JP2006507277A - 24 hours effective sustained-release tramadol formulation - Google Patents

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Abstract

トラマドールまたはその塩の放出制御のための1日1回型経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の1用量を投与する際に、2時間以内の鎮痛作用の開始をもたらし、その鎮痛作用が少なくとも投与後24時間持続する組成物が提供される。 A tramadol or once-type oral pharmaceutical composition daily for controlled release of a salt thereof, wherein the composition, when one dose for the first time, resulted in the onset of analgesic effect within 2 hours, the composition analgesia that persists for at least 24 hours after administration is provided.

Description

本発明は、トラマドールおよびその塩の放出制御を目的とした新規1日1回型経口医薬組成物に関する。 The present invention relates to tramadol and novel once daily type oral pharmaceutical compositions intended for the controlled release of a salt thereof.

(トラマドール医薬製剤) (Tramadol pharmaceutical preparations)
塩酸(HCl)トラマドールはドイツのグリュネンタール株式会社によって開発された。 Hydrochloric acid (HCl) Tramadol was developed by Guryu nen tar Co., Ltd. of Germany. ドイツでは1977年(例:トラマリール)以来、および米国では1995年以来アルトラムとして(登録商標)販売されている。 In Germany 1977 (for example: Toramariru) Since then, and in the United States are (registered trademark) sold as since 1995 Arutoramu. 塩酸トラマドールの有効性および安全性プロフィールより、慢性的疼痛に対する長期投与に適している。 From efficacy and safety profile of tramadol HCl are suitable for long-term administration for chronic pain.

塩酸トラマドールは、多様な急性および慢性疼痛状態に有効であることが示されている合成中枢神経作用性鎮痛薬である。 Tramadol hydrochloride is a synthetic central nervous acting analgesic that has been shown to be effective in a variety of acute and chronic pain conditions. 具他的には、速放型および遅延放出型剤型のいずれの塩酸トラマドールとも、非ステロイド性抗炎症約(NSAID)と共に(Roth SH. "Efficacy and safety of tramadol HCI Ingredients Other specifically, to any of tramadol hydrochloride immediate release form and delayed release dosage forms, non-steroidal anti-inflammatory approximately with (NSAID) (Roth SH. "Efficacy and safety of tramadol HCI
in breakthrough musculoskeletal pain attributed to osteoarthritis". J. Rheumatol 1998; 25: 1358-1363. Wilder-Smith CHら"Treatment of severe pain from osteoarthritis with in breakthrough musculoskeletal pain attributed to osteoarthritis ". J. Rheumatol 1998; 25:. 1358-1363 Wilder-Smith CH, et al." Treatment of severe pain from osteoarthritis with
slow-release tramadol or dihydrocodeine in combination with NSAID's : a slow-release tramadol or dihydrocodeine in combination with NSAID's: a
randomized study comparing analgesia, antinociception and gastrointestinal randomized study comparing analgesia, antinociception and gastrointestinal
effects". Pain 2001; . Effects "Pain 2001;
91: 23-31. )、変形性関節症が原因とされる疼痛を軽減することが証明されている。 91:. 23-31), it has been demonstrated to reduce pain osteoarthritis is caused. 塩酸トラマドールは、経口投与された後ほぼ完全に吸収され、大半が代謝される。 Tramadol hydrochloride is almost completely absorbed after oral administration, the majority is metabolized. 主要な代謝経路は肝臓におけるN−およびO−脱メチル化およびグルクロニド化あるいはスルホン化であると見られる。 Major metabolic pathways appear to be N- and O- demethylation and glucuronidation or sulfonation in the liver. 薬学的に活性である代謝物はモノO−デスメチルトラマドール(M1)のみであり、これはμ−オピオイド受容体に対する親和性がラセミ体トラマドールの200倍高い(DeJong Metabolite is a pharmaceutically active is only mono-O- desmethyltramadol (M1), which is 200 times higher in racemic tramadol affinity for the μ- opioid receptor (DeJong
R. "Comment on the hypoalgesic effect of tramadol in relation to R. "Comment on the hypoalgesic effect of tramadol in relation to
CYP2D6"(コメント)Pain Dig 1997; 7: 245; Kogel B.ら"Involvement of CYP2D6 "(comment) Pain Dig 1997; 7: 245; Kogel B. et al" Involvement of
metabolites in the analgesic action of tramadol" Proc. gth World Congress on Pain, Vienna, 1999)。健康なヒトでは、トラマドールは多型酵素チトクロームP450 metabolites in the analgesic action of tramadol "Proc. gth World Congress on Pain, Vienna, 1999). In a healthy person, tramadol polymorphic enzyme cytochrome P450
2D6(CYP2D6)により脱メチル化を受けてM1代謝物に変換される。 2D6 is converted to M1 metabolite undergo demethylation with (CYP2D6).

塩酸トラマドールの作用機序は完全に解明されていない。 The mechanism of action of tramadol hydrochloride have not been fully elucidated. 動物モデルより、薬物(およびそのM1代謝物)がオピオイド作動薬として作用し、これはμ−受容体における選択的活性によると見られることが指摘される。 From animal models, drug (and its M1 metabolite) acts as an opioid agonist, which is pointed out that apparently by selective activity at the μ- receptor. 塩酸トラマドールは、オピオイド作動活性の他、薬物の鎮痛作用に寄与すると見られるある種のモノアミン(ノルエピネフィリン、セロトニン)の再取り込み阻害も示す。 Tramadol hydrochloride, other opioid agonist activity, certain monoamines found to contribute to the analgesic action of a drug (norepinephrine, serotonin) are also reuptake inhibition are shown. 動物およびヒトを対象とした数件の試験では、塩酸トラマドールの鎮痛効果はナロキセンにより部分的にのみ拮抗される。 In several studies in which the animals and humans interest, the analgesic effect of tramadol hydrochloride is antagonized only partially by Narokisen. さらに、薬物のオピオイド作動活性により、塩酸トラマドールは依存性をもたらすことが示唆されているが、その乱用の可能性は低いと見られ、また塩酸トラマドールは1970年のアメリカ合衆国連邦規制薬物法の下での指定薬物としての「規制対象」ではない。 Further, the opioid agonist activity of the drug, tramadol hydrochloride have been suggested to result in dependency, its abuse potential is found to be low, and tramadol HCl under United States Federal Controlled Substances Act of 1970 not "regulated" as of the specified drugs.

塩酸トラマドールの速放性製剤は技術上既知である。 Immediate-release formulation of tramadol hydrochloride are known in the art. しかしこのような製剤は有効な鎮痛を得るために頻繁な投与を必要とする。 However, such formulations may require frequent administration in order to obtain effective analgesia. 高頻度投与療法を行うときコンプライアンスが欠けると、血漿薬物濃度が一定せずかつこれにより鎮痛作用が一定しないことがある。 If the compliance is absent when performing frequent dosing regimen, sometimes plasma drug concentration is not constant analgesic effect without and thereby causing a constant. 1日2回型製剤は入手可能であり、かつ投与後により長い鎮痛持続時間をもたらし、また必要な投与頻度が少ないので速放性製剤よりも望ましい。 Twice formulations day available, and results in a longer analgesia duration by after administration, also more desirable than the immediate-release formulation so requires less frequent administration. 有効性、安全性および簡便性の向上のためには、1日1回型製剤がより好ましい。 Effectiveness, due to the safety and improve the convenience is once type daily formulation is more preferable.

錠剤または他の固形剤型の形で経口投与された後身体による活性医薬成分の吸収速度に影響し、かつこれにより安全性および有効性に影響する決定的な因子は、摂取後のその剤型からの活性医薬成分の放出速度である。 Affect the rate of absorption of the active pharmaceutical ingredient by the body after being orally administered in the form of a tablet or other solid dosage form, and thereby determining factor affecting the safety and efficacy, the dosage form after ingestion a release rate of the active pharmaceutical ingredient from.

従って、数時間、数週間あるいは数ヶ月にわたって活性医薬成分の緩慢で均一な放出および吸収をもたらすよう設計されたいわゆる放出制御、長時間放出、持続放出あるいは長時間作用型医薬製剤の基礎を構成するのは、剤型成分が放出速度を制御する能力である。 Accordingly, constitute several hours, weeks or by so-called controlled release designed to provide a slow, uniform release and absorption of active pharmaceutical ingredients over several months, extended release, the basis for sustained release or long acting pharmaceutical preparations is given, the dosage form components is the ability to control the release rate. このような放出制御製剤の長所は、薬物の必要投与回数が従来の速放型剤型と比較して減少するためにしばしば患者のコンプライアンスが改善されること、安定した体内薬物濃度が維持されるため設定した時間に渡って治療効果が維持されること、および速放型剤型の投与後に発生する高血漿濃度により生じる主薬の望ましくない副作用の発生率および強度が低下することを含む。 The advantage of such a controlled release formulation, often be improved patient compliance to required administration frequency of the drug is reduced compared to conventional immediate-release type dosage form, stable in-vivo drug concentration is maintained the therapeutic effect over a set time is maintained for, and incidence and intensity of undesired side effects of agents caused by the high plasma concentrations that occur after administration of immediate release type dosage form comprises reduced.

活性医薬成分の放出制御を目的とした基剤として多くの材料が提案および開発されている。 Many materials have been proposed and developed a controlled release of the active pharmaceutical ingredient as a base for the purpose. これらには例えばポリ塩化ビニル、ポリエチレンアミド類、エチルセルロース、シリコンおよびポリ(メタクリル酸ヒドロキシメチル)などのポリマー材料が含まれる。 These include, for example polyvinyl chloride, polyethylene amides, ethyl cellulose, are included polymeric materials such as silicon and poly (methacrylic acid hydroxymethyl) of. 例えばEndicottらへの米国特許第3,087,860号、Levesqueらへの米国特許第2,987,445号、SalomonらのPharm. For example U.S. Pat. No. 3,087,860 to Endicott et al, U.S. Patent No. 2,987,445 to Levesque et al, Salomon et al. Pharm.
Acta Helv. Acta Helv. ,55,174-182(1980)、Korsmeyerの , 55,174-182 (1980), of Korsmeyer
Diffusion Controlled Systems:Hydrogels,Polymers for Controlled Drug Delivery,Tarcha編 CRC Diffusion Controlled Systems: Hydrogels, Polymers for Controlled Drug Delivery, Tarcha edited by CRC
Press,Boca Raton,Fla. Press, Boca Raton, Fla. USA(1991)第2章15〜37ページ 、およびBuriらのPharm. USA (1991) Chapter 2, 15 to 37 pages, and Buri et al., Pharm.
Acta Helv. 55,189-197(1980)などを参照されたい。 Acta Helv. 55,189-197 (1980) see the like.

高アミロースデンプンも放出制御を目的として使用され、また特に最近の進歩により架橋高アミラーゼデンプンが実用化されている。 High amylose starches are also used for the purpose of release control, also cross-linked high amylase starch in particular recent advances have been put into practical use. 例えば2001年3年9月4日に公表された米国特許第6,284,273号(Lenaertsら)および2002年7月16日に公表された第6,419,957号(Lenaertsら)は、薬品の乾燥粉末および架橋高アミロースデンプンの粉末を含んだ錠剤の形態の固形放出制御経口医薬投与単位であって、前記架橋高アミロースデンプンが重量で約10〜60%のアミロペクチンと約40〜90%のアミロースの混合物を含む基剤である投与単位を教示する。 For example, published on September 4, 2001 3 years No. 6,284,273 (Lenaerts et al.) And No. 6,419,957, published on July 16, 2002 (Lenaerts et al.), a dry powder and solid controlled release oral pharmaceutical dosage unit in the form of a tablet containing a powder of cross-linked high amylose starch of chemicals, the cross-linked high amylose starch by weight about 10% to 60% of amylopectin and about 40% to 90% It teaches a dosage unit is a base comprising a mixture of amylose. 2003年8月19日に公表された米国特許第6,607,748号(Lenaertsら)は、コントラミドの名称で知られる架橋高アミロースデンプンの製造方法を記載する。 Published August 19, 2003 U.S. Patent No. 6,607,748 (Lenaerts et al.) Describes the preparation of cross-linked high amylose starch known under the name Contramid®. 持続放出型製剤は技術上周知である。 Sustained release formulations are well known in the art.

塩酸トラマドールに関する長時間放出および放出制御製剤が提案されており、2003年7月31日公開の米国特許広報第2003/0143270(Deboeckら)、2001年7月3日公表の米国特許第6,254,887号(Millerら)、2001年11月1日公開の米国特許広報第2001/0036477号(Millerら)、2001年12月4日公表の米国特許第6,326,027号(Millerら)および1997年1月7日公表の米国特許第5,591,452号(Millerら)、および2002年3月27日公開の欧州特許第1 190 712号(Vanderbist)に実施例が記載されている。 Extended release and controlled release formulations relating to tramadol hydrochloride have been proposed, 2003 July 31, 2008 published US patent public relations No. 2003/0143270 (Deboeck et al.), US Patent No. published July 3, 2001 6,254 , 887 No. (Miller et al.), November 1, 2001 Publication of US Patent Publication No. 2001/0036477 (Miller et al.), US Pat. No. 6,326,027 published on December 4, 2001 (Miller et al.) and 1997 January 7 publication of U.S. Patent No. 5,591,452 (Miller et al.), and example 2002 March 27th Publication EP 1 190 712 No. (Vanderbist) have been described .

市場には1日1回型製剤と称する放出制御塩酸トラマドール製剤がいくつか存在するものの、これらはいずれも1日2回型塩酸トラマドール製剤と入れ替わることに成功していない。 Although controlled release tramadol HCl formulations called once formulations day there are several on the market, they are not successful in replaces the two types tramadol HCl formulation 1 day none.

「1日1回」型と推定される塩酸トラマドール製剤と速放性塩酸トラマドール製剤の比較データが提示された論文:Adlerら"A Comparison of Once-Daily Tramadol with Normal "Once daily" type as estimated papers comparative data tramadol HCl formulations and immediate release tramadol HCl formulations are presented: Adler et al "A Comparison of Once-Daily Tramadol with Normal
Release Tramadol in the Treatment of Pain in Osteoarthritis," The Journal Release Tramadol in the Treatment of Pain in Osteoarthritis, "The Journal
of Rheumatology(2002)29(10):2195-2199;およびBodaliaら"A of Rheumatology (2002) 29 (10): 2195-2199; and Bodalia et al. "A
Comparison of the Pharmacokinetics, Clinical Comparison of the Pharmacokinetics, Clinical
Efficacy, and Tolerability of Once-Daily Tramadol Tablets with Normal Release Efficacy, and Tolerability of Once-Daily Tramadol Tablets with Normal Release
Tramadol Capsules,"Journal of Pain and Symptom Management(2003)25(2):142-149が公表されている。 Tramadol Capsules, "Journal of Pain and Symptom Management (2003) 25 (2): 142-149 have been published.

(塩酸トラマドール投与による有害事象) (Adverse events with hydrochloric acid tramadol administration)
米国での臨床試験で認められた最も報告頻度の高いトラマドールの副作用は、便秘、悪心、めまい感/めまい、頭痛、傾眠および嘔吐である。 The most reported frequent tramadol side effects were observed in clinical trials in the United States, constipation, nausea, and dizziness / vertigo, headache, somnolence and vomiting. これらは典型的なオピオイド薬物の有害作用である。 These are harmful effects of typical opioid drug. 発作およびアナフィラキシー様反応も報告されているが、塩酸トラマドールを投与されている患者における発作の発生率は1%未満と見積もられている(Kazmierczak,R.およびColey,K.:"Doctor Although seizures and anaphylactoid reactions have also been reported, the incidence of seizures in patients receiving tramadol HCl is estimated to less than 1% (Kazmierczak, R and Coley, K:.. "Doctor
letters on prescribing: evaluation of the use of tramadol HCI."Formulary letters on prescribing:. evaluation of the use of tramadol HCI "Formulary
32:977-978,1997)。 32: 977-978,1997).

上述のAdlerらは、変形性関節炎の疼痛の治療における1日1回型トラマドール製剤と速放型トラマドールを比較する臨床試験の結果について報告する。 Above Adler et al., Report the results of a clinical trial comparing once type tramadol formulations and immediate release type Tramadol 1 day in the treatment of pain of osteoarthritis. 著者らは両投与群の患者等について有害事象プロフィールが同様であると報告する。 The authors report the adverse event profile for patients, such as in both dose groups are similar. Adlerらの表2は、1日1回投与群において有害事象のために中止した患者の割合は、他の投与群よりも高いことを示す。 Table 2 Adler et al., The proportion of patients who discontinued due to adverse events in a single administration group 1 day, indicating that higher than other treatment groups.

上述のBodaliaらにおいては、著者らは150mg1日1回投与、200mg1日1回投与および50mg通常放出型トラマドール製剤の3回投与の認容性がほぼ同じであると報告する。 In the above Bodalia et al, the authors once 150Mg1_nichi administration tolerability of three doses of 1 dose and 50mg normal release tramadol formulation 200Mg1_nichi is reported to be approximately the same. しかしこの論文は「1日1回型」とされる製剤の製造方法についての情報を全く含まず、また論文は1回投与後の薬物動態データも全く公開していない。 However, this paper does not contain any information about the method of manufacturing the formulations as "once per day type", also paper is not at all also published pharmacokinetic data after one dose.

本節における何らかの参照文献の引用または特定は、このような参照文献が本発明に対する先行技術として利用できることの承認として解釈してはならない。 Citation or identification of any reference in this section, such reference is not to be construed as an admission that available as prior art to the present invention.

本発明の目的は、24時間鎮痛作用が有効である改善型持続放出トラマドール製剤を提供することである。 An object of the present invention is to provide an improved sustained-release tramadol formulation is effective for 24 hours analgesia.

本発明の態様の1つに従えば、組成物が、初回の1用量を投与する際に2時間以内の鎮痛作用の開始をもたらし、この鎮痛作用が少なくとも投与後24時間持続するトラマドールまたはその塩の放出制御のための1日1回型経口医薬組成物が提供される。 According to one aspect of the present invention, the composition results in the onset of analgesic effect within 2 hours in the administration of one dose of the first, tramadol or a salt thereof the analgesia persists for at least 24 hours after administration once type oral pharmaceutical composition daily for controlled release is provided.

本発明の他の態様に従い、トラマドールまたはその塩の放出制御のための1日1回型経口医薬組成物であって、組成物が、初回の1用量を投与する際に、投与より2時間以内に少なくとも100ng/mLの平均血漿濃度をもたらし、かつ投与後少なくとも22時間の間少なくとも100ng/mLの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物が提供される。 In accordance with another aspect of the present invention, there is provided a tramadol or once-type oral pharmaceutical composition daily for controlled release of a salt thereof, composition, upon administration of one dose of the first, within two hours from administration at least result in mean plasma concentration of 100 ng / mL, and the composition between continue to bring mean plasma concentration of at least 100 ng / mL for at least 22 hours after administration is provided.

本発明の実施態様においては、トラマドールまたはその塩の放出制御のための1日1回型経口医薬組成物であって、組成物が、初回の1用量を投与する際に、投与より2時間以内に少なくとも100ng/mLの平均血漿濃度をもたらし、かつ投与後少なくとも22時間の間少なくとも100ng/mLの平均血漿濃度をもたらし続け、かつ平均最高血漿濃度(C max )が投与後24時間に得られる血漿濃度(C 24h )の平均の2.2倍未満である組成物が提供される。 In embodiments of the present invention, there is provided a tramadol or once-type oral pharmaceutical composition daily for controlled release of a salt thereof, composition, upon administration of one dose of the first, within two hours from administration plasma bring mean plasma concentration of at least 100 ng / mL, and which continues to bring the average plasma concentration of between at least 100 ng / mL for at least 22 hours after administration, and mean maximum plasma concentration (C max) is obtained 24 hours after administration composition is less than 2.2 times the average concentration (C 24h) is provided.

用語「λz」は、対数線形相での回帰の勾配より算出される見かけ上の最終消失速度定数である。 The term "λz" is the terminal elimination rate constant of the apparent calculated from the slope of the regression of a logarithmic-linear phase.

用語「AUC 0−Tmax 」は、時間0からTmaxまでの血漿濃度−時間曲線下面積の平均であり、かつ薬物吸収あるいは代謝物形成速度の指標として用いられる。 The term "AUC 0-Tmax" is the plasma concentration from time 0 to Tmax - the average of area under the curve, and used as an index of drug absorption, or metabolite formation rates. バイオアベイラビリティ試験の各参加者について算出された時間0からT maxまでの血漿濃度−時間曲線下面積の算術平均として算出される。 Plasma concentration from time zero calculated for each participant bioavailability study to T max - is calculated as the arithmetic mean of the area under the curve.

用語「AUC 0−∞ 」は、無限時間に外挿された血漿濃度−時間曲線下面積の平均である。 The term "AUC 0-∞" is extrapolated plasma concentration to infinite time - is the average of the time area under the curve. バイオアベイラビリティ試験の各参加者について算出された、時間0から無限時間まで外挿された血漿濃度−時間曲線下面積の算術平均として算出される。 Calculated for each participant bioavailability study extrapolated plasma concentration from time 0 to infinite time - is calculated as the arithmetic mean of the area under the curve.

本発明の目的について、用語「鎮痛効果」は少なくとも約100ng/mLの平均トラマドール血漿濃度をもたらすことと定義される。 For the purposes of the present invention, the term "analgesic effect" is defined as to bring the average tramadol plasma concentration of at least about 100 ng / mL.

本発明の目的について、用語「C'max」は、各最高血漿濃度の平均として算出される、最高実測血漿濃度である。 For the purposes of the present invention, the term "C'max" it is calculated as an average of each peak plasma concentration, the highest observed plasma concentration.

本発明の目的について用語「放出制御」は、 製剤からの活性医薬成分の放出速度が製剤中に残る活性医薬成分の濃度および/あるいは製剤周囲の媒質における活性医薬成分の溶解度のみに依存せず、かつ医薬製剤からの主成分の放出の経時変化および/あるいは位置が従来の剤型では提供されない治療的あるいは簡便性の目的を達成するために選択される経口薬物送達方法として定義される。 The term "controlled release" for the purposes of the present invention does not depend on only the solubility of the active pharmaceutical ingredient in the concentration and / or formulation surrounding medium the active pharmaceutical ingredient release rate remains in the formulation of the active pharmaceutical ingredient from the formulation, and aging and / or place of release of the major component from the pharmaceutical formulation is defined as an oral drug delivery method is selected to achieve the desired therapeutic or convenience not provided by conventional dosage forms.

用語「半減期」は、見かけ上の最終消失半減期である。 The term "half-life" is a terminal elimination half-life of apparent.

用語「HVD」は半減時間、すなわちトラマドール濃度がC'maxの半分を上回る時間である。 The term "HVD" is the half-time, i.e. the time at which tramadol concentrations are above one half the C'max. このパラメータは、血漿濃度時間曲線の形状の指標である。 This parameter is an indicator of the shape of the plasma concentration time curve.

本発明の目的について、用語「初回投与」は患者または被験者に対して投与された主薬を含む製剤の初回の1用量あるいは適当なウォッシュアウト期間後に患者または被験者に対して投与された最初の1用量と定義される。 For the purposes of the present invention, the term "first administration" means the first one dose administered to a patient or subject after one dose or an appropriate washout period initial formulation containing agent that is administered to a patient or subject It is defined as.

用語「MRT」は平均滞留時間であり、トラマドール分子が経口投与後に体内に滞留する平均時間の概算値である。 The term "MRT" is the mean residence time is the estimate of the average time that tramadol molecule stays in the body after oral administration.

本発明の目的について、用語「平均最高血漿濃度」(C max )は平均血漿濃度の最高値と定義される。 For the purposes of the present invention, the term "mean maximum plasma concentration" (C max) is defined as the maximum value of the mean plasma concentration.

本発明の目的について、用語「平均血漿濃度」は血漿濃度の算術平均と定義される。 For the purposes of the present invention, the term "mean plasma concentration" is defined as the arithmetic mean of the plasma concentration.

用語「t max 」はC maxが達成される時間である。 The term "t max" is the time at which C max is achieved.

用語「T max 」は、バイオアベイラビリティ試験の各参加者について最高血中濃度が観察された時間である。 The term "T max" is the time at which the maximum blood concentration was observed for each of the participants of bioavailability test.

用語「Rstart」は、血漿濃度が対数線形型に低下し始める時間、すなわち薬物の吸収または代謝物の形成が完了する時間である。 The term "Rstart" is the time that the plasma concentration starts to decrease in log-linear type, that is, the time at which formation of the absorption or metabolism of the drug is complete.

本明細書で使用される単語「トラマドール」はトラマドール、その立体異性体、および薬学的に許容できるその塩を指す。 The word "tramadol", as used herein refers to tramadol, its stereoisomers, and the pharmaceutically acceptable salts thereof.

本明細書の目的について、用語「定常状態」は、複数用量の投与後に薬物消失速度と薬インプット速度が一致し、かつ投与と投与の間の所与の時に血漿薬物濃度が各投与間でほぼ同じである状態と定義される。 For purposes of this specification, the term "steady state", the drug elimination rate and drug input rate match after administration of multiple doses, and plasma drug concentrations at a given time between administrations is substantially between each administration it is defined as a state of the same.

(中心錠) (Center tablets)
本発明の錠剤の中心錠は、少なくとも1つの主成分および基剤を含み、これらの成分は基剤からの医薬成分の放出を調節するように関係している。 Core tablet of the tablet of the present invention comprises at least one main component and base, these components are related to modulate the release of the pharmaceutical ingredient from base. 具体的な態様においては、中心錠の基剤はコントラミドの名称で知られ、2003年8月19日に公表された米国特許第6,607,748号(Lenaertsら)に記最近載された架橋高アミロースデンプンである。 In a specific embodiment, central lock bases are known under the name Contramid®, we are placing serial recently patents US published on August 19, 2003 No. 6,607,748 (Lenaerts et al.) Crosslinked it is a high amylose starch. 本発明の状況における好ましい製剤は、米国特許第6,607,748号の明細書において提供されている。 A preferred formulation in the context of the present invention is provided in the specification of U.S. Patent No. 6,607,748.

好ましくは、中心錠は成分を(顆粒あるいは粉末の形態で)混合した後、混合物を圧縮して中心錠を形成し、その後その上層にコーティングを形成する。 Preferably, after the center tablets mixing of the components (in the form of granules or powder), the mixture was central lock is formed by a compression, to form a subsequent coating thereon. 中心錠の重量は、組成物全体の重量の10%から80%のうちいずれの百分率としてもよい。 Weight of core tablet may be any percentage of 10% to 80% by weight of the total composition. 好ましい百分率は、とりわけ薬物の総用量に依存する。 Preferred percentages, depends inter alia on the total dose of the drug. 以下にさらに記載する具体的な実施態様においては、錠剤が塩酸トラマドール100mgを含み、中心錠は総重量で錠剤の約26%である。 In a particular embodiment described further below, a tablet contains tramadol hydrochloride 100mg, central lock is about 26% of the tablet total weight. 他の実施態様においては、錠剤が塩酸トラマドール200mgを含み、かつ中心錠は錠剤の総重量の約33%を構成する。 In another embodiment, the tablet comprises tramadol hydrochloride 200mg, and central lock comprises about 33% of the total weight of the tablet. 他の実施態様においては、錠剤は塩酸トラマドール300mgを含み、かつ中心錠は錠剤の総重量の約33%に寄与する。 In another embodiment, the tablet comprises tramadol hydrochloride 300mg, and central lock contributes to approximately 33% of the total weight of the tablet.

(中心錠中の主成分 ) (The main component in the center tablets)
本発明の組成物の中心錠中には活性医薬成分が存在する。 During central lock of the compositions of the present invention there is the active pharmaceutical ingredient. 本発明の適当な医薬成分は持続放出製剤の形態で送達されることが望ましいような成分のいずれかである。 Suitable pharmaceutical ingredient of the present invention is any component that it is desired to be delivered in the form of a sustained release formulation. 適当な薬物の包括的なリストは、The A comprehensive list of suitable drugs, The
Merck Index第12版で確認することができる。 Merck Index can be confirmed in the 12th edition. 好ましくは、医薬成分はイソニコチン酸ヒドラジド、サリチル酸ナトリウム、塩酸プソイドエフェドリン、硫酸プソイドエフェドリン、アセトアミノフェンまたはジクロフェナクナトリウム、ベラパミル、グリピジド、ニフェジピン、フェロジピン、ベタヒスチン、アルブテロール、アクリバスチン、オメプラゾール、ミソプロストール、トラマドール(登録商標)、オキシブチニン、トリメブチン、シプロフロキサシンおよびその塩であるが、これに限定されない。 Preferably, the pharmaceutical ingredient is isonicotinic acid hydrazide, sodium salicylate, pseudoephedrine hydrochloride, pseudoephedrine sulfate, acetaminophen or diclofenac sodium, verapamil, glipizide, nifedipine, felodipine, betahistine, albuterol, acrivastine, omeprazole, misoprostol, tramadol (registered R), oxybutynin, trimebutine, but ciprofloxacin and salts thereof, but is not limited thereto. さらに、薬物はケトコナゾールなどの抗真菌剤、あるいはアセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、パラセタモール、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ジフルニサル、ナプロキセン、ケトロラク、ジクロフェナク、トルメチン、スリンダク、フェナセチン、ピロキシカム、メフェナム酸、デキストロメトルファンなどの鎮痛薬、サリチル酸類などの他の非ステロイド性抗炎症薬、薬学的に許容できるその塩あるいはその混合物とすることができる。 Furthermore, it antifungals drugs such as ketoconazole, or acetylsalicylic acid, acetaminophen, paracetamol, ibuprofen, ketoprofen, indomethacin, diflunisal, naproxen, ketorolac, diclofenac, tolmetin, sulindac, phenacetin, piroxicam, mefenamic acid, dextromethorphan, etc. It may be analgesics, other non-steroidal anti-inflammatory drugs such as salicylates, and pharmaceutically acceptable salts thereof or mixtures thereof. プロドラッグは本発明の一部である。 Prodrugs are part of the present invention.

水溶液中の薬物の溶解度は、幅広い値とすることができる。 The solubility of the drug in aqueous solution can be a wide range of values. 薬物の水に対する溶解度は10 −3 g/L未満、10 −3 g/L以上、10 −2 g/L以上、10 −1 g/L以上、1g/L以上、10g/L以上、100g/L以上、500g/L以上、1000g/L以上、あるいは2000g/L以上であってもよい。 Water solubility of the drug less than 10 -3 g / L, 10 -3 g / L or more, 10 -2 g / L or more, 10 -1 g / L or more, 1 g / L or more, 10 g / L or more, 100 g / L or more, 500 g / L or more, it may be 1000 g / L or more, or 2000 g / L or more. 好ましくは、溶解度は100g/L以上である。 Preferably, the solubility is 100 g / L or more. より好ましくは、溶解度は500g/L以上である。 More preferably, the solubility is 500 g / L or more. 最も好ましくは、溶解度は1000g/L以上である。 Most preferably, the solubility is 1000 g / L or more.

薬物は多様な投与条件を満たすことができる。 Drug can various administration condition is satisfied. 例えば、薬物の投与条件は1mg/投与単位未満、1mg/投与単位以上、10mg/投与単位以上、100mg/投与単位以上、200mg/投与単位以上、300mg/投与単位以上、400mg/投与単位以上、500mg/投与単位以上、あるいは1000mg/投与単位以上とすることができる。 For example, administration conditions of the drug than 1mg / dosage unit, 1mg / dosage unit or, 10 mg / dosage unit or, 100 mg / dosage unit or, 200 mg / dosage unit or, 300 mg / dosage unit or, 400 mg / dosage unit or, 500 mg / dosage unit or more, or may be 1000 mg / dosage unit or more. 好ましくは、薬物は50mg/投与単位以上である。 Preferably, the drug is more than 50 mg / dosage unit. より好ましくは、薬物は100mg/投与単位、あるいはそれ以上、例えば150mg/投与単位、あるいは200mg/投与単位、あるいは250mg/投与単位、あるいは300mg/投与単位、あるいはそれ以上である。 More preferably, the drug is 100mg / dosage unit, or more, for example 150 mg / dosage unit, or 200 mg / dosage unit, or 250 mg / dosage unit, or 300 mg / dosage unit, or more.

具体的な実施態様は、塩酸トラマドールを含有する中心錠であって、中心錠が錠剤中に存在する全トラマドールの約10%から90%、例えば100mg力価錠の約45mg(錠剤中全量の45%)、あるいは200mg力価錠の90mg(錠剤中全量の45%)、あるいは300mg力価錠の約151mg(錠剤中全量の50%)を含有する中心錠を含む。 Specific embodiment is a center tablet containing tramadol hydrochloride, 90% to about 10% of the total tramadol core tablet is present in the tablet, for example about 45 mg (tablet total amount of 100mg potency tablet 45 %), or comprising a core tablet containing 200mg potency tablet 90 mg (45% of the tablet total), or 300mg potency tablet about 151 mg (50% of the tablet total).

(中心錠の基剤) (Center tablets of the base)
中心錠中に位置する活性医薬成分の製剤からの放出は、コーティングの基剤中に位置する活性医薬成分の放出よりも遅い。 Release from the formulation of an active pharmaceutical ingredient located in the central lock is slower than the release of the active pharmaceutical ingredient located in the coating of the base. 中心錠の好ましい基剤は、コントラミドの名称で知られ、かつ米国特許第6,607,748号に記載されている架橋高アミロースデンプンである。 Preferred bases central lock is known under the name Contramid®, and a cross-linked high amylose starch described in U.S. Patent No. 6,607,748. 具体的な実施態様においては、基剤は中心錠の重量の約10%から約90%を構成、すなわち中心錠の主成分に対する中心錠の基剤の比率(w/w)は約0.1から約10,あるいは約0.2から約9,あるいは約0.2から約8,あるいは約0.3から約7,あるいは約0.4から約6,あるいは約0.5から約5,あるいは約0.6から約4,あるいは約0.7から約4あるいは約1から約4,あるいは約1から約3および約1.5から2.5である。 In particular embodiments, base may comprise from about 90% to about 10% by weight of the core tablet, i.e. the ratio of the core tablet bases relative to the main component of the core tablet (w / w) is about 0.1 about 10 or from about 0.2 to about 9, or from about 0.2 to about 8 or from about 0.3 to about 7, or from about 0.4 to about 6 or from about 0.5 to about 5, or, from about 0.6 to about 4, or from about 0.7 to about 4, or about 1 to about 4, alternatively from about 1 to about 3 and about 1.5 2.5. 具体的な態様の1つにおいては、中心錠は全量約90mgであり、そのうち約44mgはコントラミド、かつ約45mgは塩酸トラマドールである。 In one specific embodiment, central lock is total of about 90 mg, of which about 44mg Contramid®, and about 45mg is tramadol hydrochloride. 従ってこれらの例においては、コントラミドは中心錠の約49重量%を構成する。 Thus, in these examples, Contramid® comprises from about 49 wt% of the central lock.

(任意の成分) (Optional component)
本発明の中心錠組成物は、薬学的に許容できる担体または媒質を任意に含むことができる。 Core tablet composition of the present invention can optionally contain a pharmaceutically acceptable carrier or vehicle. このような担体または媒質は当業者に周知であり、例えばRemingtons's Pharmaceutical Sciences, 第14版(1970)において確認される。 Such carriers or vehicles are known to those skilled in the art, e.g. Remingtons's Pharmaceutical Sciences, is confirmed in the 14th edition (1970). このような担体または媒質の例は乳糖、デンプン、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、カオリン、マンニトールおよび粉糖を含む。 Examples of such carriers or vehicles include lactose, starch, dicalcium phosphate, calcium sulfate, kaolin, mannitol and powdered sugar. さらに必要であれば適当な結合剤、滑沢剤、および崩壊剤を含めることができる。 If necessary suitable binders can include lubricants, and disintegrating agents. 望ましい場合は色素と同様甘味料あるいは着香料を含めることができる。 If desired can contain the same sweetener or flavoring agents and dyes.

本発明の中心錠の成分は、微結晶性セルロース、デンプン、架橋デンプン、架橋ポリ(ビニルピロリドン)、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの分散剤、着香料、着色料、結合剤、防腐剤、界面活性剤などを含むがこれに限定されない副成分を任意に含有することができる。 Components of core tablet of the present invention, microcrystalline cellulose, starch, cross-linked starch, cross-linked poly (vinylpyrrolidone), and dispersing agents such as sodium carboxymethyl cellulose, flavoring, coloring, binding agents, preservatives, surfactants it can but including optionally contain auxiliary ingredients which are not limited thereto.

また中心錠は、当業者に周知である1種類またはそれ以上の適当な結合剤も任意に含むことができる。 The central lock is one or more suitable binders are well known to those skilled in the art may also optionally contain.

微結晶性セルロースの適当な形態は、例えばMCC−PH101,MCC−102,MCC−105などである。 Suitable forms of microcrystalline cellulose include, for example, a MCC-PH101, MCC-102, MCC-105.

当業者に周知のもののような適当な滑沢剤を含んでもよい。 To those skilled in the art may include a suitable lubricant such as those well known.
例えば、ステアリン酸マグネシウム、植物油、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸などである。 For example, magnesium stearate, vegetable oil, talc, sodium stearyl fumarate, calcium stearate, stearic acid and the like.

技術上周知である適当な流動化剤も含めることができる。 Suitable fluidizing agents is well known in the art may also be included. このような流動化剤の例にはタルク、コロイド状二酸化ケイ素などがあるが、これに限定されない。 Talc Examples of such fluidizing agents, there are as colloidal silicon dioxide, but is not limited thereto.

(割合) (Percentage)
主薬は中心錠の総重量の約1から約90重量%、好ましくは中心錠の全組成物の約10から約70重量%、より好ましくは中心錠の全組成物の約20から約60重量%、かつおそらく最も多くは中心錠の全組成物の約30から約50重量%の範囲のレベルで存在する。 From about 1 to about 90 weight percent of the total weight of the agent core tablets preferably from about 10 to about 70% by weight of the total composition of the core tablets from about 20 to about 60 wt%, more preferably the total composition of central lock and perhaps most often present at a level ranging from about 30 to about 50% by weight of the total composition of the central lock.

当然ながら、全成分の総量は100重量%であり、当業者は有用な組成物を得るために記載された範囲で量を変えることができる。 Of course, the total amount of all components is 100 wt%, those skilled in the art can vary the amounts within the range described to achieve useful compositions.

(コーティング) (coating)
剤型のコーティングはポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの物理的混合物、およびコーティングの活性医薬成分を含む。 Coating of the dosage form comprises a physical mixture of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone, and the coating of the active pharmaceutical ingredient. コーティングは、例えばコントラミドなどの架橋高アミロースデンプンおよび他の任意の成分を含むことができる。 Coatings can include, for example, a cross-linked high amylose starches and other optional ingredients such as Contramid®. 好ましい実施態様においては、コーティングは乾燥圧縮法によって形成される。 In a preferred embodiment, the coating is formed by dry compression method. コーティングの重量は、組成物全体の重量の約10%から約90%のうちいずれの百分率とすることもできるが、好ましくはこの範囲内のより多い部分であることが望ましい。 Weight of the coating, which can be any percentage of from about 10% to about 90% by weight of the total composition, it is desirable that preferably larger portion within this range. 従ってコーティングは通常本発明の錠剤の約20%から約90%(w/w)、あるいは約25%から約90%,あるいは約30%から約85%,あるいは約35%から約85%,あるいは約40%から約85%,あるいは約45%から約85%,あるいは約45%から約90%,あるいは約50%から約90%あるいは約50%から約85%,あるいは約55%から約90%,あるいは約55%から約85%,あるいは約55%から約80%,あるいは約60%から約90%,あるいは約60%から約85%,あるいは約60%から約80%,あるいは約60%から約75%,あるいは約65%から約90%,あるいは約65%から約85%,あるいは約65%から約80%,あるいは約65%から約75%,あるいは約65%から約70% Therefore coatings are typically from about 20% to about 90% of the tablet of the present invention (w / w), alternatively from about 25% to about 90%, or about 30% to about 85%, alternatively from about 35% to about 85%, or from about 40% to about 85%, or from about 45% to about 85%, or from about 45% to about 90%, or about 50% to about 90% or about 50% to about 85%, or from about 55% to about 90 %, alternatively from about 55% to about 85%, or about 55% to about 80%, or from about 60% to about 90%, or from about 60% to about 85%, or from about 60% to about 80%, or about 60 about 75% to%, or from about 65% to about 90%, or from about 65% to about 85%, or from about 65% to about 80%, or from about 65% to about 75%, or from about 65% to about 70% るいは約75%を構成する。 Rui make up about 75 percent. コーティングは任意の結合剤を含むことが多い。 Coating often contain any binder.

(コーティングのポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドン) (Polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone in the coating)
コーティング中のポリ酢酸ビニル/ポリビニルピロリドン混合物の重量%は、幅広い数値範囲のうちのいずれであってもよい。 Wt% of polyvinyl acetate / polyvinylpyrrolidone mixture in the coating may be any of a wide value range. コーティング中の主成分の水への溶解度に応じて、コーティング中のポリ酢酸ビニル/ポリビニルピロリドン混合物の量を調節することができる。 Depending on the solubility of the main component of the water in the coating, it is possible to adjust the amount of polyvinyl acetate / polyvinylpyrrolidone mixture in the coating. 米国特許公報第2001/0038852号は、このような調節ができる方法を記載している。 U.S. Patent Publication No. 2001/0038852 describes a method that can such adjustments. 例えば、水に可溶性〜極めて可溶性の主成分については、ポリ酢酸ビニル/ポリビニルピロリドン混合物はコーティングの約20から約80重量%、好ましくは約30から約65重量%、あるいは約40から約50重量%とすることができる。 For example, the main component of the soluble-very soluble in water, polyvinyl acetate / polyvinylpyrrolidone mixture from about 20 to about 80% by weight of the coating, preferably from about 30 to about 65 wt%, or from about 40 to about 50 wt% it can be. 以下に示す具体的な実施態様においては、コリドンTM SRは、塩酸トラマドールが重量で約31%であり、キサンタンガムが約23%であるコーティングの重量の約45%を構成する。 In a specific embodiment described below, Kollidon TM SR is about 31% tramadol hydrochloride is by weight, comprises about 45% of the weight of the coating is xanthan gum is about 23%. 米国特許公報第2001/0038852号に記載されているように、水にやや溶けにくい〜溶けにくい主成分については、ポリ酢酸ビニル/ポリビニルピロリドン混合物の量はしばしばより少なくなる。 As described in U.S. Patent Publication No. 2001/0038852, for sparingly soluble ~ sparingly soluble main component in water, the amount of polyvinyl acetate / polyvinylpyrrolidone mixture is often than less.

ポリ酢酸ビニル/ポリビニルピロリドン混合物におけるポリビニルピロリドンに対するポリ酢酸ビニルの重量比率は、幅広い数値範囲のうちのいずれであってもよい。 The weight ratio of polyvinyl acetate for the polyvinyl pyrrolidone in the polyvinyl acetate / polyvinylpyrrolidone mixture can be any of a wide value range. 好ましくは、このような比率は約6:4から9:1,より好ましくは約7:3から6:1,さらに好ましくは約8:2である。 Preferably, such ratio is about 6: 4 to 9: 1, more preferably from about 7: 3 to 6: 1, more preferably about 8: 2.

ポリ酢酸ビニル/ポリビニルピロリドン混合物におけるポリ酢酸ビニル成分の分子量は、幅広い数値範囲をとることができる。 The molecular weight of the polyvinyl acetate component in the polyvinyl acetate / polyvinylpyrrolidone mixture can take a wide value range. 好ましくは、ポリ酢酸ビニルの平均分子量は約100から約10,000,000,あるいは約1,000から約1,000,000,あるいは約10,000から約1,000,000,あるいは約100,000〜約1,000,000、あるいは約450,000である。 Preferably, the average molecular weight of polyvinyl acetate from about 100 to about 10,000,000 or from about 1,000 to about 1,000,000, or from about 10,000 to about 1,000,000, or from about 100, 000 to about 1,000,000, or about 450,000.

ポリ酢酸ビニル/ポリビニルピロリドン混合物におけるポリビニルピロリドン成分の分子量は、幅広い数値範囲をとることができる。 The molecular weight of the polyvinylpyrrolidone component in the polyvinyl acetate / polyvinylpyrrolidone mixture can take a wide value range. ポリビニルピロリドンの平均分子量は約100から約10,000,000,あるいは約1,000から約1,000,000,あるいは約5,000から約500,000,あるいは約10,000から約100,000あるいは約50,000とすることができる。 Average molecular weight of polyvinylpyrrolidone is from about 100 to about 10,000,000 or from about 1,000 to about 1,000,000, or from about 5,000 to about 500,000, or from about 10,000 to about 100,000, or it may be about 50,000.

ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドン混合物は、ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの粉末を単純に混合することなどの多様な方法によって調製することができる。 Polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone mixture can be prepared by a variety of methods, such as simply mixing powders of polyvinylpyrrolidone and polyvinyl acetate. 好ましい実施態様においては、このような混合物はコロイド分散したポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドンを噴霧乾燥した粉末である。 In a preferred embodiment, such a mixture is a powder which was spray-dried polyvinyl acetate and polyvinyl pyrrolidone was colloidal dispersion. 任意に、噴霧乾燥中の凝集を防止するためにラウリル硫酸ナトリウムを安定化剤として用い、かつ/あるいはポリ酢酸ビニル/ポリビニルピロリドン混合物の流動性を改善するためにコロイド状シリカを用いる。 Optionally, using sodium lauryl sulfate in order to prevent agglomeration during spray drying as a stabilizer, and / or use of colloidal silica to improve the flow properties of the polyvinyl acetate / polyvinylpyrrolidone mixture. ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンは、任意にランダムあるいはブロック共重合体を形成することができる。 Polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone can form a random or block copolymer optionally.

(任意の成分) (Optional component)
本発明に適した結合剤は植物エキス、ゴム類、合成あるいは天然多糖類、ポリペプチド類、アルギン酸類、合成ポリマーあるいはその混合物を含むが、これに限定されない。 Binders suitable for the present invention is plant extracts, gums, synthetic or natural polysaccharides, polypeptides, alginates, including synthetic polymers, or a mixture thereof, but is not limited thereto.

ゲル化剤として用いられる適当な植物エキスは寒天、イスパキュラ、オオバコ、マルメロ、イナゴマメまたはその混合物を含むが、これに限定されない。 Suitable plant extracts to be used as a gelling agent agar, Isupakyura, psyllium, quince, including carob or a mixture thereof, but is not limited thereto.

ゲル化剤として用いられる適当なゴム類はキサンタンガム、グアーガム、アラビアガム、インドゴム、カラヤゴム、トラガントガムまたはその混合物を含むが、これに限定されない。 Suitable rubbers for use as a gelling agent is xanthan gum, guar gum, arabic gum, karaya gum, karaya gum, including tragacanth gum or a mixture thereof, but is not limited thereto.

ゲル化剤として用いられる適当な合成あるいは天然親水性多糖類はヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、デキストリン、寒天、カラゲナン、ペクチン、フルセララン、デンプンまたはデンプン誘導体、架橋高アミロースデンプン、あるいはその混合物を含むが、これに限定されない。 Suitable synthetic or natural hydrophilic polysaccharides hydroxyalkyl cellulose used as a gelling agent, cellulose ethers, cellulose esters, nitrocellulose, dextrin, agar, carrageenan, pectin, furcellaran, starch or starch derivatives, cross-linked high amylose starch and, including mixtures thereof, but is not limited thereto.

ゲル化剤として用いられる適当なポリペプチドはゼラチン、コラーゲン、ポリゼリンまたはその混合物を含むが、これに限定されない。 Suitable polypeptides to be used as gelling agents include gelatin, collagen, including Porizerin or a mixture thereof, but is not limited thereto.

ゲル化剤として用いられる適当なアルギン酸類はアルギン酸、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウムまたはその混合物を含むが、これに限定されない。 Suitable alginates to be used as gelling agents alginate, propylene glycol, include sodium alginate or a mixture thereof, but is not limited thereto.

ゲル化剤として用いられる適当な合成ポリマーはカルボキシビニル重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの共重合体、およびその共重合体またはその混合物を含むが、これに限定されない。 Suitable synthetic polymers for use as gelling agent carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene oxide, polyethylene glycol, copolymers of ethylene oxide and propylene oxide, and including copolymers thereof or mixtures thereof, which but it is not limited to.

好ましい実施態様においては、ゲル化剤はキサンタンガム、グアーガム、アラビアガム、インドゴム、カラヤゴム、トラガントガムまたはその混合物などのゴム類、PEO7,000,000およびHPMC In a preferred embodiment, gums gelling agent xanthan gum, guar gum, arabic gum, karaya gum, karaya gum, such as gum tragacanth or mixtures thereof, PEO7,000,000 and HPMC
K100Mである。 Is K100M.

最も好ましい実施態様においては、ゲル化剤はキサンタンガムである。 In the most preferred embodiment, the gelling agent is xanthan gum.

(コーティング中の主薬) (Agent in the coating)
本発明の適当な活性医薬成分は、持続放出剤型で送達されることが望ましいあらゆる活性成分である。 Suitable active pharmaceutical ingredient of the present invention is any active ingredient desired to be delivered in a sustained release dosage form. 適当な薬物の包括的なリストは、The A comprehensive list of suitable drugs, The
Merck Index第12版で確認することができる。 Merck Index can be confirmed in the 12th edition. 好ましくは、薬物はイソニコチン酸ヒドラジド、サリチル酸ナトリウム、塩酸プソイドエフェドリン、硫酸プソイドエフェドリン、アセトアミノフェンまたはジクロフェナクナトリウム、ベラパミル、グリピジド、ニフェジピン、フェロジピン、ベタヒスチン、アルブテロール、アクリバスチン、オメプラゾール、ミソプロストール、トラマドール(登録商標),オキシブチニン、トリメブチン、シプロフロキサシンおよびその塩であるが、これに限定されない。 Preferably, the drug isonicotinic acid hydrazide, sodium salicylate, pseudoephedrine hydrochloride, pseudoephedrine sulfate, acetaminophen or diclofenac sodium, verapamil, glipizide, nifedipine, felodipine, betahistine, albuterol, acrivastine, omeprazole, misoprostol, tramadol (R ), oxybutynin, trimebutine, but ciprofloxacin and salts thereof, but is not limited thereto. さらに、薬物はケトコナゾールなどの抗真菌剤、あるいはアセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、パラセタモール、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ジフルニサル、ナプロキセン、ケトロラク、ジクロフェナク、トルメチン、スリンダク、フェナセチン、ピロキシカム、メフェナム酸、デキストロメトルファンなどの鎮痛薬、サリチル酸類などの他の非ステロイド性抗炎症薬、薬学的に許容できるその塩あるいはその混合物とすることができる。 Furthermore, it antifungals drugs such as ketoconazole, or acetylsalicylic acid, acetaminophen, paracetamol, ibuprofen, ketoprofen, indomethacin, diflunisal, naproxen, ketorolac, diclofenac, tolmetin, sulindac, phenacetin, piroxicam, mefenamic acid, dextromethorphan, etc. It may be analgesics, other non-steroidal anti-inflammatory drugs such as salicylates, and pharmaceutically acceptable salts thereof or mixtures thereof.

水溶液中の薬物の溶解度は、幅広い値とすることができる。 The solubility of the drug in aqueous solution can be a wide range of values. 薬物の水に対する溶解度は10 −3 g/L未満、10 −3 g/L以上、10 −2 g/L以上、10 −1 g/L以上、1g/L以上、10g/L以上、100g/L以上、500g/L以上、1000g/L以上、あるいは2000g/L以上とすることができる。 Water solubility of the drug less than 10 -3 g / L, 10 -3 g / L or more, 10 -2 g / L or more, 10 -1 g / L or more, 1 g / L or more, 10 g / L or more, 100 g / L or more, 500 g / L or more, it can be 1000 g / L or more, or 2000 g / L or more. 好ましくは、溶解度は100g/L以上である。 Preferably, the solubility is 100 g / L or more. より好ましくは、溶解度は500g/Lあるいはさらに1000g/L以上である。 More preferably, the solubility is 500 g / L or even 1000 g / L or more.

薬物は多様な投与条件を満たすことができる。 Drug can various administration condition is satisfied. 例えば、薬物の投与条件は1mg/投与単位未満、1mg/投与単位以上、10mg/投与単位以上、100mg/投与単位以上、200mg/投与単位以上、300mg/投与単位以上、400mg/投与単位以上、500mg/投与単位以上、あるいは1000mg/投与単位以上としてもよい。 For example, administration conditions of the drug than 1mg / dosage unit, 1mg / dosage unit or, 10 mg / dosage unit or, 100 mg / dosage unit or, 200 mg / dosage unit or, 300 mg / dosage unit or, 400 mg / dosage unit or, 500 mg / dosage unit or more, or 1000 mg / may be more dosage units. 好ましくは、薬物は50mg/投与単位以上である。 Preferably, the drug is more than 50 mg / dosage unit. より好ましくは、薬物は100mg/投与単位以上である。 More preferably, the drug is more than 100mg / dosage unit. 最も好ましくは、薬物は200mg/投与単位以上である。 Most preferably, the drug is more than 200 mg / dosage unit.

コーティングは活性医薬成分(api)重量にしての約5%から約90%であるか、あるいはapi重量で約5%から約80%、あるいはapi重量で約10%から約70%、あるいはapi重量で約10%から約60%、あるいはapi重量で約15%から約50%、あるいはapi重量で約15%から約45%、api重量で約15%から約40%、あるいはapi重量で約20%から約35%、あるいはapi重量で約20%から約30%とすることができる。 Or the coating is from about 5% to about 90% of the active pharmaceutical ingredient (api) weight, or from about about 5% to 80%, or api weight from about 10% to about 70% by api weight, or api weight from about 10% to about 60% in or from about 50% to about 15% api weight or about 45% to about 15% by api weight, from about 15% by api weight about 40%, or about at api weight 20, about 35%%, or may be from about 20% to about 30% by api weight.

以下に示す具体的な実施態様においては100mgトラマドール錠に由来するトラマドールの重量は、コーティングの重量の約21%である。 In a specific embodiment described below the weight of tramadol from 100mg tramadol tablet is about 21% of the weight of the coating. 200mg錠に由来するトラマドールの重量は、コーティングの重量の約31%である。 The weight of tramadol from a 200mg tablet is about 31% of the weight of the coating. 300mg錠に由来するトラマドールの重量は、コーティングの重量の約30%である。 The weight of tramadol from a 300mg tablet is about 30% of the weight of the coating.

(投与経路) (Route of administration)
本発明の錠剤組成物は、経口、舌下および直腸など数多くの経路より投与できるが、これに限定されない。 Tablet composition of the present invention may be administered orally, it can be administered through a number of routes such as sublingual and rectal, not limited to this. 本発明の組成物の好ましい投与経路は経口である。 The preferred route of administration of the composition of the present invention is oral.

経口投与に適した本発明の組成物は、錠剤または顆粒などの個別単位として提供してもよい。 The composition of the present invention suitable for oral administration may be presented as discrete units such as tablets or granules. 好ましくは、本発明の組成物は錠剤の形態で提供される。 Preferably, the compositions of the present invention is provided in the form of a tablet. このような錠剤は従来通り圧縮あるいは成形によって形成されてもよい。 Such tablets may be formed by compression or molding conventionally. 圧縮錠剤は、適当な機械において上述の成分の1つまたはそれ以上の混合物を圧縮することにより調製してもよい。 Compressed tablets may be prepared by compressing one or more of the mixtures of the aforementioned components in a suitable machine. 成形錠剤は、上記の成分を適当な機械において型抜きして製造してもよく、これを不活性液体希釈剤で適宜湿らせることができる。 Molded tablets may be manufactured by die-cutting in a suitable machine the above components, which can be wetted appropriately with an inert liquid diluent. 錠剤は適宜コーティングしかつ/あるいは消費者が見ることができる他の識別表示を付けてもよい。 The tablets may be attached to other identification that can be seen by appropriate coating and / or consumers. また錠剤は、例えば裸錠、ドライコート錠、フィルムコート錠などの多様な形態とすることもできる。 The tablets may for example core tablet, dry coated tablet, also be a variety of forms such as film-coated tablets. また錠剤は、多様な形状(例:楕円形、球形など)およびサイズとすることができる。 The tablets, various shapes: it can be a (eg oval, etc. spherical) and size. 錠剤の包括的な議論は、LachmanらによるThe Comprehensive discussion of tablets, The by Lachman et al.
Theory and Practice of Industrial Pharmacy,第3版 (Lea & Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Third Edition (Lea &
Febiger, 1986)などの参照文献で確認することができる。 Febiger, 1986) can be found in references such as.

(持続放出組成物の溶解プロフィール) (Dissolution profile of a sustained release composition)
組成物の主薬は、USP I型装置により50mMリン酸pH6.8中で、かつ50から150rpmで撹拌しながら測定するとき、以下のin Agent in the composition, when measured in a 50mM phosphate pH6.8 by USP I type device, and while stirring from 50 150 rpm, the following in
vitro溶解プロフィールを示す:USP I型装置を用い50mMリン酸pH6.8中で、かつ50から150rpmで撹拌しながらin vitro試験すると、0から2時間の間に薬物が毎時10%から30%の速度で放出され、あるいは0から約2時間の測定時に製剤より10%から40%の薬物が放出され、2から約7時間の測定時に製剤より約30から60%の薬物が放出され、7から約12時間後の測定時に製剤より約50%から80%の薬物が放出され、かつ約20時間の測定時に製剤より約80%から100%の薬物が放出され、あるいはより好ましくは2時間の測定の間に製剤より15%から35%の薬物が放出され、7時間の測定時間の間に製剤より約40%から60%の薬物が放出され、12時間の測定時に製剤よ vitro shows the dissolution profile: In USP I type with the apparatus 50mM phosphate pH 6.8, and when in vitro studies with stirring from 50 150 rpm, the 30% drug per hour 10% between 0 and 2 hours is released at a rate, or 10% from the formulation when measured from 0 to about 2 hours 40% of the drug is released, from the formulation when measured from 2 to about 7 hours to about 30 to 60% of the drug is released from 7 about 12 hours 80% to about 50% from the formulation when measured after the drug is released, and from about 20 hours to about 80 percent from the formulation when measured 100% of the drug is released, or more preferably the measurement of two hours 35% of the drug from 15% from the formulation is released in 60% of the drug from the formulation during the measurement time of 7 hours to about 40% is released, the formulation when measured 12 hours 約60%から80%の薬物が放出され、かつ約20時間後の測定時に製剤より約85%から100%の薬物が放出され、あるいは2時間の測定の間に製剤より20%から40%の薬物が放出され、7時間の測定の間に製剤より約40%から60%の薬物が放出され、12時間の測定時に製剤より約60%から80%の薬物が放出され、かつ約20時間後の測定時に製剤より約85%〜100%の薬物が放出される。 80% of the drug from about 60% is released, and is about 20 hours after the measurement time of release of 100% of the drug from about 85% formulation, or from 20% from the formulation during the measurement for 2 hours 40% drug is released, 60% of the drug from about 40% from the formulation during the measurement of 7 hours is released, 12 hours 80% of the drug from about 60% from the formulation when measuring is released, and after about 20 hours when measured about 85% to 100% of the drug from the formulation is released.

本発明は、本発明の範囲を限定するためではなくそれを例示するために示された以下の実施例を参照することにより、より容易に理解することができるであろう。 The present invention, by reference to the following examples which are given to illustrate it but not to limit the scope of the present invention, will be able to more readily understood.

これらの実施例に用いられる架橋高アミロースデンプンは、架橋および化学的に修飾し、その後ゼラチン化および乾燥する手順を含む方法によって形成される。 Cross-linked high amylose starch used in these examples, crosslinking and chemically modifying, is formed by a method comprising the subsequent steps of gelatinization and drying. このような方法は、2003年8月19日に公表された米国特許第6,607,748(Lenaerts et al.)により詳細に記載され、市場ではコントラミド(登録商標)の名称で知られ、かつ実施例1および2に記載されている。 Such methods are described in more detail in patent US, published on August 19, 2003 No. 6,607,748 (Lenaerts et al.), Known under the name of Contramid® (registered trademark) in the market, and It is described in examples 1 and 2.

(実施例1) (Example 1)
(A.架橋) (A. cross-linking)
約70%w/wのアミロースを含む高アミロースデンプン(Cl AmyloGel 03003)(3.0kg)を反応装置に入れる。 High amylose starches containing amylose about 70% w / w (Cl AmyloGel 03003) (3.0kg) placed in the reactor. この反応装置に水酸化ナトリウム(33.0g)および硫酸ナトリウム(2.40kg)を含んだ水(55.0L)を加える。 Addition of sodium hydroxide (33.0 g) and water containing sodium sulfate (2.40kg) (55.0L) into the reaction system. 生成したスラリーを温度30℃まで加熱する。 The resultant slurry is heated to a temperature 30 ° C.. 反応混合物にオキシ塩化リン(22.5g)を加え、1時間反応させる。 Phosphorus oxychloride (22.5 g) was added to the reaction mixture to react for 1 hour.

(B.化学的修飾、ヒドロキシプロピル化) (B. chemical modification, hydroxypropylated)
A節に由来する粗反応混合物をヒドロキシプロピル化反応装置に移す。 Transfer the crude reaction mixture from A clause hydroxypropylated reactor. 反応混合物を40℃で30分間加熱し、さらに反応物を窒素パージする。 The reaction mixture was heated at 40 ° C. 30 minutes, further the reaction is purged with nitrogen. 完全にパージした後、プロピレンオキシド(1.80kg)を添加する。 After complete purging, addition of propylene oxide (1.80 kg). 反応混合物を40℃で20時間保持する。 The reaction mixture is kept 20 hours at 40 ° C.. 0.1N H2S04を用いて(1:2v/v)反応混合物をpH5.5に中和する。 Using 0.1N H2S04 (1: 2v / v) neutralizing the reaction mixture to pH 5.5. デンプンスラリーを、遠心速度1200rmpのバスケット遠心機で洗浄する。 The starch slurry is washed with a basket centrifuge centrifuge speed 1200 rpm. 得られたデンプンケークを35Lの水で再スラリー化し、2度目の遠心分離を行う。 The resulting starch cake is re-slurried with water 35L, by centrifugation a second time. 生成したデンプンケークをフラッシュドライヤー中で入口温度160℃、かつ出口温度60℃で乾燥する。 The resulting starch cake inlet temperature 160 ° C. in a flash dryer and dried at an outlet temperature of 60 ° C..

(C.ゼラチン化) (C. gelatinized)
修飾した顆粒状デンプンケークを脱イオン水で希釈し、乾燥物質について算出して約8%の濃度のスラリーを形成する。 The modified granular starch cake is diluted with deionized water, calculated for the dry substance to form about 8% concentration slurry. 生成したスラリーの水に対する比重は1.032kg/Lである。 Specific gravity to water of the resulting slurry is 1.032kg / L. 修飾デンプンスラリーのpHを6.0に調節する。 Adjusting the pH of the modified starch slurry to 6.0. 次にスラリーを直接蒸気噴射(Schlick Then direct steam injection the slurry (Schlick
Model 825)により160℃に加熱する。 Model 825) by heating to 160 ° C.. 温度変動は1℃を上回らない。 Temperature change does not exceed 1 ℃. スラリーを温度160℃、かつ圧力5.5barで保持カラム内に4分間保持する。 The slurry temperature 160 ° C., and held for 4 minutes in a holding column at a pressure 5.5 bar. 次にフラッシュを通過させることにより圧力を大気圧まで下げる。 Then the pressure is lowered to atmospheric pressure by passing through a flash. 次にスラリーを95℃で保持タンク内に保持する。 Then held in the holding tank the slurry at 95 ° C..

(D.噴霧乾燥) (D. spray-dried)
0.8mmノズルを装備しかつ10L/時間でフィードするNiroFSD4噴霧乾燥塔を用いてC節に由来するスラリーの乾燥を実施する。 Implementing the drying of the slurry derived from the C-section with NiroFSD4 spray-drying tower to feed the 0.8mm nozzle equipped life-and-death 10L / hour. 入口温度は300℃、かつ出口温度は120℃に固定する。 Inlet temperature 300 ° C., and outlet temperature is fixed at 120 ° C.. 得られる粉末は、以下の特性を有する放出制御賦形剤である。 The resulting powder is a controlled release excipient with the following properties.

(実施例2) (Example 2)
(A.架橋) (A. cross-linking)
約70%w/wのアミロースを含む高アミロースデンプン(Cl AmyloGel 03003)(3.0kg)を反応装置に入れる。 High amylose starches containing amylose about 70% w / w (Cl AmyloGel 03003) (3.0kg) placed in the reactor. この反応装置に水酸化ナトリウム(33.0g)および硫酸ナトリウム(2.40kg)を含んだ水(55.0L)を加える。 Addition of sodium hydroxide (33.0 g) and water containing sodium sulfate (2.40kg) (55.0L) into the reaction system. 生成したスラリーを温度30℃まで加熱する。 The resultant slurry is heated to a temperature 30 ° C.. 反応混合物にトリメタリン酸ナトリウム(45g)を加え、1時間反応させる。 The reaction mixture of sodium trimetaphosphate and (45 g) was added and reacted for 1 hour.

(B.化学的修飾、ヒドロキシプロピル化) (B. chemical modification, hydroxypropylated)
A節に由来する粗反応混合物をヒドロキシプロピル化反応装置に移す。 Transfer the crude reaction mixture from A clause hydroxypropylated reactor. 反応混合物を40℃で30分間加熱し、さらに反応物を窒素パージする。 The reaction mixture was heated at 40 ° C. 30 minutes, further the reaction is purged with nitrogen. 完全にパージした後、プロピレンオキシド(1.80kg)を添加する。 After complete purging, addition of propylene oxide (1.80 kg). 反応混合物を40℃で20時間保持する。 The reaction mixture is kept 20 hours at 40 ° C.. 0.1N H S0 を用いて(1:2v/v)反応混合物をpH5.5に中和する。 With 0.1N H 2 S0 4 (1: 2v / v) neutralizing the reaction mixture to pH 5.5. デンプンスラリーを、遠心速度1200rmpのバスケット遠心機で洗浄する。 The starch slurry is washed with a basket centrifuge centrifuge speed 1200 rpm. 得られたデンプンケークを35Lの水で再スラリー化し、2度目の遠心分離を行う。 The resulting starch cake is re-slurried with water 35L, by centrifugation a second time. 生成したデンプンケークをフラッシュドライヤー中にて入口温度160℃、かつ出口温度60℃で乾燥する。 Inlet temperature 160 ° C. The resulting starch cake in the flash drier, and dried at an outlet temperature of 60 ° C..

(C.ゼラチン化) (C. gelatinized)
修飾した顆粒状デンプンケークを脱イオン水で希釈し、乾燥物質について算出して約8%の濃度のスラリーを形成する。 The modified granular starch cake is diluted with deionized water, calculated for the dry substance to form about 8% concentration slurry. 生成したスラリーの水に対する比重は1.032kg/Lである。 Specific gravity to water of the resulting slurry is 1.032kg / L. 修飾デンプンスラリーのpHを6.0に調節する。 Adjusting the pH of the modified starch slurry to 6.0. 次にスラリーを直接蒸気噴射(Schlick Then direct steam injection the slurry (Schlick
Model 825)により160℃に加熱する。 Model 825) by heating to 160 ° C.. 温度変動は+1℃を上回らない。 Temperature change does not exceed + 1 ℃. スラリーを温度160℃、かつ圧力5.5barで保持カラム内に4分間保持する。 The slurry temperature 160 ° C., and held for 4 minutes in a holding column at a pressure 5.5 bar. 次にフラッシュを通過させることにより圧力を大気圧まで下げる。 Then the pressure is lowered to atmospheric pressure by passing through a flash. 次にスラリーを95℃で保持タンク内に保持する。 Then held in the holding tank the slurry at 95 ° C..

(D.噴霧乾燥) (D. spray-dried)
0.8mmノズルを装備しかつ10L/時間でフィードするNiroFSD4噴霧乾燥塔を用いてC節に由来するスラリーを実施する。 Implementing the slurry derived from the C-section with NiroFSD4 spray-drying tower to feed the 0.8mm nozzle equipped life-and-death 10L / hour. 入口温度は300℃、かつ出口温度は120℃に固定する。 Inlet temperature 300 ° C., and outlet temperature is fixed at 120 ° C.. 得られる粉末は、以下の特性を有する放出制御賦形剤である。 The resulting powder is a controlled release excipient with the following properties.

ラブリタブOはペンウエスト製薬株式会社(米国アイオワ州シダーラピッズ)が販売する製品である。 Raburitabu O is a product that pen West Pharmaceutical Co., Ltd. (the United States, Cedar Rapids, Iowa) is sold. コリドンTM SRはBASF社(ドイツ)が製造する製品である。 Kollidon TM SR is a product of BASF AG (Germany) is manufacturing. エンコンプレスTMは、マンデール社(ニューヨーク州パターソン)より購入することができるリン酸二カルシウム二水和物である。 Ene compress TM is a dicalcium phosphate dihydrate which can be purchased from Manderu Inc. (Patterson, NY). 塩酸トラマドールはケマジス社(3 Tramadol hydrochloride Kemajisu, Inc. (3
Hashlosha Street, PO Box 9091, 61090, Tel Aviv, Israel)より入手可能である。 Hashlosha Street, PO Box 9091, 61090, Tel Aviv, is available from Israel). トラマドールの合成および精製方法は、例えば米国特許第3,652,589号、第5,414,129号、第5,672,755号、第5,874,620号、第5,877,351号および第6,169,205号に記載されている。 Synthesis and purification methods of tramadol, for example, U.S. Patent No. 3,652,589, No. 5,414,129, No. 5,672,755, No. 5,874,620, No. 5,877,351 They are described in, and No. 6,169,205.

(製造方法) (Production method)
本発明の錠剤は、図1のフローチャートに一般的に記載され、以下により詳細に記載されている方法に従って製造することができる。 Tablets of the present invention are generally described in the flow chart of FIG. 1, it can be prepared according to the methods described in more detail below.

秤量:原料は明確にラベル表示された容器に入れる。 It weighed: the raw material is placed in a container which is clearly labeled.

中心錠の予備混合:コントラミドとコロイド状二酸化ケイ素の一部を#30メッシュのふるいを篩過して適当な容器に入れる。 Central lock premixing: the Contramid® and Colloidal part of silicon dioxide # 30 mesh sieve sieved into a suitable container.

中心錠の混合:コントラミド(登録商標)の一部を取って混合機に入れる。 Mixing of core tablet: Contramid® put (registered trademark) mixer taking a part of. 塩酸トラマドールを#30メッシュのふるいで篩過し、かつ混合機に加える。 Sieved tramadol hydrochloride in sieve # 30 mesh and added to the mixer. コントラミド(登録商標)の一部で容器をすすぎ、さらに混合機に加える。 Rinse the container with some of the Contramid® (registered trademark), further added to the mixer. 硬化植物油I型を#30メッシュのふるいで篩過し、かつ混合機に加える。 Hydrogenated vegetable oil type I sieved through a sieve of # 30 mesh and added to the mixer. 中心錠予備混合物を混合機に加える。 Add core tablet premix to the mixer. 残りのコントラミド(登録商標)を混合機に入れ、かつ全ての成分を混合する。 Put the remaining Contramid® (R) to the mixer, and mixing all ingredients. ステアリン酸マグネシウムを#30メッシュのふるいで篩過し、かつ他の成分との混合物を加える。 Sieve the magnesium stearate with a sieve of # 30 mesh, and the mixture is added with other components. 混合物を適当な容器に入れ、中心錠混合物として識別する。 The mixture was placed in a suitable container, identified as central lock mixture.

ドライコーティングの予備混合:キサンタンガムの一部とコロイド状二酸化ケイ素の全量を混合し、#30メッシュのふるいで篩過する。 Premixing the dry coating: mixing the total amount of part and colloidal silicon dioxide of xanthan gum, sieved with a sieve of # 30 mesh.

ドライコーティングの混合:コリドン(登録商標)SRの一部を取って混合機に入れる。 Mixing of the dry coating: Kollidon put (registered trademark) taking the part of the SR mixer.
塩酸トラマドールを#30メッシュのふるいをつけたKason分離器で篩過して適当な容器に入れ、さらに混合器に加える。 Sieved placed in an appropriate container in Kason separator wearing sieve # 30 mesh tramadol hydrochloride is added to further mixers. 残りのキサンタンガムで容器をすすぎ、さらに混合機に入れる。 Rinse the container with remaining xanthan gum, further add to blender. 硬化植物油1型を#30メッシュのふるいで篩過し、かつ混合機に加える。 Hydrogenated vegetable oil type 1 sieved through a sieve of # 30 mesh and added to the mixer. ドライコーティング予備混合物とコリドン(登録商標)SRの残りを混合機に入れ、全ての成分を混合する。 Placed in a dry coating premix and Kollidon (R) and the remaining SR mixer, mixing all the components. ステアリン酸マグネシウムを#30メッシュのふるいで篩過し、かつ他の成分と混合する。 Sieve the magnesium stearate with a sieve of # 30 mesh and mixed with other ingredients. 顆粒を適当な容器に入れ、ドライコーティング混合物として識別する。 Put the granules through suitable container, identified as a dry coating mixture.

圧縮:Manesty Dry−Cota圧縮機を用いて圧縮コーティング錠を製造する。 Compression: producing compressed coated tablets using a Manesty Dry-Cota compressor.

(実施例3) (Example 3)
表3に示すように、製剤A,BおよびCは上述の方法に従って製造した。 As shown in Table 3, Formulation A, B and C were prepared according to the methods described above.

製剤A,BおよびCの溶解プロフィールを図2に示す。 The dissolution profile of Formulation A, B and C shown in FIG.

(トラマドール1日1回型製剤) (One type daily formulation of tramadol)
本発明は、経口投与より2時間以内に鎮痛効果をもたらし、かつ投与後少なくとも24時間持続する放出制御錠剤組成物に関する。 The present invention provide an analgesic effect within 2 hours from oral administration, and related controlled release tablet composition which persists for at least 24 hours after administration.

驚くべきことに、本発明の放出制御組成物の200mg用量は、経口投与より2時間以内に迅速な鎮痛作用の発現をもたらし、かつ1回投与後少なくとも24時間は平均トラマドール血漿濃度が100ng/mLから200ng/mLである。 Surprisingly, 200 mg dose controlled release composition of the present invention provide the expression of rapid analgesic effect within 2 hours from oral administration, and once at least 24 hours after administration the mean tramadol plasma concentration is 100 ng / mL from a 200ng / mL.

さらに、定常状態において平均血漿トラマドール濃度は100ng/mLから350ng/mLを維持する。 Furthermore, the mean plasma tramadol concentrations in the steady state is maintained at 350 ng / mL from 100 ng / mL. 驚くべきことに、本発明の放出制御組成物は経口投与後少なくとも24時間の間完全な臨床効果をもたらすことが示されている。 Surprisingly, the controlled release compositions of the present invention have been shown to result in complete clinical effect for at least 24 hours after oral administration.

(バイオアベイラビリティ試験) (Bioavailability test)
本発明の目的の1つは、1日1回型製剤により多様な鎮痛要求を有する患者に対して柔軟な投与の選択肢を提供することである。 One of the objects of the present invention is to provide a choice of a flexible administration to patients with a variety of analgesic required by one type daily formulation.

本発明の実施態様の1つは、初回に100mgを摂取するとき望ましい早期の作用発現をもたらすが、2から24時間には少なくとも45ng/mLの平均トラマドール血漿濃度を達成すると思われる1日1回型製剤を提供することである。 One embodiment of the present invention, leads to a premature onset desirable when ingesting 100mg for the first time, once a day for 2 to 24 hours seems to achieve an average tramadol plasma concentration of at least 45 ng / mL to provide a mold formulation.

本発明の他の実施態様の1つは、初回に200mgを摂取するとき望ましい早期の作用発現をもたらすが、2から24時間には少なくとも100ng/mLの平均トラマドール血漿濃度を達成すると思われる1日1回型製剤を提供することである。 One other embodiment of the invention, one day leads to a premature onset desirable when ingesting 200mg for the first time, seems to 2 to 24 hours to achieve an average tramadol plasma concentration of at least 100 ng / mL to provide a once-type formulation.

本発明のさらなる実施態様の1つは、初回に300mgを摂取するとき望ましい早期の作用発現をもたらすが、2から24時間には少なくとも150ng/mLの平均トラマドール血漿濃度を達成すると思われる1日1回型製剤を提供することである。 One further embodiment of the invention, leads to a premature onset desirable when ingesting 300mg for the first time, 1 day to 2 to 24 hours seems to achieve an average tramadol plasma concentration of at least 150 ng / mL 1 to provide a dose formulations.

本発明のさらなる実施態様の1つは、初回に400mgを摂取するとき望ましい早期の作用発現をもたらすが、2から24時間後に少なくとも180ng/mLの平均トラマドール血漿濃度を達成すると思われる1日1回型製剤を提供することである。 One further embodiment of the invention, leads to a premature onset desirable when ingesting 400mg the first time, once a day are likely to achieve an average tramadol plasma concentration of at least 180 ng / mL 2 from after 24 hours to provide a mold formulation.

本発明の他の実施態様は、初回の1用量を摂取する際に用量に対するC' maxの比率が約0.90から約1.0となると思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention is to provide a once-type daily formulation the ratio of C 'max is believed to about 0.90 is about 1.0 for the dose when ingested 1 dose initial is there.

本発明の他の実施態様は、初回の1用量を摂取する際に約4から約6時間のT maxでトラマドール最高濃度を達成するまでに一定して上昇するトラマドール血漿濃度をもたらすと思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention is believed to result in a tramadol plasma concentration which rises in constant until achieving tramadol maximum concentration in T max of about 4 to about 6 hours when ingesting one dose initial 1 it is to provide a once a day formulations. 好ましくは、T maxは約5時間から約5.5時間に発生する。 Preferably, T max occurs at about 5 hours to about 5.5 hours.

本発明の他の実施態様は、初回の1用量を摂取する際にT max後に緩やかではあるが一定した形で低下し、消失過程に加えて持続する吸収を反映するトラマドール血漿濃度をもたらすと思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention, appears to be the gradual after T max when ingesting a dose of first but decreases at a constant form, results in a tramadol plasma concentration which reflects the absorption persists in addition to the erasure process to provide a once-type daily formulation which. 好ましくは、T max後のトラマドール血漿濃度の低下は対数線形の形で起こり、見かけ上の最終消失半減期の平均は約5.5時間から約6.5時間である。 Preferably, reduction of tramadol plasma concentration after T max occurs in the form of a log-linear, the average of the terminal elimination half-life the apparent is about 5.5 hours to about 6.5 hours.

本発明の他の実施態様は、初回の1用量を摂取する際にT max後に緩やかではあるが一定した形で低下し、消失過程に加えて持続する吸収を反映し、摂取された用量の吸収が開始されたときより少なくとも20時間吸収が持続するトラマドール血漿濃度をもたらすと思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention, there is a gradual after T max when ingesting a dose of first but decreases at a constant form, reflecting the absorption persists in addition to the disappearance process, the absorption of ingested dose There is to provide from once daily formulations which would result tramadol plasma concentration at least 20 hours absorption persists when initiated.

本発明の他の実施態様は、初回の1用量を摂取する際に、T max後に対数線形型に低下し、見かけ上の最終消失速度定数(λz)が約0.12h −1であるトラマドール血漿濃度をもたらす1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention, tramadol plasma when ingesting one dose for the first time, dropped to log-linear type after T max, terminal elimination rate constant apparent ([lambda] z) of about 0.12H -1 to provide a once-type daily formulation which results in concentration.

本発明の他の実施態様は、初回の1用量を摂取する際に約15時間から約18時間のトラマドール平均滞留時間(MRT)をもたらすと思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention is to provide a once-type daily formulation which would result from about 15 hours to about 18 hours tramadol mean residence time of the time of ingestion of a dose of the first (MRT) .

本発明の他の実施態様は、初回の1用量を摂取する際に約22.5時間から約25.4時間のトラマドール半減時間(HVD)をもたらすと思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention provides a once-type daily formulation which would result tramadol half time of about 22.5 hours to about 25.4 hours when ingesting one dose of the first (HVD) it is.

本発明の他の実施態様は、初回の1用量を摂取する際にAUC 0−∞に対するC' maxの比率が約0.04h −1から約0.06h −1となると思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention, a once-daily ratio of C 'max with respect to AUC 0-∞ when ingesting a dose of first seems to about 0.04H -1 of about 0.06 h -1 to provide a mold formulation. 好ましくは、AUC 0−∞に対するC'maxの比率は約0.04h −1から約0.05h−1である。 Preferably, the ratio of the C'max for AUC 0-∞ is about 0.04H -1 to about 0.05 h-1. C'max/AUC 0−∞比率は薬物吸収速度の評価に用いられる。 C'max / AUC 0-∞ ratio is used to evaluate the rate of drug absorption.

本発明の他の実施態様は、初回の1用量を摂取する際に放出制御組成物の用量力価100mgから300mgの範囲に渡りトラマドール血漿濃度についての平均AUC 0−24が用量と比例して増加すると思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention, increases in proportion to the average AUC 0-24 doses of tramadol plasma concentration over the dose titre 100mg in the range of 300mg controlled release composition upon the ingestion of a dose of the first Then it is to provide a once-type a-day formulation that seems.

本発明の他の実施態様は、初回の100mgを摂取する際に約610ng・h/mLから630ng・h/mLの平均AUC 0−Tmaxをもたらすと思われる1日1回型製剤を提供することである。 That other embodiments of the present invention provides a once-type daily formulation which appears to approximately 610ng · h / mL when ingesting 100mg initial results in mean AUC 0-Tmax of 630ng · h / mL it is.

本発明の他の実施態様は、初回の200mgを摂取する際に約910ng・h/mLから920ng・h/mLのAUC 0−Tmaxをもたらすと思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention is to provide a once-type daily formulation which appears to approximately 910ng · h / mL results in the AUC 0-Tmax of 920 ng · h / mL when ingesting 200mg initial is there.

本発明の他の実施態様は、初回の300mgを摂取する際に約1570ng・h/mLから1590ng・h/mLの平均AUC 0−Tmaxをもたらすと思われる1日1回型製剤を提供することである。 That other embodiments of the present invention provides a once-type daily formulation which seems to about 1570ng · h / mL when ingesting 300mg initial results in mean AUC 0-Tmax of 1590ng · h / mL it is.

本発明の他の実施態様は、初回の1用量を摂取する際にトラマドール血漿濃度のAUC 0−24 /AUC 0−∞の平均比率が約70%から約85%となると思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention, a once-daily average ratio of AUC 0-24 / AUC 0-∞ of tramadol plasma concentration when ingesting a dose of first seems to about 70% of about 85% to provide a mold formulation. 好ましくは、トラマドール血漿濃度のAUC 0−24 /AUC 0−∞は約74%から約80%である。 Preferably, AUC 0-24 / AUC 0-∞ of tramadol plasma concentration is from about 74% to about 80%. その結果、投与より24時間後の血漿中には投与された用量に応じて投与された用量の約15%から約30%が未だに循環している。 As a result, about 15% to about 30% of the dose administered depending on the administered dose is still circulating in the plasma after 24 hours from administration.

本発明の他の実施態様は、初回の1用量を摂取する際に、最初の24時間に血漿中に放出された用量(すなわち、AUC 0−24 /AUC 0−∞に用量をかけたもの)に対するC'maxの比率が約1.10から約1.35となると思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention, when the ingestion of a dose for the first time, the first 24 hours released into plasma dose (i.e., AUC 0-24 / AUC 0-∞ multiplied by the dose to) the ratio of the C'max respect is to provide a once-type daily formulation which seems to about 1.10 is about 1.35. 好ましくは、比率は約1.15から約0.31である。 Preferably, the ratio is from about 1.15 to about 0.31.

本発明の他の実施態様は、初回の1用量を摂取する際に用量に対するC' max /T maxの比率が約0.10から約0.20となると思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention, provides a once-type daily formulation the ratio of C 'max / T max seems to about 0.10 is about 0.20 with respect to dose when ingested 1 dose initial It is to be. 好ましくは、比率は約0.12から0.19である。 Preferably, the ratio is about 0.12 0.19.

本発明の他の実施態様は、初回の1用量を摂取する際に、最高血漿レベル後のng/mL・hr単位の勾配がmg単位の全投与量の約0.035倍を上回らないと思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention is believed at the time of ingestion of a dose for the first time, the slope of ng / mL · hr unit after peak plasma level does not exceed about 0.035 times the total dose in mg to provide a once-type daily formulation which. 好ましくは、係数は約0.03である。 Preferably, the coefficient is about 0.03.

放出制御組成物のトラマドール薬物動態パラメータを表4に示す。 Tramadol pharmacokinetic parameters of controlled release compositions shown in Table 4.

本発明の他の実施態様は、初回の1用量を摂取する際に血漿O−デスメチルトラマドール血漿濃度について算出されたC' maxのトラマドール用量に対する比率が約0.19から約0.22となると思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention, the ratio of tramadol doses of C 'max calculated for plasma O- desmethyltramadol plasma concentration in the ingestion of a dose of the first is of about 0.19 to about 0.22 to provide a once-type daily formulation which seem. 好ましくは、前記比率は約0.20から0.21である。 Preferably, the ratio is about 0.20 0.21.

本発明の他の実施態様は、初回の1用量を摂取する際に約8から約16時間のT maxでトラマドール最高濃度を達成するまでに一定して上昇するO−デスメチルトラマドール血漿濃度をもたらすと思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention results in O- desmethyltramadol plasma concentration which rises in constant until about 8 to achieve a tramadol maximum concentration in T max of about 16 hours when ingesting a dose of first to provide a once-type daily formulation which seems.

本発明の他の実施態様は、初回の1用量を摂取する際にT max後に緩やかではあるが一定した形で低下し、消失過程に加えて持続するトラマドール吸収およびこれに続く代謝物の形成を反映するO−デスメチルトラマドール血漿濃度をもたらすと思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention, the formation of tramadol absorption and metabolite following this there is a gradual after T max is decreased in a constant form, persists in addition to loss process when ingesting a dose of first to provide a once-type daily formulation thought to confer O- desmethyltramadol plasma concentration reflects. 好ましくは、O−デスメチルトラマドール血漿濃度の低下は対数線形の形で起こり、見かけ上の最終消失半減期の平均は約6.7時間から約8.1時間である。 Preferably, O- decrease in desmethyltramadol plasma concentration occurs in the form of a log-linear, the average of the terminal elimination half-life the apparent is about 6.7 hours to about 8.1 hours.

本発明の他の実施態様は、初回の1用量を摂取する際に少なくとも18時間の間代謝物の形成をもたらすと思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention is to provide a once-type daily formulation which would result in the formation of between metabolites of at least 18 hours when ingesting one dose of the first.

本発明の他の実施態様は、初回の1用量を摂取する際に、T max後に見かけ上の最終消失速度定数(λz)約0.1h −1でO−デスメチルトラマドール血漿濃度を対数線形型に低下させると思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention, when the ingestion of a dose of the first, T max apparent after the terminal elimination rate constant ([lambda] z) log-linear type of O- desmethyltramadol plasma concentration at about 0.1 h -1 to provide a once-type daily formulation which appears to reduce the.

本発明の他の実施態様は、初回の1用量を摂取する際に約25.6時間から約28.1時間のO−デスメチルトラマドール半減時間(HVD)をもたらすと思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention, once per day type thought to confer about 25.6 hours to about 28.1 hours of O- desmethyltramadol half time when ingesting one dose of the first (HVD) it is to provide a formulation.

本発明の他の実施態様は、初回の1用量を摂取する際にO−デスメチルトラマドール血漿濃度について算出されたAUC 0−∞に対するC'maxの比率が約0.04h −1となると思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention is believed to ratio of C'max for AUC 0-∞ was calculated for O- desmethyltramadol plasma concentration in the ingestion of a dose of the first is approximately 0.04H -1 it is to provide a once-type a-day formulation. C' max /AUC 0−∞比率は代謝物形成速度の評価に用いられる。 C 'max / AUC 0-∞ ratio is used for evaluation of metabolites formation rate.

本発明の他の実施態様は、初回の1用量を摂取する際にO−デスメチルトラマドール血漿濃度について算出され、放出制御組成物の用量力価100mgから300mgの範囲に渡って用量と比例して増加する平均AUC 0−24をもたらすと思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention is calculated for O- desmethyltramadol plasma concentration in the ingestion of a dose for the first time, in proportion to the dose over the dose titre 100mg controlled release composition in the range of 300mg to provide a once-daily formulations which would result an average AUC 0-24 increased.

本発明の他の実施態様は、初回に用量100mgを摂取する際にO−デスメチルトラマドールの血漿濃度について約175ng・h/mLから180ng・h/mLの平均AUC 0−Tmaxをもたらすと思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention is believed to result in a mean AUC 0-Tmax of 180 ng · h / mL for plasma concentration of O- desmethyltramadol when ingested dose 100mg to first about 175 ng · h / mL it is to provide a once-type a-day formulation.

本発明の他の実施態様は、初回に用量200mgを摂取する際にO−デスメチルトラマドールの血漿濃度について約530ng・h/mLから550ng・h/mLの平均AUC 0−Tmaxをもたらすと思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention is believed to result in a mean AUC 0-Tmax of 550 ng · h / mL for plasma concentration of O- desmethyltramadol when ingesting a dose 200mg to first about 530ng · h / mL it is to provide a once-type a-day formulation.

本発明の他の実施態様は、初回に用量300mgを摂取する際にO−デスメチルトラマドールの血漿濃度について約580ng・h/mLから約590ng・h/mLの平均AUC 0−Tmaxをもたらすと思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention, seems to about 580 ng · h / mL for plasma concentration of O- desmethyltramadol when ingested dose 300mg to first bring the mean AUC 0-Tmax of from about 590ng · h / mL to provide a once-type daily formulation which.

本発明の他の実施態様は、初回の1用量を摂取する際にO−デスメチルトラマドール血漿濃度のAUC 0−24 /AUC 0−∞平均比率が約65%から約80%となると思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention is believed to AUC 0-24 / AUC 0-∞ average percentage of O- desmethyltramadol plasma concentration in the ingestion of a dose of the first consists of about 65% to about 80% 1 it is to provide a once a day formulations. 好ましくは、O−デスメチルトラマドール血漿濃度のAUC 0−24 /AUC 0−∞の平均は約68%から約75%である。 Preferably, O- des average methylation Tramadol Dole plasma concentration AUC 0-24 / AUC 0-∞ is from about 68% to about 75%. その結果、投与より24時間後の血漿中には未だに約25%から約32%の活性代謝物が循環している。 As a result, active metabolites still from about 25% to about 32% in the plasma of 24 hours after the administration is circulating.

本発明の他の実施態様は、初回の1用量を摂取する際に投与後24時間のO−デスメチルトラマドール血漿濃度に対するO−デスメチルトラマドールの血漿濃度について算出されたC'maxの比率(AUC 0−24 /AUC 0−Tmaxにトラマドール用量をかけたもの)が約0.0025から約0.0035となると思われる1日1回型製剤を提供することである。 Another embodiment of the present invention, the ratio of C'max calculated for plasma concentrations of O- desmethyltramadol for O- desmethyltramadol plasma concentration 24 hours after administration when ingesting one dose of the first (AUC 0-24 / AUC 0-Tmax in multiplied by the tramadol dosage) is to provide a once-type daily formulation which seems to about 0.0025 of about 0.0035. 好ましくは、比率は約0.0027から約0.0031である。 Preferably, the ratio is from about 0.0027 to about 0.0031.

放出制御組成物のトラマドール薬物動態パラメータを表5に示す。 Tramadol pharmacokinetic parameters of controlled release compositions shown in Table 5.

(実施例4) (Example 4)
((i)用量比例性−単回投与) ((I) dose proportionality - single dose)
3用量力価(100mg,200mgおよび300mg)間の用量比例性を評価するためにバイオアベイラビリティ試験を実施した。 Three doses titers were performed bioavailability study to evaluate the (100 mg, 200 mg and 300 mg) dose proportionality between. この試験は、各投与間に適当なウォッシュアウト期間をおいて実施した。 This test was performed at an appropriate washout period between each administration. 27例の健常ヒトボランティアに対して絶食状態で投与を行った。 It was administered in the fasted state relative to healthy human volunteers 27 cases.

図3は、本発明の放出制御組成物(100mg、200mgおよび300mg用量の塩酸トラマドール)の投与後の被験者より得たトラマドール平均血漿濃度時間プロフィールを描出する。 Figure 3 renders tramadol mean plasma concentration time profiles obtained from the subject after administration of the controlled release composition (100mg, tramadol HCl 200mg and 300mg dose) of the present invention. 図3の作成に用いたデータは表6に含まれている。 Data used to create the FIG. 3 is included in Table 6.

この試験による結果は、本発明の放出制御組成物の100mg、200mgおよび300mg製剤は、トラマドールの吸収速度および吸収度およびO−デスメチルトラマドールの形成速度および形成度について用量比例的であることを示した。 Results from this study, 100 mg, 200 mg and 300mg formulations of controlled release compositions of this invention, shown to be dose proportional for the formation rate and the formation of the absorption rate and absorption and O- desmethyltramadol tramadol It was.

本発明の放出制御組成物の薬物動態特性の特徴を解明し、かつ対照製品と比較するとき薬物および/あるいはその活性代謝物の曝露が同様であることを証明するためにバイオアベイラビリティ試験を実施した。 To elucidate the characteristics of the pharmacokinetic properties of the controlled release composition of the present invention, and exposure of the drug and / or its active metabolite when compared to a control product was carried bioavailability tests in order to prove that the same .

(実施例5) (Example 5)
(ii)1日2回製剤との比較−単回投与) (Ii) Comparison with twice-daily formulation - single dose)
24例の健常ヒトボランティアを対象とした絶食状態での投与後の比較バイオアベイラビリティ試験において、本発明の放出制御組成物の2×200mg用量を、ラボラトリーズ・ヘキスト・ホウデ社が製造する1日2回型製剤トパルジック(登録商標)LP(200mg)錠と比較した。 Comparative bioavailability study after administration under fasting conditions intended for healthy human volunteers 24 cases, the 2 × 200 mg dose controlled release composition of the present invention, twice daily Laboratories Hoechst Houde Inc. to manufacture type formulation Toparujikku compared to (R) LP (200 mg) tablets.

被験製品と参照製品の生物学的同等性を評価するために、本発明の放出制御組成物からの薬物動態の結果を、参照製剤の1日2回投与後(12時間間隔)に得られたものと比較した。 To assess the bioequivalence of a reference product and test product, the results of the pharmacokinetics of the controlled release composition of the present invention, was obtained after twice daily administration of the reference formulation (12 hours apart) They were compared with things. 参照製品に対する被験製品の幾何平均比率の90%信頼区間の算出に基づき、曝露度(用量標準化後のトラマドールのAUC 0−tおよびAUC 0−∞の評価より算出)は対数変換パラメータについて従来の生物学的同等性区間である80から125%の範囲内であった。 Based on the calculation of 90% confidence interval of the geometric mean ratio of the test product relative to the reference product, exposure degree (calculated from the evaluation of AUC 0-t and AUC 0-∞ of tramadol following dose normalization) Conventional biological for log-transformed parameters was within 80 to 125% are biological equivalence interval. 従って、本発明の放出制御組成物および1日2回型製剤は全般的なトラマドール曝露について生物学的に同等であることが確認された。 Thus, two formulations controlled release compositions and day of the present invention was confirmed to be bioequivalent For general tramadol exposure. トラマドールAUC 0−∞についての結果を表7に示す。 Results for tramadol AUC 0-∞ is shown in Table 7.

図5は、24例の健常ボランティアを対象として、本発明の放出制御組成物(Test formation)を1日1回および参照製品(Reference formation)を12時間おきに1日投与した後に得られたトラマドールの算術平均血漿濃度経時変化プロフィールを描出する。 Figure 5 is intended for a normal volunteers 24 patients were obtained controlled release composition of the present invention (Test formations) once and the reference product 1 day (Reference formations) after administration 1 day every 12 hours Tramadol delineating the arithmetic mean plasma concentration time course profile. 図5の作成に用いたデータは表8に含まれている。 Data used to create the FIG. 5 is included in Table 8.

図6は、24例の健常ボランティアを対象として、本発明の放出制御組成物(Test formation)を1日1回および参照製品(Reference formation)を12時間おきに1日投与した後に得られたO−デスメチルトラマドールの算術平均血漿濃度経時変化プロフィールを描出する。 Figure 6 is intended for a normal volunteers 24 patients, O obtained controlled release composition (Test formations) once and the reference product 1 day (Reference formations) after administration 1 day every 12 hours of the invention - to render the arithmetic mean plasma concentration time course profile desmethyltramadol. 図6の作成に用いたデータは表9に含まれている。 Data used to create the FIG. 6 are included in Table 9.

(実施例6) (Example 6)
((iii)1日2回型製剤との比較−定常状態) ((Iii) comparison of the two formulations 1 - steady state)

26例の健常ヒトボランティアを対象とした絶食状態における複数回投与後の比較バイオアベイラビリティ試験において、本発明の放出制御組成物の200mg用量を、ラボラトリーズ・ヘキスト・ホウデ社が製造する1日2回型製剤トパルジック(登録商標)LP(100mg)錠と比較した。 Comparative bioavailability test after multiple dosing in the fasted state intended for healthy human volunteers 26 cases, the 200mg dose of the controlled release composition of the present invention, twice type daily Laboratories Hoechst Houde Inc. to manufacture formulations Toparujikku compared to (R) LP (100 mg) tablets.

この試験による結果は、本発明の放出制御組成物は、トラマドールの吸収速度および吸収度およびO−デスメチルトラマドールの形成速度および形成度について参照製品と同等であることを示した。 Results of this test, the controlled release composition of the present invention was shown to be comparable to the reference product for the formation rate and the formation of the absorption rate and absorption and O- desmethyltramadol of tramadol. 2製品の比較バイオアベイラビリティは、従来の生物学的同等性範囲である80%から125%に関して、トラマドールおよびO−デスメチルトラマドールについての主要変数AUCssの信頼区間に基づいて評価した。 2 product comparison bioavailability with respect to 80%, which is the conventional bioequivalence range 125%, was evaluated on the basis of the confidence interval for the primary variable AUCss for tramadol and O- desmethyltramadol. トラマドールAUCssについての結果を表10に示す。 Table 10 shows the results for tramadol AUCss.

図7は、200mg用量の本発明の放出制御組成物1日1回および参照製品(Reference formulation:トパルジック(r)LP100mBID)12時間おきに1日投与後のトラマドールおよびO−デスメチルトラマドール(Metabolite)の算術平均血漿濃度経時変化プロフィールを描出する。 Figure 7 is a controlled release composition once daily and the reference product of the present invention the 200mg dose (Reference Formulation: Toparujikku (r) LP100mBID) after administration 1 day every 12 hours tramadol and O- desmethyltramadol (Metabolite) delineating the arithmetic mean plasma concentration time course profile. 図7の作成に用いたデータは表11に含まれている。 Data used to create the FIG. 7 is included in Table 11.

本発明は、本発明の最も好ましい実施態様を例示することを意図したこれらの実施例に開示された具体的な実施態様による範囲に限定されない。 The present invention is not limited in scope by the most preferred an embodiment intended to illustrate disclosed in these examples specific embodiments of the present invention. 実際に、本明細書に示され、かつ記載されたものと機能的に同等である本発明の多様な変法あるいは他の実施態様は当業者に明らかになると思われ、かつ添付した請求項の対象となることを意図している。 Indeed, illustrated herein, and various variations or other embodiments of functionally equivalent present invention to those described are believed apparent to those skilled in the art, and the appended claims It is intended to be a target.

数多くの参照文献が引用されており、その開示の全文が参照文献として本明細書に組み入れられている。 Are numerous references are cited, the full text of the disclosure of which is incorporated herein by reference.

本発明の組み合わされた要素の多様な実例が記載されているものの、これらは包括的であることを意図せず、かつ1つの実施態様の特性が他のものと組み合わされてもよいことが理解されると思われ、かつこのような他の組み合わせが本明細書に開示された本発明の範囲内となることを意図している。 Although various examples of combined elements of the present invention have been described, these are not intended to be exhaustive, and that the characteristics of one embodiment may be combined with others understanding It appears to be, and such other combinations are intended to be within the scope of the invention disclosed herein.

本発明の多様な特性および利点は、添付した図面に関して与えられた以下に示すより詳細な説明によって明確になると思われる。 Various characteristics and advantages of the present invention will become clear from the more detailed description below given with reference to the accompanying drawings.
錠剤の製造方法を示すフローチャート。 Flowchart illustrating a method of manufacturing the tablets. 製剤(Formulation)A,BおよびCの溶解プロフィール:USP1型条件の下での50mMリン酸緩衝液pH6.8,100rpmにおける製剤A,BおよびCのin vitro成績。 Formulation (Formulation) A, dissolution profile of B and C: USP1 type conditions Formulation A in 50mM phosphate buffer pH6.8,100rpm under, B and C of the in vitro results. 各測定時につき6錠を試験した。 It was tested 6 tablets per time of each measurement. (i)本発明の用量100mgの放出制御組成物(●)、(ii)本発明の用量200mgの放出制御組成物(■)、および本発明の(iii)用量300mgの放出制御組成物(▲)1回投与後の平均トラマドール(Tramadol)血漿濃度。 (I) controlled release composition dose 100mg of the present invention (●), controlled release composition dose 200mg of (ii) present invention (■), and controlled-release composition of (iii) a dose 300mg of the present invention (▲ ) once mean tramadol (tramadol) plasma concentrations after administration. 100mg(◆)、200mg(○)、あるいは300mg(△)力価のトラマドール製剤(それぞれA,BおよびC)の1回投与後の血漿O−デスメチルトラマドール濃度。 100mg (◆), 200mg (○), or 300 mg (△) titer of tramadol formulations (respectively A, B and C) 1 times the plasma O- desmethyltramadol concentration after administration of. (i)本発明の放出制御組成物の用量2×200mg(▲)および(ii)トルパジック(登録商標)LP200mg12時間おき1日2回(△)の1用量投与後の平均血漿トラマドール濃度。 (I) Dose 2 × 200 mg (▲) and (ii) Torupajikku ® mean plasma tramadol concentrations after 1 dose of LP200mg12 hour intervals twice daily (△) of controlled release compositions of the present invention. (i)本発明の放出制御組成物の用量2×200mg(▲)および(ii)トルパジック(登録商標)LP200mg12時間おき1日2回(△)の1回投与後の平均血漿O−デスメチルトラマドール(O-Desmethyltramadol)濃度。 (I) dose 2 × 200 mg of controlled release compositions of the present invention (▲) and (ii) Torupajikku (TM) LP200mg12 hour intervals twice daily (△) mean plasma O- desmethyltramadol following administration once (O-Desmethyltramadol) concentration. (i)本発明の放出制御組成物の用量200mg(●および○)および(ii)トルパジック(登録商標)LP100mg12時間おき1日2回(▲および△)の投与後の平均定常状態血漿トラマドールおよびO−デスメチルトラマドール濃度。 (I) dose 200mg controlled release composition of the present invention (● and ○) and (ii) Torupajikku (TM) LP100mg12 hour intervals twice daily (▲ and △) Mean steady-state plasma tramadol and O after administration of - desmethyltramadol concentration.

Claims (32)

  1. トラマドールまたはその塩の放出制御のための1日1回型経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の1用量を投与する際に、2時間以内の鎮痛作用の開始をもたらし、その鎮痛作用が少なくとも投与後24時間持続する組成物。 A tramadol or once-type oral pharmaceutical composition daily for controlled release of a salt thereof, wherein the composition, when one dose for the first time, resulted in the onset of analgesic effect within 2 hours, the composition analgesia that persists for at least 24 hours after administration.
  2. トラマドールまたはその塩の放出制御のための1日1回経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の1用量を投与する際に、投与より2時間以内に、少なくとも100ng/mLの平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも22時間の間少なくとも100ng/mLの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物である。 A tramadol or one oral pharmaceutical composition daily for controlled release of a salt thereof, mean the composition, when one dose for the first time, within 2 hours from administration, of at least 100 ng / mL resulted in plasma concentration and a composition while continue to bring mean plasma concentration of at least 100 ng / mL for at least 22 hours after administration.
  3. トラマドールまたはその塩の放出制御のための1日1回経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の1用量を投与する際に、投与より2時間以内に、少なくとも100ng/mLの平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも23時間の間少なくとも100ng/mLの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物である。 A tramadol or one oral pharmaceutical composition daily for controlled release of a salt thereof, mean the composition, when one dose for the first time, within 2 hours from administration, of at least 100 ng / mL resulted in plasma concentration and a composition while continue to bring mean plasma concentration of at least 100 ng / mL for at least 23 hours after administration.
  4. トラマドールまたはその塩の放出制御のための1日1回経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の1用量を投与する際に、投与より2時間以内に、少なくとも100ng/mLの平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも24時間の間少なくとも100ng/mLの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物である。 A tramadol or one oral pharmaceutical composition daily for controlled release of a salt thereof, mean the composition, when one dose for the first time, within 2 hours from administration, of at least 100 ng / mL It resulted in plasma concentrations and at least 100ng / compositions continue to bring mean plasma concentration mL for at least 24 hours after administration.
  5. 請求項1,2,3または4に記載された1日1回型経口医薬組成物であって、前記医薬組成物が約200mgのトラマドールまたはその塩を含む組成物。 A once-type oral pharmaceutical composition day according to claim 1, 2, 3 or 4, wherein the pharmaceutical composition is a composition comprising tramadol or a salt thereof to about 200 mg.
  6. トラマドールまたはその塩を100mg含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための1日1回経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の1用量を投与する際に、投与より2時間以内に少なくとも50ng/mLの平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも22時間の間少なくとも50ng/mLの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。 Tramadol or a salt thereof a single oral pharmaceutical composition daily for controlled release of tramadol or a salt thereof containing 100mg, wherein the composition, upon administration of one dose of the first, within 2 hours from administration at least 50ng / bring mean plasma concentration mL and composition between continue to bring mean plasma concentration of at least 50ng / mL for at least 22 hours after administration.
  7. トラマドールまたはその塩を100mg含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための1日1回経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の1用量を投与する際に、投与より2時間以内に少なくとも50ng/mLの平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも23時間の間少なくとも50ng/mLの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。 Tramadol or a salt thereof a single oral pharmaceutical composition daily for controlled release of tramadol or a salt thereof containing 100mg, wherein the composition, upon administration of one dose of the first, within 2 hours from administration at least 50ng / bring mean plasma concentration mL and composition between continue to bring mean plasma concentration of at least 50ng / mL for at least 23 hours after administration.
  8. トラマドールまたはその塩を300mg含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための1日1回経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の1用量を最初に投与する際に、投与より2時間以内に少なくとも150ng/mLの平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも22時間の間少なくとも150ng/mLの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。 A tramadol or one oral pharmaceutical composition daily for controlled release of tramadol or a salt including a salt 300mg, wherein the composition, upon administration of one dose of the first first, 2 hours from administration at least 150 ng / bring mean plasma concentration mL and at least 150 ng / compositions continue to bring mean plasma concentration mL for at least 22 hours after administration within.
  9. トラマドールまたはその塩を300mg含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための1日1回経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の1用量を最初に投与する際に、投与より2時間以内に少なくとも150ng/mLの平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも23時間の間少なくとも150ng/mLの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。 A tramadol or one oral pharmaceutical composition daily for controlled release of tramadol or a salt including a salt 300mg, wherein the composition, upon administration of one dose of the first first, 2 hours from administration at least 150 ng / bring mean plasma concentration mL and at least 150 ng / compositions continue to bring mean plasma concentration mL for at least 23 hours after administration within.
  10. トラマドールまたはその塩を300mg含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための1日1回経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の1用量を最初に投与する際に、投与より2時間以内に少なくとも150ng/mLの平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも24時間の間少なくとも150ng/mLの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。 A tramadol or one oral pharmaceutical composition daily for controlled release of tramadol or a salt including a salt 300mg, wherein the composition, upon administration of one dose of the first first, 2 hours from administration at least 150 ng / bring mean plasma concentration mL and for at least 24 hours after administration of at least 150 ng / compositions continue to bring mean plasma concentration mL within.
  11. トラマドールまたはその塩を200mg含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための1日1回型経口医薬組成物であって、初回に400mgを投与するとき、前記組成物が投与後少なくとも22時間の間少なくとも200ng/mLの平均血漿濃度をもたらす組成物。 Tramadol or a salt thereof a once-type oral pharmaceutical composition daily for controlled release of tramadol or a salt thereof containing 200mg, when administered to 400mg for the first time, the composition contains at least during at least 22 hours after administration composition that provides a mean plasma concentration of 200 ng / mL.
  12. トラマドールまたはその塩を190mg含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための1日1回型経口医薬組成物であって、初回に400mgを投与するとき、前記組成物が投与後少なくとも23時間の間少なくとも190ng/mLの平均血漿濃度をもたらす組成物。 Tramadol or a salt thereof a once-type oral pharmaceutical composition daily for controlled release of tramadol or a salt thereof comprising 190 mg, when administered to 400mg for the first time, the composition contains at least during at least 23 hours after administration composition that provides a mean plasma concentration of 190 ng / mL.
  13. トラマドールまたはその塩を180mg含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための1日1回型経口医薬組成物であって、初回に400mgを投与するとき、前記組成物が投与後少なくとも24時間の間少なくとも180ng/mLの平均血漿濃度をもたらす組成物。 Tramadol or a salt thereof a once-type oral pharmaceutical composition daily for controlled release of tramadol or a salt thereof comprising 180 mg, when administered to 400mg for the first time, the composition contains at least at least 24 hours after administration composition that provides a mean plasma concentration of 180 ng / mL.
  14. 請求項6または7に記載された1日1回型経口医薬組成物であって、前記平均最高血漿濃度(C max )が100ng/mL未満である組成物。 A once-type oral pharmaceutical composition day according to claim 6 or 7, wherein the mean maximum plasma concentration (C max) is the composition is less than 100 ng / mL.
  15. 請求項1,2,3,4または5に記載された1日1回型経口医薬組成物であって、前記平均最高血漿濃度(C max )が300ng/mL未満である組成物。 A once-type oral pharmaceutical composition day according to claim 1, 2, 3, 4 or 5, wherein the mean maximum plasma concentration (C max) is the composition is less than 300 ng / mL.
  16. 請求項1,2,3,4または5に記載された1日1回型経口医薬組成物であって、前記平均最高血漿濃度(C max )が200ng/mL未満である組成物。 A once-type oral pharmaceutical composition day according to claim 1, 2, 3, 4 or 5, wherein the mean maximum plasma concentration (C max) is the composition is less than 200 ng / mL.
  17. 請求項1,2,3,4あるいは5に記載された1日1回型医薬品組成物であって、前記平均最高血漿濃度(Cmax)が投与後24時間に得られる平均血漿濃度(C24h)の2.2倍未満である組成物。 A once-type pharmaceutical composition day according to claim 1, 2, 3, 4 or 5, the average plasma concentration of the mean maximum plasma concentration (Cmax) is obtained 24 hours after administration of (C24h) 2.2 times less than a composition having a.
  18. 請求項8,9または10に記載された1日1回型経口医薬組成物であって、前記平均最高血漿濃度(C max )が300ng/mL未満である組成物。 A once-type oral pharmaceutical composition day according to claim 8, 9 or 10, wherein the mean maximum plasma concentration (C max) is the composition is less than 300 ng / mL.
  19. 請求項8,9あるいは10に記載された1日1回型医薬組成物であって、前記平均最高血漿濃度(C max )が投与後24時間に得られる平均血漿濃度(C 24h )の2倍未満である組成物。 A once-type pharmaceutical composition day according to claim 8, 9 or 10, wherein twice the mean maximum plasma concentration (C max) is the average plasma concentration obtained 24 hours after administration (C 24h) less than a composition having a.
  20. 請求項11,12あるいは13に記載された1日1回型医薬組成物であって、前記平均最高血漿濃度(C max )が投与後24時間に得られる平均血漿濃度(C 24h )の2.3倍未満である組成物。 2 of a once-type pharmaceutical composition day according to claim 11, 12 or 13, the average plasma concentration of the mean maximum plasma concentration (C max) is obtained 24 hours after administration (C 24h). 3 times less than a composition having a.
  21. 請求項1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19あるいは20に記載された1日1回型医薬組成物であって、平均最高血漿濃度到達時間の中央値(t max )が2から10時間である組成物。 Once per day type of claim 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19 or 20 a pharmaceutical composition, average median maximum plasma concentration arrival time (t max) is the composition from 2 to 10 hours.
  22. 請求項1,2,3,4,5,8,9,10,11,12,13,15,16,17,18,19,20あるいは21に記載された1日1回型医薬組成物であって、前記t maxが3から6時間である組成物。 On a once-type pharmaceutical composition according to claim 1,2,3,4,5,8,9,10,11,12,13,15,16,17,18,19,20 or 21 there, the compositions wherein t max is between 3 6 hours.
  23. 請求項1,2,3,4,5,8,9,10,11,12,13,15,16,17,18,19,20,21あるいは22に記載された1日1回型医薬組成物であって、前記t maxが5から6時間である組成物。 Once daily type pharmaceutical composition according to claim 1,2,3,4,5,8,9,10,11,12,13,15,16,17,18,19,20,21 or 22 it is those, wherein t max compositions is 5-6 hours.
  24. トラマドールまたはその塩を200mg含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための1日1回型経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の1用量を投与する際に、投与より2時間以内に少なくとも24ng/mLのO−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも24時間の間少なくとも25ng/mLのO−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。 Tramadol or a salt thereof a once-type oral pharmaceutical composition daily for controlled release of tramadol or a salt thereof containing 200mg, wherein the composition, upon administration of one dose of the first, within two hours from administration at least 24 ng / mL of O- desmethyltramadol bring mean plasma concentrations and for at least 24 hours after administration of at least 25 ng / mL of O- desmethyltramadol mean compositions continue to provide plasma concentrations.
  25. トラマドールまたはその塩を200mg含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための1日1回型経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の1用量を投与する際に、投与より2時間以内に少なくとも11ng/mLのO−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも24時間の間少なくとも12ng/mLのO−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。 Tramadol or a salt thereof a once-type oral pharmaceutical composition daily for controlled release of tramadol or a salt thereof containing 200mg, wherein the composition, upon administration of one dose of the first, within two hours from administration at least 11 ng / mL of O- desmethyltramadol bring mean plasma concentrations and for at least 24 hours after administration of at least 12 ng / mL of O- desmethyltramadol mean compositions continue to provide plasma concentrations.
  26. トラマドールまたはその塩を200mg含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための1日1回型経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の1用量を投与する際に、投与より2時間以内に少なくとも32ng/mLのO−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも24時間の間少なくとも32ng/mLのO−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。 Tramadol or a salt thereof a once-type oral pharmaceutical composition daily for controlled release of tramadol or a salt thereof containing 200mg, wherein the composition, upon administration of one dose of the first, within two hours from administration at least 32 ng / mL of O- desmethyltramadol bring mean plasma concentrations and for at least 24 hours after administration of at least 32 ng / mL of O- desmethyltramadol mean compositions continue to provide plasma concentrations.
  27. トラマドールまたはその塩を200mg含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための1日1回型経口医薬組成物であって、初回に400mgを投与する際に、前記組成物が投与より2時間以内に少なくとも50ng/mLのO−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも24時間の間少なくとも50ng/mLのO−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。 Tramadol or a salt thereof a once-type oral pharmaceutical composition daily for controlled release of tramadol or a salt thereof containing 200mg, in the administration of 400mg for the first time, the composition is at least within 2 hours from administration 50 ng / mL of O- desmethyltramadol bring mean plasma concentrations and for at least 24 hours after administration of at least 50 ng / mL of O- desmethyltramadol mean compositions continue to provide plasma concentrations.
  28. 前述の請求項のいずれかに記載された1日1回型経口医薬組成物であって、前記組成物が錠剤である組成物。 A once-type oral pharmaceutical composition day according to any of the preceding claims, the composition wherein the composition is a tablet.
  29. 前述の請求項のいずれかに記載された製剤であって、0から約2時間の測定時に前記製剤より前記薬物の10%から40%が放出され、2から約7時間の測定時に前記製剤より前記薬物の約30から60%が放出され、7から約12時間の測定時に前記製剤より前記薬物の約50%から80%が放出され、かつ約20時間の測定後に前記製剤より前記薬物の約80%から100%が放出される製剤。 A formulation as claimed in any of the foregoing claims, from the formulation of 10% of the drug from the formulation when measured from 0 to about 2 hours is released 40%, when measured from 2 to about 7 hours is about 30 to release 60% of the drug is about 50% to 80% of the drug from the formulation when measured from 7 to about 12 hours release, and about the drug from the formulation to about 20 hours after the measurement formulations 80% to 100% is released.
  30. トラマドールまたはその塩の放出制御のための1日1回型経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の1用量を投与する際に、2時間以内の鎮痛作用の開始をもたらし、その鎮痛作用が少なくとも投与後24時間持続しかつ50mMリン酸緩衝液pH6.8において100rpmのHPLC−USP1型機器で測定するとき、in A tramadol or once-type oral pharmaceutical composition daily for controlled release of a salt thereof, wherein the composition, when one dose for the first time, resulted in the onset of analgesic effect within 2 hours, the when analgesic effect measured in 100rpm for HPLC-USP1 type device at least administration after 24 hour continuous vital 50mM phosphate buffer pH 6.8, in
    vitro溶解速度が1時間後に約5%から約30%;2時間後に約15%から約40%;4時間後に約20%から約50%;8時間後に約30%から約70%;12時間後に約40%から約90%;16時間後に約50%から約100%;24時間後に約60%から約100%である組成物。 vitro dissolution rate from about 5% to about 30% after 1 hour; 2 hours after about 15% to about 40%; 4 hours after about 20% to about 50%; after 8 hours from about 30% to about 70%; 12 hours after about 40% to about 90%; after 16 hours about 50% to about 100%; after 24 hours from about 60% to about 100% composition.
  31. トラマドールまたはその塩の放出制御のための1日1回型経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の1用量を投与する際に、2時間以内の鎮痛作用の開始をもたらし、その鎮痛作用が少なくとも投与後24時間持続しかつ50mMリン酸緩衝液pH6.8において100rpmのHPLC−USP1型機器で測定するとき、in A tramadol or once-type oral pharmaceutical composition daily for controlled release of a salt thereof, wherein the composition, when one dose for the first time, resulted in the onset of analgesic effect within 2 hours, the when analgesic effect measured in 100rpm for HPLC-USP1 type device at least administration after 24 hour continuous vital 50mM phosphate buffer pH 6.8, in
    vitro溶解速度が1時間後に約10%から約25%;2時間後に約15%から約30%;4時間後に約25%から約40%;8時間後に約40%から約55%;12時間後に約60%から約75%;16時間後に約70%から約90%;24時間後に約90%から約100%である組成物。 vitro dissolution rate after 1 hour about 10% to about 25%; 2 hours later about 15% to about 30%; after 4 hours about 25% to about 40%; 8 hours from about 40% to about 55% after; 12 hours after about 60% to about 75%; 16 hours after about 70% to about 90%; after 24 hours from about 90% to about 100% composition.
  32. 請求項30および31に記載された1日1回型経口医薬組成物であって、前記組成物が約200mgのトラマドールまたはその塩を含む組成物。 A once-type oral pharmaceutical composition day according to claim 30 and 31, wherein the composition is a composition comprising tramadol or a salt thereof to about 200 mg.
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