、前記アリール、ヘテロ環又はフェノキシフェニル部分は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);任意でハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換される、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されてもよく;
ここで、Raは、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRbRcからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
Rb及びRcは、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜5アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;及び、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
Rdは、独立して、水素;N(Re)2;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;及び
Reは水素又はC1〜6アルキルであり;
但し、R1がSO2AL2、C(=O)AL2、C(=O)NHAL2、SO2アリール、C(=O)アリール、又はC(=O)NHアリールである場合、R3は、CHCHヘテロ環、フェノキシフェニル、又はヘテロ環基ではない〕
を有する単離された化合物、それらのC(5)−位置異性体;又はそれらのプロドラッグ、塩、水和物、又はエステル。 - 前記化合物がHGF/SF活性を有する、請求項13に記載の化合物。
- AL2がアルキル又はシクロアルキル部分である、請求項13に記載の化合物。
- R1が、C(=O)(CH2)mAL2、C(=O)OAL2、C(=O)(CH2)mアリール、C(=O)Oアリール、C(=O)Oヘテロ環、C(=O)(CH2)mヘテロ環又はCOCH2OC2H5OCH3であり;ここでmは1〜3の整数であり;AL2が、脂肪族又は脂環式部分であり;及び、AL2、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;及び
R3は、cis又はtransのCHCHアリール、CHCHヘテロ環、フェノキシフェニル、又はヘテロ環基であり、ここで、前記アリール、ヘテロ環又はフェノキシフェニル部分は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);任意でハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換される、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されてもよく;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd及びReは請求項13に記載されるとおりである、
請求項13に記載の化合物。 - R3が、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);任意でハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O又はSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及び−N(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換される、cis又はtransのCHCHアリールである、
請求項16に記載の化合物。 - 前記化合物が以下の構造:
CHCHArは、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);任意でハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルコキシ;任意でN、O又はSから選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する、任意で、置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及び−N(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換される、cis又はtransのCHCHアリールであり;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd及びReは請求項13に記載されるとおりである〕
を有する、請求項13に記載の化合物、それらのC(5)−位置異性体;又はそれらのプロドラッグ、塩、水和物、又はエステル。 - R1が、C(=O)(CH2)mAL2、C(=O)OAL2、C(=O)(CH2)mアリール、C(=O)Oアリール、C(=O)Oヘテロ環、C(=O)(CH2)mヘテロ環又はCOCH2OC2H5OCH3であり;ここでmは1〜3の整数であり;AL2が、脂肪族又は脂環式部分であり;及び、AL2、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O又はSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及び−N(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換される、請求項18に記載の化合物。
- R1が、SO2AL2、C(=O)AL2、C(=0)NHAL2、SO2アリール、C(=O)アリール、C(=O)NHアリール又はOCH2OC2H5OCH3であり;ここで、AL2が、脂肪族又は脂環式部分であり;及び、AL2及びアリール部分が、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O又はSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及び−N(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換される、請求項18に記載の化合物。
- AL2がアルキル又はシクロアルキル部分である、請求項18〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が以下の構造:
R3が、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、または−S(O)nRd(n=0〜2)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換された、cisまたはtransのCHCHヘテロ環式基、フェノキシフェニル基、またはヘテロ環式基;ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルコキシ;N、OおよびSからなる群より選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及び−N(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され、そして−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルであり;
ここで、Raが、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRbRcからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
Rb及びRcは独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;及び、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
Rdは独立して、水素;N(Re)2;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;及び
Reは水素又はC1〜6アルキルであり;
Rf及びRgは、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ニトロ及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;及び、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から選択される〕
を有する、請求項13に記載の化合物、それらのC(5)−位置異性体;又はそれらのプロドラッグ、塩、水和物、又はエステル。 - 薬学的に許容可能なキャリア又は希釈剤;及び
以下の構造:
Aは、任意でN、O又はSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された芳香族又は非芳香族5〜6員環の単環式環;又は、任意でN、O又はSから選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された芳香族又は非芳香族8〜12員環の二環式環を表し;及び
Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−CN、任意で置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族部分;−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、及び−C(=O)Raからなる群から選択される1個又は2個の置換基であり;ここで、nは0〜2であり、RRは、任意で置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族部分であり;
Raは各々において、独立して、水素、ヒドロキシ、任意で置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Rb及びRcは各々において、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;任意で置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Rdは各々において、独立して、水素;−N(Re)2;任意で置換された脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;及び
Reは各々において、独立して、水素又は任意で置換された脂肪族である〕
を有する化合物、それらの互変異性体;又はそれらの薬学的に許容可能な誘導体
を含む、HGF/SF模倣薬学的組成物。 - 前記化合物がHGF/SF活性を有する、請求項23に記載の組成物。
- Rが、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra;−NRbRc;−S(O)nRd(n=0〜2);任意でハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意で含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及び−N(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基であり;
ここで、Raは各々において、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRbRcからなる群から選択され、
ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
Rb及びRcは各々において、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;及び、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
Rdは各々において、独立して、水素;N(Re)2;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;及び
Reは各々において、独立して、水素又はC1〜6アルキルである、
請求項23に記載の組成物。 - AR1がフェニル又はナフチルである、請求項27に記載の組成物。
- AR1がフェニルであり、前記化合物が以下の構造:
ここで、Raは各々において、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRbRcからなる群から選択され、
ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
Rb及びRcは各々において、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;及び、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
Rdは各々において、独立して、水素;N(Re)2;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;及び
Reは各々において、独立して、水素又はC1〜6アルキルである〕
を有する、請求項28に記載の組成物。 - 前記化合物が以下の構造:
Rは、水素、ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra;−NRbRc;−S(O)nRd(n=0〜2);任意でハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意で含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;及び各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換された、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基であり;
ここで、Raは各々において、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRbRcからなる群から選択され、
ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
Rb及びRcは各々において、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;及び、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
Rdは各々において、独立して、水素;N(Re)2;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;及び
Reは各々において、独立して、水素又はC1〜6アルキルである〕
を有する、請求項30に記載の組成物。 - RNが水素である、請求項34に記載の組成物。
- 前記化合物がHGF/SF活性を有する、請求項23に記載の組成物。
- 前記化合物が抗繊維化活性又は抗アポトーシス活性を有する、請求項23に記載の組成物。
- 薬学的に許容可能なキャリア又は希釈剤;及び
請求項13、16〜20及び22のいずれか1項に記載の化合物
を含む、薬学的組成物。 - 前記化合物がHGF/SF活性を有する、請求項36に記載の組成物。
- 前記化合物が抗繊維化活性又は抗アポトーシス活性を有する、請求項36に記載の組成物。
- (a)患者;又は
(b)生物学的サンプルのHGF/SF活性を調整する方法であって、
当該方法は、
a)請求項23に記載の組成物;又は
b)以下の構造:
Aは、任意でN、O又はSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された芳香族又は非芳香族5〜6員環の単環式環;又は、任意でN、O又はSから選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する、任意で、置換された芳香族又は非芳香族8〜12員環の二環式環を表し;及び
Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−CN、任意で置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族部分;−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、及び−C(=O)Raからなる群から選択される1個又は2個の置換基であり;ここで、nは0〜2であり、RRは、任意で置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族部分であり;
Raは各々において、独立して、水素、ヒドロキシ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Rb及びRcは各々において、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Rdは各々において、独立して、水素;−N(Re)2;脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;及び
Reは各々において、独立して、水素又は脂肪族である〕
を有する化合物、それらの互変異性体;又はそれらの薬学的に許容可能な誘導体を
前記患者に投与する工程、又は前記生物学的サンプルと接触させる工程を含む、方法。 - (a)患者;又は
(b)生物学的サンプルのHGF/SF活性を調整する方法であって、
当該方法は、
c)請求項36に記載の組成物;又は
d)以下の構造:
R3は、cis又はtransのCHCHアリール、CHCHヘテロ環、フェノキシフェニル、又はヘテロ環基であり、ここで、前記アリール、ヘテロ環又はフェノキシフェニル部分は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);任意でハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;及び各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されてもよく;
ここで、Raは、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRbRcからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜5アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
Rb及びRcは各々において、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;及び、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
Rdは、水素;N(Re)2;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;及び
Reは水素又はC1〜6アルキルであり;
但し、R1がSO2AL2、C(=O)AL2、C(=O)NHAL2、SO2アリール、C(=O)アリール、又はC(=O)NHアリールである場合、R3は、CHCHヘテロ環、フェノキシフェニル、又はヘテロ環基ではない〕
を有する化合物、それらのC(5)−位置異性体;又はそれらのプロドラッグ、塩、水和物、又はエステルを
前記患者に投与する工程、又は前記生物学的サンプルと接触させる工程を含む、方法。 - 前記化合物において、AL2がアルキル又はシクロアルキル部分である、請求項42に記載の方法。
前記化合物において、R1が、C(=O)(CH2)mAL2、C(=O)OAL2、C(=O)(CH2)mアリール、C(=O)Oアリール、C(=O)Oヘテロ環、C(=O)(CH2)mヘテロ環又はCOCH2OC2H5OCH3であり;ここでmは1〜3の整数であり;AL2が、脂肪族又は脂環式部分であり;及び、AL2、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及び−N(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;及び
R3は、cis又はtransのCHCHアリール、CHCHヘテロ環、フェノキシフェニル、又はヘテロ環基であり、ここで、前記アリール、ヘテロ環又はフェノキシフェニル部分は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);任意でハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O又はSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及び−N(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され、そして−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されてもよく;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd及びReは請求項42に記載されるとおりである、
請求項42に記載の方法。 - 前記化合物において、R3が、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);任意でハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O又はSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及び−N(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換される、cis又はtransのCHCHアリールである、
請求項44に記載の方法。 - 前記化合物が以下の構造:
CHCHArは、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);任意でハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O又はSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及び−N(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換される、cis又はtransのCHCHアリールであり;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd及びReは請求項42に記載されるとおりである〕
を有する、請求項42に記載の化合物、それらのC(5)−位置異性体;又はそれらのプロドラッグ、塩、水和物、又はエステル。 - 前記化合物において、R1が、C(=O)(CH2)mAL2、C(=O)OAL2、C(=O)(CH2)mアリール、C(=O)Oアリール、C(=O)Oヘテロ環、C(=O)(CH2)mヘテロ環又はCOCH2OC2H5OCH3であり;ここでmは1〜3の整数であり;AL2が、脂肪族又は脂環式部分であり;及び、AL2、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されるC1〜6アルコキシ;N、O又はSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及び−N(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換される、請求項42に記載の方法。
- 前記化合物において、R1が、SO2AL2、C(=O)AL2、C(=O)NHAL2、SO2アリール、C(=O)アリール、C(=O)NHアリール又はOCH2OC2H5OCH3であり;ここで、AL2が、脂肪族又は脂環式部分であり;及び、AL2及びアリール部分が、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O又はSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及び−N(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換される、請求項42に記載の方法。
- 前記化合物において、AL2がアルキル又はシクロアルキル部分である、請求項46〜48のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が以下の構造:
R3は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)Ra、−NRbRc、又は−S(O)nRd(n=0〜2);任意でハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O又はSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及び−N(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル;−C(=O)Ra、−NRbRc、−S(O)nRd(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換される、cis又はtransのCHCHヘテロ環、フェノキシフェニル、又はヘテロ環であり、
ここで、Raが、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRbRcからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
Rb及びRcは独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;及び、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
Rdは、水素;N(Re)2;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;及び
Reは各々において、独立して、水素又はC1〜6アルキルであり;
Rf及びRgは、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;及び、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Re)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から選択される〕
それらのC(5)−位置異性体;又はそれらのプロドラッグ、塩、水和物、又はエステルを有する、請求項42に記載の方法。 - 前記方法がHGF/SFが役割を果たす状態、疾患又は障害を治療するための方法である、請求項41又は42に記載の方法。
- 前記方法が、繊維症肝疾患、肝臓虚血−再かん流傷害、脳梗塞、虚血性心臓疾患、腎臓疾患又は肺(肺性)繊維症から選択される疾患又は状態の重篤度を治療又は低減させるためのものである、請求項51に記載の方法。
- 前記方法が、C型肝炎、B型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール中毒、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外閉塞(胆管中の石)、胆管炎(原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎)、自己免疫肝臓疾患、及び遺伝性代謝障害(Wilson病、ヘモクロマトーシス、及びα−1アンチトリプシン欠損症);損傷した臓器及び/又は虚血性臓器、移植又は接木;虚血/再かん流傷害;発作;脳血管性疾患;心筋虚血;アテローム性動脈硬化症;腎不全;腎臓繊維症及び特発性の肺性繊維症に関連する肝臓繊維症から選択される疾患又は状態の重篤度を治療又は低減させるためのものである、請求項51に記載の方法。
- 前記方法が、以下の治癒を促進するために傷を治療するためのものである、請求項51に記載の方法;損傷臓器及び/又は虚血性臓器、移植又は接木の血管新生;脳、心臓、肝臓、腎臓及び他の組織及び臓器における虚血/再かん流障害の改善;慢性心臓虚血又は心筋層の梗塞の結果としての心筋層のかん流の正常化;血管閉塞後又は虚血性組織若しくは臓器に対する側副血管成長又は側副血管成長の増加;繊維化疾患;繊維症及び肝硬変を含む肝臓疾患;肺繊維症;造影剤による腎障害;腎臓障害に対する二次的な繊維症;腎臓外傷及び移植;慢性糖尿病及び/又は高血圧に対する二次的な腎不全;及び/又は真性糖尿病。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011527675A (ja) * | 2008-07-10 | 2011-11-04 | アンジオン バイオメディカ コーポレイション | 肝細胞増殖因子(分散因子)活性の低分子モジュレーターの組成物および方法 |
JP2014509297A (ja) * | 2010-10-05 | 2014-04-17 | アンジオン バイオメディカ コーポレイション | 肝細胞増殖因子(散乱因子)活性の小分子モジュレーターの使用方法 |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7192976B2 (en) * | 2002-12-21 | 2007-03-20 | Angion Biomedica Corporation | Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity |
US20110230407A1 (en) * | 2005-03-14 | 2011-09-22 | Alexander Yuzhakov | Hepatocyte growth factor pathway activators in demyelinating diseases and central nervous system trauma |
US7879898B1 (en) | 2006-02-14 | 2011-02-01 | Angion Biomedica Corp. | Hepatocyte growth factor pathway activators in chronic obstructive pulmonary disease |
WO2010068287A2 (en) * | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Angion Biomedica Corp. | Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity |
WO2011006072A2 (en) * | 2009-07-10 | 2011-01-13 | Northwestern University | Cardioprotective role of hepatic cells and hepatocyte secretory factors in myocardial ischemia |
WO2011019400A2 (en) * | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Angion Biomedica Corp. | Enhancement of cellular transplantation using small molecule modulators hepatocyte growth factor (scatter factor) activity |
KR102113960B1 (ko) * | 2010-03-30 | 2020-05-21 | 베르선 코포레이션 | 트롬빈 억제제로서의 다중치환된 방향족 화합물 |
WO2012138599A2 (en) * | 2011-04-02 | 2012-10-11 | Washington State University Research Foundation | Hepatocyte growth factor mimics as therapeutic agents |
US8754044B2 (en) | 2011-05-03 | 2014-06-17 | Northwestern University | Neuroprotection by hepatic cells and hepatocyte secretory factors |
UY34200A (es) * | 2011-07-21 | 2013-02-28 | Bayer Ip Gmbh | 3-(fluorovinil)pirazoles y su uso |
KR20150132148A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-25 | 베르선 코포레이션 | 세린 프로타아제 억제제로서의 다중 치환된 방향족 화합물 |
CN110423221A (zh) | 2013-03-15 | 2019-11-08 | 维颂公司 | 作为凝血酶抑制剂的卤代吡唑 |
CA2960790A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Verseon Corporation | Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors |
AU2016224974B2 (en) | 2015-02-27 | 2019-09-26 | Verseon Corporation | Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors |
BR112021020367A2 (pt) | 2019-04-11 | 2021-12-07 | Angion Biomedica Corp | Formas sólidas de (e)-3-[2-(2-tienil)vinil] -1h-pirazol |
US20230000828A1 (en) * | 2019-10-31 | 2023-01-05 | Angion Biomedica Corp. | Improving renal function after kidney transplantation |
WO2021183774A1 (en) * | 2020-03-12 | 2021-09-16 | Angion Biomedica Corp. | Treating acute respiratory distress |
EP4228626A2 (en) * | 2020-10-14 | 2023-08-23 | Angion Biomedica Corp. | Preparation of terevalefim and formulations thereof |
WO2022217070A1 (en) * | 2021-04-09 | 2022-10-13 | Angion Biomedica Corp. | Hgf/sf mimetic compounds |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE138770C (ja) * | ||||
WO2002002593A2 (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-10 | North Shore-Long Island Jewish Health System | Modulators of cellular proliferation and angiogenesis, methods for use and identification thereof |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS48713Y1 (ja) | 1967-12-19 | 1973-01-09 | ||
JPS48713U (ja) | 1971-05-22 | 1973-01-08 | ||
DD138770A1 (de) * | 1978-09-20 | 1979-11-21 | Juergen Liebscher | Verfahren zur herstellung von 5-styryl-pyrazolen und ihren vinylogen |
JPH02193994A (ja) | 1989-01-23 | 1990-07-31 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ピリダジノン誘導体 |
FR2669633B1 (fr) * | 1990-11-23 | 1993-01-22 | Adir | Nouveaux derives de la benzoselenazolinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5837676A (en) | 1993-10-18 | 1998-11-17 | Long Island Jewish Medical Center | Use of scatter factor to enhance angiogenesis |
US6498144B1 (en) | 1993-10-18 | 2002-12-24 | North Shore - Long Island Jewish Research Institute | Use of scatter factor to enhance angiogenesis |
US5476076A (en) * | 1994-12-06 | 1995-12-19 | Zhou; Zhishan | Internal combustion piston engine utilizing interference movable fit technology |
JPH11288112A (ja) | 1998-04-06 | 1999-10-19 | Mitsubishi Paper Mills Ltd | 電子写真感光体 |
PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
AU1598801A (en) * | 1999-11-09 | 2001-06-06 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | HGF-SF monoclonal antibody combinations |
US6589997B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-07-08 | North Shore-Long Island Jewish Health System | Small-molecule modulators of hepatocyte growth factor/scatter factor activities |
US6610726B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-08-26 | North Shore-Long Island Jewish Research Institute | Compositions and agents for modulating cellular proliferation and angiogenesis |
WO2004009599A1 (en) | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Targacept, Inc. | Five-membered heteroaromatic olefinic azacyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use as inhibitors of ncotinic cholinergic receptors |
US7192976B2 (en) | 2002-12-21 | 2007-03-20 | Angion Biomedica Corporation | Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE138770C (ja) * | ||||
WO2002002593A2 (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-10 | North Shore-Long Island Jewish Health System | Modulators of cellular proliferation and angiogenesis, methods for use and identification thereof |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6010008656; Eur.J.Med.Chem. 34(10), 1999, pp.837-842 * |
JPN6010008657; Bulletin of the Chemical Society of Japan 45(9), 1972, pp.2822-2828 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011527675A (ja) * | 2008-07-10 | 2011-11-04 | アンジオン バイオメディカ コーポレイション | 肝細胞増殖因子(分散因子)活性の低分子モジュレーターの組成物および方法 |
JP2014509297A (ja) * | 2010-10-05 | 2014-04-17 | アンジオン バイオメディカ コーポレイション | 肝細胞増殖因子(散乱因子)活性の小分子モジュレーターの使用方法 |
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