JP2005524659A - The lower esophageal tissue modifier - Google Patents

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本発明は患者の下部食道の粘膜下組織部位の中に、生体適合性キャリアー中の生体適合性粒子を注射することによって、下部食道を調整する方法を提供する。 The present invention is in the submucosal tissue sites in the lower esophagus of a patient by injecting a biocompatible particles of biocompatible carrier, provides a method of adjusting the lower esophagus. この方法は、下部食道括約筋の閉鎖機能を顕在化することにより、胃食道逆流症を治療するために使用されうる。 The method by which manifested the closure function of the lower esophageal sphincter may be used to treat gastroesophageal reflux disease.


胃食道逆流症、即ちGERDは、胃から食道への食物および消化液の繰りかえしのバックアップ又は逆流により起こる病状である。 Gastroesophageal reflux disease, i.e. GERD is a condition caused by backup or backflow of repeated food and digestive juices from the stomach into the esophagus. GERDを示唆する最も共通の病状は、胸焼け又は胃酸過多である。 The most common pathologies suggesting GERD is heartburn or acid indigestion. GERDは食道組織にダメージを与える可能性があり、食道がんなどの深刻な病気のリスクを引き起こす。 GERD is there is a possibility that damage to the esophageal tissue, causing a risk of serious diseases such as esophageal cancer. アメリカ人では10%が日常的にGERDで苦しんでいると見積もられている。 10% Americans are estimated to suffer from daily GERD.

GERDは、下部食道括約筋(「LES」)といわれる筋肉の小さいリングが適切に機能しない場合に起こる。 GERD occurs when the small ring of muscle which is said to be the lower esophageal sphincter ( "LES") does not function properly. 例えば、安静時に、LESは、胃内圧より大きい10から30mmHgの間の高圧のゾーンを維持しうる。 For example, at rest, LES can maintain a high pressure zone between 30mmHg from intragastric pressure greater than 10. しかしながら、GERDで苦しんでいる患者のある者は、たった5mmHgのLES閉鎖圧しか有さない。 However, a person of a patient suffering from GERD do not have or LES closing pressure of only 5mmHg. 弱い又は異常なLESは、食道への酸性胃内容物の逆流を起こしてしまう。 Weak or abnormal LES is would cause reflux of acidic gastric contents into the esophagus. 胃内容物が食道へ逆流するので、食道の上皮は炎症を起こし、胸に火傷の感覚を生ずる。 Since the stomach contents from flowing back into the esophagus, the epithelium of the esophagus is inflamed, resulting in a sense of burns to the chest. 未処置のGERDは、たびたび、胸焼け、難儀な嚥下、咳、嗄声及び食道狭窄、出血及びバレット食道(Barrett's esophagus)といわれる前癌状態などの、より深刻な合併症を引き起こす可能性がある。 GERD Untreated often, heartburn, difficulty swallowing, coughing, hoarseness and esophageal stricture, such as precancerous condition called bleeding and Barrett's esophagus (Barrett's esophagus), can cause more serious complications.

さまざまなGERDの治療法が存在する。 Treatment of a variety of GERD is present. 最も一般的な治療は、ライフスタイルの変化を伴う。 The most common treatment is accompanied by a change of lifestyle. 例えば、喫煙、飲酒、肥満、過食、及び高脂肪食、及びコーヒーはすべてGERDの可能性を高める。 For example, smoking, drinking, obesity, overeating, and high-fat diet, and coffee, all increase the likelihood of GERD. GERDに関連した症状を治療する、非常にさまざまな薬剤も存在する。 Treating the symptoms associated with GERD, there is also a wide variety of drugs. 例えば、制酸剤は、食道の炎症を減らすために胃の中の過剰な酸を中和する。 For example, antacid neutralizes the excess acid in the stomach to reduce the inflammation of the esophagus. H-2レセプターブロッカーは、体が生産する消化酸の量を減らす。 H-2 receptor blockers reduce the amount of digestive acids the body produced. 比較的新しいクラスの薬剤の例として、胃酸分泌の最終経路に作用することにより酸の生産を減らすというプロトンポンプインヒビターが存在する。 Examples of agents of relatively new class, the proton pump inhibitor that reduces the production of acid present by acting on the final pathway of gastric acid secretion. もう一つのクラスの薬剤は、運動促進剤である。 Drug of another class is a prokinetic agent. 運動促進剤は、消化時間を短くして、LESが食道に掛ける圧力を高めることによってGERDを治療する。 Prokinetic agents, to shorten the digestion time, LES is to treat GERD by increasing the pressure applied to the esophagus. 不幸なことにこれらの薬剤の多くは、吐き気、便秘、下痢、激しい腹痛、及び他の薬剤との潜在的有害相互作用を含む副作用を伴う。 Many of these drugs Unfortunately, accompanied nausea, constipation, diarrhea, severe abdominal pain, and side effects, including potentially adverse interactions with other drugs. 更に、これらの薬剤の大部分はGERDの内在要因である異常なLESを治療しない。 Furthermore, most of these drugs do not treat the abnormal LES are integral factors of GERD.

上記の治療は、いくらかの患者には効く可能性があるが、安心できなければ手術の必要がありうる。 The above treatments, there is a possibility that effective against the some patients may need surgery to be able to worry. LESの機能を回復して消化の間で閉じておくことが、しばしば手術の目的となる。 To recover the LES functions be closed between the digestion, often the object of surgery. 外科的手段の一例としては、腹腔鏡胃底ひだ形成がある。 An example of a surgical means, there is a laparoscopic fundus plication. ガスを使用する腹部膨張のあと、外科医が切開し腹腔鏡をいれる。 After abdominal distention that use gas, put surgeon incision laparoscopic. モニターの上に内部の画像を映し出す小さなカメラが取り付けられる。 Small camera imaging an interior of the image on the monitor is attached. この画像を使って、外科医は、食道の下部あたりの胃の上部をラッピングすることによってLESを強化する。 Using this image, the surgeon, to strengthen the LES by wrapping the upper portion of the stomach per bottom of the esophagus.

手術に代わるものは、現在認識されており、下部食道の粘膜下層は、さまざまなインプラント材料(ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)ペースト及びコラーゲンゲルを含む)のうち一つで、肥厚されている。 Is an alternative to surgery, are currently recognized, submucosa of the lower esophagus is one of the various implant material (polytetrafluoroethylene (PTFE) including pastes and collagen gels) are thickened. 例えば、Rupp,「Endoscopic Antireflux Technique」は、PTFE,コラーゲン及びハイラン(hylan)ゲルが下部食道粘膜下層に注射される、GERD治療を報告している。 For example, Rupp, "Endoscopic Antireflux Technique" is, PTFE, collagen and hylan (hylan) gel is injected into the lower esophageal submucosa, we have reported the treatment of GERD. Shafik、「Intraesophageal Poltytef Injection for the Treatment of Reflux Esophagitis」及び「Tissue Reaction to PTFE Pastes - A Review of the Literature」も、PTFEが粘膜下部食道組織部位に注射される、GERD治療を報告している。 Shafik, "Intraesophageal Poltytef Injection for the Treatment of Reflux Esophagitis" and "Tissue Reaction to PTFE Pastes - A Review of the Literature" is also, PTFE is injected into the mucous membrane lower esophageal tissue site, have reported the treatment of GERD. しかしながらRupp、Shafik及び刊行物のレビューは、注射部位からの移行と、注射部位と移行部位の肉芽種の反応を含む、PTFEペーストに伴う問題を報告している。 However Rupp, reviews Shafik and publications, including migration and from the injection site, the granulomas of the reaction of the transition portion and the injection site, have reported problems with PTFE paste. 従って、PTFE-フリー粒子物質を使用する、下部食道粘膜下組織部位を肥厚する方法のための技術が必要である。 Thus, PTFE-using a free particulate material, there is a need in the art for a method of thickening the lower esophageal submucosal tissue site.
米国特許出願No.10/084,240 US Patent Application No.10 / 084,240

一実施態様では、本発明は、下部食道粘膜下組織部位の中に、生体適合性キャリアーに懸濁された生体適合性PTFE-フリー粒子を注射することによって、下部食道を調整する方法を提供する。 In one embodiment, the present invention is, in the lower esophageal submucosal tissue site, by injecting biocompatible PTFE- free particles suspended in a biocompatible carrier, provides a method of adjusting the lower esophageal . 前記粒子は、下部食道括約筋の周辺の一以上の粘膜下組織部位に注射してもよい。 The particles may be injected into one or more submucosa site near the lower esophageal sphincter. もう一つの実施態様では、本発明は、生体適合性キャリアーに懸濁された100ミクロンより大きい平均横断面寸法を有する生体適合性粒子を、下部食道粘膜下組織部位に注射することにより、下部食道を調整する方法を提供する。 In another embodiment, the present invention provides a biocompatible particles having a 100 micron greater than the average cross-sectional dimension which is suspended in a biocompatible carrier, by injecting lower esophageal submucosal tissue site, the lower esophageal to provide a method for adjusting the. 前記粒子は下部食道括約筋周辺の一以上の粘膜下組織部位に注射してもよい。 The particles may be injected into one or more submucosa site near the lower esophageal sphincter.

更なる実施態様では、本発明は胃食道逆流症、すなわちGERDの治療方法を提供する。 In a further embodiment, the present invention provides gastroesophageal reflux disease, namely the method of treating GERD.
生体適合性キャリアーに懸濁された生体適合性のPTFE-フリー粒子からなる組織調整剤は、患者の下部食道の粘膜下組織部位に注射される。 Tissue modifier of a biocompatible carrier to suspended biocompatible PTFE- free particles are injected into the submucosa site of the lower esophageal patient. 前記組織部位は、下部食道括約筋、即ちLESの近接又は周辺にあるかもしれない。 The tissue site might be lower esophageal sphincter, namely to the proximity or neighborhood LES. 前記粒子は、一度注射されたら、LESの機能又は能力を改善、増強又は最適化するために食道を調整し又は肥厚しうる。 The particles, if it is once injected, LES functions or improve the ability, can be adjusted or thickening the esophagus in order to enhance or optimize. 例えば、注射された調整剤はLES閉鎖圧を、約15mmHg、より好ましくは約20から30mmHgに上昇させる可能性がある。 For example, it injected modifiers the LES closing pressure, about 15 mmHg, more preferably has the potential to increase from about 20 to 30 mmHg.

本発明は他のGERD治療に現れない反応特性を有する。 The present invention has a reactive properties which do not appear in other treating GERD. 例えば、一般的な薬剤治療とは異なり、本発明の方法は、副作用及び薬剤相互作用を避けうる。 For example, unlike a typical drug therapy, the method of the present invention can avoid the side effects and drug interactions. さらに、調整剤を注射する方法は、胃底ひだ形成などの手術方法より低侵襲性で、及び/又は外傷が少ない。 Furthermore, a method of injecting the modifier is a low invasive than surgical method such as fundus plication, and / or less trauma. さらに、調整剤は食道の粘膜下層に注射され、食道の筋肉層に注射するより良い結果が得られうる。 Further, modifiers are injected into the submucosal layer of the esophagus, it can better results than injection into the muscle layer of the esophagus. さらに、本発明のPTFE‐フリーの実施態様は、粘膜下注射を使用した従来のPTFEペーストより、生体適合性がありうる。 Furthermore, PTFE-free embodiment of the present invention, than conventional PTFE paste using submucosal injections, there may be a biocompatible.

本発明は下部食道の粘膜下組織部位への調整剤の注射による下部食道の調整方法を提供する。 The present invention provides a method of adjusting the lower esophagus by injection modifiers into submucosal tissue site of the lower esophagus. 注射可能な調整剤は、生体適合性PTFE−フリー粒子及び生体適合性キャリアーを含む。 Injectable adjusting agents include biocompatible PTFE- free particles and biocompatible carrier. 本発明は胃食道逆流症、すなわちGERDの治療に使用されうる。 The present invention can be used gastroesophageal reflux disease, i.e. for the treatment of GERD.

食道は、筋肉が発達しており、気官の後ろにある折りたたみ式のチューブである。 Esophagus, muscles are developed, it is a folding of the tube at the back of the gas officer.
食道は23から25cmの長さで咽喉頭の終わりから始まり、背骨を通り抜け、隔膜を貫通しており、胃の特定部位で終わる。 Esophagus begins at the end of the throat head with a length of 25cm from 23, through the spine, diaphragm extends through, and ends at a specific site of the stomach. 嚥下の時の食道段階の間、食べ物はぜん動と呼ばれる自発的でない筋肉運動により食道を通じて押される。 During the esophagus stage when swallowing, food is pushed through the esophagus by muscular exercise not spontaneous called peristaltic. 隔膜の位置の真上の食道はわずかに狭くなっている。 Esophagus just above the position of the diaphragm is slightly narrower. 狭窄は、下部食道括約筋(即ち、LES)として知られる食道の下の部分にある、生理学的な括約筋に由来すると考えられている。 Stenosis, lower esophageal sphincter (i.e., LES) is in the lower part of the esophagus known as is believed to be derived from the physiological sphincter. LESは、嚥下の間弛緩しており、食道から胃への食物の通過を助ける。 LES is relaxed during swallowing, help the passage of food into the stomach from the esophagus. 食物が胃に入った後、正常機能のLESは下部食道への胃の内容物の逆流及びリターンを防ぐためのバルブのような役目をしている。 After the food has entered the stomach, LES of normal function is acts like a valve to prevent back flow and return of the contents of the stomach into the lower esophagus.

食道は、粘膜、粘膜下、筋層及びしょう膜の4層の組織からなる。 Esophagus mucosa, consisting submucosa, the four layers of the muscularis and small membrane tissue. 粘膜、即ち食道の内側は、内臓筋の薄い層に結合した粘性の膜である。 Mucosa, or inner of the esophagus is a film viscosity bonded to a thin layer of visceral muscle. 粘膜下は、筋層へ粘膜を結合している、ゆるい結合組織からなる。 Submucosal couples the mucous membrane to the muscle layer, consisting of loose connective tissue. 粘膜下は、血管が多く及びGI管の分泌を制御するという重要性がある。 Submucosal is importance that the vessel can control the secretion of many and GI tract. 筋層は2つのシート(環状の繊維の内部の環及び長い繊維の外側のシート)に一般的に見られる平滑筋からなる。 Muscularis consists commonly found smooth muscle two sheets (annular fiber inside the ring and long fiber outer sheets of). しょう膜は、結合組織及び上皮からなるしょう液の膜である。 Xiang film is a film the serum consisting of connective tissue and epithelium.

一つの実施態様では、本発明の方法は胃食道逆流症、すなわち、GERDの治療に使用することができる。 In one embodiment, the method of the present invention is gastroesophageal reflux disease, i.e., can be used for the treatment of GERD. この実施態様では、調整剤は、食道の粘膜下層の中に、又は粘膜及び粘膜下の間の近接組織平面の結合面に、注射することができる。 In this embodiment, modifier, in the submucosa of the esophagus, or the coupling surface of the adjacent tissue planes between submucosal and mucosal, can be injected.

もう一つの実施態様では、本発明の調整剤は、残りのLES活性を最適化し及びLESのあらゆる残りの閉鎖圧を増幅するために、LESを横切る又はLESに近接している、粘膜下組織部位に注射することができる。 In another embodiment, modifiers of the present invention, in order to amplify any remaining closing pressure of optimizing the remaining LES activity and LES, is close to crossing the LES or LES, submucosal tissue site it can be injected into. 特に、調整剤は、下部食道の粘膜下食道のひだに注射することができ、ひだを肥厚して、下部食道中で、より閉じることができる。 In particular, modifiers can be injected into folds of submucosal esophageal lower esophageal, thickened folds, in the lower esophagus, it is more closed. LESが開いているかリラックス状態にある場合、調整剤は食物及び液体を食道通過させることができる。 When in or relaxed state LES is open, modifier can be esophagus passes food and liquid. しかしLESが閉じているとき、調整剤は十分に軸方向にそって閉鎖圧を増し、LESの収縮と協調して、胃の内容物の逆流を妨げ又は防ぐ。 However, when LES is closed, modifier sufficiently increase the closing pressure along the axial direction, in concert with the LES contracts, hinder or prevent the reverse flow of the contents of the stomach. 例えば、一実施態様では、注射された調整剤は約16mmHgより下から約18から30mmHgのLES閉鎖圧に増加しうる。 For example, in one embodiment, the injected modifier can increase from the below about 16mmHg to about 18 to LES closing pressure of 30 mmHg. この方法で、本発明の調整剤はLESの周辺で注射されたとき食道中のバルブのようなメカニズムの作用をする。 In this way, modifier of the present invention the action of the mechanism, such as a valve in the esophagus when injected around the LES.

LESに対する調整剤の正確な位置決めは、患者の生体組織及びGERDの重症度に大きく依存する。 Precise positioning of the adjusting agent to the LES is highly dependent on the severity of the patient's anatomy and GERD. LES機能障害の程度に依存して、調整剤はLESの近接又は周辺の多数の別個の粘膜下組織部位に注射しうる。 Depending on the degree of LES dysfunction, modifiers may be injected into a number of separate submucosal tissue site proximate or near the LES. 一つの実施態様では、下部食道の反対側の二つの組織部位に調整剤を注射することができる。 In one embodiment, it can be injected modifier into two tissue site opposite the lower esophagus. 別の実施態様では、LESの周りの組織を調整するために多数の別個の組織部位の円周状に調整剤を注射しうる。 In another embodiment, it may injected modifier circumferential multiple distinct tissue site in order to adjust the tissue surrounding the LES. これらの実施態様では、調整剤は別の部位の間で接触がないので、食道が速く広がって、食物の通過ができるようにすることができる。 In these embodiments, modifiers since there is no contact between the separate sites, esophagus spread fast, it is possible to allow passage of food. 他の実施態様では、調整剤は、食道の周りの連続的又は非連続的な環又は塊の形態の粘膜下層の中に注射することができる。 In another embodiment, modifiers can be injected into the submucosal layer in the form of a continuous or discontinuous ring or lumps around the esophagus.

さらにもう一つの実施態様では、本方法は、LESのバルブのような機能の能力を増強又は増加することができる。 In yet another embodiment, the method can enhance or increase the ability of such features as the LES valve. 食物が食道を通過して胃に入った後、胃は膨らみ、食道の粘膜層は伸びて、筋肉層に対して胃へのスライドが起こる。 After the food has entered the stomach through the esophagus, stomach bulge, the mucosal layer of the esophagus is extended, slide to the stomach takes place against the muscle layer. この粘膜の下方への縦の動きは、粘膜をLES(及び調整剤)の周辺によりしっかり配置するだけでなく、調整剤の外側及び内側の回転を起こす。 Vertical downward movement of the mucosa, the mucosa not only securely positioned by the periphery of the LES (and modifier), causing rotation outer and inner modifiers. 順番に、これは内部で筋肉層を引っ張って、調整剤のバルブのような機能を増強する。 In turn, this pulls the muscle layer inside, enhancing the function as a valve adjusting agent. 従って、本発明の実施態様では、LESの抑制作用の能力を増強または増加することによって、胃での加圧又は膨張に反応しうる。 Accordingly, in embodiments of the present invention, by enhancing or increasing the ability of the inhibitory effect of LES, pressure or in the stomach may react to the expansion.

ほとんどの適切なPTFE-フリー生体適合性粒子は、本発明に従って使用することができる。 Most suitable PTFE- free biocompatible particles can be used in accordance with the present invention. 一つの実施態様では、粒子又は粒子材料は一般的に丈夫な生体適合性材料(例えば、酸化ジルコニウム又は酸化アルミニウムのようなセラミック、金、チタン、銀、ステンレススチール、グラファイト、等方性熱分解炭素、酸化物、PTFE-フリーポリマー、合金及び/又はそれらの混合物)からなる。 In one embodiment, the particles or particulate material generally durable biocompatible material (e.g., ceramic such as zirconium oxide or aluminum oxide, gold, titanium, silver, stainless steel, graphite, isotropic pyrolytic carbon , oxides, PTFE-free polymer, an alloy, and / or mixtures thereof). 他の実施態様では、粒子は炭素コーティングされた粒子基材であってもよい。 In other embodiments, the particles may be particles substrate which is carbon coated. 適切な粒子基材は、上記の粒子又は粒子基材などの、炭素コーティングをしてもよい粒子を一般的に含む。 Suitable particle substrates, such as the particle or particle substrates, typically including good particles even if the carbon coating. 粒子基材は、例えば、従来技術により、熱分解炭素、ガラス質の炭素、ダイアモンド様の炭素又はグラファイトで炭素コーティングされてもよい。 Particles substrate, for example, by conventional techniques, pyrolytic carbon, carbon in vitreous, diamond-like carbon or graphite may be carbon coated. 任意に、粒子基材は放射線不透性であってもよい。 Optionally, it may be a particle substrate radiopaque. 一実施態様では、粒子は、グラファイトまたはセラミック粒子基材にコーティングした等方性熱分解炭素を含む。 In one embodiment, the particles comprise isotropic pyrolytic carbon coated graphite or ceramic particles substrate.

熱分解及びガラス質の炭素の原子構造は、グラファイトに似ているが、原子の六角形の平面間の配置はグラファイトほど規則的ではない。 Atomic structure of the carbon pyrolysis and glassy is similar to graphite, disposed between hexagonal planes of atoms is not as regular graphite. 熱分解炭素はより無秩序状態の原子構造で及び層平面間でより結合している特徴がある。 Pyrolytic carbon is characterized that are more bond between more disordered state atomic structure Oyobi layer plane. 炭素コーティングは組織部位への注射のために比較的滑らかな表面を提供する。 Carbon coating provides a relatively smooth surface for injection into the tissue site.

熱分解炭素は既知の方法によって、粒子基材の表面に供給されコーティングされる。 Pyrolytic carbon by known methods, is coated is supplied to the surface of the particle substrate.
一つの技術において、炭化水素及び合金化ガスは粒子基材の上の熱分解炭素コーティングを準備するため分解される。 In one technique, hydrocarbons and alloying gases are decomposed to prepare the pyrolytic carbon coating on the particles substrate. 粒子基材は、粒子基材表面の上に熱分解された炭素の蒸着を起こすのに十分な温度で典型的に1200から1500℃で、流動又は浮遊床において、炭化水素及び合金化ガスに接触させられる。 Particle substrates, typically at 1200 to 1500 ° C. at a temperature sufficient to cause deposition of the pyrolyzed carbon on the grain surface of a substrate in a fluidized or floating bed, contacting the hydrocarbons and alloying gases provoking. 不活性ガス流は、任意に不活性混合溶媒を含む、粒子基材の床を流動するために使用される。 Inert gas stream, optionally including an inert mixed solvent, which is used to fluidize the bed of particles substrate. 炭化水素熱分解は、粒子基材の上に材料の固体層として蒸着している高炭素で低水素含量の炭素材料を生ずる。 Hydrocarbon pyrolysis, generating carbon material having a low hydrogen content in high carbon which is deposited as a solid layer of material on the particle substrate.

代わりに、炭素コーティング(場合により、「超低温等方性炭素」といわれる)は、蒸着している炭素のための、他のさまざまなコーティング工程(真空蒸着工程など)の一つを使用して、粒子基材に適用されうる。 Alternatively, (optionally referred to as "ultra-low temperature isotropic carbon") carbon coating, using a for carbon that is deposited, various other coating processes (such as vacuum vapor deposition process), It can be applied to the particle substrate. このような方法は、さまざまな既知の工程(CO 分解、グローディスチャージ(glow discharge)の結果として炭化水素の真空での反作用分解、グラファイト源の昇華、またはグラファイト源の陰極スパッタリングなど)のいずれかの結果として生じたイオンビームを使用する。 Such methods, any of a variety of known processes (CO 2 decomposition reaction decomposition in a vacuum as a result the hydrocarbon glow discharge (glow Discharge), sublimation of graphite source or cathode sputtering of a graphite source, etc.) using the resulting ion beam. 金は、真空蒸着炭素に特に適した粒子基材であると発見されている。 Gold has been found to be particularly suitable particulate substrates in a vacuum deposition carbon. 他の粒子基材(ニッケル、銀、ステンレススチール、ジルコニウム、グラファイト又はチタンなどを含むがこれらに限られない)にも、このタイプのコーティング工程は適用しうる。 Other particles substrate (nickel, silver, stainless steel, zirconium, including such as graphite or titanium not limited to) also, this type of coating process can be applied.

等方性の炭素は物理的蒸着技術を使用して温度に過敏な基材にも適用されうる。 Carbon isotropic can be applied to sensitive substrates temperature using a physical vapor deposition technique. 物理的蒸着は、低温で、熱分解炭素ターゲットから所望の基材に炭素原子の群の移行を含む。 Physical vapor deposition is a low temperature, including the transition group of carbon atoms from pyrolytic carbon target to a desired substrate. 前記工程は化学反応を防ぐため高真空条件で行われうる。 The process may be carried out in a high vacuum condition to prevent chemical reactions. この技術は温度に敏感なポリマー及び合金などのさまざまな基材のコーティングに適しうる。 This technique may be suitable for coating of various substrates such sensitive polymers and alloys temperature.

コーティングされた炭素表面の高い強度、耐破壊性又は耐腐食性、耐久性は、組織調整適用におけるコーティング粒子の効果、長期間の機能を確実にする。 High strength of the coated carbon surface, fracture resistance or corrosion resistance, durability, ensures effects of coated particles in tissue adjustment applied, the long-term function. 熱分解及びガラス質炭素コーティングなどの炭素コーティングにより確立された生体適合性は、上記の粒子を組織調整適用に特に適したものにする。 Pyrolysis and biocompatibility established by the carbon coating, such as glassy carbon coating is in particularly suitable for the particle to tissue adjustment applied. 粒子基材は炭素表面によって完全に覆われていてもよい。 Particle substrate may be completely covered by the carbon surface. これは、粒子表面に露出した基材を全く使用せず、均一にコーティングされた粒子を生じる。 This results without using any base material exposed on the particle surface was uniformly coated particles. 望ましい炭素コーティングは、粒子基材の表面を覆う、1インチの数千分の1のフラクションの範囲(例えば、平均で、約1インチの1000分の1の半分(0.0005インチ))でありうる。 Desired carbon coating covers the surface of the particle base material, the range of a few thousandths of a fraction of an inch (e.g., on average, one half thousandth of about 1 inch (0.0005 inch)) may be.

コーティングされた又はされていない粒子は、成形され、皮下注射で通過しやすいサイズであり、一度注射された組織部位で実質的に維持されるものが好ましい。 Particles that are not the or coated is shaped, a size easily passed by subcutaneous injection, which is substantially maintained once injected tissue site is preferred. 注射された粒子の形及びサイズは、注射の間粒子を流れやすくする様々なものでよい。 Shape and size of the injected particles may in various ones to easily flow between the injection particles. しかし、粒子が小さすぎれば、粒子は白血球(ファゴサイト)によって飲み込まれ、体の遠い組織に運ばれ又は微小血管系に運び去られ、及び更なる移動を防ぐ十分狭い部位に達するまで移動する。 However, if particles are too small, the particles are engulfed by the white blood cells (phagocytic), carried away distant tissue is transported or microvasculature of the body, and moves until it reaches a sufficiently narrow portion to prevent further movement. 粒子は平均で10から1000ミクロンのサイズであり、より好ましくは100から300ミクロンの範囲のサイズの横断面寸法でありうる。 Particles of a size of 10 to 1000 microns in average, more preferably be a cross-sectional dimension ranging in size from 100 to 300 microns. 粒子は、洗浄され、磨かれ、及びふるいにかけられ汚染物質を取り除き、粒子表面を滑らかにして望ましいきめにして、より小さいまたは大きい望ましいサイズの範囲の粒子に分離される。 Particles are cleaned, polished, and sieved remove contaminants, and the texture desired by smoothing the particle surface is separated into particles ranging from smaller or larger desired size.

生体適合性粒子は適切な生体適合性キャリアーで組織部位に運ばれる。 Biocompatible particles are carried to the tissue site with a suitable biocompatible carrier. 粒子を組織部位に運びうるいかなる生体適合性キャリアーも本発明に従って使用しうる。 Any biocompatible carrier, which can carry the particles to the tissue site may also be used in accordance with the present invention. キャリアーは生物学的に適合する溶液であってよい。 Carrier may be a biologically compatible solution. 適したキャリアーの例として、グルカン、コラーゲン、生理食塩水、デキストラン、グリセロール、ポリエチレングリコール、コーン油、又はヒマワリ油、他のポリサッカライド、又は生体適合性ポリマー、メチルセルロース、アガロース、又はこれらの混合物を含む溶液を含む。 Including as examples of suitable carriers, glucan, collagen, physiological saline, dextran, glycerol, polyethylene glycol, corn oil, or sunflower oil, other polysaccharides, or a biocompatible polymer, methylcellulose, agarose, or a mixture thereof solution containing a. ある実施態様では、硬化可能な(curable)ポリマー(PMMAなど)はキャリアーに追加され更なる硬化特性を与える。 In certain embodiments, curable (Curable) polymer (PMMA, etc.) provide additional cure properties are added to the carrier. キャリアーは、約10から75,000センチポアズの粘度を有する。 Carrier has a viscosity of from about 10 75,000 centipoise.

β-グルカン及びコラーゲンを含む水溶液は本発明のキャリアーに特に適している。 Aqueous solution containing β- glucan and collagen are particularly suitable for the carrier of the present invention. β‐グルカンは植物、酵母、最近及び哺乳類の系を含むすべての生態系に不可欠な細胞膜にもともと存在する成分である。 β- glucan is a component originally present in vital cellular membranes to all ecosystems, including plant, yeast, recent and mammalian systems. 生態系におけるその影響及び調節作用は、Abelら著「Stimulation of Human Monocyte B-glucan Receptors by Glucan Psrticles Induces Production of TNF-∂ and 1L-B」Int.J.Immunopharmacol.,14(8):1363-1373,1992によって報告されている。 . Its impact and regulatory action in the ecosystem, Abel et al., "Stimulation of Human Monocyte B-glucan Receptors by Glucan Psrticles Induces Production of TNF-∂ and 1L-B" Int.J.Immunopharmacol, 14 (8): 1363- It has been reported by 1373,1992. 実験研究で投与されるとき、β-グルカンは、治癒を促進するため必要とされる工程を含むホスト防御機構を引き出し及び増強し、その結果ホストシステムの修復工程を刺激する。 When administered in experimental studies, beta-glucan, and pulled out and enhance host defense mechanisms including the steps required to promote healing, stimulate repair processes resulting host system. β-グルカンは、マクロファージのファゴサイトシスを通じて又はしょう液酵素による酵素分解により組織部位から除去される。 β- glucan, it is removed from the tissue site by enzymatic degradation by, or the serum enzyme through macrophage phagocytosis. β-グルカンの分解又は除去、並びにβ-グルカンをその利用できる粘度及び滑らかな性質と同様に、それと組織調整適用で粒子のための有用なキャリアーにする。 β- glucan degradation or removal, as well as β- glucan similar to the viscosity and smooth nature capable its use therewith Useful carriers for particles tissue adjustment applied.

β-グルカンの水溶液は、組織調整適用で粒子のためのキャリアーとして好ましい物理的性質を有するよう製造されうる。 Aqueous solution of β- glucan can be prepared to have a preferred physical properties as a carrier for the particles in tissue adjustment applied. 粘度は薄い液体から硬くて自立できるゲルに変わりうる。 The viscosity can vary in the gel that can be self-supporting and stiff from thin liquid. 粘度にかかわりなく、βグルカン溶液は優れた潤滑性を有し、それにより、小さな穴の針を通じて予め決められた体の部位に運ぶことにより容易に投与される、粒子−キャリアー組成物をつくる。 Irrespective of viscosity, beta glucan solution has excellent lubricity, thereby being easily administered by carrying a portion of the predetermined body through a needle small holes, particles - making the carrier composition. 有用なβ-グルカン組成物は4-O-結合-β-グリコピラノシルユニット及び3-O-結合-β-グリコピラノシルユニット、又は5-O-結合-β-グリコピラノシルユニット及び3-O-結合-β-グリコピラノシルユニットを含むβ‐D‐グルカンを含む。 Useful β- glucan composition 4-O-bond -β- glycoside pyranosyl units and 3-O-bound -β- glycoside pyranosyl units, or 5-O-bond -β- glycoside pyranosyl units and a beta-D-glucan containing 3-O-bound -β- glycoside pyranosyl units.
キャリアーは、注射手順を遂行するための十分な時間、粒子を懸濁できることを保証する十分な粘度を有してよい。 Carriers, sufficient time for performing the injection procedure may have sufficient viscosity to ensure that it can suspend the particles.

コラーゲンという、他の適当なキャリアーは、皮膚、関節、骨及び靭帯を含む、人体の様々な部位を支持する自然に存在するタンパクである。 Of collagen, other suitable carriers include skin, joints, bones and ligaments is a protein naturally present for supporting the human body of a variety of sites. McGhan Medical Corporation, Santa Barbara, CA製で、ZYDERM、及びZYPLASTの商品名で販売されている、一つの適当な注射可能なコラーゲンは、精製された牛のコラーゲンからできている。 McGhan Medical Corporation, Santa Barbara, made CA, ZYDERM, and sold under the trade name Zyplast, one suitable injectable collagen made from purified bovine collagen. 精製工程により、ヒトのコラーゲンと似た製品が作られる。 The purification process, made products similar to human collagen. コラーゲン溶液は、個々の患者の必要に応じた広い粘度範囲内で製造でき、患者に注射するために粒子物質と混合される。 Collagen solution may be produced within a wide viscosity range depending on the needs of the individual patient, it is mixed with particulate matter for injection into a patient.

適したキャリアー材料のもう一つの例は、メチルセルロース又はもう一つの直鎖状で分岐していないポリサッカライドを含む溶液である。 Another example of a suitable carrier material is a solution containing a polysaccharide unbranched methylcellulose or another linear. 適当なキャリアー材料の更なる例は、 Further examples of suitable carrier materials,
アガロース、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン又はこれらのヒドロゲル誘導体、デキストラン又はそれのヒドロゲル誘導体、グリセロール、ポリエチレングリコール、オイルベースエマルション(コーン又はヒマワリなど)、又は他のポリサッカライド又は生体適合性有機ポリマー(単体、又は一以上の上記溶液との組み合わせてのいずれか)を含む。 Agarose, hyaluronic acid, polyvinylpyrrolidone or these hydrogels derivatives, dextran or a hydrogel derivative, glycerol, polyethylene glycol, oil-based emulsions (such as corn or sunflower), or other polysaccharides or biocompatible organic polymers (alone or comprising any) in combination with one or more of the solution.

調整剤の粒子の量は、流動的で注射できる調整剤を提供し、及び望ましい量の粒子を組織部位に運ぶことができるいかなる量でもよい。 The amount of modifier particles, provides a modifier capable of injecting a fluid, and the desired amount of the particles may be any amount that can carry the tissue site. 組織調整剤中の粒子の量は、約5から85V/V%、好ましくは、約20から60V/V%、より好ましくは、約30から50V/V%の範囲でありうる。 The amount of particles in the tissue modifier, 85 V / V% to about 5, preferably about 20 to 60V / V%, more preferably, may range from about 30 to 50 V / V%.

使用時に、調整剤は、一般的に、スラリー、懸濁液、又はエマルションとして注射針を通じて組織部位に注射されるであろう。 In use, modifiers, generally, a slurry will be injected suspension, or to the tissue site through the injection needle as an emulsion. 組織部位に沈着した際、キャリアーは体内に運び去られ、次いで分散又は分解される。 When deposited in the tissue site, the carrier is carried away in the body, then dispersed or degraded. 粒子のいくらかは、調整のための組織部位への運搬の際に実質的に固定されるのが好ましい。 Some of the particles, preferably is substantially fixed during the delivery to the tissue site for adjustment. 本発明に係る組織調整に使われる粒子は、実質的に永続的な組織調整適用に使用されるため実質的に固定的でありうる。 Particles used in tissue adjustment according to the invention may be substantially fixed to be used for substantially permanent tissue adjustments applied. 粒子が組織部位への運搬後に完全に移動する傾向があれば、粒子はそれらを注射するのに使われた針の経路に沿って一般的に運ばれるであろう。 If there is a tendency that the particles are completely moved after delivery to the tissue site, the particles will be transported generally along the path of used needles to inject them.

調整剤は、好ましくはキャリアー中に含まれ又は懸濁されて、皮膚又は粘膜を通じて下部食道の所望の粘膜下組織に、ある量の粒子を注射するのに使用されうるいかなる装置又は器具を使用して組織部位に運ばれてもよい。 Modifier, preferably is included or suspended in the carrier, the desired submucosa of the lower esophagus through the skin or mucosa, using any device or instrument may be used to inject the particles of a quantity it may be carried to the tissue site Te. 一つの実施態様では、適当な器具又は医療装置は光学的に可視的な装置を有するプローブを含む。 In one embodiment, a suitable instrument or medical device comprises a probe having an optically visible devices. 従来の又は他の適当なガストロスコープ又はエンドスコープは、プローブとして使用できる。 Conventional or other suitable gastro scope or endoscope can be used as a probe. 針の集合は、調整剤の注射のためプローブによって運ばれうる。 Set of needles may be carried by the probe for injection modifier. 従来のシリンジもまた、針の中に調整剤を導くのに使用しうる。 Conventional syringes may also be used to guide the modifier into the needle. 任意で2以上の更なるシリンジは、生理食塩水などの他の生体適合性の液体を運ぶのに使用されうる。 2 or more further syringe optionally may be used to carry other biocompatible liquid such as physiological saline. 運搬に使用される特定の器具は、その部品が調整剤に適合できることを条件に重要ではない。 Specific instruments used for transportation is not critical to the condition that the part is adaptable to modifier.

一実施態様では、プローブの遠位末端部は患者の口を通じて導入され、治療される組織部位の周辺の食道に下ろされる。 In one embodiment, the distal end of the probe is introduced through the patient's mouth, it is lowered into the esophagus near the tissue site to be treated. 光学可視的装置は、プローブの進行において外科医を助ける。 Optical visual device assists the surgeon in the progression of the probe. 次いで、針はプローブを通じて導入され、プローブの遠位末端部の周辺に進行される。 Then, the needle is introduced through the probe, it is advanced around the distal end of the probe. 光学可視的装置のガイダンスの下、プローブは治療される組織の部位の上の位置に導かれる。 Under the guidance of the optical visual device, the probe is guided to a position above the site of the tissue to be treated. 例えば、プローブは下部食道括約筋の近接部又は周辺に導かれうる。 For example, probes may be directed to the near portion or periphery of the lower esophageal sphincter.

次いで、針は、粘膜又は粘膜下層などの、選択された組織平面の中又は間に挿入される。 Then, the needle is such as mucosa or submucosa, is inserted between or among the selected tissue planes.
任意で、本発明の一実施態様では、生理食塩水などの生体適合性液体は、調整剤を注射するための大きい空洞を提供するため組織平面に最初に注射されうる。 Optionally, in one embodiment of the present invention, the biocompatible liquid such as physiological saline, it can initially be injected into the tissue plane to provide a larger cavity for injecting a modifier. 注射される液体の量は、0.25から10ccであってよい。 The amount of liquid to be injected may be a 10cc 0.25. 次いで、針は抜かれて生体適合性液体で洗浄される。 Then the needle is overtaken by washing with a biocompatible liquid.

次いで、針は調整剤を入れてから、所望の組織層の中又は間に再び入れることができる。 Then, the needle from putting modifier, can be placed again during or within the desired tissue layer.
その後、予め決めた量の調整剤は、組織部位へ針を通じてゆっくり注射される。 Thereafter, a predetermined amount of modifier is slowly injected through the needle into the tissue site. 検出可能な実施態様では、調整剤は、適切な配置を確実にするため注射の間と後でモニターされうる。 The detectable embodiments, modifiers can be monitored and later during injection to ensure proper placement.

他の実施態様では、参照としてここに組み込まれている米国特許出願No.10/084,240で報告された器具が、本発明の実施態様を輸送するために使用されうる。 In other embodiments, the reported instrument in U.S. Patent Application No.10 / 084,240, which is incorporated herein by reference, may be used to transport an embodiment of the present invention. 報告された器具は、シリンジ、及び直線状及びアーチ状セグメントの双方を持つ皮下注射針を含む。 Reported device includes a syringe, and a linear and a hypodermic needle having both arcuate segments. 皮下注射針は、直線状及びアーチ状のセグメントを維持できるよう十分硬直しているが、組織への針の適切な挿入及び位置決めを助ける最低限の屈曲率を有する。 Hypodermic needles, although sufficiently rigid to be able to maintain a straight and arcuate segments, with a minimum bending modulus to help proper insertion and positioning of the needle into the tissue.

組織の調整に導入される粒子の量は、要望どおり組織部位を調整するのに十分などんな量でもよい。 The amount of particles introduced into the adjustment of the tissue can be any amount sufficient to adjust the as desired tissue site. 運ばれた量は、粒子のサイズ、必要な調整の度合、治療する組織の条件及び特定患者に適した他の要素、などの要素に応じて変えることができる。 The amount carried can be varied depending on such factors as other elements suitable conditions and the particular patient's size, the degree of necessary adjustments, the tissue to be treated particles. このような要素は、医療技術分野の当業者の範囲内にあり、このような当業者は、下部食道組織部位に運ぶために有用な量の粒子がどれくらいか理解できるであろう。 Such elements are within the scope of those skilled in the medical arts, such those skilled in the art will understand how much useful amount of particles to carry the lower esophageal tissue site.

本発明の調整剤の一つの特性は、追加部位の組織に注射することができる点である。 One of the characteristics of modifiers of the present invention is that it can be injected into the additional site tissue. この方法において、調整剤の必要最小限の量のみが加えられる。 In this way, only the minimum necessary amount of modifier is added. これは、食道の機能が調整剤による逆効果を招くという可能性を大幅に減らしている。 This is the function of the esophagus is significantly less chance of causing the reverse effect by adjusting agent. ある実施態様では、調整剤は検出でき好ましくは放射線不透過性の粒子を含みうる。 In some embodiments, modifier preferably be detected may include a radiopaque particles. これらの実施、注射された調整剤は、組織内の粒子の位置、及び調整剤の全体の効果を測定するために、施術の間又は後で可視化されてもよい。 These embodiments, injected modifiers, in order to measure the position of the particles in the tissue, and the overall effect of the modifier, during the treatment, or may be subsequently visualized. 最初の注射の後、組織が十分に調整されなければ追加の適当な量の調整剤を組織部位に注射しうる。 After the first injection, tissue may be injected with additional appropriate amount of modifier to the tissue site to be sufficiently adjusted. 本発明は要望どおり下部食道の調整のための多数の別個の組織部位に注射されてもよい。 The present invention may be injected into a number of distinct tissue site for adjusting as desired the lower esophagus.

本発明は上記に詳述したすべてのものに限られるものではなく、本発明の修正又はバリエーションは、本発明の精神又は範囲から離れることはなく実施してよい。 The present invention is not limited to all those detailed above, modifications or variations of the present invention may be carried out without the departing from the spirit or scope of the invention.

Claims (32)

  1. 生体適合性PTFE-フリー粒子及び生体適合性キャリアーを含む調整剤を、患者の下部食道の粘膜下組織部位に注射することを含む、患者の下部食道を調整する方法。 The modifier comprising a biocompatible PTFE- free particles and a biocompatible carrier, including injecting the submucosal tissue site of the lower esophagus of a patient, the method of adjusting the lower esophagus of a patient.
  2. 前記粘膜下組織部位が患者の下部食道括約筋の周辺に存在する、請求項1記載の方法。 The submucosal tissue site is present on the periphery of the lower esophageal sphincter of a patient, the method of claim 1.
  3. 前記生体適合性粒子がセラミック粒子を含む、請求項1記載の方法。 Comprising said biocompatible particles ceramic particles, the method of claim 1.
  4. 前記生体適合性粒子が酸化ジルコニウム粒子を含む、請求項1記載の方法。 Comprising said biocompatible particles of zirconium oxide particles, the process of claim 1.
  5. 前記生体適合性粒子がPTFE-フリーポリマー粒子を含む、請求項1記載の方法。 The biocompatible particles comprise PTFE- free polymer particles, the process of claim 1.
  6. 前記生体適合性粒子が炭素の露出面を有する、請求項1記載の方法。 The biocompatible particles have an exposed surface of the carbon, the process of claim 1.
  7. 前記炭素の露出面が、等方性熱分解炭素の露出面を含む、請求項6記載の方法。 The exposed surface of the carbon, including the exposed surface of the isotropic pyrolytic carbon, the method of claim 6 wherein.
  8. 前記生体適合性粒子が、炭素コーティングされたセラミック粒子を含む、請求項1記載の方法。 The biocompatible particles comprise ceramic particles of carbon coated, the process of claim 1.
  9. 前記生体適合性粒子がグラファイトを含む、請求項1記載の方法。 The biocompatible particles comprise graphite, the method of claim 1.
  10. 前記生体適合性粒子が、等方性熱分解炭素でコーティングされた酸化ジルコニウムを含む、請求項1記載の方法。 The biocompatible particles comprise zirconium oxide coated with isotropic pyrolytic carbon, the process of claim 1.
  11. 前記生体適合性粒子が、等方性熱分解炭素でコーティングされたグラファイトを含む、請求項1記載の方法。 The biocompatible particles comprise graphite coated with isotropic pyrolytic carbon, the process of claim 1.
  12. 前記生体適合性粒子が、等方性熱分解炭素でコーティングされたポリマー粒子を含む、請求項1記載の方法。 The biocompatible particles comprise coated polymer particles in isotropic pyrolytic carbon, the process of claim 1.
  13. 前記生体適合性粒子が、約10から1000ミクロンの平均横断面寸法を有する、請求項1記載の方法。 The biocompatible particles have an average cross-sectional dimension of about 10 1000 microns The method of claim 1, wherein.
  14. 前記生体適合性粒子が、約80から300ミクロンの平均横断面寸法を有する、請求項1記載の方法。 The biocompatible particles have an average cross-sectional dimension of about 80 300 microns The method of claim 1, wherein.
  15. 生体適合性キャリアーが、液体又はゲルである、請求項1記載の方法。 Biocompatible carrier is a liquid or gel, the process of claim 1.
  16. 前記生体適合性キャリアーが、β-グルカン又はコラーゲンを含む、請求項1記載の方法。 Wherein the biocompatible carrier is, beta-containing glucan or collagen The method of claim 1, wherein.
  17. 前記調整剤が硬化可能な高分子物質を更に含む、請求項1記載の方法。 The method of claim 1, further comprising wherein said modifier is curable polymer material.
  18. 前記調整剤が、約10から75,000センチポアズの粘度を有する、請求項1記載の方法。 The modifier has a viscosity of about 10 75,000 centipoise method of claim 1, wherein.
  19. 前記調整剤が、約5から85V/V%の生体適合性粒子を含む、請求項1記載の方法。 It said modifier comprises from about 5 to 85 V / V% of biocompatible particles, The process of claim 1 wherein.
  20. 前記調整剤が、約20から60V/V%の生体適合性粒子を含む、請求項1記載の方法。 It said modifier comprises about 20 to 60V / V% of biocompatible particles, The process of claim 1 wherein.
  21. 前記調整剤が、約30から50V/V%の生体適合性粒子を含む、請求項1記載の方法。 Said modifier comprises from about 30 to 50 V / V% of biocompatible particles, The process of claim 1 wherein.
  22. 前記生体適合性粒子を検出することをさらに含む、請求項1記載の方法。 Further comprising The method of claim 1 wherein detecting said biocompatible particles.
  23. 前記検出工程が注射工程の間に行われる、請求項22記載の方法。 It said detecting step is performed during the injection process, method of claim 22.
  24. 生体適合性液体を粘膜下組織部位に注射して、前記調整剤の注射のための内部空間を準備することをさらに含む、請求項1記載の方法。 A biocompatible liquid injected into submucosal tissue site, further comprising The method of claim 1 to prepare an inner space for injection of the modifier.
  25. 100ミクロンより大きい平均横断面寸法を有する生体適合性粒子、及び生体適合性キャリアーを含む調整剤を、患者の下部食道粘膜下組織部位に注射することを含む、患者の下部食道の調整方法。 Biocompatible particles having a 100 micron greater than the average cross-sectional dimensions, and a modifier comprising a biocompatible carrier, including injecting the lower esophageal submucosal tissue site of a patient, adjusting method of the lower esophagus of a patient.
  26. 生体適合性PTFE-フリー粒子を含み、生体適合性キャリアーを有する有効量の調整剤を、患者の下部食道粘膜下組織部位に注射して、胃内容物の食道への逆流を防ぐことを含む、胃食道逆流症の処理方法。 It includes a biocompatible PTFE- free particles, an effective amount of a modifier having a biocompatible carrier, and injected into the lower esophageal submucosal tissue site of a patient, including to prevent backflow into the esophagus of gastric contents, processing method of gastroesophageal reflux disease.
  27. 前記粘膜下組織部位が患者の下部食道括約筋の周辺に存在する、請求項26記載の方法。 Present around the lower esophageal sphincter of a patient wherein the submucosal tissue site The method of claim 26, wherein.
  28. 前記粘膜下組織部位が下部食道のひだを含む、請求項26記載の方法。 The submucosal tissue site including the folds of the lower esophagus 27. The method of claim 26, wherein.
  29. 前記調整剤を、患者の下部食道括約筋の周辺の多数の別個の粘膜下組織部位に注射することを含む、請求項26記載の方法。 It said modifier comprises injecting into a number of separate submucosal tissue site around the lower esophageal sphincter of a patient, method of claim 26, wherein.
  30. 多数の粘膜下組織部位が下部食道の多数のひだを含む、請求項29記載の方法。 Numerous submucosal tissue site includes a number of folds of the lower esophagus 30. The method of claim 29, wherein.
  31. 多数の粘膜下組織部位が下部食道の周辺に円周状に配置されている、請求項29記載の方法。 Numerous submucosal tissue sites are arranged circumferentially around the lower esophagus 30. The method of claim 29, wherein.
  32. 更なる量の調整剤を、前記粘膜下組織部位に注射して、更に胃内容物の食道への逆流を防ぐことをさらに含む、請求項26記載の方法。 Further amount of modifier, and injected into the submucosal tissue site, further further comprising preventing reverse flow of the stomach contents into the esophagus product The method of claim 26, wherein.

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