JP2006507325A - Methods of use and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myeloproliferative disorders - Google Patents
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Abstract
骨髄増殖性疾患を治療、予防および/または管理する方法が開示される。特定の方法は、免疫調節化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグの投与の、単独または、第2の活性剤および/または血液もしくは細胞の移植との組合せを包含する。特定の第2の活性剤は、造血幹細胞の過剰生産を抑制することができるか、または骨髄増殖性疾患の1つ以上の症状を改善することができる。本発明の方法を使用するために適当な、医薬組成物、1単位投与形態およびキットがまた開示される。Disclosed are methods for treating, preventing and / or managing myeloproliferative disorders. Particular methods include administration of an immunomodulatory compound or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, inclusion compound or prodrug thereof, alone or with a second active agent and / or Or a combination with blood or cell transplantation. Certain second active agents can suppress overproduction of hematopoietic stem cells or can ameliorate one or more symptoms of myeloproliferative disease. Also disclosed are pharmaceutical compositions, unit dosage forms and kits suitable for using the methods of the invention.
Description
1. 発明の分野
本発明は、骨髄増殖性疾患および関連する症候群を治療、予防および/または管理する方法であって、免疫調節化合物を単独で、または他の治療と組合せて投与することを含む方法に関する。
1. FIELD OF THE INVENTION The present invention is a method of treating, preventing and / or managing myeloproliferative diseases and related syndromes, comprising administering an immunomodulatory compound alone or in combination with other treatments. Regarding the method.
2. 発明の背景
2.1 MPDの病理学
骨髄増殖性疾患(MPD)は、造血幹細胞のクローン異常によって特徴づけられる一群の疾患をいう。例えばCurrent Medical Diagnosis & Treatment, pp. 499 (第37版、Tierneyら編、Appleton & Lange, 1998)参照。幹細胞は、骨髄細胞、赤血球細胞および血小板細胞のもとになるので、定性的および定量的な変化を、全てのこれらの細胞系において見ることができる。
2. Background of the Invention
2.1 Pathology of MPD Myeloproliferative disease (MPD) refers to a group of diseases characterized by clonal abnormalities in hematopoietic stem cells. For example, see Current Medical Diagnosis & Treatment, pp. 499 (37th edition, edited by Tierney et al., Appleton & Lange, 1998). Since stem cells are the source of bone marrow cells, red blood cells and platelet cells, qualitative and quantitative changes can be seen in all these cell lines.
MPDはさらに、主に骨髄細胞タイプを増殖させることに基づいてさらに細かく分けられる。赤血球過剰は、「真性一次性赤血球増加(PRV)]または「真性赤血球増加」と分類され、血小板過剰は、「原発性(または本態性)血小板血症(PT)」と分類され、顆粒球過剰は、「慢性骨髄性白血病(CML)」と分類される。MPDの4番目の下位区分は、原因不明骨髄様化生(AMM)であり、これは骨髄線維症および骨髄外造血により特徴づけられる。Cecil Textbook of Medicine, pp. 922 (第20版、BennettおよびPlum編、W.B. Saunders Company, 1996)。これらの疾患は、1つの形態から別の形態へと展開することができ、混成の疾患が一般にみられるので、一緒に分類される。Tierneyら、前出、pp.499。全ての骨髄増殖性疾患は、自然にまたは突然変異誘発性の治療の結果として、急性白血病に進行し得る。 MPD is further subdivided based primarily on growing bone marrow cell types. Erythrocyte excess is classified as “true primary erythrocytosis (PRV)” or “true erythrocytosis”, and platelet excess is classified as “primary (or essential) thrombocythemia (PT)” and granulocyte excess Is classified as “chronic myelogenous leukemia (CML)”. The fourth subdivision of MPD is myeloid metaplasia (AMM) of unknown cause, which is characterized by myelofibrosis and extramedullary hematopoiesis. Cecil Textbook of Medicine, pp. 922 (20th edition, edited by Bennett and Plum, W.B. Saunders Company, 1996). These diseases can be developed from one form to another and are grouped together as hybrid diseases are common. Tierney et al., Supra, pp.499. All myeloproliferative diseases can progress to acute leukemia either spontaneously or as a result of mutagenic treatment.
PRVを有するほとんどの患者は、血液体積の増大および血液粘度の増加に関連する症状を示す。同上、pp.500。共通の愁訴としては、頭痛、めまい感、耳鳴り、目のかすみおよび疲労が含まれる。脾臓は、75%の症例で明白に肥大するが、投影するとき、巨脾腫がほとんどいつも存在する。血栓症がPRVの最も一般的な合併症であり、この疾患における罹病および死亡の主な原因である。血栓症は、血液粘度の増加および異常な血小板機能に関連すると思われる。PRVを有する60%の患者は男性であり、発症の中央値年齢は60歳である。40歳より下の成人に生じることはめったにない。 Most patients with PRV show symptoms associated with increased blood volume and increased blood viscosity. Same as above, pp.500. Common complaints include headache, dizziness, tinnitus, blurred vision and fatigue. The spleen is clearly enlarged in 75% of cases, but splenomegaly is almost always present when projected. Thrombosis is the most common complication of PRV and is a major cause of morbidity and mortality in this disease. Thrombosis appears to be associated with increased blood viscosity and abnormal platelet function. Sixty percent of patients with PRV are male and the median age of onset is 60 years. It rarely occurs in adults under 40 years of age.
血栓症はまた、PTを患う患者における一般的合併症である。Cecil Textbook of Medicine, pp. 922 (第20版、BennettおよびPlum編、W.B. Saunders Company, 1996)。マイクロリットル当たりの血小板数≧6 x 105が、PTを診断するために設定された。Tefferiら、Mayo Clin Proc 69:651 (1994)。ほとんどの患者は、通常末梢血の血小板数の増加の偶発的発見によってPTが診断されるとき、無症候である。BennettおよびPlum、前出、pp.922。しかしながら、約4分の1は、血栓症または出血の事象を有する。PTが急性白血病またはAMMに変わることはめったになく、ほとんどの患者は、正常な人生の見込みを有する。同上、pp.923。しかしながら、PTを有する患者の少なくとも3分の1は結局、主な凝固出血(thrombohemorrhage)の合併症を経験する。 Thrombosis is also a common complication in patients with PT. Cecil Textbook of Medicine, pp. 922 (20th edition, edited by Bennett and Plum, WB Saunders Company, 1996). A platelet count per microliter ≧ 6 × 10 5 was set to diagnose PT. Tefferi et al., Mayo Clin Proc 69: 651 (1994). Most patients are asymptomatic when PT is diagnosed, usually by accidental discovery of an increase in peripheral blood platelet count. Bennett and Plum, supra, pp.922. However, about a quarter have thrombosis or bleeding events. PT rarely changes to acute leukemia or AMM, and most patients have a normal life prospect. Same as above, pp.923. However, at least one-third of patients with PT eventually experience major thrombohemorrhage complications.
AMMは、骨髄の線維症、巨脾腫および、涙状変形赤血球を有する白赤芽球性末梢血像により特徴づけられる。同上、pp.502。AMMは50歳より上の成人において発生し、通常始まりは潜行性である。病気の進行において後期に、骨髄が段々により繊維増多になるにつれて、骨髄機能不全が起こる、貧血がひどくなる、脾臓梗塞の痛み症状が生じ得る。AMMの後期に、ひどい骨の痛みおよび肝臓の機能不全がまた生じる。診断時からの中央値生存率は、約5年である。同上、pp.503。
MPDの正確な原因は不明である。現行のデータは、幾つかの増殖因子が関与することを示唆する。例えば、PRVおよびPTの両方において、正常な赤血球の先祖細胞に比べて、真性赤血球増加の赤血球の先祖細胞は、インスリン様の増殖因子Iに対する過敏性の故に、エリスロポエチンの不在下でin vitroで増殖することができる。Harrison’s Principles of Internal Medicine, pp. 701(第15版、Braunwaldら編、MacGraw-Hill、2001)。AMMにおいては、タイプIIIコラーゲンの過剰生産は、血小板-誘導増殖因子またはトランスホーミング増殖因子β(TGF-β)に帰するものであった。同上、pp.703;またMartyr, Leuk Lymphoma 6:1 (1991)参照。
AMM is characterized by white erythroblastic peripheral blood images with myelofibrosis, splenomegaly and lacrimal erythrocytes. Same as above, pp.502. AMM occurs in adults older than 50 years and is usually insidious. Later in the disease progression, as the bone marrow becomes increasingly fibrotic, bone marrow dysfunction may occur, anemia becomes severe, and painful symptoms of splenic infarction may occur. Later in AMM, severe bone pain and liver dysfunction also occur. The median survival from the time of diagnosis is about 5 years. Same as above, pp.503.
The exact cause of MPD is unknown. Current data suggests that several growth factors are involved. For example, in both PRV and PT, erythrocytic erythroid cells proliferate in vitro in the absence of erythropoietin because of hypersensitivity to insulin-like growth factor I compared to normal erythroid progenitor cells. can do. Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 701 (15th edition, edited by Braunwald et al., MacGraw-Hill, 2001). In AMM, type III collagen overproduction was attributed to platelet-induced growth factor or transforming growth factor β (TGF-β). Pp. 703; see also Martyr, Leuk Lymphoma 6: 1 (1991).
幾つかのMPD形態においては、特異的な染色体変化が見られる。例えば、ランダムでない染色体異常、例えば20q-、トリソミー8または9が、わずかなパーセントの未治療PRV患者で証明され、20q-、13q-、トリソミー1qはAMM患者において共通である。Harrison’s Principles of Internal Medicine, pp. 701-3(第15版、Braunwaldら編、MacGraw-Hill、2001)。フィラデルフィア染色体は、典型的CMLを有する患者の90%より多くの骨髄細胞に存在し、幾らかのPRVの患者に存在する。例えばKurzrockら、N Engl J Med 319:990 (1988)参照。フィラデルフィア染色体は、染色体9および22の長腕の間の物質の均衡転座から生じる。染色体9の長腕のバンドq34で生じる切断は、細胞性オンコジーンC-ABLの、切断点クラスター領域(bcr)と呼ばれる染色体22上の位置への転座を可能にする。これら2つの遺伝子配列の並列は、新たなハイブリッド遺伝子(BCR/ABL)を生じ、これは、分子量210,000kDの新規なタンパク質(P210)をコードする。P210タンパク質、チロシンキナーゼは、CML細胞の未制御増殖を引き起こすことにおいて役割を演じ得る。例えば、Daleyら、Science 247:824 (1990)参照。 In some MPD forms, specific chromosomal changes are seen. For example, non-random chromosomal abnormalities such as 20q-, trisomy 8 or 9 have been demonstrated in a small percentage of untreated PRV patients, and 20q-, 13q-, trisomy 1q are common in AMM patients. Harrison ’s Principles of Internal Medicine, pp. 701-3 (15th edition, edited by Braunwald et al., MacGraw-Hill, 2001). The Philadelphia chromosome is present in more than 90% of bone marrow cells of patients with typical CML and is present in some patients with PRV. See, for example, Kurzrock et al., N Engl J Med 319: 990 (1988). The Philadelphia chromosome arises from a balanced translocation of matter between the long arms of chromosomes 9 and 22. The cleavage that occurs in the long arm band q34 of chromosome 9 allows the translocation of the cellular oncogene C-ABL to a position on chromosome 22 called the breakpoint cluster region (bcr). The juxtaposition of these two gene sequences yields a new hybrid gene (BCR / ABL), which encodes a novel protein (P210) with a molecular weight of 210,000 kD. The P210 protein, tyrosine kinase, may play a role in causing uncontrolled proliferation of CML cells. See, for example, Daley et al., Science 247: 824 (1990).
MPDの発病率は、疾患の形態に依存して変化する。PRVは、1年当たり1,000,000人当たり5〜17人で診断される。Cecil Textbook of Medicine, pp. 920-926(第20版、BennettおよびPlum編、W.B. Saunders Company, 1996)。PTおよびAMMの真の発病率は、知られていない。というのは、これらの疾患についての疫学研究が不十分であるからである。国際的には、PRVは日本において低く報告されており、すなわち1年当たり1,000,000人当たり2人である。 The incidence of MPD varies depending on the form of the disease. PRV is diagnosed in 5-17 people per 1,000,000 people per year. Cecil Textbook of Medicine, pp. 920-926 (20th edition, edited by Bennett and Plum, W.B. Saunders Company, 1996). The true incidence of PT and AMM is unknown. This is because epidemiological studies on these diseases are inadequate. Internationally, PRV is reported low in Japan, ie 2 per 1,000,000 people per year.
2.2 MPDの治療
PRVのための選択治療は静脈切開である。Current Medical Diagnosis & Treatment, pp.501 (第37版、Tierneyら編、Appleton & Lange, 1998)。ヘマトクリットが45%未満になるまで、1単位の血液(約500mL)を毎週取り除く。繰り返しの静脈切開は鉄欠乏を生じるので、静脈切開の必要は、徐々に減少されなければならない。医学的な鉄補充を避けることが重要である。というのは、これは静脈切開プログラムの目標を阻み得るからである。
2.2 MPD treatment
The preferred treatment for PRV is phlebotomy. Current Medical Diagnosis & Treatment, pp.501 (37th edition, edited by Tierney et al., Appleton & Lange, 1998). One unit of blood (approximately 500 mL) is removed weekly until the hematocrit is below 45%. Since repeated phlebotomy results in iron deficiency, the need for phlebotomy must be gradually reduced. It is important to avoid medical iron supplementation. This is because it can hinder the goals of the phlebotomy program.
より重篤なPRVの場合には、骨髄抑制治療が使用される。広く用いられる骨髄抑制剤の1つはヒドロキシ尿素である。ヒドロキシ尿素は、リボヌクレオチドレダクターゼを阻害する経口剤である。BennettおよびPlum, 前出、pp.924。通常の投与量は、経口で500〜1500mg/日であり、ニューロフィル数を<2000/μLに減少させずに、血小板<500,000/μLを保持するように調整される。Tierneyら、前出、pp.501。ヒドロキシ尿素の副作用としては、穏やかな胃腸の愁訴、可逆の好中球減少および粘膜皮膚障害が含まれる。BennettおよびPlum, 前出、pp.924。ブスルファンがまた、4〜8週間4〜6mg/日の投与量で使用され得る。Tierneyら、前出、pp.501。アルファインターフェロンは、疾患を制御するかなりの能力を有することが示された。通常の投与量は、毎週3回、皮下に2〜5百万単位である。アナグレリド(anagrelide)がまた、血小板増加症の治療に使用されることが認可された。幾つかの骨髄抑制剤、例えばアルキル化剤および放射性リン(32P)は、PRVの急性白血病への転換の危険を増加させることが示された。長期間の骨髄抑制剤の使用は、長期のひどい骨髄抑制を引き起こし得る。 In the case of more severe PRV, myelosuppressive treatment is used. One widely used myelosuppressant is hydroxyurea. Hydroxyurea is an oral agent that inhibits ribonucleotide reductase. Bennett and Plum, supra, pp.924. The usual dose is 500-1500 mg / day orally and is adjusted to retain platelets <500,000 / μL without reducing the neurofil count to <2000 / μL. Tierney et al., Supra, pp.501. Side effects of hydroxyurea include mild gastrointestinal complaints, reversible neutropenia and mucocutaneous damage. Bennett and Plum, supra, pp.924. Busulfan may also be used at a dose of 4-6 mg / day for 4-8 weeks. Tierney et al., Supra, pp.501. Alpha interferon has been shown to have a considerable ability to control disease. The usual dose is 2-5 million units subcutaneously 3 times a week. Anagrelide has also been approved for use in the treatment of thrombocytosis. Several myelosuppressive agents, such as alkylating agents and radioactive phosphorus ( 32 P) have been shown to increase the risk of conversion of PRV to acute leukemia. Long-term use of myelosuppressive agents can cause long-term severe myelosuppression.
ほとんどの専門家は、PTの治療は、血栓症の病歴を有する患者ならびに心臓血管危険因子を有する患者において、血小板の濃度を減らすことを目的としなければならないことに同意する。BennettおよびPlum, 前出、pp.923。しかしながら、特定の治療の利益は確立されず、入手可能な治療剤の白血病誘発の可能性についての懸念がある。治療が決定されたときには、最初の薬剤はヒドロキシ尿素またはアナグレリドである。同上、pp.924。アナグレリドは、巨核球成熟の阻害に関連し得る経口剤である。開始投与量は、1日4回与えられて、0.5mgである。心臓疾患を有する年配の患者においては、比較的禁忌を示す。アルファインターフェロンをまた、PTの治療に使用することができる。 Most experts agree that treatment for PT should be aimed at reducing platelet concentrations in patients with a history of thrombosis as well as in patients with cardiovascular risk factors. Bennett and Plum, supra, pp. 923. However, the benefits of certain treatments are not established and there are concerns about the potential for leukemia induction of available therapeutic agents. When treatment is decided, the first drug is hydroxyurea or anagrelide. Same as above, pp.924. Anagrelide is an oral agent that can be associated with inhibition of megakaryocyte maturation. The starting dose is 0.5 mg given 4 times a day. It is relatively contraindicated in elderly patients with heart disease. Alpha interferon can also be used to treat PT.
目下、AMMのための特定の治療はない。Tierneyら、前出、pp.502。AMMの管理は、症状に向けられる。貧血患者は、輸血において赤血球を援助される。アンドロゲン、例えばオキシメトロン(毎日経口で200mg)またはテストステロンは、3分の1の症例で輸血の必要を減じるのを助けるが、女性にはあまり耐性がない。再発する痛みのある症状、重篤な血相板減少または許容できない高い赤血球輸血の必要を引き起こす脾臓腫脹には、脾摘出が示される。アルファインターフェロン(週3回皮下に2〜5百万単位)は、幾つかの症例では改善に至る。 There is currently no specific treatment for AMM. Tierney et al., Supra, pp.502. Management of AMM is directed at symptoms. Anemia patients are assisted by red blood cells in the transfusion. Androgens, such as oxymetholone (200 mg orally daily) or testosterone help reduce the need for blood transfusions in one third of the cases, but women are less resistant. Splenectomy is indicated for splenic swelling that causes recurrent painful symptoms, severe blood plate reduction, or the need for unacceptably high red blood cell transfusions. Alpha interferon (2-5 million units subcutaneously 3 times a week) leads to improvement in some cases.
MPDの治療において使用されるほとんどの治療は症状のみを標的とし、使用されるほとんどの剤はひどい副作用を有し、重篤な骨髄抑制を引き起こすかまたは疾患を急性白血病に転換させる危険を有するので、疾患の潜在原因を標的にするかまたは目下の治療の効力および安全性を改善するMPDの新規な治療を見出す大きな必要性がある。 Most treatments used in the treatment of MPD target only symptoms, and most agents used have severe side effects and cause serious myelosuppression or risk of converting the disease to acute leukemia There is a great need to find new treatments for MPD that target potential causes of disease or improve the efficacy and safety of current treatments.
2.3 疾患の治療に有用なサリドマイドおよび他の化合物
サリドマイドは、商標Thalomidの下に販売されており、化学的にα-(N-フタルイミド)グルタルイミドまたは2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンと呼ばれるラセミ化合物である。サリドマイドは本来、つわりを治療するために1950年代に開発されたが、その催奇形の結果の故に、使用が撤回された。サリドマイドは、ハンセン病におけるらい性結節性紅斑の皮膚発現の短期間の治療のために、合衆国において認可された。Physicians’ Desk Reference, 1154-1158 (第56版、2002)。妊娠した女性へのその投与が、出生時欠損を引き起こし得るので、サリドマイドの販売は厳しく制御される。サリドマイドは、他の疾患、例えば慢性の対宿主性移植片病、リウマチ様動脈炎、サルコイドーシス、幾つかの炎症性皮膚疾患および炎症性腸疾患の治療において研究されたようである。一般に、Koch, H.P., Prog. Med. Chem. 22:165-242 (1985)参照。また、Moller, D.R.ら、J. Immunol. 159:5157-5161 (1997);Vasiliauskas, E.A.ら、Gastroenterology 117:1278-1287 (1999);Ehrenpreis, E.D.ら、Gastroenterology 117:1271-1277(1999)参照。サリドマイドは他の薬剤と組合せて、冠動脈閉塞および脳閉塞に関連する虚血/反射を治療することがさらに主張された。米国特許第5,643,915号参照(これは、引用することによって本明細書に組み入れられる)。
2.3 Thalidomide and Other Compounds Thalidomide Useful for the Treatment of Diseases are sold under the trademark Thalomid and are chemically produced by α- (N-phthalimido) glutarimide or 2- (2,6-dioxo-3-piperidinyl ) -1H-Isoindole-1,3 (2H) -dione is a racemic compound. Thalidomide was originally developed in the 1950s to treat morning sickness, but its use was withdrawn because of its teratogenic consequences. Thalidomide has been approved in the United States for short-term treatment of skin manifestations of leprosy nodular erythema in leprosy. Physicians' Desk Reference, 1154-1158 (56th edition, 2002). The sale of thalidomide is tightly controlled, as its administration to pregnant women can cause birth defects. Thalidomide appears to have been studied in the treatment of other diseases such as chronic graft versus host disease, rheumatoid arteritis, sarcoidosis, several inflammatory skin diseases and inflammatory bowel disease. See generally Koch, HP, Prog. Med. Chem. 22: 165-242 (1985). See also Moller, DR et al., J. Immunol. 159: 5157-5161 (1997); Vasiliauskas, EA et al., Gastroenterology 117: 1278-1287 (1999); Ehrenpreis, ED et al., Gastroenterology 117: 1271-1277 (1999). . It has further been claimed that thalidomide is combined with other drugs to treat ischemia / reflexes associated with coronary and cerebral occlusions. See US Pat. No. 5,643,915, which is incorporated herein by reference.
さらに最近では、サリドマイドは、種々の疾患状態、AIDSにおける悪液質およびAIDSにおける日和見感染において、免疫調節および抗炎症効果を発揮することがわかった。サリドマイドの生理学的目標を規定する研究においては、この薬剤は、鎮静作用効果を除いて、神経毒性、催奇性、単球/マクロファージによるTNF-α生産の抑制および高濃度のTNF-αに関連した相伴う炎症性毒性ならびに脈管形成および新生血管形成の阻害を含む広範囲の種々の生物学的活性を有することがわかった。 More recently, thalidomide has been shown to exert immunomodulatory and anti-inflammatory effects in various disease states, cachexia in AIDS and opportunistic infections in AIDS. In studies defining the physiological goals of thalidomide, this drug was associated with neurotoxicity, teratogenicity, inhibition of monocyte / macrophage TNF-α production and high levels of TNF-α, with the exception of sedative effects It has been found to have a wide variety of biological activities including concomitant inflammatory toxicity and inhibition of angiogenesis and neovascularization.
その上、種々の皮膚科学的状態、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベチェッツ症候群(Bechets’s syndrome)、全身性紅斑性狼瘡(lupus erythematosis)、アフタ性潰瘍および狼瘡で有益な効果が観察された。in vivoモデルにおけるサリドマイドの抗脈管形成特性が報告された。D’Amatoら、Thalidomide Is An Inhibitor Of Angiogenesis, 1994, PNAS, USA 91:4082-4085。 In addition, beneficial effects were observed in various dermatological conditions, ulcerative colitis, Crohn's disease, Bechets's syndrome, lupus erythematosis, aphthous ulcers and lupus. The anti-angiogenic properties of thalidomide in an in vivo model have been reported. D'Amato et al., Thalidomide Is An Inhibitor Of Angiogenesis, 1994, PNAS, USA 91: 4082-4085.
サリドマイドの最も治療上重要な可能性のある用途の1つは、癌の治療におけるものである。この化合物は、種々のタイプの癌、例えば難治性多発性骨髄腫、脳、胸部、結腸および前立腺の癌、黒色腫、中皮腫および腎細胞癌の治療において研究された。例えば、Singhal, S.ら、New England J. Med. 341(21):1565-1571 (1999);およびMarx, G.M.ら、Proc. Am. Soc. Clin. Oncology 18:454a (1999)参照。サリドマイドはまた、ドキソルビシンにより引き起こされるラットにおける慢性心筋症の発生を防ぐのに使用することができるようである。Costa, P.T.ら、Blood 92(10:suppl.1):235b (1998)。特定の癌の治療におけるサリドマイドの使用に関する他の報告は、グリア芽細胞腫多形の治療におけるカルボプラチンとの組合せを含む。McCann, J., Drug Topics 41-42 (1999年6月21日)。デキサメタゾンと組合せたサリドマイドの使用は、多発性骨髄腫にかかっている患者(また支援的ケアとして、ヒト顆粒球コロニー-刺激因子(G-CSF)、シプロフロキサシンおよび吸収性でない抗菌剤を受けた)の治療において有効であったとのことである。Kropff, M.H., Blood 96(11 part 1):168a (2000);またMunshi,N.ら、Blood 94(10 part 1):578a (1999)参照。サリドマイドを含む他の化学療法の組合せは、R. GovindarjanおよびA. Zeitlanによる国際特許出願PCT/US01/15326およびJ.B. Zeldisらによる国際特許出願PCT/US01/15327に開示される。 One of the most therapeutically important uses of thalidomide is in the treatment of cancer. This compound has been studied in the treatment of various types of cancer, such as refractory multiple myeloma, brain, breast, colon and prostate cancer, melanoma, mesothelioma and renal cell carcinoma. See, for example, Singhal, S. et al., New England J. Med. 341 (21): 1565-1571 (1999); and Marx, G.M. et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncology 18: 454a (1999). It appears that thalidomide can also be used to prevent the development of chronic cardiomyopathy in rats caused by doxorubicin. Costa, P.T. et al., Blood 92 (10: suppl.1): 235b (1998). Other reports regarding the use of thalidomide in the treatment of certain cancers include combinations with carboplatin in the treatment of glioblastoma polymorphisms. McCann, J., Drug Topics 41-42 (June 21, 1999). The use of thalidomide in combination with dexamethasone is recommended for patients with multiple myeloma (and for supportive care, receiving human granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), ciprofloxacin and non-absorbable antimicrobial agents. It was said that the treatment was effective. See Kropff, M.H., Blood 96 (11 part 1): 168a (2000); see also Munshi, N. et al., Blood 94 (10 part 1): 578a (1999). Other chemotherapy combinations including thalidomide are disclosed in international patent application PCT / US01 / 15326 by R. Govindarjan and A. Zeitlan and international patent application PCT / US01 / 15327 by J.B. Zeldis et al.
サリドマイドより大きい治療上の安全性および効力を有する化合物を提供する努力において、研究者らは、非常に多数の他の化合物(その幾つかはサリドマイドの誘導体である)を研究し始めた。例えばMarriott, J.B.ら、Expert Opin. Biol. Ther. 1(4):1-8 (2001);G.W. Mullerら、Journal of Medicinal Chemistry 39(17):3238-3240(1996);およびG.W. Mullerら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8:2669-2674 (1998)参照。例としては、限定されることはないが、米国特許第6,281,230号および第6,316,471号(両方共、G.W. Mullerらによる)に記載された置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フタルイミドおよび置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドールを包含する。 In an effort to provide compounds with greater therapeutic safety and efficacy than thalidomide, researchers began to study a large number of other compounds, some of which are derivatives of thalidomide. For example, Marriott, JB et al., Expert Opin. Biol. Ther. 1 (4): 1-8 (2001); GW Muller et al., Journal of Medicinal Chemistry 39 (17): 3238-3240 (1996); and GW Muller et al., See Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8: 2669-2674 (1998). Examples include, but are not limited to, substituted 2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) described in US Pat. Nos. 6,281,230 and 6,316,471, both by GW Muller et al. Includes phthalimide and substituted 2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) -1-oxoisoindole.
LPS刺激したPBMCによるTNF-α生産をよく阻止するその能力について選択された一群の化合物が研究された。L.G. Corralら、Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I)1107-1113 (1993)。IMiDs(商標)または免疫調節薬と称されるこれらの化合物は、TNF-αの効力ある阻害だけでなく、LPSに誘発される単球IL 1βおよびIL 12生産の著しい阻害を示す。LPSに誘発されるIL6がまた、部分的にもかかわらず、IMiDs(商標)によって阻害される。これらの化合物は、LPSに誘発されるIL10の効力のある刺激薬であり、IL10濃度を200〜300%増加させる。 A group of compounds selected for their ability to well block TNF-α production by LPS-stimulated PBMC were studied. L.G. Corral et al., Ann. Rheum. Dis. 58: (Suppl I) 1107-1113 (1993). These compounds, referred to as IMiDs ™ or immunomodulators, show not only potent inhibition of TNF-α, but also marked inhibition of LPS-induced monocyte IL 1β and IL 12 production. LPS-induced IL6 is also inhibited, in part, by IMiDs ™. These compounds are potent stimulators of IL10 induced by LPS and increase IL10 concentrations by 200-300%.
多くのそのような化合物は、治療剤としての見込みを示したが、その作用メカニズムおよび有効性はなお研究下にある。さらには、MPDおよびその関連疾患を治療するための治療剤の必要性が残されている。 Many such compounds have shown promise as therapeutic agents, but their mechanism of action and effectiveness are still under study. Furthermore, there remains a need for therapeutic agents to treat MPD and its related diseases.
3. 発明の概要
本発明は、骨髄増殖性疾患(MPD)を治療および予防する方法であって、それを必要とする患者に、治療または予防に有効な量の本発明の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。本発明はまた、MPDを管理する(例えば緩解の時間を長くする)方法であって、そのような管理を必要とする患者に、治療または予防に有効な量の本発明の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
3. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention is a method of treating and preventing myeloproliferative disease (MPD), comprising a therapeutically effective amount of an immunomodulatory compound of the present invention or a subject thereof in a patient in need thereof. Including methods comprising administering a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, inclusion compound or prodrug. The present invention is also a method of managing MPD (eg, prolonging the time of remission), wherein a therapeutically effective amount of an immunomodulatory compound of the present invention or a method thereof is provided to a patient in need of such management. Including methods comprising administering a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, inclusion compound or prodrug.
本発明の1つの実施態様は、1種以上の免疫調節化合物を、MPDを治療、予防または管理するのに現在使用される慣用の治療法、例えば、限定されることはないが、ヒドロキシ尿素、アナグレリド、インターフェロン、キナーゼ阻害剤、癌の化学療法、幹細胞移植および他の移植と組合せて使用することを包含する。 One embodiment of the present invention is the use of one or more immunomodulatory compounds with conventional therapies currently used to treat, prevent or manage MPD, such as, but not limited to, hydroxyurea, Includes use in combination with anagrelide, interferon, kinase inhibitors, cancer chemotherapy, stem cell transplantation and other transplants.
本発明の別の実施態様は、MPD治療に関連する悪影響を減らすかまたは予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、MPD治療に関連する悪影響を減らすのに十分な量の本発明の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。この実施態様は、MPD治療の使用に関連する悪影響を防ぐかまたは治療するために、本発明の免疫調節化合物を使用することを含む。この実施態様は、MPD治療に対する患者の耐性を上げることを包含する。 Another embodiment of the present invention is a method of reducing or preventing the adverse effects associated with MPD treatment, sufficient for patients in need of such treatment or prevention to reduce the adverse effects associated with MPD treatment. Including administering a sufficient amount of an immunomodulatory compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, inclusion compound or prodrug thereof. This embodiment includes using the immunomodulatory compounds of the invention to prevent or treat the adverse effects associated with the use of MPD therapy. This embodiment includes increasing the patient's tolerance to MPD treatment.
本発明の別の実施態様は、MPD治療の治療効力を増加させる方法であって、そのような治療効力を上げることを必要とする患者に、MPD治療の治療効力を増加させるのに十分な量の本発明の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。 Another embodiment of the present invention is a method for increasing the therapeutic efficacy of MPD treatment, in an amount sufficient to increase the therapeutic efficacy of MPD treatment for patients in need of such therapeutic efficacy. Of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, inclusion compound or prodrug thereof.
本発明はさらに、MPDの治療、予防および/または管理に使用するのに適当な医薬組成物、1単位の投与形態およびキットであって、本発明の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含むものを包含する。 The present invention further comprises a pharmaceutical composition, a unit dosage form and kit suitable for use in the treatment, prevention and / or management of MPD, comprising the immunomodulatory compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Including salts, solvates, hydrates, stereoisomers, inclusion compounds or prodrugs.
4. 発明の詳細な説明
本発明の第1の実施態様は、MPDを治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療または予防に有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。この実施態様は、特定のサブタイプのMPD、例えば、限定されることはないが、真性赤血球増加症(PRV)、原発性血小板血症(PT)および原因不明骨髄様化生(AMM)の治療、予防または管理を包含する。
4. Detailed Description of the Invention A first embodiment of the invention is a method of treating or preventing MPD, wherein a patient in need of such treatment or prevention is treated with a therapeutically effective amount of immunity. Including a method comprising administering a modulating compound or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, inclusion compound or prodrug thereof. This embodiment is for the treatment of certain subtypes of MPD, such as, but not limited to, polycythemia vera (PRV), primary thrombocythemia (PT) and myeloid metaplasia (AMM) of unknown cause Including prevention or management.
本明細書で使用されるように、「骨髄増殖性疾患」または「MPD」という語は、以下の1つ以上によって特徴づけられる造血幹細胞疾患を意味する:1種以上の血液の形成される要素の過剰生産(例えば、高い赤血球数、高い白血球数、および/または高い血小板数)を有する多効(multipotent)造血先祖細胞のクローン腫脹、フィラデルフィア染色体またはbcr-abl遺伝子の存在、末梢血塗抹標本上の涙形変形赤血球、白赤芽球性血液画像、巨大異常血小板、細網またはコラーゲン線維症を伴う超細胞性(hypercellular)骨髄、低い百分率の前骨髄球および芽球を有する著しく左にシフトした骨髄性系、巨脾腫、血栓症、急性白血病へ進行の危険または、損なわれた形態を有する細胞性骨髄。「骨髄増殖性疾患」または「MPD」という語は、他に記載がなければ、以下を含む:真性赤血球増加症(PRV)、原発性血小板血症(PT) および原因不明骨髄様化生(AMM)。特定の実施態様においては、「骨髄増殖性疾患」または「MPD」という語は、白血病を除く。特定のタイプのMPDは、PRV、PTおよびAMMである。 As used herein, the term “myeloproliferative disorder” or “MPD” means a hematopoietic stem cell disorder characterized by one or more of the following: one or more blood-forming elements Clonal swelling of multipotent hematopoietic progenitor cells with high production (eg, high red blood cell count, high white blood cell count, and / or high platelet count), presence of Philadelphia chromosome or bcr-abl gene, peripheral blood smear Significantly left-shifted bone marrow with upper tear-shaped red blood cells, white erythroblastic blood image, giant abnormal platelets, reticulum or hypercellular bone marrow with collagen fibrosis, low percentage of promyelocytes and blasts Cellular bone marrow with a risk of progression to, or impaired form of, sexual system, splenomegaly, thrombosis, acute leukemia. The term “myeloproliferative disorder” or “MPD” unless otherwise stated includes: polycythemia vera (PRV), primary thrombocythemia (PT) and myeloid metaplasia of unknown cause (AMM) ). In certain embodiments, the term “myeloproliferative disorder” or “MPD” excludes leukemia. Particular types of MPD are PRV, PT and AMM.
本発明の別の実施態様は、MPDを管理する方法であって、そのような管理を必要とする患者に、予防に有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。 Another embodiment of the present invention is a method of managing MPD for a patient in need of such management in a prophylactically effective amount of an immunomodulatory compound or pharmaceutically acceptable salt, solvate thereof. A method comprising administering a product, hydrate, stereoisomer, inclusion compound or prodrug.
本発明の別の実施態様は、免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を包含する。 Another embodiment of the present invention encompasses a pharmaceutical composition comprising an immunomodulatory compound or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, inclusion compound or prodrug thereof.
また本発明に含まれるのは、免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む、1単位投与形態である。 Also included in the invention is a unit dosage form comprising an immunomodulatory compound or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, inclusion compound or prodrug thereof.
本発明の別の実施態様は、MPDを治療、予防および/または管理する方法であって、そのような治療、予防および/または管理を必要とする患者に、治療または予防に有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグおよび、治療または予防に有効な量の第2の活性剤を投与することを含む方法を包含する。 Another embodiment of the present invention is a method for treating, preventing and / or managing MPD, wherein a patient in need of such treatment, prevention and / or management is treated with a therapeutically effective amount of immunity. Administering a modulating compound or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, inclusion compound or prodrug thereof and a therapeutically or prophylactically effective amount of a second active agent. Including methods.
第2の活性剤の例としては、限定されることはないが、サイトカイン、コルチコステロイド、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、血小板阻害剤、全トランス型レチン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ワクチン、抗癌剤、抗菌剤、抗炎症剤、免疫抑制もしくは骨髄抑制剤およびMPDのための慣用の治療を包含する。 Examples of the second active agent include, but are not limited to, cytokines, corticosteroids, ribonucleotide reductase inhibitors, platelet inhibitors, all-trans retinoic acid, kinase inhibitors, topoisomerase inhibitors, farnesyltransferases Inhibitors, antisense oligonucleotides, vaccines, anticancer agents, antibacterial agents, anti-inflammatory agents, immunosuppressive or myelosuppressive agents and conventional therapies for MPD are included.
理論により限定されることはないが、ある種の本発明の免疫調節化合物は、MPDの治療または管理において、慣用の他の治療と共に補足的または相乗作用的方法で作用することができると思われる。また、ある種の本発明の免疫調節化合物は、MPDの治療または管理において、慣用の他の治療とは異なるメカニズムによって作用すると思われる。さらには、ある種の本発明の免疫調節化合物は、骨髄増殖性疾患に対する慣用の治療ならびにサリドマイドを使用する治療に治療抵抗性である患者に投与されるときに、有効であると思われる。本明細書において使用されるように、「治療抵抗性(refractory)」という語は、臨床標準によってMPD治療に対する患者の応答が不十分であること、すなわち、症状または実験室での研究結果の改善が示されないかまたはわずかしか示されないことを意味する。 Without being limited by theory, it is believed that certain immunomodulatory compounds of the present invention can act in a complementary or synergistic manner with other conventional treatments in the treatment or management of MPD. . Also, certain immunomodulatory compounds of the present invention may act by a different mechanism in the treatment or management of MPD than other conventional treatments. Furthermore, certain immunomodulatory compounds of the invention appear to be effective when administered to patients who are refractory to conventional treatments for myeloproliferative diseases as well as treatments using thalidomide. As used herein, the term “refractory” refers to an inadequate patient response to MPD treatment due to clinical standards, ie improvement of symptoms or laboratory results. Means no or only a few.
また、ある種の治療は、幾つかの免疫調節化合物に関連する特定の悪影響を減らすかまたは除くことができ、それによって多量の免疫調節化合物を患者に投与するか、および/または患者のコンプライアンスを増すことを可能にすると思われる。さらに、幾つかの免疫調節化合物は、他のMPD治療法に関連する特定の悪影響を減らすかまたは除くことができ、それによって、多量のそのような治療を患者に投与すること、および/または患者のコンプライアンスを増すことを可能にすると思われる。 Certain treatments can also reduce or eliminate certain adverse effects associated with some immunomodulatory compounds, thereby administering large amounts of immunomodulatory compounds to patients and / or reducing patient compliance. It seems to be possible to increase. In addition, some immunomodulatory compounds can reduce or eliminate certain adverse effects associated with other MPD therapies, thereby administering large amounts of such treatments to patients and / or patients It seems that it will be possible to increase compliance.
本発明の別の実施態様は、本発明の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグおよび第2の活性剤を含む医薬組成物ならびに/または使用のための指示を含むキットを包含する。本発明は更に、1単位投与形態を含むキットを包含する。 Another embodiment of the present invention provides an immunomodulatory compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, inclusion compound or prodrug thereof and a second active agent. It includes a pharmaceutical composition comprising and / or a kit comprising instructions for use. The invention further includes a kit comprising a 1 unit dosage form.
本発明の別の実施態様は、MPDにかかっている患者においてMPDを治療するのに使用される活性剤の投与に関連する悪影響をくつがえすか、減らすか、または避ける方法であって、それを必要とする患者に、治療または予防に有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。活性剤の例としては、限定されることはないが、本明細書に記載された第2の活性剤(セクション4.2参照)を包含する。 Another embodiment of the present invention is a method of overriding, reducing or avoiding the adverse effects associated with administration of an active agent used to treat MPD in a patient suffering from MPD, which requires it A therapeutically or prophylactically effective amount of an immunomodulatory compound or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, inclusion compound or prodrug thereof. Includes methods. Examples of active agents include, but are not limited to, the second active agent described herein (see Section 4.2).
MPDを治療するのに使用される活性剤に関連する悪影響の例としては、限定されることはないが、急性白血病への転換;重篤な骨髄抑制;胃腸毒性、例えば限定されることはないが、早期または後期に生じる下痢および膨満;胃腸出血;吐気;嘔吐;食欲不振;白血球減少;貧血;好中球減少;無力症;腹痛;発熱;痛み;体重の減少;脱水;脱毛;呼吸困難;不眠症;めまい感;粘膜炎症(mucositis);口内乾燥;粘膜皮膚損傷および腎機能不全を包含する。 Examples of adverse effects associated with active agents used to treat MPD include, but are not limited to, conversion to acute leukemia; severe myelosuppression; gastrointestinal toxicity, including but not limited to Diarrhea and bloating that occurs early or late; gastrointestinal bleeding; nausea; vomiting; loss of appetite; leukopenia; anemia; neutropenia; asthenia; abdominal pain; Insomnia; dizziness; mucositis; dry mouth; mucocutaneous skin damage and renal dysfunction.
白血病への転換は、MPDのある段階で発生するので、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄の移植が必要であり得る。理論により限定されないが、MPDにかかっている患者における免疫調節化合物と幹細胞の移植との組合せ使用は、唯一で予想されない相乗作用を提供すると思われる。特に、本発明のある種の免疫調節化合物は、移植治療と同時に与えられるときに、追加的または相乗的な効果を提供することができる免疫調節活性を示すと考えられる。本発明の免疫調節化合物は、移植治療と組合せて働いて、移植の侵襲性の処置に関連する合併症および関連する対宿主性移植片病(GVHD)の危険を減らすことができる。したがって、本発明は、MPDを治療、予防および/または管理する方法であって、患者(例えば人)に、本発明の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを、移植治療の前、最中または後に投与することを含む方法を包含する。 Since conversion to leukemia occurs at some stage of MPD, peripheral blood stem cells, hematopoietic stem cell preparations or bone marrow transplants may be necessary. Without being limited by theory, it appears that the combined use of immunomodulatory compounds and stem cell transplantation in patients with MPD provides a unique and unexpected synergy. In particular, certain immunomodulatory compounds of the invention are believed to exhibit immunomodulatory activity that can provide an additional or synergistic effect when given contemporaneously with transplantation therapy. The immunomodulatory compounds of the invention can work in combination with transplantation therapy to reduce the complications associated with invasive treatment of transplants and the associated risk of graft-versus-host disease (GVHD). Accordingly, the present invention is a method of treating, preventing and / or managing MPD, wherein a patient (eg, a person) is given an immunomodulatory compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydration thereof. Methods, stereoisomers, inclusion compounds or prodrugs are administered before, during or after transplantation treatment.
本発明はまた、1種以上の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、第2の活性成分および/または、移植治療のための血液もしくは細胞を含む、医薬組成物、1単位投与形態およびキットを包含する。例えばキットは、1種以上の本発明の化合物、移植のための幹細胞および免疫抑制剤ならびに抗生物質または他の薬剤を含むことができる。 The invention also provides one or more immunomodulatory compounds or pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, stereoisomers, inclusion compounds or prodrugs thereof, a second active ingredient and / or It includes pharmaceutical compositions, unit dosage forms and kits containing blood or cells for transplantation therapy. For example, a kit can include one or more compounds of the invention, stem cells for transplantation and immunosuppressive agents and antibiotics or other agents.
4.1 免疫調節化合物
本発明において使用される化合物は、ラセミ体、立体的に豊富もしくは立体的に純粋である免疫調節化合物ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物およびプロドラッグを包含する。本発明において使用される好ましい化合物は、約1000g/モル未満の分子量を有する小さい有機分子であり、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖または他の高分子ではない。
4.1 Immunomodulatory compounds The compounds used in the present invention include racemates, sterically abundant or sterically pure immunomodulatory compounds, and pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, steric compounds thereof. Includes isomers, inclusion compounds and prodrugs. Preferred compounds for use in the present invention are small organic molecules having a molecular weight of less than about 1000 g / mol and are not proteins, peptides, oligonucleotides, oligosaccharides or other macromolecules.
本明細書において使用されるように、他で示されなければ、「立体的に(stereomerically)純粋」という語は、化合物の1つの異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成を意味する。例えば、1つのキラル中心を有する化合物の立体的に純粋な組成は、その化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。2つのキラル中心を有する化合物の立体的に純粋な組成は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体的に純粋な化合物は、約80重量%より多いその化合物の1つの立体異性体および約20重量%未満のその化合物の他の立体異性体を含み、より好ましくは約90重量%より多いその化合物の1つの立体異性体および約10重量%未満のその化合物の他の立体異性体を含み、なおさらに好ましくは約95重量%より多いその化合物の1つの立体異性体および約5重量%未満のその化合物の他の立体異性体を含み、最も好ましくは約97重量%より多いその化合物の1つの立体異性体および約3重量%未満のその化合物の他の立体異性体を含む。本明細書において使用されるように、他で示されなければ、「立体的に豊富な(stereomerically enriched)」という語は、約60重量%より多いその化合物の1つの立体異性体、好ましくは約70重量%より多いその化合物の1つの立体異性体、更に好ましくは約80重量%より多いその化合物の1つの立体異性体を含む組成を意味する。本明細書において使用されるように、他で示されなければ、「鏡像異性的に純粋(enantiomerically pure)」という語は、1つのキラル中心を有する化合物の立体的に純粋な組成を意味する。同様に、「立体的に豊富」という語は、1つのキラル中心を有する化合物の立体的に豊富な組成を意味する。 As used herein, unless otherwise indicated, the term “stereomerically pure” includes one isomer of a compound and substantially other isomers of the compound. Means a composition not contained in For example, a sterically pure composition of a compound having one chiral center is substantially free of the opposite enantiomer of the compound. The sterically pure composition of a compound having two chiral centers is substantially free of other diastereomers of the compound. A typical sterically pure compound comprises more than about 80% by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 20% by weight of the other stereoisomer, more preferably about 90% by weight. More than one stereoisomer of the compound and less than about 10% by weight of the other stereoisomer of the compound, even more preferably more than about 95% by weight of one stereoisomer and about 5% by weight of the compound Containing less than% other stereoisomers of the compound, most preferably greater than about 97% by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 3% by weight of other stereoisomers of the compound. As used herein, unless otherwise indicated, the term “stereomerically enriched” refers to greater than about 60% by weight of one stereoisomer of the compound, preferably about It means a composition comprising more than 70% by weight of one stereoisomer of the compound, more preferably more than about 80% by weight of one stereoisomer of the compound. As used herein, unless otherwise indicated, the term “enantiomerically pure” means a sterically pure composition of a compound having one chiral center. Similarly, the term “sterically rich” means a sterically rich composition of a compound having one chiral center.
本明細書において使用されるように、他で示されなければ、本明細書で使用される「免疫調節化合物」または「IMiDs(商標)」(Celgene Corporation)という語は、TNF-α、LPS誘発単球IL1βおよびIL12を著しく阻害し、IL6生産を一部阻害する小さい有機分子を包含する。本発明の詳細な免疫調節化合物は、以下で論じられる。 As used herein, unless otherwise indicated, the terms “immunomodulatory compounds” or “IMiDs ™” (Celgene Corporation), as used herein, refer to TNF-α, LPS induction. Includes small organic molecules that significantly inhibit monocytes IL1β and IL12 and partially inhibit IL6 production. Detailed immunomodulatory compounds of the present invention are discussed below.
TNF-αは、急性炎症中にマクロファージおよび単球によって生産される炎症サイトカインである。TNF-αは、細胞内の種々の範囲の信号発生事象に応答性である。TNF-αは、癌において病理学的役割を演じ得る。特定の理論に限定されないが、本発明の免疫調節化合物により発揮される生物学的効果の1つは、TNF-αの合成の減少である。本発明の免疫調節化合物は、TNF-αmRNAの分解を増大させる。 TNF-α is an inflammatory cytokine produced by macrophages and monocytes during acute inflammation. TNF-α is responsive to a range of signaling events within the cell. TNF-α may play a pathological role in cancer. Without being limited to a particular theory, one of the biological effects exerted by the immunomodulatory compounds of the present invention is a decrease in the synthesis of TNF-α. The immunomodulatory compounds of the invention increase the degradation of TNF-α mRNA.
さらに、特定の理論に限定されないが、本発明において使用される免疫調節化合物はまた、T細胞の潜在的共刺激物質であることができ、投与量に依存する方法で細胞増殖を劇的に増加させることができる。本発明の免疫調節化合物はまた、CD4+T細胞サブセットよりCD8+T細胞サブセットへの共刺激効果が大きい。その上、この化合物は好ましくは抗炎症特性を有し、T細胞を有効に共刺激する。 Further, without being limited to a particular theory, the immunomodulatory compounds used in the present invention can also be potential costimulators of T cells, dramatically increasing cell proliferation in a dose-dependent manner. Can be made. The immunomodulatory compounds of the present invention also have a greater costimulatory effect on the CD8 + T cell subset than the CD4 + T cell subset. Moreover, the compound preferably has anti-inflammatory properties and effectively costimulates T cells.
本発明の免疫調節化合物の詳細な例としては、限定されることはないが、置換スチレンのシアノおよびカルボキシ誘導体、例えば米国特許第5,929,117号に開示されたもの; 1-オキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-3-イル)イソインドリンおよび1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-3-イル)イソインドリン、例えば米国特許第5,874,448号に記載されたもの;米国特許第5,798,368号に記載された4置換された2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン;1-オキソおよび1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル) イソインドリン(例えばサリドマイドの4-メチル誘導体およびEM-12)、限定されないが、米国特許第5,635,517号に開示されたものを含む;米国特許第5,698,579号および第5,877,200号に開示されたある種類の非ポリペプチド環状アミン;サリドマイドの類似体および誘導体、サリドマイドの加水分解生成物、代謝産物、誘導体および前駆体を含む、例えば米国特許第5,593,990号、5,629,327号および6,071,948号に記載されたものからD’Amatoまで;アミノサリドマイドならびにアミノサリドマイドの類似体、加水分解生成物、代謝産物、誘導体および前駆体、および置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フタルイミドおよび置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドール、例えば米国特許第6,281,230号および6,316,471号に記載されたもの;イソインドール-イミド化合物、例えば2001年10月5日に出願された米国特許出願 第09/972,487号、2001年12月21日に出願された米国特許出願 第10/032,286号および国際特許出願No.PCT/US01/50401(国際公開No.WO02/059106)に記載されたものを包含する。本明細書で明らかにした特許のそれぞれの全体が、引用することにより本明細書に組み入れられる。本発明の免疫調節化合物は、サリドマイドを含まない。 Detailed examples of immunomodulatory compounds of the present invention include, but are not limited to, cyano and carboxy derivatives of substituted styrenes, such as those disclosed in US Pat. No. 5,929,117; 1-oxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl) isoindoline and 1,3-dioxo-2- (2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl) isoindoline, such as in US Pat. No. 5,874,448 Described; tetrasubstituted 2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) -1-oxoisoindoline described in US Pat. No. 5,798,368; 1-oxo and 1,3-dioxo- 2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) isoindolines (eg, 4-methyl derivatives of thalidomide and EM-12), including but not limited to those disclosed in US Pat. No. 5,635,517; Certain types of non-poly disclosed in 5,698,579 and 5,877,200 Peptide cyclic amines; including thalidomide analogs and derivatives, thalidomide hydrolysis products, metabolites, derivatives and precursors, for example, as described in US Pat. Nos. 5,593,990, 5,629,327 and 6,071,948 to D'Amato Aminothalidomide and analogs, hydrolysis products, metabolites, derivatives and precursors of aminothalidomide, and substituted 2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) phthalimide and substituted 2- (2,6- Dioxopiperidin-3-yl) -1-oxoisoindoles such as those described in US Pat. Nos. 6,281,230 and 6,316,471; isoindole-imide compounds such as US patent applications filed on Oct. 5, 2001 No. 09 / 972,487, US Patent Application No. 10 / 032,286 filed on Dec. 21, 2001, and International Patent Application No. PCT / US01 / 50401 (International Publication No. WO02 / 059106) Is included. Each of the patents identified herein is hereby incorporated by reference in its entirety. The immunomodulatory compound of the present invention does not contain thalidomide.
他の特定の本発明の免疫調節化合物としては、限定されることはないが、米国特許第5,635,517号(本明細書に組み入れられる)に記載されているベンゾ環がアミノで置換された1-オキソ-および1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリンを包含する。これらの化合物は、構造I:
を有し、ここで、XおよびYの一方はC=Oであり、他方はC=OまたはCH2であり、R2は水素または低級アルキル、特にメチルである。特定の免疫調節化合物としては、限定されることはないが:
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドリン;
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アミノイソインドリン;
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-アミノイソインドリン;
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-アミノイソインドリン;
1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドリン;
および1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アミノイソインドリン
を包含する。
Where one of X and Y is C═O, the other is C═O or CH 2 and R 2 is hydrogen or lower alkyl, especially methyl. Specific immunomodulatory compounds include, but are not limited to:
1-oxo-2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) -4-aminoisoindoline;
1-oxo-2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) -5-aminoisoindoline;
1-oxo-2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) -6-aminoisoindoline;
1-oxo-2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) -7-aminoisoindoline;
1,3-dioxo-2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) -4-aminoisoindoline;
And 1,3-dioxo-2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) -5-aminoisoindoline.
他の特定の本発明の免疫調節化合物は、置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フタルイミドおよび置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドールの種類、例えば米国特許第6,281,230号;6,316,471号;6,335,349号;および6,476,052号ならびに国際特許出願No.PCT/US97/13375(国際公開No.WO98/03502)(それぞれが、本明細書に組み入れられる)に記載されたものに属する。この種類の典型的な化合物は、式:
を有し、ここで、R1は水素またはメチルである。異なる実施態様において、本発明は、これらの化合物の鏡像異性体的に純粋な形態(例えば光学的に純粋な(R)または(S)鏡像異性体)の使用を包含する。 Where R 1 is hydrogen or methyl. In different embodiments, the present invention encompasses the use of enantiomerically pure forms (eg optically pure (R) or (S) enantiomers) of these compounds.
なお他の特定の本発明の免疫調節化合物は、米国特許出願第10/032,286号および09/972,487号ならびに国際特許出願No.PCT/US01/50401(国際公開No.WO02/059106)(それぞれが、引用することにより本明細書に組み入れられる)に開示されたイソインドール-イミドの種類に属する。典型的な化合物は、式II:
を有するものならびに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および立体異性体混合物であり、ここで:
XおよびYの一方はC=Oであり、他方はCH2 またはC=Oであり;
R1はH、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル- (C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル-(C2〜C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1〜C8)アルキル-N(R6)2、(C1〜C8)アルキル-OR5、(C1〜C8)アルキル- C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3’、 C(S)NR3R3’または(C1〜C8)アルキル-O(CO) R5であり;
R2はH、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)アルキニルであり;
R3およびR3’は独立して、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル- (C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル-(C2〜C5)ヘテロアリール、(C0〜C8)アルキル- N(R6)2、(C1〜C8)アルキル-OR5、(C1〜C8)アルキル- C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル-O(CO) R5またはC(O)OR5であり;
R4は(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル- (C1〜C6)ヘテロシクロアルキルまたは(C0〜C4)アルキル-(C2〜C5)ヘテロアリールであり;
R5は(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリールまたは(C2〜C5)ヘテロアリールであり;
R6のそれぞれの存在は独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2〜C5)ヘテロアリールまたは(C0〜C8)アルキル- C(O)OR5であるかまたは、R6基は結合して、ヘテロシクロアルキル基を形成することができ;
nは0または1であり;かつ
*はキラル炭素中心を表す。
And pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, inclusion compounds, enantiomers, diastereomers, racemates and stereoisomer mixtures thereof, wherein:
One of X and Y is C = O and the other is CH 2 or C = O;
R 1 is H, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, benzyl, aryl, (C 0- C 4 ) alkyl- (C 1 -C 6 ) heterocycloalkyl, (C 0 -C 4 ) alkyl- (C 2 -C 5 ) heteroaryl, C (O) R 3 , C (S) R 3 , C (O) OR 4 , (C 1 -C 8 ) alkyl-N (R 6 ) 2 , (C 1 -C 8 ) alkyl-OR 5 , (C 1 -C 8 ) alkyl-C (O) OR 5 , C (O) NHR 3 , C (S) NHR 3 , C (O) NR 3 R 3 ′ , C (S) NR 3 R 3 ′ or (C 1 -C 8 ) alkyl-O (CO) R 5 Yes;
R 2 is H, F, benzyl, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl or (C 2 -C 8 ) alkynyl;
R 3 and R 3 ′ are independently (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, benzyl, Aryl, (C 0 -C 4 ) alkyl- (C 1 -C 6 ) heterocycloalkyl, (C 0 -C 4 ) alkyl- (C 2 -C 5 ) heteroaryl, (C 0 -C 8 ) alkyl- N (R 6 ) 2 , (C 1 -C 8 ) alkyl-OR 5 , (C 1 -C 8 ) alkyl-C (O) OR 5 , (C 1 -C 8 ) alkyl-O (CO) R 5 Or C (O) OR 5 ;
R 4 is (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, (C 1 -C 4 ) alkyl-OR 5 , benzyl, aryl, (C 0- C 4 ) alkyl- (C 1 -C 6 ) heterocycloalkyl or (C 0 -C 4 ) alkyl- (C 2 -C 5 ) heteroaryl;
R 5 is (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, benzyl, aryl or (C 2 -C 5 ) heteroaryl;
Each occurrence of R 6 is independently H, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, benzyl, aryl, (C 2 -C 5 ) Heteroaryl or (C 0 -C 8 ) alkyl-C (O) OR 5 , or the R 6 group can be joined to form a heterocycloalkyl group;
n is 0 or 1; and
* Represents a chiral carbon center.
式IIの特定の化合物においては、nが0であるとき、R1は(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル- (C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル-(C2〜C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(O)OR4、(C1〜C8)アルキル-N(R6)2、(C1〜C8)アルキル-OR5、(C1〜C8)アルキル- C(O)OR5、C(S)NHR3または(C1〜C8)アルキル-O(CO) R5であり;
R2はHまたは(C1〜C8)アルキルであり;
R3は、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル- (C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル-(C2〜C5)ヘテロアリール、(C5〜C8)アルキル- N(R6)2、(C0〜C8)アルキル-NH-C(O)O-R5、(C1〜C8)アルキル-OR5、(C1〜C8)アルキル- C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル-O(CO) R5またはC(O)OR5であり、他の変数は同義である。
In certain compounds of Formula II, when n is 0, R 1 is (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, benzyl, aryl , (C 0 -C 4 ) alkyl- (C 1 -C 6 ) heterocycloalkyl, (C 0 -C 4 ) alkyl- (C 2 -C 5 ) heteroaryl, C (O) R 3 , C (O ) OR 4 , (C 1 -C 8 ) alkyl-N (R 6 ) 2 , (C 1 -C 8 ) alkyl-OR 5 , (C 1 -C 8 ) alkyl-C (O) OR 5 , C ( S) NHR 3 or (C 1 -C 8 ) alkyl-O (CO) R 5 ;
R 2 is H or (C 1 -C 8 ) alkyl;
R 3 is (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, benzyl, aryl, (C 0 -C 4) alkyl - (C 1 ~C 6) heterocycloalkyl, (C 0 -C 4) alkyl - (C 2 ~C 5) heteroaryl, (C 5 ~C 8) alkyl - N (R 6) 2, (C 0 ~C 8) alkyl -NH-C (O) OR 5 , (C 1 ~C 8) alkyl -OR 5, (C 1 ~C 8 ) alkyl - C (O) OR 5, (C 1 ~ C 8) alkyl -O (CO) R 5 or C (O) is oR 5, other variables are as defined.
他の特定の式IIの化合物においては、R2はHまたは(C1〜C4)アルキルである。 In other specific compounds of formula II, R 2 is H or (C 1 -C 4 ) alkyl.
他の特定の式IIの化合物においては、R1は(C1〜C8)アルキルまたはベンジルである。 In other specific compounds of formula II, R 1 is (C 1 -C 8 ) alkyl or benzyl.
他の特定の式IIの化合物においては、R1はH、(C1〜C8)アルキル、ベンジル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または
である。 It is.
式IIの化合物の別の実施態様においては、R1は
であり、ここでQはOまたはSであり、R7のそれぞれの存在は独立して、H、(C1〜C8)アルキル、ベンジル、CH2OCH3またはCH2CH2OCH3である。 Where Q is O or S and each occurrence of R 7 is independently H, (C 1 -C 8 ) alkyl, benzyl, CH 2 OCH 3 or CH 2 CH 2 OCH 3 .
他の特定の式IIの化合物においては、R1はC(O)R3である。 In other specific compounds of formula II, R 1 is C (O) R 3 .
他の特定の式IIの化合物においては、R3は(C0〜C4)アルキル-(C2〜C5)ヘテロアリール、(C1〜C8)アルキル、アリールまたは(C0〜C4)アルキル-OR5である。 In other specific compounds of formula II, R 3 is (C 0 -C 4 ) alkyl- (C 2 -C 5 ) heteroaryl, (C 1 -C 8 ) alkyl, aryl or (C 0 -C 4). ) alkyl -OR 5.
他の特定の式IIの化合物においては、ヘテロアリールはピリジル、フリルまたはチエニルである。 In other specific compounds of formula II, heteroaryl is pyridyl, furyl or thienyl.
他の特定の式IIの化合物においては、R1はC(O)OR4である。 In other specific compounds of formula II, R 1 is C (O) OR 4 .
他の特定の式IIの化合物においては、C(O)NHC(O)のHは、(C1〜C4)アルキル、アリールまたはベンジルで置換することができる。 In other specific compounds of formula II, the H of C (O) NHC (O) can be substituted with (C 1 -C 4 ) alkyl, aryl or benzyl.
なお他の特定の本発明の免疫調節化合物は、米国特許出願第09/781,179号、国際公開No. WO 98/54170および米国特許第6,395,754号(それぞれが、引用することにより本明細書に組み入れられる)に開示されたイソインドール-イミドの種類に属する。典型的な化合物は、式III
を有するものならびに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および立体異性体混合物であり、ここで:
XおよびYの一方はC=Oであり、他方はCH2 またはC=Oであり;
RはHまたはCH2OCOR’であり;
(i) R1、R2、R3またはR4のそれぞれは他とは独立して、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキまたは1〜4個の炭素原子のアルコキシであるか、または(ii) R1、R2、R3またはR4のうちの1つはニトロまたは-NHR5であり、R1、R2、R3またはR4の残りは水素であり;
R5は水素または1〜8個の炭素原子のアルキルであり;
R6は水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンゾ、クロロまたはフルオロであり;
R’はR7-CHR10-N(R8R9)であり;
R7はm-フェニレンもしくはp-フェニレンまたは-(CnH2n)-であって、nは0〜4の値を有し;
R8およびR9のそれぞれは他と独立して、水素もしくは1〜8個の炭素原子のアルキルであるか、またはR8およびR9は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンまたは-CH2CH2[X]X1CH2CH2-であって、[X]X1は-O-、-S-もしくは-NH-であり;
R10は水素、1〜8個の炭素原子のアルキルまたはフェニルであり;かつ
*はキラル炭素中心を表す。
And pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, inclusion compounds, enantiomers, diastereomers, racemates and stereoisomer mixtures thereof, wherein:
One of X and Y is C = O and the other is CH 2 or C = O;
R is H or CH 2 OCOR ';
(i) each of R 1 , R 2 , R 3 or R 4 is independently of the other halo, alkyl of 1 to 4 carbon atoms or alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, or (ii) one of R 1 , R 2 , R 3 or R 4 is nitro or —NHR 5 and the remainder of R 1 , R 2 , R 3 or R 4 is hydrogen;
R 5 is hydrogen or alkyl of 1 to 8 carbon atoms;
R 6 is hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, benzo, chloro or fluoro;
R ′ is R 7 —CHR 10 —N (R 8 R 9 );
R 7 is m-phenylene or p-phenylene or — (C n H 2n ) —, where n has a value of 0-4;
Each of R 8 and R 9 is independently hydrogen or alkyl of 1 to 8 carbon atoms, or R 8 and R 9 together are tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene or- CH 2 CH 2 [X] X 1 CH 2 CH 2 —, wherein [X] X 1 is —O—, —S— or —NH—;
R 10 is hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms or phenyl; and
* Represents a chiral carbon center.
最も好ましい本発明の免疫調節化合物は、4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオンおよび3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンである。これらの化合物は、標準の合成法によって得ることができる(例えば米国特許第5,635,517号参照、引用することにより本明細書に組み入れられる)。これらの化合物は、Celgene Corporation, Warren NJ.から入手可能である。4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオン(ACTIMID(商標))は以下の化学構造を有する:
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(REVIMID(商標))は以下の化学構造を有する:
本発明の化合物は、市販されていて購入することができるかまたは、本明細書に開示された特許または特許公報に記載された方法にしたがって製造することができる。さらには、光学的に純粋な化合物は、不斉合成することができるかまたは、公知の分割剤またはキラルカラムならびに他の標準の合成有機化学技術を用いて分割することができる。 The compounds of the present invention are commercially available and can be purchased, or can be prepared according to the methods disclosed in the patents or patent publications disclosed herein. Furthermore, optically pure compounds can be asymmetrically synthesized or resolved using known resolving agents or chiral columns as well as other standard synthetic organic chemistry techniques.
本明細書で使用されるように、他に示されなければ、「薬学的に許容される塩」という語は、語句が言及する化合物の非毒性の酸および塩基付加塩を包含する。許容される非毒性の酸付加塩としては、当技術分野で公知の有機および無機酸または塩基から誘導されるものを包含し、これは例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボル酸(embolic acid)、エナント酸(enanthic acid)等を含む。 As used herein, unless otherwise indicated, the term “pharmaceutically acceptable salts” includes non-toxic acid and base addition salts of the compounds to which the phrase refers. Acceptable non-toxic acid addition salts include those derived from organic and inorganic acids or bases known in the art, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, methane. Including sulfonic acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, succinic acid, citric acid, malic acid, maleic acid, sorbic acid, aconitic acid, salicylic acid, phthalic acid, embolic acid, enanthic acid and the like.
自然には酸性である化合物は、種々の薬学的に許容される塩基と塩を形成することができる。そのような酸性化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を製造するのに使用することができる塩基は、非毒性の塩基付加塩を形成するもの、すなわち、薬学的に許容されるカチオンを含む塩、例えば、限定されることはないが、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩であり、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウムもしくはカリウムの塩である。適当な有機塩基としては、限定されることはないが、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン(N-メチルグルカミン)、リシンおよびプロカインを包含する。 Compounds that are acidic in nature are capable of forming salts with various pharmaceutically acceptable bases. Bases that can be used to prepare pharmaceutically acceptable base addition salts of such acidic compounds include those that form non-toxic base addition salts, ie, pharmaceutically acceptable cations. Salts, such as, but not limited to, alkali metal or alkaline earth metal salts, especially calcium, magnesium, sodium or potassium salts. Suitable organic bases include, but are not limited to, N, N-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine (N-methylglucamine), lysine and procaine.
本明細書で使用されるように、他に示されなければ、「プロドラッグ」という語は、生物学的条件下(in vitroまたはin vivo)で加水分解、酸化またはさもなければ反応して本発明の化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、限定されることはないが、生物加水分解性の部分、例えば生物加水分解性のアミド、生物加水分解性のエステル、生物加水分解性のカルバメート、生物加水分解性のカーボネート、生物加水分解性のウレイドおよび生物加水分解性のホスフェート類似体を含む本発明の免疫調節化合物の誘導体を包含する。プロドラッグの他の例としては、-NO、-NO2、-ONOまたは-ONO2部分を含む本発明の免疫調節化合物の誘導体を包含する。プロドラッグは典型的には、よく知られた方法、例えば1 Burger’s Medical Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff編、第5版、1995)およびDesign of Prodrugs (H. Bundgaard編、Elselvier, New York 1985)に記載された方法を用いて製造することができる。 As used herein, unless otherwise indicated, the term “prodrug” refers to hydrolysed, oxidized or otherwise reacted under biological conditions (in vitro or in vivo). It refers to a derivative of a compound that can provide a compound of the invention. Examples of prodrugs include, but are not limited to, biohydrolyzable moieties such as biohydrolyzable amides, biohydrolyzable esters, biohydrolyzable carbamates, biohydrolyzable carbonates. And derivatives of the immunomodulatory compounds of the present invention, including biohydrolyzable ureides and biohydrolyzable phosphate analogs. Other examples of prodrugs include derivatives of the immunomodulatory compounds of the invention that contain a —NO, —NO 2 , —ONO or —ONO 2 moiety. Prodrugs are typically well-known methods such as 1 Burger's Medical Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff, 5th edition, 1995) and Design of Prodrugs (H. Bundgaard, Elselvier, New York 1985).
本明細書で使用されるように、他に示されなければ、「生物加水分解性のアミド」「生物加水分解性のエステル」、「生物加水分解性のカルバメート」、「生物加水分解性のカーボネート」、「生物加水分解性のウレイド」および「生物加水分解性のホスフェート」は、1) 化合物の生物学的活性を妨げないが、その化合物にin vivoでの有利な特性、例えば摂取、作用の持続または作用の開始を与えることができるか;または2) 生物学的に不活性であるが、in vivoで生物学的に活性な化合物へと転化される化合物の、それぞれアミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイドまたはホスフェートを意味する。生物加水分解性のエステルの例としては、限定されることはないが、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル(例えばアセトキシルメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルおよびピバロイルオキシエチルエステル)、ラクトニルエステル(例えばフタリジルおよびチオフタリジルエステル)、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル(例えばメトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチルおよびイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル)、アルコキシアルキルエステル、コリンエステルおよびアシルアミノアルキルエステル(例えばアセトアミドメチルエステル)が包含される。生物加水分解性のアミドの例としては、限定されることはないが、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミドおよびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが包含される。生物加水分解性のカルバメートの例としては、限定されることはないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式およびヘテロ芳香族アミンおよびポリエーテルアミンが包含される。 As used herein, unless otherwise indicated, “biohydrolyzable amides” “biohydrolyzable esters”, “biohydrolyzable carbamates”, “biohydrolyzable carbonates” ``, `` Biohydrolyzable ureido '' and `` biohydrolyzable phosphate '' do not interfere with the biological activity of the compound, but it has beneficial properties in vivo such as ingestion, action, etc. Or 2) the amide, ester, carbamate, respectively, of a compound that is biologically inactive but is converted to a biologically active compound in vivo, Means carbonate, ureido or phosphate. Examples of biohydrolyzable esters include, but are not limited to, lower alkyl esters, lower acyloxyalkyl esters (eg acetoxylmethyl, acetoxyethyl, aminocarbonyloxymethyl, pivaloyloxymethyl and pivaloyl). Oxyethyl esters), lactonyl esters (eg phthalidyl and thiophthalidyl esters), lower alkoxyacyloxyalkyl esters (eg methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxyethyl and isopropoxycarbonyloxyethyl esters), alkoxyalkyl esters, choline esters and Acylaminoalkyl esters such as acetamidomethyl esters are included. Examples of biohydrolyzable amides include, but are not limited to, lower alkyl amides, α-amino acid amides, alkoxyacyl amides, and alkylaminoalkylcarbonyl amides. Examples of biohydrolyzable carbamates include, but are not limited to, lower alkyl amines, substituted ethylene diamines, amino acids, hydroxyalkyl amines, heterocyclic and heteroaromatic amines and polyether amines.
示された構造とその構造に与えられた名称の間に矛盾があるなら、示された構造がより重要に認容されるべきであることに注意すべきである。さらに、構造または構造の一部の立体化学が、例えば太線または強線で示されていないなら、構造または構造の一部は、その全ての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。 It should be noted that if there is a discrepancy between the indicated structure and the name given to that structure, the indicated structure should be more importantly accepted. Furthermore, if the stereochemistry of a structure or part of a structure is not indicated, for example, by bold lines or strong lines, the structure or part of a structure should be construed as encompassing all stereoisomers thereof.
4.2 第2の活性剤
本発明の免疫調節化合物と組合せて、1種以上の活性成分を使用することができる。好ましくは第2の活性成分または活性剤は、造血幹細胞の過剰生産を抑制することができるか、または1つ以上のMPDの症状を改善することができる。
4.2 Second Active Agent One or more active ingredients can be used in combination with the immunomodulatory compounds of the present invention. Preferably, the second active ingredient or active agent can suppress overproduction of hematopoietic stem cells or can ameliorate one or more MPD symptoms.
第2の活性剤は、限定されることはないが、小さい分子(例えば合成無機分子、有機金属分子または有機分子)、大きな分子、合成薬剤、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸、抗体等であり得る。有用であることが公知であるか、または使用されてきたか、または1つ以上のMPDの症状の予防、治療もしくは改善のために現在使用されている任意の剤を、本発明と組合せて使用することができる。特定の剤としては、限定されることはないが、抗癌剤(例えば代謝拮抗物質、抗生物質、アルキル化剤、微小管阻害剤、ステロイドホルモン、DNA-修復酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、免疫調節剤、抗体、ワクチンおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤)、全トランスのレチン酸(例えば三酸化ヒ素)、血小板阻害剤(例えばアスピリン、ジピリダモル、チクロピジン、アナグレリド)、抗凝固薬(例えばエノキサプリン、ヘパリン、ワルファリン)、血栓崩壊剤(例えばアルテプラス(tPA)、アニストレプラス、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ)、抗線維症剤(antifibrosis agent)(例えばペニシラミン、スラミン、クロキシン)、出血を治療するのに使用される剤(例えばアミノカプロン酸、硫酸プロタミン、ビタミンK)ならびに貧血を治療するのに使用される剤(例えばビタミンK、葉酸)を包含する。 The second active agent is, but is not limited to, a small molecule (eg, synthetic inorganic molecule, organometallic molecule or organic molecule), large molecule, synthetic drug, peptide, polypeptide, protein, nucleic acid, antibody, etc. obtain. Any agent known or used to be useful or currently used for the prevention, treatment or amelioration of one or more symptoms of MPD is used in combination with the present invention. be able to. Specific agents include, but are not limited to, anticancer agents (eg, antimetabolites, antibiotics, alkylating agents, microtubule inhibitors, steroid hormones, DNA-repair enzyme inhibitors, kinase inhibitors, farnesyltransferase inhibition) Agents, antisense oligonucleotides, immunomodulators, antibodies, vaccines and adenosine deaminase inhibitors), all-trans retinoic acid (eg arsenic trioxide), platelet inhibitors (eg aspirin, dipyridamole, ticlopidine, anagrelide), anticoagulants (Eg enoxapurine, heparin, warfarin), thrombolytic agents (eg arte plus (tPA), anistre plus, streptokinase, urokinase), antifibrosis agents (eg penicillamine, suramin, cloxin), bleeding Agents used to treat (eg If encompasses aminocaproic acid, protamine sulfate, vitamin K) and agents used to treat anemia (e.g. vitamin K, folic acid).
本発明はまた、自然の、天然に生じる、および組換えのタンパク質の使用を包含する。本発明は更に、in vivoで少なくとも幾つかのそれらが基づくタンパク質の薬理学的活性を示す、天然に生じるタンパク質の変種(mutant:変異体)および誘導体(例えば変性された形態)を包含する。変種の例としては、限定されることはないが、タンパク質の天然に生じる形態における対応する残基とは異なる1個以上のアミノ酸残基を有するタンパク質を包含する。また、その天然に生じる形態(例えば非グリコシル化形態)に一般に存在する炭水化物部分を欠いたタンパク質は、「変種(mutant:変異体)」という語に包含される。誘導体の例としては、限定されることはないが、ペギル化(pegylated)誘導体および融合タンパク質、例えばIgG1またはIgG3を、興味のあるタンパク質またはタンパク質の活性部分に融合させることによって形成されるタンパク質を包含する。例えばPenichet, M.L. およびMorrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001)参照。 The invention also encompasses the use of natural, naturally occurring and recombinant proteins. The invention further encompasses naturally occurring protein variants and derivatives (eg, modified forms) that exhibit pharmacological activity of at least some of the proteins on which they are based in vivo. Examples of variants include, but are not limited to, proteins having one or more amino acid residues that differ from the corresponding residues in the naturally occurring form of the protein. Also included in the term “mutant” is a protein that lacks a carbohydrate moiety that is commonly present in its naturally occurring form (eg, non-glycosylated form). Examples of derivatives include, but are not limited to, pegylated derivatives and fusion proteins such as proteins formed by fusing IgG1 or IgG3 to the protein of interest or the active portion of the protein. To do. See, for example, Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248: 91-101 (2001).
本発明は更に、免疫細胞または、血液および骨髄幹細胞の移植の使用を包含する。例えば、CML患者は、白血病細胞の増殖を抑制するドナー白血球の注入で治療することができる。Slavinら、Transfus Apheresis Sci 27(2):159-66 (2002)。 The invention further encompasses the use of immune cells or blood and bone marrow stem cell transplantation. For example, CML patients can be treated with infusions of donor leukocytes that suppress the proliferation of leukemia cells. Slavin et al., Transfus Apheresis Sci 27 (2): 159-66 (2002).
本発明の方法、投与治療プログラム、カクテル、医薬組成物および投与形態ならびにキットを含む本発明の種々の実施態様において使用できる抗癌薬の例としては、限定されることはないが、以下を包含する:アシビシン;アクラルビシン;アコダゾール塩酸塩;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;アメタントロン酢酸塩;本発明のアミノグルテタン免疫調節化合物;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタート;ベンゾデパ;ビカルタミド;ビサントレン塩酸塩;ビスナフィドジメシレート;ビゼレシン;ブレオマイシン硫酸塩;ブレキナールナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチメル;カルボプラチン;カルムスチン;カルビシン塩酸塩;カルゼレシン;セデフィンゴル;セレコキシブ(COX-2阻害剤);クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;クリスナトルメシレート;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;ダウノルビシン塩酸塩;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;デザグアニンメシレート;ジアジクオン;ダカルバジン;ドセタキセル;ドキソルビシン;ドキソルビシン塩酸塩;ドロロキシフェン;ドロロキシフェンクエン酸塩;ドロモスタノロンプロピオン酸塩;ドゥアゾマイシン;エダトレキセート;エフロルニシン塩酸塩;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;エピルビシン塩酸塩;エルブロゾール;エソルビシン塩酸塩;エストラムスチン;エストラムスチンリン酸塩ナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;エトポシドリン酸塩;エトプリン;ファドロゾール塩酸塩;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスリジン;フルダラビンリン酸塩;フルオロウラシル;フルロシタビン;フォスキドン;フォストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;ヒドロキシ尿素;イダルビシン塩酸塩;イフォスファミド;イルモフォシン;インターロイキンII(組換えインターロイキンIIまたはrIL2を含む)、インターフェロン アルファ-2a;インターフェロン アルファ-2b;インターフェロン アルファ-n1;インターフェロン アルファ-n3;インターフェロン ベータ-Ia;インターフェロン ガンマ-Ib;イプロプラチン;イリノテカン;イリノテカン塩酸塩;ランレオチド酢酸塩;レトロゾール;ロイプロリド酢酸塩;リアロゾール塩酸塩;ロメトレキソルナトリウム;ロムスチン;ロソキサントロン塩酸塩;マソプロコル;マイタンシン;メクロレタミン塩酸塩;メゲストロル酢酸塩;メレンゲストロル酢酸塩;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキセート;メトトレキセートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;ミトマイシン;ミトスペル;ミトテイン;ミトキサントロン塩酸塩;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パクリタキセル;ペガスパルゲース;ペリオマイシン;ペンタムスチン;ペプロマイシン硫酸塩;ペルフォスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;ピロキサントロン塩酸塩;プリカマイシン;プロメステイン;ポルフィメールナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;プロカルバジン塩酸塩;プロマイシン;プロマイシン塩酸塩;ピラゾフリン;リボプリン;本発明のログレタン免疫調節化合物;サフィンゴル;サフィンゴル塩酸塩;セムスチン;シムトラゼン;スパルフォセートナトリウム;スパルソマイシン;スピロゲルマニウム塩酸塩;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリゾマイシン;テコガランナトリウム;タキソテレ;テガフル;テロキサントロン塩酸塩;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;トレミフェンクエン酸塩;トレストロン酢酸塩;トリシリビンリン酸塩;トリメトレキセート;トリメトレキセートグルクロン酸塩;トリプトレリン;ツブロゾール塩酸塩;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチン硫酸塩;ビンクリスチン硫酸塩;ビンデシン;ビンデシン硫酸塩;ビネピジン硫酸塩;ビングリシネート硫酸塩;ビンロイロシン硫酸塩;ビノレルビン酒石酸塩;ビンロシジン硫酸塩;ビンゾリジン硫酸塩;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;ゾルビシン塩酸塩。他の抗癌薬としては、限定されることはないが、以下を包含する:20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノル;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL-TK拮抗薬;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドックス;アミフォスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラフォリド;脈管形成阻害剤;拮抗薬D;拮抗薬G;アンタレリックス;抗-ドルサル化(dorsalizing)形態形成タンパク質-1;アンチアンドロゲン、前立腺癌腫;アンチエストロゲン;アンチネオプラストン;アンチセンスオリゴヌクレオチド;アフィジコリングリシネート;アポトーシス遺伝子調節剤;アポトーシス調節剤;アプリン酸;アラ-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタト;BCR/ABL拮抗薬;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;ベータラクタム誘導体;ベータ-アレシン;ベタクラマイシンB;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビサントレン;ビスアジリジニルスペルミン;ビスナファイド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフレート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カナリポックスIL-2;カペシタビン;カルボキサミド-アミノ-トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN700;軟骨誘導阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリックス;クロルンス;クロロキノキサリンスルホンアミド;シパプロスト;シス-ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クラムベスシジン816;クリスナトル;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペントアントラキノン;シクロプラタム;サイペマイシン;サイタラビンオクフォスフェート;細胞溶解因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタゾン;デキシホスファミド;デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-5-アザシチジン;ジヒドロタキソール, 9-;ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドセタキセル;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;ドゥオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルフォシン;エドレコロマブ;エフロルニシン;エレメン;エミテフル;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲン作用薬;エストロゲン拮抗薬;エタニダゾール;エトポシドリン酸塩;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;フルオロダウノルニシン塩酸塩;フォルフェニメックス;フォルメスタン;フォストリエシン;フォテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリックス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ハイペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモフォシン;イロマスタート;本発明の免疫調節化合物、アゾアクリドン;イミキモド;免疫刺激ペプチド;インスリン様増殖因子-1レセプター阻害剤;インターフェロン作用薬;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール, 4-;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;ラメラリン-N三酢酸塩;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;レンチナン硫酸塩;レプトルスタチン;レトロゾール;白血病阻止因子、白血球アルファインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;ロイプロレリン;レバミゾール;リアロゾール;線状ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リスソクリナミド7;ロバプラチン;ロムブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ルルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;細胞溶解ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタート;マソプロコール;マスピン;マトリリシン阻害剤;基質メタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテフォシン;ミリモスチム;ミスマッチ二重鎖RNA;マイトグアゾン;マイトラクトール;マイトマイシン類似体;マイトナフィド;マイトトキシン線維芽細胞増殖因子-サポリン;マイトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロフィン;モノホスホリル脂質A+ミオバクテリウム細胞壁sk;モピダモール;多重薬剤抵抗性遺伝子阻害剤;多発性腫瘍サプレッサー1-に基づく治療法;マスタード抗癌剤;マイカペロキサイドB;マイコバクテリア細胞壁抽出物;マイリアポロン;N-アセチルジナリン;N-置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチップ;ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン;酸化窒素調節剤;ニトロキサイド酸化防止剤;ニトルリン;O6-ベンジルグアニン;オブリメルセン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導物質;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パクリタキセル;パクリタキセル類似体;パクリタキセル誘導体;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペガスパルガーゼ;ペルデシン;ペントサンポリサルフェートナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルフォスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニル;ピロカルピン塩酸塩;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲン活性化剤阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金-トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビス-アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインAに基づく免疫調節剤;プロテインキナーゼC阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤、ミクロアルガル;プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン接合体;raf拮抗薬;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras-GAP阻害剤;脱メチル化されたレテリプチン;レニウムRe
186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチンアミド;ログレタン本発明の免疫調節化合物;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴル;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;擬似Sdi 1;セムスチン;老齢誘導阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド;信号変換阻害剤;信号変換調節剤;単鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン;ソブゾキサン;ナトリウムボロカプテート;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルフォス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンギスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分割阻害剤;スチピアミド;ストロメリシン阻害剤;スルフィノシン;過活性血管作用腸管ペプチド拮抗薬;スラジスタ;スラミン;スウェインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオダイド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフル;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポイエチン;擬似トロンボポイエチン;サイマルファシン;サイモポイエチンレセプター作用薬;サイモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;スズ エチルエチオプルプリン;チラパザミン;チタノセン二塩化物;トプセンチン;トレミフェン;全能幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルフォスチン;UBC阻害剤;ウベニメックス;尿生殖洞誘導増殖阻害因子;ウロキナーゼレセプター拮抗薬;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子治療;ベラレゾール;ベラミン;ベルジンス;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;およびジノスタチンスティマラマー。好ましい抗癌薬は、MPD患者において治療の利益を有することが示されているもの、例えばインターフェロン-α、ヒドロキシ尿素、ブスルファン、アナグレリド、ダウノルビシン、シンクリスチン、コルチコステロイドホルモン(例えばプレドニゾン、ベクロメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン)、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ワクチンおよびアンチセンスヌクレオチドである。
Examples of anti-cancer drugs that can be used in various embodiments of the present invention, including, but not limited to, methods, dosage treatment programs, cocktails, pharmaceutical compositions and dosage forms and kits of the present invention include, but are not limited to: Acivicin; Acralbicine; Acodazole hydrochloride; Acronin; Adzelesin; Aldesleukin; Altretamine; Ambomycin; Amethanetron acetate; Aminoglutetan immunomodulatory compound of the present invention; Amsacrine; Anastrozole; Azetepa; azotomycin; batimastat; benzodepa; bicalutamide; bisantrene hydrochloride; bisnafidodimesylate; biselecin; bleomycin sulfate; brequinar sodium; Carcinine; carbetimel; carboplatin; carmustine; carubicin hydrochloride; carzeresin; cedefingol; celecoxib (COX-2 inhibitor); chlorambucil; sirolemycin; cisplatin; cladribine; Cytarabine; Dacarbazine; Dactinomycin; Daunorubicin hydrochloride; Decitabine; Dexormaplatin; Dezaguanine; Dezaguanine mesylate; Diaziquone; Dacarbazine; Docetaxel; Doxorubicin; Doxorubicin hydrochloride; Mostanolone propionate; doazomycin; edatrexate; efflornicine hydrochloride; elsamitrucin; enroplatin; Epipropidin; epirubicin hydrochloride; erbrozole; esorubicin hydrochloride; estramustine; estramustine phosphate sodium; etanidazole; etoposide; etoposide phosphate; etoprine; fadrazole hydrochloride; fazalabine; Acid salt; fluorouracil; flurocitabine; fosquidone; fostriecin sodium; gemcitabine; gemcitabine hydrochloride; hydroxyurea; idarubicin hydrochloride; ifosfamide; ilmofosin; Interferon alpha-2b; interferon alpha-n1; interferon alpha-n3; interferon beta-Ia; Interferon gamma-Ib; iproplatin; irinotecan; irinotecan hydrochloride; lanreotide acetate; letrozole; leuprolide acetate; riarosol hydrochloride; lometrexol sodium; lomustine; rosoxantrone hydrochloride; masoprocol; Salt; melengestrol acetate; melphalan; menogalyl; mercaptopurine; methotrexate; methotrexate sodium; Nocodazole; nogaramycin; ormaplatin; oxythran; paclitaxel; pegasperges; Pentamustine; Pepromycin sulfate; Perfosfamide; Pipobroman; Piposulfan; Pyroxanthrone hydrochloride; Prikamycin; Promestain; Porphyrme sodium; Porphyromycin; Prednimustine; Procarbazine hydrochloride; Puromycin; Pyrazofurin; ribopurine; logletan immunomodulatory compound of the present invention; saphingol; saphingol hydrochloride; semstin; simtrazen; sparfosate sodium; sparsomycin; spirogermanium hydrochloride; spiromustine; Throfenur; Tarizomycin; Tecogalane sodium; Taxotere; Tegaflu; Teroxantrone hydrochloride; Temoporfin; Teniposide; Thirone; Test Lactone; Thiamipurine; Thioguanine; Thiotepa; Thiazofurin; Tilapazamine; Toremifene Citrate; Trestron Acetate; Triciribine Phosphate; Trimetrexate; Trimetrexate Glucuronate; Uredepa; vapleotide; verteporfin; vinblastine sulfate; vincristine sulfate; vindesine; vindesine sulfate; vinepidine sulfate; vinlicine sulfate; vinleurosine sulfate; vinorelbine tartrate; Dinostatin; zorubicin hydrochloride; Other anti-cancer drugs include, but are not limited to: 20-epi-1,25 dihydroxyvitamin D3; 5-ethynyluracil; abiraterone; aclarubicin; acylfulvene; adecipenor; adzelesin; aldesleukin; ALL-TK antagonist; altretamine; ambmustine; amidox; amifostine; aminolevulinic acid; amrubicin; amsacrine; anagrelide; anastrozole; andrographolide; angiogenesis inhibitor; antagonist D; antagonist G; -Dorsalizing morphogenic protein-1; antiandrogen, prostate carcinoma; antiestrogen; antineoplaston; antisense oligonucleotide; aphidicolin glycinate; apoptosis gene regulator; apoptosis regulator; -CDP-DL-PTBA; arginine deaminase; aslacline; atamestan; atormistin; axinastatin 1; axinastatin 2; axinastatin 3; azasetron; azatoxin; azatyrosine; Benzochlorin; benzoyl staurosporine; beta-lactam derivative; beta-allesin; betaclamicin B; betulinic acid; bFGF inhibitor; bicalutamide; bisantrene; bisaziridinyl spermine; bisnaphthide; Butodonin sulfoximine; Calcipotriol; Calphostin C; Camptothecin derivatives; Canalipox IL-2; Capecitabine; Carboxamide-amino-triazole; Carboxamide Riazor; CaRest M3; CARN700; Cartilage induction inhibitor; Calzeresin; Casein kinase inhibitor (ICOS); Castanospermine; Cecropin B; Cetrorrix; Chlorns; Chloroquinoxaline sulfonamide; Cipaprost; Body: clotrimazole; chorismycin A; chorismycin B; combretastatin A4; combretastatin analog; conagenin; clambescidin 816; chrisnattle; cryptophycin 8; cryptophycin A derivative; Cypemycin; cytarabine ocphosate; cytolytic factor; cytostatin; dacliximab; decitabine; dehydrodidemnin B; deslorelin; dexamethasone; Dexrazoxane; Dexverapamil; Diadiquan; Didemnin B; Didox; Diethylnorspermine; Dihydro-5-azacytidine; Dihydrotaxol, 9-; Dioxamycin; Duocarmycin SA; ebselen; ecomustine; edelfosin; edrecolomab; eflornicine; elemene; emitubicin; Fenretinide; filgrastim; finasteride; flavopiridol; frezelastin; full Steron; fludarabine; fluorodaunoornisine hydrochloride; forfenimex; formestane; fostriecin; fotemustine; gadolinium texaphyrin; gallium nitrate; garocitabine; ganirelix; gelatinase inhibitor; gemcitabine; Hypericin; ibandronic acid; idarubicin; idoxifen; idramanton; ilmofosin; ilomasterate; immunomodulatory compound of the present invention, azoacridone; imiquimod; immunostimulatory peptide; Interferon; Interleukin; Iobenguan; Iododoxorubicin; Ipomeanol, 4-; Iropract; Grazine; Isobengalzole; Isohomochhalchondrin B; Itasetron; Jaspraquinolide; Kahalalide F; Lamelaline-N triacetate; Lanreotide; Reinamycin; Lenograstim; Lentinan sulfate; Alpha interferon; leuprolide + estrogen + progesterone; leuprorelin; levamisole; riarosol; linear polyamine analogs; lipophilic disaccharide peptides; lipophilic platinum compounds; rissoclinamide 7; Lutetium texaphyrin; lysophylline; cytolytic peptide; maytansine; mannostatin A; marimastat; Maspin; Matrilysin inhibitor; Substrate metalloproteinase inhibitor; Menogalyl; Melvalon; Metellin; Methioninase; Metoclopramide; MIF inhibitor; Mifepristone; Miltefosine; Milimostim; Mismatched duplex RNA; Mitonafide; mitoxin fibroblast growth factor-saporin; mitoxantrone; mofarotene; morglamostim; monoclonal antibody, human chorionic gonadotrophin; monophosphoryl lipid A + myobacterium cell wall sk; mopidamol; Tumor suppressor 1-based therapy; mustard anticancer agent; mycapeloxide B; mycobacterial cell wall extract; myriapolone; N-acetyldinarine; Amide; nafarelin; Naguresuchippu; naloxone + pentazocine; Napabin; Nafuterupin; nartograstim; nedaplatin; nemorubicin; neridronic acid; neutral endopeptidase; nilutamide; Nisamaishin; nitric oxide modulator, nitroxide antioxidant; Nitorurin; O 6 - benzyl Guanine; oblimersen; octreotide; oxenone; oligonucleotide; onapristone; ondansetron; ondansetron; olacin; oral cytokine inducer; ormaplatin; osaterone; oxaliplatin; oxaunomycin; paclitaxel; Palmitoyl lysoxin; pamidronic acid; panaxitriol; panomiphene; parabactin; pazelliptin; Gaspargase; perdesin; pentosan polysulfate sodium; pentostatin; pentrozole; perflubrone; perphosphamide; perillyl alcohol; phenazinomycin; phenyl acetate; phosphatase inhibitor; picivanyl; pilocarpine hydrochloride; Plastin B; Plasminogen activator inhibitor; Platinum complex; Platinum compound; Platinum-triamine complex; Porfimer sodium; Porphyromycin; Prednisone; Propylbis-acridone; Prostaglandin J2; Proteasome inhibitor; -Based immunomodulators; protein kinase C inhibitors; protein kinase C inhibitors, microalgal; protein tyrosine phosphatase inhibitors; purine nucleoside phosphorillas Purine; pyrazoloacridine; pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene conjugate; raf antagonist; raltitrexed; ramosetron; ras farnesyl protein transferase inhibitor; ras inhibitor; ras-GAP inhibitor; demethylated retelliptin ; Rhenium Re
186 etidronate; lysoxin; ribozyme; RII retinamide; logletan immunomodulatory compound of the present invention; Lohitkin; lomultide; Agent 1; sense oligonucleotide; signal conversion inhibitor; signal conversion regulator; single-chain antigen binding protein; schizophyllan; sobuzoxane; sodium borocaptate; sodium phenylacetate; Spirostatin 1; squalamine; squalamine; stem cell inhibitor; stem cell division inhibitor; stepiamide; stromelysin inhibitor; sulfinosine; Vasoactive intestinal peptide antagonist; suraista; suramin; swainsonine; synthetic glycosaminoglycan; talimustine; tamoxifen methiodide; tauromustine; tazarotene; tecogalan sodium; Chlorodecaoxide; tetrazomine; talbublastine; thiocoraline; thrombopoietin; simulated thrombopoietin; thymalfacin; thymopoietin receptor agonist; thymotrinan; thyroid stimulating hormone; Toremifene; totipotent stem cell factor; translation inhibitor; tretinoin; triacetyluridine; triciribine; trimetrexate; Tropisetron; tyrostelide; tyrosine kinase inhibitor; tyrphostin; UBC inhibitor; ubenimex; urogenital sinus-induced growth inhibitory factor; urokinase receptor antagonist; bapreotide; variolin B; Verteporfin; vinorelbine; vinxartine; vitaxin; borozole; zanoterone; xeniplatin; dilascorb; Preferred anticancer drugs are those that have been shown to have therapeutic benefit in MPD patients, such as interferon-α, hydroxyurea, busulfan, anagrelide, daunorubicin, syncristine, corticosteroid hormones (eg prednisone, beclomethasone, cortisone) Dexamethasone, fludrocortisone, hydrocortisone, methylprednisolone), kinase inhibitors, topoisomerase inhibitors, farnesyltransferase inhibitors, vaccines and antisense nucleotides.
キナーゼ阻害剤の例としては、限定されることはないが、化合物ST1571、イマチニブメシレート(Kantarjianら、Clin Cancer Res. 8(7):2167-76 (2002))および米国特許6,245,759, 6,399,633, 6.383,790, 6,335,156, 6,271,242, 6,242,196, 6,218,410, 6,218,372, 6,057,300, 6,034,053, 5,985,877, 5,958,769, 5,925,376, 5,922,844, 5,911,995, 5,872,223, 5,863,904, 5,840,745, 5,728,868, 5,648,239, 5,587,459(すべて、引用することにより本明細書に組み入れられる)に開示された化合物を包含する。好ましいキナーゼ阻害剤としては、限定されることはないが、BCR/ABLキナーゼまたはMPD病態生理学に関連する他のキナーゼを直接標的にするもの、例えばST1571およびイマチニブメシレートを包含する。 Examples of kinase inhibitors include, but are not limited to, compound ST1571, imatinib mesylate (Kantarjian et al., Clin Cancer Res. 8 (7): 2167-76 (2002)) and US Pat. Nos. 6,245,759, 6,399,633, 6.383. , 790, 6,335,156, 6,271,242, 6,242,196, 6,218,410, 6,218,372, 6,057,300, 6,034,053, 5,985,877, 5,958,769, 5,925,376, 5,922,844, 5,911,995, 5,872,223, 5,863,904, 5,840,745, 5,728,868, 5,648,239,5,4 The compounds disclosed in (1) above. Preferred kinase inhibitors include, but are not limited to, those that directly target BCR / ABL kinase or other kinases associated with MPD pathophysiology, such as ST1571 and imatinib mesylate.
トポイソメラーゼ阻害剤の例としては、限定されることはないが、カンプトテシン;イリノテカン;SN-38;トポテカン;9-アミノカンプトテシン;GG-211(GI 147211);DX-8951f;IST-622;ルビテカン;ピラゾロアクリジン;XR-5000;サイントピン;UCE6;UCE1022;TAN-1518A;TAN-1518B;KT6006;KT6528;ED-110; NB-506;ED-110;NB-506;およびレベッカマイシン;ブルガレイン;DNA小溝バインダー、例えばHoescht染料33342およびHoechst染料33258;ニチジン;ファガロニン;エピベルベリン;コラリン;ベータ-ラパコン;BC-4-1;ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物およびプロドラッグを包含する。例えば、Rothenberg, M.L., Annals of Oncology 8:837-855 (1997); およびMoreau, P.ら、J. Med. Chem. 41:1631-1640 (1998)参照。本発明の方法および組成物において使用できるカンプトテシン誘導体の例は、例えば米国特許6,043,367; 6,040,313; 5,932,588; 5,916,896; 5,889,017; 5,801,167; 5,674,874; 5,658,920; 5,646,159; 5,633,260; 5,604,233; 5,597,829; 5,552,154; 5,541,327; 5,525,731; 5,468,754; 5,447,936; 5,446,047; 5,401,747; 5,391,745; 5,364,858; 5,340,817; 5,244,903; 5,227,380; 5,225,404; 5,180,722; 5,122,606; 5,122,526; 5,106,742; 5,061,800; 5,053,512; 5,049,668; 5,004,758; 4,981,968; 4,943,579; 4,939,255; 4,894,456;および4,604,463(それぞれが、引用することによって本明細書に組み入れられる)によって開示されている。好ましいトポイソメラーゼ阻害剤としては、限定されることはないが、DX-8951f、イリノテカン、SN-38およびそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物およびプロドラッグを包含する。 Examples of topoisomerase inhibitors include, but are not limited to, camptothecin; irinotecan; SN-38; topotecan; 9-aminocamptothecin; GG-211 (GI 147211); DX-8951f; IST-622; XR-5000; sign pin; UCE6; UCE1022; TAN-1518A; TAN-1518B; KT6006; KT6528; ED-110; NB-506; ED-110; NB-506; and Rebeccamycin; Such as Hoescht dye 33342 and Hoechst dye 33258; nitidine; fagaronine; epiberberine; coralline; beta-lapachone; BC-4-1; and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, inclusion compounds and prodrugs Is included. See, for example, Rothenberg, M.L., Annals of Oncology 8: 837-855 (1997); and Moreau, P. et al., J. Med. Chem. 41: 1631-1640 (1998). Examples of camptothecin derivatives that can be used in the methods and compositions of the present invention include, for example, U.S. Patents 6,043,367; 6,040,313; 5,932,588; 5,916,896; 5,889,017; 5,801,167; 5,674,874; 5,658,920; 5,447,936; 5,446,047; 5,401,747; 5,391,745; 5,364,858; 5,340,817; 5,244,903; 5,227,380; 5,225,404; 5,180,722; 5,122,606; 5,122,526; 5,106,742; 5,061,800; 5,053,512; 5,049,668; 5,004,758; 4,981,968; 4,939; 4,579,4,4,4 Which is incorporated herein by reference). Preferred topoisomerase inhibitors include but are not limited to DX-8951f, irinotecan, SN-38 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, inclusion compounds and prodrugs.
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の例としては、限定されることはないが、R115777、BMS-214662(概説のために、Caponigro, Anticancer Drugs 13(8):891-897 (2002)参照)、および例えば米国特許6,458,935, 6,451,812, 6,440,974, 6,436,960, 6,432,959, 6,420,387, 6,414,145, 6,410,541, 6,410,539, 6,403,581, 6,399,615, 6,387,905, 6,372,747, 6,369,034, 6,362,188, 6,342,765, 6,342,487, 6,300,501, 6,268,363, 6,265,422, 6,248,756, 6,239,140, 6,232,338, 6,228,865, 6,228,856, 6,225,322, 6,218,406, 6,211,193, 6,187,786, 6,169,096, 6,159,984, 6,143,766, 6,133,303, 6,127,366, 6,124,465, 6,124,295, 6,103,723, 6,093,737, 6,090,948, 6,080,870, 6,077,853, 6,071,935, 6,066,738, 6,063,930, 6,054,466, 6,051,582, 6,051,547, 6,040,305(全てが、引用することにより本明細書に組み入れられる)により開示されているものが包含される。 Examples of farnesyltransferase inhibitors include, but are not limited to, R115777, BMS-214662 (for review, see Caponigro, Anticancer Drugs 13 (8): 891-897 (2002)), and for example, US Patents 6,458,935, 6,451,812, 6,440,974, 6,436,960, 6,432,959, 6,420,387, 6,414,145, 6,410,541, 6,410,539, 6,403,581, 6,399,615, 6,387,905, 6,372,747, 6,369,034, 6,362,188, 6,342,765, 6,342,487,6300,6 6,225,322, 6,218,406, 6,211,193, 6,187,786, 6,169,096, 6,159,984, 6,143,766, 6,133,303, 6,127,366, 6,124,465, 6,124,295, 6,103,723, 6,093,737, 6,090,948, 6,080,870, 6,077,853, 6,071,935, 6,466,730 The disclosure of which is incorporated herein by reference).
本発明の1つの実施態様においては、第2の活性剤は、MPDの遺伝子治療において使用される剤である。例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドは、細胞を悪性の細胞に変換させる対応する腫瘍タンパク質の形成を指示することができないように、腫瘍遺伝子のコード化の指令を妨げることができる。アンチセンスオリゴヌクレオチドの例としては、限定されることはないが、米国特許6,277,832, 5,998,596, 5,885,834, 5,734,033,および5,618,709(全てが、引用することにより本明細書に組み入れられる)に開示されたものを包含する。 In one embodiment of the invention, the second active agent is an agent used in MPD gene therapy. For example, antisense oligonucleotides can interfere with the direction of oncogene encoding such that they cannot direct the formation of corresponding tumor proteins that transform cells into malignant cells. Examples of antisense oligonucleotides include, but are not limited to, those disclosed in US Pat. Nos. 6,277,832, 5,998,596, 5,885,834, 5,734,033, and 5,618,709, all of which are incorporated herein by reference. Include.
本発明の別の実施態様においては、第2の活性剤はタンパク質、その融合タンパク質またはタンパク質を分泌するワクチンであり、ここでタンパク質は、IL-2、IL-10、IL-12、IL-18、G-CSF、GM-CSF、EPOまたはそれらの薬理学的に活性な変種(mutant)もしくは誘導体である。当業者に明らかな幾つかの状況では、G-CSF、GM-CSFおよびEPOは好ましくない。例えばG-CSF、GM-CSFおよびEPOは好ましくは、幹細胞移植を使用しない方法において使用されない。好ましい実施態様においては、タンパク質は、抗体または、MPD患者において特異的な過剰生産された細胞を標的とし、これを殺す化学毒素もしくは放射能活性な同位体に結合された抗体である。そのような抗体としては、限定されることはないが、リツキシマブ(Rituxan(商標))、カリケアマイシン(Mylotarg(商標))、イブリツモマブ チウキセタン(Zevalin(商標))およびトシツモマブ(Bexxar(商標))を包含する。 In another embodiment of the invention, the second active agent is a protein, a fusion protein thereof or a vaccine secreting the protein, wherein the protein is IL-2, IL-10, IL-12, IL-18. , G-CSF, GM-CSF, EPO or pharmacologically active mutants or derivatives thereof. In some situations apparent to those skilled in the art, G-CSF, GM-CSF and EPO are not preferred. For example, G-CSF, GM-CSF and EPO are preferably not used in methods that do not use stem cell transplantation. In a preferred embodiment, the protein is an antibody or antibody conjugated to a chemical toxin or radioactive isotope that targets and kills specific overproduced cells in MPD patients. Such antibodies include, but are not limited to, rituximab (Rituxan ™), calicheamicin (Mylotarg ™), ibritumomab tiuxetane (Zevalin ™) and tositumomab (Bexxar ™). Include.
本発明の特定の実施態様においては、第2の活性剤は、MPD患者において、抗原特異的な抗-悪性細胞免疫応答を引き起こすことができるワクチンである。そのようなワクチンの限定されない例は、米国特許6,432,925に開示されており、これは引用することにより本明細書に組み入れられる。 In a particular embodiment of the invention, the second active agent is a vaccine capable of causing an antigen-specific anti-malignant cell immune response in MPD patients. Non-limiting examples of such vaccines are disclosed in US Pat. No. 6,432,925, which is incorporated herein by reference.
本発明のなお別の実施態様においては、第2の活性剤は、MPD患者において多剤耐性を逆転することができるものである。MPD患者における過剰生産された細胞は、それらが化学療法の損傷効果を免れることを可能にし得るメカニズムを有する。白血病の治療において使用される重要な化学療法剤への耐性を低下させるために、新規な剤が研究されている。そのような剤の限定されない例は、米国特許6,225,325に開示されており、これは引用することにより本明細書に組み入れられる。 In yet another embodiment of the invention, the second active agent is one that can reverse multidrug resistance in MPD patients. Overproduced cells in MPD patients have a mechanism that can allow them to escape the damaging effects of chemotherapy. New agents are being studied to reduce resistance to important chemotherapeutic agents used in the treatment of leukemia. Non-limiting examples of such agents are disclosed in US Pat. No. 6,225,325, which is hereby incorporated by reference.
本発明と組合せて使用することができる他の剤としては、限定されることはないが、米国特許6,096,300, 6,420,391, 6,326,205, 5,866,332, 6,458,349, 6,420,378, 6,399,664, 6,395,771, 6,346,246, 6,333,309, 6,331,642, 6,329,497, 6,326,378, 6,313,129, 6,306,393, 6,303,646, 6,265,427, 6,262,053, 6,258,779, 6,251,882, 6,231,893, 6,225,323, 6,221,873, 6,218,412, 6,204,364, 6,187,287, 6,183,988, 6,183,744, 6,172,112, 6,156,733, 6,143,738, 6,127,406, 6,121,320, 6,107,520, 6,107,457, 6,075,015および6,063,814(全てが、引用することにより本明細書に組み入れられる)に開示されたものを包含する。 Other agents that can be used in conjunction with the present invention include, but are not limited to, U.S. Pat.Nos. 6,326,378, 6,313,129, 6,306,393, 6,303,646, 6,265,427, 6,262,053, 6,258,779, 6,251,882, 6,231,893, 6,225,323, 6,221,873, 6,218,412, 6,204,364, 6,187,287, 6,183,988, 6,183,744,6,172,6,6,6,6 All of which are disclosed herein by reference).
4.3 治療および管理の方法
本発明の方法は、種々のタイプのMPDを予防、治療および/または管理する方法を包含する。本明細書で使用されるように、他に特定されなければ、「治療」および「予防」という語は、MPDに関連する1つ以上の症状の重篤さもしくは大きさまたは実験室での研究結果の抑制または減少を包含する。MPDに関連する症状としては、限定されることはないが、頭痛、めまい感、耳鳴り、目のかすみ、疲労、寝汗、程度の低い発熱、全身のかゆみ、鼻血、目のかすみ、巨脾腫、腹部肥満、血栓症、増加する出血、貧血、脾臓梗塞、ひどい骨の痛み、肝臓における造血、腹水、食道静脈瘤、肝機能不全、呼吸困難およびプリアピスムを包含する。MPDに関連する実験室での研究結果としては、限定されることはないが、血液の1種以上の形成された要素の過剰生産(例えば赤血球数の上昇、白血球数の上昇、および/または血小板数の上昇)を伴う多型潜在性造血先祖細胞のクローン拡張、フィラデルフィア染色体またはbcr-abl遺伝子の存在、末梢血塗抹標本上の涙形変形赤血球、白赤芽球性血液画像、巨大異常血小板、細網またはコラーゲン線維症を伴う超細胞性(hypercellular)骨髄および、低い百分率の前骨髄球および芽球を有する著しく左にシフトした骨髄性系を包含する。本明細書において使用されるように、他に特定されなければ、「治療」という語は、MPDの症状の開始後組成物を投与することをいい、それに対して「予防」という語は、特にMPDの危険がある患者に、症状の開始前に投与することをいう。本明細書において使用されるように、他に示されなければ、「管理」という語は、MPDにかかったことのある患者におけるMPDの再発を予防すること、MPDにかかったことのある患者が緩解にとどまる時間を長くすること、および/または、MPDにかかる危険がある患者におけるMPDの発生を予防することを含む。
4.3 Methods of Treatment and Management The methods of the present invention include methods for preventing, treating and / or managing various types of MPD. As used herein, unless otherwise specified, the terms “treatment” and “prevention” refer to the severity or magnitude of one or more symptoms associated with MPD or laboratory studies. Includes suppression or reduction of results. Symptoms related to MPD include, but are not limited to, headache, dizziness, tinnitus, blurred vision, fatigue, night sweats, low grade fever, general itching, nosebleeds, blurred vision, splenomegaly, abdomen Includes obesity, thrombosis, increased bleeding, anemia, splenic infarction, severe bone pain, hematopoiesis in the liver, ascites, esophageal varices, liver dysfunction, dyspnea and preapism. Laboratory results related to MPD include, but are not limited to, overproduction of one or more formed elements of blood (eg, increased red blood cell count, increased white blood cell count, and / or platelets). Clonal expansion of polymorphic latent hematopoietic progenitor cells with increased number), presence of Philadelphia chromosome or bcr-abl gene, tear-shaped deformed red blood cells on peripheral blood smears, white erythroblastic blood images, giant abnormal platelets, fine cells Includes hypercellular bone marrow with reticular or collagen fibrosis and a significantly left-shifted myeloid system with a low percentage of promyelocytes and blasts. As used herein, unless otherwise specified, the term “treatment” refers to administering the composition after the onset of symptoms of MPD, whereas the term “prevention” is specifically Administration to patients at risk for MPD prior to onset of symptoms. As used herein, unless otherwise indicated, the term “management” refers to preventing MPD recurrence in patients who have had MPD, and patients who have had MPD. Increasing the time to stay in remission and / or preventing the development of MPD in patients at risk for MPD.
本発明は、原発性および続発性MPDを有する患者を治療または予防する方法を包含する。本発明はさらに、以前にMPDの治療を受けた患者ならびに以前にMPDの治療を受けなかった患者を治療する方法を包含する。MPDの患者は、不均一な臨床発現および変化する臨床結果を有するので、予後にしたがって患者を病期分類し、かつ重篤さと病期に依存して治療にとりかかることが必要であり得ることが明らかになった。実際に、本発明の方法および組成物は、限定されないが、真性一次性赤血球増加(PRV)、原発性血小板血症(PT)および原因不明骨髄様化生(AMM)を包含する1種以上のタイプのMPDを有する患者のための治療の種々の段階で使用することができる。 The present invention encompasses methods for treating or preventing patients having primary and secondary MPD. The invention further encompasses methods of treating patients who have previously been treated with MPD as well as patients who have not previously been treated with MPD. Because patients with MPD have heterogeneous clinical manifestations and changing clinical outcomes, it may be necessary to stage the patient according to prognosis and start treatment depending on severity and stage It was revealed. Indeed, the methods and compositions of the present invention include one or more of the following including, but not limited to, true primary erythrocytosis (PRV), primary thrombocythemia (PT) and unknown cause myeloid metaplasia (AMM). It can be used at various stages of treatment for patients with types of MPD.
本発明により包含される方法は、本発明の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを、MPDにかかっているかまたはかかりそうな患者(例えば人)に投与することを含む。特定の患者集団としては、年配者、すなわち60歳以上の人ならびに35歳を超える人を包含する。MPDまたは白血病の家族歴を有する患者はまた、予防管理のための好ましい候補者である。 The method encompassed by the present invention involves subjecting the immunomodulatory compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, inclusion compound or prodrug thereof to MPD. Or administration to a likely patient (eg, a person). Specific patient populations include the elderly, ie those over 60 years of age, as well as those over 35 years of age. Patients with a family history of MPD or leukemia are also preferred candidates for preventive management.
本発明の1つの実施態様においては、本発明の免疫調節化合物は、経口で、毎日一回または分割された投与量で、約0.10〜約150mg/日の量で投与される。特定の実施態様においては、4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオン(Actimid(商標))が、1日当たり約0.1〜約5mgの量で投与される。または1日当たり約0.1〜約1mg、あるいは1日おきに約1〜約10mg、または1日おきに約5mgである。 In one embodiment of the invention, the immunomodulatory compounds of the invention are administered orally, in doses of about 0.10 to about 150 mg / day, once daily or in divided doses. In certain embodiments, 4- (amino) -2- (2,6-dioxo (3-piperidyl))-isoindoline-1,3-dione (Actimid ™) is from about 0.1 to about 0.1 per day It is administered in an amount of 5 mg. Or about 0.1 to about 1 mg per day, or about 1 to about 10 mg every other day, or about 5 mg every other day.
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(Revimid(商標))は好ましくは、1日当たり約2.5〜約25mgの量で投与することができる。または1日当たり約5〜約10mg、あるいは1日おきに約5〜約50mg、または1日おきに約10〜約20mgである。化合物のための他の投与治療プログラムは当業者に明らかであり、当技術分野で公知の他の投与スケジュール、例えば、限定されることはないが、本発明の化合物で毎日治療を1週間した後1週間やめることを含むことができる。 3- (4-Amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -piperidine-2,6-dione (Revimid ™) is preferably about 2.5 to about 25 mg per day. The dose can be administered. Or about 5 to about 10 mg per day, or about 5 to about 50 mg every other day, or about 10 to about 20 mg every other day. Other dosage treatment programs for the compound will be apparent to those skilled in the art and other dosage schedules known in the art, such as, but not limited to, after one week of daily treatment with a compound of the invention Can include quitting for a week.
4.3.1 第2の活性剤との組合せ治療
本発明の特定の方法は、1) 免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、および2) 第2の活性剤または活性成分を投与することを含む。本発明の免疫調節化合物の例は、本明細書に開示されており(例えばセクション4.1参照);第2の活性剤はまた、本明細書に開示されている(例えばセクション4.2参照)。
4.3.1 Combination therapy with a second active agent Certain methods of the invention include: 1) an immunomodulatory compound or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, inclusion compound thereof Or a prodrug and 2) administering a second active agent or active ingredient. Examples of immunomodulatory compounds of the invention are disclosed herein (see, eg, section 4.1); second active agents are also disclosed herein (see, eg, section 4.2).
特定の実施態様においては、1種以上の免疫調節化合物が、骨髄増殖性疾患を治療、管理または予防するために使用される1種以上の治療の施与と組合せて投与される。限定されない例は、抗癌カクテル治療プログラム、例えば、限定されることはないが、シタラビンおよびアントラサイクリン(例えばダウノルビシンまたはイダルビシン)を含む治療プログラムの施与と組合せた本発明の免疫調節化合物の使用である。 In certain embodiments, one or more immunomodulatory compounds are administered in combination with one or more treatment regimens used to treat, manage or prevent myeloproliferative disorders. A non-limiting example is the use of an immunomodulatory compound of the invention in combination with the administration of an anti-cancer cocktail therapy program, eg, a therapy program including, but not limited to, cytarabine and anthracyclines (eg, daunorubicin or idarubicin). is there.
患者への免疫調節化合物および第2の活性剤の投与は、同じまたは異なる経路の投与によって、同時または逐次に行なうことができる。特定の活性剤のために使用される特定の経路の投与の適合は、活性剤自体(例えば血流に入る前に分解することなく、経口で投与することができるかどうか)および治療される疾患に依存する。免疫調節化合物のための好ましい投与経路は、経口である。本発明の第2の活性剤または成分のための好ましい投与経路は、当業者に公知である。たとえば、Physicians’ Desk Reference, 1755-1760(第56版、2002年)参照。 Administration of the immunomodulatory compound and the second active agent to the patient can occur simultaneously or sequentially by administration of the same or different routes. Adaptation of the particular route of administration used for a particular active agent depends on the active agent itself (eg, whether it can be administered orally without degradation before entering the bloodstream) and the disease being treated Depends on. The preferred route of administration for the immunomodulatory compound is oral. Preferred routes of administration for the second active agent or ingredient of the present invention are known to those skilled in the art. For example, see Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56th edition, 2002).
1つの実施態様においては、第2の活性剤は、静脈内または皮下に、毎日1回または2回、約1〜約1000mg、約5〜500mg、約10〜約350mgまたは約50〜約200mgの量で投与される。第2の活性剤の特定の量は、使用される特定の剤、治療もしくは管理されるMPDのタイプ、MPDの重篤度および病期ならびに、患者に同時に投与される本発明の免疫調節化合物および任意の追加的な活性剤の量に依存する。特定の実施態様においては、第2の活性剤は、インターフェロン-α、ヒドロキシ尿素、アナグレリド、三酸化ヒ素、ST1571、イマチニブメシレート、DX-8951f、R115777、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニゾンまたはそれらの組合せである。インターフェロン-αは、2〜5百万単位の量で、週3回皮下に投与される。ヒドロキシ尿素は、好中球数を<2000/μLに下げないで、血小板を<500,000/μLに保持するように調整して、約500〜約1500mg/日の量で経口で投与される。 In one embodiment, the second active agent is about 1 to about 1000 mg, about 5 to 500 mg, about 10 to about 350 mg, or about 50 to about 200 mg intravenously or subcutaneously once or twice daily. Administered in an amount. The specific amount of the second active agent depends on the specific agent used, the type of MPD being treated or managed, the severity and stage of MPD, and the immunomodulatory compounds of the invention administered simultaneously to the patient and Depends on the amount of any additional active agent. In certain embodiments, the second active agent is interferon-α, hydroxyurea, anagrelide, arsenic trioxide, ST1571, imatinib mesylate, DX-8951f, R115777, vincristine, daunorubicin, prednisone, or combinations thereof . Interferon-α is administered subcutaneously three times a week in an amount of 2-5 million units. Hydroxyurea is administered orally in an amount of about 500 to about 1500 mg / day, adjusted to keep platelets <500,000 / μL, without lowering the neutrophil count to <2000 / μL.
4.3.2 移植治療と一緒の使用
なお別の実施態様においては、本発明は、MPDを治療、予防および/または管理する方法であって、移植治療と共に、本発明の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。本明細書の他の場所で論じられるように、MPDの治療は、疾患の病期およびメカニズムに基づく。必然的な白血病転換は、MPDのある病期に発生するので、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄の移植は必要であり得る。本発明の免疫調節化合物および移植治療の組合せ使用は、唯一の予想できない相乗効果を提供する。特に、本発明の免疫調節化合物は、MPDを有する患者に移植治療と同時に与えられるとき、追加的または相乗作用的な効果を提供し得る免疫調節活性を示す。本発明の免疫調節化合物は、移植治療法と組合せて、移植の侵襲性処置に関連する合併症および、関連する対宿主性移植片病(GVHD)の危険を減らすように働くことができる。本発明は、MPDを治療、予防および/または管理する方法であって、患者(例えば人)に、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄の移植前、移植中または移植後に、本発明の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。本発明の方法における使用のために適当な幹細胞の例は、米国暫定特許出願no.60/372,348(2002年、4月12日出願、R.Haririらによる)に開示されており、この全てが、引用することにより本明細書に組み入れられる。
4.3.2 Use with transplantation therapy In yet another embodiment, the present invention provides a method of treating, preventing and / or managing MPD, wherein the immunomodulatory compound of the present invention or a pharmaceutical agent thereof is used together with transplantation therapy. Including administration of an acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, inclusion compound or prodrug. As discussed elsewhere herein, treatment of MPD is based on the stage and mechanism of the disease. Since inevitable leukemia transformation occurs at certain stages of MPD, transplantation of peripheral blood stem cells, hematopoietic stem cell preparations or bone marrow may be necessary. The combined use of the immunomodulatory compounds of the present invention and transplantation therapy provides the only unexpected synergistic effect. In particular, the immunomodulatory compounds of the present invention exhibit immunomodulatory activity that can provide an additional or synergistic effect when given to a patient with MPD concurrently with transplantation therapy. The immunomodulatory compounds of the present invention, in combination with transplantation therapy, can serve to reduce the complications associated with invasive treatment of transplantation and the associated risk of graft-versus-host disease (GVHD). The present invention is a method of treating, preventing and / or managing MPD, wherein a patient (eg, a person) is given a pre-, during or transplantation of cord blood, placental blood, peripheral blood stem cells, hematopoietic stem cell preparation or bone marrow. Subsequent methods include administering an immunomodulatory compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, inclusion compound or prodrug thereof. Examples of suitable stem cells for use in the methods of the present invention are disclosed in US Provisional Patent Application No. 60 / 372,348 (filed Apr. 12, 2002, by R. Hariri et al.), All of which are , Incorporated herein by reference.
4.3.3 周期治療(cycling therapy)
ある実施態様においては、本発明の予防剤または治療剤は、患者に周期的に投与される。周期治療は、一定期間活性剤を投与した後、一定期間休み、そしてこの一連の投与を繰り返すことを含む。周期治療は、1種以上の治療への耐性の発生を減らすことができ、治療のうちの1つの副作用を避けるかまたは減らすことができ、および/または治療の効力を改善することができる。
4.3.3 Cycling therapy
In certain embodiments, the prophylactic or therapeutic agents of the invention are administered periodically to the patient. Cyclic treatment involves administering an active agent for a period of time, then resting for a period of time, and repeating this series of administrations. Cyclic treatment can reduce the development of resistance to one or more treatments, can avoid or reduce the side effects of one of the treatments, and / or improve the efficacy of the treatment.
したがって、本発明の1つの特定の実施態様においては、本発明の免疫調節化合物は、毎日1回または分割された投与量で、4〜6週間周期で約1週間または2週間の休みの期間を有して投与される。本発明はさらに、投与周期の頻度、数および長さを増加させる事を可能にする。かくして、別の特定の本発明の実施態様は、本発明の免疫調節化合物を、それが単独で投与されるときに典型であるより多い周期の投与を包含する。なお別の本発明の実施態様においては、本発明の免疫調節化合物は、第2の活性成分がまた投与されていない患者において投与量を制限する毒性を典型的には引き起こす、より多い数の周期で投与される。 Thus, in one particular embodiment of the invention, the immunomodulatory compound of the invention is administered at a dosage of once or divided daily for a period of about 1 week or 2 weeks in a 4-6 week cycle. To be administered. The present invention further makes it possible to increase the frequency, number and length of dosing cycles. Thus, another particular embodiment of the present invention encompasses the administration of the immunomodulatory compound of the present invention in more cycles than are typical when it is administered alone. In yet another embodiment of the invention, the immunomodulatory compound of the invention has a greater number of cycles that typically cause dose limiting toxicity in patients who have not also been administered a second active ingredient. Is administered.
1つの実施態様においては、本発明の免疫調節化合物は、毎日、3または4週間連続して、約0.1〜約150mg/日の投与量で投与された後、1または2週間中断される。Actimid(商標)は好ましくは、毎日連続して、初期投与量0.1〜5mg/日で投与され、治療が耐性である限りの間、最大投与量50mg/日まで、1〜10mg/日ずつ(毎週)投与量を上昇させる。特定の実施態様においては、Revimid(商標)は、約5、10または25mg/日の量、好ましくは約10mg/日の量で、3〜4週間投与された後、1週間または2週間の休みをとり、4または6週周期で投与される。 In one embodiment, an immunomodulatory compound of the invention is administered daily at a dosage of about 0.1 to about 150 mg / day for 3 or 4 consecutive weeks and then discontinued for 1 or 2 weeks. Actimid ™ is preferably administered daily, continuously at an initial dose of 0.1-5 mg / day, and as long as the treatment is tolerated, up to a maximum dose of 50 mg / day, 1-10 mg / day (weekly ) Increase dosage. In certain embodiments, Revimid ™ is administered in an amount of about 5, 10 or 25 mg / day, preferably in an amount of about 10 mg / day, for 3 to 4 weeks followed by a 1 or 2 week break. Taken in a 4- or 6-week cycle.
本発明の1つの実施態様においては、本発明の免疫調節化合物および第2の活性成分は経口で投与され、本発明の免疫調節化合物の投与は、4〜6週間の周期中、第2の活性成分の30〜60分前に行なわれる。本発明の別の実施態様においては、本発明の免疫調節化合物および第2の活性成分の組合せは、毎周期約90分間かけて、静脈注入によって投与される。特定の実施態様においては、1周期は、約10〜約25mg/日のRevimid(商標)および約50〜約200mg/m2/日の第2の活性成分を3〜4週間毎日投与した後、1週間または2週間の休みをとることを含む。別の特定の実施態様においては、各周期は、約5〜約10mg/日のActimid(商標)および約50〜約200mg/m2/日の第2の活性成分を3〜4週間投与した後、1週間または2週間の休みをとることを含む。典型的には、組合せ治療が患者に投与される間の周期の数は、約1〜約24周期であり、より典型的には約2〜約16周期であり、なおさらに典型的には約4〜約8周期である。 In one embodiment of the invention, the immunomodulatory compound of the invention and the second active ingredient are administered orally, and administration of the immunomodulatory compound of the invention comprises administering the second activity during a 4-6 week cycle. Performed 30-60 minutes before ingredients. In another embodiment of the invention, the combination of an immunomodulatory compound of the invention and a second active ingredient is administered by intravenous infusion over about 90 minutes every cycle. In certain embodiments, one cycle comprises daily administration of about 10 to about 25 mg / day Revimid ™ and about 50 to about 200 mg / m 2 / day of the second active ingredient for 3 to 4 weeks, Includes taking a week or two off. In another specific embodiment, each cycle comprises about 5 to about 10 mg / day of Actimid ™ and about 50 to about 200 mg / m 2 / day of the second active ingredient for 3 to 4 weeks. Including taking a week or two weeks off. Typically, the number of cycles during which the combination therapy is administered to a patient is about 1 to about 24 cycles, more typically about 2 to about 16 cycles, and still more typically about 4 to about 8 cycles.
4.4 医薬組成物および1単位投与形態
医薬組成物を、個別の1単位投与形態の調製物において使用することができる。本発明の医薬組成物および投与形態は、本発明の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物および投与形態はさらに、1種以上の賦形剤を含むことができる。
4.4 Pharmaceutical Compositions and 1 Unit Dosage Forms Pharmaceutical compositions can be used in individual 1 unit dosage form preparations. The pharmaceutical composition and dosage form of the present invention comprise the immunomodulatory compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, inclusion compound or prodrug thereof. The pharmaceutical compositions and dosage forms of the present invention can further comprise one or more excipients.
本発明の医薬組成物および投与形態はまた、1種以上のさらなる活性成分を含むことができる。したがって、本発明の医薬組成物および投与形態は、本明細書に開示された活性成分(例えば本発明の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグならびに、第2の活性成分)を含む。任意のさらなる活性成分の例は、本明細書に開示される(例えばセクション5.2参照)。 The pharmaceutical compositions and dosage forms of the present invention may also contain one or more additional active ingredients. Accordingly, the pharmaceutical compositions and dosage forms of the invention comprise the active ingredients disclosed herein (eg, the immunomodulatory compounds of the invention or pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, stereoisomers thereof). Body, inclusion compound or prodrug, as well as a second active ingredient). Examples of optional additional active ingredients are disclosed herein (see, eg, section 5.2).
本発明の1単位投与形態は、患者への、経口、粘膜(例えば鼻、舌下、膣、口内もしくは直腸)または、非経口(例えば皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内または動脈内)、経皮投与のために適当である。投与形態の例としては、限定されることはないが、以下を含む:錠剤;キャプレット;カプセル、例えば軟質弾性のゼラチンカプセル;カシェ;トローチ;ロゼンジ;分散物;座薬;粉末;エアゾール(例えば鼻用スプレーまたは吸入器);ジェル;患者への経口または粘膜投与のために適当な液体投与形態、懸濁物(例えば水性または非水性の液体懸濁物、水中油形エマルジョンまたは油中水形液体エマルジョン)、溶液およびエリキシルを含む;患者への非経口投与のために適当な液体投与形態;ならびに、再構成されて患者への非経口投与のために適当な液体投与形態を提供することができる滅菌固体(例えば結晶または無定形固体)。 One unit dosage form of the present invention can be administered to a patient in the oral, mucosal (eg, nasal, sublingual, vaginal, buccal or rectal) or parenteral (eg, subcutaneous, intravenous, bolus injection, intramuscular or intraarterial), Suitable for transdermal administration. Examples of dosage forms include, but are not limited to: tablets; caplets; capsules such as soft elastic gelatin capsules; cachets; troches; lozenges; dispersions; suppositories; powders; Gels; liquid dosage forms, suspensions suitable for oral or mucosal administration to patients (eg aqueous or non-aqueous liquid suspensions, oil-in-water emulsions or water-in-oil liquids) Emulsions), solutions and elixirs; liquid dosage forms suitable for parenteral administration to patients; and reconstituted to provide liquid dosage forms suitable for parenteral administration to patients Sterile solid (eg crystalline or amorphous solid).
本発明の投与形態の組成、形状およびタイプは典型的には、それらの用途に依存して変化する。例えば、疾患の短期治療において使用される投与形態は、同じ疾患の長期にわたる治療において使用される投与形態より含まれる1種以上の活性成分の量が多いことができる。同様に、非経口投与形態は、同じ疾患を治療するために使用される経口投与形態より含まれる1種以上の活性成分の量が少ないことがあり得る。本発明により包含される特定の投与形態が互いに変化するこれらの方法および他の方法は、当業者には容易に明らかであろう。例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 第18版、Mack Publishing, Easton PA (1990)参照。 The composition, shape, and type of dosage forms of the invention will typically vary depending on their use. For example, a dosage form used in short-term treatment of a disease can have a higher amount of one or more active ingredients than a dosage form used in long-term treatment of the same disease. Similarly, parenteral dosage forms may contain less of one or more active ingredients than oral dosage forms used to treat the same disease. These and other ways in which specific dosage forms encompassed by this invention will vary from one another will be readily apparent to those skilled in the art. See, for example, Remington ’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing, Easton PA (1990).
典型的な医薬組成物および投与形態は、1種以上の賦形剤を含む。適当な賦形剤は、製薬業の当業者によく知られており、適当な賦形剤の限定されない例は、本明細書において提供される。特定の賦形剤が医薬組成物または投与形態に組み込まれるのに適当であるかどうかは、限定されることはないが、投与形態が患者に投与される方法を包含する当技術分野でよく知られている種々の要因に依存する。例えば、経口投与形態、例えば錠剤は、非経口投与形態における使用には適当でない賦形剤を含むことができる。特定の賦形剤の適合はまた、投与形態中の特定の活性成分に依存し得る。例えば、幾つかの活性成分の分解は、幾つかの賦形剤、例えばラクトースによって加速され得るか、または水にさらされたときに加速され得る。1級または2級アミンを含む活性成分は特に、そのような加速された分解を受けやすい。したがって、本発明は、あるとするならわずかしかラクトース、他の単糖または二糖を含まない医薬組成物および投与形態を包含する。本明細書において使用されるように、「ラクトースを含まない」という語は、あるとするなら存在するラクトースの量が、活性成分の分解速度を実質的に増大させるには不十分であることを意味する。 Typical pharmaceutical compositions and dosage forms comprise one or more excipients. Suitable excipients are well known to those skilled in the pharmaceutical arts, and non-limiting examples of suitable excipients are provided herein. Whether a particular excipient is suitable for incorporation into a pharmaceutical composition or dosage form is well known in the art including, but not limited to, methods by which the dosage form is administered to a patient. Depends on various factors that are being used. For example, oral dosage forms such as tablets may contain excipients that are not suitable for use in parenteral dosage forms. The suitability of a particular excipient may also depend on the particular active ingredient in the dosage form. For example, the degradation of some active ingredients can be accelerated by some excipients, such as lactose, or can be accelerated when exposed to water. Active ingredients that contain primary or secondary amines are particularly susceptible to such accelerated degradation. Accordingly, the present invention encompasses pharmaceutical compositions and dosage forms that contain little, if any, lactose, other mono- or disaccharides. As used herein, the term “free of lactose” means that the amount of lactose present, if any, is insufficient to substantially increase the rate of degradation of the active ingredient. means.
ラクトースを含まない本発明の組成物は、当技術分野でよく知られており、例えばU.S. Pharmacopeia(USP)25-NF20 (2002)に挙げられた賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトースを含まない組成物は、活性成分、結合剤/充填剤および滑剤を、薬学的に混和性で、かつ薬学的に許容される量で含む。好ましい、ラクトースを含まない投与形態は、活性成分、微晶質セルロース、予めゼラチン化したデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを含む。 Compositions of the present invention that are free of lactose are well known in the art and can include the excipients listed, for example, in U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). In general, lactose-free compositions comprise active ingredients, binders / fillers and lubricants in pharmaceutically miscible and pharmaceutically acceptable amounts. A preferred lactose-free dosage form comprises the active ingredient, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and magnesium stearate.
本発明はさらに、活性成分を含む無水の医薬組成物および投与形態を包含する。というのは、水は、幾つかの化合物の分解を促進することができるからである。例えば水(例えば5%)の添加は、特性、例えば貯蔵寿命または経過時間にわたる処方物の安定性を決定するために長期間貯蔵をシミュレートする手段として製薬技術において広く受け入れられる。例えばJens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 第2版、Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80参照。結果において、水および熱は、いくつかの化合物の分解を加速させる。かくして、水分および/または湿度は、処方物の製造、取扱い、包装、貯蔵、発送および使用中に一般に遭遇するので、処方物への水の影響は、大きな重要性を有し得る。 The present invention further encompasses anhydrous pharmaceutical compositions and dosage forms comprising active ingredients. This is because water can promote the degradation of some compounds. For example, the addition of water (eg 5%) is widely accepted in the pharmaceutical art as a means of simulating long term storage to determine properties such as the stability of the formulation over its shelf life or elapsed time. See, for example, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2nd edition, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. In the results, water and heat accelerate the decomposition of some compounds. Thus, since moisture and / or humidity is commonly encountered during manufacture, handling, packaging, storage, shipping and use of a formulation, the effect of water on the formulation can be of great importance.
無水の本発明の医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有の成分および、低水分または低湿度の条件を用いて製造することができる。ラクトースおよび少なくとも1種の1級もしくは2級アミンを含む活性成分を含む医薬組成物および投与形態は、製造中、包装中および/または貯蔵中に水分および/または湿度との実質的接触が予想されるなら、好ましくは無水である。 Anhydrous pharmaceutical compositions and dosage forms of the invention can be prepared using anhydrous or low moisture containing ingredients and low moisture or low humidity conditions. Pharmaceutical compositions and dosage forms comprising an active ingredient comprising lactose and at least one primary or secondary amine are expected to make substantial contact with moisture and / or humidity during manufacture, packaging and / or storage. Preferably anhydrous.
無水の医薬組成物を製造すべきであり、無水の性質が維持されるように貯蔵すべきである。したがって、無水の組成物は好ましくは、適当な方式のキット中に含まれることができるように、水への暴露を防止することが知られている材料を用いて包装される。適当な包装の例としては、限定されることはないが、密閉封止された箔、プラスチック、単位投与量容器(例えばびん)、ブリスターパックおよびストリップパックを包含する。 An anhydrous pharmaceutical composition should be prepared and stored such that its anhydrous nature is maintained. Accordingly, anhydrous compositions are preferably packaged using materials known to prevent exposure to water so that they can be included in kits in a suitable manner. Examples of suitable packaging include, but are not limited to, hermetically sealed foil, plastic, unit dose containers (eg, bottles), blister packs and strip packs.
本発明はさらに、活性成分が分解する速度を低下させる1種以上の化合物を含む医薬組成物および投与形態を包含する。そのような化合物は、本明細書においては「安定化剤」と称され、限定されることはないが、酸化防止剤例えばアスコルビン酸、pH緩衝剤または塩緩衝剤を包含する。 The invention further encompasses pharmaceutical compositions and dosage forms that comprise one or more compounds that reduce the rate by which an active ingredient will decompose. Such compounds are referred to herein as “stabilizers” and include, but are not limited to, antioxidants such as ascorbic acid, pH buffers or salt buffers.
賦形剤の量およびタイプのように、投与形態中の活性成分の量および特定のタイプは、限定されることはないが、患者に投与されるべき経路のような要因に依存して異なり得る。しかしながら、典型的な本発明の投与形態は、本発明の免疫調節化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを、約0.10〜約150mgの量で含む。典型的な投与形態は、本発明の免疫調節化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを、0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150または200mgの量で含む。特定の実施態様においては、好ましい投与形態は、4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオン(Actimid(商標))を約1、2、5、10、25または50mgの量で含む。特定の実施態様においては、好ましい投与形態は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(Revimid(商標))を、5、10、25または50mgの量で含む。典型的な投与形態は、第2の活性成分を、1〜約1000mg、約5〜約500mg、約10〜約350mg、または約50〜約200mgの量で含む。もちろん、第2の活性成分の特定の量は、使用される特定の剤、治療または管理されるMPDのタイプ、本発明の免疫調節化合物の量および、患者に同時に投与される任意の追加の活性剤に依存する。 Like the amount and type of excipient, the amount and specific type of active ingredient in the dosage form can vary depending on factors such as, but not limited to, the route to be administered to the patient. . However, a typical dosage form of the invention will contain about 0.10 of the immunomodulatory compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, inclusion compound or prodrug thereof. Contains in an amount of ~ 150mg. Typical dosage forms include 0.1, 1, 2, 5 of an immunomodulatory compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, inclusion compound or prodrug thereof. 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 or 200 mg. In certain embodiments, a preferred dosage form is about 1 of 4- (amino) -2- (2,6-dioxo (3-piperidyl))-isoindoline-1,3-dione (Actimid ™). , 2, 5, 10, 25 or 50 mg. In certain embodiments, the preferred dosage form is 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -piperidine-2,6-dione (Revimid ™). In an amount of 5, 10, 25 or 50 mg. Typical dosage forms comprise the second active ingredient in an amount of 1 to about 1000 mg, about 5 to about 500 mg, about 10 to about 350 mg, or about 50 to about 200 mg. Of course, the specific amount of the second active ingredient will depend on the particular agent used, the type of MPD being treated or managed, the amount of the immunomodulatory compound of the invention, and any additional activity administered simultaneously to the patient. Depends on the agent.
4.4.1 経口投与形態
経口投与のために適当である本発明の医薬組成物は、個別の投与形態、例えば、限定されることはないが、錠剤(例えばかむことができる錠剤)、キャプレット、カプセルおよび液体(例えば風味を付けられたシロップ)として提供されることができる。そのような投与形態は、所定量の活性成分を含み、当業者によく知られた製薬業の方法によって製造することができる。一般に、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第18版、Mack Publishing, Easton PA (1990)参照。
4.4.1 Oral dosage forms Pharmaceutical compositions of the present invention that are suitable for oral administration are individual dosage forms such as, but not limited to, tablets (eg, chewable tablets), caplets, Capsules and liquids (eg, flavored syrups) can be provided. Such dosage forms contain predetermined amounts of active ingredients and can be prepared by methods of pharmacy well known to those skilled in the art. See generally Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing, Easton PA (1990).
典型的な本発明の経口投与形態は、活性成分を、慣用の製薬上のコンパウンド技術にしたがって、少なくとも1種の賦形剤とよく混合して合わせることにより製造される。賦形剤は、投与のために望まれる調製物の形態に依存して広く種々の形態をとることができる。例えば、経口液体またはエアゾール投与形態において使用するのに適当な賦形剤には、限定されることはないが、水、グリコール、オイル、アルコール、風味付け剤、防腐剤および着色剤が含まれる。固体経口投与形態(例えば粉末、錠剤、カプセルおよびキャプレット)において使用するのに適当な賦形剤の例には、限定されることはないが、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、粒状化剤、滑剤、結合剤および崩壊剤が含まれる。 A typical oral dosage form of the invention is prepared by combining the active ingredient with at least one excipient and intimately mixing according to conventional pharmaceutical compounding techniques. Excipients can take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration. For example, excipients suitable for use in oral liquid or aerosol dosage forms include, but are not limited to, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, and coloring agents. Examples of excipients suitable for use in solid oral dosage forms (eg, powders, tablets, capsules and caplets) include, but are not limited to, starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, Granulating agents, lubricants, binders and disintegrants are included.
その投与の容易さの故に、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投与単位形態を提供し、その場合には、固体賦形剤が使用される。所望なら、錠剤は、標準の水性もしくは非水性の技術によってコーティングすることができる。そのような投与形態は、任意の製薬業の方法によって製造することができる。一般に、医薬組成物および投与形態は、活性成分を液体担体、細かく分割された固体担体またはその両方と均質に、よく混合した後、必要なら生成物を所望の体裁へと仕上げることによって製造される。 Because of their ease of administration, tablets and capsules provide the most advantageous oral dosage unit form, in which case solid excipients are employed. If desired, tablets can be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques. Such dosage forms can be made by any pharmaceutical method. In general, pharmaceutical compositions and dosage forms are prepared by intimately mixing the active ingredient with a liquid carrier, finely divided solid carrier or both, and then, if necessary, finishing the product to the desired appearance. .
例えば錠剤は、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮された錠剤は、適当な機械で、自由流動形態、例えば粉末または顆粒形態の活性成分を圧縮し、任意的に賦形剤と混合することによって製造することができる。成形された錠剤は、適当な機械で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化した化合物の混合物を成形することによって作ることができる。 For example, a tablet can be produced by compression or molding. Compressed tablets can be produced by compressing the active ingredient in a free-flowing form, such as a powder or granules, optionally with an excipient, in a suitable machine. Molded tablets can be made by molding, in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent.
本発明の経口投与形態において使用できる賦形剤の例としては、限定されることはないが、結合剤、充填剤、崩壊剤および滑剤を包含する。医薬組成物および投与形態において使用するのに適当な結合剤としては、限定されることはないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプンもしくは他のデンプン、ゼラチン、天然および合成のゴム、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化したトラガカント、ガーゴム、セルロースおよびその誘導体(例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、予めゼラチン化したデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばNos. 2208, 2906, 2910)、微晶質セルロースならびにそれらの混合物を包含する。 Examples of excipients that can be used in the oral dosage forms of the present invention include, but are not limited to, binders, fillers, disintegrants and lubricants. Suitable binders for use in pharmaceutical compositions and dosage forms include, but are not limited to, corn starch, potato starch or other starches, gelatin, natural and synthetic gums such as gum arabic, sodium alginate, Alginic acid, other alginates, powdered tragacanth, gar gum, cellulose and its derivatives (eg ethyl cellulose, cellulose acetate, carboxymethylcellulose calcium, sodium carboxymethylcellulose), polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, pregelatinized starch, hydroxypropylmethylcellulose (eg Nos. 2208, 2906, 2910), microcrystalline cellulose and mixtures thereof.
微晶質セルロースの適当な形態としては、限定されることはないが、AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL-RC-581, AVICEL-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能)およびそれらの混合物として販売される物質が包含される。特定の結合剤は、AVICEL-RC-581として販売されている、微晶質セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。適当な無水または低水分の賦形剤または添加剤としては、AVICEL-PH-103(商標)およびStarch 1500 LMが含まれる。 Suitable forms of microcrystalline cellulose include, but are not limited to, AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL-RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, available from Marcus Hook, PA) and materials sold as mixtures thereof. A specific binder is a mixture of microcrystalline cellulose and sodium carboxymethyl cellulose sold as AVICEL-RC-581. Suitable anhydrous or low moisture excipients or additives include AVICEL-PH-103 ™ and Starch 1500 LM.
本明細書に開示された医薬組成物および投与形態において使用されるのに適当な充填剤の例としては、限定されることはないが、タルク、炭酸カルシウム(例えば顆粒または粉末)、微晶質セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、予めゼラチン化したデンプンおよびそれらの混合物を包含する。本発明の医薬組成物における結合剤または充填剤は典型的には、医薬組成物または投与形態の約50〜約99重量%で存在する。 Examples of suitable fillers for use in the pharmaceutical compositions and dosage forms disclosed herein include, but are not limited to, talc, calcium carbonate (eg, granules or powders), microcrystalline Includes cellulose, powdered cellulose, dextrate, kaolin, mannitol, silicic acid, sorbitol, starch, pregelatinized starch and mixtures thereof. The binder or filler in the pharmaceutical composition of the present invention is typically present in from about 50 to about 99% by weight of the pharmaceutical composition or dosage form.
崩壊剤は、水性環境にさらされたときに崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物において使用される。多すぎる崩壊剤を含む錠剤は、貯蔵中に崩壊し、一方、少なすぎる崩壊剤を含む錠剤は、所望の速度で、または所望の条件下で崩壊することができない。かくして、活性成分の放出を不利益に変えるように多すぎたり少なすぎたりしない十分な量の崩壊剤が、本発明の固体経口投与形態を形成するのに使用されなければならない。使用される崩壊剤の量は、処方のタイプに基づいて変化し、当業者に容易に認識される。典型的な医薬組成物は、約0.5〜約15重量%の崩壊剤、好ましくは約1〜約5重量%の崩壊剤を含む。 Disintegrants are used in the compositions of the invention to provide tablets that disintegrate when exposed to an aqueous environment. Tablets containing too much disintegrant disintegrate during storage, while tablets containing too little disintegrant cannot disintegrate at the desired rate or under the desired conditions. Thus, a sufficient amount of disintegrant that is neither too much nor too little to detrimentally alter the release of the active ingredient must be used to form the solid oral dosage form of the present invention. The amount of disintegrant used will vary based on the type of formulation and will be readily recognized by those skilled in the art. A typical pharmaceutical composition comprises about 0.5 to about 15 weight percent disintegrant, preferably about 1 to about 5 weight percent disintegrant.
本発明の医薬組成物および投与形態において使用することができる崩壊剤としては、限定されることはないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスプロビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムデンプングリコレート、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、予めゼラチン化したデンプン、他のデンプン、クレー、他のアルギン、他のセルロース、ゴムおよびそれらの混合物を包含する。 Disintegrants that can be used in the pharmaceutical compositions and dosage forms of the present invention include, but are not limited to, agar, alginic acid, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, crosprovidone, pola Includes krillin potassium, sodium starch glycolate, potato or tapioca starch, other starches, pregelatinized starches, other starches, clays, other algins, other celluloses, gums and mixtures thereof.
本発明の医薬組成物および投与形態において使用することができる滑剤としては、限定されることはないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(例えばピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天およびそれらの混合物を包含する。さらなる滑剤としては、例えばシロイド(syloid)シリカゲル(AEROSIL200、Baltimore, MDのW.R.Grace Co.により製造)、合成シリカの凝固したエアゾール(Plano, TXのDegussa Co.により販売)、CAB-O-SIL(Boston, MAのCabot Co.により販売された発熱性二酸化ケイ素製品)およびそれらの混合物を包含する。ともかく使用されるのなら、滑剤は典型的には、それらが組み込まれる医薬組成物または投与形態の約1重量%未満の量で使用される。 Lubricants that can be used in the pharmaceutical compositions and dosage forms of the present invention include, but are not limited to, calcium stearate, magnesium stearate, mineral oil, light mineral oil, glycerin, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, other Glycol, stearic acid, sodium lauryl sulfate, talc, hydrogenated vegetable oils (eg peanut oil, cottonseed oil, sunflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil), zinc stearate, ethyl oleate, ethyl laurate, agar and the like A mixture of Further lubricants include, for example, syloid silica gel (AEROSIL 200, manufactured by WRGrace Co., Baltimore, MD), synthetic silica coagulated aerosol (sold by Degussa Co., Plano, TX), CAB-O-SIL ( Pyrogenic silicon dioxide products sold by Cabot Co. of Boston, MA) and mixtures thereof. If used anyway, lubricants are typically used in an amount of less than about 1% by weight of the pharmaceutical composition or dosage form into which they are incorporated.
好ましい本発明の固体経口投与形態は、本発明の免疫調節化合物、無水ラクトース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカおよびゼラチンを含む。 Preferred solid oral dosage forms of the invention include the immunomodulatory compounds of the invention, anhydrous lactose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, stearic acid, colloidal anhydrous silica and gelatin.
4.4.2 遅延放出投与形態
本発明の活性成分は、当業者によく知られている、制御された放出手段または放出装置によって投与することができる。例としては、限定されることはないが、米国特許3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123;および4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556および5,733,566に記載されたものを包含し、そのそれぞれは、引用することにより本明細書に組み入れられる。そのような投与形態は、変化する割合で所望の放出プロファイルを提供するように、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマー基質、ゲル、浸透性膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球またはそれらの組合せを使用して、1種以上の活性成分のゆっくりとした放出または制御された放出を提供するために使用することができる。本明細書に記載されたものを含む、当業者に公知の適当な制御された放出の処方物は、本発明の活性成分と共に使用するために容易に選択することができる。本発明はかくして、経口投与のために適当な1単位投与形態、例えば限定されることはないが、制御された放出のために適合された、錠剤、カプセル、ゲルキャップ(gelcap)およびキャプレットを包含する。
4.4.2 Delayed Release Dosage Forms The active ingredients of the invention can be administered by controlled release means or devices that are well known to those skilled in the art. Examples include, but are not limited to those described in U.S. Patents 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; and 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; Each is hereby incorporated by reference. Such dosage forms can provide, for example, hydropropylmethylcellulose, other polymer substrates, gels, permeable membranes, osmotic systems, multilayer coatings, microparticles, liposomes, microspheres or so on to provide the desired release profile at varying rates. Their combination can be used to provide a slow or controlled release of one or more active ingredients. Suitable controlled release formulations known to those skilled in the art, including those described herein, can be readily selected for use with the active ingredients of the present invention. The present invention thus comprises one unit dosage form suitable for oral administration, such as, but not limited to, tablets, capsules, gelcaps and caplets adapted for controlled release. Includes.
全ての制御された放出の医薬製品は、その制御されていない片方によって達成されるものにまさる、薬剤療法を改善する一般的目標を有する。理想的には、医学的治療における最適に設計された制御された放出調製物の使用は、最小の時間で状態を治療または制御するために使用される最小の薬剤物質によって特徴づけられる。制御された放出の処方物の利点は、薬剤の長期の活性、投与頻度の減少、および患者のコンプライアンスの向上を包含する。さらには、制御された放出の処方物は、作用または他の特徴、例えば薬剤の血中濃度の開始の時間に影響を及ぼすように使用することができ、かくして副作用(例えば悪影響)の発生に影響を及ぼすことができる。 All controlled release pharmaceutical products have a general goal of improving drug therapy over that achieved by one of the uncontrolled ones. Ideally, the use of optimally designed controlled release preparations in medical treatment is characterized by the smallest drug substance used to treat or control the condition in the least amount of time. Advantages of controlled release formulations include long-term activity of the drug, reduced dosing frequency, and improved patient compliance. Furthermore, controlled release formulations can be used to affect the action or other characteristics, such as the time of onset of the drug's blood concentration, thus affecting the occurrence of side effects (eg, adverse effects). Can affect.
ほとんどの制御された放出の処方物は、直ちに所望の治療効果を生じる薬剤(活性成分)の量を最初に放出し、徐々にかつ連続的に他の量の薬剤を放出して、このレベルの治療または予防効果を長期間にわたって維持するように設計される。人体において薬剤のこの一定濃度を維持するために、薬剤は、代謝され、人体から排出される薬剤の量を置き換える速度で、投与形態から放出されなければならない。活性成分の制御された放出は、限定されることはないが、pH、温度、酵素、水または他の生理学的条件もしくは化合物を含む種々の条件によって刺激され得る。 Most controlled-release formulations immediately release the amount of drug (active ingredient) that produces the desired therapeutic effect immediately, and gradually and continuously release other amounts of drug at this level. Designed to maintain a therapeutic or prophylactic effect over a long period of time. In order to maintain this constant concentration of drug in the human body, the drug must be released from the dosage form at a rate that will replace the amount of drug being metabolized and excreted from the human body. Controlled release of the active ingredient can be stimulated by a variety of conditions including, but not limited to, pH, temperature, enzyme, water or other physiological conditions or compounds.
4.4.3 非経口投与形態
非経口投与形態は、限定されることはないが、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内および動脈内を含む種々の経路によって、患者に投与することができる。それらの投与は典型的には、汚染物質に対する患者の自然防御を回避するので、非経口投与形態は好ましくは滅菌されているか、または患者に投与する前に滅菌することができる。非経口投与形態の例としては、限定されることはないが、注入の準備ができている溶液、注入のために薬学的に許容される賦形剤に溶解または懸濁する準備ができている粉末製品、注入の準備ができている懸濁液およびエマルジョンを包含する。
4.4.3 Parenteral dosage forms Parenteral dosage forms may be administered to patients by various routes including, but not limited to, subcutaneous, intravenous (including bolus injection), intramuscular and intraarterial. it can. Since their administration typically avoids the patient's natural defenses against contaminants, parenteral dosage forms are preferably sterilized or can be sterilized prior to administration to the patient. Examples of parenteral dosage forms include, but are not limited to, solutions ready for injection, ready to be dissolved or suspended in pharmaceutically acceptable excipients for injection Includes powdered products, suspensions and emulsions ready for injection.
本発明の非経口投与形態を提供するのに使用することができる適当な賦形剤は、当業者によく知られている。例としては、限定されることはないが、注射のための水USP;水性賦形剤、例えば、限定されることはないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、および乳酸加リンゲル液;水混和性賦形剤、例えば、限定されることはないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール;ならびに非水性賦形剤、例えば、限定されることはないが、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルを包含する。 Suitable excipients that can be used to provide parenteral dosage forms of the invention are well known to those skilled in the art. Examples include, but are not limited to, water USP for injection; aqueous excipients such as, but not limited to, sodium chloride injection, Ringer's solution, dextrose injection, dextrose and sodium chloride injection Liquid and lactated Ringer's solution; water miscible excipients such as, but not limited to, ethyl alcohol, polyethylene glycol and polypropylene glycol; and non-aqueous excipients such as, but not limited to, Includes corn oil, cottonseed oil, peanut oil, sesame oil, ethyl oleate, isopropyl myristate and benzyl benzoate.
本明細書に開示された活性成分1種以上の溶解度を増加させる化合物をまた、本発明の非経口投与形態に組み込むことができる。例えばシクロデキストリンおよびその誘導体は、本発明の免疫調節化合物およびその誘導体の溶解度を増加させるのに使用できる。例えば米国特許No.5,134,127参照(引用することにより、本明細書に組み入れられる)。 Compounds that increase the solubility of one or more of the active ingredients disclosed herein can also be incorporated into the parenteral dosage forms of the invention. For example, cyclodextrins and derivatives thereof can be used to increase the solubility of the immunomodulatory compounds and derivatives thereof of the present invention. See, for example, U.S. Patent No. 5,134,127, which is incorporated herein by reference.
4.4.4 局所および粘膜投与形態
本発明の局所および粘膜投与形態としては、限定されることはないが、スプレー、エアゾール、溶液、エマルジョン、懸濁物または、当業者に公知の他の形態を包含する。例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 第16版および第18版、Mack Publishing, Easton PA (1980&1990);ならびにIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第4版、Lea & Febiger, Philadelphia (1985)参照。口腔内の粘膜組織を治療するために適当な投与形態は、マウスウォッシュまたはオーラルゲル(oral gel)として処方することができる。
4.4.4 Topical and mucosal dosage forms The topical and mucosal dosage forms of the present invention include, but are not limited to, sprays, aerosols, solutions, emulsions, suspensions or other forms known to those skilled in the art. To do. See, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th editions, Mack Publishing, Easton PA (1980 &1990); and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th edition, Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Suitable dosage forms for treating mucosal tissue in the oral cavity can be formulated as mouthwashes or oral gels.
適当な賦形剤(例えば担体および希釈剤)ならびに、本発明に包含される局所および粘膜投与形態を提供するために使用できる他の物質は、製薬技術における当業者によく知られており、与えられた医薬組成物または投与形態が施用される特定の組織に依存する。その事実を考慮すると、典型的な賦形剤としては、限定されることはないが、溶液、エマルジョンまたはゲルを形成するための、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油およびその混合物(毒性ではなく、薬学的に許容されるもの)を包含する。加湿剤または湿潤剤をまた、所望なら、医薬組成物および投与形態に添加することができる。そのような追加の成分の例は、当技術分野でよく知られている。例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 第16版および第18版、Mack Publishing, Easton PA (1980&1990)参照。 Suitable excipients (eg, carriers and diluents) and other materials that can be used to provide topical and mucosal dosage forms encompassed by the present invention are well known and given to those skilled in the pharmaceutical arts. The particular pharmaceutical composition or dosage form will depend on the particular tissue to which it is applied. In view of that fact, typical excipients include, but are not limited to, water, acetone, ethanol, ethylene glycol, propylene glycol, butane-1, to form a solution, emulsion or gel. Includes 3-diol, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, mineral oil and mixtures thereof (not toxic but pharmaceutically acceptable). Humidifiers or wetting agents can also be added to pharmaceutical compositions and dosage forms if desired. Examples of such additional ingredients are well known in the art. See, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th editions, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990).
医薬組成物または投与形態のpHをまた調整して、1種以上の活性成分の放出を改善することができる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度または張性を調整して放出を改善することができる。化合物、例えばステアレートをまた、医薬組成物または投与形態に添加して、放出を改善するように、1種以上の活性成分の親水性または親油性を有利に変えることができる。これに関して、ステアレートは、処方物のための脂質賦形剤として、乳化剤または界面活性剤として、および放出向上剤または浸透向上剤として働くことができる。活性成分の異なる塩、水和物または溶媒和物を使用して、得られる組成物の特性をさらに調節することができる。 The pH of the pharmaceutical composition or dosage form can also be adjusted to improve the release of one or more active ingredients. Similarly, the polarity of a solvent carrier, its ionic strength or tonicity can be adjusted to improve release. Compounds such as stearates can also be added to pharmaceutical compositions or dosage forms to advantageously alter the hydrophilicity or lipophilicity of one or more active ingredients so as to improve release. In this regard, stearate can serve as a lipid excipient for the formulation, as an emulsifier or surfactant, and as a release or penetration enhancer. Different salts, hydrates or solvates of the active ingredients can be used to further adjust the properties of the resulting composition.
4.4.5 キット
典型的には、本発明の活性成分は好ましくは、同時にまたは同じ投与経路によって患者に投与されない。したがって本発明は、開業医に使用されるときには、適当な量の活性成分の患者への投与を簡単にすることができるキットを包含する。
4.4.5 Kits Typically, the active ingredients of the present invention are preferably not administered to a patient simultaneously or by the same route of administration. Thus, the present invention includes kits that, when used by a practitioner, can simplify the administration of an appropriate amount of the active ingredient to a patient.
典型的な本発明のキットは、本発明の免疫調節化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグもしくは包接化合物の投与形態を含む。本発明に包含されるキットは、追加の活性成分、例えば、限定されることはないが、インターフェロン-α、ヒドロキシ尿素、アナグレリド、三酸化ヒ素、ST1571、イマチニブメシレート、DX-8951f、R115777、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニゾンまたはそれらの薬理学的に活性な変種もしくは誘導体または、それらの組合せをさらに含むことができる。追加の活性成分の例としては、限定されることはないが、本明細書に開示されたものを包含する(例えばセクション4.2参照)。 A typical kit of the invention comprises a dosage form of an immunomodulatory compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, prodrug or inclusion compound thereof. Kits encompassed by the present invention include additional active ingredients such as, but not limited to, interferon-α, hydroxyurea, anagrelide, arsenic trioxide, ST1571, imatinib mesylate, DX-8951f, R115777, vincristine , Daunorubicin, prednisone or a pharmacologically active variant or derivative thereof, or a combination thereof. Examples of additional active ingredients include, but are not limited to, those disclosed herein (see, eg, section 4.2).
本発明のキットは、活性成分を投与するのに使用される手段をさらに含むことができる。そのような手段の例としては、限定されることはないが、シリンジ、点滴バッグ、パッチおよび吸入器を包含する。 The kit of the present invention may further comprise the means used to administer the active ingredient. Examples of such means include, but are not limited to, syringes, infusion bags, patches and inhalers.
本発明のキットは、移植のための細胞または血液ならびに、1種以上の活性成分を投与するのに使用できる薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことができる。例えば、活性成分が、非経口投与のために再構成しなければならない固体形態で提供されるなら、キットは、活性成分が溶解されて、非経口投与のために適当な粒子のない滅菌溶液を形成することができる適当な賦形剤の封止された容器を含むことができる。薬学的に許容される賦形剤の例としては、限定されることはないが、注射のための水USP;水性賦形剤、例えば、限定されることはないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、および乳酸加リンゲル液;水混和性賦形剤、例えば、限定されることはないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール;ならびに非水性賦形剤、例えば、限定されることはないが、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルを包含する。 The kit of the invention can further comprise pharmaceutically acceptable excipients that can be used to administer cells or blood for transplantation as well as one or more active ingredients. For example, if the active ingredient is provided in a solid form that must be reconstituted for parenteral administration, the kit will produce a sterile solution free of particles suitable for parenteral administration in which the active ingredient is dissolved. A sealed container of suitable excipients that can be formed can be included. Examples of pharmaceutically acceptable excipients include, but are not limited to, water USP for injection; aqueous excipients such as, but not limited to, sodium chloride injection, Ringer's solution , Dextrose injection, dextrose and sodium chloride injection, and lactated Ringer's solution; water miscible excipients such as, but not limited to, ethyl alcohol, polyethylene glycol and polypropylene glycol; and non-aqueous excipients; For example, but not limited to, corn oil, cottonseed oil, peanut oil, sesame oil, ethyl oleate, isopropyl myristate and benzyl benzoate.
5. 実施例
以下の研究は、本発明の範囲を限定することなく、本発明をさらに説明することを意図する。
5. Examples The following studies are intended to further illustrate the present invention without limiting the scope of the invention.
5.1 薬理学および毒物学の研究
一連の非臨床薬理学および毒物学の研究を行なって、人対象における本発明の免疫調節化合物の臨床評価を支持した。これらの研究は、他に示されなければ、研究計画のための国際的に認められた指針に従い、Good Laboratory Practice (GLP)の要件に応じて行なわれた。
5.1 Pharmacology and Toxicology Studies A series of nonclinical pharmacology and toxicology studies were conducted to support the clinical evaluation of the immunomodulatory compounds of the present invention in human subjects. These studies were conducted according to Good Laboratory Practice (GLP) requirements in accordance with internationally accepted guidelines for research planning, unless otherwise indicated.
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの薬理学的特性(サリドマイドとの活性比較を含む)は、in vitro研究で特徴づけられた。研究は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンまたはサリドマイドの種々のサイトカインの生成への影響を調べた。全ての研究において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンは、サリドマイドより少なくとも50倍効力が大きかった。さらに、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの安全薬理学的研究が犬において行なわれ、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンのECGパラメータへの影響が、霊長類において3回繰り返し投与毒性研究の一部としてさらに調べられた。これらの研究の結果を以下に述べる。 The pharmacological properties of 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -piperidine-2,6-dione (including activity comparison with thalidomide) Characterized by research. The study examined the effects of 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -piperidine-2,6-dione or thalidomide on the production of various cytokines. In all studies, 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -piperidine-2,6-dione was at least 50 times more potent than thalidomide. In addition, a safe pharmacological study of 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -piperidine-2,6-dione was conducted in dogs, and 3- (4 The effects of -amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -piperidine-2,6-dione on ECG parameters were further investigated as part of a three-dose dose toxicity study in primates It was investigated. The results of these studies are described below.
5.2 サイトカイン生成の調節
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンまたはサリドマイドによる、人PBMCおよび人全血のLPS-刺激後のTNF-α生成の阻害が、in vitroで研究された(Mullerら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:1625-1630, 1999)。PBMCおよび人全血のLPS-刺激後のTNF-α生成の阻害についての3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンのIC50は、それぞれ〜100nM(25.9ng/mL)および〜480nM(103.6ng/mL)であった。それに対してサリドマイドは、PBMCのLPS-刺激後のTNF-α生成の阻害について〜194μM(50.2μg/mL)のIC50を有していた。
5.2 Regulation of cytokine production
TNF- after LPS-stimulation of human PBMC and human whole blood with 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -piperidine-2,6-dione or thalidomide Inhibition of α production was studied in vitro (Muller et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 1625-1630, 1999). 3- (4-Amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -piperidine-2,6- for inhibition of TNF-α production after LPS-stimulation of PBMC and whole human blood The IC 50 for dione was ˜100 nM (25.9 ng / mL) and ˜480 nM (103.6 ng / mL), respectively. In contrast, thalidomide had an IC 50 of ˜194 μM (50.2 μg / mL) for inhibition of TNF-α production after LPS-stimulation of PBMC.
5.3 毒物学研究
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの心臓血管および呼吸機能への影響が、麻酔をかけられた犬において研究された。2群のビーグル犬(2/性別/群)が使用された。1群は、賦形剤の3回の投与量のみを受け、他の群は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの3回の上昇する投与量(2、10および20mg/kg)を受けた。全ての場合において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンまたは賦形剤の投与は、少なくとも30分の間隔をおいて、頸静脈を経た注入によって、引き続いて投与された。
5.3 Toxicology research
The effects of 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -piperidine-2,6-dione on cardiovascular and respiratory function in anesthetized dogs Researched. Two groups of beagle dogs (2 / sex / group) were used. One group received only three doses of excipients and the other group received 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -piperidine-2 , 6-dione received three increasing doses (2, 10 and 20 mg / kg). In all cases, administration of 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -piperidine-2,6-dione or excipient is at least 30 minutes apart And subsequently administered by infusion via the jugular vein.
この研究において死亡した動物はいなかった。3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンによる心臓血管および呼吸の変化は、賦形剤対照群と比べたとき全ての投与量において最小であった。賦形剤群と治療群との間の唯一の統計上の有意の差異は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの低い投与量の投与後の動脈の血圧のわずかな上昇(94mmHgから101mmHgへ)であった。この効果は約15分間続き、より高い投与量ではみられなかった。大腿部血流における偏差、呼吸パラメータおよびQtc間隔は、対照群および治療群の両方に共通であり、治療関連性は考えられなかった。 No animals died in this study. Changes in cardiovascular and respiration by 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -piperidine-2,6-dione when compared to the vehicle control group Minimal at all doses. The only statistically significant difference between the excipient group and the treatment group is 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -piperidine-2, There was a slight increase in arterial blood pressure (from 94 mmHg to 101 mmHg) following administration of a low dose of 6-dione. This effect lasted about 15 minutes and was not seen at higher doses. Deviations in thigh blood flow, respiratory parameters and Qtc interval were common to both control and treatment groups and were not considered treatment related.
本明細書において引用した全ての特許は、引用することによってその全てが組み入れられる。本明細書において記載した本発明の実施態様は、本発明の範囲の標本抽出にすぎない。本発明の全範囲は、添付の特許請求の範囲によってよく理解される。 All patents cited herein are incorporated by reference in their entirety. The embodiments of the invention described herein are merely sampling within the scope of the invention. The full scope of the invention is best understood from the appended claims.
Claims (40)
である請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。 The immunomodulatory compound is of formula (I):
The method according to any one of claims 1 to 4.
XおよびYの一方はC=Oであり、他方はCH2 またはC=Oであり;
R1はH、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル- (C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル-(C2〜C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1〜C8)アルキル-N(R6)2、(C1〜C8)アルキル-OR5、(C1〜C8)アルキル- C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3’、 C(S)NR3R3’または(C1〜C8)アルキル-O(CO) R5であり;
R2はH、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)アルキニルであり;
R3およびR3’は独立して、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル- (C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル-(C2〜C5)ヘテロアリール、(C0〜C8)アルキル- N(R6)2、(C1〜C8)アルキル-OR5、(C1〜C8)アルキル- C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル-O(CO) R5またはC(O)OR5であり;
R4は(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル- (C1〜C6)ヘテロシクロアルキルまたは(C0〜C4)アルキル-(C2〜C5)ヘテロアリールであり;
R5は(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリールまたは(C2〜C5)ヘテロアリールであり;
R6のそれぞれの存在は独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2〜C5)ヘテロアリールまたは(C0〜C8)アルキル- C(O)OR5であるかまたは、R6基は結合して、ヘテロシクロアルキル基を形成し;
nは0または1であり;かつ
*はキラル炭素中心を表す]
である請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。 The immunomodulatory compound is of formula (II):
One of X and Y is C = O and the other is CH 2 or C = O;
R 1 is H, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, benzyl, aryl, (C 0- C 4 ) alkyl- (C 1 -C 6 ) heterocycloalkyl, (C 0 -C 4 ) alkyl- (C 2 -C 5 ) heteroaryl, C (O) R 3 , C (S) R 3 , C (O) OR 4 , (C 1 -C 8 ) alkyl-N (R 6 ) 2 , (C 1 -C 8 ) alkyl-OR 5 , (C 1 -C 8 ) alkyl-C (O) OR 5 , C (O) NHR 3 , C (S) NHR 3 , C (O) NR 3 R 3 ′ , C (S) NR 3 R 3 ′ or (C 1 -C 8 ) alkyl-O (CO) R 5 Yes;
R 2 is H, F, benzyl, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl or (C 2 -C 8 ) alkynyl;
R 3 and R 3 ′ are independently (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, benzyl, Aryl, (C 0 -C 4 ) alkyl- (C 1 -C 6 ) heterocycloalkyl, (C 0 -C 4 ) alkyl- (C 2 -C 5 ) heteroaryl, (C 0 -C 8 ) alkyl- N (R 6 ) 2 , (C 1 -C 8 ) alkyl-OR 5 , (C 1 -C 8 ) alkyl-C (O) OR 5 , (C 1 -C 8 ) alkyl-O (CO) R 5 Or C (O) OR 5 ;
R 4 is (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, (C 1 -C 4 ) alkyl-OR 5 , benzyl, aryl, (C 0- C 4 ) alkyl- (C 1 -C 6 ) heterocycloalkyl or (C 0 -C 4 ) alkyl- (C 2 -C 5 ) heteroaryl;
R 5 is (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, benzyl, aryl or (C 2 -C 5 ) heteroaryl;
Each occurrence of R 6 is independently H, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, benzyl, aryl, (C 2 -C 5 ) Heteroaryl or (C 0 -C 8 ) alkyl-C (O) OR 5 , or the R 6 group is joined to form a heterocycloalkyl group;
n is 0 or 1; and
* Represents chiral carbon center]
The method according to any one of claims 1 to 4.
造血幹細胞の過剰生産を抑制することができる第2の活性剤を含む医薬組成物;
とを含むキット。 A pharmaceutical composition comprising an immunomodulatory compound or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, inclusion compound or prodrug thereof;
A pharmaceutical composition comprising a second active agent capable of suppressing overproduction of hematopoietic stem cells;
And a kit containing.
臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄;
とを含むキット。 A pharmaceutical composition comprising an immunomodulatory compound or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, inclusion compound or prodrug thereof;
Cord blood, placental blood, peripheral blood stem cells, hematopoietic stem cell preparation or bone marrow;
And a kit containing.
第2の活性剤を含む医薬組成物であって、第2の活性剤が、サイトカイン、コルチコステロイド、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、血小板阻害剤、抗凝固薬、血栓崩壊剤、抗線維症剤、全トランス型レチン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を逆転させるのに使用される剤、ワクチン、骨髄抑制剤または抗癌剤である医薬組成物;と、
臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄;
とを含むキット。 A pharmaceutical composition comprising an immunomodulatory compound or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, inclusion compound or prodrug thereof;
A pharmaceutical composition comprising a second active agent, wherein the second active agent is a cytokine, corticosteroid, ribonucleotide reductase inhibitor, platelet inhibitor, anticoagulant, thrombolytic agent, antifibrotic agent, Pharmaceutical composition that is all-trans retinoic acid, kinase inhibitor, topoisomerase inhibitor, farnesyltransferase inhibitor, antisense oligonucleotide, antibody, agent used to reverse multidrug resistance, vaccine, myelosuppressive agent or anticancer agent Things; and
Cord blood, placental blood, peripheral blood stem cells, hematopoietic stem cell preparation or bone marrow;
And a kit containing.
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