JP2005330191A - Method for producing prostaglandin derivative, prostaglandin derivative, intermediate compound therefor and method for producing the same - Google Patents

Method for producing prostaglandin derivative, prostaglandin derivative, intermediate compound therefor and method for producing the same Download PDF

Info

Publication number
JP2005330191A
JP2005330191A JP2004147903A JP2004147903A JP2005330191A JP 2005330191 A JP2005330191 A JP 2005330191A JP 2004147903 A JP2004147903 A JP 2004147903A JP 2004147903 A JP2004147903 A JP 2004147903A JP 2005330191 A JP2005330191 A JP 2005330191A
Authority
JP
Grant status
Application
Patent type
Prior art keywords
compound
1r
position
4s
side chain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2004147903A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
Yuichi Kobayashi
雄一 小林
Original Assignee
Rikogaku Shinkokai
財団法人理工学振興会
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date

Links

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing a prostaglandin derivative, the prostaglandin derivative and an intermediate compound therefor, especially a method for producing a δ-12-prostaglandin J<SB>2</SB>derivative using a new method for chemical synthesis through the intermediate compound. <P>SOLUTION: The method for production is a method for producing the prostaglandin derivative using (1R,3R)-4-cyclopentene-1,3-diol 3-acetate (carboxylate) as a starting material. The method is composed of (A) an α-side chain introduction step of providing a malonic acid ester addition compound at the 3-position of the (1R,3R)-4-cyclopentene-1,3-diol, (B) an α-side chain extension step of affording a (1R,3R)-4-cyclopenten-1-one compound having the α-side chain of the prostaglandin derivative at the 3-position and (C) a prostaglandin derivative synthesizing step of conversion into the prostaglandin derivative. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明は、プロスタグランディン誘導体の製造方法、プロスタグランディン誘導体、その中間化合物およびその製造方法に関し、特に、該中間化合物を経由する新規な化学合成法を用いたデルタ−12−プロスタグランディンJ 2誘導体の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a prostaglandin derivative, prostaglandin derivative, its intermediate compounds and relates to a manufacturing method thereof, particularly, delta using a novel chemical synthesis via the intermediate compound 12-prostaglandin J process for the preparation of 2 derivatives.

プロスタグランディン(以下、「PG」ともいう。)は、エイコサポリエン酸を出発物質として動物組織でアラキドン酸カスケードにより合成され、局所ホルモンとしての作用を有する一群の生理活性物質のことをいい、プロスタグランディンA〜Jの10種類が知られている。 Prostaglandin (hereinafter, also referred to as "PG".) Is synthesized by the arachidonic acid cascade in animal tissue eicosapolyenoic acid as starting material, it refers to the group of the physiologically active substance having an action as a local hormone, 10 type of prostaglandin A~J is known. これらのPGは、血圧降下・上昇、血小板凝集阻害・誘起、子宮収縮など様々な生理作用を有するため、各種のPGやその誘導体は、様々な効果を有する薬剤として開発されている。 These PG are hypotensive-rise, platelet aggregation inhibition-induced, since it has a variety of physiological actions such as uterine contractions, PG and its derivatives for various have been developed as a drug having a variety of effects.

近年、これらのPGの中でも、プロスタグランディンJ 2の誘導体であるデルタ−12−プロスタグランディンJ 2 (以下、「Δ 12 −PGJ 2 」ともいう。)は核内レセプターを制御する化合物として注目されている。 Recently, among these PG, prostaglandin J delta-12-prostaglandin is a second derivative Grandin J 2 (hereinafter, also referred to as "Δ 12 -PGJ 2".) Is noted as a compound for controlling the nuclear receptor It is. また、Δ 12 −PGJ 2およびその誘導体の5−デオキシデルタ−12,14−プロスタグランディンJ 2 (以下、「5−d−Δ 12 −PGJ 2 」ともいう。)は、抗ウィルス作用、PPAR−γ受容体アゴニスト作用、抗炎症作用、細胞保護作用など様々な作用を有することが知られている。 Moreover, Δ 12 -PGJ 2 and its derivatives 5-deoxy-delta -12,14- prostaglandin J 2 (hereinafter, also referred to as "5-d-Δ 12 -PGJ 2".) Is, antiviral effects, PPAR -γ receptor agonist activity, anti-inflammatory action, are known to have various effects including cytoprotection.

従来、Δ 12 −PGJ 2は、プロスタグランディンD 2 (以下、「PGD 2 」という。)をアルブミンまたは血漿で処理することにより製造されていた。 Conventionally, Δ 12 -PGJ 2 is prostaglandin D 2 (hereinafter, referred to as "PGD 2".) It was been prepared by treatment with albumin or plasma. この製造方法では、PGD 2の五員環の脱水反応と二重結合の転位反応によりΔ 12 −PGJ 2が生成される(下記非特許文献1参照)。 In this manufacturing method, Δ 12 -PGJ 2 by a dehydration reaction and the rearrangement reaction of the double bonds of the five-membered ring of PGD 2 is produced (see Non-Patent Document 1). また、化学合成によりΔ 12 −PGJ 2を製造する試みも報告されている(下記非特許文献2から6参照)。 Also, attempts to produce Δ 12 -PGJ 2 by chemical synthesis has been reported (6 see from the following Non-Patent Document 2).

しかしながら、上記非特許文献1の製造方法では、同時に望ましくない二重結合の異性化反応や脱水反応を伴うため、純粋なΔ 12 −PGJ 2を得ることはできなかった。 However, in the Non-Patent Document 1 of the production method, because it involves a double bond isomerization reaction and the dehydration reaction undesirable simultaneously, it was not possible to obtain pure Δ 12 -PGJ 2. また、上記非特許文献2および3の製造方法では、副反応により純粋なΔ 12 −PGJ 2を得ることができず、上記非特許文献4および5の製造方法では、合成効率が極めて低く、実用性はほとんどなかった。 Further, in the Non-Patent Documents 2 and 3 of the manufacturing process, side reactions can not be obtained pure Δ 12 -PGJ 2 by, in the Non-Patent Documents 4 and 5 manufacturing method, synthesis efficiency is very low, practically sex was little. また、上記非特許文献6の製造方法では、Δ 12 −PGJ 2誘導体の製造方法としての汎用性がない。 In the manufacturing method of the above Non-Patent Document 6, there is no versatility as a production method of the Δ 12 -PGJ 2 derivatives. このように、従来、実用的なΔ 12 −PGJ 2誘導体の製造方法はなかった。 Thus, conventionally, the manufacturing method of the practical Δ 12 -PGJ 2 derivatives were not.

本発明は、上記に鑑みてなされたものであって、プロスタグランディン誘導体の製造方法、プロスタグランディン誘導体、その中間化合物およびその製造方法、特に、該中間化合物を経由する新規な化学合成法を用いたデルタ−12−プロスタグランディンJ 2誘導体の製造方法を提供することを課題とする。 The present invention was made in view of the above, a method of manufacturing a prostaglandin derivative, prostaglandin derivative, its intermediate compounds and manufacturing method thereof, in particular, a novel chemical synthesis via the intermediate compound and to provide a delta-12-producing method of prostaglandin J 2 derivatives used.

本発明者らは、上記課題を解決するためにデルタ−12−プロスタグランディンJ 2 (以下、「Δ 12 −PGJ 2 」ともいう。)の化学的製造方法について、特に、5員環にα側鎖を導入する反応について鋭意研究を進めたところ、Δ 12 −PGJ 2の製造の鍵となる5員環にα側鎖が導入された中間化合物の合成に成功し、この中間化合物を経由する新規な化学合成法を用いたプロスタグランディン誘導体の製造方法を見いだし、この知見に基づいて本発明を完成させるに至った。 The present inventors have found that in order to solve the above problems delta-12-prostaglandin J 2 (hereinafter, also referred to as "Δ 12 -PGJ 2".) For the chemical method of manufacturing, in particular, the 5-membered ring α was promoted extensive studies on the reaction of introducing a side chain, and succeeded in synthesizing intermediate compounds α side chain is introduced in a 5-membered ring is the key to producing the Δ 12 -PGJ 2, via the intermediate compound We found a method of manufacturing a prostaglandin derivative with a novel chemical synthesis, and completed the present invention based on this finding.

本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法は、(1R,4S)−1−アシルオキシ−2−シクロペンテン−4−オール化合物を出発物質とし、2−シクロペンテン−4−オン化合物の1位にα側鎖を有し、5位にω側鎖を有するプロスタグランディン誘導体の製造方法であって、 Prostaglandin production method of Grandin derivatives of the present invention, (1R, 4S) -1- acyloxy-2-cyclopenten-4-ol compound was used as a starting material, 2-cyclopentene-4-alpha side chain at the 1-position of the-one compounds the a, a process for the preparation of prostaglandin derivatives having the ω-side chain at the 5-position,
(A)パラジウム触媒と塩基の存在下に、前記(1R,4S)−1−アシルオキシ−2−シクロペンテン−4−オール化合物の1位のアシルオキシ基とマロン酸ジエステルとの置換反応を行うことにより、(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位にマロン酸ジエステルが付加した化合物を得る前記α側鎖の一部導入工程と、 In the presence of (A) a palladium catalyst and a base, the (1R, 4S) by performing a substitution reaction between the 1-position acyloxy group with malonic acid diester of 1-acyloxy-2-cyclopenten-4-ol compound, (1R, 4S) and a part step of introducing the α side chain to give a compound malonic acid diester was added to the 1-position of 2-cyclopentene-4-ol,
(B)該(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位にマロン酸ジエステルが付加した化合物の炭素鎖を延長し、前記α側鎖を1位に有する(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オン化合物を得るα側鎖の延長工程と、 (B) the (1R, 4S) -2- cyclopentene-4 to extend the carbon chain of compounds malonic acid diester is added to the 1-position of all, having the α-side chain at the 1-position (1R, 4S) - an extension step of α-side chains to obtain the 2-cyclopenten-4-one compound,
(C)該(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オン化合物の5位に前記ω側鎖を導入し、前記プロスタグランディン誘導体のコア構造を構築した後、前記プロスタグランディン誘導体に変換するプロスタグランディン誘導体合成工程とからなることを特徴とする。 (C) the (1R, 4S) said introducing ω-side chain at the 5-position of 2-cyclopentene-4-one compound, after building the core structure of the prostaglandin derivative, converting into the prostaglandin derivative characterized in that comprising the prostaglandin derivative synthesis process of.
本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法においては、前記プロスタグランディン誘導体が、デルタ−12−プロスタグランディンJ 2誘導体であることが好ましい。 In the prostaglandin production method of Grandin derivatives of the present invention, the prostaglandin derivatives is preferably a delta-12-prostaglandin J 2 derivatives.
また、この製造方法の前記α側鎖導入工程(A)における塩基は、金属tert−ブトキサイドおよび有機リチウムから選ばれるいずれか1種であることが好ましい。 Further, the base in the α side chain introduction step of the manufacturing method (A) is preferably any one selected from metal tert- butoxide, and organic lithium.

前記プロスタグランディン誘導体の製造方法におけるα側鎖の延長工程(B)は、少なくとも、 The prostaglandin derivatives extension step of α-side chains in the manufacturing method of (B) is at least,
(b1)前記(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位にマロン酸ジエステルが付加した化合物の脱炭酸反応により、(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール−1−酢酸化合物を得る脱炭酸反応工程と、 (B1) the (1R, 4S) by decarboxylation 2-cyclopentene-4 compound malonic acid diester is added to the 1-position of ol, (1R, 4S) -2- cyclopenten-4-ol-1- a decarboxylation reaction to obtain acetic acid compound,
(b2)該(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール−1−酢酸化合物を還元してアルデヒド化合物に変換する還元反応工程とを有することを特徴とする。 (B2) and having a reducing reaction step of converting to the (1R, 4S) -2- cyclopenten-4-ol-1-acetic acid compounds by reducing the aldehyde compound.

前記工程(B)は、さらに、 The step (B) further,
(b3)前記(b2)工程のアルデヒド化合物にウィッティッヒ試薬を反応させ、炭素−炭素二重結合が導入された前記α側鎖を1位に有する(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物を得る炭素−炭素二重結合の導入反応工程と、 (B3) the (b2) to the aldehyde compound of step is reacted with Wittig reagent, carbon - carbon double bond has the introduced the α side chain at the 1-position (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-ol carbon obtain the compound - the introduction reaction step of carbon-carbon double bond,
(b4)該(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物の4位の水酸基を酸化して前記α側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物を得る酸化反応工程とを有することができる。 (B4) obtaining the (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-oxidizing the 4-position of the hydroxyl group of all compounds having the α-side chain at the 1-position (1R)-2-cyclopenten-4-one compounds It may have the oxidation reaction step.

また、前記工程(B)は、さらに、 Further, the step (B) further,
(b5)前記(b2)工程のアルデヒド化合物を4ハロゲン化炭素との縮合反応後、強塩基による脱ハロゲン化水素反応により、炭素数が1つ増加したアセチレン化合物を得る炭素−炭素三重結合の導入反応工程と、 (B5) wherein (b2) after the condensation reaction with 4 halocarbon aldehyde compound of step, by dehydrohalogenation with a strong base, carbon carbons obtain increased acetylene compound one - introducing carbon triple bond and the reaction step,
(b6)該アセチレン化合物を塩基存在下ハロゲン化炭素化合物と反応させ、前記α側鎖を1位に有する(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物を得る炭素鎖延長反応工程と、 (B6) and said acetylene compound is reacted with the presence of a base halogenated carbon compound, wherein the α-side chain having at the 1-position (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-carbon chain extension reaction to obtain ol compound,
(b7)該(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物の4位の水酸基を酸化して前記α側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物を得る酸化反応工程とを有することができる。 (B7) obtaining the (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-oxidizing the 4-position of the hydroxyl group of all compounds having the α-side chain at the 1-position (1R)-2-cyclopenten-4-one compounds It may have the oxidation reaction step.
(b5)から(b7)工程により、5−デオキシ−デルタ−12−プロスタグランディンJ 2誘導体を製造することができる。 By the (b5) (b7) step, 5-deoxy - it can be produced delta-12-prostaglandin J 2 derivatives.

前記プロスタグランディン誘導体の製造方法におけるプロスタグランディン誘導体合成工程(C)は、 Prostaglandin derivative synthesis step in the production method of the prostaglandin derivative (C) is
(c1)前記(B)工程で得られた前記(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物の5位に、3位の水酸基が保護されたn−オクタナールを縮合しアルドール化合物を合成する前記ω側鎖の導入工程と、 (C1) the (B) to the 5-position of the obtained in step (1R)-2-cyclopenten-4-one compound, wherein the 3-position hydroxyl group to synthesize condensation protected n- octanal aldol compounds and the step of introducing ω side chain,
(c2)該アルドール化合物の脱水反応により、前記ω側鎖の二重結合を形成する二重結合形成工程と、 (C2) the dehydration of the aldol compound, a double bond forming a double bond of the ω-side chain,
(c3)前記α側鎖の末端アルコールをカルボン酸に酸化してプロスタグランディン誘導体を得る酸化反応工程とからなることを特徴とする。 (C3), characterized in that it consists of an oxidation reaction step of obtaining a oxidation to prostaglandin derivative terminal alcohol to the carboxylic acid of the α side chain.

本発明の(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位にマロン酸ジエステルが付加した化合物の製造方法は、(1R,4S)−1−アシルオキシ−2−シクロペンテン−4−オール化合物を出発物質として、パラジウム触媒と特定塩基の存在下に該(1R,4S)−1−アシルオキシ−2−シクロペンテン−4−オール化合物の1位アシルオキシ基とマロン酸ジエステルとの置換反応を行うことを特徴とする。 Method for producing (1R, 4S) -2-cyclopentene-4 compound malonic acid diester was added to the 1-position of all of the present invention, (1R, 4S) -1- acyloxy-2-cyclopenten-4-ol compound as the starting material, the presence of a palladium catalyst and a particular base (1R, 4S) -1- to make a substitution reaction with 1-position acyloxy group with malonic acid diester of acyloxy-2-cyclopentene-4-ol compound and features.
前記特定塩基としては、金属tert−ブトキサイドおよび有機リチウムから選ばれる1種であることが好ましい。 As the specific base is preferably one selected from metal tert- butoxide, and organic lithium.

本発明の(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位にマロン酸ジエステルが付加した化合物は、下記一般式(1) (1R, 4S)-2-cyclopentene-4 compound malonic acid diester was added to the 1-position of all of the present invention is represented by the following general formula (1)
(式中、R 1は水酸基の保護基を表し、R 2は炭素数1から3の有機基を表わす。)で示される。 (Wherein, R 1 represents a protecting group for a hydroxyl group, R 2 represents. The organic group of 1 to 3 carbon atoms) represented by.

本発明のプロスタグランディン誘導体の製造に有用な中間化合物である前記α側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物の製造方法は、上記一般式(1)で示される(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位にマロン酸ジエステルが付加した化合物を出発物質とし、プロスタグランディン誘導体のα側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物の製造方法であって、少なくとも、 Method for producing a prostaglandin having the α side chain is a useful intermediate compound in the preparation of the derivative at the 1-position (1R)-2-cyclopenten-4-one compounds of the present invention is represented by the general formula (1) the (1R, 4S) -2- cyclopentene-4 compounds malonic acid diester is added to the 1-position of all the starting materials, with a α-side chain of prostaglandin derivatives at the 1-position (1R)-2-cyclopentene a method of manufacturing a 4-one compound, at least,
(b1)前記(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位にマロン酸ジエステルが付加した化合物の脱炭酸反応により、(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール−1−酢酸化合物を得る脱炭酸反応工程と、 (B1) the (1R, 4S) by decarboxylation 2-cyclopentene-4 compound malonic acid diester is added to the 1-position of ol, (1R, 4S) -2- cyclopenten-4-ol-1- a decarboxylation reaction to obtain acetic acid compound,
(b2)該(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール−1−酢酸化合物を還元してアルデヒド化合物に変換する還元反応工程とを有することを特徴とする。 (B2) and having a reducing reaction step of converting to the (1R, 4S) -2- cyclopenten-4-ol-1-acetic acid compounds by reducing the aldehyde compound.

前記製造方法は、さらに、(b3)前記(b2)工程のアルデヒド化合物にウッティヒ試薬を反応させ、炭素−炭素二重結合が導入された前記α側鎖を1位に有する(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物を得る炭素−炭素二重結合の導入反応工程と、 The method further, (b3) the (b2) is reacted with Uttihi reagent to the aldehyde compound of step, carbon - having the α-side chain carbon double bond has been introduced to position 1 (1R, 4S) - carbon to give 2-cyclopentene-4-ol compound - introduction reaction step of carbon-carbon double bond,
(b4)該(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物の4位の水酸基を酸化して前記α側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物を得る酸化反応工程とを有することができる。 (B4) obtaining the (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-oxidizing the 4-position of the hydroxyl group of all compounds having the α-side chain at the 1-position (1R)-2-cyclopenten-4-one compounds It may have the oxidation reaction step.

また、前記製造方法は、さらに、(b5)前記(b2)工程のアルデヒド化合物を4ハロゲン化炭素との縮合反応後、強塩基による脱ハロゲン化水素反応により、炭素数が1つ増加したアセチレン化合物を得る炭素−炭素三重結合の導入反応工程と、 Also, the method further, (b5) wherein (b2) after the condensation reaction with the process of the aldehyde compound 4 carbon halides by dehydrohalogenation with a strong base, acetylene compounds increased by one carbon atoms introduction reaction step carbon triple bond, - carbon to obtain
(b6)該アセチレン化合物を塩基存在下ハロゲン化炭素化合物と反応させ、前記α側鎖を1位に有する(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物を得る炭素鎖延長反応工程と、 (B6) and said acetylene compound is reacted with the presence of a base halogenated carbon compound, wherein the α-side chain having at the 1-position (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-carbon chain extension reaction to obtain ol compound,
(b7)該(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物の4位の水酸基を酸化して前記α側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物を得る酸化反応工程とを有することができる。 (B7) obtaining the (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-oxidizing the 4-position of the hydroxyl group of all compounds having the α-side chain at the 1-position (1R)-2-cyclopenten-4-one compounds It may have the oxidation reaction step.

本発明のプロスタグランディン誘導体の製造に有用な中間化合物は、下記一般式(2) Intermediate compounds useful in the preparation of prostaglandin derivatives of the present invention is represented by the following general formula (2)
(式中、Xは炭素−炭素不飽和結合を表し、R 3は水酸基の保護基を表わす。)で示されることを特徴とする。 (Wherein, X is carbon - represents a carbon unsaturated bond, R 3 represents a protecting group for a hydroxyl group.) Characterized in that it is represented by.
前記中間化合物としては、上記一般式(2)中、Xが炭素−炭素二重結合であることを特徴とするプロスタグランディン誘導体のα側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物、および上記一般式(2)中、Xが炭素−炭素三重結合であることを特徴とするプロスタグランディン誘導体のα側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物を挙げることができる。 Examples of the intermediate compound, in the above general formula (2), X is carbon - having α side chain of prostaglandin derivative, which is a carbon double bond in the 1-position (1R)-2-cyclopentene - 4-one compound, and in the above formula (2), X is carbon - having α side chain of prostaglandin derivative, wherein the 1-position to be a carbon-carbon triple bond (1R)-2-cyclopentene -4 - it can be exemplified one compounds.

本発明のプロスタグランディン誘導体は、以上の製造方法により製造されることを特徴とする。 Prostaglandin derivative of the present invention is characterized in that it is manufactured by the above manufacturing method.
また、本発明のプロスタグランディン誘導体としては、下記一般式(3) As the prostaglandin derivative of the present invention, the following general formula (3)
(式中、R 4 ,R 5は、独立して水素原子または炭素数1から5の有機基を表わす。)で示される5−デヒドロ−デルタ−12−プロスタグランディンJ 2誘導体、および下記一般式(4) (. Wherein, R 4, R 5 are, independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 5 carbon) in shown is 5-dehydro - delta-12-prostaglandin J 2 derivatives the following general, equation (4)
(式中、R 4は、独立して水素原子または炭素数1から5の有機基を表わす。)で示される5−デヒドロ−デルタ−12,14−プロスタグランディンJ 2誘導体を挙げることができる。 It can be exemplified delta -12,14- prostaglandin J 2 derivatives - which (wherein, R 4 are independently a hydrogen atom or an organic group having 1 to 5 carbon.) 5-dehydro represented by .

本発明の医薬は、以上のプロスタグランディン誘導体を有効成分として含有することを特徴とする。 The medicament of the present invention is characterized by containing as an active ingredient the above prostaglandin derivative.

本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法は、初めての実用的なΔ 12 −PGJ 2誘導体の化学的製造方法であり、各種のΔ 12 −PGJ 2誘導体、各種の誘導体を有効成分として含有する医薬を提供することができる。 Method for producing a prostaglandin derivative of the present invention is the first practical chemical method for producing Δ 12 -PGJ 2 derivatives, medicaments containing Δ 12 -PGJ 2 derivatives of various, various derivatives as an active ingredient it is possible to provide a.

以下に、本発明の実施形態について説明する。 The following describes embodiments of the present invention.
[プロスタグランディン誘導体の製造方法] [Method of prostaglandin derivatives]
本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法は、(1R,4S)−1−アシルオキシ−2−シクロペンテン−4−オール化合物を出発物質とし、2−シクロペンテン−4−オン化合物の1位にα側鎖を有し、5位にω側鎖を有するプロスタグランディン誘導体の製造方法であって、 Prostaglandin production method of Grandin derivatives of the present invention, (1R, 4S) -1- acyloxy-2-cyclopenten-4-ol compound was used as a starting material, 2-cyclopentene-4-alpha side chain at the 1-position of the-one compounds the a, a process for the preparation of prostaglandin derivatives having the ω-side chain at the 5-position,
(A)パラジウム触媒と塩基の存在下に、前記(1R,4S)−1−アシルオキシ−2−シクロペンテン−4−オール化合物の1位のアシルオキシ基とマロン酸ジエステルとの置換反応を行うことにより、(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位にマロン酸ジエステルが付加した化合物を得る前記α側鎖の一部導入工程と、 In the presence of (A) a palladium catalyst and a base, the (1R, 4S) by performing a substitution reaction between the 1-position acyloxy group with malonic acid diester of 1-acyloxy-2-cyclopenten-4-ol compound, (1R, 4S) and a part step of introducing the α side chain to give a compound malonic acid diester was added to the 1-position of 2-cyclopentene-4-ol,
(B)該(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位にマロン酸ジエステルが付加した化合物の炭素鎖を延長し、前記α側鎖を1位に有する(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オン化合物を得るα側鎖の延長工程と、 (B) the (1R, 4S) -2- cyclopentene-4 to extend the carbon chain of compounds malonic acid diester is added to the 1-position of all, having the α-side chain at the 1-position (1R, 4S) - an extension step of α-side chains to obtain the 2-cyclopenten-4-one compound,
(C)該(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オン化合物の5位に前記ω側鎖を導入し、前記プロスタグランディン誘導体のコア構造を構築した後、前記プロスタグランディン誘導体に変換するプロスタグランディン誘導体合成工程とからなることを特徴とする。 (C) the (1R, 4S) said introducing ω-side chain at the 5-position of 2-cyclopentene-4-one compound, after building the core structure of the prostaglandin derivative, converting into the prostaglandin derivative characterized in that comprising the prostaglandin derivative synthesis process of.

本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法は、下記の反応スキームにより示される。 Method for producing a prostaglandin derivative of the present invention is illustrated by the following reaction scheme. すなわち、一般式(5)で示される(1R,4S)−1−アシルオキシ−2−シクロペンテン−4−オール化合物のアシルオキシ基を前記工程(A)により、一般式(1)で示される(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位にマロン酸ジエステルが付加した化合物(以下、「マロン酸ジエステル付加化合物」という。)に変換し、次に、前記工程(B)により、プロスタグランディン誘導体製造の鍵となる中間化合物である一般式(2)に示される(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物に変換する。 That is, the formula (5) (1R, 4S) -1- by acyloxy-2-cyclopenten-4 wherein the acyloxy group of all compounds Step (A), represented by the general formula (1) (1R, 4S)-2-cyclopentene-4 compound malonic acid diester was added to the 1-position of the ol (hereinafter, into a "malonate diester adduct" hereinafter.), then, by the step (B), prostaglandin converted into an intermediate compound which is the key to emissions derivatives manufacturing formula shown in (2) (1R) -2- cyclopenten-4-one compound. さらに、この中間化合物(2)を前記工程(C)により変換し、目的のプロスタグランディン誘導体を得ることができる。 Further, the intermediate compound (2) was converted by the step (C), it is possible to obtain a prostaglandin derivative of interest.
下記の反応スキームにより示される本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法においては、鍵となる中間化合物(2)を経由することにより、Δ 12 −PGJ 2の実用的な化学的製造が初めて可能となり、また、本製造方法は各種のΔ 12 −PGJ 2誘導体を提供することができる。 In the prostaglandin production method of Grandin derivatives of the present invention represented by the following reaction scheme, by way of intermediate compounds that are key to (2), delta 12 practical chemical production of -PGJ 2 for the first time allows the result in addition, the method can provide a Δ 12 -PGJ 2 derivatives of various.

本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法においては、前記プロスタグランディン誘導体が、Δ 12 −PGJ 2誘導体であることが好ましい。 In the prostaglandin production method of Grandin derivatives of the present invention, the prostaglandin derivatives is preferably a Δ 12 -PGJ 2 derivatives. Δ 12 −PGJ 2誘導体としては、15−デオキシ−Δ 12,14 −PGJ 2誘導体、5−デヒドロ−Δ 12 −PGJ 2誘導体、5−デヒドロ−15−デオキシ−Δ 12,14 −PGJ 2誘導体などの誘導体を挙げることができる。 The Δ 12 -PGJ 2 derivatives, 15-deoxy--Δ 12,14 -PGJ 2 derivatives, 5-dehydro -Δ 12 -PGJ 2 derivatives, 5-dehydro-15-deoxy -Δ 12,14 -PGJ 2 derivatives such as mention may be made of the derivatives.

本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法における工程(A)は、パラジウム触媒と塩基の存在下に(1R,4S)−1−アシルオキシ−2−シクロペンテン−4−オール化合物のアシルオキシ基とマロン酸ジエステルとの置換反応を行うことにより、(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位のマロン酸ジエステル付加化合物を得るα側鎖の一部を導入する工程である。 Step in the method for manufacturing a prostaglandin derivative of the present invention (A) is in the presence of a palladium catalyst and a base (1R, 4S) -1- acyloxy group with malonic acid diester of acyloxy-2-cyclopentene-4-ol compound by performing the substitution reaction with a step of introducing a portion of the (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-1 of α side chain to obtain a malonic acid diester adduct of all.

前記工程(A)の出発物質は、上記一般式(5)で示される(1R,4S)−1−アシルオキシ−2−シクロペンテン−4−オール化合物である。 The starting materials of step (A) is represented by the general formula (5) (1R, 4S) -1- acyloxy-2-cyclopenten-4-ol compound. この化合物(5)中、4位の水酸基としては、遊離の水酸基であってもよく(上記一般式中、R 1は水素原子)、または保護基によって保護された水酸基であってもよいが、保護基によって保護された水酸基が、反応収率の点から好ましい。 During the compound (5), the 4-position hydroxyl group, (in the general formula, R 1 represents a hydrogen atom) free of a hydroxyl may or protected may be a hydroxyl group protected by a group, hydroxyl group protected by a protective group is preferable from the viewpoint of the reaction yield.
この保護基としては、アルコール性水酸基の保護基であり、1級のアルコール水酸基の保護基が脱保護を受けない選択的な条件下で脱保護できる保護基であれば特に限定されない。 As the protecting group, a protecting group of the alcoholic hydroxyl group is not particularly limited as long as it is a protecting group which can be deprotected under selective conditions which protecting groups primary alcohol hydroxyl group is not subjected to deprotection. このような保護基としては、tert−ブチルジメチルシリル基(以下、「TBS」ともいう。)、tert−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基、α−エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基などを挙げることができる。 Examples of such protecting groups, tert- butyldimethylsilyl group (hereinafter, also referred to as "TBS".), Tert- butyldiphenylsilyl group, triethylsilyl group, triisopropylsilyl group, triphenylsilyl group, alpha-ethoxyethyl group, tetrahydropyranyl group and the like. これらの保護基の中でもtert−ブチルジメチルシリル基(TBS)が好ましい。 Among these protecting groups tert- butyldimethylsilyl group (TBS) is preferred.

前記(1R,4S)−1−アシルオキシ−2−シクロペンテン−4−オール化合物(5)中、1位のアシルオキシ基としては、1位炭素から脱離しマロン酸ジエステルと置換されるものであれば特に限定されない。 The (1R, 4S)-1-acyloxy-2-cyclopenten-4-ol compound (5), the 1-position of the acyloxy group, in particular as long as it is displaced from position 1 carbon and desorbed malonic acid diester but it is not limited. これらのアシルオキシ基において、上記一般式(5)中のR 6としては、メチル基、エチル基、プロピル基などの低級アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。 In these acyloxy group, the R 6 in the general formula (5), preferably a lower alkyl group such as methyl group, ethyl group, propyl group, more preferably a methyl group.

前記工程(A)の置換反応は、パラジウム触媒と塩基の存在下において、マロン酸ジエステルの活性メチレンがシクロペンテノン環のアシルオキシ基の結合する1位の炭素原子を攻撃することで起こる。 Substitution reaction of the step (A), in the presence of a palladium catalyst and a base, takes place by active methylene malonic acid diester attack connective to 1-position carbon atom of acyloxy group cyclopentenone ring. このパラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなど広範なパラジウム触媒を用いることができる。 As the palladium catalyst may be tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium, etc. extensive palladium catalyst.
塩基としては、従来用いられてきた水素化ナトリウムのような金属水素化物ではなく、金属tert−ブトキサイドまたは有機リチウム化合物が好ましい。 As the base, rather than a metal hydride such as sodium hydride which has been conventionally used, metal tert- butoxide or organolithium compounds are preferred. 金属tert−ブトキサイドとしては、カリウムtert−ブトキサイドが好ましく、有機リチウム化合物としては、リチウムジイソプロピルアミドが好ましい。 The metal tert- butoxide is preferably potassium tert- butoxide, as the organic lithium compound, lithium diisopropylamide is preferred.
マロン酸ジエステルとしては、特に限定することなく各種の低級アルキル基をもつマロン酸ジエステルを用いることができ、例えば、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジプロピル、マロン酸ジ−tert−ブチル、マロン酸ルチル−tert−ブチルなどを挙げることができる。 The malonic acid diester, especially can be used malonic acid diester with various lower alkyl groups without limit, for example, dimethyl malonate, diethyl malonate, dipropyl malonate, malonate -tert- butyl, malonic such as acid rutile -tert- butyl can be mentioned. これらの中でも、反応性および価格の点からマロン酸ジメチルが好ましい。 Among these, dimethyl malonate is preferred in view of reactivity and cost.

前記工程(A)の結果物である(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位のマロン酸ジエステル付加化合物は、上記一般式(1)で示される。 Wherein the result of step (A) (1R, 4S)-2-cyclopentene-4-1 position of the malonic acid diester adduct of ol is represented by the general formula (1). 一般式(1)におけるR 1は出発物質に依存し、R 2は前記工程(A)に用いるマロン酸ジエステルに依存し、これらの化合物により様々な(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位のマロン酸エステル付加化合物を得ることができる。 R 1 in the general formula (1) depends on the starting material, R 2 is dependent on the malonic acid diester used in the step (A), various (1R, 4S) these compounds cyclopentene-4 it can be obtained at the 1-position of the malonate adduct ol.

本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法における工程(B)は、工程(A)で得られた前記(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位のマロン酸ジエステル付加化合物(1)の炭素鎖を延長し、上記一般式(2)で示される前記プロスタグランディン誘導体のα側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物を得るα側鎖を延長する工程である。 Step in prostaglandin production method of Grandin derivatives of the present invention (B), the obtained in step (A) (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-1 position of the malonic acid diester adduct ol (1 the carbon chain extended in), extending the prostaglandin having the α side chain derivatives at the 1-position (1R)-2-cyclopenten-4-one compound obtain α side chain represented by the general formula (2) it is a step for.
このα側鎖を延長する工程としては、既知の化学反応を組み合わせた様々な工程を用いることができる。 The step of extending the α side chain, it is possible to use various processes that combine known chemical reactions. これらの工程の中でも、例えば、次に述べる工程は効率的に(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物を得る工程として好ましい。 Among these steps, for example, described next step is preferred as a step of obtaining efficiently (1R)-2-cyclopenten-4-one compound.

すなわち、前記工程(B)は、少なくとも、 That is, the step (B) is at least,
(b1)前記(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位にマロン酸ジエステルが付加した化合物の脱炭酸反応により、(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール−1−酢酸化合物を得る脱炭酸反応工程と、 (B1) the (1R, 4S) by decarboxylation 2-cyclopentene-4 compound malonic acid diester is added to the 1-position of ol, (1R, 4S) -2- cyclopenten-4-ol-1- a decarboxylation reaction to obtain acetic acid compound,
(b2)該(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール−1−酢酸化合物を還元してアルデヒド化合物に変換する還元反応工程とから構成することができる。 (B2) the (1R, 4S) -2- cyclopenten-4-ol-1-reducing the acid compound may be composed of a reducing reaction step of converting the aldehyde compound.

前記工程(B)は、さらに、 The step (B) further,
(b3)前記(b2)工程のアルデヒド化合物にウッティッヒ試薬を反応させ、炭素−炭素二重結合が導入された前記α側鎖を1位に有する(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物を得る炭素−炭素二重結合の導入反応工程と、 (B3) the (b2) to the aldehyde compound of step is reacted with Uttihhi reagent, carbon - carbon double bond has the introduced the α side chain at the 1-position (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-ol carbon obtain the compound - the introduction reaction step of carbon-carbon double bond,
(b4)該(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物の4位の水酸基を酸化して前記α側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物を得る酸化反応工程とを有することができる。 (B4) obtaining the (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-oxidizing the 4-position of the hydroxyl group of all compounds having the α-side chain at the 1-position (1R)-2-cyclopenten-4-one compounds It may have the oxidation reaction step.
これらの(b1)から(b4)工程により、上記一般式(2)におけるXが炭素−炭素二重結合である(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物を得ることができる。 The (b4) step from these (b1), X in the general formula (2) carbon - can be obtained a carbon double bond (1R, 4S)-2-cyclopentene-4-ol compound. この化合物は、α側鎖5位に二重結合を有するΔ 12 −PGJ 2誘導体、15−デオキシ−Δ 12,14 −PGJ 2誘導体の有用な中間化合物として利用できる。 This compound, Δ 12 -PGJ 2 derivatives having a double bond in α-side chain position 5, can be used as intermediate compounds useful in the 15-deoxy -Δ 12,14 -PGJ 2 derivatives.

また、前記工程(B)は、さらに、 Further, the step (B) further,
(b5)前記(b2)工程のアルデヒド化合物を4ハロゲン化炭素との縮合反応後、強塩基による脱ハロゲン化水素反応により、炭素数が1つ増加したアセチレン化合物を得る炭素−炭素三重結合の導入反応工程と、 (B5) wherein (b2) after the condensation reaction with 4 halocarbon aldehyde compound of step, by dehydrohalogenation with a strong base, carbon carbons obtain increased acetylene compound one - introducing carbon triple bond and the reaction step,
(b6)該アセチレン化合物を塩基存在下ハロゲン化炭素化合物と反応させ、前記α側鎖を1位に有する(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物を得る炭素鎖延長反応工程と、 (B6) and said acetylene compound is reacted with the presence of a base halogenated carbon compound, wherein the α-side chain having at the 1-position (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-carbon chain extension reaction to obtain ol compound,
(b7)該(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物の4位の水酸基を酸化して前記α側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物を得る酸化反応工程とを有することができる。 (B7) obtaining the (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-oxidizing the 4-position of the hydroxyl group of all compounds having the α-side chain at the 1-position (1R)-2-cyclopenten-4-one compounds It may have the oxidation reaction step.
これらの(b1)、(b2)、(b5)から(b7)工程により、上記一般式(2)におけるXが炭素−炭素三重結合である(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物を得ることができる。 These (b1), (b2), by a (b5) (b7) step, X in the general formula (2) carbon - is carbon triple bond (1R, 4S)-2-cyclopentene-4-ol compound it is possible to obtain. この化合物は、α側鎖5位に三重結合を有する5−デヒドロ−Δ 12 −PGJ 2誘導体、および5−デヒドロ−15−デオキシ−Δ 12,14 −PGJ 2誘導体の有用な中間化合物として利用できる。 This compound can be used as intermediate compounds useful 5-dehydro -Δ 12 -PGJ 2 derivatives and 5-dehydro-15-deoxy -Δ 12,14 -PGJ 2 derivatives having a triple bond in the α side chain position 5 .

工程(B)の1例としての前記工程は、下記の反応スキームにより示すことができる。 The process as one example of the step (B) may be illustrated by the reaction scheme below. すなわち、(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位のマロン酸ジエステル付加化合物(1)を前記工程(b1)および(b2)により、下記一般式(6)で示されるアルデヒド化合物に変換し、次に、該アルデヒド化合物を前記工程(b3)により、下記一般式(7)で示される(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物の前駆体化合物に変換することができる。 That, (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-1 position of the malonic acid diester adduct ol (1) the step (b1) and by (b2), an aldehyde compound represented by the following general formula (6) converted to, then the aldehyde compound by the step (b3), can be converted to the precursor compound of the (1R)-2-cyclopenten-4-one compound represented by the following general formula (7).
該(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物の前駆体化合物(7)は脱保護により、目的の(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物(2)に導くことができる。 The (1R) precursor compound of 2-cyclopenten-4-one compound (7) by deprotection, can be led to (1R) -2-cyclopenten-4-one compound of interest (2).

本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法における工程(C)は、前記(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物の5位に前記プロスタグランディン誘導体のω側鎖を導入し、前記プロスタグランディン誘導体のコア構造を構築した後、前記プロスタグランディン誘導体に変換するプロスタグランディン誘導体を合成する工程である。 Step in prostaglandin production method of Grandin derivative (C) of the present invention, by introducing ω side chain of the prostaglandin derivatives in the 5-position of the (1R)-2-cyclopenten-4-one compounds, the prostaglandin after building the core structure of the emission derivatives, a process for synthesizing prostaglandin derivatives to be converted in the prostaglandin derivative.
このプロスタグランディン誘導体を合成する工程としては、既知の化学反応を組み合わせた様々な工程を用いることができる。 The step of synthesizing the prostaglandin derivatives, it is possible to use various processes that combine known chemical reactions. これらの工程の中でも、例えば、次に述べる工程は効率的にプロスタグランディン誘導体を合成する工程として好ましい。 Among these steps, for example, described next step is preferred as a step of synthesizing efficiently prostaglandin derivative.

すなわち、前記工程(C)は、 That is, the step (C) is
(c1)前記(B)工程で得られた前記(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物の5位に、3位の水酸基が保護されたn−オクタナールを縮合しアルドール化合物を合成する前記ω側鎖の導入工程と、 (C1) the (B) to the 5-position of the obtained in step (1R)-2-cyclopenten-4-one compound, wherein the 3-position hydroxyl group to synthesize condensation protected n- octanal aldol compounds and the step of introducing ω side chain,
(c2)該アルドール化合物の脱水反応により、前記ω側鎖の二重結合を形成する二重結合形成工程と、 (C2) the dehydration of the aldol compound, a double bond forming a double bond of the ω-side chain,
(c3)前記α側鎖の末端アルコールをカルボン酸に酸化してプロスタグランディン誘導体を得る酸化反応工程とから構成することができる。 (C3) said to oxidize terminal alcohol to the carboxylic acid of the α-side chain can be composed of an oxidation reaction to obtain a prostaglandin derivative.

工程(C)の1例としての前記工程は、下記の反応スキームにより示すことができる。 The process as one example of the step (C) can be shown by the reaction scheme below. すなわち、(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物(2)を前記工程(c1)により、下記一般式(9)で示されるアルドール化合物に変換する。 That is, the (1R)-2-cyclopenten-4-one compound (2) the step (c1), is converted into the aldol compound represented by the following general formula (9). 次に、該アルドール化合物を前記工程(c2)により、下記一般式(10)で示される12位の二重結合を有する化合物に変換し、さらに前記工程(c3)によりプロスタグランディン誘導体(13)を得ることができる。 Then, by the process of the aldol compound (c2), is converted to a compound having a 12-position of the double bond represented by the following general formula (10), prostaglandin derivatives by further wherein step (c3) (13) it is possible to obtain.

[プロスタグランディン誘導体] [Prostaglandin derivative]
本発明のプロスタグランディン誘導体は、以上のプロスタグランディン誘導体の製造方法により製造されることを特徴とする。 Prostaglandin derivative of the present invention is characterized in that it is manufactured by the manufacturing method of the above prostaglandin derivative.
本発明のプロスタグランディン誘導体としては、様々なプロスタグランディン誘導体を挙げることができる。 The prostaglandin derivatives of the present invention, mention may be made of a variety of prostaglandin derivatives. この中でも、Δ 12 −PGJ 2誘導体であることが好ましい。 Among these, it is preferable that Δ 12 -PGJ 2 derivatives. Δ 12 −PGJ 2誘導体としては、15−デオキシ−Δ 12,14 −PGJ 2誘導体、5−デヒドロ−Δ 12 −PGJ 2誘導体、5−デヒドロ−15−デオキシ−Δ 12,14 −PGJ 2誘導体などの誘導体を挙げることができる。 The Δ 12 -PGJ 2 derivatives, 15-deoxy--Δ 12,14 -PGJ 2 derivatives, 5-dehydro -Δ 12 -PGJ 2 derivatives, 5-dehydro-15-deoxy -Δ 12,14 -PGJ 2 derivatives such as mention may be made of the derivatives.
これらのΔ 12 −PGJ 2誘導体は核内レセプターを制御する化合物であり、また、Δ 12 −PGJ 2およびその誘導体の5−デオキシデルタ−12,14−プロスタグランディンJ 2 (以下、「5−d−Δ 12 −PGJ 2 」ともいう。)は、抗ウィルス作用、PPAR−γ受容体アゴニスト作用、抗炎症作用、細胞保護作用など様々な作用を有する。 These Δ 12 -PGJ 2 derivative is a compound for controlling the nuclear receptor, also, Δ 12 -PGJ 2 and its derivatives 5-deoxy-delta -12,14- prostaglandin J 2 (hereinafter, "5- d-delta 12 also referred to as -PGJ 2 ".) has antiviral activity, PPAR-gamma receptor agonist activity, anti-inflammatory action, various effects such as cytoprotection. したがって、これらのΔ 12 −PGJ 2誘導体は医薬品の有効成分として用いることが期待される。 Therefore, these Δ 12 -PGJ 2 derivative is expected to be used as an active ingredient of a medicament.

前記Δ 12 −PGJ 2誘導体としては、下記一般式(14)で示されるΔ 12 −PGJ 2や、その誘導体である15−エピ−Δ 12 −PGJ 2 、14−メチル−Δ 12 −PGJ 2 、16−メチル−Δ 12 −PGJ 2 、20−ノル−Δ 12 −PGJ 2などを挙げることができる。 As the Δ 12 -PGJ 2 derivative, or Δ 12 -PGJ 2 represented by the following general formula (14), derivatives thereof such as 15-epi -Δ 12 -PGJ 2, 14- methyl -Δ 12 -PGJ 2, 16 methyl -Δ 12 -PGJ 2, and the like 20-nor--Δ 12 -PGJ 2.

前記15−デオキシ−Δ 12,14 −PGJ 2誘導体としては、下記一般式(15)で示される15−デオキシ−Δ 12,14 −PGJ 2や、その誘導体である15−エピ−Δ 12 −PGJ 2 、16−メチル−Δ 12 −PGJ 2 、20−ノル−15−デオキシ−Δ 12 −PGJ 2などを挙げることができる。 The 15-The deoxy -Δ 12,14 -PGJ 2 derivative, and 15-deoxy--Δ 12,14 -PGJ 2 represented by the following general formula (15), derivatives thereof such as 15-epi -Δ 12 -PGJ 2, 16-methyl -Δ 12 -PGJ 2, and the like 20-nor-15-deoxy -Δ 12 -PGJ 2.

前記5−デヒドロ−Δ 12 −PGJ 2誘導体としては、下記一般式(16)で示される5−デヒドロ−Δ 12 −PGJ 2や、その誘導体である15−エピ−Δ 12 −PGJ 2 、14−メチル−Δ 12 −PGJ 2 、16−メチル−Δ 12 −PGJ 2 、20−ノル−Δ 12 −PGJ 2などを挙げることができる。 The 5- The dehydro -Δ 12 -PGJ 2 derivative, or 5-dehydro -Δ 12 -PGJ 2 represented by the following general formula (16), derivatives thereof such as 15-epi -Δ 12 -PGJ 2, 14- methyl -Δ 12 -PGJ 2, 16- methyl -Δ 12 -PGJ 2, and the like 20-nor--Δ 12 -PGJ 2.

前記5−デヒドロ−15−デオキシ−Δ 12,14 −PGJ 2誘導体としては、下記一般式(17)で示される5−デヒドロ−15−デオキシ−Δ 12,14 −PGJ 2や、その誘導体である15−エピ−Δ 12 −PGJ 2 、16−メチル−Δ 12 −PGJ 2 、20−ノル−15−デオキシ−Δ 12 −PGJ 2などを挙げることができる。 As the 5-dehydro-15-deoxy -Δ 12,14 -PGJ 2 derivative, or 5-dehydro-15-deoxy -Δ 12,14 -PGJ 2 represented by the following general formula (17), derivatives thereof such as 15-epi -Δ 12 -PGJ 2, 16- methyl -Δ 12 -PGJ 2, and the like 20-nor-15-deoxy -Δ 12 -PGJ 2.

[(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位のマロン酸ジエステル付加化合物(1)の製造方法] [(1R, 4S) -2- method for producing a cyclopentene-4-1 position of the malonic acid diester adduct ol (1)
本発明のプロスタグランディン誘導体の中間化合物である(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位のマロン酸ジエステル付加化合物の製造方法は、(1R,4S)−1−アシルオキシ−2−シクロペンテン−4−オール化合物を出発物質として、パラジウム触媒と特定塩基の存在下に前記(1R,4S)−1−アシルオキシ−2−シクロペンテン−4−オール化合物のアシルオキシ基とマロン酸ジエステルとの置換反応を行うことを特徴とする。 Method for producing a prostaglandin which is an intermediate compound of emissions derivatives (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-1 position of the malonic acid diester adduct of all the present invention, (1R, 4S) -1- acyloxy -2 - substitution of the starting materials cyclopentene-4-ol compound, wherein the presence of a specific base and a palladium catalyst and (1R, 4S) -1- acyloxy group with malonic acid diester of acyloxy-2-cyclopentene-4-ol compound reaction and performing.

本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法における工程(A)で述べたように、前記(1R,4S)−1−アシルオキシ−2−シクロペンテン−4−オールの1位のマロン酸ジエステル付加化合物の製造方法における出発物質は、上記一般式(5)で示される(1R,4S)−1−アシルオキシ−2−シクロペンテン−4−オール化合物である。 As described in step (A) in prostacyclin production method of Grandin derivatives of the present invention, preparation of the (1R, 4S) -1- acyloxy-2-cyclopenten-4-1 position of the malonic acid diester adduct ol the starting materials in the process are represented by the general formula (5) (1R, 4S) -1- acyloxy-2-cyclopenten-4-ol compound. この化合物(5)中、4位の水酸基としては、遊離の水酸基であってもよく(上記一般式中、R 1は水素原子)、または保護基によって保護された水酸基であってもよいが、保護基によって保護された水酸基が、反応収率の点から好ましい。 During the compound (5), the 4-position hydroxyl group, (in the general formula, R 1 represents a hydrogen atom) free of a hydroxyl may or protected may be a hydroxyl group protected by a group, hydroxyl group protected by a protective group is preferable from the viewpoint of the reaction yield.
この保護基としては、アルコール性水酸基の保護基であり、1級のアルコール水酸基の保護基が脱保護を受けない選択的な条件下で脱保護できる保護基であれば特に限定されない。 As the protecting group, a protecting group of the alcoholic hydroxyl group is not particularly limited as long as it is a protecting group which can be deprotected under selective conditions which protecting groups primary alcohol hydroxyl group is not subjected to deprotection. このような保護基としては、tert−ブチルジメチルシリル基(TBS)、tert−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基、α−エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基などを挙げることができる。 Examples of such protecting groups, tert- butyldimethylsilyl group (TBS), tert- butyldiphenylsilyl group, triethylsilyl group, triisopropylsilyl group, triphenylsilyl group, alpha-ethoxyethyl group, tetrahydropyranyl group, etc. it can be mentioned. これらの保護基の中でもtert−ブチルジメチルシリル基(TBS)が好ましい。 Among these protecting groups tert- butyldimethylsilyl group (TBS) is preferred.

前述の通り、前記(1R,4S)−1−アシルオキシ−2−シクロペンテン−4−オール化合物(5)中、1位のアシルオキシ基としては、1位炭素から脱離しマロン酸ジエステルとの交換されるものであれば特に限定されない。 As described above, the (1R, 4S)-1-acyloxy-2-cyclopenten-4-ol compound (5), the 1-position of the acyloxy group is replaced with desorbed malonic acid diester from position 1 carbon It not particularly limited as long as it is. これらのアシルオキシ基において、上記一般式(5)中のR 6としては、メチル基、エチル基、プロピル基などの低級アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。 In these acyloxy group, the R 6 in the general formula (5), preferably a lower alkyl group such as methyl group, ethyl group, propyl group, more preferably a methyl group.

前記交換反応は、パラジウム触媒と塩基の存在下において、マロン酸ジエステルの活性メチレンがシクロペンテノン環のアシルオキシ基の結合する1位の炭素原子を攻撃することで起こる。 The exchange reaction, in the presence of a palladium catalyst and a base, takes place by active methylene malonic acid diester attack connective to 1-position carbon atom of acyloxy group cyclopentenone ring. このパラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなど広範なパラジウム触媒を用いることができる。 As the palladium catalyst may be tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium, etc. extensive palladium catalyst.
塩基としては、従来用いられてきた水素化ナトリウムのような金属水素化物ではなく、金属tert−ブトキサイドまたは有機リチウム化合物が好ましい。 As the base, rather than a metal hydride such as sodium hydride which has been conventionally used, metal tert- butoxide or organolithium compounds are preferred. 金属tert−ブトキサイドとしては、カリウムtert−ブトキサイドが好ましく、有機リチウム化合物としては、リチウムジイソプロピルアミドが好ましい。 The metal tert- butoxide is preferably potassium tert- butoxide, as the organic lithium compound, lithium diisopropylamide is preferred.
マロン酸ジエステルとしては、特に限定することなく各種の低級アルキル基をもつマロン酸ジエステルを用いることができ、例えば、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジプロピル、マロン酸ジ−tert−ブチル、マロン酸ルチル−tert−ブチルなどを挙げることができる。 The malonic acid diester, especially can be used malonic acid diester with various lower alkyl groups without limit, for example, dimethyl malonate, diethyl malonate, dipropyl malonate, malonate -tert- butyl, malonic such as acid rutile -tert- butyl can be mentioned. これらの中でも、反応性および価格の点からマロン酸ジメチルが好ましい。 Among these, dimethyl malonate is preferred in view of reactivity and cost.

前記工程(A)の結果物である(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位マロン酸エステル付加化合物は、上記一般式(1)で示される。 Wherein the result of step (A) (1R, 4S)-2-cyclopentene-4-1 of malonate adduct ol is represented by the general formula (1). 一般式(1)におけるR 1は出発物質に依存し、R 2は前記工程(A)に用いるマロン酸ジエステルに依存し、これらの化合物により様々な(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位マロン酸エステル付加化合物を得ることができる。 R 1 in the general formula (1) depends on the starting material, R 2 is dependent on the malonic acid diester used in the step (A), various (1R, 4S) these compounds cyclopentene-4 it can be obtained at the 1-position malonate adduct ol.

本発明の(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位のマロン酸ジエステル付加化合物の製造方法は、塩基として、カリウムtert−ブトキサイドまたはリチウムジイソプロピルアミドを用いることにより、目的のマロン酸ジエステル付加化合物(1)を高収率で得ることができるため、プロスタグランディン誘導体の中間化合物の製造方法として有用であるばかりでなく、一般的なシクロペンテン環への側鎖導入方法としても極めて有用である。 Method for producing (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-1 position of the malonic acid diester adduct of all the present invention, as a base, by using potassium tert- butoxide or lithium diisopropylamide, malonic acid of interest it is possible to obtain a diester adduct of (1) in high yield, not only is useful as a manufacturing method of an intermediate compound of prostaglandin derivatives, also very useful as a side chain introduction method to common cyclopentene it is.

[(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位マロン酸エステル付加化合物(1)] [(1R, 4S) -2- cyclopentene-4-1 of malonate adduct ol (1)
本発明のプロスタグランディン誘導体の中間化合物は、上記一般式(1)で示される(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位のマロン酸ジエステル付加化合物である。 Intermediate compounds of prostaglandin derivatives of the present invention are shown by (1R, 4S)-2-cyclopentene-4-1 position of the malonic acid diester adduct of all the above-mentioned general formula (1).
一般式(1)中、R 1は水酸基の保護基を表し、R 2は炭素数1から3の有機基を表わす。 In the general formula (1), R 1 represents a protecting group for a hydroxyl group, R 2 represents an organic group having 1 to 3 carbon atoms. このR 1は、アルコール性水酸基の保護基であり、1級のアルコール水酸基の保護基が脱保護を受けない選択的な条件下で脱保護できる保護基であれば特に限定されない。 The R 1 is a protecting group for an alcoholic hydroxyl group, not particularly limited as long as it is a protecting group which can be deprotected under selective conditions which protecting groups primary alcohol hydroxyl group is not subjected to deprotection. このような保護基としては、tert−ブチルジメチルシリル基(TBS)、tert−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基、α−エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基などを挙げることができる。 Examples of such protecting groups, tert- butyldimethylsilyl group (TBS), tert- butyldiphenylsilyl group, triethylsilyl group, triisopropylsilyl group, triphenylsilyl group, alpha-ethoxyethyl group, tetrahydropyranyl group, etc. it can be mentioned. これらの保護基の中でもtert−ブチルジメチルシリル基(TBS)が好ましい。 Among these protecting groups tert- butyldimethylsilyl group (TBS) is preferred.
またR 2は、メチル、エチル、プロピル、tert−ブチルなどのような低級のアルキル基であり、これらのアルキル基のなかでも、価格の点からメチル基が好ましい。 The R 2 are methyl, ethyl, propyl, lower alkyl groups such as tert- butyl, Among these alkyl groups, a methyl group is preferable from the viewpoint of cost.

本発明の(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位のマロン酸ジエステル付加化合物(1)は、プロスタグランディン誘導体の中間化合物として有用であるばかりでなく、一般的なシクロペンテン環へ側鎖導入された中間化合物としても極めて有用である。 Of the present invention (1R, 4S)-2-cyclopentene-4-1 position of the malonic acid diester adduct ol (1) is not only useful as an intermediate compound of prostaglandin derivatives, general cyclopentene it is extremely useful as f side chains introduced intermediate compound.

[(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物(2)の製造方法] [(1R)-2-cyclopenten-4-one compound (2) A method of manufacturing]
本発明のプロスタグランディン誘導体の中間化合物である、上記一般式(2)で示される(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物の製造方法は、前述のプロスタグランディン誘導体の製造方法で示したように、少なくとも、 An intermediate compound of prostaglandin derivatives of the present invention, a method of manufacturing shown are (1R)-2-cyclopenten-4-one compounds the above general formula (2) shows the manufacturing method of the prostaglandin derivatives of the foregoing was so, at least,
(b1)前記(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位にマロン酸ジエステルが付加した化合物の脱炭酸反応により、(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール−1−酢酸化合物を得る脱炭酸反応工程と、 (B1) the (1R, 4S) by decarboxylation 2-cyclopentene-4 compound malonic acid diester is added to the 1-position of ol, (1R, 4S) -2- cyclopenten-4-ol-1- a decarboxylation reaction to obtain acetic acid compound,
(b2)該(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール−1−酢酸化合物を還元してアルデヒド化合物に変換する還元反応工程とを有することを特徴とする。 (B2) and having a reducing reaction step of converting to the (1R, 4S) -2- cyclopenten-4-ol-1-acetic acid compounds by reducing the aldehyde compound.

前記製造方法は、さらに、(b3)前記(b2)工程のアルデヒド化合物にウッティヒ試薬を反応させ、炭素−炭素二重結合が導入された前記α側鎖を1位に有する(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物を得る炭素−炭素二重結合の導入反応工程と、 The method further, (b3) the (b2) is reacted with Uttihi reagent to the aldehyde compound of step, carbon - having the α-side chain carbon double bond has been introduced to position 1 (1R, 4S) - carbon to give 2-cyclopentene-4-ol compound - introduction reaction step of carbon-carbon double bond,
(b4)該(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物の4位の水酸基を酸化して前記α側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物を得る酸化反応工程とを有することができる。 (B4) obtaining the (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-oxidizing the 4-position of the hydroxyl group of all compounds having the α-side chain at the 1-position (1R)-2-cyclopenten-4-one compounds It may have the oxidation reaction step.

また、前記製造方法は、さらに、(b5)前記(b2)工程のアルデヒド化合物を4ハロゲン化炭素との縮合反応後、強塩基による脱ハロゲン化水素反応により、炭素数が1つ増加したアセチレン化合物を得る炭素−炭素三重結合の導入反応工程と、 Also, the method further, (b5) wherein (b2) after the condensation reaction with the process of the aldehyde compound 4 carbon halides by dehydrohalogenation with a strong base, acetylene compounds increased by one carbon atoms introduction reaction step carbon triple bond, - carbon to obtain
(b6)該アセチレン化合物を塩基存在下ハロゲン化炭素化合物と反応させ、前記α側鎖を1位に有する(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物を得る炭素鎖延長反応工程と、 (B6) and said acetylene compound is reacted with the presence of a base halogenated carbon compound, wherein the α-side chain having at the 1-position (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-carbon chain extension reaction to obtain ol compound,
(b7)該(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物の4位の水酸基を酸化して前記α側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物を得る酸化反応工程とを有することができる。 (B7) obtaining the (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-oxidizing the 4-position of the hydroxyl group of all compounds having the α-side chain at the 1-position (1R)-2-cyclopenten-4-one compounds It may have the oxidation reaction step.

以上の製造方法により得られる(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物(2)は、後述するように、プロスタグランディン誘導体の中間化合物として極めて有用である。 More obtained by the method (1R)-2-cyclopenten-4-one compound (2), as will be described later, is extremely useful as an intermediate compound of prostaglandin derivatives.

[(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物(2)] [(1R)-2-cyclopenten-4-one compound (2)]
本発明のプロスタグランディン誘導体製造の有用な中間化合物は上記一般式(2)で示されるプロスタグランディン誘導体のα側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物であることを特徴とする。 Useful intermediate compounds of prostaglandin derivative preparation of the present invention are the α-side chain of prostaglandin derivative represented by the general formula (2) having in the 1-position (1R)-2-cyclopenten-4-one compounds it is characterized in.
本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法においては、鍵となるこの中間化合物(2)を経由することにより、Δ 12 −PGJ 2の実用的な化学的製造が初めて可能となり、また、本製造方法は各種のΔ 12 −PGJ 2誘導体を提供することができる。 In the production method of the prostaglandin derivative of the present invention, the key by way of the intermediate compound (2), Δ 12 -PGJ 2 practical chemical production becomes possible for the first time, also, the method it can provide a Δ 12 -PGJ 2 derivatives of various.
一般式(2)中、Xは炭素−炭素不飽和結合を表し、R 3は水酸基の保護基を表わす。 In the general formula (2), X represents a carbon - represents a carbon unsaturated bond, R 3 represents a protecting group for a hydroxyl group. このR 3は、アルコール性水酸基の保護基であり、2級のアルコール水酸基の保護基が脱保護を受けない選択的な条件下で脱保護できる保護基であれば特に限定されない。 The R 3 is a protecting group for an alcoholic hydroxyl group, not particularly limited as long as it is a protecting group which protecting group of secondary alcohol hydroxyl group may be deprotected under selective conditions that do not undergo deprotection. このような保護基としては、パラメトキシベンジル基(以下、「PMB」ともいう。)、tert−ブチルジメチルシリル基などを挙げることができる。 Examples of such protecting groups include p-methoxybenzyl group (hereinafter, also referred to as "PMB".), Such as tert- butyldimethylsilyl group can be exemplified. これらの保護基の中でもパラメトキシベンジル基(PMB)が好ましい。 Para-methoxybenzyl group Among these protecting groups (PMB) is preferred.

前記中間化合物は、上記一般式(2)中、Xが炭素−炭素二重結合であるプロスタグランディン誘導体のα側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物であってもよく、また、Xが炭素−炭素三重結合であるプロスタグランディン誘導体のα側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物であってもよい。 The intermediate compounds, in the above general formula (2), X is carbon - a by having in the 1-position of the α-side chain of prostaglandin derivative is a carbon double bond (1R)-2-cyclopenten-4-one compounds at best, Further, X is carbon - may be the α-side chain of prostaglandin derivative is a carbon triple bond having the 1-position (1R)-2-cyclopenten-4-one compound. これらの(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物(18)および(19)を下記に示した。 These (1R)-2-cyclopenten-4-one compound (18) and (19) shown below. このような(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物(18)および(19)の好ましい化合物として、後述する水酸基がパラメトキシベンジル基(PMB)で保護された化合物(28)および(33)を挙げることができる。 Such (1R)-2-cyclopenten-4-one compound (18) and the preferred compounds of (19), compound in which a hydroxyl group described below is protected by para-methoxybenzyl group (PMB) (28) and (33) it can be mentioned.

本発明の医薬は、以上のプロスタグランディン誘導体を有効成分として含有することを特徴とする。 The medicament of the present invention is characterized by containing as an active ingredient the above prostaglandin derivative.
前述のように、以上のプロスタグランディン誘導体は様々な生理活性を有する。 As mentioned above, more prostaglandin derivatives have various physiological activities. これらのなかでも、Δ 12 −PGJ 2誘導体は核内レセプターを制御する化合物であり、また、Δ 12 −PGJ 2およびその誘導体の5−デオキシデルタ−12,14−プロスタグランディンJ 2 (以下、「5−d−Δ 12 −PGJ 2 」ともいう。)は、抗ウィルス作用、PPAR−γ受容体アゴニスト作用、抗炎症作用、細胞保護作用など様々な作用を有する。 Among these, Δ 12 -PGJ 2 derivative is a compound for controlling the nuclear receptor, also, Δ 12 -PGJ 2 and its derivatives 5-deoxy-delta -12,14- prostaglandin J 2 (hereinafter, also referred to as "5-d-Δ 12 -PGJ 2".) has antiviral activity, PPAR-gamma receptor agonist activity, anti-inflammatory action, various effects such as cytoprotection. したがって、これらのΔ 12 −PGJ 2誘導体は医薬の有効成分として用いることが期待される。 Therefore, these Δ 12 -PGJ 2 derivative is expected to be used as the active ingredient of the medicament.

以下、実施例に基づき、本発明についてさらに詳細に説明する。 Hereinafter, based on examples further illustrate the present invention in detail. なお、本発明は下記実施例に限定されるものではない。 The present invention is not limited to the following examples.

<実施例1>(1R,4S)−1−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−シクロペンテン−4−オールの1位のマロン酸ジメチルエステル付加化合物(22)の合成 本発明の(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位マロン酸ジエステル付加化合物(1)の中で、R 1 =tert−ブチルジメチルシリル(TBS)、R 2 =CH 3である下記化学式(22)で示される化合物を下記スキームにより合成した。 <Example 1> (1R, 4S) -1-tert- butyldimethylsilyloxy-2-cyclopenten-4-1 position of dimethyl malonate adduct ol Synthesis of the present invention of (22) (1R, 4S) among the 2-cyclopentene-4-1 of malonic acid diester adduct ol (1), represented by R 1 = tert-butyldimethylsilyl (TBS), the following formula is R 2 = CH 3 (22) the compound was synthesized by the following scheme.

(1R,4S)−4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−2−シクロペンテン−1−イル アセテート(21) (1R, 4S) -4 - [(tert- butyldimethylsilyl) oxy] -2-cyclopenten-1-yl acetate (21)
5員環モノアセテートである(1R,4S)−2−シクロペンテン−1−イル アセテート[相当するジアセテートをブタ膵臓エステラーゼを用いて不斉加水分解し製造した。 Is a 5-membered ring monoacetate (1R, 4S) -2-cyclopenten-1-yl acetate [corresponding diacetate and asymmetrically hydrolyzing produced using porcine pancreatic esterase. ](20)1.52g(10.7mmol)のジメチルフォルムアミド(DMF)22mL溶液にtert−ブチルジメチルシリルクロライド(t−BuMe 2 SiCl)[東京化成株式会社製]2.42g(16.04mmol)を加え、室温下、2時間反応させた。 ] (20) 1.52 g dimethyl formamide (DMF) 22 mL was added tert- butyldimethylsilyl chloride (t-BuMe 2 SiCl) in (10.7 mmol) [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 2.42g (16.04mmol) It was added, at room temperature, allowed to react for 2 hours. 飽和重曹水とヘキサンを加え反応を停止した後,激しくかきまぜた。 After stopping the reaction addition of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and hexane, it stirred vigorously. ヘキサン層を分離し,水層をヘキサンで抽出した。 Separating the hexane layer, the aqueous layer was extracted with hexane. 抽出液を1つに集め,乾燥後,減圧濃縮し,得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製して、(1R,4S)−4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−2−シクロペンテン−1−イル アセテート(21)2.58gを得た(収率:94%)。 Collected extract to one, after drying, concentrated under reduced pressure, the resulting crude product was purified by silica gel chromatography, (1R, 4S) -4 - [(tert- butyldimethylsilyl) oxy] -2 cyclopenten-1-yl acetate (21) was obtained 2.58 g (yield: 94%). NMR分析の結果は以下の通りであった。 Results of NMR analysis were as follows.
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.08(s,3H),0.09(s,3H),0.89(s,9H),1.60(dt,J=14,5Hz,2H),2.04(s,3H),2.80(dt,J=14,7.5Hz,1H),4.66−4.75(m,1H),5.42−5.50(m,1H),5.88(dt,J=6,1.5Hz,1H),5.97(dt,J=6,1.5Hz,1H)。 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.08 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.60 (dt, J = 14,5Hz , 2H), 2.04 (s, 3H), 2.80 (dt, J = 14,7.5Hz, 1H), 4.66-4.75 (m, 1H), 5.42-5.50 (m, 1H), 5.88 (dt, J = 6,1.5Hz, 1H), 5.97 (dt, J = 6,1.5Hz, 1H).

ジメチル (1R,4S)−4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−2−シクロペンテン−1−イル マロネート(22) Dimethyl (1R, 4S) -4 - [(tert- butyldimethylsilyl) oxy] -2-cyclopenten-1-yl malonate (22)
カリウムtert−ブトキサイド(t−BuOK)[メルクジャパン株式会社製]2.19g(19.5mmol)のテトラヒドロフラン(THF)サスペンジョン18mLの中にジメチルマロネート[東京化成株式会社製]2.46mL(21.4mmol)を加え、30分かきまぜた。 Potassium tert- butoxide (t-BuOK) in tetrahydrofuran [Merck Japan Ltd.] 2.19g (19.5mmol) (THF) dimethyl malonate in the suspension 18 mL [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 2.46 mL (21. 4mmol), and the mixture was stirred for 30 minutes. その後、Pd(PPh 34 [トリフェニルホスフィン存在下、塩化パラジウムPdCl 2をヒドラジン還元して製造した。 Then, Pd (PPh 3) 4 [triphenylphosphine presence and palladium chloride PdCl 2 was prepared by hydrazine reduction. ]564mg(0.49mmol)とTHF2mLに溶解した化合物(23)2.50g(9.76mmol)を加え、55℃に加温して3時間反応させた。 ] 564 mg (0.49 mmol) and compound dissolved in THF2mL the (23) 2.50g (9.76mmol) was added and reacted for 3 hours warming to 55 ° C.. 反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。 After completion of the reaction, saturated aqueous ammonium chloride solution was added. 有機層を分かち、水層をヘキサンで抽出した。 The organic layer share, and the aqueous layer was extracted with hexane. 抽出液を1つに集め、乾燥し、減圧下溶媒を留去した。 Collected extract to one, dried, the solvent was evaporated under reduced pressure. 得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製して、マロネート付加体(22)2.98gを得た(収率:93%)。 The resulting crude product was purified by silica gel chromatography to give the malonate adduct (22) 2.98 g (yield: 93%). NMR分析の結果は以下の通りであった。 Results of NMR analysis were as follows.
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.06(s,6H),0.88(s,9H),1.40(ddd,J=14,11,5Hz,1H),2.44(dt,J=14,7Hz,1H),3.15−3.26(m,1H),3.37(d,J=10Hz,1H),3.74(s,6H),4.77−4.84(m,1H),5.80(s,2H)。 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.06 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.40 (ddd, J = 14,11,5Hz, 1H), 2.44 (dt, J = 14,7Hz, 1H), 3.15-3.26 (m, 1H), 3.37 (d, J = 10Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 4.77 -4.84 (m, 1H), 5.80 (s, 2H).

<実施例2>(1R)−4−シクロペンテン−1−オン化合物(21)の合成 本発明の(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物(18)の中で、R 1 =PMBである下記化学式(28)で示される化合物を下記スキームにより合成した。 Among <Example 2> (1R) -4-cyclopenten-1-one compound (21) Synthesis of the present invention (1R)-2-cyclopenten-4-one compound (18), is R 1 = PMB the compound represented by the following chemical formula (28) was synthesized by the following scheme.

メチル (1R,4S)−4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−2−シクロペンテン−1−イル アセテート(23) Methyl (1R, 4S) -4 - [(tert- butyldimethylsilyl) oxy] -2-cyclopenten-1-yl acetate (23)
マロネート付加体(22)2.8g(8.52mmol)、ヨウ化カリウム(KI)[柳島製薬株式会社製]11.32g(68.2mmol)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)[東京化成株式会社製]30mL、および水3mLから成る混合物を130℃に熱しながら10時間反応させた。 Malonate adduct (22) 2.8g (8.52mmol), potassium iodide (KI) [Yanagijima manufactured Pharmaceutical Co., Ltd.] 11.32g (68.2mmol), 1,3- dimethyl-2-imidazolidinone (DMI ) [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 30 mL, and the mixture comprising water 3mL was reacted for 10 hours while heated to 130 ° C.. 室温に戻し、水とヘキサンを加え、激しくかき混ぜた後、2層を分離し、水層をヘキサンで4回抽出した。 Returned to room temperature, water and hexane was added, After stirring vigorously, the two layers were separated, the aqueous layer was extracted 4 times with hexane. 抽出液を1つに集め、減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製してアセテート誘導体(23)2.05gを得た(収率:89%)。 Collected extract to one, the solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained crude product was chromatographed on silica gel to acetate derivative (23) was obtained 2.05 g (yield: 89%). NMR分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。 NMR analysis was as a result the following infrared analysis and polarization analysis.
[α] 31 D :−19(c0.56,CHCl 3 ); [Α] 31 D: -19 ( c0.56, CHCl 3);
IR(neat):1742,1252,1085,836,776cm -1 IR (neat): 1742,1252,1085,836,776cm -1;
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.07(s,6H),0.89(s,9H),1.30(ddd,J=13,6,5Hz,1H),2.38(dd,J=16,8Hz,1H),2.46(dt,J=13,7.5Hz,1H),2.48(dd,J=16,7Hz,1H),2.86−3.00(m,1H),3.68(s,3H),4.78−4.86(m,1H),5.74(dt,J=6,2Hz,1H),5.80(dt,J=6,2Hz,1H). 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.07 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.30 (ddd, J = 13,6,5Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 16,8Hz, 1H), 2.46 (dt, J = 13,7.5Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 16,7Hz, 1H), 2.86-3. 00 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.78-4.86 (m, 1H), 5.74 (dt, J = 6,2Hz, 1H), 5.80 (dt, J = 6,2Hz, 1H).

(1R,4S)−4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−2−シクロペンテン−1−イル エタナール(24) (1R, 4S) -4 - [(tert- butyldimethylsilyl) oxy] -2-cyclopenten-1-yl ethanal (24)
アセテート誘導体(23)1.8g(6.65mmol)のジクロロメタン26mL溶液を70℃に冷却し、この中にDibal−H[関東化学株式会社製]7.98mL(0.95M,7.59mmol)のヘキサン溶液をゆっくりと加えた。 Dichloromethane 26mL solution of acetate derivative (23) 1.8g (6.65mmol) was cooled to 70 ° C. The, Dibal-H [manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.] in this 7.98mL of (0.95 M, 7.59 mmol) hexane solution was added slowly. これを45分後に、水とエーテルの混合溶液の中に注いだ。 This after 45 minutes, poured into a mixed solution of water and ether. さらにフッ化ナトリウム(NaF)[米山薬品工業株式会社製]2.8g(66.7mmol)を加え、30分間かきまぜ、セライト濾過をした。 Further sodium fluoride (NaF) [Yoneyama Yakuhin Kogyo Co., Ltd.] 2.8 g of (66.7 mmol) was added, stirred 30 minutes and filtered through Celite. 濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製してアルデヒド(24)1.42gを得た(収率:89%)。 The filtrate was concentrated under reduced pressure, the obtained crude product was obtained by silica gel chromatography purified aldehyde (24) 1.42 g (yield: 89%). NMR分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。 NMR analysis was as a result the following infrared analysis and polarization analysis.
[α] 30 D :−23(c0.38,CHCl 3 ); [Α] 30 D: -23 ( c0.38, CHCl 3);
IR(neat):1726,836,775cm -1 IR (neat): 1726,836,775cm -1;
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.05(s,6H),0.87(s,9H),1.29(ddd,J=13,6,5Hz,1H),2.41−2.68(m,3H),2.92−3.04(m,1H),4.78−4.85(m,1H),5.71−5.80(m,2H),9.79(s,1H); 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.05 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.29 (ddd, J = 13,6,5Hz, 1H), 2.41 -2.68 (m, 3H), 2.92-3.04 (m, 1H), 4.78-4.85 (m, 1H), 5.71-5.80 (m, 2H), 9 .79 (s, 1H);
13 C−NMR(75MHz,CDCl 3 )δ:−4.44,−4.42,18.3,26.1,38.1,40.9,50.6,77.2,135.0,135.4,201.6。 13 C-NMR (75MHz, CDCl 3) δ: -4.44, -4.42,18.3,26.1,38.1,40.9,50.6,77.2,135.0, 135.4,201.6.

ウィッティッヒ化合物(26) Wittig compound (26)
1,5−ジブロモペンタン[東京化成株式会社製]から調製した臭化5−パラメトキシベンジル(PMB)オキシペンタンを用いて、常法により臭化5−パラメトキシベンジル(PMB)オキシペンチルホスホニウム(25)調製した。 Using 1,5-dibromopentane was prepared from [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] bromide 5-para-methoxybenzyl (PMB) oxy pentane usual manner bromide 5-para-methoxybenzyl (PMB) oxy pentyl phosphonium (25 ) was prepared.
この臭化5−パラメトキシベンジル(PMB)オキシペンチルホスホニウム(25)2.05g(2.49mmol)とTHF25mLのサスペンジョンを0℃に冷却し、この中にNaN(TMS) 2 [アルドリッチジャパン株式会社製]5.0mL(1M,5.0mmol)のTHF溶液をゆっくりと滴下した。 The suspension of the bromide 5-para-methoxybenzyl (PMB) oxy pentyl phosphonium (25) 2.05g (2.49mmol) and THF25mL cooled to 0 ℃, NaN (TMS) 2 [ Aldrich Japan KK therein ] 5.0mL (1M, 5.0mmol) was slowly added dropwise in THF. 氷浴をはずし、30分間かきまぜ、続いて−70℃に冷却した。 Remove the ice bath, stirred for 30 minutes and subsequently cooled to -70 ° C.. この中にアルデヒド(24)0.6g(2.49mmol)を加え、−70℃にて1時間かき混ぜた。 The aldehyde (24) 0.6g (2.49mmol) was added therein and stirred for 1 hour at -70 ° C.. その後、2時間かけて室温に戻し、さらに10時間かき混ぜた。 Thereafter, the temperature was returned to room temperature over 2 hours and stirred further 10 hours. 反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。 After completion of the reaction, saturated aqueous ammonium chloride solution was added. 有機層を分かち、水層をヘキサンで抽出した。 The organic layer share, and the aqueous layer was extracted with hexane. 有機層を1つに集め、乾燥し、減圧下溶媒を留去した。 The organic layers were combined into one, dried, the solvent was evaporated under reduced pressure. 得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製してウィッティッヒ化合物(26)0.90gを得た(収率:84%)。 The resulting crude product was obtained by silica gel chromatography purification to Wittig compound (26) 0.90 g (yield: 84%). NMR分析および赤外分析の結果は以下の通りであった。 Results of NMR analysis and infrared analysis were as follows.
IR(neat):1612,1513,1249cm -1 IR (neat): 1612,1513,1249cm -1;
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.07(s,6H),0.89(s,9H),1.22−1.32(m,1H),1.35−1.48(m,2H),1.54−1.66(m,2H),1.98−2.25(m,4H),2.36(dt,J=13,7Hz,1H),2.46−2.58(m,1H),3.43(t,J=7Hz,2H),3.78(s,3H),4.42(s,2H),4.78−4.86(m,1H),5.33−5.46(m,2H),5.70(dt,J=6,2Hz,1H),5.78(dt,J=6,2Hz,1H),6.87(d,J=8Hz,2H),7.26(d,J=9Hz,2H); 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.07 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.22-1.32 (m, 1H), 1.35-1.48 (m, 2H), 1.54-1.66 (m, 2H), 1.98-2.25 (m, 4H), 2.36 (dt, J = 13,7Hz, 1H), 2.46 -2.58 (m, 1H), 3.43 (t, J = 7Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.78-4.86 (m , 1H), 5.33-5.46 (m, 2H), 5.70 (dt, J = 6,2Hz, 1H), 5.78 (dt, J = 6,2Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8Hz, 2H), 7.26 (d, J = 9Hz, 2H);
13 C−NMR(75MHz,CDCl 3 )δ:−4.34,−4.31,18.4,26.2,26.5,27.3,29.6,34.0,40.8,44.5,55.4,70.1,72.6,77.7,113.8,128.1,129.2,130.54,130.75,134.1,136.7,159.0。 13 C-NMR (75MHz, CDCl 3) δ: -4.34, -4.31,18.4,26.2,26.5,27.3,29.6,34.0,40.8, 44.5,55.4,70.1,72.6,77.7,113.8,128.1,129.2,130.54,130.75,134.1,136.7,159. 0.

アルコール化合物(27) Alcohol compound (27)
ウィッティッヒ化合物(26)1.21g(2.8mmol)のTHF溶液28mLの中にフッ化テトラブチルアンモニウム(Bu 4 NF)[東京化成株式会社製]3.36mL(1M,3.36mmol)のTHF溶液を加えた。 THF solution of Wittig compound (26) 1.21 g tetrabutylammonium fluoride (Bu 4 NF) in THF solution 28mL of (2.8 mmol) [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 3.36mL (1M, 3.36mmol) It was added. 室温にて5時間かきまぜ、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えて反応を停止した。 Stirred at room temperature for 5 hours, the reaction was stopped by the addition of saturated ammonium chloride solution and ethyl acetate. 有機層を分かち、水層を酢酸エチルで抽出した。 The organic layer share, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. 減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製してアルコール化合物(27)835mgを得た(収率:95%)。 The solvent was distilled off under reduced pressure, the resulting crude product was obtained by silica gel chromatography purification to alcohol compound (27) 835 mg (yield: 95%). NMR分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。 NMR analysis was as a result the following infrared analysis and polarization analysis.
[α] 26 D :+51(c0.51,CHCl 3 ); [Α] 26 D: +51 ( c0.51, CHCl 3);
IR(neat):3409,1613,1513,1247cm -1 IR (neat): 3409,1613,1513,1247cm -1;
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:1.27(dt,J=14,5Hz,1H),1.36−1.48(m,2H),1.55−1.68(m,2H),1.93(brs,1H),1.98−2.25(m,4H),2.43(dt,J=14,8Hz,1H),2.56−2.68(m,1H),3.43(t,J=6Hz,2H),3.79(s,3H),4.42(s,2H),4.71−4.82(m,1H),5.30−5.52(m,2H),5.74−5.81(m,1H),5.82−5.88(m,1H),6.87(d,J=9Hz,2H),7.26(d,J=9Hz,2H); 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 1.27 (dt, J = 14,5Hz, 1H), 1.36-1.48 (m, 2H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.93 (brs, 1H), 1.98-2.25 (m, 4H), 2.43 (dt, J = 14,8Hz, 1H), 2.56-2.68 (m, 1H), 3.43 (t, J = 6Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.71-4.82 (m, 1H), 5.30 -5.52 (m, 2H), 5.74-5.81 (m, 1H), 5.82-5.88 (m, 1H), 6.87 (d, J = 9Hz, 2H), 7 .26 (d, J = 9Hz, 2H);
13 C−NMR(75MHz,CDCl 3 )δ:26.3,27.2,29.4,33.7,39.8,44.5,55.3,70.0,72.5,77.2,113.7,127.6,129.2,130.6,131.1,133.4,138.1,159.0。 13 C-NMR (75MHz, CDCl 3) δ: 26.3,27.2,29.4,33.7,39.8,44.5,55.3,70.0,72.5,77. 2,113.7,127.6,129.2,130.6,131.1,133.4,138.1,159.0.

(1R)−4−シクロペンテン−1−オン化合物(28) (1R)-4-cyclopenten-1-one compound (28)
ピリジニウムクロロクロメート(以下、「PCC」ともいう。)765mg(3.55mmol)の入ったジクロロメタン20mL溶液を0℃に冷却し、この中にアルコール化合物(27)750mg(2.37mmol)のジクロロメタン溶液3mLを1滴ずつ加えた。 Pyridinium chlorochromate (hereinafter, also referred to as "PCC".) 765 mg containing dichloromethane 20mL solution of (3.55 mmol) was cooled to 0 ° C., dichloromethane 3mL of alcohol compound therein (27) 750 mg (2.37 mmol) It was added drop by drop. 滴下終了後、3時間かきまぜ、エーテルで希釈した。 After completion of the dropwise addition, stirring 3 hours, and diluted with ether. 生じた混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。 The resulting mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製して(1R)−4−シクロペンテン−1−オン化合物(21)690mgを得た(収率:93%)。 The resulting crude product was purified by silica gel chromatography (1R)-4-cyclopenten-1-one compound (21) was obtained 690 mg (yield: 93%). NMR分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。 NMR analysis was as a result the following infrared analysis and polarization analysis.
[α] 29 D :+106(c0.39,CHCl 3 ); [Α] 29 D: +106 ( c0.39, CHCl 3);
IR(neat):1711,1612,1586,1512,1247cm -1 IR (neat): 1711,1612,1586,1512,1247cm -1;
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:1.36−1.49(m,2H),1.54−1.67(m,2H),1.95−2.08(m,3H),2.12−2.34(m,2H),2.50(dd,J=19,6Hz,1H),2.93−3.03(m,1H),3.43(t,J=6Hz,2H),3.79(s,3H),4.42(s,3H),5.28−5.40(m,1H),5.43−5.56(m,1H),6.15(dd,J=6,2Hz,1H),6.87(d,J=9Hz,2H),7.26(d,J=9Hz,2H),7.61(dd,J=6,2Hz,1H); 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 1.36-1.49 (m, 2H), 1.54-1.67 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 3H) , 2.12-2.34 (m, 2H), 2.50 (dd, J = 19,6Hz, 1H), 2.93-3.03 (m, 1H), 3.43 (t, J = 6Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.42 (s, 3H), 5.28-5.40 (m, 1H), 5.43-5.56 (m, 1H), 6 .15 (dd, J = 6,2Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9Hz, 2H), 7.26 (d, J = 9Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 6, 2Hz, 1H);
13 C−NMR(75MHz,CDCl 3 )δ:26.3,27.2,29.5,32.0,40.6,41.5,55.3,69.9,72.6,113.7,125.7,129.2,130.6,132.4,134.0,159.0,167.9,209.6。 13 C-NMR (75MHz, CDCl 3) δ: 26.3,27.2,29.5,32.0,40.6,41.5,55.3,69.9,72.6,113. 7,125.7,129.2,130.6,132.4,134.0,159.0,167.9,209.6.

<実施例3>(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物(22)の合成(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物(19)の中で、R 1 =PMBである下記化学式(33)で示される化合物を下記スキームにより合成した。 Among the synthetic (1R)-2-cyclopenten-4-one compound (19) <Example 3> (1R)-2-cyclopenten-4-one compound (22), the following formula is R 1 = PMB ( the compound represented by 33) was synthesized by the following scheme.

ジブロマイド化合物(29) Dibromide compound (29)
トリフェニルフォスフィン(PPh 3 )[和光純薬株式会社製]4.36g(16.64mmol)のジクロロメタン溶液36mLを氷冷し、この中に四臭化炭素(CBr 4 )[東京化成株式会社製]2.76g(8.32mmol)を少しずつ加えた。 Ice-cooled dichloromethane solution 36mL of triphenylphosphine (PPh 3) [manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.] 4.36g (16.64mmol), into which carbon tetrabromide (CBr 4) [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. ] 2.76g of the (8.32mmol) was added little by little. 10分後、(1R,4S)−4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−2−シクロペンテン−1−イル エタナール(24)1.0g(4.16mmol)のジクロロメタン溶液5mLをゆっくり滴下した。 After 10 minutes, (1R, 4S) -4 - [(tert- butyldimethylsilyl) oxy] -2-cyclopenten-1-yl ethanal (24) was slowly added dropwise a dichloromethane solution 5mL of 1.0 g (4.16 mmol) . 30分かきまぜた後、ヘキサンを加え、生じた不溶物をセライト濾過して除いた。 After stirring 30 minutes, hexane was added, the resulting insoluble matter was removed by Celite filtration. 濾液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー精製してジブロマイド化合物(29)1.25gを得た(収率:76%)。 The filtrate was concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel to dibromide compound (29) was obtained 1.25 g (yield: 76%). NMR分析および赤外分析の結果は以下の通りであった。 Results of NMR analysis and infrared analysis were as follows.
IR(neat):3058,1256,1086,836,775cm -1 IR (neat): 3058,1256,1086,836,775cm -1;
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.08(s,6H),0.89(s,9H),1.31(dt,J=13,5Hz,1H),2.08−2.32(m,2H),2.39(dt,J=13,8Hz,1H),2.66(quintet,J=7Hz,1H),4.78−4.85(m,1H),5.75(s,2H),6.45(t,J=7Hz,1H); 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.08 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.31 (dt, J = 13,5Hz, 1H), 2.08-2 .32 (m, 2H), 2.39 (dt, J = 13,8Hz, 1H), 2.66 (quintet, J = 7Hz, 1H), 4.78-4.85 (m, 1H), 5 .75 (s, 2H), 6.45 (t, J = 7Hz, 1H);
13 C−NMR(75MHz,CDCl 3 )δ:−4.3,18.4,26.1,39.2,40.3,42.8,77.3,89.3,135.1,135.5,137.0。 13 C-NMR (75MHz, CDCl 3) δ: -4.3,18.4,26.1,39.2,40.3,42.8,77.3,89.3,135.1,135 .5,137.0.

アセチレン化合物(30) Acetylene compound (30)
前記ジブロマイド体(29)1.15g(2.90mmol)のTHF溶液30mLを−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(n−BuLi)[自家調製した。 The dibromide body THF solution 30mL of (29) 1.15g (2.90mmol) was cooled to -78 ° C., n-butyllithium (-n BuLi) [it was self-prepared. ]3.2mL(2.25M,7.25mmol)のヘキサン溶液を滴下した。 ] 3.2mL (2.25M, 7.25mmol) was added dropwise a hexane solution of. 30分間−78℃に保ち、続いて氷浴に浸けた。 Kept for 30 minutes -78 ℃, was immersed in followed by an ice bath. さらに30分間反応させ、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。 And further reacted for 30 minutes, it poured into saturated aqueous ammonium chloride solution. 生成物をヘキサンで数回抽出し、集めた抽出液を乾燥、減圧濃縮した。 The product was extracted several times with hexane, the combined extracts dried and concentrated in vacuo. こうして得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製してアセチレン化合物(30)605mgを得た(収率:88%)。 The thus obtained crude product was obtained by silica gel chromatography purification to acetylene compound (30) 605 mg (yield: 88%). NMR分析および赤外分析の結果は以下の通りであった。 Results of NMR analysis and infrared analysis were as follows.
IR(neat):3313,1256,1079,836,775 cm -1 IR (neat): 3313,1256,1079,836,775 cm -1 ;
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.08(s,6H),0.90(s,9H),1.37(ddd,J=13,6,5Hz,1H),1.96(t,J=2.5Hz,1H),2.26(d,J=2.5Hz,1H),2.28(d,J=2.5Hz,1H),2.44(dt,J=13,8Hz,1H),2.66−2.78(m,1H),4.79−4.87(m,1H),5.76(dt,J=6,2Hz,1H),5.87(dt,J=6,2Hz)。 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.08 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.37 (ddd, J = 13,6,5Hz, 1H), 1.96 (t, J = 2.5Hz, 1H), 2.26 (d, J = 2.5Hz, 1H), 2.28 (d, J = 2.5Hz, 1H), 2.44 (dt, J = 13,8Hz, 1H), 2.66-2.78 (m, 1H), 4.79-4.87 (m, 1H), 5.76 (dt, J = 6,2Hz, 1H), 5. 87 (dt, J = 6,2Hz).

4−ブロモブタノール PMBエーテル(31) 4-Bromo-butanol PMB ether (31)
50%水素化ナトリウム(NaH)[米山薬品工業株式会社製]1.22g(25.44mmol)にTHF82mLを加え0℃に冷却し、この中にパラメトキシベンジルアルコール(以下、「PMB−OH」とも略す。)[東京化成株式会社製]2.64mL(21.2mmol)をゆっくりと滴下した。 Cooled THF82mL the added 0 ℃ 50% sodium hydride (NaH) [Yoneyama Yakuhin Kogyo Co., Ltd.] 1.22g (25.44mmol), p-methoxybenzyl alcohol (hereinafter in this, both "PMB-OH" abbreviated.) was slowly added dropwise [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 2.64mL (21.2mmol). 氷浴を外し、30分間かきまぜ、その後1,4−ジブロモブタン[東京化成株式会社製]5.0mL(42.4mmol)を加えた。 The ice bath was removed, stirred for 30 minutes, followed by the addition of 1,4-dibromo-butane [Tokyo Kasei Co., Ltd.] 5.0mL a (42.4mmol). 12時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物をヘキサンを用いて数回抽出した。 After 12 hours, poured into saturated aqueous ammonium chloride solution and the product was extracted several times with hexane. 抽出液を一つに集め、乾燥、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製して4−ブロモブタノール PMBエーテル(31)4.75gを得た(収率:82%)。 Extracts one to gather, dried, and concentrated under reduced pressure, the obtained crude product was chromatographed on silica gel to give 4-bromo-butanol PMB ether (31) was obtained 4.75 g (yield: 82%). NMR分析結果は以下の通りであった。 NMR analysis results were as follows.
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:1.70−1.80(m,2H),1.90−2.02(m,2H),3.43(t,J=7Hz,1H),3.47(t,J=6Hz,1H),3.89(s,3H),4.42(s,2H),6.88(d,J=9Hz,2H),7.25(d,J=9Hz,2H); 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 1.70-1.80 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 2H), 3.43 (t, J = 7Hz, 1H) , 3.47 (t, J = 6Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 6.88 (d, J = 9Hz, 2H), 7.25 (d , J = 9Hz, 2H);
13 C−NMR(75MHz,CDCl 3 )δ:28.5,29.9,33.9,55.4,69.0,72.7,113.8,129.2,130.5,159.1。 13 C-NMR (75MHz, CDCl 3) δ: 28.5,29.9,33.9,55.4,69.0,72.7,113.8,129.2,130.5,159. 1.

アルコール化合物(33) Alcohol compound (33)
アセチレン化合物(30)180mg(0.761mmol)のTHF溶液6mLを−78℃に冷却し、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジン(以下、「DMPU」ともいう。)[東京化成株式会社製]1.5mLとn−BuLiおよび4−ブロモブタノール PMBエーテル(31)の0.76mL(1.9M,0.913mmol)のヘキサン溶液を滴下した。 Acetylene compound in THF solution 6mL of (30) 180 mg (0.761 mmol) was cooled to -78 ° C., 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro--2 (IH) - pyrimidine (hereinafter, "DMPU also referred to as ".) 0.76 mL of [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 1.5 mL and n-BuLi and 4-bromo-butanol PMB ether (31) (1.9M, hexane was added dropwise a solution of 0.913mmol). −78℃にて1時間、0℃にて5時間、室温に戻して5時間反応を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液とヘキサンを加えて反応を停止した。 1 hour at -78 ° C., for 5 hours at 0 ° C., the reaction is continued for 5 hours and returned to room temperature, the reaction was stopped by the addition of saturated aqueous ammonium chloride solution and hexane. 有機層を分離し,水層を2回ヘキサン抽出した。 The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with hexane twice. 抽出液を一つに集め,乾燥,減圧濃縮し,得られた粗生成物を短いシリカゲルカラムを通してエーテル化合物(32)を得た。 Extracts one to gather, dried, and concentrated under reduced pressure, the resulting crude product through a short silica gel column to give ether compound (32).
TBSエーテル(27)の脱保護に準じ、THF8mLとBu 4 NF[東京化成株式会社製]1.14mL(1M in THF,1.14mmol)を用いて、合成したアセチレン化合物(30)の脱シリル化を行ない、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製してアルコール化合物(33)193mgを得た(アセチレン体(30)からの収率:81%、2工程)。 According to the deprotection of the TBS ether (27), 8 ml of THF and Bu 4 NF [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 1.14mL (1M in THF, 1.14mmol ) using a synthesized desilylation acetylene compound (30) the performed, followed by silica gel column chromatography to give the alcohol compound (33) 193 mg with (yield from acetylene body (30): 81%, 2 steps). NMR分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。 NMR analysis was as a result the following infrared analysis and polarization analysis.
[α] 28 D :+50(c0.31,CHCl 3 ); [Α] 28 D: +50 ( c0.31, CHCl 3);
IR(neat):3420,1612,1513,1248cm -1 IR (neat): 3420,1612,1513,1248cm -1;
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:1.42(dt,J=14,4Hz,1H)1.50−1.75(m,4H),1.89−1.97(m,1H),2.12−2.22(m,2H),2.28−2.36(m,2H),2.45(dt,J=14,8Hz,1H),2.74−2.84(m,1H),3.44(t,J=6Hz,2H),3.80(s,3H),4.42(s,2H),4.73(br s,1H),5.83(dd,J=6,2Hz,1H),5.88(dt,J=6,2Hz,1H),6.87(d,J=9Hz,2H),7.26(d,J=8Hz,2H); 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 1.42 (dt, J = 14,4Hz, 1H) 1.50-1.75 (m, 4H), 1.89-1.97 (m, 1H ), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.28-2.36 (m, 2H), 2.45 (dt, J = 14,8Hz, 1H), 2.74-2.84 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.73 (br s, 1H), 5.83 (dd, J = 6,2Hz, 1H), 5.88 (dt, J = 6,2Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8Hz, 2H);
13 C−NMR(75MHz,CDCl 3 )δ:18.6,25.1,25.9,29.0,39.1,43.5,55.3,69.6,72.6,76.9,79.2,81.7,113.7,129.2,130.6,134.3,137.0,159.0。 13 C-NMR (75MHz, CDCl 3) δ: 18.6,25.1,25.9,29.0,39.1,43.5,55.3,69.6,72.6,76. 9,79.2,81.7,113.7,129.2,130.6,134.3,137.0,159.0.

エノン化合物(34) Enone Compound (34)
アルコール体(33)の酸化に準じ、アルコール体(32)190mg(0.604mmol)をジクロロメタン6mLに溶解し、ピリジニウムクロロクロメート(PCC)[東京化成株式会社製]195mg(0.905mmol)を用いて1時間反応させた。 According to the oxidation of the alcohol compound (33), an alcohol body (32) 190 mg (0.604 mmol) was dissolved in dichloromethane 6 mL, pyridinium chlorochromate (PCC) [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] by using 195 mg (0.905 mmol) It was allowed to react for 1 hour. 同様の後処理を行ない、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製してエノン化合物(33)177mgを得た(収率:94%)。 It performs same post-treatment, silica gel column chromatography to enone Compound (33) was obtained 177 mg (yield: 94%). NMR分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。 NMR analysis was as a result the following infrared analysis and polarization analysis.
:[α] 28 D :+107(c0.62,CHCl 3 ); : [Α] 28 D: +107 (c0.62, CHCl 3);
IR(neat):1714,1612,1512,1247cm -1 IR (neat): 1714,1612,1512,1247cm -1;
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:1.50−1.72(m,4H),2.08−2.21(m,3H),2.34−2.44(m,2H),2.52(dd,J=19,7Hz,1H),3.06−3.16(m,1H),3.45(t,J=6Hz,2 ),3.80(s,3H),4.43(s,2H),6.20(dd,J=6,2Hz,1H),6.87(d,J=8Hz,2H),7.26(d,J=8Hz,2H),7.63(dd,J=6,3Hz,1H); 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 1.50-1.72 (m, 4H), 2.08-2.21 (m, 3H), 2.34-2.44 (m, 2H) , 2.52 (dd, J = 19,7Hz, 1H), 3.06-3.16 (m, 1H), 3.45 (t, J = 6Hz, 2), 3.80 (s, 3H) , 4.43 (s, 2H), 6.20 (dd, J = 6,2Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.63 (dd, J = 6,3Hz, 1H);
13 C−NMR(75MHz,CDCl 3 )δ:18.6,24.0,25.8,29.0,40.2,40.6,55.4,69.6,72.6,76.4,82.4,113.7,129.2,130.6,134.6,159.0,166.7,209.2。 13 C-NMR (75MHz, CDCl 3) δ: 18.6,24.0,25.8,29.0,40.2,40.6,55.4,69.6,72.6,76. 4,82.4,113.7,129.2,130.6,134.6,159.0,166.7,209.2.

<実施例4>デルタ12−プロスタグランディンJ 2 (Δ 12 −PGJ 2 )(14)の合成 Δ 12 −PGJ 2合成のω鎖の原料として用いる3−TBSオキシ−オクタナール(39)を下記スキームにより合成した。 <Example 4> Delta 12-prostaglandin J 2 (Δ 12 -PGJ 2) 3-TBS -oxy used as synthetic Δ 12 -PGJ 2 Synthesis of ω-chain of raw materials (14) - octanal the (39) the following scheme It was synthesized by.

エポキシアルコール化合物(35) Epoxy alcohol compound (35)
チタンテトライソプロポキサイド Ti(i−PrO) 4 [純正化学株式会社製]0.69mL(2.33mmol)、L−(+)−ジイソプロピルタートレート L−(+)−DIPT[東京化成株式会社製]0.59mL(2.78mmol)、および4Aモレキュラーシーブ[アルドリッチジャパン株式会社製]600mg存在下、2−ヘプテノール(34)[東京化成株式会社製]1.2g(9.36mmol)をtert−ブチルヒドロペルオキシド(以下、「TBHP」ともいう。)[自家調製した。 Titanium tetraisopropoxide Ti (i-PrO) 4 [manufactured by Junsei Chemical Co., Ltd.] 0.69mL (2.33mmol), L - (+) - diisopropyl tartrate L - (+) - DIPT [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. ] 0.59 mL (2.78 mmol), and 4A molecular sieves [Aldrich Japan KK] 600 mg presence, 2- heptenol (34) [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 1.2 g (9.36 mmol) of tert- butyl hydroperoxide (hereinafter also referred to as "TBHP".) [it was self-prepared. ]2.3mL(5.71M in ジクロロメタン,2.78mmol) 用いて不斉エポキシ化した(−20℃,9時間)。 ] 2.3mL (5.71M in dichloromethane, 2.78 mmol) using the asymmetric epoxidation (-20 ° C., 9 hours). 通常の後処理を行い、シリカゲルクロマトグラフィー精製後,再結晶してエポキシアルコール化合物(35)1.11gを得た(収率:82%)。 Subjected to ordinary post-treatment, after silica gel chromatography purification to obtain an epoxy alcohol compound (35) 1.11 g was recrystallized (yield: 82%). NMR分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。 Results of NMR analysis and polarization analysis were as follows.
[α] 24 D :−43(c0.45,CHCl 3 ); [Α] 24 D: -43 ( c0.45, CHCl 3);
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.90(t,J=7Hz,3H),1.24−1.66(m,8H),1.73(br t,J=6Hz,1H),2.90−3.00(m,2H),3.58−3.70(m,1H),3.87−3.97(m,1H)。 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.90 (t, J = 7Hz, 3H), 1.24-1.66 (m, 8H), 1.73 (br t, J = 6Hz, 1H ), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.58-3.70 (m, 1H), 3.87-3.97 (m, 1H).
文献値[α] 25 D :−42.7(c4.7,CHCl 3 );Y. Literature value [α] 25 D: -42.7 ( c4.7, CHCl 3); Y. Gao,R. Gao, R. M. M. Hanson,J. Hanson, J. M. M. Klunder,S. Klunder, S. Y. Y. Ko,H. Ko, H. Masamune,K. Masamune, K. B. B. Sharpless,J. Sharpless, J. Am. Am. Chem. Chem. Soc. Soc. ,1987,109,5765−5780。 , 1987,109,5765-5780.

(S)−1,3−オクタンジオール(36) (S) -1,3- octane diol (36)
エポキシアルコール化合物(35)150mg(1.04mmol)のTHF4mL溶液にジヒドロ−ビス(2−メトキシエトキシ)アルミン酸ナトリウム(Red−Al)[和光純薬株式会社製]0.65mL(2.1mmol)を加え、その後、10時間反応させた。 Bis (2-methoxyethoxy) sodium aluminate (Red-Al) [manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.] 0.65 mL (2.1 mmol) - epoxy alcohol compound (35) 150 mg dihydro the THF4mL solution of (1.04 mmol) In addition, then, allowed to react for 10 hours. 反応溶液を水0.4mL(22mmol)、エーテルEt 2 O10mL、およびフッ化ナトリウム(NaF)[米山薬品工業株式会社製]350mg(8.3mmol)の入っている混合物の中に注ぎ、30分間激しくかきまぜた後、セライト濾過した。 The reaction solution water 0.4 mL (22 mmol), poured into ether Et 2 O10mL, and sodium fluoride (NaF) [Yoneyama Yakuhin Kogyo Co., Ltd.] 350 mg (8.3 mmol) of entering in and the mixture vigorously for 30 minutes after stirring, it was filtered through celite. 濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製して1,3−オクタンジオール(36)134mgを得た(収率:88%)。 The filtrate was concentrated under reduced pressure, the obtained crude product was chromatographed on silica gel to 1,3-octanediol (36) was obtained 134 mg (yield: 88%). NMR分析および赤外分析の結果は以下の通りであった。 Results of NMR analysis and infrared analysis were as follows.
IR(neat):3350,1055cm -1 IR (neat): 3350,1055cm -1;
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.88(t,J=7Hz,3H),1.22−1.54(m,8H),1.58−1.78(m,2H),2.61(br s,1H),2.70(br s,1H),3.76−3.94(m,3H)。 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.88 (t, J = 7Hz, 3H), 1.22-1.54 (m, 8H), 1.58-1.78 (m, 2H) , 2.61 (br s, 1H), 2.70 (br s, 1H), 3.76-3.94 (m, 3H).

(S)−1,3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]オクタン(37) (S) -1,3 - [(tert- butyldimethylsilyl) oxy] octane (37)
(S)−1,3−オクタンジオール(36)1.70g(11.6mmol)のジメチルフォルムアミド(DMF)22mL溶液の中にイミダゾール[東京化成株式会社製]3.16g(46.4mmol)とtert−ブチルジメチルシリルクロライド(TBSCl)5.25g,34.8mmol)を加え、3時間かけてシリル化した。 (S)-1,3-imidazole [Tokyo Kasei Co., Ltd.] in dimethyl formamide (DMF) 22 mL solution of octanediol (36) 1.70g (11.6mmol) and 3.16 g (46.4 mmol) tert- butyldimethylsilyl chloride (TBSCl) 5.25g, 34.8mmol) was added and silylated over 3 hours. 5員環シリルエーテル(21)合成の時と同様の後処理・精製を行い、ジシリル化合物(37)3.64gを得た(収率:94%)。 5-membered ring silyl ether (21) was treated similarly and purification as for the synthesis, to give the disilyl compound (37) 3.64 g (yield: 94%). NMR分析の結果は以下の通りであった。 Results of NMR analysis were as follows.
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.04(s,12H),0.88(s,9H),0.89(s,9H),0.86−0.90(m,3H),1.20−1.48(m,9H),1.64(q,J=6Hz,1H),3.62−3.73(m,2H),3.79(quintet,J=6Hz,1H)。 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.04 (s, 12H), 0.88 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.86-0.90 (m, 3H ), 1.20-1.48 (m, 9H), 1.64 (q, J = 6Hz, 1H), 3.62-3.73 (m, 2H), 3.79 (quintet, J = 6Hz , 1H).

(S)−3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]オクタン−1−オール(38) (S) -3 - [(tert-butyldimethylsilyl) oxy] octan-1-ol (38)
ジシリル化合物(37)380mg(1.14mmol)をエタノール6mLとジクロロメタン6mLの中に溶かし、この中にピリジウムパラトルエンスルホン酸(以下、「PPTS」ともいう。)[東京化成株式会社製]342mg(1.36mmol)を加え、室温下、14時間反応させた。 Dissolved disilyl compound (37) 380 mg (1.14 mmol) in ethanol 6mL dichloromethane 6mL, this in a pyridium p-toluenesulfonic acid (hereinafter, also referred to as "PPTS".) [Manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 342 mg ( 1.36 mmol) was added, at room temperature, and reacted for 14 hours. 飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し,生成物を2回酢酸エチルで抽出した。 The reaction was quenched by the addition of saturated ammonium chloride solution, and the product was extracted twice with ethyl acetate. 有機層を1つにまとめ、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製してモノアルコール化合物(38)226mgを得た(収率:76%)。 The organic layers were combined, concentrated under reduced pressure, the resulting crude product was purified by silica gel chromatography to give the monoalcohol compound (38) 226 mg (yield: 76%). NMR分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。 NMR analysis was as a result the following infrared analysis and polarization analysis.
[α] 27 D :+18(c0.62,CHCl 3 ); [Α] 27 D: +18 ( c0.62, CHCl 3);
IR(neat):3350,1255,1058,836,774cm -1 IR (neat): 3350,1255,1058,836,774cm -1;
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.89(br s,9H),0.85−0.91(m,3H),1.20−1.36(m,6H),1.45−1.56(m,2H),1.57−1.70(m,1H),1.74−1.87(m,1H),2.55(br s,1H),3.65−3.76(m,1H),3.77−3.95(m,2H); 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.07 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.89 (br s, 9H), 0.85-0.91 (m, 3H), 1.20-1.36 (m, 6H), 1.45-1.56 (m, 2H), 1.57-1.70 (m, 1H), 1.74-1.87 ( m, 1H), 2.55 (br s, 1H), 3.65-3.76 (m, 1H), 3.77-3.95 (m, 2H);
13 C−NMR(75MHz,CDCl 3 )δ:−4.5,−4.2,14.2,18.2,22.8,25.2,26.0,32.1,36.9,37.8,60.4,72.1。 13 C-NMR (75MHz, CDCl 3) δ: -4.5, -4.2,14.2,18.2,22.8,25.2,26.0,32.1,36.9, 37.8,60.4,72.1.

(S)−3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]オクタナール(39) (S) -3 - [(tert-butyldimethylsilyl) oxy] octanal (39)
モノアルコール化合物(38)1.18g(4.53mmol)のジクロロメタン45mL溶液の中にPCC[東京化成株式会社製]1.95g(9.05mmol)を加え3時間激しくかきまぜた後、エーテルで希釈した。 Monoalcohol compound (38) 1.18g (4.53mmol) PCC [Tokyo Kasei Co., Ltd.] in dichloromethane 45mL solution of 1.95 g (9.05 mmol) was stirred vigorously for 3 h the mixture was diluted with ether . エノン(28)を合成した時と同様の後処理・精製を行い、アルデヒド化合物(39)1.10gを得た(収率:94%)。 It was treated similarly and purification as when synthesized enone (28) to give the aldehyde compound (39) 1.10 g (yield: 94%). NMR分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。 NMR analysis was as a result the following infrared analysis and polarization analysis.
[α] 27 D :+6.7(c0.21,CHCl 3 ); [Α] 27 D: +6.7 ( c0.21, CHCl 3);
IR(neat):1713,1256,1095,836,776cm -1 IR (neat): 1713,1256,1095,836,776cm -1;
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.05(s,3H),0.07(s,3H),0.87(br s,9H),0.84−0.92(m,3H),1.18−1.40(m,6H),1.45−1.60(m,2H),2.51(dd,J=6,2Hz,2H),4.17(quintet,J=6Hz,1H),9.81(t,J=2Hz,1H); 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.05 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.87 (br s, 9H), 0.84-0.92 (m, 3H), 1.18-1.40 (m, 6H), 1.45-1.60 (m, 2H), 2.51 (dd, J = 6,2Hz, 2H), 4.17 (quintet, J = 6Hz, 1H), 9.81 (t, J = 2Hz, 1H);
13 C−NMR(75MHz,CDCl 3 )δ:−4.5,−4.2,14.2,18.2,22.8,25.0,25.9,31.9,38.0,51.0,68.4,202.3。 13 C-NMR (75MHz, CDCl 3) δ: -4.5, -4.2,14.2,18.2,22.8,25.0,25.9,31.9,38.0, 51.0,68.4,202.3.
アルデヒド(39)のエナンチオマーは文献既知であり、別ルートで合成されている。 Enantiomer of aldehyde (39) are known in the literature, have been synthesized by another route. [α] 24 D :−5.0(c1.0,CHCl 3 );S. [Α] 24 D: -5.0 ( c1.0, CHCl 3); S. Kiyooka,M. Kiyooka, M. A. A. Hena,J. Hena, J. Org. Org. Chem. Chem. 1999,64,5511−5523。 1999,64,5511-5523.

デルタ12−プロスタグランディンJ 2 (Δ 12 −PGJ 2 )(14)を下記スキームにより合成した。 It was synthesized by a delta 12-prostaglandin J 2 (Δ 12 -PGJ 2) (14) The following scheme.

ジエノン化合物(43) Dienone compound (43)
常法に従い、ジイソプロピルアミン(i−Pr) 2 NH[東京化成株式会社製]0.15mL(1.07mmol)、THF4mL、n−BuLi(1.90M in hexane,0.37mL)からリチウムジイソプロピルアミド(以下、「LDA」ともいう。)のTHF溶液を調製し、−78℃に冷却した。 Conventional manner, diisopropylamine (i-Pr) 2 NH [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 0.15mL (1.07mmol), THF4mL, n-BuLi (1.90M in hexane, 0.37mL) lithium diisopropylamide ( hereinafter also referred to as "LDA".) the THF solution was prepared and cooled to -78 ° C.. この中に、エノン化合物(28)109mg(0.347mmol)のTHF溶液2mLを滴下し、20分間経た後、アルデヒド化合物(39)108mg(0.418mmol)のTHF溶液1mLを加えた。 Among this, was added dropwise a THF solution 2mL of enone Compound (28) 109mg (0.347mmol), after passing through 20 minutes, it was added a THF solution 1mL of aldehyde compound (39) 108mg (0.418mmol). 30分間かきまぜ、その後飽和塩化アンモニウム水溶液とエーテルの混合溶液の中に注いだ。 Stirred for 30 minutes, it poured into a mixed solution of then saturated aqueous ammonium chloride solution and ether. 15分後、有機層を分かち、水層を2回酢酸エチルで抽出した。 After 15 minutes, share the organic layer, the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. 抽出液を1つにまとめ、乾燥・濃縮した。 Conclusion The extract one, was dried and concentrated. 得られたアルドール粗生成物(40)はsyn体とanti体の1:3混合物であったが、分離せず、酢酸エチルとともに短いシリカゲルカラムを通し次の反応に用いた。 The resulting aldol crude product (40) 1 of syn body and anti body: Although the a three mixtures, without separation, passed through a short silica gel column with ethyl acetate was used in the next reaction.
このようにして得たアルドール粗生成物(40)とトリエチルアミン(Et 3 N)0.24mL(1.72mmol)をジクロロメタン3.5mLに溶解し0℃に冷却した。 Thus obtained aldol crude product (40) and triethylamine (Et 3 N) 0.24 mL (1.72 mmol) was cooled to dissolved 0 ℃ dichloromethane 3.5 mL. この中にメシルクロライド(MsCl)[東京化成株式会社製]0.053mL(0.685mmol)を滴下し45分間反応させた。 Mesyl chloride in the (MsCl) [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 0.053 mL (0.685 mmol) was added dropwise and reacted for 45 minutes. 飽和重曹水を加えて反応を停止し、生成物を2回酢酸エチルで抽出した。 The reaction was quenched by the addition of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the product was extracted twice with ethyl acetate. 抽出液を1つにまとめ、乾燥・濃縮した。 Conclusion The extract one, was dried and concentrated. 得られたメシレート化合物(41)は短いシリカゲルカラムを通し次の反応に用いた。 The resulting mesylate compound (41) was used in the next reaction through a short silica gel column.
アルミナ[アイシーエヌ バイオメディカルズ社製]353mgのジクロロメタン・サスペンジョン5mLの中に、メシレート化合物(41)のジクロロメタン2mL溶液を滴下した。 Alumina [Icy N. Biomedicals, Inc.] in dichloromethane-suspension 5mL of 353 mg, were added dropwise in dichloromethane 2mL solution of the mesylate compound (41). 室温下、10時間かきまぜ、セライト濾過した。 At room temperature, stirred 10 hours, filtered through celite. 減圧下、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製してジエノン化合物(42)114mgを得た(エノン化合物(28)からの収率:59%,3工程)。 Under reduced pressure, the filtrate was concentrated and the resulting crude product dienone compound was purified by silica gel chromatography (42) was obtained 114 mg (yield from enone compound (28): 59%, 3 steps). NMR分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。 NMR analysis was as a result the following infrared analysis and polarization analysis.
[α] 26 D :+96(c0.43,CHCl 3 ); [Α] 26 D: +96 ( c0.43, CHCl 3);
IR(neat):1705,1657,1513,1249cm -1 IR (neat): 1705,1657,1513,1249cm -1;
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.04(s,3H),0.05(s,3H),0.80−0.96(m,12H),1.20−1.64(m,12H),2.00(q,J=7Hz,2H),2.17(dt,J=15,9Hz,1H),2.39−2.46(m,2H),2.55−2.67(m,1H),3.43(t,J=7Hz,3H),3.80(s,3H),3.78−3.88(m,1H),4.42(s,2H),5.28−5.40(m,1H),5.42−5.56(m,1H),6.32(dd,J=6,1.5Hz,1H),6.60(t,J=8Hz,1H),6.87(d,J=8Hz,2H),7.25(d,J=8Hz,2H),7.49(dd,J=6,2Hz,1H); 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.04 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.80-0.96 (m, 12H), 1.20-1.64 (m, 12H), 2.00 (q, J = 7Hz, 2H), 2.17 (dt, J = 15,9Hz, 1H), 2.39-2.46 (m, 2H), 2.55 -2.67 (m, 1H), 3.43 (t, J = 7Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78-3.88 (m, 1H), 4.42 (s , 2H), 5.28-5.40 (m, 1H), 5.42-5.56 (m, 1H), 6.32 (dd, J = 6,1.5Hz, 1H), 6.60 (t, J = 8Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 6,2Hz, 1H) ;
13 C−NMR(75MHz,CDCl 3 )δ:−4.4,−4.2,14.2,18.3,22.8,25.1,26.0,26.4,27.3,29.6,30.7,32.1,37.4,37.5,43.6,55.4,70.0,71.6,72.6,113.6,125.1,129.2,130.7,132.45,132.51,134.8,138.7,159.0,161.5,196.2,132.4,132.6,134.8,138.7,161.5,196.2。 13 C-NMR (75MHz, CDCl 3) δ: -4.4, -4.2,14.2,18.3,22.8,25.1,26.0,26.4,27.3, 29.6,30.7,32.1,37.4,37.5,43.6,55.4,70.0,71.6,72.6,113.6,125.1,129. 2,130.7,132.45,132.51,134.8,138.7,159.0,161.5,196.2,132.4,132.6,134.8,138.7, 161.5,196.2.

アルコール化合物(43) Alcohol compound (43)
氷令したジエノン化合物(42)のジクロロメタン3.6mL溶液の中に2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(以下、「DDQ」ともいう。)[東京化成株式会社製]66mg(0.29mmol)を加え45分間かきまぜた。 Ice-cold the dienone compound (42) in dichloromethane 3.6mL solution of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (hereinafter, also referred to as "DDQ".) [Manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. ] was stirred for 45 minutes was added to 66 mg (0.29 mmol). 生じた反応混合物をセライト濾過し,濾液を減圧下濃縮した。 The resulting reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製してアルコール化合物(43)77mgを得た(収率:91%)。 The resulting crude product was obtained by silica gel chromatography purification to alcohol compound (43) 77 mg (yield: 91%). NMR分析および赤外分析の結果は以下の通りであった。 Results of NMR analysis and infrared analysis were as follows.
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.04(s,3H),0.05(s,3H),0.80(br s,12H),1.2−1.7(m,12H),1.95−2.30(m,3H),2.39−2.46(m,2H),2.55−2.67(m,1H),3.43(m,1H),3.65(t,J=7Hz,2H),3.78−3.90(m,1H),5.28−5.40(m,1H),5.42−5.56(m,1H),6.32(dd,J=6,1.5Hz,1H),6.60(t,J=8Hz,1H),7.49(dd,J=6,2Hz,1H); 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.04 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.80 (br s, 12H), 1.2-1.7 (m, 12H), 1.95-2.30 (m, 3H), 2.39-2.46 (m, 2H), 2.55-2.67 (m, 1H), 3.43 (m, 1H) , 3.65 (t, J = 7Hz, 2H), 3.78-3.90 (m, 1H), 5.28-5.40 (m, 1H), 5.42-5.56 (m, 1H), 6.32 (dd, J = 6,1.5Hz, 1H), 6.60 (t, J = 8Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 6,2Hz, 1H);
13 C−NMR(75MHz,CDCl 3 )δ:−4.4,−4.2,14.2,18.3,22.8,25.1,25.9,26.0,27.3,30.8,32.1,32.5,37.5,43.6,62.8,71.7,125.3,132.4,132.6,134.8,138.7,161.5,196.2。 13 C-NMR (75MHz, CDCl 3) δ: -4.4, -4.2,14.2,18.3,22.8,25.1,25.9,26.0,27.3, 30.8,32.1,32.5,37.5,43.6,62.8,71.7,125.3,132.4,132.6,134.8,138.7,161. 5,196.2.

アルデヒド化合物(44) Aldehyde compound (44)
アルコール体(43)45mg(0.104mmol)をジクロロメタン1mLに溶解し、0℃に冷却後、PCC[東京化成株式会社製]45mg(0.209mmol)をゆっくり加えた。 Alcohol body (43) 45mg (0.104mmol) was dissolved in dichloromethane 1 mL, cooled to 0 ° C., was added PCC slowly [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 45mg (0.209mmol). 氷浴を外し、2.5時間かきまぜた後、エノン化合物(28)を合成したときと同様の後処理を行い、アルデヒド化合物(44)を42mg単離した(収率:94%)。 The ice bath was removed after stirring for 2.5 hours, was treated similarly to that when enone compound (28) was synthesized, the aldehyde compound (44) was isolated 42mg Single (yield: 94%). NMR分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。 NMR analysis was as a result the following infrared analysis and polarization analysis.
[α] 29 D :+57(c0.14,CHCl 3 ); [Α] 29 D: +57 ( c0.14, CHCl 3);
IR(neat):1709,1649,836,775cm -1 IR (neat): 1709,1649,836,775cm -1;
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.04(s,3H),0.05(s,3H),0.87(s,9H),0.83−0.91(m,3H),1.16−1.52(m,8H),1.60−1.76(m,2H),2.04(q,J=7Hz,2H),2.12−2.26(m,1H),2.30−2.54(m,4H),2.56−2.68(m,1H),3.40−3.52(m,1H),3.78−3.90(m,1H),5.30−5.53(m,2H),6.33(dd,J=6,2Hz,1H),6.60(t,J=8Hz,1H),7.48(dd,J=6,2.5Hz,1H),9.76(t,J=1.5Hz,1H); 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.04 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.83-0.91 (m, 3H ), 1.16-1.52 (m, 8H), 1.60-1.76 (m, 2H), 2.04 (q, J = 7Hz, 2H), 2.12-2.26 (m , 1H), 2.30-2.54 (m, 4H), 2.56-2.68 (m, 1H), 3.40-3.52 (m, 1H), 3.78-3.90 (m, 1H), 5.30-5.53 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 6,2Hz, 1H), 6.60 (t, J = 8Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 6,2.5Hz, 1H), 9.76 (t, J = 1.5Hz, 1H);
13 C−NMR(75MHz,CDCl 3 )δ:−4.4,−4.2,14.2,18.3,22.0,22.8,25.1,26.0,26.8,30.7,32.1,37.4,37.5,43.40,43.44,71.6,126.2,131.2,132.7,135.0,138.5,161.2,196.1,201.9。 13 C-NMR (75MHz, CDCl 3) δ: -4.4, -4.2,14.2,18.3,22.0,22.8,25.1,26.0,26.8, 30.7,32.1,37.4,37.5,43.40,43.44,71.6,126.2,131.2,132.7,135.0,138.5,161. 2,196.1,201.9.

カルボン酸化合物(45) Carboxylic acid compound (45)
アルデヒド化合物(44)42mg(0.097mmol)と2−メチル−2−ブテン[東京化成株式会社製]0.103mL(0.97mmol)のtert−ブタノール溶液1.3 mLの中にpH3.6のリン酸緩衝液0.61mLとNaClO 2 [米山薬品工業株式会社製](純度80%,17mg,0.15mmol)水溶液0.5mLを加えた。 Aldehyde compound (44) 42mg (0.097mmol) and 2-methyl-2-butene [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 0.103 mL (0.97 mmol) of tert- butanol solution 1.3 mL of pH3.6 for in phosphate buffer 0.61mL and NaClO 2 [Yoneyama manufactured Yakuhin Kogyo Co., Ltd.] (purity 80%, 17mg, 0.15mmol) aqueous solution 0.5mL was added. 3時間反応させた後、真空ポンプにつないで低沸点成分を除いた。 After reacting for 3 hours to remove the low-boiling components by connecting to a vacuum pump. 残った油状物質をリン酸緩衝液(pH3.6)に希釈し、酢酸エチルを用いて数回抽出した。 The remaining oil was diluted in phosphate buffer (pH 3.6), and extracted several times with ethyl acetate. 集めた抽出液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製してカルボン酸化合物(45)39mgを得た(収率:89%)。 Collected extracts were concentrated under reduced pressure, the obtained crude product was obtained by silica gel chromatography purification to carboxylic acid compound (45) 39 mg (yield: 89%). NMR分析および赤外分析の結果は以下の通りであった。 Results of NMR analysis and infrared analysis were as follows.
IR(neat):3229,1699,1652,1252,836,775cm -1 ; IR (neat): 3229,1699,1652,1252,836,775cm -1;
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.05(s,6H),0.84−0.92(m,12H),1.18−1.52(m,8H),1.69(quintet,J=7Hz,2H),2.00−2.22(m,3H),2.34(t,J=7Hz,2H),2.40−2.48(m,2H),2.60−2.70(m,1H),3.41−3.50(m,1H),3.84(q,J=6Hz,1H),5.32−5.56(m,2H),6.33(dd,J=6,1Hz,1H),6.60(t,J=8Hz,1H),7.50(dd,J=6,2Hz,1H); 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.05 (s, 6H), 0.84-0.92 (m, 12H), 1.18-1.52 (m, 8H), 1.69 (quintet, J = 7Hz, 2H), 2.00-2.22 (m, 3H), 2.34 (t, J = 7Hz, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 2 .60-2.70 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 1H), 3.84 (q, J = 6Hz, 1H), 5.32-5.56 (m, 2H) , 6.33 (dd, J = 6,1Hz, 1H), 6.60 (t, J = 8Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 6,2Hz, 1H);
13 C−NMR(75MHz,CDCl 3 )δ:−4.4,−4.2,14.2,18.3,22.8,24.6,25.1,26.0,26.8,30.7,32.0,33.3,37.4,37.5,43.6,71.8,126.2,131.3,132.7,134.9,138.6,161.5,178.1,196.3。 13 C-NMR (75MHz, CDCl 3) δ: -4.4, -4.2,14.2,18.3,22.8,24.6,25.1,26.0,26.8, 30.7,32.0,33.3,37.4,37.5,43.6,71.8,126.2,131.3,132.7,134.9,138.6,161. 5,178.1,196.3.

Δ 12 −PGJ 2 (14) Δ 12 -PGJ 2 (14)
55%フッ化水素(HF)とアセトニトリル(MeCN)を1:19の割合で混合し、この溶液0.2mLを0℃に冷却したカルボン酸化合物(45)9mg(0.02mmol)に加えた。 55% hydrogen fluoride (HF) and acetonitrile (MeCN) were mixed at a ratio of 1:19 was added to the solution 0.2mL carboxylic acid compound was cooled to 0 ℃ (45) 9mg (0.02mmol). 15分後飽和食塩水に注ぎ、生成物を3回酢酸エチルで抽出した。 It poured into 15 minutes after brine, and the product was extracted three times with ethyl acetate. 集めた抽出液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製してΔ 12 −PGJ 2 (14)6.2mgを得た(収率:92%)。 Collected and extracts concentrated under reduced pressure, the obtained crude product was chromatographed on silica gel to Δ 12 -PGJ 2 (14) was obtained 6.2 mg (yield: 92%). NMR分析および赤外分析の結果は以下の通りであった。 Results of NMR analysis and infrared analysis were as follows.
IR(neat):3409,1699,1653cm -1 IR (neat): 3409,1699,1653cm -1;
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.88(tJ=7Hz,3H),1.20−1.80(m,10H),2.06−2.18(m,3H),2.26−2.63(m,4H),2.66−2.78(m,1H),3.42−3.54(m,1H),3.78−3.92(m,1H),5.20−5.80(br s,2H),6.35(dd,J=6,2Hz,1H),6.59(t,J=8Hz,1H),7.56(dd,J=6,2Hz,1H)。 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.88 (tJ = 7Hz, 3H), 1.20-1.80 (m, 10H), 2.06-2.18 (m, 3H), 2 .26-2.63 (m, 4H), 2.66-2.78 (m, 1H), 3.42-3.54 (m, 1H), 3.78-3.92 (m, 1H) , 5.20-5.80 (br s, 2H), 6.35 (dd, J = 6,2Hz, 1H), 6.59 (t, J = 8Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 6,2Hz, 1H).

<実施例5>15−デオキシ−Δ 12 −PGJ 2 (15)を下記スキームにより合成した。 It was synthesized by <Example 5> 15-deoxy -Δ 12 -PGJ 2 (15) The following scheme.

アルドール化合物(48) Aldol compounds (48)
アルドール化合物(40)の合成法に従い、アルドール化合物(47)を合成した。 According to the synthetic method of the aldol compound (40) was synthesized aldol compound (47). 簡単に記すと、LDAのTHF溶液を(i−Pr) 2 NH[東京化成株式会社製]0.145mL(1.03mmol)、THF6mL、およびn−BuLi0.44mL(1.90M in hexane,0.84mmol)から調製し,これにエノン化合物(28)130mg(0.413mmol)のTHF溶液2mLを加えた。 Briefly, THF solution (i-Pr) of LDA 2 NH [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 0.145mL (1.03mmol), THF6mL, and n-BuLi0.44mL (1.90M in hexane, 0. It was prepared from 84 mmol), which was added to the enone compound in THF 2mL of (28) 130mg (0.413mmol). つづいて、(E)−2−オクタナール(46)[東京化成株式会社製]0.074mL(0.47mmol)のTHF溶液2mLを滴下した。 Subsequently, THF was added dropwise a solution 2mL of (E)-2-octanal (46) [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 0.074 mL (0.47 mmol). こうして生成したアルドール化合物(47)はsyn体とanti体の1:3混合物であったが、分離せず、酢酸エチルとともに短いシリカゲルカラムを通して次の反応に用いた。 Thus resulting aldol compound (47) 1 of syn body and anti body: Although there was a 3 mixture, without isolation, was used with ethyl acetate through a short silica gel column in the next reaction.

ジエノン化合物(48) Dienone compound (48)
前記アルドール化合物(47)のジクロロメタン4mL溶液を−15℃に冷却し、トリエチルアミン(Et 3 N)0.29mL(2.1mmol)とメシルクロライド(MsCl)[東京化成株式会社製]0.064mL(0.83mmol)を加えた。 The aldol compounds dichloromethane 4mL solution (47) was cooled to -15 ° C., triethylamine (Et 3 N) 0.29 mL (2.1 mmol) and mesyl chloride (MsCl) [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 0.064 mL (0 .83mmol) was added. 45分後、飽和重曹水を加えて反応を停止し、生成物を2回酢酸エチルで抽出した。 After 45 minutes, quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the product was extracted twice with ethyl acetate. 抽出液をひとつにまとめ、乾燥、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製してジエノン化合物(48)121mgを単離した(エノン化合物(28)からの収率:69%,2工程)。 Extracts were combined, dried, and concentrated under reduced pressure, yield from the crude product obtained was isolated dienone compound was purified by silica gel column chromatography (48) 121 mg single (enone Compound (28): 69% , 2 steps). NMR分析および赤外分析の結果は以下の通りであった。 Results of NMR analysis and infrared analysis were as follows.
IR(neat):1685,1631,1512,1248cm -1 IR (neat): 1685,1631,1512,1248cm -1;
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.82(t,J=7Hz,3H),1.1−1.6(m,10H),1.93(q,J=7Hz,2H),2.10−2.28(m,3H),2.51(dt,J=14,6Hz,1H),3.35(t,J=6Hz,2H),3.44−3.53(m,1H),3.73(s,3H),4.35(s,2 H),5.20−5.32(m,1H),5.34−5.46(m,1H),6.08−6.32(m,3H),6.80(d,J=8Hz,2H),6.87(d,J=11Hz,1H),7.18(d,J=8Hz,2H),7.39(dd,J=6,2Hz,1H); 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.82 (t, J = 7Hz, 3H), 1.1-1.6 (m, 10H), 1.93 (q, J = 7Hz, 2H) , 2.10-2.28 (m, 3H), 2.51 (dt, J = 14,6Hz, 1H), 3.35 (t, J = 6Hz, 2H), 3.44-3.53 ( m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.35 (s, 2 H), 5.20-5.32 (m, 1H), 5.34-5.46 (m, 1H), 6.08-6.32 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8Hz, 2H), 6.87 (d, J = 11Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8Hz, 2H ), 7.39 (dd, J = 6,2Hz, 1H);
13 C−NMR(75MHz,CDCl 3 )δ:14.2,22.6,26.4,27.3,28.6,29.6,31.0,31.5,33.6,43.7,55.4,70.0,72.6,113.8,125.1,125.7,129.2,130.6,131.7,132.5,135.1,135.2,146.7,159.0,160.7,197.2。 13 C-NMR (75MHz, CDCl 3) δ: 14.2,22.6,26.4,27.3,28.6,29.6,31.0,31.5,33.6,43. 7,55.4,70.0,72.6,113.8,125.1,125.7,129.2,130.6,131.7,132.5,135.1,135.2, 146.7,159.0,160.7,197.2.

アルコール化合物(49) Alcohol compound (49)
PMBエーテル化合物(42)の脱保護に従い、ジクロロメタン1.2mLと水0.1mLから成る混合溶媒中、DDQ[東京化成株式会社製]43mg(0.19mmol)を用いてジエノン化合物(48)53mg(0.125mmol)の脱保護を0℃45分間かけて行なった。 According deprotection of PMB ether compound (42) in a mixed solvent consisting of dichloromethane 1.2mL and water 0.1 mL, DDQ [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 43 mg (0.19 mmol) using the dienone compound (48) 53 mg ( de-protection of 0.125mmol) was carried out over a period of 0 ℃ 45 minutes. 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製してアルコール化合物(49)35mgを合成した(収率:93%)。 Product was purified by silica gel column chromatography to alcohol compound (49) was synthesized 35 mg (yield: 93%). NMR分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。 NMR analysis was as a result the following infrared analysis and polarization analysis.
[α] 25 D :+178(c0.36,CHCl 3 ); [Α] 25 D: +178 ( c0.36, CHCl 3);
IR(neat):3421,1685,1629,1207cm -1 IR (neat): 3421,1685,1629,1207cm -1;
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.88(t,J=7Hz,3H),1.1−1.7(m,11H),2.10(q,J=7Hz,2H),2.14−2.38(m,3H),2.52−2.66(m,1H),3.50−3.70(m,3H),5.25−5.60(m,2H),6.16−6.40(m,3H),6.94(d,J=11Hz,1H),7.48(dd,J=6,2Hz,1H)。 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.88 (t, J = 7Hz, 3H), 1.1-1.7 (m, 11H), 2.10 (q, J = 7Hz, 2H) , 2.14-2.38 (m, 3H), 2.52-2.66 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 3H), 5.25-5.60 (m, 2H), 6.16-6.40 (m, 3H), 6.94 (d, J = 11Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 6,2Hz, 1H).

アルデヒド化合物(50) Aldehyde compound (50)
アルコール化合物(43)からアルデヒド化合物(44)の合成方法に従い、アルコール化合物(49)35mg(0.116mmol)をジクロロメタン1mLに溶解し、PCC[東京化成株式会社製]37mg(0.17mmol)を用いて2.5時間酸化反応を行った。 According to the method of synthesizing an alcohol compound (43) from an aldehyde compound (44), an alcohol compound (49) 35 mg (0.116 mmol) was dissolved in dichloromethane 1 mL, using a PCC [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 37 mg (0.17 mmol) 2.5 hours oxidation reaction Te was carried out. 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製してアルデヒド化合物(50)32mgを合成した(収率:92%)。 The product was synthesized by silica gel column chromatography purification to aldehyde compound (50) 32 mg (yield: 92%). NMR分析および赤外分析の結果は以下の通りであった。 Results of NMR analysis and infrared analysis were as follows.
IR(neat):1727,1695,1632,1206cm -1 IR (neat): 1727,1695,1632,1206cm -1;
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.89(t,J=7Hz,3H),1.20−1.72(m,8H),2.02(q,J=7Hz,2H),2.16−2.44(m,5H),2.52−2.64(m,1H),3.54−3.62(m,1H),5.28−5.52(m,2H),6.14−6.40(m,3H),6.94(d,J=11Hz,1H),7.45(dd,J=6,3Hz,1H),9.75(s,1H); 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.89 (t, J = 7Hz, 3H), 1.20-1.72 (m, 8H), 2.02 (q, J = 7Hz, 2H) , 2.16-2.44 (m, 5H), 2.52-2.64 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 5.28-5.52 (m, 2H), 6.14-6.40 (m, 3H), 6.94 (d, J = 11Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 6,3Hz, 1H), 9.75 (s, 1H);
13 C−NMR(75MHz,CDCl 3 )δ:14.2,22.0,22.7,26.8,28.7,30.9,31.6,33.6,43.4,43.6,125.6,126.1,131.3,131.6,135.0,135.3,146.9,160.4,197.1,202.0。 13 C-NMR (75MHz, CDCl 3) δ: 14.2,22.0,22.7,26.8,28.7,30.9,31.6,33.6,43.4,43. 6,125.6,126.1,131.3,131.6,135.0,135.3,146.9,160.4,197.1,202.0.

15−デオキシ−Δ 12,14 −PGJ 2 (15) 15-deoxy -Δ 12,14 -PGJ 2 (15)
アルデヒド化合物(44)の酸化反応に従い、アルデヒド化合物(50)32mg(0.106mmol)をtert−ブタノール1.4mLおよびpH3.6のリン酸緩衝液0.66mLからなる混合溶媒に溶解し、この中に2−メチル−2−ブテン[東京化成株式会社製]0.11mL(1.04mmol)とNaClO 2 [米山薬品工業株式会社製](純度:80%,18mg,0.16mmol)水溶液0.53mLを加えた。 According oxidation of the aldehyde compound (44), the aldehyde compound (50) 32 mg of (0.106 mmol) was dissolved in a mixed solvent consisting of tert- butanol 1.4mL and phosphate buffer pH 3.6 0.66 mL, in this 2-methyl-2-butene [manufactured by Tokyo chemical industry Co., Ltd.] 0.11 mL (1.04 mmol) and NaClO 2 [Yoneyama Yakuhin Kogyo Co., Ltd.] (purity: 80%, 18mg, 0.16mmol) aqueous solution 0.53mL It was added. 室温下、3時間反応させシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、15−デオキシ−Δ At room temperature, silica gel column chromatography purification allowed to react for 3 hours, 15-deoxy -Δ
12,14 −PGJ 2 (15)31mgを合成した(収率:92%)。 12,14 -PGJ 2 (15) was synthesized 31 mg (yield: 92%). NMR分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。 NMR analysis was as a result the following infrared analysis and polarization analysis. 500MHzで測定した1 H−NMRにより、14,15位のオレフィンをtransと特定できた。 By 1 H-NMR measured in 500MHz, 14,15-position of the olefin was identified as trans.
[α] 26 D :+193(c0.17,CHCl 3 ); [Α] 26 D: +193 ( c0.17, CHCl 3);
IR(neat):3303,1707,1628,1209cm -1 IR (neat): 3303,1707,1628,1209cm -1;
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.89(t,J=7Hz,3H),1.20−1.54(m,6H),1.67(quintet,J=7Hz,2H),2.05(q,J=7Hz,2H),2.16−2.40(m,5H),2.54−2.66(m,1H),3.54−3.62(m,1H),5.28−5.56(m,2H),6.16−6.42(m,3H),6.96(d,J=11Hz,1H),7.47(dd,J=6,2Hz,1H); 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.89 (t, J = 7Hz, 3H), 1.20-1.54 (m, 6H), 1.67 (quintet, J = 7Hz, 2H) , 2.05 (q, J = 7Hz, 2H), 2.16-2.40 (m, 5H), 2.54-2.66 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 5.28-5.56 (m, 2H), 6.16-6.42 (m, 3H), 6.96 (d, J = 11Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 6,2Hz, 1H);
13 C−NMR(75MHz,CDCl 3 )δ:14.2,22.6,24.6,26.7,28.6,30.9,31.6,33.4,33.6,43.6,125.6,126.1,131.3,131.9,135.0,135.3,147.0,160.7,178.5,197.5; 13 C-NMR (75MHz, CDCl 3) δ: 14.2,22.6,24.6,26.7,28.6,30.9,31.6,33.4,33.6,43. 6,125.6,126.1,131.3,131.9,135.0,135.3,147.0,160.7,178.5,197.5;
1 H−NMR(500MHz,CDCl 3 )δ:0.89(t,J=7Hz,3H),1.22−1.36(m,4H),1.39−1.49(m,2H),1.62−1.72(m,2H),2.04(q,J=7Hz,2H),2.18−2.37(m,5H),2.56−2.62(m,1H),3.56−3.61(m,1H),5.33−5.40(m,1H),5.42−5.49(m,1H),6.23(dt,J=15,7Hz,1H),6.31(ddt,J=15,11,1Hz,1H),6.36(dd,J=6,2Hz,1H),6.95(d,J=11Hz,1H),7.47(ddd,J=6,2.5,1Hz,1H)。 1 H-NMR (500MHz, CDCl 3) δ: 0.89 (t, J = 7Hz, 3H), 1.22-1.36 (m, 4H), 1.39-1.49 (m, 2H) , 1.62-1.72 (m, 2H), 2.04 (q, J = 7Hz, 2H), 2.18-2.37 (m, 5H), 2.56-2.62 (m, 1H), 3.56-3.61 (m, 1H), 5.33-5.40 (m, 1H), 5.42-5.49 (m, 1H), 6.23 (dt, J = 15,7Hz, 1H), 6.31 (ddt, J = 15,11,1Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 6,2Hz, 1H), 6.95 (d, J = 11Hz, 1H ), 7.47 (ddd, J = 6,2.5,1Hz, 1H).

<実施例6>5−デヒドロ−Δ 12 −PGJ 2 (16)を下記スキームにより合成した。 It was synthesized by <Example 6> 5-dehydro -Δ 12 -PGJ 2 (16) The following scheme.

アルドール化合物(51) Aldol compound (51)
アルドール化合物(40)の合成法に従い、アルドール化合物(51)を合成した。 According to the synthetic method of the aldol compound (40) was synthesized aldol compound (51). 簡単に記すと、LDAのTHF溶液を(i−Pr) 2 NH[東京化成株式会社製]0.23mL(1.64mmol)、THF9mL、およびn−BuLi0.67mL、(1.90M in hexane,1.27mmol)から調製し、これにエノン(15)200mg(0.64mmol)のTHF溶液2mLを加え、つづいて,アルデヒド化合物(39)199mg(0.770mmol)のTHF溶液1mLを滴下した。 Briefly, the THF solution of LDA (i-Pr) 2 NH [ manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 0.23mL (1.64mmol), THF9mL, and n-BuLi0.67mL, (1.90M in hexane , 1 was prepared from .27Mmol), this enone (15) in THF 2mL of 200 mg (0.64 mmol) was added, followed by the dropwise addition of a THF solution 1mL of aldehyde compound (39) 199mg (0.770mmol). こうして生成したアルドール化合物(51)はsyn体とanti体の1:3混合物であったが、分離せず、酢酸エチルとともに短いシリカゲルカラムを通して次の反応に用いた。 Thus resulting aldol compound (51) 1 of syn body and anti body: Although there was a 3 mixture, without isolation, was used with ethyl acetate through a short silica gel column in the next reaction.

ジエノン化合物(53) Dienone compound (53)
アルドール化合物(40)をジエノン(42)へ変換した時と同じ操作を前記アルドール化合物(51)について行い、ジエノン化合物(53)を合成した。 Aldol compounds the same steps as when converted to dienone (42) and (40) performed on the aldol compound (51) was synthesized dienone compound (53). 簡単に記すと、アルドール(52)のジクロロメタン6.5mL)溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(Et 3 N)0.45mL(3.23mmol)存在下、MsCl[東京化成株式会社製]0.10mL(1.29mmol)を反応させてメシレート化合物(52)を合成した。 Briefly, the dichloromethane 6.5 mL) solution of aldol (52) was cooled to 0 ° C., triethylamine (Et 3 N) 0.45 mL (3.23 mmol) in the presence, MsCl [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 0. by reacting 10 mL (1.29 mmol) was synthesized mesylate compound (52). 続いて、メシレート化合物(52)をジクロロメタン7mLに溶解し、アルミナ[アイシーエヌ バイオメディカルズ社製]496mgを加えた。 Subsequently, mesylate compound (52) was dissolved in dichloromethane 7 mL, was added alumina [Icy N. Biomedicals Inc.] 496 mg. 室温下、10時間反応させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製してジエノン化合物(53)151mgを単離した(エノン化合物(33)からの収率:43%,3工程)。 At room temperature, allowed to react for 10 hours, the product dienone compound was purified by silica gel column chromatography (53) 151 mg was isolated (yield from enone compound (33): 43%, 3 steps). NMR分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。 NMR analysis was as a result the following infrared analysis and polarization analysis.
[α] 28 D :+98(c0.38,CHCl 3 ); [Α] 28 D: +98 ( c0.38, CHCl 3);
IR(neat):1708,1662,1246,1091cm -1 IR (neat): 1708,1662,1246,1091cm -1;
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.04(s,3H),0.05(s,3H),0.88(s,9H),0.84−0.92(m,3H),1.16−1.74(m,12H),2.10−2.28(m,3H),2.35−2.44(m,2H),2.70−2.82(m,1H),3.45(t,J=6Hz,2H),3.48−3.58(m,1H),3.80(s,3H),3.70−3.92(m,1H),4.42(s,2H),6.37(dd,J=6,1.5Hz,1H),6.61(t,J=8Hz,1H),6.87(d,J=8Hz,2H),7.26(d,J=8Hz,2H),7.65(dd,J=6,2Hz,1H)。 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.04 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.84-0.92 (m, 3H ), 1.16-1.74 (m, 12H), 2.10-2.28 (m, 3H), 2.35-2.44 (m, 2H), 2.70-2.82 (m , 1H), 3.45 (t, J = 6Hz, 2H), 3.48-3.58 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70-3.92 (m, 1H ), 4.42 (s, 2H), 6.37 (dd, J = 6,1.5Hz, 1H), 6.61 (t, J = 8Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8Hz , 2H), 7.26 (d, J = 8Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 6,2Hz, 1H).

アルコール化合物(54) Alcohol compound (54)
PMBエーテル化合物(42)の脱保護に従い、ジクロロメタン2mLと水0.1mLから成る混合溶媒中、DDQ[東京化成株式会社製]63mg(0.28mmol)を用いてジエノン化合物(53)102mg(0.184mmol)の脱保護を0℃、45分間かけて行なった。 According deprotection of PMB ether compound (42) in a mixed solvent consisting of dichloromethane 2mL and water 0.1 mL, DDQ [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 63 mg (0.28 mmol) using the dienone compound (53) 102 mg (0. 0 ℃ deprotection of 184 mmol), was performed over a period of 45 minutes. 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製してアルコール化合物(54)73mgを合成した(収率:92%) The product was purified by silica gel column chromatography purification to synthesize the alcohol compound (54) 73 mg (yield: 92%)
[α] 29 D :+158(c0.61,CHCl 3 ); [Α] 29 D: +158 ( c0.61, CHCl 3);
IR(neat):3441,1703,1653cm -1 IR (neat): 3441,1703,1653cm -1;
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.03(s,3H),0.04(s,3H),0.86(s,9H),0.82−0.90(m,3H),1.12−1.68(m,12H),1.87(br s,1H),2.10−2.20(m,2H),2.28−2.48(m,3H),2.72(ddt,J=17,4,2Hz,1H),3.50−3.68(m,3H),3.82(quintet,J=6Hz,1H),6.39(dd,J=6,2Hz,1H),6.61(t,J=8Hz,1H),6.59(dd,J=6,2Hz,1H); 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.03 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.82-0.90 (m, 3H ), 1.12-1.68 (m, 12H), 1.87 (br s, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.28-2.48 (m, 3H) , 2.72 (ddt, J = 17,4,2Hz, 1H), 3.50-3.68 (m, 3H), 3.82 (quintet, J = 6Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 6,2Hz, 1H), 6.61 (t, J = 8Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 6,2Hz, 1H);
13 C−NMR(75MHz,CDCl 3 )δ:−4.4. 13 C-NMR (75MHz, CDCl 3) δ: -4.4. −4.2,14.2,18.2,18.6,22.8,22.9,25.1,25.2,26.0,31.9,32.0,37.3,37.4,42.8,62.5,71.5,76.3,82.9,133.1,135.4,137.8,160.9,196.2。 -4.2,14.2,18.2,18.6,22.8,22.9,25.1,25.2,26.0,31.9,32.0,37.3,37 .4,42.8,62.5,71.5,76.3,82.9,133.1,135.4,137.8,160.9,196.2.

アルデヒド化合物(55) Aldehyde compound (55)
アルコール化合物(43)からアルデヒド化合物(44)の合成方法に従い、アルコール化合物(54)20mg(0.046mmol)をジクロロメタン1mLに溶解し、PCC[東京化成株式会社製]15mg(0.069mmol)を用いて2時間酸化反応を行った。 According to the method of synthesizing an alcohol compound (43) from an aldehyde compound (44), an alcohol compound (54) 20 mg (0.046 mmol) was dissolved in dichloromethane 1 mL, PCC [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] using 15 mg (0.069 mmol) Te was carried out for 2 hours oxidation reaction. 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製してアルデヒド化合物(55)18mgを合成した(収率:90%)。 The product was synthesized by silica gel column chromatography purification to aldehyde compound (55) 18 mg (yield: 90%). NMR分析および赤外分析の結果は以下の通りであった。 Results of NMR analysis and infrared analysis were as follows.
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.04(s,3H),0.05(s,3H),0.88(s,9H),0.84−0.92(m,3H),1.16−1.50(m,8H),1.72−1.84(m,2H),2.16−2.62(m,7H),2.68−2.82(m,1H),3.50−3.60(m,1H),3.83(quintet,J=6Hz,1H),6.39(dd,J=6,2Hz,1H),6.61(t,J=8Hz,1H),7.60(dd,J=6,2Hz,1H),9.79(t,J=1.5Hz); 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.04 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.84-0.92 (m, 3H ), 1.16-1.50 (m, 8H), 1.72-1.84 (m, 2H), 2.16-2.62 (m, 7H), 2.68-2.82 (m , 1H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.83 (quintet, J = 6Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 6,2Hz, 1H), 6.61 (t , J = 8Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 6,2Hz, 1H), 9.79 (t, J = 1.5Hz);
13 C−NMR(75MHz,CDCl 3 )δ:−4.4,−4.1,14.2,18.26,18.32,21.5,22.8,23.0,25.1,26.0,32.1,37.4,37.5,42.7,42.9,71.6,77.4,81.8,133.1,135.4,137.8,160.6,195.7,201.7。 13 C-NMR (75MHz, CDCl 3) δ: -4.4, -4.1,14.2,18.26,18.32,21.5,22.8,23.0,25.1, 26.0,32.1,37.4,37.5,42.7,42.9,71.6,77.4,81.8,133.1,135.4,137.8,160. 6,195.7,201.7.

カルボン酸化合物(56) Carboxylic acid compound (56)
アルデヒド化合物(44)の酸化反応に従い、アルデヒド化合物(55)18mg(0.042mmol)をtert−ブタノール[東京化成株式会社製]0.55mLおよびpH3.6のリン酸緩衝液0.26mLからなる混合溶媒に溶解し、この中に2−メチル−2−ブテン[東京化成株式会社製]0.11mL(1.04mmol)とNaClO 2 (純度:80%,18mg,0.16mmol)水溶液0.21mLを加えた。 According oxidation of the aldehyde compound (44), consisting of aldehyde compound (55) 18 mg (0.042 mmol) of tert- butanol [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 0.55 mL and phosphate buffer pH 3.6 0.26 mL mixed was dissolved in a solvent, and NaClO 2 in the 2-methyl-2-butene [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 0.11mL (1.04mmol) (purity: 80%, 18mg, 0.16mmol) aqueous solution 0.21mL added. 室温下、3時間反応させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製してカルボン酸化合物(56)17.5mgを合成した(収率:91%)。 At room temperature, allowed to react for 3 hours, the resulting crude product was synthetic silica gel column chromatography to carboxylic acid compound (56) 17.5 mg (yield: 91%). NMR分析および赤外分析の結果は以下の通りであった。 Results of NMR analysis and infrared analysis were as follows.
IR(neat)3253,1707,1653,813,775cm -1 IR (neat) 3253,1707,1653,813,775cm -1;
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.04(s,3H),0.05(s,3H),0.88(s,9H),0.84−0.92(m,3H),1.16−1.54(m,8H),1.79(quintet,J=7Hz,2H),2.12−2.60(m,7H),2.70−2.84(m,1H),3.52−3.62(m,1H),3.84(quintet,J=6Hz,1H),4.4−5.6(br s,1H),6.41(dd,J=6,2Hz,1H),6.62(t,J=8Hz,1H),7.63(dd,J=6,2Hz,1H)。 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.04 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.84-0.92 (m, 3H ), 1.16-1.54 (m, 8H), 1.79 (quintet, J = 7Hz, 2H), 2.12-2.60 (m, 7H), 2.70-2.84 (m , 1H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.84 (quintet, J = 6Hz, 1H), 4.4-5.6 (br s, 1H), 6.41 (dd, J = 6,2Hz, 1H), 6.62 (t, J = 8Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 6,2Hz, 1H).

5−デヒドロ−Δ 12 −PGJ 2 (16) 5-dehydro -Δ 12 -PGJ 2 (16)
TBSエーテル化合物(45)の脱保護に従い、55%HFとMeCNの1:19混合溶液0.4mLをカルボン酸化合物(56)17mg(0.039mmol)に加え、0℃にて15分間反応させた。 According deprotection of TBS ether compound (45) was added 1:19 mixed solution 0.4mL of 55% HF and MeCN carboxylic acid compound (56) 17 mg (0.039 mmol), it was reacted for 15 minutes at 0 ℃ . 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製して5−デヒドロ−Δ 12 −PGJ 2 (16)12mgを合成した(収率:95%)。 The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography to give 5-dehydro -Δ 12 -PGJ 2 (16) were synthesized 12 mg (yield: 95%). NMR分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。 NMR analysis was as a result the following infrared analysis and polarization analysis.
[α] 26 D :+199(c0.14,CHCl 3 ); [Α] 26 D: +199 ( c0.14, CHCl 3);
IR(neat):3417,1699,1652cm -1 IR (neat): 3417,1699,1652cm -1;
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.89(t,J=7Hz,3H),1.20−1.60(m,8H),1.77(quintet,J=7Hz,2H),2.16−2.28(m,2H),2.38−2.56(m,5H),2.68−2.82(m,1H),3.56−3.64(m,1H),3.83(quintet,J=6Hz,1H),6.43(dd,J=6,2Hz,1H),6.66(t,J=8Hz,1H),7.59(dd,J=6,2Hz,1H)。 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.89 (t, J = 7Hz, 3H), 1.20-1.60 (m, 8H), 1.77 (quintet, J = 7Hz, 2H) , 2.16-2.28 (m, 2H), 2.38-2.56 (m, 5H), 2.68-2.82 (m, 1H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.83 (quintet, J = 6Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 6,2Hz, 1H), 6.66 (t, J = 8Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 6,2Hz, 1H).

<実施例7>5−デヒドロ−15−デオキシ−Δ 12,14 −PGJ 2 (17)を下記スキームにより合成した。 It was synthesized by <Example 7> 5-dehydro-15-deoxy -Δ 12,14 -PGJ 2 (17) The following scheme.

アルドール化合物(57) Aldol compounds (57)
アルドール化合物(40)の合成法に従い、アルドール化合物(57)を合成した。 According to the synthetic method of the aldol compound (40) was synthesized aldol compound (57). 簡単に記すと、LDAのTHF溶液を(i−Pr) 2 NH[東京化成株式会社製]0.113mL(0.81mmol)、THF6mL、およびn−BuLi0.34mL(1.90M in hexane,0.646mL)から調製し、これにエノン化合物(33)101mg(0.323mmol)のTHF溶液1mLを加えた。 Briefly, THF solution (i-Pr) of LDA 2 NH [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 0.113mL (0.81mmol), THF6mL, and n-BuLi0.34mL (1.90M in hexane, 0. It was prepared from 646mL), which was added to the enone compound in THF solution 1mL of (33) 101mg (0.323mmol). つづいて、(E)−2−オクテナール(46)0.058mL(0.388mmol)を滴下した。 Subsequently, it was added dropwise (E)-2-octenal (46) 0.058mL (0.388mmol). こうして生成したアルドール化合物(57)syn体とanti体の1:3混合物であったが、分離せず、酢酸エチルとともに短いシリカゲルカラムを通して次の反応に用いた。 Aldol compounds thus produced (57) of the syn body and anti body 1: 3 mixture of a which was, but not separated, was used for the next reaction through a short silica gel column with ethyl acetate.

ジエノン化合物(59) Dienone compound (59)
前記アルドール化合物(57)のジクロロメタン3mL溶液を−15℃に冷却し、トリエチルアミン(Et 3 N)0.23mL(1.62mmol)とMsCl[東京化成株式会社製]0.05mL(0.65mmol)を加えた。 The aldol compounds dichloromethane 3mL solution (57) was cooled to -15 ° C., triethylamine (Et 3 N) 0.23 mL (1.62 mmol) and MsCl [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 0.05 mL of (0.65 mmol) added. 45分後、飽和重曹水を加えて反応を停止し、生成物を2回酢酸エチルで抽出した。 After 45 minutes, quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the product was extracted twice with ethyl acetate. 抽出液をひとつにまとめ、乾燥、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製してジエノン化合物(59)96mgを単離した(エノン化合物(33)からの収率:71%,2工程)。 Extracts were combined, dried, and concentrated under reduced pressure, yield from the crude product obtained was isolated dienone compound was purified by silica gel column chromatography (59) 96 mg single (enone Compound (33): 71% , 2 steps). NMR分析の結果は以下の通りであった。 Results of NMR analysis were as follows.
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.90(t,J=7Hz,3H),1.22−1.75(m,10H),2.10−2.28(m,5H),2.70−2.82(m,1H),3.46(t,J=6Hz,2H),3.58−3.67(m,1H),3.80(s,3H),4.43(s,2H),6.16−6.35(m,2H),6.40(dd,J=7,1.5Hz,1H),6.88(d,J=8Hz,2H),6.95(d,J=11Hz,1H),7.26(d,J=8Hz,2H),7.64(dd,J=6,2Hz,1H); 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.90 (t, J = 7Hz, 3H), 1.22-1.75 (m, 10H), 2.10-2.28 (m, 5H) , 2.70-2.82 (m, 1H), 3.46 (t, J = 6Hz, 2H), 3.58-3.67 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4 .43 (s, 2H), 6.16-6.35 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 7,1.5Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 11Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 6,2Hz, 1H);
13 C−NMR(75MHz,CDCl 3 )δ:14.2,18.7,22.6,23.6,25.8,28.7,29.1,31.6,33.6,43.2,55.4,69.7,72.7,77.2,82.9,113.8,125.4,129.2,130.7,132.0,134.3,135.6,147.3,159.1,160.2,196.8。 13 C-NMR (75MHz, CDCl 3) δ: 14.2,18.7,22.6,23.6,25.8,28.7,29.1,31.6,33.6,43. 2,55.4,69.7,72.7,77.2,82.9,113.8,125.4,129.2,130.7,132.0,134.3,135.6, 147.3,159.1,160.2,196.8.

アルコール化合物(60) Alcohol compound (60)
PMBエーテル化合物(42)の脱保護に従い、ジクロロメタン1.2mLと水0.06mLから成る混合溶媒中、DDQ[東京化成株式会社製]45mg(0.198mmol)を用いてジエノン化合物(59)55mg(0.131mmol)の脱保護を0℃、45分間かけて行なった。 According deprotection of PMB ether compound (42) in a mixed solvent consisting of dichloromethane 1.2mL and water 0.06 mL, DDQ [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 45 mg (0.198 mmol) dienone compounds using (59) 55 mg ( 0 ℃ deprotection of 0.131 mmol), was performed over a period of 45 minutes. 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製してアルコール化合物(60)34mgを合成した(収率:90%)。 The product was purified by silica gel column chromatography purification to synthesize the alcohol compound (60) 34 mg (yield: 90%). NMR分析の結果は以下の通りであった。 Results of NMR analysis were as follows.
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.90(t,J=7Hz,3H),1.20−1.83(m,10H),2.10−2.30(m,5H),2.37(ddt,J=16,9,2Hz,1H),2.74(ddt,J=16,4,3Hz,1H),3.64,(t,J=7Hz,2H),3.58−3.72(m,1H),6.22−6.32(m,2H),6.42(dd,J=6,1.5Hz,1H),6.72(d,J=11Hz,1H),7.59(dd,J=6,3Hz,1H)。 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.90 (t, J = 7Hz, 3H), 1.20-1.83 (m, 10H), 2.10-2.30 (m, 5H) , 2.37 (ddt, J = 16,9,2Hz, 1H), 2.74 (ddt, J = 16,4,3Hz, 1H), 3.64, (t, J = 7Hz, 2H), 3 .58-3.72 (m, 1H), 6.22-6.32 (m, 2H), 6.42 (dd, J = 6,1.5Hz, 1H), 6.72 (d, J = 11Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 6,3Hz, 1H).

アルデヒド化合物(61) Aldehyde compound (61)
アルコール化合物(43)からアルデヒド化合物(44)の合成方法に従い、アルコール化合物(60)35mg(0.116mmol)をジクロロメタン1mLに溶解し、PCC[東京化成株式会社製]38mg(0.175mmol)を用いて2時間酸化反応を行った。 According to the method of synthesizing an alcohol compound (43) from an aldehyde compound (44), an alcohol compound (60) 35 mg (0.116 mmol) was dissolved in dichloromethane 1 mL, using a PCC [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 38 mg (0.175 mmol) Te was carried out for 2 hours oxidation reaction. 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製してアルデヒド化合物(61)32mgを合成した(収率:92%)。 The product was purified by silica gel column chromatography purification to aldehyde compound (61) 32 mg was synthesized (yield: 92%). NMR分析の結果は以下の通りであった。 Results of NMR analysis were as follows.
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.90(t,J=7Hz,3H),1.16−1.52(m,6H),1.80(quintet,J=7Hz,2H),2.10−2.40(m,5H),2.54(t,J=7Hz,2H),2.74(ddt,J=16,4.5,2Hz,1H),3.60−3.69(m,1H),6.17−6.34(m,2H),6.41(dd,J=6,1.5Hz,1H),6.96(d,J=11Hz,1H),7.59(dd,J=6,3Hz,1H),9.79(t,J=2Hz,1H); 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.90 (t, J = 7Hz, 3H), 1.16-1.52 (m, 6H), 1.80 (quintet, J = 7Hz, 2H) , 2.10-2.40 (m, 5H), 2.54 (t, J = 7Hz, 2H), 2.74 (ddt, J = 16,4.5,2Hz, 1H), 3.60- 3.69 (m, 1H), 6.17-6.34 (m, 2H), 6.41 (dd, J = 6,1.5Hz, 1H), 6.96 (d, J = 11Hz, 1H ), 7.59 (dd, J = 6,3Hz, 1H), 9.79 (t, J = 2Hz, 1H);
13 C−NMR(75MHz,CDCl 3 )δ:14.2,18.3,21.5,22.6,23.4,28.6,31.6,33.6,42.8,42.9,77.3,81.8,125.3,132.0,134.2,135.8,147.4,159.8,196.7,201.8。 13 C-NMR (75MHz, CDCl 3) δ: 14.2,18.3,21.5,22.6,23.4,28.6,31.6,33.6,42.8,42. 9,77.3,81.8,125.3,132.0,134.2,135.8,147.4,159.8,196.7,201.8.

5−デヒドロ−15−デオキシ−Δ 12,14 −PGJ 2 (17) 5-dehydro-15-deoxy--Δ 12,14 -PGJ 2 (17)
アルデヒド化合物(44)の酸化反応に従い、アルデヒド化合物(61)25mg(0.084mmol)をtert−ブタノール[東京化成株式会社製]1.1mLおよびpH3.6のリン酸緩衝液0.53mLからなる混合溶媒に溶解し、この中に2−メチル−2−ブテン[東京化成株式会社製]0.09mL(0.084mmol)とNaClO 2 [米山薬品工業株式会社製](純度:80%,14mg,0.12mmol)水溶液0.42mLを加えた。 According oxidation of the aldehyde compound (44), consisting of aldehyde compound (61) 25 mg (0.084 mmol) of tert- butanol [manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] 1.1 mL and phosphate buffer pH 3.6 0.53 mL mixed was dissolved in a solvent, this in the 2-methyl-2-butene [manufactured by Tokyo chemical industry Co., Ltd.] 0.09 mL (0.084 mmol) and NaClO 2 [Yoneyama Yakuhin Kogyo Co., Ltd.] (purity: 80%, 14 mg, 0 .12mmol) aqueous solution 0.42mL was added. 室温下、3時間反応させシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製して5−デヒドロ−15−デオキシ−Δ 12,14 −PGJ 2 (17)24mgを合成した(収率:91%)。 At room temperature for 3 hours and the purification by silica gel column chromatography react 5-dehydro-15-deoxy -Δ 12,14 -PGJ 2 (17) was synthesized 24 mg (yield: 91%). NMR分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。 NMR analysis was as a result the following infrared analysis and polarization analysis.
[α] 27 D :+157(c0.22,CHCl 3 ); [Α] 27 D: +157 ( c0.22, CHCl 3);
IR(neat):3100,1699,1630,1209cm -1 IR (neat): 3100,1699,1630,1209cm -1;
1 H−NMR(300MHz,CDCl 3 )δ:0.90(t,J=7Hz,3H),1.20−1.56(m,6H),1.79(quintet,J=7Hz,2H),2.14−2.38(m,5H),2.45(t,J=7Hz,2H),2.70−2.84(m,1H),3.60−3.70(m,1H),6.15−6.36(m,2H),6.42(dd,J=6,2Hz,1H),6.96(d,J=11Hz,1H),7.61(dd,J=6,2Hz,1H); 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 0.90 (t, J = 7Hz, 3H), 1.20-1.56 (m, 6H), 1.79 (quintet, J = 7Hz, 2H) , 2.14-2.38 (m, 5H), 2.45 (t, J = 7Hz, 2H), 2.70-2.84 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 6.15-6.36 (m, 2H), 6.42 (dd, J = 6,2Hz, 1H), 6.96 (d, J = 11Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 6,2Hz, 1H);
13 C−NMR(75MHz,CDCl 3 )δ:14.2,18.3,22.6,23.4,23.9,28.6,31.6,32.8,33.7,43.0,77.4,81.7,125.3,132.2,134.2,135.7,147.6,160.2,178.1,197.1。 13 C-NMR (75MHz, CDCl 3) δ: 14.2,18.3,22.6,23.4,23.9,28.6,31.6,32.8,33.7,43. 0,77.4,81.7,125.3,132.2,134.2,135.7,147.6,160.2,178.1,197.1.

以上のように、本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法は、プロスタグランディン誘導体に有用であり、特に、デルタ12−プロスタグランディンJ 2誘導体の製造に適しているため、医薬の有効成分として期待されるデルタ12−プロスタグランディンJ 2誘導体を提供できる。 As described above, the manufacturing method of the prostaglandin derivative of the present invention are useful in the prostaglandin derivative, in particular, because it is suitable for the production of delta 12-prostaglandin J 2 derivatives as active ingredients of medicaments It can provide the expected delta 12-prostaglandin J 2 derivatives.

Claims (21)

  1. (1R,4S)−1−アシルオキシ−2−シクロペンテン−4−オール化合物を出発物質とし、2−シクロペンテン−4−オン化合物の1位にα側鎖を有し、5位にω側鎖を有するプロスタグランディン誘導体の製造方法であって、 (1R, 4S) -1- acyloxy-2-cyclopentene-4-ol compound as a starting material, has a α-side chain at the 1-position of 2-cyclopentene-4-one compound having the ω-side chain at the 5-position a method of manufacturing a prostaglandin derivative,
    (A)パラジウム触媒と塩基の存在下に、前記(1R,4S)−1−アシルオキシ−2−シクロペンテン−4−オール化合物の1位のアシルオキシ基とマロン酸ジエステルとの置換反応を行うことにより、(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位にマロン酸ジエステルが付加した化合物を得る前記α側鎖の一部導入工程と、 In the presence of (A) a palladium catalyst and a base, the (1R, 4S) by performing a substitution reaction between the 1-position acyloxy group with malonic acid diester of 1-acyloxy-2-cyclopenten-4-ol compound, (1R, 4S) and a part step of introducing the α side chain to give a compound malonic acid diester was added to the 1-position of 2-cyclopentene-4-ol,
    (B)該(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位にマロン酸ジエステルが付加した化合物の炭素鎖を延長し、前記α側鎖を1位に有する(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オン化合物を得るα側鎖の延長工程と、 (B) the (1R, 4S) -2- cyclopentene-4 to extend the carbon chain of compounds malonic acid diester is added to the 1-position of all, having the α-side chain at the 1-position (1R, 4S) - an extension step of α-side chains to obtain the 2-cyclopenten-4-one compound,
    (C)該(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オン化合物の5位に前記ω側鎖を導入し、前記プロスタグランディン誘導体のコア構造を構築した後、前記プロスタグランディン誘導体に変換するプロスタグランディン誘導体合成工程とからなるプロスタグランディン誘導体の製造方法。 (C) the (1R, 4S) said introducing ω-side chain at the 5-position of 2-cyclopentene-4-one compound, after building the core structure of the prostaglandin derivative, converting into the prostaglandin derivative prostaglandin derivative method for producing comprising a prostaglandin derivative synthesis process of.
  2. 前記プロスタグランディン誘導体が、デルタ−12−プロスタグランディンJ 2誘導体である請求項1に記載のプロスタグランディン誘導体の製造方法。 The prostaglandin derivative, prostaglandin derivative The method according to claim 1 is a delta 12-prostaglandin J 2 derivatives.
  3. 前記α側鎖の一部導入工程(A)における塩基が、金属tert−ブトキサイドおよび有機リチウムから選ばれる1種であることを特徴とする請求項1または2に記載のプロスタグランディン誘導体の製造方法。 Bases in some introduction step (A) of the α side chain, the production method of the prostaglandin derivative according to claim 1 or 2, characterized in that one selected from a metal tert- butoxide, and organic lithium .
  4. 前記α側鎖の延長工程(B)が、少なくとも、 The α-side chain extension step (B), at least,
    (b1)前記(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位にマロン酸ジエステルが付加した化合物の脱炭酸反応により、(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール−1−酢酸化合物を得る脱炭酸反応工程と、 (B1) the (1R, 4S) by decarboxylation 2-cyclopentene-4 compound malonic acid diester is added to the 1-position of ol, (1R, 4S) -2- cyclopenten-4-ol-1- a decarboxylation reaction to obtain acetic acid compound,
    (b2)該(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール−1−酢酸化合物を還元してアルデヒド化合物に変換する還元反応工程とを有することを特徴とする請求項1から3のいずれか1項に記載のプロスタグランディン誘導体の製造方法。 (B2) the (1R, 4S) -2- cyclopenten-4-ol-1-one of claims 1 to 3, characterized in that it comprises a reduction step of converting the by reducing acid compound an aldehyde compound method for producing a prostaglandin derivative according to (1).
  5. 前記α側鎖の延長工程(B)が、さらに、 The α-side chain extension step (B), further,
    (b3)前記(b2)工程のアルデヒド化合物にウィッティッヒ試薬を反応させ、炭素−炭素二重結合が導入された前記α側鎖を1位に有する(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物を得る炭素−炭素二重結合の導入反応工程と、 (B3) the (b2) to the aldehyde compound of step is reacted with Wittig reagent, carbon - carbon double bond has the introduced the α side chain at the 1-position (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-ol carbon obtain the compound - the introduction reaction step of carbon-carbon double bond,
    (b4)該(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物の4位の水酸基を酸化して前記α側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物を得る酸化反応工程とを有することを特徴とする請求項4に記載のプロスタグランディン誘導体の製造方法。 (B4) obtaining the (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-oxidizing the 4-position of the hydroxyl group of all compounds having the α-side chain at the 1-position (1R)-2-cyclopenten-4-one compounds prostaglandin derivative method according to claim 4, characterized in that it comprises an oxidation reaction step.
  6. 前記α側鎖の延長工程(B)が、さらに、 The α-side chain extension step (B), further,
    (b5)前記(b2)工程のアルデヒド化合物を4ハロゲン化炭素との縮合反応後、強塩基による脱ハロゲン化水素反応により、炭素数が1つ増加したアセチレン化合物を得る炭素−炭素三重結合の導入反応工程と、 (B5) wherein (b2) after the condensation reaction with 4 halocarbon aldehyde compound of step, by dehydrohalogenation with a strong base, carbon carbons obtain increased acetylene compound one - introducing carbon triple bond and the reaction step,
    (b6)該アセチレン化合物を塩基存在下ハロゲン化炭素化合物と反応させ、前記α側鎖を1位に有する(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物を得る炭素鎖延長反応工程と、 (B6) and said acetylene compound is reacted with the presence of a base halogenated carbon compound, wherein the α-side chain having at the 1-position (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-carbon chain extension reaction to obtain ol compound,
    (b7)該(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物の4位の水酸基を酸化して前記α側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物を得る酸化反応工程とを有することを特徴とする請求項4に記載のプロスタグランディン誘導体の製造方法。 (B7) obtaining the (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-oxidizing the 4-position of the hydroxyl group of all compounds having the α-side chain at the 1-position (1R)-2-cyclopenten-4-one compounds prostaglandin derivative method according to claim 4, characterized in that it comprises an oxidation reaction step.
  7. 前記プロスタグランディン誘導体が、5−デオキシ−デルタ−12−プロスタグランディンJ 2誘導体である請求項6に記載のプロスタグランディン誘導体の製造方法。 The prostaglandin derivative is 5-deoxy - delta-12-prostaglandin derivative The method according to claim 6 which is a prostaglandin J 2 derivatives.
  8. 前記プロスタグランディン誘導体合成工程(C)が、 The prostaglandin derivative synthesis step (C) is,
    (c1)前記(B)工程で得られた前記(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物の5位に、3位の水酸基が保護されたn−オクタナールを縮合しアルドール化合物を合成する前記ω側鎖の導入工程と、 (C1) the (B) to the 5-position of the obtained in step (1R)-2-cyclopenten-4-one compound, wherein the 3-position hydroxyl group to synthesize condensation protected n- octanal aldol compounds and the step of introducing ω side chain,
    (c2)該アルドール化合物の脱水反応により、前記ω側鎖の二重結合を形成する二重結合形成工程と、 (C2) the dehydration of the aldol compound, a double bond forming a double bond of the ω-side chain,
    (c3)前記α側鎖の末端アルコールをカルボン酸に酸化してプロスタグランディン誘導体を得る酸化反応工程とからなることを特徴とする請求項1から7のいずれか1項に記載のプロスタグランディン誘導体の製造方法。 (C3) prostaglandin according to any one of claims 1 7, characterized by comprising an oxidation reaction step of obtaining a oxidation to prostaglandin derivative terminal alcohol to the carboxylic acid of the α-side chains manufacturing method of derivatives.
  9. (1R,4S)−1−アシルオキシ−2−シクロペンテン−4−オール化合物を出発物質として、パラジウム触媒と特定塩基の存在下に該(1R,4S)−1−アシルオキシ−2−シクロペンテン−4−オール化合物の1位のアシルオキシ基とマロン酸ジエステルとの交換反応を行うことを特徴とする(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位にマロン酸ジエステルが付加した化合物の製造方法。 (1R, 4S) -1- acyloxy-2-cyclopenten-4-ol compound starting material, the presence of a palladium catalyst and a particular base (1R, 4S) -1- acyloxy-2-cyclopenten-4-ol and performing exchange reaction between the 1-position of the acyloxy group and the malonic acid diester compound (1R, 4S) -2- cyclopentene-4 process for the preparation of compounds of malonic acid diester is added to the 1-position of all.
  10. 前記特定塩基が、金属tert−ブトキサイドおよび有機リチウムから選ばれる1種であることを特徴とする請求項9に記載の(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位にマロン酸ジエステルが付加した化合物の製造方法。 The specific base, according to claim 9, characterized in that one selected from a metal tert- butoxide, and organic lithium (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-malonic acid diester at the 1-position of all process for preparing a compound but with the addition.
  11. 下記一般式(1) The following general formula (1)
    (式中、R 1は水酸基の保護基を表し、R 2は炭素数1から3の有機基を表わす。)で示される(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位にマロン酸ジエステルが付加した化合物。 (Wherein, R 1 represents a protecting group for a hydroxyl group, R 2 represents. The organic group of 1 to 3 carbon atoms) malonic # 1 of shown by (1R, 4S)-2-cyclopentene-4-ol with compound diester was added.
  12. 上記一般式(1)で示される(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位にマロン酸ジエステルが付加した化合物を出発物質とし、プロスタグランディン誘導体のα側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物の製造方法であって、少なくとも、 Represented by the general formula (1) (1R, 4S) -2- cyclopentene-4 compound malonic acid diester was added to the 1-position of the ol as a starting material, the α-side chain of prostaglandin derivatives in position 1 with (1R) a method for producing a 2-cyclopenten-4-one compound, at least,
    (b1)前記(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オールの1位にマロン酸ジエステルが付加した化合物の脱炭酸反応により、(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール−1−酢酸化合物を得る脱炭酸反応工程と、 (B1) the (1R, 4S) by decarboxylation 2-cyclopentene-4 compound malonic acid diester is added to the 1-position of ol, (1R, 4S) -2- cyclopenten-4-ol-1- a decarboxylation reaction to obtain acetic acid compound,
    (b2)該(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール−1−酢酸化合物を還元してアルデヒド化合物に変換する還元反応工程とを有することを特徴とするプロスタグランディン誘導体の製造に有用な中間化合物である前記α側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物の製造方法。 (B2) the (1R, 4S) useful in the preparation of prostaglandin derivatives, characterized by having a reducing reaction step of converting the 2-cyclopenten-4-ol-1-acetic acid compounds by reducing the aldehyde compound method of manufacturing such the α side chain is an intermediate compound having the 1-position (1R)-2-cyclopenten-4-one compound.
  13. さらに、(b3)前記(b2)工程のアルデヒド化合物にウッティヒ試薬を反応させ、炭素−炭素二重結合が導入された前記α側鎖を1位に有する(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物を得る炭素−炭素二重結合の導入反応工程と、 Furthermore, (b3) the (b2) an aldehyde compound of step is reacted with Uttihi reagent, carbon - carbon double bond has the introduced the α side chain at the 1-position (1R, 4S) -2- cyclopentene -4 - carbon obtain ol compound - introduction reaction step of carbon-carbon double bond,
    (b4)該(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物の4位の水酸基を酸化して前記α側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物を得る酸化反応工程とを有することを特徴とする請求項12に記載のプロスタグランディン誘導体の製造に有用な中間化合物である前記α側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物の製造方法。 (B4) obtaining the (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-oxidizing the 4-position of the hydroxyl group of all compounds having the α-side chain at the 1-position (1R)-2-cyclopenten-4-one compounds prostaglandin having the α side chain is a useful intermediate compound in the preparation of the derivative at the 1-position (1R)-2-cyclopenten-4-one according to claim 12, characterized in that it comprises an oxidation reaction step process for the preparation of a compound.
  14. さらに、(b5)前記(b2)工程のアルデヒド化合物を4ハロゲン化炭素との縮合反応後、強塩基による脱ハロゲン化水素反応により、炭素数が1つ増加したアセチレン化合物を得る炭素−炭素三重結合の導入反応工程と、 Furthermore, (b5) wherein (b2) after the condensation reaction with 4 halocarbon aldehyde compound of step, by dehydrohalogenation with a strong base, carbon carbons obtain increased acetylene compound one - carbon triple bond and the introduction reaction step,
    (b6)該アセチレン化合物を塩基存在下ハロゲン化炭素化合物と反応させ、前記α側鎖を1位に有する(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物を得る炭素鎖延長反応工程と、 (B6) and said acetylene compound is reacted with the presence of a base halogenated carbon compound, wherein the α-side chain having at the 1-position (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-carbon chain extension reaction to obtain ol compound,
    (b7)該(1R,4S)−2−シクロペンテン−4−オール化合物の4位の水酸基を酸化して前記α側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物を得る酸化反応工程とを有することを特徴とする請求項12に記載のプロスタグランディン誘導体の製造に有用な中間化合物である前記α側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物の製造方法。 (B7) obtaining the (1R, 4S) -2- cyclopentene-4-oxidizing the 4-position of the hydroxyl group of all compounds having the α-side chain at the 1-position (1R)-2-cyclopenten-4-one compounds prostaglandin having the α side chain is a useful intermediate compound in the preparation of the derivative at the 1-position (1R)-2-cyclopenten-4-one according to claim 12, characterized in that it comprises an oxidation reaction step process for the preparation of a compound.
  15. プロスタグランディン誘導体の製造の中間化合物として有用な下記一般式(2) Useful following general formula as an intermediate compound of the production of prostaglandin derivatives (2)
    (式中、Xは炭素−炭素不飽和結合を表し、R 3は水酸基の保護基を表わす。)で示されるプロスタグランディン誘導体のα側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物。 (Wherein, X is carbon -. Represents a carbon unsaturated bond, R 3 is representing a protecting group for a hydroxyl group) The α-side chain of prostaglandin derivative represented by having a 1-position (1R)-2-cyclopentene - 4-one compound.
  16. 上記一般式(2)中、Xが炭素−炭素二重結合であることを特徴とする請求項15に記載のプロスタグランディン誘導体のα側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物。 It said in formula (2), X is carbon - have in the 1-position of the α-side chain of prostaglandin derivative according to claim 15 which is a carbon double bond (1R)-2-cyclopentene - 4-one compound.
  17. 上記一般式(2)中、Xが炭素−炭素三重結合であることを特徴とする請求項15に記載のプロスタグランディン誘導体のα側鎖を1位に有する(1R)−2−シクロペンテン−4−オン化合物。 In the above formula (2), X is carbon - have in the 1-position of the α-side chain of prostaglandin derivative according to claim 15, characterized in that a carbon-carbon triple bond (1R)-2-cyclopentene -4 - on the compound.
  18. 請求項1から8のいずれか1項に記載のプロスタグランディン誘導体の製造方法により製造されるプロスタグランディン誘導体。 Prostaglandin derivative produced by the method of prostaglandin derivative according to any one of claims 1 to 8.
  19. 下記一般式(3) The following general formula (3)
    (式中、R 4 ,R 5は、独立して水素原子または炭素数1から5の有機基を表わす。)で示される5−デヒドロ−デルタ−12−プロスタグランディンJ 2誘導体。 Delta-12-prostaglandin J 2 derivatives - which (wherein, R 4, R 5 represents independently a hydrogen atom, or 5 of an organic group having a carbon number of 1 to.) 5-dehydro represented by.
  20. 下記一般式(4) The following general formula (4)
    (式中、R 4は、独立して水素原子または炭素数1から5の有機基を表わす。)で示される5−デヒドロ−デルタ−12,14−プロスタグランディンJ 2誘導体。 Delta -12,14- prostaglandin J 2 derivatives - which (wherein, R 4 represents a 5 organic groups from a hydrogen atom or a C 1 -C independently.) 5-dehydro represented by.
  21. 請求項18〜20のいずれか1項に記載のプロスタグランディン誘導体を有効成分として含有する医薬。 Pharmaceutical comprising as an active ingredient the prostaglandin derivative according to any one of claims 18 to 20.
JP2004147903A 2004-05-18 2004-05-18 Method for producing prostaglandin derivative, prostaglandin derivative, intermediate compound therefor and method for producing the same Pending JP2005330191A (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004147903A JP2005330191A (en) 2004-05-18 2004-05-18 Method for producing prostaglandin derivative, prostaglandin derivative, intermediate compound therefor and method for producing the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004147903A JP2005330191A (en) 2004-05-18 2004-05-18 Method for producing prostaglandin derivative, prostaglandin derivative, intermediate compound therefor and method for producing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2005330191A true true JP2005330191A (en) 2005-12-02

Family

ID=35485096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004147903A Pending JP2005330191A (en) 2004-05-18 2004-05-18 Method for producing prostaglandin derivative, prostaglandin derivative, intermediate compound therefor and method for producing the same

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP2005330191A (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016533329A (en) * 2013-09-25 2016-10-27 ウィリアム マーシュ ライス ユニバーシティWilliam Marsh Rice University Δ12-pgj3 and related compounds synthesized

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016533329A (en) * 2013-09-25 2016-10-27 ウィリアム マーシュ ライス ユニバーシティWilliam Marsh Rice University Δ12-pgj3 and related compounds synthesized
US20160318862A1 (en) * 2013-09-25 2016-11-03 William Marsh Rice University Synthesis of delta 12-pgj3 and related compounds

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Evans et al. The total synthesis of the polyether antibiotic X-206
Nicolaou et al. Total synthesis of ionophore antibiotic X-14547A
Burke et al. Chelation control of enolate geometry. Acyclic diastereoselection via the enolate Claisen rearrangement
Takai et al. Acyclic stereoselection. 32. Synthesis and characterization of the diastereomeric (4S)-pentane-1, 2, 3, 4-tetraols
Paterson et al. A fully stereocontrolled total synthesis of (+)-leucascandrolide A
Ireland et al. The synthesis of chiral subunits for macrolide synthesis: the Prelog-Djerassi lactone and derivatives
Clive et al. Total synthesis of both (+)-compactin and (+)-mevinolin. A general strategy based on the use of a special titanium reagent for dicarbonyl coupling
Ireland et al. Enolate Claisen rearrangement of esters from furanoid and pyranoid glycals
EP0011591A1 (en) Prostane derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
Majetich et al. Intramolecular additions of allylsilanes to conjugated dienones. A direct stereoselective synthesis of (.+-.)-14-deoxyisoamijiol
Paquette et al. Application of palladium-catalyzed [3+ 2] cycloaddition technology to the elaboration of kempane diterpenes. Stereocontrolled synthesis of (.+-.)-3. alpha.-hydroxy-7. beta.-kemp-8 (9)-en-6-one and (.+-.)-3. beta.-hydroxykemp-7 (8)-en-6-one
Yamazaki et al. Development of a novel pathway to access 6-deoxy-6, 6, 6-trifluoro sugars via 1, 2-migration of a tert-butyldimethylsilyl group
Tius et al. Cross-conjugated cyclopentenone prostaglandins synthesis of Δ7-10-chloro-15-deoxy PGA1 ethyl ester
Ireland et al. Convergent synthesis of polyether ionophore antibiotics: the synthesis of the monensin spiroketal
Sumi et al. Stereocontrolled total synthesis of (−)-aspidophytine
Trost et al. 2-[(Trimethylsilyl) methyl]-1-(trimethylsilyl) propen-3-yl carboxylates in cycloaddition. Novel approach for substitutive cyclopentannulation
Kuhnert et al. Bistrifluoromethanesulfonimide in the catalytic conjugate allylation of α, β-unsaturated carbonyl compounds
Schostarez et al. Short, stereospecific total syntheses of (.+-.)-modhephene and (.+-.)-epimodhephene
US4233231A (en) Novel vinyl-stannyl derivatives
Sakai et al. Asymmetric Reduction of Carbon–Carbon Double Bonds of Conjugated Enones with Fermenting Bakers’ Yeast
Panek et al. Diastereoselective electrophilic addition reactions to chiral. beta.-dimethylphenylsilyl ester enolates. Synthesis of 2, 3-anti-. alpha.-substituted-. beta.-silyl-(E)-hex-4-enoates
Katsumura et al. Total synthesis of (±)− jolkinolide A, B, and E utilizing a new mild esterification followsd by intramolecular Wittig-Horner reaction
Čusak Temporary Silicon‐Tethered Ring‐Closing Metathesis: Recent Advances in Methodology Development and Natural Product Synthesis
Paterson et al. The stereocontrolled total synthesis of altohyrtin A/spongistatin 1: the southern hemisphere EF segment
Marshall et al. Diels-alder cyclization of 2, 8, 10-undecatrienals as a route to 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 8a-octahydronaphthalenes

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Effective date: 20060609

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

A711 Notification of change in applicant

Effective date: 20071023

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20071023

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090616

A02 Decision of refusal

Effective date: 20091020

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02