JP2005518381A - Treatment of peripheral nerve and vascular disease - Google Patents
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Abstract
【課題】
【解決手段】 抹消神経・血管疾患を治療するための組成物及びその方法が開示されている。前記方法は、抗酸化作用を有する治療に効果的な量のフラボノイドと、選択的に、許容されうる担体と、を含む組成物を投与する工程を有する。この組成物若しくは成分の混合物は、抹消神経・血管疾患に関して顕著でかつ効果的な治癒をもたらす。加えて、この組成は、この発明の方法に従って使用する場合、そのような疾患を治療するために提案されてきた多くの従来技術の組成物のような深刻な副作用を示さない。【Task】
A composition and method for treating peripheral nerve / vascular disease are disclosed. The method comprises the step of administering a composition comprising a therapeutically effective amount of a flavonoid having an antioxidant effect, and optionally an acceptable carrier. This composition or mixture of ingredients provides significant and effective healing with respect to peripheral nerve / vascular disease. In addition, this composition, when used in accordance with the methods of the present invention, does not exhibit serious side effects like many prior art compositions that have been proposed to treat such diseases.
Description
本発明は、末梢神経及び抹消血管の疾患の治療のための組成物及びその方法に関する。本発明の方法によれば、フラボノイドが末梢神経若しくは抹消血管の疾患で苦しんでいる患者に投与される。 The present invention relates to compositions and methods for the treatment of diseases of peripheral nerves and peripheral blood vessels. According to the method of the present invention, flavonoids are administered to patients suffering from peripheral nerve or peripheral vascular disease.
「末梢神経疾患」および「小径線維神経疾患」の語は、この明細書において、相互互換的に使用され、末梢神経系の、小径の、髄鞘がない神経繊維における機能的変化または病理変化によって特徴づけられる一連の状態を示す目的で使用される。本出願の目的において、糖尿病性神経疾患は、抹消小径繊維神経疾患には含まれない。 The terms “peripheral nerve disease” and “small fiber neuropathy” are used interchangeably herein and refer to functional or pathological changes in the peripheral nerve system, small diameter, unmyelinated nerve fibers. Used for the purpose of indicating a series of states to be characterized. For the purposes of this application, diabetic neuropathy is not included in peripheral small fiber neuropathy.
末梢若しくは小径繊維神経疾患は、神経損傷を生じる約100の特定された因子のいずれかによって引き起こされる。その原因は、たとえば過トリグリセリド血症又はペラグラ等の代謝性のものである。有毒物質露出は、また、小径繊維神経疾患であり、たとえばそれらは、アルコール中毒症、過度のビタミン136の服用、タリウムのような毒性金属に対する露出または特定の化学療法剤(例えばビンカアルカロイド)に対する露出によって引き起される。アミロイド沈着症、(タンジールの)α−リポプロテインミア(lipoproteinemia)および(ファブリーの)アガラクトシダーゼ(agalactosidase)含む特定の先天性の状態、が、小径繊維神経疾患を生じさせることが知られている。小径繊維神経疾患は、らい病のような感染や、エイズ、単純ヘルペス、帯状疱疹(帯状ヘルペス)、細胞拡大ウイルス、B型及びC型肝炎、ライム病、自己免疫性疾患、ファブリー疾患、ジフテリア、脈管炎、ポルフィリン症のような病気によって引き起こされる。ほぼ15%の症例において、小径繊維神経疾患の原因は決定されることができない。その場合その神経疾患は原因不明とされる。 Peripheral or small fiber neuropathy is caused by any of the approximately 100 identified factors that cause nerve damage. The cause is metabolic, such as hypertriglyceridemia or pellagra. Toxic substance exposure is also a small fiber neuropathy, for example, they are alcoholic, excessive vitamin 136, exposure to toxic metals such as thallium or exposure to certain chemotherapeutic agents (eg vinca alkaloids). Is caused by. It is known that certain congenital conditions, including amyloidosis, (tangier) α-lipoproteinemia and (fabry) agalactosidase, cause small fiber neuropathy. Small fiber neurological diseases include infections such as leprosy, AIDS, herpes simplex, herpes zoster (herpes zoster), cell spreading virus, hepatitis B and C, Lyme disease, autoimmune disease, Fabry disease, diphtheria, Caused by diseases such as vasculitis and porphyria. In nearly 15% of cases, the cause of small fiber neuropathy cannot be determined. In that case, the cause of the neurological disorder is unknown.
末梢神経疾患で苦しむ患者は、その手足に痛みを有する。痛みは、最初は指または足指の刺痛感覚として認められることができる。温熱または冷熱に対する感応性の減少は、また、一般的に早期の徴候である。しかし、検診においては、度々、患者の反射、力、感覚レベルおよび電気生理現象が正常であることが示される。これは、歴史的に末梢神経疾患の診断を複雑にするか、または、特に初期の神経疾患において診断不顕性に至ることとなった。最近の技術は、しかしながら、表皮の異なる神経繊維タイプの密度の肌生体組織検査法および計測等のように、末梢神経疾患を検出する確率を改善している。 Patients suffering from peripheral nerve disease have pain in their limbs. Pain can initially be perceived as a tingling sensation in the finger or toe. Reduced sensitivity to heat or cold is also generally an early sign. However, screening often shows that the patient's reflexes, forces, sensory levels, and electrophysiology are normal. This has historically complicated the diagnosis of peripheral neuropathy, or has led to undiagnosed diagnosis, especially in early neurological disorders. Recent techniques, however, have improved the probability of detecting peripheral neurological diseases, such as skin biopsy and measurement of the density of different nerve fiber types in the epidermis.
小繊維または末梢神経疾患は、上方へ広がることで進行する傾向があり、患者は激痛および/または灼熱感を進行させそれは衰弱させる程に過酷である。これらの神経障害の他の徴候は、寒冷手または足、痙攣、筋衰弱および/または萎縮症、圧力、痛みおよび/または温度の知覚の最終的な喪失、神経病的潰瘍、発汗の欠如、ドライアイ、口渇、インポテンスおよび足レストレス・シンドロームを含む。 Fibrils or peripheral nerve diseases tend to progress by spreading upward, and patients develop severe pain and / or a burning sensation that is severe enough to be debilitating. Other signs of these neurological disorders are cold hands or feet, convulsions, muscle weakness and / or atrophy, eventual loss of pressure, pain and / or temperature perception, neuropathic ulcers, lack of sweating, dryness Includes eye, dry mouth, impotence, and foot restless syndrome.
場合によっては、根底にある原因の治療は、また、小径繊維神経疾患を後退させることができるかまたは軽減することができる。根底にある原因が同定できないか、一方、処置不能のときには、しかしながら、治療は神経障害の徴候を減らすことから成り、それは、典型的に、神経障害および関連した条件から痛みを減少させることが知られている薬剤を処方することによる。これらの薬剤投与は三環系抗うつ薬、抗痙攣剤、オピオイド薬剤投与、痛みのある領域に適用される局所麻酔薬を含む。苦しんだ患者は、また、運動性および機能を改善するために物理的および作業療法を経験する。 In some cases, treatment of the underlying cause can also reverse or reduce small fiber neuropathy. When the underlying cause cannot be identified, while incapable of treatment, however, therapy consists of reducing symptoms of neuropathy, which is typically known to reduce pain from neuropathy and related conditions. By prescribing the drugs that are being used. These medications include tricyclic antidepressants, anticonvulsants, opioid medications, local anesthetics applied to painful areas. Suffered patients also experience physical and occupational therapy to improve motility and function.
しばしば、末梢神経疾患の症状は、それらの根底にある原因のために異ならない。たとえば、化学療法剤に露出によって引き起こされる神経障害は、ほとんどライム病によって生じるそれらの神経障害と同一の症状を示す。更なる例として、糖尿病性ニューロパシは、末梢神経疾患の症状の多くを共有する真性糖尿病のかなり共通の長期の併発症である。しかし、糖尿病性ニューロパシの原因は、グルコース代謝産物ソルビトールの全身における慢性的な過剰であると考えられる。更に、糖尿病性ニューロパシの根底の原因の治療、すなわち血糖コントロールの改善は、しばしば症状が悪化するのを防止する。糖尿病性ニューロパシは、また、状態が初期段階にある間に良好な血糖コントロールがなされたならば、後退させることが可能であることは知られている。 Often, the symptoms of peripheral nerve disease are not different because of their underlying causes. For example, neuropathies caused by exposure to chemotherapeutic agents show the same symptoms as those neuropathies caused by Lyme disease. As a further example, diabetic neuropathy is a fairly common long-term complication of diabetes mellitus that shares many of the symptoms of peripheral neuropathy. However, the cause of diabetic neuropathy is thought to be a chronic excess of the glucose metabolite sorbitol throughout the body. Furthermore, treatment of the underlying cause of diabetic neuropathy, i.e. improving glycemic control, often prevents the symptoms from getting worse. It is known that diabetic neuropathy can also be reversed if good glycemic control is achieved while the condition is in its early stages.
糖尿病性ニューロパシを含む、末梢神経障害は、また、影響を受けている領域の循環を弱くする。損なわれた循環は、肌の外観に悪影響を及ぼすことがある。放射線傷害によって引き起こされる肌の外観上の悪影響は、たとえば発赤、変色、肌の乾きを含む。Peripheral neuropathy, including diabetic neuropathy, also weakens circulation in the affected area. Impaired circulation can adversely affect the appearance of the skin. Negative effects on the appearance of the skin caused by radiation injury include, for example, redness, discoloration, and dryness of the skin.
「末梢の血管疾患」は、血管の制限または妨害に至る心臓の外側の血管の疾患である。アテローム性動脈硬化症は、それが冠状動脈よりむしろ四肢に影響を及ぼすときに、末梢血管疾患の例である。末梢血管疾患は、また、他疾患(例えばレクチン刺激、レイノー現象、高血圧またはバーガー病(Thromboangitis obliterans))の長期の併発症である。 A “peripheral vascular disease” is a disease of the blood vessels outside the heart that leads to blood vessel restriction or blockage. Atherosclerosis is an example of peripheral vascular disease when it affects the limb rather than the coronary artery. Peripheral vascular disease is also a long-term complication of other diseases such as lectin stimulation, Raynaud's phenomenon, hypertension or Burger's disease (Thromboangitis obliterans).
痛みを含む抹消血管疾患の早期症状は、休養によって癒される運動による痛みを含む。これらの疾患は、しかしながら、進行性であり、患者は、また、しびれ感、筋衰弱または痛み、影響を受けた四肢上の毛の喪失、チアノーゼ、影響を受けた四肢の脈拍が弱くなるか無くなる、歩行異常状態、休んでいるときの痛み、皮膚潰よう、そして、結果的な壊疽を経験する。末梢血管疾患によって引き起こされる損なわれた循環は、また、肌の外観に悪影響を及ぼすことができる。放射線傷害によって引き起こされる肌の外観上の悪影響は、たとえば発赤、変色、肌の乾きを含む。 Early symptoms of peripheral vascular disease, including pain, include pain from exercise that is healed by rest. These diseases, however, are progressive and patients may also become numbness, muscle weakness or pain, loss of hair on the affected limbs, cyanosis, pulse of affected limbs will be weakened or lost Experience gait abnormalities, pain at rest, skin ulcers, and consequent gangrene. Impaired circulation caused by peripheral vascular disease can also adversely affect the appearance of the skin. Negative effects on the appearance of the skin caused by radiation injury include, for example, redness, discoloration, and dryness of the skin.
一般に、脈管形成を進めるかまたは誘発する薬剤、または、少なくとも部分的にブロックされた若しくは制限された管脈をクリアする薬剤、または、他の手段、すなわち細胞の凝着を現象させることによって末梢循環を容易にする薬剤、は、末梢血管疾患を治療するのに効果的である。 In general, agents that promote or induce angiogenesis, or agents that clear at least partially blocked or restricted vessels, or other means, i.e., by causing cell adhesion, Agents that facilitate circulation are effective in treating peripheral vascular disease.
減少された微小循環は、また、糖尿病の長期の併発症である。一般に、末梢血管疾患のために効果的である療法は、また、糖尿によって引き起こされる減少された微小循環系に対抗するのに効果的である。 Reduced microcirculation is also a long-term complication of diabetes. In general, therapies that are effective for peripheral vascular disease are also effective in combating the reduced microcirculatory system caused by diabetes.
神経障害の根底にある原因が未知のときに臨床的に効果的であるような小径繊維神経疾患の治療に対するニーズが残っている。また、苛酷な副作用を引き起こす不利な点がないような小径繊維神経疾患に対する効果的な治療方法に対するニーズが残っている。 There remains a need for the treatment of small fiber neurological diseases that are clinically effective when the cause underlying neuropathy is unknown. There also remains a need for effective treatments for small fiber neurological diseases that do not have the disadvantages of causing severe side effects.
加えて、末梢血管疾患に対する臨床的に効果的な治療方法のニーズが残っている。 In addition, there remains a need for clinically effective treatments for peripheral vascular disease.
したがって、小径繊維神経疾患および末梢血管疾患の治療のために効果的である方法を提供することは、本発明の実施例の目的である。 Accordingly, it is an object of embodiments of the present invention to provide a method that is effective for the treatment of small fiber neuropathy and peripheral vascular disease.
本発明の特定の実施例の他の目的は、小径繊維神経疾患の治療または患者の苛酷副作用を引き起こさない組成物を処方することによる末梢血管疾患のための方法を提供することである。 Another object of certain embodiments of the invention is to provide a method for peripheral vascular disease by treating a small fiber neurological disease or formulating a composition that does not cause severe patient side effects.
本発明の特定の実施例の他の目的は、末梢神経疾患または末梢血管疾患治療のための組成物を提供することである。 Another object of certain embodiments of the present invention is to provide a composition for the treatment of peripheral nerve disease or peripheral vascular disease.
これらの、そしてまた他の、本発明の目的はこの後に続く発明の概要および発明の詳細な説明から明確となる。 These and other objects of the invention will become apparent from the following summary of the invention and the detailed description of the invention.
本発明は、治療に効果的な量の抗酸化剤性質を有するフラボノイドと選択的に許容される担体とを含む組成物を投与することによって、末梢神経・血管疾患を治療する方法を提供する。 The present invention provides a method of treating peripheral neurovascular diseases by administering a composition comprising a therapeutically effective amount of a flavonoid having antioxidant properties and a selectively acceptable carrier.
他の一つの実施例では、本発明は末梢神経・血管疾患を治療する組成物に関する。前記組成物は、治療に効果的な量の抗酸化剤性質を有するフラボノイドの混合物と、治療に効果的な量の非フラボノイド抗酸化剤化合物と、選択に、許容できる担体とを有する。 In another embodiment, the present invention relates to a composition for treating peripheral neurovascular diseases. The composition comprises a therapeutically effective amount of a mixture of flavonoids having antioxidant properties, a therapeutically effective amount of a non-flavonoid antioxidant compound, and optionally an acceptable carrier.
本発明の組成および方法は、抹消神経・血管疾患の症状の顕著で、効果的な緩和をもたらすと共に、ケースによっては、失われた微小循環系または神経機能の部分的な回復を提供する。驚くべきことに、本発明の有効性は、抹消神経・血管疾患の根底の原因に依存していない。加えて、本発明の方法で使用される組成物は、抹消神経・血管疾患を治療するために治療として効果的量において投与されるときに、ひどい副作用を引き起こさない。 The compositions and methods of the present invention provide a pronounced and effective relief of the symptoms of peripheral neurovascular disease, and in some cases provide partial recovery of lost microcirculatory system or nerve function. Surprisingly, the effectiveness of the present invention does not depend on the underlying cause of peripheral nerve / vascular disease. In addition, the compositions used in the methods of the present invention do not cause severe side effects when administered in therapeutically effective amounts to treat peripheral neurovascular disease.
本発明の局所的組成物および方法は、また、末梢神経疾患および/または末梢血管疾患によって引き起こされる皮膚(肌)の外観上の悪影響を治療する。これらの審美的な利点は、この種の不調を有する患者において得られる。たとえば、肌の外観上の悪影響は、発赤、変色、乾燥を含む。この種の審美的な効果は組成物および方法を使用している人々の肌の外観に関するものであるが、この効果は「疾患の治療」の意味の範囲内に含まれることを意図するものである。このように、本発明は、末梢血管・神経疾患を有する人の外観を治療するかまたは美容的に改善するものであり、これは、例えば、肌の発赤を減らすか若しくは防ぐこと、肌の変色を減らすか若しくは防ぐこと、肌を美しくすること、肌の外観を改善すること、肌の魅力効果を進めること、肌をクレンジングすること、肌から死んでいるか損傷を受けている肌または肌細胞を除去すること、肌に湿気を含ませること、によってなされる。 The topical compositions and methods of the present invention also treat the adverse appearance of the skin (skin) caused by peripheral nerve disease and / or peripheral vascular disease. These aesthetic benefits are obtained in patients with this type of upset. For example, adverse effects on skin appearance include redness, discoloration, and dryness. This type of aesthetic effect relates to the skin appearance of people using the compositions and methods, but this effect is intended to be included within the meaning of “treatment of disease”. is there. Thus, the present invention treats or cosmetically improves the appearance of a person with peripheral vascular / neurological disorders, for example, reducing or preventing skin redness, skin discoloration, etc. Reduce or prevent, beautify skin, improve skin appearance, promote skin attractiveness, cleanse skin, dead or damaged skin or skin cells It is done by removing and moisturizing the skin.
本発明の経口用の組成物および方法は、また、栄養上のおよび/またはダイエット上の利点を提供する。これらの栄養上若しくはダイエット上の審美的な利点は、末梢神経疾患および/または末梢血管疾患を有する患者において得られる。そのような栄養上若しくはダイエット上の効果は、また、「疾患を治療する」ことの意味の範囲内で含まれることを意図する。 The oral compositions and methods of the present invention also provide nutritional and / or dietary benefits. These nutritional or dietary aesthetic benefits are obtained in patients with peripheral nerve disease and / or peripheral vascular disease. Such nutritional or dietary effects are also intended to be included within the meaning of “treating a disease”.
このように、本発明は、神経、血管及び筋肉の健康の支持および/または維持する際のダイエット上若しくは栄養上の利点を提供し、官能完全性、すなわち熱・冷の感覚の維持、及び、肌健康の維持を支持する。 Thus, the present invention provides dietary or nutritional benefits in supporting and / or maintaining the health of nerves, blood vessels and muscles, maintaining sensory integrity, i.e., thermal and cold sensations, and Support the maintenance of skin health.
用語「派生物」は、本願明細書において使われるように、共通の活性(例えば抗酸化剤)を呈し、それが誘導される化合物と少なくとも一つの重要な共通の構造上の要素を含み、共通の構造上の要素が共通の活性に提供するところの、構造的に類似した化合物を意味する。 The term “derivative”, as used herein, exhibits a common activity (eg, an antioxidant) and includes at least one important common structural element and the compound from which it is derived, Means structurally similar compounds in which the structural elements provide a common activity.
本願明細書において使われるように、表現「治療として効果的な量」は小径繊維神経疾患または抹消血管病を防止するために所望の療法を提供するのに十分である化合物の非毒性の量を指す。治療の量は、たとえば、痛みを減らすことができるか、感覚の繊維喪失または2頭2頚接着双胎を後退させることができるか、脈管形成を進めることができるか、微小循環を増大することができるかまたは感覚認知を増大することができる。必要とされる正確な量は、患者の種属、加齢および一般的な状態、併発症の性質、化合物の特定の組み合わせ、管理のモード、等等に応じて異なる。用語「治療として」は、医療効果だけでなく、有益な審美的な効果および改善された栄養上の効果を含むことを意図する。 As used herein, the expression “therapeutically effective amount” refers to a non-toxic amount of a compound that is sufficient to provide the desired therapy to prevent small fiber neuropathy or peripheral vascular disease. Point to. The amount of treatment can, for example, reduce pain, reversing sensory fiber loss or two-head / neck-adherent twins, promote angiogenesis, or increase microcirculation Can increase sensory perception. The exact amount required will vary depending on the patient's species, aging and general condition, the nature of the complications, the particular combination of compounds, the mode of management, etc. The term “as a treatment” is intended to include not only medical effects, but also beneficial aesthetic effects and improved nutritional effects.
本発明の方法で使用される組成物は、少なくとも一つのフラボノイドを含む。フラボノイドは、フェニール・ベンゾピロン構造を有する小さい有機化合物である。それらは、全ての維管束植物の葉、果実、種、基部または花で見つけられる。柑橘類果実は、プラント・ソースに由来すると確認された4000以上のフラボノイドの、顕著な供給源である。平均して、日常食する西洋の食物は、約1グラムの混合フラボノイドを含む。 The composition used in the method of the present invention comprises at least one flavonoid. Flavonoids are small organic compounds having a phenyl benzopyrone structure. They are found in the leaves, fruits, seeds, bases or flowers of all vascular plants. Citrus fruits are a significant source of over 4000 flavonoids that have been identified as originating from plant sources. On average, the western food we eat daily contains about 1 gram of mixed flavonoids.
フラボノイドの例としては、フラボノン(flavonones)、フラバノール、アントシアニジン、プロアントシアニジン、プロクケナイドリック(procyanidolic)なオリゴマ、ビフラボン(biflavans)、ポリフェノール、ルチノサイド(rutinosides)、ヒドロキシエチルルチノサイド(hydroxyethylrutinosides)およびルイコアントシアニン(leucoanthocyanins)が挙げられるが、これに限定されるものではない。 Examples of flavonoids include flavones, flavanols, anthocyanidins, proanthocyanidins, procyanidic oligomers, biflavans, polyphenols, lutinosides, hydroxyethyl lutinosides and hydridoline. leucoanthocyanins), but is not limited thereto.
本発明に用いられる適切なフラボノイドは治療として効果的な量を哺乳類に投与したときに、重要な、有害な副作用を誘発しないものを含み、それは、本発明において使用する組成物の他の成分と反応せず前記組成物の1若しくはそれ以上の化合物の活性に実質的な喪失を引き起こさないものである。好適なフラボノイドは、天然から得られたものである。しかし、この種の化合物の派生物は、また、本発明ために、適切である場合がある。治療として効果的量において使われるときに、好適なフラボノイドは重要な、有害副作用なく、人間に投与されることができる。 Suitable flavonoids for use in the present invention include those that do not induce significant adverse side effects when administered to mammals in a therapeutically effective amount, which is different from other components of the compositions used in the present invention. It does not react and does not cause a substantial loss in the activity of one or more compounds of the composition. Suitable flavonoids are those obtained from nature. However, derivatives of this type of compound may also be suitable for the present invention. When used in therapeutically effective amounts, suitable flavonoids can be administered to humans without significant adverse side effects.
組成物に含まれるフラボノイド(s)の選択は、例えば毒性、生体有用性、溶解性または分配性などのファクターによって決定される。本発明のために、適切なフラボノイドの例としては、以下が挙げられるが、これに限定されるものではない:(−)−エピガロカテキン;(−)−エピガロカテキン−カリウム酸塩;1,2,3,6−テトラ−o−ギャロル−β−d−グルコース(1,2,3,6−tetra−o−gallyol−d−glucos);3,3’,4−トリ−o−メチル−カリウム酸塩;2'−o−アセチルアセトシド(2'−o−acetylacetoside);6,3',4'−トリヒドロキシ−5,7,8−トリメトキシフラボン(6,3',4'−trihydroxy−5,7,8−trimethoxyflavone);6−ヒドロキシ−ルテオリン(6−hydroxy−luteolin);6−ヒドロキシケンフェロール−3,6−ジメチルエーテル(6−hydroxykaempferol−3,6−dimethylether);7−o−アセチル−8−エピ−ロガニック酸(7−o−acetyl−8−epi−loganicacid);アカセチン(acacetin);アセトシド(acetoside);アセチルトリサルフェートケルセチン(acetyltrisulfatequercetin);アメントフラボン(amentoflavone);アピゲニン(apigenin);アピイン(apiin);アストラガリン(astragalin);アビクラリン(avicularin);アキシラリン(axillarin);バイカレン(baicalein);ブラジリン(brazilin);ブレビフォリン(brevifolin);カルボン酸(carboxylicacid);カリオフィレン(caryophyllene);カテキン(catechins);クリシン(chrysin);クリシン−5,7−ジヒドロキシフラボン(chrysin−5,7−dihydroxyflavone);クリソエリオール(chrysoeriol);クリソスプレノール(chrysosplenol);クリソスプレノシド−a(chrysosplenoside−a);クリソスプレノシド−d(chrysosplenoside−d);コスモシイン(cosmosiin);δ−カジネン(δ−cadinene);クルクミン(curcumin);シアニジン(cyanidin);ジヒドロケルセチン(dihydroquercetin);ジメチルムッサエノシド(dimethylmussaenoside);ジアセリルサーシマリチン(diacerylcirsimaritin);ジオスミン(diosmin);ジオスメチン(diosmetin);ドスメチン(dosmetin);エビニン(ebinin);エピカテキン(epicatechin);エチルブレビフォリンカルボキシレート(ethylbrevifolincarboxylate);フラボカンニビシド(flavocannibiside);フラボサチバシド(flavosativaside);ガランジン(galangin);ゲニスチン(genistein);ギンコフラボングリコシド(ginkgoflavoneglycosides);ギンコヘテロシド(ginkoheterosides);ゴシペチン(gossypetin);ゴシペチン−8−グルコシド(gossypetin−8−glucoside);ヘマトキシン(haematoxylin);へスペルジン(hesperidine);ヒスピデュロシド(hispiduloside);ハイペリン(hyperin);インドール(indole);イリジン(iridine);イソリクイレチゲニン(isoliquiritigenin);イソリクイリチン(isoliquiritin);イソクエルチトリン(isoquercitrin);ジオノシド(jionoside);ジュグラニン(juglanin);ケンフェロール(kaempferol);ケンフェロール−3−ラムノシド(kaempferol−3−rhamnoside);ケンフェロール−3−ネオヘスペリドシド(kaempferol−3−neohesperidoside);コラビロン(kolaviron);リクラシド(licuraside);リナリイン(linariin);リナリン(linarin);ロニセリン(lonicerin);ルテオリン(luteolin);ルテオリン−7−グルコシド(luteolin−7−glucoside);ルテオリン−7−グルコロニド(luteolin−7−glucoronide);マクロカルパル−a(macrocarpal−a);マクロカルパル−b(macrocarpal−b);マクロカルパル−d(macrocarpal−d);マクロカルパル−g(macrocarpal−g);マニフラボン(maniflavone);モリン(morin);メチルスクテラレイン(methylscutellarein);モノヒドロキシエチルルトシド(monoHER)、ジヒドロキシエチルルトシド(diHER)、トリヒドロキシエチルルトシド(triHER)、テトラヒドロキシエチルルトシド(tetraHER)、ミリセチン(myricetin);ナリンゲニン(naringenin);ナリンジン(naringin);ネルモボシド(nelumoboside);ネペチン(nepetin);ネペトリン(nepetrin);ネロリドール(nerolidol);オリゴメリックプロアントシアニジン(oligomericproanthocyanidins);オキシアヤニン−a(oxyayanin−a);ペクトリナリゲニン(pectolinarigenin);ペクトリナリン(pectolinarin);ぺラルゴニジン(pelargonidin);フロレチン(phloretin);フロリジン(phloridzin);ケルセタゲチン(quercetagein);ケルセチン(quercetin);クエルシメルトリン(quercimertrin);クエルシトリン(quercitrin);クエルシトリル−2"アセテート(quercitryl−2"acetate);レイノウトリン(reynoutrin);ラムネチン(rhamnetin);ロイフォリン(rhoifolin);ルチン(rutin);スクテラレイン(scutellarein);シデリトフラボン(sideritoflavone);シリビン(silibin);シリダイアニン(silydianin);シリクリスチン(silychristine);シリマリン(silymarin);ソフォリコシド(sophoricoside);ソルバリン(sorbarin);スピレオシド(spiraeoside);タクフォリン(taxufolin);トリフォリン(trifolin);ビテキシン(vitexin);オウゴニン(wogonin)、およびその薬学的に許容され得る塩;溶媒化合物;それらの派生物。 The choice of flavonoid (s) contained in the composition is determined by factors such as toxicity, bioavailability, solubility or partitionability. For the purposes of the present invention, examples of suitable flavonoids include, but are not limited to: (−)-epigallocatechin; (−)-epigallocatechin-potassium salt; , 2,3,6-tetra-o-galol-β-d-glucose (1,2,3,6-tetra-o-gallyol-d-glucos); 3,3 ′, 4-tri-o-methyl -Potassium salt; 2'-o-acetylacetoside; 6,3 ', 4'-trihydroxy-5,7,8-trimethoxyflavone (6,3', 4 ' -Trihydroxy-5,7,8-trimethylflavone); 6-hydroxy-luteoline; 6-hydroxykaempferol-3,6-dimethyl ether (6-hydroxykaempferol-3,6-dimethylether); 7-o-acetyl-8-epi-loganoic acid (7-o-acetyl-8-epi-lognicacid); acecetin; acetoside; acetyl Trisulfate quercetin; amentoflavone; apigenin; apiin; astragalin; avilarin; axilaline; xylarin; axilaline; Brevifolin; carboxylic acid (carb) caryophyllene; catechins; chrysin; chrysin-5,7-dihydroxyflavone; chrysoeriol (chryseolyol); Chrysosplenoside-a; chrysosplenoside-d; chsosplenoside-d; cosmosin; δ-cadinene; δ-cadinene; curcumin; cyanidin; (Dihydroquercetin); dimethylmussaenoside (dimethylm) disaminside; diosmin; diosmetin; dosmetin; ebinein; epicatechin; epiflavin carboxybile flavinyl carboline Flavocantibide; Flavosativaside; Galangin; Genistine; Ginkgoflavone glycosides; n); gosipetin-8-glucoside; hematoxin; hesperidin; hispiduloside; hyperinid; indoleid; Isoliquiritigenin; isoliquiritin; isoquercitrin; dionoside; juglanin; kaempferol 3-r-no-de -3-Neohesperidoside ( kaempferol-3-neohesperidoside; coraviron; lycraside; linariin; linalin; loniserin; luteolin-te-lu-te-lu Luteolin-7-glucoronide; macrocarpal-a; macrocarpal-b; macrocarpal-d; macrocarpal-g; (Maniflavone); morin; methylscutellare Monohydroxyethyl rutoside (monoHER), dihydroxyethyl rutoside (diHER), trihydroxyethyl rutoside (triHER), tetrahydroxyethyl rutoside (tetraHER), myricetin; naringenin; Naringin; Nelumoside; Nepetin; Nepetrin; Nerolidol; Oligomeric proanthocyanidins; Pectrina Pelegonaridin; pelargonidin; phloretin; phloridin; quercetagein; quercetin; quercimertrin; quercitritine; quercitryl-2 "acetate; reinoutrin; rhamnetin; rhofolin; rutin; scutellarein; sidiritofilin; siritoflavinine; Listin (silichristine); silymarin (solimarin); sophoricoside (sorbarin); spiroeoside (spireoside); tacforin (trifoline); Acceptable salts; solvates; derivatives thereof.
好適なフラボノイドは、また、強い抗酸化剤性質を有するものである。好ましいフラボノイドの例としては、これに限定されるものではないが、(−)−エピガロカテキン−3−カリウム酸塩;カテキン(catechins);ルチン(rutin);ケルセチン(quercetin);ケルシトリン(quercitrin)、ミリセチン(myricetin)、ケンフェロール(kaempferol);ミルセトリン(myrecetrin);ルテオリン(luteolin);モリン(morin); フィセチン(fisetin)、シリマリン(silymarin)、アピゲニン(apigenin)、ヘスペリチン(hesperitin)、ヘスペリジン(hesperidin)、シトリン(citrin)、ゴシペチン(gossypetin)、クリシン(chrysin)、オリゴマリックプロアントシアニジン(oligomeric proanthocyanidins)、ビアカレイン(biacalein)、クルクミン(curcumin)、没食子酸、エピカテキン(epicatechin)、ジヒドロキナゾリン(dihydroquercetin)、ギンナン・フラボン配糖体、ギンナンヘテロシド(ginkgo heterosides)、シリビン(silibin)、シリデアニンシリクリスチン(silydianin silychristine)、ガランギン(galangin)、モノヒドロキシエチルルトシド(monoHER)、ジヒドロキシエチルルトシド(diHER)、トリヒドロキシエチルルトシド(triHER)、テトラヒドロキシエチルルトシド(tetraHER)、;ナリンゲニン(naringenin);ナリンジン(naringin);タクフォリン(taxufolin)、ジオスミン(diosmin)、フロレチン(phloretin)、フロリドジン(phloridzin)、シアニジン(cyanidin)、ペラルゴニジン(pelargonidin)、およびその薬学的に許容され得る塩;溶媒化合物;それらの派生物。 Suitable flavonoids are also those that have strong antioxidant properties. Examples of preferred flavonoids include, but are not limited to, (−)-epigallocatechin-3-potassium salt; catechins; rutin; quercetin; quercitrin , Myricetin, kaempferol; myrcetrin; luteolin; morin; fisetin, silymarin, esperitin, esperidine ), Citrin, gosipetin, chrysin, oligo Rick proanthocyanidins (bialalein), curcumin, gallic acid, epicatechin, dihydroquineline, ginnan flavinoid, ginnan flavinoid silibiin, silidianin silicristine, galangin, monohydroxyethyl rutoside (monoHER), dihydroxyethyl rutoside (diHER), trihydroxyethyl rutoside (triHER), tetrahydroxyethyl rutoside (triHER) tetraH ER); Naringenin; Naringin; Taxofolin, diosmin, phloretin, phlorizin, cyanidin, pelargonidin and pelargonidin Salts that can be made; solvates; derivatives thereof.
さらに好ましいフラボノイドの例としては、これに限定されるものではないが、(−)−エピガロカテキン−3−カリウム酸塩;カテキン(catechins);ルチン(rutin);ケルセチン(quercetin);ケルシトリン(quercitrin)、ミリセチン(myricetin)、ケンフェロール(kaempferol);ミルセトリン(myrecetrin)を含む。これらの化合物は、比較的低い毒性と相まって良好な抗酸化剤性質を呈する。 Examples of further preferred flavonoids include, but are not limited to, (−)-epigallocatechin-3-potassium salt; catechins; rutin; quercetin; quercitrin ), Myricetin, kaempferol; myrecetrin. These compounds exhibit good antioxidant properties coupled with relatively low toxicity.
好都合に、フラボノイドおよびフラボノイド派生物は、本発明の組成物の追加の有益効果を提供することができる。たとえば、ケルセチンは遷移金属のためのキレータとして作用する。フラボノイドは、また、抗炎症作用及び細胞膜安定化を補助する機能を備えると考えられていて、それら両方とも小径繊維神経疾患の治療を進めるものである。ケルセチンは、また、非傷害性(anticlastogenic)な性質を有すると考えられる。加えて、若干のフラボノイドおよびフラボノイド派生物はラジカル中和剤として作用し、水酸ラジカルの集中を減らし、例えば、そして、それにより、本発明において使用される組成物の抗酸化剤効果を強化する。 Advantageously, flavonoids and flavonoid derivatives can provide additional beneficial effects of the compositions of the present invention. For example, quercetin acts as a chelator for transition metals. Flavonoids are also believed to have anti-inflammatory effects and functions to assist cell membrane stabilization, both of which promote the treatment of small fiber neuropathy. Quercetin is also considered to have anti-toxic properties. In addition, some flavonoids and flavonoid derivatives act as radical neutralizers, reduce the concentration of hydroxyl radicals, for example, and thereby enhance the antioxidant effect of the compositions used in the present invention. .
本発明に用いられる適切な非フラボノイド抗酸化剤は、治療として効果的量において投与されるときに、いかなるひどい有害側面情動も引き起こさずに抗酸化剤活性を呈するものを含み、そして、本発明において使用する組成物の他の成分と反応して1若しくはそれ以上の化合物の活性の実質的な喪失を引き起さないものである。好適な抗酸化剤は、自然に人体で生ずるものおよび植物または動物から得られる材料、または、そのような化合物の派生物を含む。 Suitable non-flavonoid antioxidants for use in the present invention include those that exhibit antioxidant activity without causing any severe adverse side effects when administered in therapeutically effective amounts, and in the present invention It does not react with the other components of the composition used to cause a substantial loss of activity of one or more compounds. Suitable antioxidants include those that occur naturally in the human body and materials obtained from plants or animals, or derivatives of such compounds.
理想的な非フラボノイド抗酸化物質は、アスコビル・パルミターテ、アスコルビン酸(ビタミンC)、ビタミンA、ビタミンEおよび薬学的に許容され得るエステル(アセテートを含むがこれに限定されるものではない);α−リポ酸、特にDL−α−リポ酸、コエンザイムQ10;グルタチオン(GSH);ガランギン、ギンコリード(gingkolides)、トコトリエノール(tocotrienols)、カロチノイド(Carotenoides)、シアニジン(cyanidin)、クルクミノイド(curcuminoids)、及びその抗酸化作用を示す派生物を含む。 Ideal non-flavonoid antioxidants are ascovir palmitate, ascorbic acid (vitamin C), vitamin A, vitamin E and pharmaceutically acceptable esters (including but not limited to acetate); α Lipoic acid, in particular DL-α-lipoic acid, coenzyme Q10; glutathione (GSH); galangin, ginkgolides, tocotrienols, carotenoids, cyanidin and curcuminoids, curcuminoids Includes derivatives that exhibit antioxidant activity.
さらに好ましくは、2若しくはそれ以上の抗酸化剤の混合物が、本発明において使用される組成物において使用される。本発明の組成物において投与されるときに、抗酸化剤活性を呈するこれらの化合物の1若しくはそれ以上の派生物が、また、ここで採用することができる。抗酸化剤は、また、それらの薬学的に許容できる塩の形で使われることができる。塩は、場合によって、例えば溶解性または拡散性を増やすかまたは有害副作用を減らすために、好まれる。 More preferably, a mixture of two or more antioxidants is used in the composition used in the present invention. One or more derivatives of these compounds that exhibit antioxidant activity when administered in the compositions of the invention can also be employed herein. Antioxidants can also be used in the form of their pharmaceutically acceptable salts. Salts are sometimes preferred, for example to increase solubility or diffusibility or reduce adverse side effects.
好適な実施例において、本発明の組成物において使用される抗酸化剤は、1若しくはそれ以上の抗酸化剤酵素から成ることが可能である。本発明に役立つ抗酸化剤酵素は、ラジカル除去するか、ラジカル中和剤を活性化するか、又ラジカル発生を防止することができるものである。1若しくはそれ以上の抗酸化剤酵素は、組成物内の1若しくはそれ以上の他の抗酸化剤と共同して作用し、フリーラジカルをより効率的に除去し、それにより皮ふの細胞障害を防止することを助ける。より多くの好適な実施例において、本発明において使用する抗酸化剤酵素は皮膚を通して生体吸収されうるものである。本発明に用いられる好適な抗酸化剤酵素は、超酸化物不均化酵素、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、Mレダクターゼ、等を含む。 In a preferred embodiment, the antioxidant used in the composition of the invention can consist of one or more antioxidant enzymes. Antioxidant enzymes useful in the present invention are those that can remove radicals, activate radical neutralizers, or prevent radical generation. One or more antioxidant enzymes work in concert with one or more other antioxidants in the composition to remove free radicals more efficiently, thereby preventing skin cell damage To help. In more preferred embodiments, the antioxidant enzyme used in the present invention is one that can be bioabsorbed through the skin. Suitable antioxidant enzymes for use in the present invention include superoxide disproportionating enzyme, catalase, glutathione peroxidase, M reductase, and the like.
より多くの好適な実施例において、クエルセチンおよび抗酸化剤は、本発明の組成物に含まれる。このクエルセチンおよび抗酸化剤の組み合わせは、強化された抗酸化作用に結果としてなる。抗酸化剤は、フラボノイドまたは非フラボノイドであってもよい。 In more preferred embodiments, quercetin and antioxidants are included in the compositions of the present invention. This combination of quercetin and antioxidant results in enhanced antioxidant action. The antioxidant may be a flavonoid or a non-flavonoid.
その他の化合物は、また、例えば局所的に適用された場合の被吸収性、フリーラジカル捕食性、遷移金属キレート化、一酸化窒素安定化、痛覚欠如および消炎作用等の追加の利益を提供するために本発明の組成物に含まれることができる。これらの性質は、繊維筋肉痛(fibromyalgia)のような他の関連した疾患の痛み上の有益な効果を有することができる。任意に本発明において使用される組成物に含まれることができる追加の物質は、イノシトールおよび他のB−錯体ビタミンを含む。 Other compounds also provide additional benefits such as absorbability when applied topically, free radical scavenging, transition metal chelation, nitric oxide stabilization, lack of pain and anti-inflammatory activity, etc. Can be included in the composition of the present invention. These properties can have beneficial effects on the pain of other related diseases such as fibromyalgia. Additional substances that can optionally be included in the compositions used in the present invention include inositol and other B-complex vitamins.
本発明で使用する好適ないくつかの組成物は、また、ビタミンD3,ビタミンD3類似化合物、体内でビタミンD3に変換または代謝される成分、およびビタミンD3の代謝産物を含む。 Some suitable compositions for use in the present invention also include vitamin D 3 , vitamin D 3 analogues, components that are converted or metabolized to vitamin D 3 in the body, and metabolites of vitamin D 3 .
コレカルシフェロールとしても知られるビタミンD3は、NADPHの存在でのミトコンドリアのヒドロキシラーゼと酸素分子によって肝臓でさらにもう1つのビタミンD3中間体の、25−ヒドロキシコレカルシフェロールに変換される。 Vitamin D 3, also known as cholecalciferol is further in the liver by hydroxylase and oxygen molecules mitochondrial in the presence of NADPH Another vitamin D 3 intermediate is converted to 25-hydroxycholecalciferol.
より活性の高いビタミンD3が必要な場合、25−ヒドロキシコレカルシフェロールが、新しい加水分解酵素が合成されている腎臓に運ばれる。この酵素は炭素の位置1にもう1つのヒドロキシル基を導入し、ビタミンD3のカルシトリオールの生物活性形が生成される。 If higher activity of vitamin D 3 is required, 25-hydroxycholecalciferol is new hydrolase is transported to the kidney being synthesized. The enzyme introduces another hydroxyl group on the position 1 carbon, biological active form of calcitriol Vitamin D 3 is produced.
典型的なビタミンD3類似体は1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(1−エトキシ−5−エチル−5−ヒドロキシ−2−ヘプチン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン(1(S),3(R)−dihydroxy−20(R)−(1−ethoxy−5−ethyl−5−hydroxy−2−heptyn−1−yl)−9,10−seco−pregna−5(Z),7(E),10(19)−triene)を含む。典型的なビタミンD3代謝産物には1,25−ジヒドロキシビタミンD3が含まれる。また、薬剤として許容される、細胞分化および/または細胞増殖を調節する成分の塩が使用される。ビタミンD3は、この発明において特に好まれて使用される。 A typical vitamin D 3 analog is 1 (S), 3 (R) -dihydroxy-20 (R)-(1-ethoxy-5-ethyl-5-hydroxy-2-heptin-1-yl) -9, 10-seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) -triene (1 (S), 3 (R) -dihydroxy-20 (R)-(1-ethyoxy-5-ethyl-5) -Hydroxy-2-heptyn-1-yl) -9,10-seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) -triene). Typical vitamin D 3 metabolites include 1,25-dihydroxyvitamin D 3. Also, pharmaceutically acceptable salts of components that modulate cell differentiation and / or cell proliferation are used. Vitamin D 3 is used particularly favored by the present invention.
前記ビタミンD3若しくは関連する化合物の生成を容易にするために分散剤を使用することが望ましい。適当な分散剤は、この分野の専門家には良く知られている。細胞分化およびまたは細胞増殖を調節する成分に特に合っている分散剤はコーンオイルである。コーンオイルはまた、天然物という長所がある。コーンオイルは、ビタミンD3若しくは関連する化合物を分配するのに十分な量で使用される。 It is desirable to use a dispersing agent in order to facilitate the production of the vitamin D 3 or related compounds. Suitable dispersants are well known to those skilled in the art. A particularly suitable dispersant for components that regulate cell differentiation and / or cell growth is corn oil. Corn oil also has the advantage of being a natural product. Corn oil is used in an amount sufficient to distribute vitamin D 3 or related compounds.
治療に効果的な量において投与されるとき、本発明において使用される組成物は患者に以下の局在性または浸透移行性有益効果のうちの1つ以上を提供することができる:痛み、やけど、刺痛、電気過敏および/または痛覚過敏からの解放;増加する微小循環;一酸化窒素安定化;皮膚潰ようおよび傷害の治癒の増進;プロテインキナーゼC阻害;酸性ストレスの減少;抗炎症活性;ロイコトリエンの化成の封鎖;細胞膜の安定化;神経成長因子の合成の増進。 When administered in a therapeutically effective amount, the composition used in the present invention can provide the patient with one or more of the following localized or osmotic beneficial effects: pain, burns Release from stinging, electrical hypersensitivity and / or hyperalgesia; increased microcirculation; nitric oxide stabilization; enhanced healing of skin ulcers and injuries; protein kinase C inhibition; reduced acid stress; anti-inflammatory activity; Blockade of leukotriene formation; stabilization of cell membranes; enhanced synthesis of nerve growth factor.
本発明による組成物は、皮膚の外観を改善する追加の効果を提供することができる。皮膚の外観は、糖尿病性神経障害および/または末梢血管疾患を含む末梢神経疾患によって、または治療中の末梢神経疾患および/または抹消血管病に無関係なその他の原因によって悪影響を受ける。本発明の組成物が効果的量において局所的に投与されるときに、以下の有益な性質の1若しくはそれ以上を実現することができる:皮膚の発赤の減少または防止、皮膚の変色の減少又は防止、皮膚を美しくすること、皮膚の外観を改善すること、皮膚の魅力を増進すること、皮膚のクレンジング、皮膚から死んでいるか損害を受けている皮膚または皮膚細胞を除去すること、および皮膚に潤いを与えること。 The composition according to the invention can provide an additional effect of improving the appearance of the skin. The appearance of the skin is adversely affected by peripheral neuropathy, including diabetic neuropathy and / or peripheral vascular disease, or by other causes unrelated to the peripheral neuropathy and / or peripheral vascular disease being treated. When the composition of the present invention is administered topically in an effective amount, one or more of the following beneficial properties can be realized: reduction or prevention of skin redness, reduction of skin discoloration or Preventing, beautifying the skin, improving the appearance of the skin, enhancing the attractiveness of the skin, cleansing the skin, removing dead or damaged skin or skin cells from the skin, and on the skin Moisturize.
特定の理論に保持されることを望まずに、小径繊維神経疾患のための効果的治療によって影響を受けるかもしれない生理学的ないくつかのプロセスがある。たとえば、効果的な治療は、末梢神経の退化を遅くするか停止させる可能性がある。あるいは、効果的な治療は、損傷を受けた神経の治癒または再生を誘発するかもしれない。効果的な治療は、また、新規な神経の世代の生成を引き起こし、損傷を受けた神経を交換するかもしれない。 Without wishing to be held to a particular theory, there are a number of physiological processes that may be affected by effective treatment for small fiber neuropathy. For example, effective treatment can slow or stop peripheral nerve degeneration. Alternatively, effective treatment may induce healing or regeneration of damaged nerves. Effective treatment may also cause generation of new nerve generations and replace damaged nerves.
したがって、小径繊維神経疾患のための効果的な治療が末梢神経に影響を及ぼしている他の疾患または状態に適用できると思われる。神経を再生する方法は、神経損傷で苦しんでいるいかなる患者、たとえば皮膚移植患者や神経−切断しているトラウマの被害者を治療するために有益である。実際、多くのフラボノイドは、強力アルドースレダクターゼ阻害剤である。アルドースレダクターゼ阻害剤の経口投与が末梢神経束の直径を増やすことが示された。このように、本発明の方法が神経の生成および再生に及ぶことが期待される。 Thus, it appears that effective treatment for small fiber neurological diseases can be applied to other diseases or conditions affecting peripheral nerves. The method of regenerating nerves is beneficial for treating any patient suffering from nerve injury, such as a skin transplant patient or a traumatic victim who is nerve-cutting. In fact, many flavonoids are potent aldose reductase inhibitors. Oral administration of an aldose reductase inhibitor has been shown to increase the diameter of the peripheral nerve bundle. Thus, the method of the present invention is expected to extend to nerve generation and regeneration.
糖尿病性神経障害の根底にある原因が、具体的には、小径繊維神経疾患の他の原因とは異なることが公知であるにもかかわらず、症状および病理学は共有される。したがって、小径繊維神経疾患のための効果的な治療が糖尿病性神経障害の特定の症状を止めるか、後退させるかまたは軽減すると期待される。また、糖尿病性神経障害の治療のため、前記任意の成分、ビタミンD3またはその派生物またはそれの代謝産物が、前記組成物から除かれ、そして、前記組成物が他の適切な成分を含むことを条件として、前記組成物は依然として有益な効果を提供するということが見出されている。 Although it is known that the cause underlying diabetic neuropathy is specifically different from other causes of small fiber neuropathy, symptoms and pathology are shared. Therefore, it is expected that effective treatment for small fiber neuropathy will stop, reverse or alleviate certain symptoms of diabetic neuropathy. Also, for the treatment of diabetic neuropathy, the optional ingredient, vitamin D 3 or a derivative thereof or a metabolite thereof is removed from the composition, and the composition contains other suitable ingredients Given that, it has been found that the composition still provides a beneficial effect.
フラボノイドは、微小循環を活性化し、したがって、また、末梢の血管疾患を治療するために用いることができる。たとえば、前記フラボノイド・クエルセチンは、一般に血管機能を支え、したがって、末梢血管疾患のための効果的な治療である。減少された微小循環は、少なくとも、フリーラジカルの過剰から生じている酸性ストレスによって、部分的に、引き起こされると考えられる。クエルセチン、これは抗酸化剤性質を有するフラボノイドの例であり、したがって、この状態に対する効果的治療である。クエルセチンのようなフラボノイドの前記キレート特性は、その有効性に貢献する。糖尿病患者患者の前記血流中のソルビトールの過剰は金属イオンを引きつけ、それは、それはキレート化によって隔離される。 Flavonoids activate the microcirculation and can therefore also be used to treat peripheral vascular disease. For example, the flavonoid quercetin generally supports vascular function and is therefore an effective treatment for peripheral vascular disease. The reduced microcirculation is thought to be caused, at least in part, by acid stress resulting from excess free radicals. Quercetin, which is an example of a flavonoid with antioxidant properties and is therefore an effective treatment for this condition. The chelating properties of flavonoids such as quercetin contribute to its effectiveness. The excess of sorbitol in the bloodstream of diabetic patients attracts metal ions, which are sequestered by chelation.
本発明において使用される前記組成物は、許容できる担体によって好ましくは調製される。非担体の成分は、担体材料と混合され特定の剤形を形成することができ、又は特定の治療措置のためにカスタマイズされることができる。このように、各々の成分の量は、投与のモード、使用される前記特定の化合物の活動、年齢、体重、公衆衛生、性、患者の体重、投与の時間、排出の速度、化合物の組み合わせまたは、他のファクターの中で、疾患への敏感度、などに応じて変化することができる。 The composition used in the present invention is preferably prepared with an acceptable carrier. Non-carrier components can be mixed with a carrier material to form a specific dosage form, or customized for a specific therapeutic procedure. Thus, the amount of each component depends on the mode of administration, the activity of the particular compound used, age, weight, public health, sex, patient weight, time of administration, rate of elimination, compound combination or , Among other factors, can vary depending on the sensitivity to the disease, etc.
医薬品調合に関する標準の参考書、レミントンの「Pharmaceutical・Sciences、第18エディション、マック・パンパブリッシング社1990年発行、は、この参照により本願明細書に組み込まれたものとする。 The standard reference book on pharmaceutical formulation, Remington's “Pharmaceutical Sciences, 18th edition, published by Mac Pan Publishing Company 1990,” is incorporated herein by this reference.
調合された製品の個々の成分が各々相互に作用するかもしれないことは、公知である。たとえば、これらの相互作用は、化学平衡および他科学的又は物理的なプロセスを含む。これらの相互作用は、時間がたつと、調合された製品の元の個々の成分を変化させる。この種の変化は、化学的若しくは物理的である。たとえば、また、基本的な成分を含む調合において、酸性成分は脱プロトンされることができる。あるいは、一つ以上の成分は、調製された生成物から、凝固若しくは結晶化する。平衡およびその他プロセスは、当該組成における成分の数の増加と共に、数および複雑度が増大すると期待される。そのような平衡およびその他のプロセスは、前記調製された産物の活動に対して無害若しくは有害である。 It is known that the individual components of the formulated product may interact with each other. For example, these interactions include chemical equilibria and other scientific or physical processes. These interactions change the original individual components of the formulated product over time. This type of change is chemical or physical. For example, the acidic component can also be deprotonated in a formulation that includes the basic component. Alternatively, one or more components solidify or crystallize from the prepared product. Equilibrium and other processes are expected to increase in number and complexity with increasing number of components in the composition. Such equilibration and other processes are harmless or harmful to the activity of the prepared product.
本明細書において使用される用語「安定」は、意図された活動の少なくとも一部を所定の期間に亘って維持する性質を意味する。 As used herein, the term “stable” means the property of maintaining at least a portion of the intended activity for a predetermined period of time.
本明細書において使用される用語「混合(物)」、「組成(物)」、そして、「調合(物)」は、それぞれ、安定した混合物、組成物及び調合物を意味する。好適な混合物、組成物および調合物は、少なくとも約3ヵ月の期間にわたって安定している。 As used herein, the terms “mixture”, “composition” and “formulation” refer to stable mixtures, compositions and formulations, respectively. Suitable mixtures, compositions and formulations are stable over a period of at least about 3 months.
本発明の方法では、前記組成物はいくつかの経路、これらに限定されるものではないが、局所的に、経口的に、移植されたリザーバーを経て、若しくは吸引を経る経路等を含む経路によって投与されることができる。 In the method of the present invention, the composition may be by several routes, including but not limited to, routes including locally, orally, via an implanted reservoir, or via aspiration. Can be administered.
本発明の方法で、前記組成物は、経口投与される。本発明に用いられる経口用の組成物は、1日1回〜6回若しくは、痛みおよびその他の小径繊維神経疾患の症状を緩和する必要に応じて、投与される。好ましくは、経口投与されるときに、前記組成物は、痛みのための必要に応じて、1日2回から4回投与される。上記した前記組成物の前記有益な効果のうちの1つ以上を提供するために、十分な量が投与されなければならない。前記方法は、まず最初に急性の症状を治療するが、痛みを和らげるためにいつまでも継続していてもよくて、症状が戻るのを防止し、おそらくいくつかの神経および/または皮膚の機能を元に戻す。 In the method of the present invention, the composition is administered orally. The oral composition used in the present invention is administered 1 to 6 times a day or as needed to alleviate the symptoms of pain and other small fiber neuropathy. Preferably, when administered orally, the composition is administered twice to four times daily as needed for pain. Sufficient amounts must be administered to provide one or more of the beneficial effects of the composition described above. The method initially treats acute symptoms, but may continue indefinitely to relieve pain, prevent symptoms from returning, and possibly restore some nerve and / or skin function. Return to.
本発明の経口用組成物および方法は、ダイエット上若しくは栄養上のサプリメントとして機能する。本発明のこの側面によれば、経口用組成物および方法は、神経の健康を維持および/またはサポートすることができ、血管の健康および循環を維持および/またはサポートすることができ、筋肉の健康を維持および/またはサポートすることができ、官能の完全性、すなわち熱さ及び冷たさに対する感覚を維持し、そして、前記皮膚の健康をサポートする。 The oral compositions and methods of the present invention function as a dietary or nutritional supplement. In accordance with this aspect of the invention, oral compositions and methods can maintain and / or support nerve health, maintain and / or support vascular health and circulation, and muscle health. Maintain and / or support, maintain a sense of sensory integrity, ie heat and coldness, and support the health of the skin.
本発明において使用する前記経口用の組成物は、これに限定されるものではないが、カプセル、錠剤、ロゼンジ、トローチ、硬いキャンディ、粉末、噴霧、エリキシル、シロップおよび懸濁若しくは液体を含む、いかなる許容できる剤形において、経口投与される。 The oral composition used in the present invention includes any, including but not limited to, capsules, tablets, lozenges, troches, hard candy, powders, sprays, elixirs, syrups and suspensions or liquids. Orally administered in an acceptable dosage form.
錠剤のための適切な許容できる担体は、例えば、ラクトースおよびトウモロコシ澱粉を含む。なめらかにするための薬剤は、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクは、前記錠剤に添加されることができる。錠剤は、また、賦形剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウム、を含むことができる。崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸および合成物ケイ酸エステル、を採用することができる。錠剤は、また、結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ゼラチンおよびアラビアゴム、を含むことができる。 Suitable acceptable carriers for tablets include, for example, lactose and corn starch. Smoothing agents such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can be added to the tablets. Tablets may also contain excipients such as sodium citrate, calcium carbonate and calcium phosphate. Disintegrants such as starch, alginic acid and synthetic silicates can be employed. Tablets may also contain binders such as polyvinyl pyrrolidone, gelatin and gum arabic.
希釈剤の有無にかかわらず、本発明で使用する前記組成物は、カプセルの形態で投与することができる。カプセルのための役立つ希釈剤としては、これに限定されるものではないが、ラクトース及び乾燥コーンスターチがある。加えて、上記の前記錠剤に類似した固形の組成物は、軟質及び硬質のゼラチン・カプセルにおいて投与されることができる。 With or without diluent, the composition used in the present invention can be administered in the form of a capsule. Useful diluents for capsules include, but are not limited to, lactose and dried corn starch. In addition, a solid composition similar to the tablet described above can be administered in soft and hard gelatin capsules.
本発明で使用される前記組成物は、カプセルの若しくは非カプセルの懸濁剤として経口投与することができ、そして、それらは例えば当業者にとって知られた乳化剤及び/又は懸濁剤を有することができる。補助成分、例えば、甘味料、フラボラント(flavorants)、着色剤、色素、水のような希釈剤、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらのさまざまな組み合わせ、が経口組成物に含まれ得る。 The compositions used in the present invention can be administered orally as capsule or non-capsule suspensions and they can have, for example, emulsifiers and / or suspensions known to those skilled in the art. it can. Adjunct ingredients such as sweeteners, flavourants, colorants, dyes, diluents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerin and various combinations thereof may be included in the oral composition.
本発明において使用される組成物は、また、鼻のエアロゾルによる吸入によって投与されることができる。適当な調合は、周知の技術を使用して調製されることができる。この投与法のため、好ましい担体は、例えば、塩及び/またはその他の従来の可溶化若しくは分散化剤、任意に1若しくはそれ以上の防腐剤と共に調製され、生体有用性を強化する生体吸収促進因子、および/またはフルオロカーボンを含む。 The compositions used in the present invention can also be administered by inhalation with a nasal aerosol. Appropriate formulations can be prepared using well known techniques. For this mode of administration, preferred carriers are prepared, for example, with salts and / or other conventional solubilizing or dispersing agents, optionally with one or more preservatives, and bioabsorption enhancers that enhance bioavailability And / or a fluorocarbon.
本発明の好ましい方法において、前記小径繊維神経疾患の痛みおよびその他症状を和らげるために、小径繊維神経疾患を被っている組織の近くの皮膚の領域に、前記組成物は、局所的に適用される。そのような領域は概して前記患者の手足(例えば前記指、指、手部および足)を含み、そのような領域に神経障害はしばしば最も広がる。 In a preferred method of the invention, the composition is applied topically to a region of the skin near the tissue suffering from the small fiber nerve disease to relieve the pain and other symptoms of the small fiber nerve disease. . Such areas generally include the patient's limbs (eg, the fingers, fingers, hands and feet), and neuropathy is often most prevalent in such areas.
好ましくは、本発明の局所的組成物の適切な量は、必要に応じて、一日に1回〜6回である。より好ましくは、前記局所的組成物は、1日、必要に応じ、2〜4回適用される。また、好ましくは、前記局所的組成物の充分な量は、前記苦しむ領域を前記組成物の薄層でおおうように適用される、そして、ほとんど残留物が前記皮膚に残らない程度まで前記組成物は前記皮膚にすりこまれる。前記治療は、ほとんど直ちに急性の症状を軽減するのに効果的であるが、痛みを和らげ、小径繊維神経疾患の症状の戻り防ぎ、おそらくいくつかの神経および/または皮膚機能を元に戻すために、予め定められた期間又は永続的に続けても良い。 Preferably, a suitable amount of the topical composition of the present invention is 1-6 times a day, as needed. More preferably, the topical composition is applied 2-4 times a day as needed. Also preferably, a sufficient amount of the topical composition is applied to cover the suffering area with a thin layer of the composition, and to the extent that little residue remains on the skin. Is rubbed into the skin. The treatment is effective almost immediately to alleviate acute symptoms, but to relieve pain, prevent the return of symptoms of small fiber nerve disease, and possibly restore some nerve and / or skin function , May continue for a predetermined period or permanently.
好ましくは本発明で使用される前記組成物の局所製剤は、許容できる局所的担体を含む。多くの許容できる局所的担体は、当該技術分野の通常の知識を有する者にとって公知である。前記組成物中の前記化合物は、局所担体において、溶解、分散及び懸濁されることができる。 Preferably, the topical formulation of the composition used in the present invention comprises an acceptable topical carrier. Many acceptable topical carriers are known to those of ordinary skill in the art. The compound in the composition can be dissolved, dispersed and suspended in a topical carrier.
適切な親水性軟膏基剤は、当業者にとって公知である。本発明ために、適切で典型的な親水性軟膏基剤は、ニューヨーク州、メルヴィルのアルタナ(Altana)社の一部門であるFougera社によって製造されるもののような非U.S.P.親水性軟膏基剤である。充分な親水性軟膏基剤が、前記組成物の前記化合物のための担体として働くように採用される。一般的に、前記親水性軟膏基剤は前記全体の組成物の80%以上を形成する、そして、より好ましくは、前記組成物の80〜90%は前記親水性軟膏基剤である。前記親水性軟膏基剤は、担体として機能して、好ましくは前記化合物の前記皮膚への浸透を強化する。 Suitable hydrophilic ointment bases are known to those skilled in the art. For the purposes of the present invention, suitable typical hydrophilic ointment bases are non-U.S. Such as those manufactured by Fougera, a division of Altana, Melville, New York. S. P. A hydrophilic ointment base. Sufficient hydrophilic ointment base is employed to serve as a carrier for the compound of the composition. Generally, the hydrophilic ointment base forms 80% or more of the total composition, and more preferably, 80-90% of the composition is the hydrophilic ointment base. The hydrophilic ointment base functions as a carrier and preferably enhances penetration of the compound into the skin.
1つの好適な局所的担体は、ヒドロキシメチル繊維素から成る。好適な許容できる他の担体は、非水溶媒系のアクリル・コポリマーの溶液を含む。非水溶媒系は、好ましくはポリエチレングリコール、例えばメトキシ・ポリエチレングリコール550(MPEG)を含む。1つの好適なMPEGはセントリー・カーボワックスMPEG550(ダウ社、ミッドランド、ミシンガン州)であり、そして、それは食品、医薬品および化粧品に使用するのに適している。前記アクリル・コポリマーは、濃度範囲が溶液の重量比で好ましくは3〜6%の範囲で存在する。また、好ましくは、前記アクリル・コポリマーは、20,000以上の分子量を有する。より好ましくは、前記人体による皮膚を通しての前記アクリル・コポリマーの実質的な生体吸収を防ぐために、前記アクリル・コポリマーは、100,000以上の分子量を有する。 One suitable topical carrier consists of hydroxymethyl fibrin. Other suitable acceptable carriers include non-aqueous solvent based acrylic copolymer solutions. The non-aqueous solvent system preferably comprises polyethylene glycol, such as methoxy polyethylene glycol 550 (MPEG). One suitable MPEG is Sentry Carbowax MPEG550 (Dow, Midland, Michigan) and it is suitable for use in food, pharmaceuticals and cosmetics. The acrylic copolymer is present in a concentration range of preferably 3 to 6% by weight of the solution. Also preferably, the acrylic copolymer has a molecular weight of 20,000 or more. More preferably, the acrylic copolymer has a molecular weight of 100,000 or more to prevent substantial bioabsorption of the acrylic copolymer through the skin by the human body.
好ましくは、前記許容できる局所的担体は、個別に、前記患者に利点を提供する。たとえば、前記局所的担体は、パンテノールまたはパンテノール派生物から成ることができる。本発明で使用できるパンテノールまたはパンテノールの派生物には、少なくともD−パンテノール、DL−パンテノール、およびそれらの混合物が含まれる。この担体には、肌をしっとりさせる特性を持つ非担体成分を、皮膚を通して治療領域に運ぶのを助け、すばやく深く浸透させる成分として働く。また、治癒効果を損傷上皮に加え得る。使用されるパンテノールまたはパンテノール派生体の所定量は、局所薬剤組成物の全重所定量中の約0.25から約10パーセントである。より望ましいのは、約0.5から約5パーセントでる。最も望ましいのは、約1から約2パーセントである。 Preferably, the acceptable topical carrier individually provides benefits to the patient. For example, the topical carrier can consist of panthenol or a panthenol derivative. Panthenol or panthenol derivatives that can be used in the present invention include at least D-panthenol, DL-panthenol, and mixtures thereof. This carrier serves as a component that helps to quickly and deeply penetrate non-carrier components with moisturizing properties through the skin to the treatment area. A healing effect can also be added to the damaged epithelium. The predetermined amount of panthenol or panthenol derivative used is from about 0.25 to about 10 percent in the total weight predetermined amount of the topical pharmaceutical composition. More desirable is from about 0.5 to about 5 percent. Most desirable is from about 1 to about 2 percent.
本発明の局所的担体は、パンテノールに加えてまたはパンテノールに代わるものとして他の浸透剤を使用することができる。典型的な浸透剤はエタノール、オレイン酸、ドデシル硫酸ナトリウム、イソプロピル・ミリスチン酸エステル、グリセリル・モノオレフィン、カプリル酸/カプリック・トリグリセリド、クロダルノル(crodarnol)GTC/C、グリセリル・トリカプリレート(tricaprylate)/カプリン酸、ミグマ810、ミグマ812、MCTオイル、ネオビー(Neobee)M5、ネサトール(Nesatol)、オレウム・ニュートラーレ(oleum neutrale)、オレウム野菜テニュー(oleum vegetable tenue)、希薄植物油、光鉱油、ステアリルアルコールおよび適切な植物油若しくは軟らかいパラフィンと混合されたラノリンを含む。これらの浸透剤は、緩和性の効果を有することができて、前記皮膚に本発明の前記局所的組成物の成分の前記吸収を容易にすることができる。 The topical carriers of the present invention may use other penetrants in addition to or as an alternative to panthenol. Typical penetrants are ethanol, oleic acid, sodium dodecyl sulfate, isopropyl myristate, glyceryl monoolefin, caprylic acid / capric triglyceride, crodarnor GTC / C, glyceryl tricaprylate / Capric acid, Migma 810, Migma 812, MCT oil, Neobee M5, Nesatole, oleum neutral, oleum vegetable tenue, dilute vegetable oil, photomineral oil and stearyl alcohol Contains lanolin mixed with suitable vegetable oil or soft paraffin. These penetrants can have a relaxing effect and can facilitate the absorption of the components of the topical composition of the present invention into the skin.
局所剤担体には、少なくとも1つの親水性の軟膏剤、パンテノールまたはパンテノール派生体、およびもし必要なら担体内の1つまたはそれ以上の不溶性または部分的不溶性の有効成分を分散するための分散剤が含まれ得る。 The topical carrier comprises a dispersion to disperse at least one hydrophilic ointment, panthenol or panthenol derivative, and, if necessary, one or more insoluble or partially insoluble active ingredients in the carrier. Agents can be included.
本発明の局所的担体は、また、当業者にとって周知の追加の成分、例えば、他の担体材料、他のモイスチャライザ、湿潤剤、緩和性、放散ブロッキング化合物、特にUV−ブロッカ、また、同様に他の使用される量の局所的組成物の動作に顕著な悪影響を与えない他の材料を含むことができる。前記担体の含有物のための好適な追加の成分は、ナトリウム酸性リン酸エステル(モイスチャライザ)である。 The topical carriers of the present invention may also contain additional ingredients well known to those skilled in the art, such as other carrier materials, other moisturizers, wetting agents, mild, emission blocking compounds, especially UV-blockers, as well as Other materials used may include other materials that do not significantly adversely affect the operation of the topical composition. A preferred additional component for inclusion of the carrier is sodium acidic phosphate ester (moisturizer).
本発明の前記局所的組成物は、前記局所組成物に採用される1若しくはそれ以上の化合物が熱に敏感である場合には、好ましくは冷間調剤によって製造される。このように、場合によっては、前記組成物の前記安定度または活性は、その他の調合方法の結果として、有害な影響を受けることがある。好ましくは、実質的に均一なクリームまたは軟膏を提供するために、十分な量の前記局所的担体が使われる。それは、前記組成物の前記成分のうちの1つ以上を実質的に均一に分散させることを確実にするために、調合の前に1若しくはそれ以上の成分を溶かし、分散し、若しくは懸濁する必要がある。 The topical composition of the present invention is preferably prepared by cold preparation when one or more compounds employed in the topical composition are sensitive to heat. Thus, in some cases, the stability or activity of the composition may be adversely affected as a result of other formulation methods. Preferably, a sufficient amount of the topical carrier is used to provide a substantially uniform cream or ointment. It dissolves, disperses or suspends one or more ingredients prior to formulation to ensure that one or more of the ingredients of the composition are substantially uniformly dispersed. There is a need.
上記したように、投与量は前記化合物の調製方法に応じて異なることができる。一般に、前記組成物の成分、前記フラボノイドおよび任意の抗酸化剤を含む、前記毎日の所望の投与量を提供するために、前記全体の組成物の0.5〜90重量パーセントでメイクアップする。ここでの体重投与量は、標準化されていない場合、70kgの患者に基づく。適当なユニット投与量は、1日のユニット使用量を投与の回数で割ることで決定される。 As noted above, the dosage can vary depending on the method of preparation of the compound. In general, makeup is made up from 0.5 to 90 percent by weight of the total composition to provide the desired daily dose, including the components of the composition, the flavonoids and optional antioxidants. The body weight dose here is based on a 70 kg patient, if not standardized. The appropriate unit dose is determined by dividing the daily unit usage by the number of doses.
本発明の少なくとも1つのフラボノイドは安全で有効な量で投与される。本発明の好ましい局所用組成物は、1ポンド毎に、約1から約150グラムの、1あるいはそれ以上のフラボノイドと、約0.1から約50グラムの非フラボノイド抗酸化物質、および局所投与剤として使用するのに適当な担体成分を含む。 At least one flavonoid of the invention is administered in a safe and effective amount. Preferred topical compositions of the present invention comprise from about 1 to about 150 grams of one or more flavonoids and from about 0.1 to about 50 grams of non-flavonoid antioxidant per pound and topical administration The carrier component is suitable for use as a carrier.
好ましくは、組成物1ポンド毎に約2から約100グラムの量のフラボノイドを使用する。それよりもさらに、組成物1ポンド毎に約10から約50グラムの量を使用することが望ましい。できれば組成物1ポンド毎に約15から約40グラムの量が最適である。 Preferably, flavonoids are used in an amount of about 2 to about 100 grams per pound of composition. Even further, it is desirable to use an amount of about 10 to about 50 grams per pound of composition. If possible, an amount of about 15 to about 40 grams per pound of composition is optimal.
ビタミンD3,若しくはその派生物若しくは代謝物をこの組成物に使用するときには、本発明の組成物において採用されるフラボノイドの量に対する化合物の量の比は、1グラムの抗酸化剤に対して約200IUから1グラムのフラボノイドにつき300万IUである。より好ましくは、前記組成物は、1グラムのフラボノイドにつき、役1800IU〜約100万IUの神経成長因子合成促進因子を含み、さらにより好ましくは、1グラムのフラボノイドにつき、約5000IU〜約200,000IUの神経成長因子合成促進因子を含む。 When vitamin D 3 , or a derivative or metabolite thereof is used in this composition, the ratio of the amount of compound to the amount of flavonoid employed in the composition of the present invention is about 1 gram of antioxidant. From 200 IU to 3 million IU per gram of flavonoid. More preferably, the composition comprises from 1800 IU to about 1 million IU of nerve growth factor synthesis promoting factor per gram of flavonoid, and even more preferably from about 5000 IU to about 200,000 IU per gram of flavonoid. Including nerve growth factor synthesis promoting factors.
ビタミンAおよびビタミンD3の両方を含む組成物を処方するときは、コーンオイルの分散で行うのが望ましい。一般的に、1立方センチメータ(cc)すなわち、1ミリリッター(mL)当り約500,000から約2,000,000IUのビタミンAと約50,000から約200,000IUのビタミンD3がコーンオイルに分散されて使用される。理想的には、1ミリリットル毎に約800,000から約1,200,000IUのビタミンAと約80,000から約120,000IUのビタミンD3を含むコーンオイルが望ましい。更に理想的なのは、前記発明で使用する組成物には約1,000,000のビタミンAと約100,000IUのビタミンD3を含むコーンオイルが望ましい。 When formulating a composition comprising both vitamin A and vitamin D 3 is desirably carried out in dispersion of corn oil. Generally, about 500,000 to about 2,000,000 IU of vitamin A and about 50,000 to about 200,000 IU of vitamin D 3 per cubic centimeter (cc) or milliliter (mL) are corn. Used dispersed in oil. Ideally, corn oil containing about 800,000 to about 1,200,000 IU of vitamin A and about 80,000 to about 120,000 IU of vitamin D 3 per milliliter is desirable. More ideally, corn oil containing about 1,000,000 vitamin A and about 100,000 IU vitamin D 3 is desirable for the composition used in the invention.
ビタミンD3、またはビタミンD3の派生体もしくは代謝産物を含む組成物を投与するとき、ビタミンD3、またはビタミンD3の派生体もしくは代謝産物は安全で効果的な所定量で使用される。理想的には、一回の投与で患者の体重kg当り約6から約14.3IUの所定量である。さらに望ましいのは、患者の体重kg当り約8から約14.3IUの所定量である。更にそれよりも望ましいのは、患者の体重kg当り約10から約13IUの所定量を投与することである。 When administering the vitamin D 3 or derivative thereof or a composition comprising a metabolite of vitamin D 3,, derivative thereof or metabolites of vitamin D 3 or vitamin D 3, it is used in a safe and effective predetermined amount. Ideally, the predetermined amount is from about 6 to about 14.3 IU per kg of patient body weight in a single administration. Even more desirable is a predetermined amount of about 8 to about 14.3 IU per kg patient body weight. Even more desirable is to administer a predetermined amount of about 10 to about 13 IU per kg body weight of the patient.
前記フラボノイドは、ケルセチンの体重に対する13から22mg/Kgの1日の投与量と同じ活動のレベルを実質提供する量で用いられる。より好ましくは、前記フラボノイドは、ケルセチンの体重に対する17.2から21.4mg/Kgの1日の投与量と同じ活動のレベルを実質提供する量で用いられ、そして、さらに好ましくは、ケルセチンの体重に対する18から21mg/Kgの1日の投与量と同じ活動のレベルを実質提供する量で用いられる。 The flavonoid is used in an amount that provides substantially the same level of activity as a daily dose of 13 to 22 mg / Kg relative to the weight of quercetin. More preferably, the flavonoid is used in an amount that provides substantially the same level of activity as the daily dose of 17.2 to 21.4 mg / Kg relative to the weight of quercetin, and more preferably the weight of quercetin Is used in an amount that substantially provides the same level of activity as a daily dose of 18 to 21 mg / Kg.
約11〜約29mg/kg体重/日のアスコルビルパルミテートが投与される。より好ましくは、約14.3〜28.6mg/kg体重/日が投与される。 About 11 to about 29 mg / kg body weight / day of ascorbyl palmitate is administered. More preferably, about 14.3 to 28.6 mg / kg body weight / day is administered.
ビタミンEが混合トコフェロールの形で投与されるときには、前記毎日の用量は好ましくは1kgにつき約4〜約12である。より好ましくは、前記毎日の用量は、体重1kgにつきに約5.7〜11.4IUである。さらに好ましくは、混合トコフェロールの前記毎日の用量は、体重1kgにつき6〜10IUである。ビタミンEが別の形態で投与される場合には、前述した量の混合トコフェロールと同様の効果を提供する量で投与される。 When vitamin E is administered in the form of mixed tocopherols, the daily dose is preferably about 4 to about 12 per kg. More preferably, the daily dose is about 5.7 to 11.4 IU / kg body weight. More preferably, the daily dose of mixed tocopherol is 6-10 IU / kg body weight. When vitamin E is administered in another form, it is administered in an amount that provides the same effect as the above-mentioned amount of mixed tocopherols.
ビタミンAを投与する場合の用量は、一日体重kg当り約170から約360IUが望ましい。理想的には、一日体重kg当り約214.3から約357.1IUが望ましい。更に理想的なのは、一日体重kg当り約220から約340IUである。 The dosage for administering vitamin A is preferably about 170 to about 360 IU per kg body weight per day. Ideally, about 214.3 to about 357.1 IU per kg body weight per day is desirable. Even more ideal is about 220 to about 340 IU per kg body weight per day.
本発明の好ましい局所用組成物は、1ポンド毎に、約2から約50グラムの、1あるいはそれ以上のフラボノイドと、約1から約50グラムの非フラボノイド抗酸化物質、および局所投与剤として使用するのに適当な担体成分を含む。 Preferred topical compositions of the present invention are used as about 2 to about 50 grams of one or more flavonoids and about 1 to about 50 grams of non-flavonoid antioxidant per pound and as a topical agent. A suitable carrier component is included.
アメリカマンサク抽出エキスは、局所剤1ポンド当り約2.5〜40ccの所定量であり、より望ましいのは約5〜30ccである。最も望ましいのは約10〜20ccである。高潤質グリセリンは、局所剤1ポンド当り約2〜20ccの所定量であり、より望ましいのは約3.5〜15ccである。最も望ましいのは約5〜10ccである。アプリコットカーネル油は、局所剤1ポンド当り約0.5〜5ccの所定量であり、より望ましいのは約0.5〜4ccである。最も望ましいのは約1〜3ccである。AJIDEW NL−50NaPCA(50%水性溶液)は、1ポンド当り約15〜45ccの所定量であり、より望ましいのは約20〜40ccである。最も望ましいのは約25〜35ccである。 American witch hazel extract is a predetermined amount of about 2.5-40 cc per pound of topical agent, more preferably about 5-30 cc. Most desirable is about 10-20 cc. High moisture glycerin is a predetermined amount of about 2 to 20 cc per pound of topical agent, more preferably about 3.5 to 15 cc. Most preferred is about 5-10 cc. Apricot kernel oil is a predetermined amount of about 0.5-5 cc per pound of topical agent, more preferably about 0.5-4 cc. Most desirable is about 1 to 3 cc. AJIDEW NL-50NaPCA (50% aqueous solution) is a predetermined amount of about 15-45 cc per pound, more preferably about 20-40 cc. Most preferred is about 25-35 cc.
本発明のより好適な局所的組成物は、前記以下の成分を使用して製造することができる:ARDEW NL−50 NaPCA(50%の水溶液)モイスチャライズ剤の50%の水溶液約25cc〜35cc、D−またはDL−パンテノール約5cc〜約10cc、クエルセチン粉末約10〜約50グラム。 More preferred topical compositions of the present invention can be prepared using the following ingredients: ARDEW NL-50 NaPCA (50% aqueous solution) about 25 cc to 35 cc of a 50% aqueous solution of a moisturizing agent, About 5 cc to about 10 cc of D- or DL-panthenol, about 10 to about 50 grams of quercetin powder.
前記上記の量は、1ポンドの親水性軟膏基剤との組み合わせが適当である。公知技術にあるように、同じタイプ若しくは動作のタイプが類似した他の成分の量を減らすことで、より多い量の1若しくはそれ以上の成分(例えば抗酸化剤)を採用することができる。 The above amounts are suitable in combination with 1 pound of hydrophilic ointment base. As is known in the art, higher amounts of one or more components (eg, antioxidants) can be employed by reducing the amount of other components of the same type or type of operation that are similar.
好適な実施例において、10g/kg体重のクエルセチンが使用される。他の好適な実施例においては、約5g/kg体重〜約25g/Kg体重、さらに好ましくは約5g/kg体重のルチンが前記組成物に添加される。他の好適な実施例において、約5g/kg体重〜約25g/Kg体重、さらに好ましくは約5g/kg体重のグルタチオン前記組成物に添加される。 In a preferred embodiment, 10 g / kg body weight quercetin is used. In another preferred embodiment, about 5 g / kg body weight to about 25 g / kg body weight, more preferably about 5 g / kg body weight rutin is added to the composition. In another preferred embodiment, about 5 g / kg body weight to about 25 g / kg body weight, more preferably about 5 g / kg body weight of glutathione is added to the composition.
本発明の実施例において、前記組成物は、以下の化学式のニッケイ酸派生物が実質的にない。 In an embodiment of the present invention, the composition is substantially free of a nitric acid derivative having the following chemical formula.
ここで、前記X、YおよびRは、それぞれ互いに独立して、H及び1〜18の炭素原子を有する分岐若しくは非分岐のアルキル、それらの酸、およびそれの生理学的に許容される塩からなるグループから選択することができる。 Wherein X, Y and R are independently of each other, H and branched or unbranched alkyl having 1 to 18 carbon atoms, acids thereof, and physiologically acceptable salts thereof. You can select from a group.
以下の実施例は、本発明を更なる詳細に記載するために提供される。これらは、本発明を実行するために現在考慮されている好適な態様を記載する実施例であるが、これらはあくまでも例であり、本発明を限定することを意図するものではない。 The following examples are provided to describe the invention in further detail. These are examples describing the preferred embodiments presently contemplated for carrying out the invention, but these are merely examples and are not intended to limit the invention.
親水性軟膏基剤、ナトリウム酸性リン酸エステル保湿剤およびDL−パンテノールを含み前記許容できる担体と一緒に調製された局所用組成物であって、さらにクエルセチンを含み、冷間調整によって用意された。前記組成物の組成は、表1において与えられる。前記組成物は、任意にコエンザイムQ10(500mg)を補充されることができ、任意に他の抗酸化剤を含むことができる。 A topical composition prepared with said acceptable carrier comprising a hydrophilic ointment base, sodium acidic phosphate humectant and DL-panthenol, further comprising quercetin and prepared by cold conditioning . The composition of the composition is given in Table 1. The composition can optionally be supplemented with coenzyme Q10 (500 mg) and can optionally include other antioxidants.
前記組成物は、ステンレス・ボウルに前記親水性軟膏基剤を最初に入れ、そして、活発に前記軟膏がクリーム状になるまで混合することによって用意された。ナトリウム酸性リン酸エステル、パンテノール、クエルセチンおよびその他の抗酸化剤は、もしあれば、次にその順序で添加された。各々の成分が添加されたあと、乾いた成分の痕跡が見えなくなり、実質的に均一な混合が得られるまで継続的に混ぜられた。最終的な色は安定した黄色であり、クリームはケーキ・フロスティングの硬さを有する。混合物は、無菌の容器において貯蔵された。たとえば、混合の間、組成と接触する全ての容器および道具は、また、ゼフィラン・クロライド、漂白液またはベータダインによって殺菌されなければならない。 The composition was prepared by first placing the hydrophilic ointment base in a stainless steel bowl and vigorously mixing until the ointment was creamy. Sodium acidic phosphate ester, panthenol, quercetin and other antioxidants, if any, were then added in that order. After each ingredient was added, it was continuously mixed until no traces of dry ingredients were visible and a substantially uniform mixing was obtained. The final color is a stable yellow and the cream has cake frosting hardness. The mixture was stored in a sterile container. For example, all containers and tools that come into contact with the composition during mixing must also be sterilized with zephyran chloride, bleach or betadyne.
医師の監督下で、この組成物は、小径繊維神経疾患と診断された患者に対して局所的に投与することができる。前記局所用組成物は、例えば、1日、午前及び午後の2回、又は1日に6回まで、傷み治癒の必要に応じて、2、3日の間に亘って投与する。治療された患者は、治療を中止した後1日若しくは2日の間、ポジティブな結果を経験すると予測される。 Under the supervision of a physician, the composition can be administered topically to patients diagnosed with small fiber neuropathy. The topical composition is administered, for example, twice a day, twice in the morning and afternoon, or up to six times a day for a few days as needed for wound healing. Treated patients are expected to experience positive results for 1 or 2 days after discontinuing treatment.
本発明の方法での使用に適切な化合物のその他の組み合わせは実施例2〜7に記載される。前記化合物は、局所的投与のために、約1ポンドの親水性軟膏基剤と混合されても良い。 Other combinations of compounds suitable for use in the methods of the invention are described in Examples 2-7. The compound may be mixed with about 1 pound of a hydrophilic ointment base for topical administration.
局所的組成物は、以下の表2に挙げられた成分を使用して調製された。 A topical composition was prepared using the ingredients listed in Table 2 below.
表2の前記組成物は、フランスにおいて行われたプラシーボコントロールのダブルブラインド機能検証においてタイプ1とタイプ2の真性糖尿病を持った結果、少なくとも1つの足に糖尿病性神経障害を負った24人の患者に4週間に亘り1日3回局所投与された12人の患者がアスコルビルパルミテートおよびケルセチン二水化物を除き前記表2の組成物からなるフラセボを受けた。適格な患者は前記ミシガン・ニューロパシー・スクリーニング・インスティテュート(MNSI)、フェルドマンらによる、「A Practical Two−Step Quantitative Clinical and Electrophysiological Assessment for the Diagnosis and Staging of Diabetic Neuropathy」、糖尿病治療、1994、1281ページ〜1289ページを使ってスクリーニングされた。 The composition of Table 2 shows 24 patients who have diabetic neuropathy in at least one leg as a result of having type 1 and type 2 diabetes mellitus in a double blind function verification of placebo control in France. Twelve patients administered topically 3 times a day for 4 weeks received a placebo consisting of the composition of Table 2 above except for ascorbyl palmitate and quercetin dihydrate. Eligible patients include the "A Practical Two-Step Quantitative Clinical and Electrophysiological Digestion of the Michigan Neuropathy Screening Institute (MNSI), Feldman et al." Screened using page.
局所的軟膏5.3mlが1日3回、前記影響を受けている領域に局所的に投与された。治療は、詳細な症状アセスメントおよび命の質の質問表を使用して査定された。テストの結果は、ポジティブだった。前記調合は糖尿病性の末梢神経疾患痛みおよび不快感の顕著な減少および、赤みの減少を含む皮膚の外観およびテクスチャの改善をもたらした。アスコルビルパルミテートのない類似した調合も、また、糖尿病性皮膚および加齢皮膚に効果的である戸ともに、糖尿病患者末梢神経疾患および小径繊維末梢神経疾患の不快感からの開放も提供する。 Topical ointment 5.3 ml was administered topically three times a day to the affected area. Treatment was assessed using a detailed symptom assessment and a quality of life questionnaire. The test result was positive. The formulation resulted in a significant reduction in diabetic peripheral neuropathy pain and discomfort and an improvement in skin appearance and texture including a reduction in redness. Similar formulations without ascorbyl palmitate also provide relief from the discomfort of diabetic peripheral nerve disease and small fiber peripheral nerve disease, as well as doors that are effective on diabetic and aging skin.
以上、本発明が説明され、特定の好適な実施例を例として説明されたが、その他の実施例も当業者にとって明らかである。本発明は、したがって、上記した特定の実施例に限定されるものではなく、修正及び変更が可能である。本発明の範囲は、添付の請求の範囲に詳細に記載されている。 While the invention has been described and described with reference to specific preferred embodiments, other embodiments will be apparent to those skilled in the art. The invention is thus not limited to the specific embodiments described above, but can be modified and changed. The scope of the invention is set forth with particularity in the appended claims.
Claims (44)
ケルセチン(quercetin);ケルシトリン(quercitrin)、ミリセチン(myricetin)、ルチン(rutin)、ケンフェロール(kaempferol);ミルセトリン(myrecetrin);ガランギン(galangin)、モノヒドロキシエチルルトシド(monoHER)、ジヒドロキシエチルルトシド(diHER)、トリヒドロキシエチルルトシド(triHER)、テトラヒドロキシエチルルトシド(tetraHER)、;ナリンゲニン(naringenin);ナリンジン(naringin);タクフォリン(taxufolin)、ジオスミン(diosmin)、フロレチン(phloretin)、フロリドジン(phloridzin)、シアニジン(cyanidin)、ペラルゴニジン(pelargonidin)、緑茶成分及びその薬学的に許容される塩とからなるグループから選択される。 24. The method of claim 23, wherein the flavonoid having an antioxidant action is
Quercetin; quercitrin, myricetin, rutin, kaempferol; myrcetrin; galangin, monohydroxyethyltoside (monoHERER) diHER), trihydroxyethyl rutoside (triHER), tetrahydroxyethyl rutoside (tetraHER); naringenin; naringin; taxufolin, diosmin, phloretin, fluoridin (phloridin) ), Cyanidin, pella Gonijin (pelargonidin), is selected from the group consisting of green tea component and pharmaceutically acceptable salts thereof.
ケルセチン(quercetin);ケルシトリン(quercitrin)、ミリセチン(myricetin)、ルチン(rutin)、ケンフェロール(kaempferol);ミルセトリン(myrecetrin);ガランギン(galangin)、モノヒドロキシエチルルトシド(monoHER)、ジヒドロキシエチルルトシド(diHER)、トリヒドロキシエチルルトシド(triHER)、テトラヒドロキシエチルルトシド(tetraHER)、;ナリンゲニン(naringenin);ナリンジン(naringin);タクフォリン(taxufolin)、ジオスミン(diosmin)、フロレチン(phloretin)、フロリドジン(phloridzin)、シアニジン(cyanidin)、ペラルゴニジン(pelargonidin)、緑茶成分及びその薬学的に許容される塩とからなるグループから選択される。 30. The composition of claim 29, wherein the flavonoid having an antioxidant action is
Quercetin; quercitrin, myricetin, rutin, kaempferol; myrcetrin; galangin, monohydroxyethyltoside (monoHERER) diHER), trihydroxyethyl rutoside (triHER), tetrahydroxyethyl rutoside (tetraHER); naringenin; naringin; taxufolin, diosmin, phloretin, fluoridin (phloridin) ), Cyanidin, pella Gonijin (pelargonidin), is selected from the group consisting of green tea component and pharmaceutically acceptable salts thereof.
ケルセチン(quercetin);ケルシトリン(quercitrin)、ミリセチン(myricetin)、ルチン(rutin)、ケンフェロール(kaempferol);ミルセトリン(myrecetrin)、緑茶成分及びそれらの薬学的に許容される塩とからなるグループから選択される。 30. The composition of claim 29, wherein the flavonoid having an antioxidant action is
Quercetin; selected from the group consisting of quercitrin, myricetin, rutin, kaempferol; myrcetrin, green tea ingredients and pharmaceutically acceptable salts thereof The
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