JP2005343895A - サリドマイドの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はサリドマイドの製造方法に関する。
サリドマイドは1957年に最初に特許文献1で記載された。幾つかの研究が光学活性物は容易に試験管中および生体中のいずれでもラセミ化されることが実証されたので、光学的に活性であるにかかわらず、サリドマイドはラセミ混合物として使用される。
サリドマイドは先ず妊婦に制吐薬として使用されたが、それは催奇性のために市場から撤収された。この理由で、その他の可能な薬学的応用はいやいやながら研究されている。
サリドマイドは現在ハンセン病(非特許文献1)、リューマチ様関節炎(非特許文献2)およびAIDS(非特許文献3)の治療に、あるいは血管新生阻害薬(非特許文献4)として使用されている。さらに、多くのこの活性剤の他の適応に関する臨床試験が進行中である(非特許文献5)。
サリドマイドは最初にN−フタロイルグルタミン酸無水物(III)(非特許文献6)とアンモニアまたは尿素との高温での反応により合成された(特許文献1)。
他の方法は、α−アミノグルタルイミド(IV)と無水フタル酸(V)の反応からなっている(特許文献2)。
最近、無水N−フタロイルグルタミン酸から尿素又はチオ尿素との反応およびマイクロ波の照射によるサリドマイドの合成例が報告されている(非特許文献7)。
N−フタロイルグルタミン(VI)の無水酢酸(非特許文献8)又はテトラヒドロフラン中N,N´−カルボニルジイミダゾール(特許文献3)による環化反応によるサリドマイドの製造も示されている。
本発明の課題は、グルタミンからサリドマイドを単一反応器中で中間体を単離することなく製造する方法を提供することである。
テトラヒドロフラン以外の溶媒を使用すると、グルタミンからサリドマイドを単一反応器中で連続して製造することが可能になることを見出した。
すなわち、本発明は、単一反応器中でのサリドマイド(I)の製造方法であって、
a)グルタミン(II)をフタロイル化剤と反応させ、
N−フタロイルグルタミン(VI)を得ること、
b)縮合剤の添加により、N−フタロイルグルタミン(VI)をサリドマイドへ直接転換することを含む、
ピリジン、ルチジン、コリジン、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルから選択される極性非プロトン性溶媒中で実施されることを特徴とするサリドマイドの製造方法に関する。ピリジン、ルチジンおよびコリジンが特に好ましく、ピリジンが最も好ましい。
ピリジン、ルチジン、コリジン、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルから選択される極性非プロトン性溶媒中で実施されることを特徴とするサリドマイドの製造方法に関する。ピリジン、ルチジンおよびコリジンが特に好ましく、ピリジンが最も好ましい。
本発明により、グルタミンからサリドマイドを、中間体を単離することなく、連続して、単一反応器中で製造することが可能となる。
フタロイル化剤は、好ましくは、フタル酸、その誘導体、例えば、無水フタル酸、フタロイルクロリド、N−エトキシカルボニルフタロイルイミド、あるいはフタル酸モノメチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチルのようなモノまたはジ−アルキルまたはアリールエステル等から選択される。特に好ましいフタロイル化剤は無水フタル酸およびN−エトキシカルボニルフタロイルイミドである。
反応は−10℃〜115℃、通常0℃〜80℃の間の温度で実施することができる。フタロイル化剤は通常グルタミンと等モル量あるいは100%までの過剰で使用される。
縮合剤は水分子を除去すること(脱水)によりアミド結合を形成する、文献で知られているものを意味し、以下のものを含んでいる:
i)無機酸の活性誘導体類、例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲンまたはその2量体あるいは3量体などのハロゲン化物類;クロロ蟻酸エチルなどのクロロ蟻酸エステル類;スクシンイミドキシカーボネート、チオニルジイミダゾール、カルボニルジイミダゾールなどのエステル類またはアミド類;
ii)有機酸の活性誘導体類、例えば、ピバロイルクロリドなどのハロゲン化物類;
iii)トシルクロリド、メシルクロリドまたはトシルイミダゾールなどのスルホン酸の活性誘導体類;
iv)ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)などのカルボジイミド類;
v)ヨウ化2−クロロ−N−メチルピリジニウム、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)等のウロニウム塩類またはベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)のような他の脱水剤。
i)無機酸の活性誘導体類、例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲンまたはその2量体あるいは3量体などのハロゲン化物類;クロロ蟻酸エチルなどのクロロ蟻酸エステル類;スクシンイミドキシカーボネート、チオニルジイミダゾール、カルボニルジイミダゾールなどのエステル類またはアミド類;
ii)有機酸の活性誘導体類、例えば、ピバロイルクロリドなどのハロゲン化物類;
iii)トシルクロリド、メシルクロリドまたはトシルイミダゾールなどのスルホン酸の活性誘導体類;
iv)ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)などのカルボジイミド類;
v)ヨウ化2−クロロ−N−メチルピリジニウム、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)等のウロニウム塩類またはベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)のような他の脱水剤。
縮合剤は、それ自体を一度にまたは複数回で加えるか、あるいは縮合反応に使用される有機溶媒に溶解し、数分から数時間の範囲の時間で反応混合物に注ぐことができる。反応は通常、残留するグルタミンが5%未満になったとき完了したとみなされる。
L−グルタミンに対する縮合剤の化学量論比は1:1〜3:1、好ましくは1:1〜2:1の範囲にあり、反応は−20℃〜100℃、通常は−20℃〜70℃の温度で実施される。
サリドマイドは、反応混合物を水、不溶化有機溶媒、またはこれらの混合物で希釈することにより単離することができる。不溶化有機溶媒の例は、メタノール、エタノール、i−プロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールなどのアルコール類;酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類;テトラヒドロフランなどのエーテル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類;トルエン、キシレン、n−ヘプタン、n−ヘキサンなどの炭化水素類;および塩化メチレンなどの塩素化溶媒類である。反応が塩基性溶媒、たとえばピリジン中で実施され、希釈が水中または水性混合物中で実施される場合は、鉱酸、たとえば濃塩酸でpHを6.5〜7.5に調整することが有用である。
合成は中間体を回収することなしに単一反応器中で実施され、高品質のサリドマイドを
高収率で得ることが可能となる。
高収率で得ることが可能となる。
出発原料として使用されるグルタミンは、この反応条件ではキラル中心がラセミ化するので、ラセミ体(D、L)またはキラル体(L)であることができる。
以下の実験では、工業的規模で市販されている、L−グルタミンを使用した。
実施例1
L−グルタミン(10g、68.42mmol)を室温でピリジン(50ml)に懸濁させる。無水フタル酸(14g、94.5mmol)を加え、混合物をT=80〜85℃に徐々に加熱する。6時間後に、反応混合物の一部を真空下で蒸留して除き、混合物を40℃に冷却する。カルボニルジイミダゾール(12g、74mmol)を分割して加え、2時間攪拌下に置き、その後混合物を真空下で出発体積の1/5に濃縮し、25℃に冷却し、次いで、冷(ほぼ5℃)4:1水/エタノール混合溶媒(100ml)で希釈する。塩酸水溶液(37%)を滴下してpHを7.0±0.5に調整する。混合物を室温に温まるまで4時間攪拌下に置き、次いで沈殿した固体を吸引ろ過し、25mlの水で2回洗浄する。次いで、得られた固体を真空下40℃で一晩乾燥して、白色結晶生成物を得る(10.6g、収率:グルタミンに対して60%)。
L−グルタミン(10g、68.42mmol)を室温でピリジン(50ml)に懸濁させる。無水フタル酸(14g、94.5mmol)を加え、混合物をT=80〜85℃に徐々に加熱する。6時間後に、反応混合物の一部を真空下で蒸留して除き、混合物を40℃に冷却する。カルボニルジイミダゾール(12g、74mmol)を分割して加え、2時間攪拌下に置き、その後混合物を真空下で出発体積の1/5に濃縮し、25℃に冷却し、次いで、冷(ほぼ5℃)4:1水/エタノール混合溶媒(100ml)で希釈する。塩酸水溶液(37%)を滴下してpHを7.0±0.5に調整する。混合物を室温に温まるまで4時間攪拌下に置き、次いで沈殿した固体を吸引ろ過し、25mlの水で2回洗浄する。次いで、得られた固体を真空下40℃で一晩乾燥して、白色結晶生成物を得る(10.6g、収率:グルタミンに対して60%)。
実施例2
100ml容の五口丸底フラスコ中で、5g(34.21mmol)のL−グルタミンを25mlのピリジン中に室温で懸濁させ、それに続いて5g(33.80mmol)の無水フタル酸を添加し、混合物をT=80〜85℃に加熱する。6時間後、反応混合物の一部を真空下で蒸留して除き、次いで40℃に冷却する。3.1g(45.5mmol)のイミダゾールをフラスコ中に充填し、次いで、それを5〜10℃に冷却し、次いで、1.6ml(22mmol)の塩化チオニルを注意深く滴下する。混合物を室温で1時間攪拌し、85℃に加熱し、この温度で3時間攪拌下に置き、次いで、出発体積の1/5に蒸留する。残留物を25℃に冷却し、100mlの冷(約5℃)(4/1)水/無水エタノール混合溶媒を加える。混合物を37%HClでpH=7.0±0.5に調製し、室温に至るまで4時間攪拌下に置き、次いで、沈殿した固体を吸引ろ過し、25mlの水で2回洗浄する。次いで、得られた固体を真空下40℃で一晩乾燥して、白色結晶生成物を得る(3.9g、収率45%)。
100ml容の五口丸底フラスコ中で、5g(34.21mmol)のL−グルタミンを25mlのピリジン中に室温で懸濁させ、それに続いて5g(33.80mmol)の無水フタル酸を添加し、混合物をT=80〜85℃に加熱する。6時間後、反応混合物の一部を真空下で蒸留して除き、次いで40℃に冷却する。3.1g(45.5mmol)のイミダゾールをフラスコ中に充填し、次いで、それを5〜10℃に冷却し、次いで、1.6ml(22mmol)の塩化チオニルを注意深く滴下する。混合物を室温で1時間攪拌し、85℃に加熱し、この温度で3時間攪拌下に置き、次いで、出発体積の1/5に蒸留する。残留物を25℃に冷却し、100mlの冷(約5℃)(4/1)水/無水エタノール混合溶媒を加える。混合物を37%HClでpH=7.0±0.5に調製し、室温に至るまで4時間攪拌下に置き、次いで、沈殿した固体を吸引ろ過し、25mlの水で2回洗浄する。次いで、得られた固体を真空下40℃で一晩乾燥して、白色結晶生成物を得る(3.9g、収率45%)。
実施例3
100ml容の五口丸底フラスコ中で、5g(34.21mmol)のL−グルタミンを25mlのピリジン中に室温で懸濁させ、それに続いて5g(33.80mmol)の無水フタル酸を加える。混合物をT=80℃に6時間加熱し、次いで、溶液を5〜10℃に冷却する。2.60ml(4.2g;35.3mmol)の塩化チオニルを、注意深く反応フラスコ中に滴下し、次いで、混合物を室温で撹拌する。3時間後に、出発体積の約80〜85%のピリジンを蒸留して除き、残留物を30〜35℃に冷却し、次いで、100mlの(4/1)水/無水エタノール混合物を加える。混合物を氷浴で8〜10℃に冷却し、37%HClでpH=7〜5に調製する。混合物を、室温に至るまで4時間攪拌下に置き、沈殿した固体を吸引ろ過し、25mlの水で2回洗浄する。次いで、得られた固体を真空下40℃で一晩乾燥して、結晶状白色固体を得る(3.6g、収率41%)。
100ml容の五口丸底フラスコ中で、5g(34.21mmol)のL−グルタミンを25mlのピリジン中に室温で懸濁させ、それに続いて5g(33.80mmol)の無水フタル酸を加える。混合物をT=80℃に6時間加熱し、次いで、溶液を5〜10℃に冷却する。2.60ml(4.2g;35.3mmol)の塩化チオニルを、注意深く反応フラスコ中に滴下し、次いで、混合物を室温で撹拌する。3時間後に、出発体積の約80〜85%のピリジンを蒸留して除き、残留物を30〜35℃に冷却し、次いで、100mlの(4/1)水/無水エタノール混合物を加える。混合物を氷浴で8〜10℃に冷却し、37%HClでpH=7〜5に調製する。混合物を、室温に至るまで4時間攪拌下に置き、沈殿した固体を吸引ろ過し、25mlの水で2回洗浄する。次いで、得られた固体を真空下40℃で一晩乾燥して、結晶状白色固体を得る(3.6g、収率41%)。
実施例4
250ml容の五口丸底フラスコ中で、10g(68.42mmol)のL−グルタミンを50mlのDMSO中に室温で懸濁させ、10g(67.60mmol)の無水フタル酸を加え、T=80℃に加熱する。6時間後に、溶液を20℃に冷却し、ろ過し、12g(74mmol)のカルボニルジイミダゾールと20mlのDMSOを入れた丸底フラスコ中に20℃で注ぐ。得られた溶液を85〜90℃に加熱し、この温度で4時間攪拌する。次いで、この溶液を500mlの冷水(約5℃)を入れたコニカルフラスコ中に注ぎ、室温で2時間攪拌下に置く。沈殿した固体をろ過し、250mlの水で2回洗浄する。次いで、ろ過した固体を200mlの(4/1)水/メタノールに60℃で懸濁させ、ろ過し、真空下40℃で一晩乾燥して、結晶状白色生成物を得る(10.9g、収率62%)。
250ml容の五口丸底フラスコ中で、10g(68.42mmol)のL−グルタミンを50mlのDMSO中に室温で懸濁させ、10g(67.60mmol)の無水フタル酸を加え、T=80℃に加熱する。6時間後に、溶液を20℃に冷却し、ろ過し、12g(74mmol)のカルボニルジイミダゾールと20mlのDMSOを入れた丸底フラスコ中に20℃で注ぐ。得られた溶液を85〜90℃に加熱し、この温度で4時間攪拌する。次いで、この溶液を500mlの冷水(約5℃)を入れたコニカルフラスコ中に注ぎ、室温で2時間攪拌下に置く。沈殿した固体をろ過し、250mlの水で2回洗浄する。次いで、ろ過した固体を200mlの(4/1)水/メタノールに60℃で懸濁させ、ろ過し、真空下40℃で一晩乾燥して、結晶状白色生成物を得る(10.9g、収率62%)。
実施例5
250ml容の五口丸底フラスコ中で、10g(68.42mmol)のL−グルタミンを50mlのN−メチル−2−ピロリドン中に室温で懸濁させ、それに続いて10g(67.60mmol)の無水フタル酸を加え、T=80℃に加熱する。6時間後に、この溶液を30℃に冷却し、30mlのN−メチル−2−ピロリドンに溶かした12g(74mmol)のカルボニルジイミダゾールを入れた丸底フラスコに室温で注ぐ。溶液を85〜90℃に加熱し、この温度で4時間攪拌下に置く。次いで、この溶液を500mlの冷水を入れたコニカルフラスコ中に注ぐ。沈殿した固体をろ過し、250mlの水で2回洗浄し、100mlの(4/1)水/エタノール中に懸濁する。ろ過および真空下40℃で一晩の乾燥後、結晶状白色固体を得る(11.5g、収率65%)。
250ml容の五口丸底フラスコ中で、10g(68.42mmol)のL−グルタミンを50mlのN−メチル−2−ピロリドン中に室温で懸濁させ、それに続いて10g(67.60mmol)の無水フタル酸を加え、T=80℃に加熱する。6時間後に、この溶液を30℃に冷却し、30mlのN−メチル−2−ピロリドンに溶かした12g(74mmol)のカルボニルジイミダゾールを入れた丸底フラスコに室温で注ぐ。溶液を85〜90℃に加熱し、この温度で4時間攪拌下に置く。次いで、この溶液を500mlの冷水を入れたコニカルフラスコ中に注ぐ。沈殿した固体をろ過し、250mlの水で2回洗浄し、100mlの(4/1)水/エタノール中に懸濁する。ろ過および真空下40℃で一晩の乾燥後、結晶状白色固体を得る(11.5g、収率65%)。
実施例6
250ml容の五口丸底フラスコ中で、10g(68.42mmol)のL−グルタミンを50mlのジメチル−アセトアミド中に室温で懸濁させ、それに続いて10g(67.6mmol)の無水フタル酸を加え、混合物をT=80℃に加熱する。6時間後に、溶液を30℃に冷却し、20mlのジメチルアセトアミドに溶かした12g(74mmol)のカルボニルジイミダゾールを入れた丸底フラスコ中に室温で滴下する。得られた溶液を85〜90℃に加熱し、この温度で4時間攪拌下に置き、次いで、この溶液を500mlの冷水を入れたコニカルフラスコ中に注ぐ。沈殿した固体をろ過し、250mlの水で2回洗浄し、100mlの(4/1)水/エタノール中に懸濁する。ろ過および真空下40℃で一晩の乾燥後、結晶状白色固体を得る(12.5g、収率71%)。
250ml容の五口丸底フラスコ中で、10g(68.42mmol)のL−グルタミンを50mlのジメチル−アセトアミド中に室温で懸濁させ、それに続いて10g(67.6mmol)の無水フタル酸を加え、混合物をT=80℃に加熱する。6時間後に、溶液を30℃に冷却し、20mlのジメチルアセトアミドに溶かした12g(74mmol)のカルボニルジイミダゾールを入れた丸底フラスコ中に室温で滴下する。得られた溶液を85〜90℃に加熱し、この温度で4時間攪拌下に置き、次いで、この溶液を500mlの冷水を入れたコニカルフラスコ中に注ぐ。沈殿した固体をろ過し、250mlの水で2回洗浄し、100mlの(4/1)水/エタノール中に懸濁する。ろ過および真空下40℃で一晩の乾燥後、結晶状白色固体を得る(12.5g、収率71%)。
実施例7
ジメチルアセトアミドに代えてジメチルホルムアミドを用い、実施例6の手順に従って、サリドマイドを63%の収率で得る。
ジメチルアセトアミドに代えてジメチルホルムアミドを用い、実施例6の手順に従って、サリドマイドを63%の収率で得る。
実施例8
無水フタル酸に代えてフタル酸ジメチルを用い、実施例1の手順に従って、サリドマイドを72%の収率で得る。
無水フタル酸に代えてフタル酸ジメチルを用い、実施例1の手順に従って、サリドマイドを72%の収率で得る。
実施例9
L−グルタミン(10g、68.42mmol)をピリジン(50ml)に10℃で懸濁させ、フタロイルジクロリド(27.8g;136.84mmol)を加え、温度を15℃以下に維持する。4時間後に、カルボニルジイミダゾール(12g)を分割して加え、室温で4時間攪拌下に置き、次いで、混合物を真空下で濃縮し、冷水(100ml、5℃)中に注ぐ。37%塩酸水溶液を滴下してpHを7.0±0.5に調整し、混合物を室温に至るまで4時間攪拌下に置く。沈殿を吸引ろ過し、25mlの水で2回洗浄し、真空下40℃で一晩乾燥して、サリドマイドを58%の収率で得る。
L−グルタミン(10g、68.42mmol)をピリジン(50ml)に10℃で懸濁させ、フタロイルジクロリド(27.8g;136.84mmol)を加え、温度を15℃以下に維持する。4時間後に、カルボニルジイミダゾール(12g)を分割して加え、室温で4時間攪拌下に置き、次いで、混合物を真空下で濃縮し、冷水(100ml、5℃)中に注ぐ。37%塩酸水溶液を滴下してpHを7.0±0.5に調整し、混合物を室温に至るまで4時間攪拌下に置く。沈殿を吸引ろ過し、25mlの水で2回洗浄し、真空下40℃で一晩乾燥して、サリドマイドを58%の収率で得る。
Claims (7)
- 溶媒がピリジン、ルチジンおよびコリジンから選択される請求項1に記載の方法。
- 溶媒がピリジンであることを特徴とする請求項2に記載の方法。
- フタロイル化剤が、フタル酸、無水フタル酸、フタロイルクロリド、N−カルボエトキシフタロイルイミド、フタル酸モノメチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチルおよびフタル酸ジフェニルから選択される請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- フタロイル化剤が、無水フタル酸またはN−カルボエトキシフタロイルイミドである請求項4に記載の方法。
- 縮合剤が、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲン又はその2量体あるいは3量体、クロロ蟻酸エチル、スクシンイミドキシ炭酸、チオニルジイミダゾール、カルボニルジイミダゾール、ピバロイルクロリド、トシルクロリド、メシルクロリドまたはトシルイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)、ヨウ化2−クロロ−N−メチルピリジニウム、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(HBTU)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)から選択される請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 縮合剤がカルボニルジイミダゾールおよび塩化チオニルから選択される請求項6に記載の方法。
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