JP2005204549A

JP2005204549A - Gene related to process of carrier infected with hepatitis c virus and its use

Info

Publication number: JP2005204549A
Application number: JP2004013667A
Authority: JP
Inventors: Sumio Kawada; 純男河田; Akihide Niizawa; 陽英新澤; Takashi Saito; 貴史斉藤; Tadashi Matsuura; 正松浦; Takakane Kii; 貴金紀
Original assignee: Hubit Genomix Inc
Current assignee: Hubit Genomix Inc
Priority date: 2004-01-21
Filing date: 2004-01-21
Publication date: 2005-08-04

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for examining whether or not HCV infection readily progresses, by which a gene associated with sensitivity to HCV infection is found and variation in the gene or in a DNA region in the vicinity of the gene is detected. <P>SOLUTION: Relationship between single nucleotide polymorphism (SNPs) existing in 103 genes selected based on population group survey and degree of progress of HCV infection is examined. As a result, it is found that whether HCV infection is readily progressed or not can be examined in a subject by using the presence of polymorphism variation in each gene or in the DNA region in the vicinity of each gene as an index. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明は、C型肝炎ウイルス（HCV）感染に対する感受性に関連する遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することを特徴とする、HCV感染が進行し易いか否かを検査する方法に関する。また本発明は、HCV感染後のHCV持続感染に関連する遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することを特徴とする、HCV感染が持続し易いか否かを検査する方法に関する。さらに本発明は、HCV感染後の肝疾患発症に関連する遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することを特徴とする、HCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かを検査する方法に関する。 The present invention relates to a method for examining whether HCV infection is likely to proceed, which comprises detecting a gene associated with susceptibility to hepatitis C virus (HCV) infection or a mutation in a DNA region adjacent to the gene. . The present invention also relates to a method for examining whether HCV infection is likely to persist, comprising detecting a gene associated with persistent infection of HCV after HCV infection or a mutation in a DNA region adjacent to the gene. Further, the present invention examines whether or not liver disease caused by HCV infection is likely to develop, characterized by detecting a gene associated with liver disease development after HCV infection or a mutation in a DNA region adjacent to the gene. On how to do.

C型肝炎ウイルス（HCV）は、世界中で急性および慢性の肝疾患の原因となっているヒト病原体である。HCVキャリアは1億7000万人に上ると推定され、公衆衛生上大きな問題となっている（非特許文献１参照）。HCV感染症の患者のほとんどはウイルスを排除することができず、肝硬変または肝細胞癌に進行するリスクのある慢性肝炎へと進行する（非特許文献２参照）。しかし、患者の一部は自然治癒的な経過をたどってウイルスを自力で排除し感染症から回復することが知られている（非特許文献３参照）。この差は、各個体のHCVに対する急性期の免疫応答に起因する可能性が高い。HCV感染およびその後の免疫応答には各個体に特有の遺伝因子が重要な役割を果たしているものの、これらの因子はまだ解明されていない。
J. Cohen著、Science、 Vol.285、p.26、1999年 K. Kiyosawaら著、Hepatology、Vol.12、p. 671 、1990年 A.M. Di Bisceglie著、Hepatology、Vol.31、p.1014、2000年 Hepatitis C virus (HCV) is a human pathogen responsible for acute and chronic liver disease worldwide. The number of HCV carriers is estimated to be 170 million, which is a major public health problem (see Non-Patent Document 1). Most patients with HCV infection cannot eliminate the virus and progress to chronic hepatitis at risk of developing cirrhosis or hepatocellular carcinoma (see Non-Patent Document 2). However, it is known that a part of patients recovers from an infectious disease by following a natural healing process and eliminating viruses by themselves (see Non-Patent Document 3). This difference is likely due to the acute immune response of each individual to HCV. Although individual genetic factors play an important role in HCV infection and subsequent immune responses, these factors have not yet been elucidated.
By J. Cohen, Science, Vol.285, p.26, 1999 K. Kiyosawa et al., Hepatology, Vol. 12, p. 671, 1990 AM Di Bisceglie, Hepatology, Vol. 31, p. 1014, 2000

本発明は、このような状況に鑑みてなされたものであり、その目的は、HCV感染に対する感受性に関連する遺伝子を見出し、さらに該遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域におけるHCV感染に対する感受性に関連する多型もしくはハプロタイプを指標とした、HCV感染が進行し易いか否かを検査する方法を提供することにある。 The present invention has been made in view of such a situation, and its object is to find a gene associated with susceptibility to HCV infection, and to further relate to susceptibility to HCV infection in the DNA region or a nearby DNA region of the gene. An object of the present invention is to provide a method for examining whether HCV infection is likely to progress using polymorphism or haplotype as an index.

より詳細には本発明の目的は、HCV感染後のHCV持続感染に関連する遺伝子を見出し、さらに該遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域におけるHCV持続感染に関連する多型もしくはハプロタイプを指標とした、HCV感染が持続し易いか否かの検査方法を提供することにある。 More specifically, the object of the present invention is to find a gene associated with persistent infection of HCV after HCV infection, and further, using polymorphism or haplotype associated with persistent infection of HCV in the gene or a DNA region adjacent to the gene as an index, The object is to provide a method for testing whether HCV infection is likely to persist.

また本発明の目的は、HCV持続感染後の肝疾患発症に関連する遺伝子を見出し、さらに該遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域におけるHCV持続感染後の肝疾患発症に関連する多型もしくはハプロタイプを指標とした、HCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの検査方法を提供することにある。 Another object of the present invention is to find a gene associated with the onset of liver disease after persistent infection of HCV, and to indicate the polymorphism or haplotype associated with the onset of liver disease after persistent infection of HCV in the gene or a DNA region adjacent to the gene. It is an object of the present invention to provide a method for examining whether or not liver disease caused by HCV infection is likely to develop.

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った。本発明者らは、コホート（cohort）調査に基づいて選択した103個の遺伝子に由来する269種の一塩基多型（SNPs）のゲノム解析を行った。その結果、32個の遺伝子上の50種のSNPsを、HCV感染の経緯に関係する遺伝的変異、つまりHCV感染後のHCV持続感染に関係する遺伝的変異またはHCV持続感染後の肝疾患発症に関係する遺伝的変異として同定した。 The present inventors have intensively studied to solve the above problems. The present inventors performed genome analysis of 269 single nucleotide polymorphisms (SNPs) derived from 103 genes selected based on a cohort survey. As a result, 50 types of SNPs on 32 genes were used for genetic mutation related to the history of HCV infection, that is, genetic mutation related to HCV persistent infection after HCV infection or liver disease after HCV persistent infection. Identified as related genetic variation.

本発明の検査方法によって、被検者のHCV易感染性、感染の持続性、感染後のウイルス排除のし易さ、HCVに対する免疫反応性を判定することが可能となる。さらに、HCV持続感染者においてHCVに対する免疫反応に基づく細胞障害性を判定することが可能となると考えられる。HCV感染者は一般に無自覚・無症状のうちに疾患が進行することが多いとされているため、本発明の検査方法によって、HCV感染者の治療方針を立てることができ、早期治療が見込まれると期待される。 The test method of the present invention makes it possible to determine the HCV susceptibility of a subject, the persistence of the infection, the ease of virus removal after infection, and the immunoreactivity to HCV. Furthermore, it is considered possible to determine cytotoxicity based on an immune response to HCV in a person with persistent HCV infection. Since HCV-infected persons are generally considered to develop disease without awareness or asymptomatic symptoms, it is possible to establish a treatment policy for HCV-infected persons using the test method of the present invention, and early treatment is expected. Be expected.

また本発明によって同定された遺伝子の生物学的な機能を推測することで新たな仮説を立てることができ、真にHCV感染と関連する遺伝子および変異を同定する今後の臨床研究および生物学的分析に役立てることができる。 Future clinical studies and biological analyzes to identify new genes and mutations that are truly associated with HCV infection can be made by inferring the biological function of the genes identified by the present invention Can be useful.

つまり本発明者らは、HCV感染に対する感受性に関連する３２個の遺伝子、およびHCV感染に対する感受性に関連するSNPsの同定に成功し、該遺伝子上のSNPsもしくはハプロタイプを指標とするHCV感染が進行し易いか否かを検査する方法を完成させた。即ち本発明は、
〔１〕被検者について、下記（１）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することを特徴とする、C型肝炎ウイルス感染が進行し易いか否かの検査方法、
（１）IL4、（２）IL8RB、（３）IL10RA、（４）PRL、（５）ADA、（６）NFKB1、（７）IFNAR2、（８）IFI27、（９）IFI41、（１０）TNFRSF1A、（１１）ALDOB、（１２）AP1B1、（１３）SULT2B1、（１４）EGF、（１５）EGFR、（１６）TGFB1、（１７）CD4、（１８）GRAP2、（１９）CABIN1、（２０）LTBP2、（２１）IL1B、（２２）IL1RL1、（２３）IL2RB、（２４）IL12RB1、（２５）IL18R1、（２６）STAT5A、（２７）IFNAR1、（２８）MX1、（２９）BMP8、（３０）FGL1、（３１）CD34、（３２）CD80
〔２〕〔１〕の（１）〜（２０）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することを特徴とする、C型肝炎ウイルス感染が持続し易いか否かの検査方法、
〔３〕〔１〕の（１８）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することを特徴とする、C型肝炎ウイルス感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの検査方法、
〔４〕変異が一塩基多型変異である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の検査方法、
〔５〕被検者について、〔１〕の（１）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位の塩基種を決定することを特徴とする、〔１〕に記載の検査方法、
〔６〕多型部位が、それぞれ以下の（１a）〜（３２a）に記載の多型部位である、〔５〕に記載の検査方法、
（１a）IL4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１に記載の塩基配列における496位、1356位、1397位、1442位、1605位、1677位、1713位、1746位、1772位、1841位、1946位、2030位、2129位、2191位、2224位、2315位、2416位、3052位、3086位、3200位、3368位、3378位、3539位、3901位、4036位、4325位、4377位、4473位、4654位、4822位、5047位、5221位、5338位、5894位、6277位、6347位、6425位、6450位、7049位、7125位、7135位、7174位、7194位、7280位、7711位、8029位、8307位、8396位、8526位、8544位、8548位、8563位、8587位、8699位、8897位、8935位、8988位、9429位、9445位、10001位、10078位、10879位、10897位、11017位、11052位、12187位、12401位、12402位、13016位、13041位、13097位、13150位、13470位、13590位、13938位、14000位、14080位、14177位、14254位、14304位、14400位、14544位、14590位、14614位、15051位、15123位、15212位、15262位、15342位、16058位、16686位、17284位、18043位、18082位、18220位、18235位、18423位、18460位、19274位、19512位、23567位、または23698位のいずれかの多型部位
（２a）IL8RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２に記載の塩基配列における300位、4559位、8248位、9925位、10001位、10061位、11055位、12220位、12310位、13139位、13215位、13286位、13352位、または14617位のいずれかの多型部位
（３a）IL10RA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３に記載の塩基配列における5737位、7453位、8984位、9202位、9268位、10001位、10134位、10536位、12023位、12163位、12552位、14646位、14746位、14825位、15033位、15644位、16178位、16480位、17048位、17050位、17241位、17699位、17889位、18203位、18384位、18527位、19648位、または19686位のいずれかの多型部位
（４a）PRL遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における552位、3514位、4987位、5161位、5187位、5288位、6071位、6141位、6217位、6362位、6795位、7393位、8268位、10001位、10416位、10831位、10945位、10959位、11396位、11404位、12802位、13623位、13794位、14710位、15232位、16110位、17020位、17243位、19411位、20955位、20993位、21894位、22256位、25095位、26415位、または26460位のいずれかの多型部位
（５a）ADA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：５に記載の塩基配列における139位、1116位、1135位、1340位、3373位、3422位、3423位、3842位、3849位、5404位、5405位、5951位、6932位、6948位、7073位、7304位、7339位、7858位、8152位、8253位、8418位、9681位、9843位、10001位、11336位、11348位、11504位、11572位、11920位、12153位、12249位、13499位、13564位、13600位、13910位、17747位、17941位、18037位、18983位、20280位、20337位、20439位、20500位、20506位、20675位、20919位、21061位、21646位、22765位、22891位、23076位、23333位、23507位、25039位、25047位、25114位、25152位、25153位、25173位、25195位、25510位、25511位、25731位、25766位、25767位、25800位、26149位、26249位、26479位、26496位、26497位、または28167位のいずれかの多型部位
（６a）NFKB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：６に記載の塩基配列における79位、217位、1259位、1343位、1553位、3438位、5156位、8217位、8222位、8594位、8761位、9354位、10001位、10053位、10066位、10068位、11064位、13214位、13973位、13985位、14183位、14505位、14506位、15491位、16788位、17925位、19424位、19694位、21143位、21369位、22427位、22610位、23115位、23700位、24061位、25944位、27342位、29441位、30455位、31422位、31626位、32527位、32737位、35791位、36956位、37392位、37477位、37873位、38145位、38476位、39159位、39667位、40162位、40459位、40779位、41159位、42900位、43039位、43559位、43845位、45406位、46708位、47843位、48174位、48961位、または49051位のいずれかの多型部位
（７a）IFNAR2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：７に記載の塩基配列における4506位、6494位、10001位、10678位、11652位、11899位、12755位、15196位、15626位、16608位、17014位、20376位、22098位、22278位、22666位、23044位、23334位、23850位、24071位、24164位、24210位、24406位、24434位、25566位、26234位、26328位、26530位、26572位、26922位、28069位、28657位、31038位、31534位、38362位、または38437位のいずれかの多型部位
（８a）IFI27遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：８に記載の塩基配列における69位、234位、494位、509位、5653位、5653位、6878位、6904位、8909位、10001位、10791位、10846位、10849位、11574位、11642位、11854位、12175位、12708位、16982位、17680位、18012位、18817位、18885位、18935位、または19118位のいずれかの多型部位
（９a）IFI41遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：９に記載の塩基配列における1241位、1361位、3030位、4585位、5044位、5080位、6365位、6635位、6762位、6996位、7066位、7791位、9581位、10001位、10527位、10545位、10995位、11101位、11589位、11937位、11980位、12189位、12975位、13113位、15931位、16386位、16388位、16439位、17711位、18294位、または18440位のいずれかの多型部位
（１０a）TNFRSF1A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１０に記載の塩基配列における1190位、1194位、1962位、2302位、2565位、3107位、6365位、7767位、7831位、9348位、10001位、10796位、14964位、または15382位のいずれかの多型部位
（１１a）ALDOB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１１に記載の塩基配列における99位、380位、399位、712位、934位、1534位、1612位、1948位、2079位、2101位、4161位、4318位、5091位、5541位、6623位、6718位、7796位、7859位、8190位、8203位、9104位、9621位、9642位、10001位、10489位、11443位、11592位、11593位、11616位、11617位、12281位、12457位、12802位、13993位、14026位、14800位、16654位、16822位、17133位、17239位、18216位、18709位、19610位、または19613位のいずれかの多型部位
（１２a）AP1B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における44位、64位、961位、2803位、6874位、7488位、10001位、12765位、12906位、15019位、15660位、15957位、18431位、19444位、22364位、27327位、28066位、29126位、29296位、29374位、29455位、29912位、29920位、30413位、30569位、30924位、30925位、30966位、30995位、31139位、31162位、31185位、31622位、32189位、32317位、32414位、33529位、33535位、33541位、33591位、33594位、33756位、33828位、34118位、34181位、34217位、34285位、34547位、34831位、35022位、35047位、35062位、35065位、35076位、35098位、35116位、35252位、35265位、35341位、35510位、35512位、35625位、35629位、35630位、35833位、35911位、36884位、37014位、37560位、38025位、38310位、38656位、39073位、39144位、39212位、40103位、43539位、44569位、44825位、46914位、47047位、47201位、47318位、50630位、52062位、53623位、54611位、56156位、56159位、56160位、56161位、56470位、57770位、58096位、63412位、65703位、65819位、65919位、66013位、66205位、67441位、68589位、68616位、68617位、68619位、68625位、68953位、69188位、69205位、69310位、69433位、69435位、69437位、69457位、69477位、69537位、69551位、69556位、69596位、70829位、70862位、70927位、70933位、70964位、71259位、71439位、71525位、71614位、71641位、71747位、71846位、72067位、72329位、72459位、72524位、72624位、75084位、75741位、75836位、76506位、76518位、76589位、76593位、77495位、77585位、78045位、80033位、84269位、85284位、85431位、85509位、85590位、85997位、86066位、86815位、86886位、86983位、87078位、87079位、87120位、87149位、87293位、または87316位のいずれかの多型部位
（１３a）SULT2B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１３に記載の塩基配列における995位、2458位、2880位、3377位、3473位、3667位、6377位、6514位、6524位、6527位、6608位、6792位、6983位、7093位、7332位、7557位、7670位、9558位、9592位、9993位、10001位、10115位、10877位、11049位、11121位、11343位、11373位、11495位、11610位、11910位、12341位、13565位、13575位、13581位、14414位、14597位、19838位、または19897位のいずれかの多型部位
（１４a）EGF遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１４に記載の塩基配列における163位、205位、287位、3419位、3724位、4029位、4545位、4824位、5268位、5363位、5511位、5554位、5648位、6107位、7935位、8927位、9007位、10001位、10390位、10865位、11409位、14360位、14498位、14777位、15770位、18622位、19117位、20440位、22297位、22412位、22492位、29601位、37227位、37797位、38746位、39492位、41738位、41907位、42354位、43094位、43359位、43571位、44550位、46246位、48345位、49475位、51325位、52277位、53223位、53849位、54130位、54324位、58685位、58881位、59524位、59654位、59993位、60144位、61600位、61958位、62383位、63094位、66796位、66906位、68772位、68799位、69128位、または69179位のいずれかの多型部位
（１５a）EGFR遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１５に記載の塩基配列における2229位、2343位、2354位、3303位、7714位、10001位、10054位、10224位、12615位、13235位、15281位、または17168位のいずれかの多型部位
（１６a）TGFB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における1673位、2078位、2088位、5742位、5745位、5820位、5873位、8030位、8174位、8690位、8894位、9967位、10001位、12801位、14836位、15625位、16211位、16502位、16674位、16849位、17589位、または20424位のいずれかの多型部位
（１７a）CD4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１７に記載の塩基配列における2428位、2584位、3226位、3915位、4428位、5248位、8578位、8702位、8717位、9197位、9302位、9310位、9468位、10001位、10079位、11544位、11852位、13497位、または16242位のいずれかの多型部位
（１８a）GRAP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１８に記載の塩基配列における2033位、3046位、3707位、4078位、5447位、5863位、6021位、9716位、10001位、10015位、11799位、12458位、13275位、13693位、13717位、15156位、17647位、20915位、24688位、24778位、24902位、25068位、25392位、26225位、26359位、28301位、28310位、28330位、29828位、30191位、31445位、31853位、または35055位のいずれかの多型部位
（１９a）CABIN1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１９に記載の塩基配列における7588位、10001位、10054位、15316位、20223位、21408位、21444位、28376位、30258位、30421位、33211位、34724位、35061位、39325位、39373位、39912位、41614位、45740位、46172位、46553位、46771位、47848位、48021位、54446位、60910位、64350位、64676位、70637位、70818位、71037位、73664位、74237位、75770位、79208位、80090位、80839位、81378位、83040位、86161位、92229位、92791位、95508位、95692位、96522位、96770位、97080位、98461位、99705位、102545位、103205位、107881位、109919位、110101位、110228位、110420位、117399位、117478位、117729位、118132位、120210位、120523位、122339位、122451位、123273位、123274位、126652位、126777位、126802位、127230位、128468位、129241位、130955位、132473位、134079位、134269位、134854位、135042位、136336位、140488位、141909位、または148901位のいずれかの多型部位
（２０a）LTBP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２０に記載の塩基配列における1208位、2186位、3504位、6246位、6603位、7597位、10001位、10862位、13776位、14574位、19170位、19420位、19667位、19670位、19699位、19888位、19926位、21110位、21369位、21650位、21814位、22138位、22382位、22716位、22983位、23046位、23433位、23903位、24326位、24329位、24675位、25202位、26802位、26838位、27231位、27237位、27317位、27722位、28125位、28968位、29953位、30267位、31232位、31344位、31479位、31580位、31862位、31894位、32575位、32689位、32793位、33217位、33634位、33695位、33831位、33897位、34436位、34845位、35035位、36701位、37437位、39199位、39709位、39942位、40588位、43441位、47053位、47470位、または47491位のいずれかの多型部位
（２１a）IL1B遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２１に記載の塩基配列における3383位、3496位、3605位、3719位、3804位、3916位、4005位、4046位、4684位、4785位、4794位、5015位、5036位、5149位、5233位、5240位、5276位、5277位、5552位、5816位、5857位、6452位、6638位、6873位、6950位、7564位、7758位、7825位、8076位、8138位、8168位、8169位、8194位、8199位、8234位、8235位、8550位、8643位、8721位、8844位、8848位、8888位、8889位、9158位、9877位、9878位、9879位、10001位、10028位、10761位、10820位、10870位、11065位、11350位、11354位、11551位、11587位、11698位、11699位、11842位、11872位、11963位、12207位、12220位、12312位、14586位、15002位、15047位、または15195位のいずれかの多型部位
（２２a）IL1RL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２２に記載の塩基配列における3165位、3352位、5606位、6000位、6331位、6384位、6505位、6750位、7331位、8150位、8425位、8909位、10001位、10057位、10216位、10393位、12065位、12249位、14540位、14743位、14808位、15357位、16462位、16883位、または16965位のいずれかの多型部位
（２３a）IL2RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２３に記載の塩基配列における312位、499位、1397位、1752位、2367位、2368位、2408位、4125位、6139位、6172位、6236位、6277位、6353位、6593位、6629位、6745位、6860位、7044位、7315位、7379位、7438位、7673位、8147位、8410位、8688位、8702位、8813位、8872位、8983位、9046位、9074位、9103位、9390位、9426位、9474位、10001位、10363位、10590位、10702位、10752位、10891位、11113位、11262位、11729位、11741位、11911位、12345位、13308位、13398位、13408位、13422位、13480位、13616位、13744位、13930位、13952位、13955位、13958位、13988位、14074位、14730位、15106位、15108位、15180位、15266位、15283位、15284位、15304位、15443位、15644位、16011位、16145位、16196位、16418位、16481位、16499位、16671位、16818位、16903位、17237位、17350位、17416位、17443位、17452位、17472位、17554位、17589位、17637位、17823位、17896位、18047位、18081位、18147位、18336位、18450位、18525位、18668位、18700位、18912位、18946位、19168位、19177位、19248位、19416位、19921位、20116位、20183位、20329位、20358位、20452位、20710位、20825位、20853位、20876位、21161位、21330位、22269位、22440位、22445位、22616位、22896位、23228位、23341位、23522位、23649位、23666位、23710位、23890位、24369位、24437位、24510位、24570位、24579位、25095位、25148位、25345位、25483位、25504位、25942位、26107位、26151位、26399位、26400位、26511位、26604位、26984位、27078位、27194位、27213位、27256位、27285位、27297位、27380位、27403位、27426位、27583位、27978位、28032位、28052位、28144位、28242位、28538位、28555位、28649位、28738位、29245位、29573位、29624位、29627位、29715位、29727位、29820位、29868位、29918位、29984位、30192位、30299位、30313位、30675位、30887位、31179位、31274位、31508位、31509位、31560位、31722位、31955位、34814位、36381位、36692位、36869位、36939位、36989位、または37133位のいずれかの多型部位
（２４a）IL12RB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２４に記載の塩基配列における107位、109位、191位、769位、1160位、1693位、3410位、5893位、6662位、6929位、6989位、7715位、8922位、9091位、9879位、10001位、10043位、10072位、10220位、10258位、10453位、10671位、10817位、11085位、11376位、11586位、11757位、12073位、12220位、12317位、12578位、13297位、13336位、13724位、14454位、14999位、15258位、15460位、16176位、16559位、17369位、17425位、17706位、18110位、18488位、19375位、19566位、21012位、21133位、21248位、22490位、22502位、22973位、22998位、23156位、23420位、24350位、24985位、26224位、27442位、27551位、29137位、29444位、29500位、29692位、30393位、30405位、31073位、31360位、31839位、31919位、32776位、32818位、33648位、33900位、33959位、33965位、34000位、34007位、35191位、35592位、35858位、35880位、36488位、37024位、37250位、37360位、または37376位のいずれかの多型部位
（２５a）IL18R1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２５に記載の塩基配列における3777位、4346位、5861位、8903位、9597位、9942位、9989位、10001位、10742位、11130位、11268位、11298位、11472位、11488位、11540位、11693位、11936位、15052位、17104位、17397位、17993位、19651位、20338位、22190位、22492位、23202位、23597位、26720位、26916位、27713位、28361位、28583位、28632位、29279位、29326位、29423位、30276位、32538位、32729位、34672位、35212位、35711位、35848位、35906位、36230位、36555位、38220位、38750位、39068位、39280位、39281位、40014位、40304位、41005位、42978位、43370位、43395位、45103位、45222位、45237位、45299位、または45457位のいずれかの多型部位
（２６a）STAT5A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２６に記載の塩基配列における4396位、4403位、4414位、4481位、4607位、4776位、4866位、4871位、4884位、5052位、5053位、5059位、5061位、5106位、5210位、7809位、10001位、12234位、16767位、18550位、18996位、32233位、32493位、32558位、36593位、37028位、37067位、41630位、44506位、47093位、47290位、50816位、52430位、66056位、81997位、84312位、86278位、86382位、86427位、86429位、86432位、86435位、86436位、86604位、86617位、86622位、86967位、87005位、87031位、87330位、92886位、93076位、93491位、93666位、94713位、94918位、94932位、96460位、96754位、96923位、97339位、98651位、99545位、99839位、99858位、100021位、100367位、または101538位のいずれかの多型部位
（２７a）IFNAR1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２７に記載の塩基配列における2302位、2507位、2717位、3064位、3781位、3959位、4607位、4724位、4806位、5510位、5544位、5709位、6305位、7036位、7490位、8001位、9301位、9902位、10001位、10076位、10120位、10460位、12670位、13608位、13861位、13940位、15208位、17248位、18219位、18393位、19551位、19807位、20730位、21499位、22382位、22750位、26113位、27148位、29294位、29334位、29461位、31190位、31268位、31607位、31927位、31959位、31965位、32030位、33031位、33052位、33130位、33287位、33316位、34628位、34799位、35177位、36754位、37729位、39442位、42484位、42552位、42681位、42705位、42716位、43355位、47713位、48055位、48417位、または49210位のいずれかの多型部位
（２８a）MX1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２８に記載の塩基配列における1563位、2802位、2869位、3159位、3836位、4105位、5232位、5261位、5558位、6034位、6135位、6684位、7143位、7251位、7856位、9268位、9392位、9544位、9596位、10001位、10206位、10687位、11140位、12204位、12604位、12693位、12918位、12936位、13584位、13757位、13948位、14111位、14200位、15242位、15245位、15487位、16581位、16818位、17093位、17132位、17151位、17190位、17278位、17794位、18284位、18479位、18490位、18624位、18799位、18882位、18883位、19506位、19582位、20110位、20472位、20947位、21968位、22058位、22136位、23330位、23384位、23588位、23607位、23633位、24120位、24334位、24408位、24483位、24576位、25088位、25129位、25130位、25180位、25234位、25315位、25383位、25617位、26289位、26694位、26724位、26777位、27042位、27218位、27244位、27468位、27469位、27627位、27667位、28045位、28062位、28076位、28079位、28122位、28243位、28318位、29035位、29122位、29910位、29975位、30224位、30376位、30725位、30757位、30759位、30805位、30807位、30860位、31537位、32094位、32483位、32500位、32506位、32867位、33560位、33772位、33844位、33963位、33985位、34155位、34260位、34340位、35663位、35875位、36244位、36442位、36590位、37466位、37468位、38638位、38833位、38958位、39015位、39104位、39343位、39566位、39641位、39802位、39870位、39905位、41581位、41653位、42339位、45298位、45588位、45608位、45797位、45841位、45863位、48184位、48308位、48411位、48893位、48926位、または49284位のいずれかの多型部位
（２９a）BMP8遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２９に記載の塩基配列における327位、428位、707位、2925位、3182位、3364位、4447位、8259位、8576位、9416位、9433位、10001位、10224位、10271位、10275位、10303位、10347位、10395位、10540位、10593位、10623位、10723位、11207位、11293位、11320位、11753位、11754位、11840位、12048位、12098位、12132位、12144位、12478位、12484位、12516位、12619位、12682位、12820位、12981位、14769位、14813位、14827位、15203位、15854位、16115位、16407位、16409位、16410位、16566位、16577位、16578位、16902位、18194位、18200位、18416位、18651位、18655位、18870位、19166位、19475位、19513位、19548位、19707位、19764位、19931位、20094位、20385位、20391位、20402位、20413位、20486位、20609位、20847位、20909位、20982位、21178位、21307位、21549位、21632位、21685位、21732位、21833位、21854位、22004位、22030位、22064位、22636位、22800位、22951位、23851位、24082位、24150位、25435位、25916位、26353位、26963位、26973位、27271位、27716位、27876位、28185位、28405位、28420位、28673位、28725位、28800位、28866位、29319位、または29965位のいずれかの多型部位
（３０a）FGL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３０に記載の塩基配列における1019位、2223位、2739位、3489位、4422位、4686位、5089位、5317位、6198位、6567位、6573位、6820位、6845位、7010位、8047位、8126位、8355位、8566位、8620位、8772位、9119位、9540位、9697位、9729位、10001位、10271位、10675位、10757位、10984位、11407位、11927位、12197位、13015位、13372位、13960位、14071位、14156位、14708位、14821位、14831位、14832位、14997位、15135位、15192位、15644位、15999位、16218位、16351位、16709位、16751位、16757位、16950位、16991位、16992位、17262位、17309位、17379位、17532位、17672位、17747位、17965位、18024位、18054位、18146位、18155位、18785位、18866位、18917位、19180位、19478位、19696位、19778位、19889位、20122位、20137位、20169位、20333位、20342位、20444位、20450位、20579位、20722位、20747位、20825位、20869位、20891位、20985位、20987位、21755位、22613位、22637位、22704位、22940位、23025位、23333位、23339位、23483位、23489位、23710位、24005位、24159位、24337位、24446位、25243位、25557位、26462位、26515位、26524位、27394位、27553位、28124位、28149位、28243位、28257位、28258位、28369位、28773位、29415位、29544位、29906位、29923位、30603位、30729位、30736位、30903位、31026位、31853位、32102位、32230位、32421位、32526位、32657位、または32678位のいずれかの多型部位
（３１a）CD34遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３１に記載の塩基配列における114位、647位、1472位、1686位、1916位、2099位、2292位、3957位、4885位、5026位、5443位、5761位、6047位、6183位、6712位、7129位、7411位、7691位、7765位、7867位、9003位、9044位、10001位、11684位、12200位、12299位、12597位、13162位、13312位、13949位、14544位、14563位、14866位、15977位、16021位、17278位、17369位、19169位、19332位、21560位、22041位、22406位、23184位、23245位、23630位、23874位、24956位、25598位、27015位、28206位、30025位、31825位、または32007位のいずれかの多型部位
（３２a）CD80遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３２に記載の塩基配列における403位、706位、743位、3400位、3509位、4582位、5123位、10001位、10703位、10786位、10859位、10906位、10915位、12148位、12461位、15433位、17642位、18556位、18712位、または19204位のいずれかの多型部位
〔７〕多型部位が、それぞれ以下の（１b）〜（３２b）に記載の多型部位である、〔５〕に記載の検査方法、
（１b）IL4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１に記載の塩基配列における14400位の多型部位
（２b）IL8RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（３b）IL10RA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３に記載の塩基配列における10001位、10134位、または10536位のいずれかの多型部位
（４b）PRL遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における13623位の多型部位
（５b）ADA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：５に記載の塩基配列における10001位または18983位のいずれかの多型部位
（６b）NFKB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：６に記載の塩基配列における39159位の多型部位
（７b）IFNAR2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：７に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（８b）IFI27遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：８に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（９b）IFI41遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：９に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１０b）TNFRSF1A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１０に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１１b）ALDOB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１１に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１２b）AP1B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における70862位または77495位の多型部位
（１３b）SULT2B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１３に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１４b）EGF遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１４に記載の塩基配列における59524位の多型部位
（１５b）EGFR遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１５に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１６b）TGFB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における9967位または12801位の多型部位
（１７b）CD4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１７に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１８b）GRAP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１８に記載の塩基配列における10001位または26359位の多型部位
（１９b）CABIN1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１９に記載の塩基配列における64350位、83040位、118132位、または128468位のいずれかの多型部位
（２０b）LTBP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２０に記載の塩基配列における24675位または32575位のいずれかの多型部位
（２１b）IL1B遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２１に記載の塩基配列における10001位、10870位または11350位のいずれかの多型部位
（２２b）IL1RL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２２に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（２３b）IL2RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２３に記載の塩基配列における27256位の多型部位
（２４b）IL12RB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２４に記載の塩基配列における27442位の多型部位
（２５b）IL18R1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２５に記載の塩基配列における36555位の多型部位
（２６b）STAT5A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２６に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（２７b）IFNAR1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２７に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（２８b）MX1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２８に記載の塩基配列における10001位、33772位または39343位のいずれかの多型部位
（２９b）BMP8遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２９に記載の塩基配列における10001位、15203位または20909位のいずれかの多型部位
（３０b）FGL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３０に記載の塩基配列における22704位の多型部位
（３１b）CD34遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３１に記載の塩基配列における10001位、17278位または22041位のいずれかの多型部位
（３２b）CD80遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３２に記載の塩基配列における10001位の多型部位
〔８〕〔７〕の（１b）〜（３２b）に記載の多型部位における塩基種が、それぞれ以下の（１c）〜（３２c）である場合に、C型肝炎ウイルス感染が進行し易いと判定される〔７〕に記載の検査方法、
（１c）IL4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１に記載の塩基配列における14400位の塩基種がC
（２c）IL8RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT
（３c）IL10RA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT、10134位の塩基種がG、または10536位の塩基種がG
（４c）PRL遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における13623位の塩基種がG
（５c）ADA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：５に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA、または18983位の塩基種がC
（６c）NFKB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：６に記載の塩基配列における39159位の塩基種がA
（７c）IFNAR2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：７に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA
（８c）IFI27遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：８に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA
（９c）IFI41遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：９に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT
（１０c）TNFRSF1A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１０に記載の塩基配列における10001位の塩基種がG
（１１c）ALDOB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１１に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT
（１２c）AP1B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における70862位の塩基種がT、または77495位の塩基種がT
（１３c）SULT2B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１３に記載の塩基配列における10001位の塩基種がG
（１４c）EGF遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１４に記載の塩基配列における59524位の塩基種がC
（１５c）EGFR遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１５に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA
（１６c）TGFB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における9967位の塩基種がG、または12801位の塩基種がT
（１７c）CD4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１７に記載の塩基配列における10001位の塩基種がC
（１８c）GRAP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１８に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA、または26359位の塩基種がC
（１９c）CABIN1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１９に記載の塩基配列における64350位の塩基種がC、83040位の塩基種がG、118132位の塩基種がG、または128468位の塩基種がG
（２０c）LTBP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２０に記載の塩基配列における24675位の塩基種がAまたはG、または32575位の塩基種がA
（２１c）IL1B遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２１に記載の塩基配列における10001位の塩基種がC、10870位の塩基種がC、または11350位の塩基種がT
（２２c）IL1RL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２２に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT
（２３c）IL2RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２３に記載の塩基配列における27256位の塩基種がA
（２４c）IL12RB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２４に記載の塩基配列における27442位の塩基種がA
（２５c）IL18R1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２５に記載の塩基配列における36555位の塩基種がG
（２６c）STAT5A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２６に記載の塩基配列における10001位の塩基種がG
（２７c）IFNAR1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２７に記載の塩基配列における10001位の塩基種がG
（２８c）MX1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２８に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA、33772位の塩基種がA、または39343位の塩基種がC
（２９c）BMP8遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２９に記載の塩基配列における10001位の塩基種がC、15203位の塩基種がA、または20909位の塩基種がT
（３０c）FGL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３０に記載の塩基配列における22704位の塩基種がG
（３１c）CD34遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３１に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT、17278位の塩基種がA、または22041位の塩基種がC
（３２c）CD80遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３２に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA
〔９〕被検者について、〔１〕の（１）〜（２０）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位の塩基種を決定することを特徴とする、〔２〕に記載の検査方法、
〔１０〕多型部位が、それぞれ〔６〕の（１a）〜（２０a）に記載の多型部位である、〔９〕に記載の検査方法、
〔１１〕多型部位が、それぞれ〔７〕の（１b）〜（２０b）に記載の多型部位である、〔９〕に記載の検査方法、
〔１２〕〔７〕の（１b）〜（２０b）に記載の多型部位における塩基種が、それぞれ〔８〕の（１c）〜（２０c）である場合に、C型肝炎ウイルス感染が持続し易いと判定される、〔１１〕に記載の検査方法、
〔１３〕被検者について、〔１〕の（１８）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位の塩基種を決定することを特徴とする、〔３〕に記載の検査方法、
〔１４〕多型部位が、それぞれ〔６〕の（１８a）〜（３２a）に記載の多型部位である、〔１３〕に記載の検査方法、
〔１５〕多型部位が、それぞれ〔７〕の（１８b）〜（３２b）に記載の多型部位である、〔１３〕に記載の検査方法、
〔１６〕〔７〕の（１８b）〜（３２b）に記載の多型部位における塩基種が、それぞれ〔８〕の（１８c）〜（３２c）である場合に、C型肝炎ウイルス感染に起因する肝疾患が発症し易いと判定される、〔１５〕に記載の検査方法、
〔１７〕肝疾患が、肝炎、肝硬変、肝繊維症、肝細胞癌である、〔３〕または〔１３〕〜〔１６〕のいずれかに記載の検査方法、
〔１８〕以下の工程（ａ）および（ｂ）を含む、C型肝炎ウイルス感染が持続し易いか否かの検査方法、
（ａ）被検者における以下の（１）〜（３）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（１）PRL、（２）AP1B1、（３）TGFB1
（ｂ）以下の（１'）〜（３'）のいずれかに記載のハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位の塩基種と、比較する工程
（１’）PRL遺伝子上の多型部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における10001位、13623位、および17243位の多型部位の塩基種が、それぞれC、C、およびTであるハプロタイプ
（２’）AP1B1遺伝子上の多型部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における10001位、15957位、28066位、37560位、および65819位の多型部位の塩基種が、それぞれT、C、C、T、およびAであるハプロタイプ
（３’）TGFB1遺伝子上の多型部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における10001位および12801位の多型部位の塩基種が、それぞれCおよびCであるハプロタイプ
〔１９〕〔１８〕（ａ）の（１）〜（３）に記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位が、それぞれ以下の（１）〜（３）のいずれかに記載の多型部位である、〔１８〕に記載の検査方法、
（１）PRL遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における552位、3514位、4987位、5161位、5187位、5288位、6071位、6141位、6217位、6362位、6795位、7393位、8268位、10001位、10416位、10831位、10945位、10959位、11396位、11404位、12802位、13623位、13794位、14710位、15232位、16110位、17020位、17243位、19411位、20955位、20993位、21894位、22256位、25095位、26415位、または26460位のいずれかの多型部位
（２）AP1B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における44位、64位、961位、2803位、6874位、7488位、10001位、12765位、12906位、15019位、15660位、15957位、18431位、19444位、22364位、27327位、28066位、29126位、29296位、29374位、29455位、29912位、29920位、30413位、30569位、30924位、30925位、30966位、30995位、31139位、31162位、31185位、31622位、32189位、32317位、32414位、33529位、33535位、33541位、33591位、33594位、33756位、33828位、34118位、34181位、34217位、34285位、34547位、34831位、35022位、35047位、35062位、35065位、35076位、35098位、35116位、35252位、35265位、35341位、35510位、35512位、35625位、35629位、35630位、35833位、35911位、36884位、37014位、37560位、38025位、38310位、38656位、39073位、39144位、39212位、40103位、43539位、44569位、44825位、46914位、47047位、47201位、47318位、50630位、52062位、53623位、54611位、56156位、56159位、56160位、56161位、56470位、57770位、58096位、63412位、65703位、65819位、65919位、66013位、66205位、67441位、68589位、68616位、68617位、68619位、68625位、68953位、69188位、69205位、69310位、69433位、69435位、69437位、69457位、69477位、69537位、69551位、69556位、69596位、70829位、70862位、70927位、70933位、70964位、71259位、71439位、71525位、71614位、71641位、71747位、71846位、72067位、72329位、72459位、72524位、72624位、75084位、75741位、75836位、76506位、76518位、76589位、76593位、77495位、77585位、78045位、80033位、84269位、85284位、85431位、85509位、85590位、85997位、86066位、86815位、86886位、86983位、87078位、87079位、87120位、87149位、87293位、または87316位のいずれかの多型部位
（３）TGFB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における1673位、2078位、2088位、5742位、5745位、5820位、5873位、8030位、8174位、8690位、8894位、9967位、10001位、12801位、14836位、15625位、16211位、16502位、16674位、16849位、17589位、または20424位のいずれかの多型部位
〔２０〕〔１８〕（ａ）の（１）〜（３）に記載の遺伝子における多型部位が、それぞれ以下の（１）〜（３）のいずれかに記載の多型部位である、〔１８〕に記載の検査方法、
（１）PRL遺伝子上の多型部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における10001位、13623位、または17243位のいずれかの多型部位
（２）AP1B1遺伝子上の多型部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における10001位、15957位、28066位、37560位、または65819位のいずれかの多型部位
（３）TGFB1遺伝子上の多型部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における10001位または12801位の多型部位
〔２１〕〔６〕の（１a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAにハイブリダイズし、少なくとも15ヌクレオチドの鎖長を有するオリゴヌクレオチドを含む、C型肝炎ウイルス感染が進行し易いか否かを検査するための試薬、
〔２２〕〔６〕の（１a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAとハイブリダイズするヌクレオチドプローブが固定された固相からなるC型肝炎ウイルス感染が進行し易いか否かを検査するための試薬、
〔２３〕〔６〕の（１a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAを増幅するためのプライマーオリゴヌクレオチドを含む、C型肝炎ウイルス感染が進行し易いか否かを検査するための試薬、
〔２４〕〔６〕の（１a）〜（１８a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAにハイブリダイズし、少なくとも15ヌクレオチドの鎖長を有するオリゴヌクレオチドを含む、C型肝炎ウイルス感染が持続し易いか否かを検査するための試薬、
〔２５〕〔６〕の（１a）〜（１８a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAとハイブリダイズするヌクレオチドプローブが固定された固相からなるC型肝炎ウイルス感染が持続し易いか否かを検査するための試薬、
〔２６〕〔６〕の（１a）〜（１８a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAを増幅するためのプライマーオリゴヌクレオチドを含む、C型肝炎ウイルス感染が持続し易いか否かを検査するための試薬、
〔２７〕〔６〕の（１８a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAにハイブリダイズし、少なくとも15ヌクレオチドの鎖長を有するオリゴヌクレオチドを含む、C型肝炎ウイルス感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かを検査するための試薬、
〔２８〕〔６〕の（１８a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAとハイブリダイズするヌクレオチドプローブが固定された固相からなるC型肝炎ウイルス感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かを検査するための試薬、
〔２９〕〔６〕の（１８a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAを増幅するためのプライマーオリゴヌクレオチドを含む、C型肝炎ウイルス感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かを検査するための試薬、
〔３０〕肝疾患が、肝炎、肝硬変、肝繊維症、肝細胞癌である、〔２７〕〜〔２９〕のいずれかに記載の試薬、を提供するものである。 That is, the present inventors succeeded in identifying 32 genes related to susceptibility to HCV infection and SNPs related to susceptibility to HCV infection, and HCV infection using SNPs or haplotypes on the gene as an index proceeds. We completed a method to check whether it was easy or not. That is, the present invention
[1] For a subject, hepatitis C virus infection is likely to progress, characterized by detecting a mutation in the gene according to any one of the following (1) to (32) or a nearby DNA region of the gene Whether or not
(1) IL4, (2) IL8RB, (3) IL10RA, (4) PRL, (5) ADA, (6) NFKB1, (7) IFNAR2, (8) IFI27, (9) IFI41, (10) TNFRSF1A, (11) ALDOB, (12) AP1B1, (13) SULT2B1, (14) EGF, (15) EGFR, (16) TGFB1, (17) CD4, (18) GRAP2, (19) CABIN1, (20) LTBP2, (21) IL1B, (22) IL1RL1, (23) IL2RB, (24) IL12RB1, (25) IL18R1, (26) STAT5A, (27) IFNAR1, (28) MX1, (29) BMP8, (30) FGL1, (31) CD34, (32) CD80
[2] Whether or not hepatitis C virus infection is likely to persist, characterized by detecting a mutation in the gene according to any one of (1) to (20) of [1] or a nearby DNA region of the gene Inspection method,
[3] A liver disease caused by hepatitis C virus infection, comprising detecting a mutation in the gene according to any one of (18) to (32) in [1] or a DNA region adjacent to the gene. A test method to determine whether or not it is likely to develop,
[4] The testing method according to any one of [1] to [3], wherein the mutation is a single nucleotide polymorphism mutation,
[5] The subject is characterized by determining the base type of the polymorphic site in the gene according to any one of (1) to (32) of [1] or a DNA region adjacent to the gene, [ 1], the inspection method according to
[6] The inspection method according to [5], wherein each of the polymorphic sites is a polymorphic site described in (1a) to (32a) below,
(1a) a site on the IL4 gene or a nearby DNA region of the gene, and positions 496, 1356, 1397, 1442, 1605, 1677, 1713 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 1. 1746, 1772, 1841, 1946, 2030, 2129, 2191, 2191, 2224, 2315, 2416, 3052, 3086, 3200, 3368, 3378, 3539, 3901 , 4036, 4325, 4377, 4473, 4473, 4654, 4822, 5047, 5221, 5338, 5894, 6277, 6347, 6425, 6450, 7049, 7125, 7135 , 7174, 7194, 7280, 7711, 8029, 8307, 8396, 8396, 8526, 8544, 8548, 8563, 8587, 8699, 8897, 8935, 8988, 9429, 9445, 10001, 10081, 100078, 10879, 10897, 11017, 11052, 12187, 12401, 12402, 13016, 13041, 13097, 13150, 13470, 13590 13938, 14000, 14080, 14177, 14254, 14304, 14304, 14400, 14544, 14590, 14 614, 15051, 15123, 15212, 15262, 15342, 16058, 16686, 17284, 18043, 18082, 18220, 18235, 18423, 18460, 19274, 19512 , Position 23567, or position 23698
(2a) the IL8RB gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, which has positions 300, 4559, 8248, 9925, 10001, 10001, 10061, 11055 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 2; 12220, 12310, 13139, 13215, 13286, 13352, or 14617 polymorphic sites
(3a) a site on the IL10RA gene or a nearby DNA region of the gene, and in the base sequence described in SEQ ID NO: 3, positions 5737, 7453, 8894, 9202, 9268, 9268, 10001, 10134, 10536, 12023, 12163, 12552, 14646, 14746, 14825, 15033, 15644, 16178, 16480, 17048, 17050, 17241, 17699, 17889, 18203 , 18384, 18527, 19648, or 19686
(4a) a PRL gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, which is the position 552, 3514, 4987, 5161, 5187, 5187, 5288, 6071 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 4; 6141, 6217, 6362, 6795, 7393, 7268, 10001, 1041, 10816, 10831, 10945, 10959, 11396, 11404, 12802, 13623, 13794, 14710 , 15232, 16110, 17020, 17243, 19411, 20955, 20993, 21894, 22256, 25095, 26415, or 26460
(5a) A site on the ADA gene or a nearby DNA region of the gene, and in the base sequence described in SEQ ID NO: 5, positions 139, 1116, 1135, 1340, 3373, 3342, 3423, 3842, 3849, 5404, 5405, 5951, 6932, 6932, 6948, 7073, 7304, 7339, 7858, 8152, 8253, 8418, 9681, 9843, 10001 11336, 11348, 11504, 11572, 11920, 12153, 12249, 13499, 13564, 13600, 13910, 17747, 17941, 18037, 18983, 20280, 20337 20439, 20500, 20506, 20675, 20919, 21061, 21646, 22646, 22765, 22891, 23076, 23333, 23507, 25039, 25047, 25114, 25152, 25153, 25173, 25195, 25510, 25511, 25731, 25766, 25767, 25767, 25800, 26149, 26249, 26479, 26696, 26497, or 28167 Mold part
(6a) NFKB1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 6, positions 79, 217, 1259, 1343, 1553, 3438, 3156, 8217, 8222, 8594, 8761, 9354, 10001, 10001, 10063, 10066, 10068, 11064, 13214, 13973, 13985, 14183, 14505, 14506, 15491 , 16788, 17925, 19424, 19694, 21143, 21369, 22427, 22610, 23115, 23700, 24061, 25944, 27342, 29441, 30455, 31422, 31626 , 32527, 32737, 35791, 36956, 37392, 37477, 37873, 38145, 38476, 39159, 39667, 40162, 40459, 40799, 41159, 42900, Any of the polymorphic sites at positions 43039, 43559, 43845, 45406, 46708, 47708, 48174, 48174, 48961, or 49051
(7a) the IFNAR2 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, the positions 4506, 6494, 10001, 10678, 11652, 11899, 12755 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 7; 15196, 15626, 16608, 17014, 20376, 22098, 22278, 22278, 22666, 23044, 23334, 23850, 24071, 24164, 24210, 24406, 24434, 24434, 25566 , 26234, 26328, 26530, 26572, 26922, 28069, 28657, 31038, 31534, 38362, or 38437
(8a) a site on the IFI27 gene or a nearby DNA region of the gene, and the 69th position, the 234th position, the 494th position, the 509th position, the 5653rd position, the 5653rd position, the 6878th position in the base sequence described in SEQ ID NO: 8; 6904, 8909, 10001, 10791, 10846, 10849, 11574, 11642, 11854, 12175, 12708, 16982, 17680, 18012, 18817, 18885, 18935 , Or any polymorphic site at position 19118
(9a) the IFI41 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and positions 1241, 1361, 3030, 4585, 5044, 5080, 6365 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 9; 6635, 6762, 6996, 7066, 7791, 9591, 9581, 10001, 10527, 10545, 10995, 11101, 11589, 11937, 11937, 11980, 12189, 12975, 13113 , 15931, 16386, 16388, 16439, 17711, 18294, or 18440 polymorphic sites
(10a) a TNFRSF1A gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 10, positions 1190, 1194, 1962, 2302, 2305, 2565, 3107, 6365, Any polymorphic site at positions 7767, 7831, 9348, 10001, 10796, 14964, or 15382
(11a) ALDOB gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence described in SEQ ID NO: 11, positions 99, 380, 399, 712, 934, 1534, 1612, 1948, 2079, 2101, 4161, 4318, 5091, 5541, 5541, 6623, 6718, 7796, 7859, 8190, 8203, 9104, 9621, 9642, 10001 10489, 11443, 11592, 11593, 11616, 11617, 12281, 12281, 12457, 12802, 13993, 14026, 14800, 16654, 16822, 17133, 17239, 17216 , 18709, 19610, or 19613 polymorphic site
(12a) the AP1B1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the 44th, 64th, 961th, 2803th, 6874th, 7488th, 10001th position in the base sequence described in SEQ ID NO: 12; 12765th, 12906th, 15019th, 15660th, 15957th, 18431th, 19444th, 22364th, 27327th, 28066th, 29126th, 29296th, 29374th, 29455th, 29455th, 29912th, 29920th, 30413th , 30569, 30924, 30925, 30966, 30966, 30995, 31139, 31162, 31185, 31622, 32189, 32317, 32414, 33529, 33535, 33541, 33591, 33594 , 33756, 33,328, 34118, 34181, 34217, 34285, 34547, 34831, 35022, 35047, 35062, 35065, 35076, 35098, 35116, 35252, 35265, 35341, 35510, 35512, 35625, 35629, 35630, 35833, 35911, 36884, 37014, 37560, 38025, 38310, 38656, 39073, 39144 , 39212, 40103, 43539, 44569, 44825, 46914, 47047, 47201, 47318, 47630, 50630, 52623, 53623, 54611, 56156, 56159, 56160, 56161, 56470, 57770, 58096, 63412 , 65703, 65519, 65919, 66613, 66205, 67441, 68589, 68616, 68617, 68619, 68625, 68953, 69188, 69205, 69310, 69433, 69435 , 69437, 69457, 69477, 69537, 69551, 69556, 69596, 70829, 70862, 70927, 70933, 70964, 71259, 71439, 71525, 71614, 71641, 71747, 71846, 72067, 72329, 72259, 72524, 72624, 75084, 75741, 75836, 76506, 76518, 76589, 76593, 77495, 77585 78045th, 80033th, 84269th, 85284th, 85541th, 85509th, 85590th, 85590th, 85997th, 86066th, 86615th, 86886th, 86983th, 87078th, 87079th, 87120th, 87149th, 87293 Position, or polymorphic site at position 87316
(13a) SULT2B1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and positions 995, 2458, 2880, 3377, 3347, 3667, 6377 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 13; 6514, 6524, 6527, 6608, 6792, 6993, 7093, 7332, 7572, 7670, 9558, 9959, 9993, 10001, 10115, 10877, 11049 , 11121, 11343, 11373, 11495, 11610, 11910, 12341, 13565, 13575, 13581, 14414, 14597, 19838, or 19987
(14a) a site on the EGF gene or a nearby DNA region of the gene, the positions 163, 205, 287, 3419, 3724, 4029, 4545 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 14; 4824, 5268, 5363, 5511, 5554, 5648, 6648, 6107, 7935, 8927, 9007, 10001, 10390, 10865, 11409, 14360, 14498, 14777 , 15770, 18622, 19117, 20440, 22297, 22412, 22492, 29601, 37227, 37797, 38746, 39492, 41738, 41907, 42354, 43094, 43359 , 43571, 44550, 46246, 48345, 49475, 51325, 52277, 53277, 53223, 53449, 54130, 54324, 58585, 58881, 59524, 59654, 59993, 60144, 61600, 61958, 62383, 63094, 66796, 66906, 66906, 68772, 68799, 69128, or 69179
(15a) the EGFR gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, the positions 2229, 2343, 2354, 3303, 7714, 10001, 10001, 10054 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 15; Any polymorphic site at positions 10224, 12615, 13235, 15281, or 17168
(16a) a site on the TGFB1 gene or a nearby DNA region of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 16, positions 1673, 2078, 2088, 5742, 5745, 5820, 5873, 8030, 8174, 8690, 8894, 9967, 10001, 10001, 12801, 14836, 15625, 16211, 16502, 16674, 16849, 17589, or 20424 Mold part
(17a) a site on the CD4 gene or a nearby DNA region of the gene, and positions 2428, 2584, 3226, 3915, 4428, 5248, 8578 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 17; 8702, 8717, 9197, 9302, 9310, 9310, 9468, 10001, 10079, 11544, 11852, 13497, or 16242 polymorphic sites
(18a) the GRAP2 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the positions 2033, 3046, 3707, 4078, 5447, 5863, 6021 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 18; 9716, 10001, 10015, 11799, 12458, 13275, 13673, 13717, 15156, 17647, 20915, 24688, 24778, 24902, 25068, 25392, 25225 , 26359, 28301, 28310, 28330, 29828, 30191, 31445, 31453, or 35055 polymorphic sites
(19a) CABIN1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the nucleotide sequence described in SEQ ID NO: 19 is position 7588, position 10001, position 10054, position 15316, position 20223, position 21408, position 21444, 28376, 30258, 30421, 33421, 33724, 35061, 39325, 39325, 39373, 39912, 41614, 45740, 46172, 46553, 46671, 47848, 48021, 54446 , 60910,64350,64676,70637,70818,71037,73664,74237,75770,79208,80090,80839,81378,83040,86161,92229,92791 , 95508, 95692, 96522, 96670, 97080, 98461, 98461, 99705, 102545, 103205, 107881, 109919, 110101, 110228, 110420, 117399, 117478, 117729, 118132, 120210, 120523, 122339, 122451, 123273, 123274, 126652, 126777, 126802, 127230, 128468, 129241, 130955, 132473, 134079 , 134269 , 134,854 positions, 135,042 positions, 136,336 positions, 140,488 positions, one of the polymorphic sites of 141,909 position, or 148,901 positions
(20a) the LTBP2 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, the positions 1208, 2186, 3504, 6246, 6603, 7597, 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 20; 10862,13776,14574,19170,19420,19667,19670,19699,19888,19926,21110,21369,21369,21650,21814,22138,22382,22716 22983, 23046, 23433, 23903, 24326, 24329, 24675, 25675, 25802, 26802, 26838, 27231, 27237, 27317, 27722, 28125, 28968, 28968, 29953 , 30267, 31232, 31344, 31479, 31580, 31862, 31894, 31894, 32575, 32689, 32793, 33217, 33634, 33695, 33831, 33897, 34436, Polymorphic site of any of 34845, 35035, 36701, 37437, 39199, 39709, 39742, 40588, 43441, 47053, 47470, or 47491
(21a) a site on the IL1B gene or a nearby DNA region of the gene, and in the base sequence described in SEQ ID NO: 21, positions 3383, 3496, 3605, 3719, 3804, 3916, 4005, 4046, 4684, 4785, 4794, 4794, 5015, 5036, 5149, 5233, 5240, 5276, 5277, 5552, 5816, 5857, 6542, 6638, 6873 , 6950, 7564, 7758, 7825, 8076, 8138, 8168, 8169, 8194, 8199, 8234, 8235, 8550, 8643, 8721, 8844, 8848 8888, 8889, 9158, 9877, 9877, 9878, 9879, 10001, 10002, 10061, 10820, 10870, 11065, 11350, 11354, 11551, 11587, 11698, 11699, 11842, 11872, 11963, 12963, 12207, 12220, 12312, 14586, 15002, 15047, or 15195 polymorphic sites
(22a) a site on the IL1RL1 gene or a nearby DNA region of the gene, and positions 3165, 3352, 5606, 6000, 6331, 6384, 6505 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 22; 6750, 7331, 8150, 8425, 8909, 8901, 10001, 1000, 10057, 10216, 10393, 12065, 12249, 14540, 14743, 14808, 15357, 16462, 16883 Or any polymorphic position at position 16965
(23a) a site on the IL2RB gene or a nearby DNA region of the gene, and the 312 position, 499 position, 1397 position, 1752 position, 2367 position, 2368 position, 2408 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 23; 4125, 6139, 6172, 6236, 6277, 6353, 6593, 6629, 6629, 6745, 6640, 7044, 7315, 7379, 7438, 7673, 8147, 8410 , 8688, 8702, 8813, 8872, 8893, 9046, 9074, 9904, 9103, 9390, 9426, 9474, 10001, 10363, 10590, 10702, 10752, 10891 11113, 11262, 11729, 11741, 11911, 12345, 13308, 13398, 13408, 13422, 13480, 13616, 13744, 13930, 13952, 13955, 13958, 13988, 14074, 14730, 15106, 15108, 15108, 15180, 15266, 15283, 15284, 15304, 15443, 15644, 16011, 16145, 16196, 16418 16481th, 16499th, 16671th, 16818th, 16903th, 17237th, 1735 0, 17416, 17443, 17472, 17472, 17554, 17554, 17589, 17637, 17823, 17896, 18047, 18081, 18147, 18336, 18450, 18525, 18668 18700, 18912, 18946, 19168, 19177, 19248, 19416, 19416, 19921, 20116, 20183, 20329, 20358, 20452, 20710, 20825, 20853, 20876 No., 21161, 21330, 22269, 22440, 22445, 22616, 22896, 22896, 23228, 23341, 23522, 23649, 23666, 23710, 23890, 24369, 24437, 24510th, 24570th, 24579th, 25095th, 25148th, 25345th, 25483, 25504th, 25504th, 2594th, 26107th, 26151th, 26399th, 26400th, 26511th, 26604th, 26984th, 27078th 27194, 27213, 27256, 27285, 27297, 27380, 27403, 27426, 27583, 27978, 28032, 28052, 28144, 28242, 28538, 28555, 28649 Rank, 28738, 29245, 29573, 29624, 29627, 29715, 29727, 298 20th, 29868th, 29918th, 29984th, 30192th, 30299th, 30313th, 30675th, 30675th, 3087th, 31179th, 31274th, 31508th, 31509th, 31560th, 31722th, 31955th, 34814th , 36381, 36692, 36869, 36939, 36989, or 37133
(24a) the IL12RB1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the 107th, 109th, 191st, 769th, 1160th, 1693th, 3410th positions in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 24; 5893, 6621, 6929, 6989, 7715, 8922, 9091, 9879, 10001, 10003, 10072, 10220, 10258, 10453, 10671, 10817, 11085 11376, 11586, 11757, 12073, 12220, 12317, 12578, 13297, 13336, 13724, 14454, 14999, 15258, 15460, 16176, 16559, 16559, 17369 , 17425, 17706, 18110, 18488, 19375, 19375, 19566, 21012, 21133, 21248, 22490, 22502, 22773, 22998, 23156, 23420, 24350, 24985, 26224, 27442, 27551, 29137, 29444, 29500, 29692, 30393, 30405, 31073, 31360, 31839, 31919, 32976, 32818, 33648 , 33900, 33959, 33965, 34000, 34007 , 35,191 positions, 35,592 positions, 35,858 positions, 35,880 positions, 36,488 positions, 37,024 positions, 37250-position, or polymorphic sites 37360 position, or 37,376 of
(25a) the IL18R1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, the positions 3777, 4346, 5861, 8903, 9597, 9597, 9942, 9989 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 25; 10001, 10742, 11130, 11268, 11298, 11472, 11488, 11540, 11693, 11936, 15052, 17104, 17397, 17993, 19651, 20338, 22190 , 22492, 23202, 23597, 26720, 26916, 27713, 28361, 28583, 28632, 29279, 29326, 29423, 30276, 32538, 32729, 34672, 34672, 35212 , 35711, 35848, 35906, 36230, 36555, 38220, 38750, 39068, 39280, 39281, 40014, 40304, 41005, 42978, 43370, 43395, Any polymorphic site at positions 45103, 45222, 45237, 45299, or 45457
(26a) a site on the STAT5A gene or a nearby DNA region of the gene, and positions 4396, 4403, 4414, 4481, 4607, 4776, 4866 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 26; 4871, 4884, 5052, 5053, 5059, 5061, 5106, 5106, 5210, 7809, 10001, 12234, 16767, 18550, 18996, 32233, 32493, 32558 36593, 37028, 37067, 41630, 44506, 47093, 47290, 50816, 52430, 66056, 81997, 84312, 86278, 86382, 86427, 86427, 86429, 86432 , 86435, 86436, 86604, 86617, 86622, 86967, 86967, 87005, 87031, 87330, 92886, 93076, 93491, 93666, 94713, 94918, 94932, 96460, 96754, 96923, 97339, 98651, 98545, 99545, 99839, 99858, 100021, 100367, or 101538 polymorphic sites
(27a) the IFNAR1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, which has positions 2302, 2507, 2717, 3064, 3781, 3781, 3959, 4607 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 27; 4724, 4806, 5510, 5510, 5544, 5709, 6305, 7036, 7490, 8001, 8001, 9301, 9902, 10001, 10002, 10120, 10460, 12670, 13608 13861, 13040, 15208, 17248, 18219, 18393, 19551, 19807, 20730, 21499, 22499, 22750, 22750, 26113, 27148, 29294, 29334, 29461 31190, 31268, 31607, 31927, 31959, 31965, 31965, 32030, 33031, 33052, 33130, 33287, 33316, 34628, 34799, 35177, 36754, Polymorphic site at any of 37729, 39442, 42484, 42552, 4281, 42705, 42716, 43355, 43713, 47713, 48055, 48417, or 49210
(28a) a site on the MX1 gene or a nearby DNA region of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 28, positions 1563, 2802, 2869, 3159, 3836, 4105, 5232, 5261, 5558, 6034, 6135, 6844, 7143, 7251, 7561, 7268, 9268, 9392, 9544, 9596, 10001, 10006, 10206, 10687, 11140, 12204 , 12604, 12693, 12918, 12936, 13584, 13757, 13408, 14111, 14200, 15242, 15245, 15487, 16581, 16818, 17093, 17132, 17151 17190, 17278, 17794, 18284, 18479, 18490, 18490, 18624, 18799, 18882, 18883, 19506, 19582, 20110, 20472, 20947, 21968, 22058, 22136, 23330, 23384, 23588, 23607, 23607, 23633, 24120, 24334, 24408, 24483, 24576, 25088, 25129, 25130, 25180, 25234 , 25315, 25383, 25617, 26289, 26694 26724, 26777, 27042, 27218, 27244, 27468, 27469, 27469, 27667, 27667, 28045, 28062, 28076, 28079, 28122, 28243, 28318, 29035 , 29122, 29910, 29975, 30224, 30376, 30725, 30757, 30757, 30759, 30805, 30807, 30860, 31537, 32094, 32383, 32500, 32506, 32867 , 33560, 33772, 33844, 33963, 33985, 34155, 34155, 34260, 34340, 35663, 35875, 36244, 36442, 36590, 37466, 37468, 37638, 38833, 38958, 39015, 39104, 39343, 39663, 39664, 39642, 39802, 39870, 39905, 41581, 41653, 42339, 45298, 45588, 45608, 45597 , 45841, 45863, 48184, 48308, 48411, 48893, 48926, or 49284
(29a) a BMP8 gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, which is located at positions 327, 428, 707, 2925, 3182, 3364, 4447 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 29; 8259, 8576, 9416, 9433, 10001, 1000, 10224, 10271, 10275, 10303, 10347, 10395, 10540, 10593, 10623, 10723, 11207, 11293 , 11320th, 11753th, 11754th, 11840th, 12048th, 12098th, 12132th, 12144th, 12478th, 12484th, 12516th, 12619th, 12682th, 12820th, 12981th, 14769th, 14813 , 14827, 15203, 15854, 16115, 16407, 16409, 16410, 16410, 16566, 16577, 16578, 16902, 18194, 18200, 18416, 18651, 18655, 18655, 18870, 19166, 19475, 19513, 19548, 19548, 19707, 19644, 19931, 1993, 20385, 20391, 20402, 20413, 20486, 20609, 20847, 20909 , 20982, 21178, 21307, 21549, 2163 2nd, 21865, 21732, 21833, 21854, 22004, 22004, 22030, 22064, 22636, 22800, 22951, 23851, 24082, 24150, 25435, 25916, 26353 , 26963, 26973, 27271, 27716, 27876, 28185, 28405, 28405, 28420, 28673, 28725, 28800, 28866, 29319, or 29965
(30a) a position on the FGL1 gene or a DNA region in the vicinity of the gene, the positions 1019, 2223, 2739, 3489, 4442, 4686, 5089 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 30; 5317, 6198, 6567, 6573, 6820, 6845, 7010, 8047, 8126, 8355, 8565, 8620, 8772, 9119, 9540, 9697, 9729 , 10001, 10271, 10675, 10757, 10984, 11407, 11927, 12197, 13015, 13372, 13960, 14071, 14156, 14708, 14821, 14831, 14832 14997, 15135, 15192, 15644, 15999, 16218, 16351, 16351, 16709, 16751, 16757, 16950, 16991, 16992, 17262, 17309, 17379, 17532, 17672, 17747, 17965, 18024, 18054, 18146, 18155, 18155, 18866, 18866, 18917, 19180, 19478, 19696, 19968, 19889, 20122 20137th, 20169th, 20333th, 20342th, 20444th, 204 50, 20579, 20722, 20747, 20825, 20869, 20891, 20985, 20987, 21755, 22613, 22737, 22704, 22704, 22940, 23025, 23333, 23339 , 2383, 23489, 23710, 24005, 24159, 24337, 24337, 24446, 25243, 25557, 26462, 26515, 26524, 27394, 27553, 28124, 28149, 28243 28257, 28258, 28369, 28773, 29415, 29544, 29544, 29906, 29923, 30603, 30729, 30636, 30903, 31026, 31853, 32102, 32230, Any polymorphic site at positions 32421, 32526, 32657, or 32678
(31a) a position on the CD34 gene or a nearby DNA region of the gene, and positions 114, 647, 1472, 1686, 1916, 1916, 2099, 2292 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 31; 3957, 4885, 5026, 5443, 5461, 6047, 6183, 6183, 6712, 7129, 7411, 7691, 7765, 7867, 9003, 9044, 10001, 11684 , 12200, 12299, 12597, 13162, 13312, 13949, 14544, 14563, 14866, 15977, 16021, 17278, 17369, 19169, 19332, 21560, 22041 Position, 22406, 23184, 23245, 23630, 23874, 24756, 25598, 25598, 27015, 28206, 30025, 31825, or 32007
(32a) a site on the CD80 gene or a nearby DNA region of the gene, and in the base sequence described in SEQ ID NO: 32, positions 403, 706, 743, 3400, 3509, 4582, 5123, Any of the polymorphic sites at positions 10001, 10703, 10786, 10859, 10906, 10915, 12148, 12461, 15433, 17642, 18556, 18712, or 19204
[7] The inspection method according to [5], wherein the polymorphic sites are the polymorphic sites described in (1b) to (32b) below,
(1b) The polymorphic site at position 14400 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 1, which is a site on the IL4 gene or a nearby DNA region of the gene
(2b) The polymorphic site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 2, which is a site on the IL8RB gene or a nearby DNA region of the gene
(3b) A site on the IL10RA gene or a nearby DNA region of the gene, and any of the polymorphic sites at positions 10001, 10134, or 10536 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 3
(4b) A polymorphic site at position 13623 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 4, which is a site on the PRL gene or a nearby DNA region of the gene
(5b) a site on the ADA gene or a nearby DNA region of the gene, and a polymorphic site at either position 10001 or position 18983 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 5
(6b) A polymorphic site at position 39159 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 6 that is a site on the NFKB1 gene or a nearby DNA region of the gene
(7b) The polymorphic site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 7 that is a site on the IFNAR2 gene or a nearby DNA region of the gene
(8b) A polymorphic site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 8 that is a site on the IFI27 gene or a nearby DNA region of the gene
(9b) A polymorphic site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 9 that is a site on the IFI41 gene or a nearby DNA region of the gene
(10b) A polymorphic site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 10 which is a site on the TNFRSF1A gene or a nearby DNA region of the gene
(11b) A site on the ALDOB gene or a nearby DNA region of the gene, the polymorphic site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 11
(12b) A polymorphic site at position 70862 or 77495 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 12 that is a site on the AP1B1 gene or a nearby DNA region of the gene
(13b) A polymorphic site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 13, which is a site on the SULT2B1 gene or a nearby DNA region of the gene
(14b) A polymorphic site at position 59524 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 14 which is a site on the EGF gene or a nearby DNA region of the gene
(15b) A polymorphic site at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 15, which is a site on the EGFR gene or a nearby DNA region of the gene
(16b) a polymorphic site at position 9967 or 12801 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 16 that is a site on the TGFB1 gene or a nearby DNA region of the gene
(17b) A polymorphic site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 17 that is a site on the CD4 gene or a nearby DNA region of the gene
(18b) A polymorphic site at position 10001 or position 26359 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 18 that is a site on the GRAP2 gene or a nearby DNA region of the gene
(19b) The CABIN1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and any one of the polymorphic sites at positions 64350, 83040, 118132, and 128468 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 19
(20b) a site on the LTBP2 gene or a nearby DNA region of the gene, and the polymorphic site at either position 24675 or position 32575 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 20
(21b) A site on the IL1B gene or a nearby DNA region of the gene, and a polymorphic site at any of positions 10001, 10870, or 11350 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 21
(22b) a site on the IL1RL1 gene or a nearby DNA region of the gene, the polymorphic site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 22
(23b) A site on the IL2RB gene or a nearby DNA region of the gene, the polymorphic site at position 27256 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 23
(24b) a site on the IL12RB1 gene or a nearby DNA region of the gene, and a polymorphic site at position 27442 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 24
(25b) a site on the IL18R1 gene or a nearby DNA region of the gene, the polymorphic site at position 36555 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 25
(26b) a polymorphic site at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 26, which is a site on the STAT5A gene or a DNA region near the gene
(27b) A polymorphic site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 27, which is a site on the IFNAR1 gene or a nearby DNA region of the gene
(28b) a site on the MX1 gene or a nearby DNA region of the gene, and a polymorphic site at any of positions 10001, 33732, or 39343 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 28
(29b) a polymorphic site at any of positions 10001, 15203, or 20909 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 29, which is a site on the BMP8 gene or a nearby DNA region of the gene
(30b) a polymorphic site at position 22704 in the base sequence described in SEQ ID NO: 30, which is a site on the FGL1 gene or a nearby DNA region of the gene
(31b) A polymorphic site at any of positions 10001, 17278, or 22041 in the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 31, which is a site on the CD34 gene or a nearby DNA region of the gene
(32b) a polymorphic site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 32, which is a site on the CD80 gene or a nearby DNA region of the gene
[8] When the base type in the polymorphic site according to (1b) to (32b) of [7] is the following (1c) to (32c), respectively, The inspection method according to [7] to be determined,
(1c) A site on the IL4 gene or a DNA region in the vicinity of the gene, and the base type at position 14400 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 1 is C
(2c) a site on the IL8RB gene or a nearby DNA region of the gene, and the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 2 is T
(3c) A site on the IL10RA gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base type at position 10001 is T, the base type at position 10134 is G, or the base at position 10536 in the base sequence described in SEQ ID NO: 3. The seed is G
(4c) a site on the PRL gene or a nearby DNA region of the gene, the base type at position 13623 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 4 is G
(5c) A site on the ADA gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 5 is A, or the base type at position 18983 is C
(6c) A site on the NFKB1 gene or a DNA region in the vicinity of the gene, the base type at position 39159 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 6 is A
(7c) IFNAR2 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 7 is A
(8c) A site on the IFI27 gene or a nearby DNA region of the gene, and the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 8 is A
(9c) The IFI41 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 9 is T
(10c) The TNFRSF1A gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 10 is G
(11c) a site on the ALDOB gene or a nearby DNA region of the gene, the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 11 is T
(12c) The AP1B1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the base type at position 70862 in the base sequence described in SEQ ID NO: 12 is T, or the base type at position 77495 is T
(13c) The SULT2B1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 13 is G
(14c) a site on the EGF gene or a nearby DNA region of the gene, the base type at position 59524 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 14 is C
(15c) A site on the EGFR gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 15 is A
(16c) A site on the TGFB1 gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base type at position 9967 in the base sequence described in SEQ ID NO: 16 is G, or the base type at position 12801 is T
(17c) a site on the CD4 gene or a nearby DNA region of the gene, the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 17 is C
(18c) A site on the GRAP2 gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 18 is A, or the base type at position 26359 is C
(19c) CABIN1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the base type at position 64350 in the base sequence described in SEQ ID NO: 19 is C, the base type at position 80040 is G, and the base type at position 118132 Is G, or the base species at position 128468 is G
(20c) A site on the LTBP2 gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base species at position 24675 in the base sequence described in SEQ ID NO: 20 is A or G, or the base species at position 32575 is A
(21c) a site on the IL1B gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base type at position 10001 is C, the base type at position 10870 is C, or the base at position 11350 in the base sequence described in SEQ ID NO: 21 The seed is T
(22c) a site on the IL1RL1 gene or a nearby DNA region of the gene, the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 22 is T
(23c) a site on the IL2RB gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the nucleotide type at position 27256 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 23 is A
(24c) The IL12RB1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the nucleotide type at position 27442 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 24 is A
(25c) a site on the IL18R1 gene or a nearby DNA region of the gene, the base species at position 36555 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 25 is G
(26c) a site on the STAT5A gene or a nearby DNA region of the gene, the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 26 is G
(27c) IFNAR1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 27 is G
(28c) A site on the MX1 gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base type at position 10001 is A, the base type at position 33772 is A, or the base at position 39343 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 28 Species is C
(29c) a site on the BMP8 gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base type at position 10001 is C, the base type at position 15203 is A, or the base at position 20909 in the base sequence described in SEQ ID NO: 29 The seed is T
(30c) a region on the FGL1 gene or a nearby DNA region of the gene, the base species at position 22704 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 30 is G
(31c) a site on the CD34 gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base type at position 10001 is T, the base type at position 17278 is A, or the base at position 22041 in the base sequence described in SEQ ID NO: 31 Species is C
(32c) a site on the CD80 gene or a nearby DNA region of the gene, the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 32 is A
[9] The subject is characterized by determining the base type of the polymorphic site in the gene according to any one of (1) to (20) of [1] or a DNA region in the vicinity of the gene, [9] 2],
[10] The testing method according to [9], wherein the polymorphic site is a polymorphic site according to (1a) to (20a) of [6],
[11] The inspection method according to [9], wherein the polymorphic site is a polymorphic site according to (1b) to (20b) of [7],
[12] When the base type at the polymorphic site according to (1b) to (20b) in [7] is (1c) to (20c) in [8], respectively, hepatitis C virus infection persists. The inspection method according to [11], which is determined to be easy.
[13] The subject is characterized by determining the base type of the polymorphic site in the gene according to any one of (18) to (32) of [1] or a DNA region in the vicinity of the gene, 3],
[14] The testing method according to [13], wherein the polymorphic site is a polymorphic site according to (18a) to (32a) of [6],
[15] The testing method according to [13], wherein the polymorphic site is a polymorphic site according to (18b) to (32b) of [7],
[16] When the base type in the polymorphic site described in (18b) to (32b) of [7] is (18c) to (32c) of [8], respectively, it is caused by hepatitis C virus infection The test method according to [15], wherein it is determined that liver disease is likely to develop,
[17] The examination method according to any one of [3] or [13] to [16], wherein the liver disease is hepatitis, cirrhosis, liver fibrosis, hepatocellular carcinoma,
[18] A method for examining whether hepatitis C virus infection is likely to persist, comprising the following steps (a) and (b):
(A) a step of determining a base type for the gene according to any one of the following (1) to (3) or a polymorphic site on a DNA region in the vicinity of the gene in a subject;
(1) PRL, (2) AP1B1, (3) TGFB1
(B) a step of comparing with the above-mentioned gene showing the haplotype according to any one of (1 ′) to (3 ′) or a base type of a polymorphic site in a DNA region in the vicinity of the gene
(1 ′) Polymorphic sites on the PRL gene, wherein the base types of the polymorphic sites at positions 10001, 13623, and 17243 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 4 are C, C, and T, respectively. Is a haplotype
(2 ′) polymorphic sites on the AP1B1 gene, the base types of the polymorphic sites at positions 10001, 15957, 28066, 37560, and 65819 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 12, Haplotypes that are T, C, C, T, and A
(3 ′) A haplotype that is a polymorphic site on the TGFB1 gene and whose base types of the polymorphic sites at positions 10001 and 12801 in the base sequence described in SEQ ID NO: 16 are C and C, respectively.
[19] [18] The polymorphic site in the gene according to (1) to (3) of (a) or a DNA region in the vicinity of the gene is any of the following (1) to (3): The inspection method according to [18], which is a polymorphic site,
(1) a PRL gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, which is the position 552, 3514, 4987, 5161, 5187, 5187, 5288, 6071 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 4; 6141, 6217, 6362, 6795, 7393, 7268, 10001, 1041, 10816, 10831, 10945, 10959, 11396, 11404, 12802, 13623, 13794, 13710 , 15232, 16110, 17020, 17243, 19411, 20955, 20993, 21894, 22256, 25095, 26415, or 26460
(2) A site on the AP1B1 gene or a nearby DNA region of the gene, and in positions 44, 64, 961, 2803, 6874, 7488, 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 12; 12765th, 12906th, 15019th, 15660th, 15957th, 18431th, 19444th, 22364th, 27327th, 28066th, 29126th, 29296th, 29374th, 29455th, 29455th, 29912th, 29920th, 30413th , 30569, 30924, 30925, 30966, 30966, 30995, 31139, 31162, 31185, 31622, 32189, 32317, 32414, 33529, 33535, 33541, 33951, 33594 , 33756, 33,328, 34118, 34181, 34217, 34285, 34547, 34831, 35022, 35047, 35062, 35065, 35076, 35098, 35116, 35252, 35265, 35341, 35510, 35512, 35625, 35629, 35630, 35833, 35911, 36884, 37014, 37560, 38025, 38310, 38656, 39073, 39144 , 39212, 40103, 43539, 44569, 4482 5th, 46914th, 47047th, 47201th, 47318th, 47630th, 50630th, 52623, 53623, 54611, 56156, 56159, 56160, 56161, 56470, 57770, 58096, 63412 , 65703, 65519, 65919, 66613, 66205, 67441, 68589, 68616, 68617, 68619, 68625, 68953, 69188, 69205, 69310, 69433, 69435 , 69437, 69457, 69477, 69537, 69551, 69556, 69596, 70829, 70862, 70927, 70933, 70964, 71259, 71439, 71525, 71614, 71641, 71747, 71846, 72067, 72329, 72259, 72524, 72624, 75084, 75741, 75836, 76506, 76518, 76589, 76593, 77495, 77585 78045th, 80033th, 84269th, 85284th, 85541th, 85509th, 85590th, 85590th, 85997th, 86066th, 86815th, 86886th, 86983th, 87078th, 87079th, 87120th, 87120th, 87149th, 87293 Position, or polymorphic site at position 87316
(3) the TGFB1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 16, positions 1673, 2078, 2088, 5742, 5745, 5820, 5873, 8030, 8174, 8690, 8894, 9967, 10001, 10001, 12801, 14836, 15625, 16211, 16502, 16674, 16849, 17589, or 20424 Mold part
[20] [18] The polymorphic site in the gene according to (1) to (3) of (a) is the polymorphic site according to any of the following (1) to (3), [ 18],
(1) A polymorphic site on the PRL gene, which is any of the polymorphic sites at positions 10001, 13623, or 17243 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 4.
(2) A polymorphic site on the AP1B1 gene and any one of the polymorphic sites at positions 10001, 15957, 28066, 37560, or 65819 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 12.
(3) A polymorphic site on the TGFB1 gene, the polymorphic site at position 10001 or 12801 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 16
[21] A hepatitis C virus infection comprising an oligonucleotide having a chain length of at least 15 nucleotides, which hybridizes to a DNA containing the polymorphic site according to any one of (1a) to (32a) of [6] A reagent for testing whether it is easy to proceed,
[22] Is hepatitis C virus infection easy to proceed consisting of a solid phase on which a nucleotide probe that hybridizes with the DNA containing the polymorphic site of any one of (1a) to (32a) of [6] is immobilized? A reagent for testing whether or not
[23] Whether or not hepatitis C virus infection is likely to progress, including a primer oligonucleotide for amplifying a DNA containing the polymorphic site according to any one of (1a) to (32a) in [6] Reagents for testing,
[24] Infection with hepatitis C virus, which comprises an oligonucleotide having a chain length of at least 15 nucleotides, which hybridizes to DNA containing the polymorphic site according to any one of (1a) to (18a) in [6] A reagent for testing whether it is easy to sustain,
[25] Whether hepatitis C virus infection is likely to persist, comprising a solid phase on which a nucleotide probe that hybridizes with the DNA containing the polymorphic site according to any one of (1a) to (18a) in [6] is fixed A reagent for testing whether or not
[26] Whether or not hepatitis C virus infection is likely to persist, comprising a primer oligonucleotide for amplifying a DNA containing the polymorphic site according to any one of (1a) to (18a) in [6] Reagents for testing,
[27] For infection with hepatitis C virus, which hybridizes to DNA containing the polymorphic site according to any one of (18a) to (32a) of [6] and contains an oligonucleotide having a chain length of at least 15 nucleotides A reagent for testing whether or not the resulting liver disease is likely to develop,
[28] Liver disease caused by hepatitis C virus infection comprising a solid phase to which a nucleotide probe that hybridizes with the DNA containing the polymorphic site according to any one of (18a) to (32a) of [6] is fixed A reagent for testing whether or not
[29] Liver disease caused by hepatitis C virus infection, comprising a primer oligonucleotide for amplifying a DNA containing the polymorphic site according to any of (18a) to (32a) of [6] A reagent for testing whether it is easy,
[30] The reagent according to any one of [27] to [29], wherein the liver disease is hepatitis, cirrhosis, liver fibrosis, or hepatocellular carcinoma.

本発明によって、HCV感染に対する感受性に関連する遺伝子、および該遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することによるHCV感染が進行し易いか否かを検査する方法が提供された。本発明の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型を検出することで、HCV感染が進行し易いか否か、つまりHCV感染が持続し易いか否か、あるいはHCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かが検査可能となる。本発明によりHCV感染の進行の予防や治療における、より効率的な戦略を立てること、具体的にはHCV感染の進行し易さを診断する事により、感染が進行し易いと診断された患者は検査の頻度を上げるなどという治療方針を決める手助けになると大いに期待される。 The present invention provides a method for examining whether or not HCV infection is likely to proceed by detecting a gene associated with susceptibility to HCV infection and a mutation in a DNA region near the gene. By detecting a polymorphism in the gene of the present invention or a DNA region in the vicinity of the gene, whether HCV infection is likely to proceed, that is, whether HCV infection is likely to persist, or liver disease caused by HCV infection is It becomes possible to test whether or not it is likely to develop. By establishing a more efficient strategy in the prevention and treatment of the progression of HCV infection according to the present invention, specifically by diagnosing the ease of progression of HCV infection, It is highly expected that it will help to decide on a treatment policy such as increasing the frequency of examinations.

本発明者らによって、HCV感染に対する感受性に関連する遺伝子が同定された。HCV感染患者においては、有意にこれら遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域において変異が見出されることから、該遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における変異の有無を調べることにより、被検者についてHCV感染が進行し易いか否かの検査を行うことが可能である。 We have identified genes associated with susceptibility to HCV infection. In HCV-infected patients, mutations are found significantly in these genes or in the DNA region near the gene. Therefore, by examining the presence or absence of mutations in the gene or in the DNA region adjacent to the gene, HCV infection is observed in the subject. It is possible to inspect whether or not it is easy to proceed.

本発明のHCV感染に対する感受性に関連する各遺伝子の名称、各遺伝子の染色体上の位置、および各遺伝子のGenBankのアクセッション番号を表１に示す。これら遺伝子の塩基配列、およびそれら遺伝子によってコードされるタンパク質のアミノ酸配列に関する情報は、表１に示すGenBankのアクセッション番号から、容易に取得することが可能である。また当業者においては、表１に示す遺伝子標記（遺伝子名）を基に、公共の遺伝子データベースあるいは文献データベース等から遺伝子の塩基配列、および該遺伝子によってコードされるタンパク質のアミノ酸配列に関する情報を容易に入手することが可能である。 Table 1 shows the name of each gene related to the susceptibility to HCV infection of the present invention, the position of each gene on the chromosome, and the GenBank accession number of each gene. Information on the base sequences of these genes and the amino acid sequences of the proteins encoded by these genes can be easily obtained from the accession numbers of GenBank shown in Table 1. Moreover, those skilled in the art can easily obtain information on the base sequence of a gene and the amino acid sequence of the protein encoded by the gene from a public gene database or literature database based on the gene title (gene name) shown in Table 1. It is possible to obtain.

上記の知見に基づき、本発明は、被検者について、下記（１）〜（３２）のいずれかの遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することを特徴とする、HCV感染が進行し易いか否かを検査する方法を提供する。
（１）インターロイキン4（interleukin 4:IL4）、（２）インターロイキン8レセプターベータ（interleukin 8 receptor, beta:IL8RB）、（３）インターロイキン10レセプターアルファ（interleukin 10 receptor, alpha:IL10RA）、（４）プロラクチン（prolactin:PRL）、（５）アデノシンデアミナーゼ（adenosine deaminase:ADA）、(6)核因子カッパビー１(p105)（nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells 1 (p105):NFKB1）、（７）インターフェロンアルファ、ベータおよびオメガレセプターサブユニット2（interferon (alpha, beta and omega) receptor 2:IFNAR2）、（８）インターフェロンアルファ誘導性タンパク質(p27)（interferon, alpha-inducible protein 27:IFI27）、（９）SP110核小体タンパク質（SP110 nuclear body protein:IFI41）、（１０）腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリーメンバー1A（tumor necrosis factor receptor superfamily, member 1A:TNFRSF1A）、（１１）フルクトース-ビスホスフェートアルドラーゼB（aldolase B, fructose-bisphosphate:ALDOB）、（１２）アダプター関連タンパク質複合体1ベータ1サブユニット（adaptor-related protein complex 1, beta 1 subunit:AP1B1）、（１３）スルホトランスフェラーゼファミリーサイトソル性2Bメンバー1（sulfotransferase family, cytosolic, 2B, member 1:SULT2B1）、（１４）上皮成長因子(ベータ-ウロガストロン)（epidermal growth factor (beta-urogastrone):EGF）、（１５）上皮成長因子レセプター(鳥類赤芽球性ウイルス性白血病 (v-erb-b) オンコジーンホモログ)（epidermal growth factor receptor (erythroblastic leukemia viral (v-erb-b) oncogene homolog, avian):EGFR）、（１６）形質転換成長因子ベータ1 (骨幹異形成症（Camurati-Engelmann病）)（transforming growth factor, beta 1 (Camurati-Engelmann disease):TGFB1）、（１７）CD4抗原(p55)（CD4 antigen (p55):CD4）、（１８）GRB2関連アダプタータンパク質2（GRB2-related adaptor protein 2:GRAP2）、（１９）カルシニュリン結合タンパク質1（calcineurin binding protein 1:CABIN1）、（２０）潜在型形質転換成長因子ベータ結合タンパク質3（latent transforming growth factor beta binding protein 3:LTBP2）、（２１）インターロイキン1ベータ（interleukin 1, beta:IL1B）、（２２）インターロイキン1レセプター様1（interleukin 1 receptor-like 1:IL1RL1）、（２３）インターロイキン2レセプターベータ（interleukin 2 receptor, beta:IL2RB）、（２４）インターロイキン12レセプターベータ1（interleukin 12 receptor, beta 1:IL12RB1）、（２５）インターロイキン18レセプター1（interleukin 18 receptor 1:IL18R1）、（２６）トランスクリプション5Aのシグナルトランスデューサーおよびアクチベーター（signal transducer and activator of transcription 5A:STAT5A）、（２７）インターフェロンアルファ、ベータ、およびオメガレセプター1（interferon (alpha, beta and omega) receptor 1:IFNAR1）、（２８）ミクソウイルス(インフルエンザウイルス)耐性1インターフェロン誘導性タンパク質p78 (マウス)（myxovirus (influenza virus) resistance 1, interferon-inducible protein p78 (mouse):MX1）、（２９）骨形態形成タンパク質8 (骨形成原タンパク質2)（bone morphogenetic protein 8 (osteogenic protein 2):BMP8）、（３０）フィブリノーゲン様1（fibrinogen-like 1:FGL1）、（３１）CD34抗原（CD34 antigen:CD34）、（３２）CD80抗原(CD28抗原リガンド1, B7-1抗原)（CD80 antigen (CD28 antigen ligand 1, B7-1 antigen):CD80） Based on the above findings, the present invention is directed to the progression of HCV infection, characterized by detecting a mutation in the gene of any one of (1) to (32) below or a nearby DNA region of the gene. A method for inspecting whether or not it is easy to perform is provided.
(1) interleukin 4 (IL4), (2) interleukin 8 receptor beta (IL8RB), (3) interleukin 10 receptor alpha (IL10RA), ( 4) prolactin (PRL), (5) adenosine deaminase (ADA), (6) nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells 1 (p105): NFKB1 ), (7) interferon alpha, beta and omega receptor subunit 2 (interferon (alpha, beta and omega) receptor 2: IFNAR2), (8) interferon alpha-inducible protein 27: IFI27), (9) SP110 nuclear body protein (SP110 nuclear body protein: IFI41), (10) Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A (tumor necrosis fa ctor receptor superfamily, member 1A: TNFRSF1A), (11) Fructose-bisphosphate aldolase B (aldolase B, fructose-bisphosphate: ALDOB), (12) Adapter-related protein complex 1 beta 1 subunit (adaptor-related protein complex 1 , beta 1 subunit: AP1B1), (13) sulfotransferase family cytosolic, 2B, member 1: SULT2B1, (14) epidermal growth factor (beta-urogastrone) beta-urogastrone): (EGF), (15) epidermal growth factor receptor (erythroblastic leukemia viral (v-erb-b) oncogene homolog) oncogene homolog, avian): (EGFR), (16) transforming growth factor, beta 1 (Camurati-Engelmann dise) ase): TGFB1), (17) CD4 antigen (p55) (CD4 antigen (p55): CD4), (18) GRB2-related adapter protein 2 (GRB2), (19) calcineurin binding protein 1 (Calcineurin binding protein 1: CABIN1), (20) latent transforming growth factor beta binding protein 3 (LTBP2), (21) interleukin 1, beta (IL1B) (22) interleukin 1 receptor-like 1: IL1RL1, (23) interleukin 2 receptor beta (IL2RB), (24) interleukin 12 receptor beta 1 (interleukin 12 receptor, beta 1: IL12RB1), (25) interleukin 18 receptor 1 (IL18R1), (26) transcription 5A signal transducer and Activator (signal transducer and activator of transcription 5A: STAT5A), (27) interferon alpha, beta, and omega receptor 1 (interferon (alpha, beta and omega) receptor 1: IFNAR1), (28) myxovirus (influenza virus) Resistance 1 interferon-inducible protein p78 (mouse) (myxovirus (influenza virus) resistance 1, interferon-inducible protein p78 (mouse): MX1), (29) bone morphogenetic protein 8 (bone morphogenetic protein 2) 8 (osteogenic protein 2): BMP8), (30) fibrinogen-like 1: FGL1, (31) CD34 antigen (CD34 antigen: CD34), (32) CD80 antigen (CD28 antigen ligand 1, B7- 1 antigen) (CD80 antigen (CD28 antigen ligand 1, B7-1 antigen): CD80)

なお、本発明において「いずれかに記載の遺伝子」とは、上記（１）〜（３２）のいずれか少なくとも１以上の遺伝子を意味する。即ち、上記（１）〜（３２）の複数の遺伝子もしくはそれら各遺伝子の近傍DNA領域における少なくとも１以上の変異を検出することによって、HCV感染が進行し易いか否かの検査を行う場合も、本発明に含まれる。 In the present invention, “the gene described in any one” means at least one gene of any one of the above (1) to (32). That is, when detecting whether or not HCV infection is likely to proceed by detecting at least one or more mutations in the plurality of genes (1) to (32) or in the vicinity of each gene, It is included in the present invention.

本発明において「HCV感染が進行し易いか否かの検査」とは、被検者についてHCV感染が進行する可能性が高いか低いかを判定するための検査が含まれる。本発明の方法においては、上記（１）〜（３２）のいずれかの遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域において変異が検出された場合に、被検者はHCV感染が進行する可能性が高い、あるいは可能性が低いと判定される。HCVに感染していない被検者であっても、HCVに感染した場合に感染が進行する可能性が高いか低いかを判定することができる。また既にHCV感染している被検者の場合は、感染が進行する可能性が高いか低いかを判定することができ、治療方針の決定等に利用する事ができる。 In the present invention, “examination of whether or not HCV infection is likely to proceed” includes a test for determining whether or not a subject has a high or low possibility of progression of HCV infection. In the method of the present invention, when a mutation is detected in any one of the genes (1) to (32) or a DNA region in the vicinity of the gene, the subject is highly likely to progress to HCV infection. Alternatively, it is determined that the possibility is low. Even a subject who is not infected with HCV can determine whether infection is likely to progress or not when infected with HCV. In addition, in the case of a subject who has already been infected with HCV, it can be determined whether the possibility of progression of infection is high or low, and can be used to determine a treatment policy.

一般に、C型肝炎は急性期にはA型肝炎やB型肝炎に比べ症状が軽く、重症化するまで自覚症状の現れない場合が多いとされている。しかし本発明の検査方法によって、例えば自覚症状が出る前に感染の進行する可能性を判定する事ができ、感染の進行を事前に予防することができると考えられる。 In general, hepatitis C is milder in the acute phase than hepatitis A or hepatitis B, and it is often said that subjective symptoms do not appear until it becomes severe. However, with the test method of the present invention, for example, it is possible to determine the possibility of the infection progressing before subjective symptoms appear, and it is considered that the progress of the infection can be prevented in advance.

また本発明は、被検者について本発明の（１）〜（２０）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することを特徴とする、HCV感染が持続し易いか否かの検査方法を提供する。 Further, the present invention is characterized in that a mutation in the gene according to any one of (1) to (20) of the present invention or a DNA region adjacent to the gene is detected in a subject, and HCV infection is likely to persist. An inspection method is provided.

また本発明の（１）〜（２０）の複数の遺伝子もしくはそれら各遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することによって、HCV感染が持続し易いか否かの検査を行う場合も本発明に含まれる。 In addition, the present invention also includes a case in which whether or not HCV infection is likely to persist is detected by detecting mutations in a plurality of genes (1) to (20) of the present invention or in the vicinity DNA regions of these genes. It is.

本発明において「HCV感染が持続する」とは、HCV感染者の感染状態が継続することを指す。自然治癒とは体内よりウイルスが自然に排除される事をいう。本発明において持続感染が継続するとは、採血時に抗HCV抗体陽性かつウイルス陽性であることをさす。 In the present invention, “persistence of HCV infection” means that the infection state of an HCV infected person continues. Natural healing refers to the natural elimination of viruses from the body. In the present invention, “continuation of persistent infection” means anti-HCV antibody positive and virus positive at the time of blood collection.

本発明の方法においては、上記（１）〜（２０）のいずれかの遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域において変異が検出された場合に、被検者はHCV感染が持続する可能性が高い、あるいは持続する可能性が低いと判定される。HCVに感染していない被検者であっても、HCVに感染した場合に感染が持続する可能性が高いか低いかを判定することができる。また既にHCV感染している被検者の場合は、感染が持続する可能性が高いか低いかを判定することができ、治療方針の決定等に利用することができる。 In the method of the present invention, when a mutation is detected in any one of the genes (1) to (20) or a DNA region in the vicinity of the gene, the subject is highly likely to continue HCV infection. Alternatively, it is determined that the possibility of persistence is low. Even a subject who is not infected with HCV can determine whether or not the possibility of persistent infection is high or low when infected with HCV. Further, in the case of a subject who has already been infected with HCV, it can be determined whether the possibility of persistent infection is high or low, and can be used for determination of a treatment policy or the like.

さらに本発明は、被検者について本発明の（１８）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することを特徴とする、HCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの検査方法を提供する。 Furthermore, the present invention relates to a liver caused by HCV infection characterized by detecting a mutation in the gene according to any one of (18) to (32) of the present invention or a DNA region in the vicinity of the gene. Provided is a test method for determining whether or not a disease is likely to develop.

また本発明の（１８）〜（３２）の複数の遺伝子もしくはそれら各遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することによって、HCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの検査を行なう場合も本発明に含まれる。 In the case of testing whether or not liver disease caused by HCV infection is likely to occur by detecting mutations in the plurality of genes (18) to (32) of the present invention or in the vicinity DNA regions of these genes. Are also included in the present invention.

本発明において「HCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの検査」とは、被検者においてHCV感染に起因する肝疾患が発症する可能性が高いか低いかを判定するための検査が含まれる。本発明の方法においては、上記（１８）〜（３２）のいずれかの遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域において変異が検出された場合に、被検者はHCV感染に起因する肝疾患を発症する可能性が高い、あるいは発症する可能性が低いと判定される。HCVに感染していない被検者であっても、HCVに感染した場合に肝疾患が発症する可能性が高いか低いかを判定することができる。また既にHCV感染している被検者の場合は、HCV感染に起因する肝疾患が発症する可能性が高いか低いかを判定することができ、治療方針の決定等に利用することができる。 In the present invention, “examination of whether or not liver disease caused by HCV infection is likely to develop” is used to determine whether or not a subject is likely to develop liver disease caused by HCV infection. Includes inspection. In the method of the present invention, when a mutation is detected in any one of the genes (18) to (32) or in the vicinity of the gene, the subject develops a liver disease caused by HCV infection. It is determined that the possibility is high or the possibility of developing is low. Even a subject who is not infected with HCV can determine whether or not hepatic disease is likely to develop when infected with HCV. In addition, in the case of a subject who has already been infected with HCV, it can be determined whether the possibility of developing a liver disease due to HCV infection is high or low, and can be used for determination of a treatment policy or the like.

C型急性肝炎の多くは慢性化し、慢性化した場合、慢性肝炎を経て、肝硬変あるいは肝細胞癌へと進行する可能性が高いとされている。そのため、本発明の検査方法により、HCV感染に起因する肝疾患が発症する可能性が高いかどうかを判定し、HCV感染に起因する肝疾患が発症する可能性が高いと判定された患者は、C型肝炎が慢性化する前に適切な治療を選択し、C型肝炎の進展を事前に予防することができると考えられる。 Many of acute hepatitis C are chronic, and when chronic, hepatitis is considered to be likely to progress to cirrhosis or hepatocellular carcinoma via chronic hepatitis. Therefore, by the test method of the present invention, it is determined whether a liver disease caused by HCV infection is likely to develop, and a patient determined to have a high possibility of developing liver disease caused by HCV infection, It is thought that the appropriate treatment can be selected before hepatitis C becomes chronic and the progression of hepatitis C can be prevented in advance.

本発明における肝疾患とは、例えば、肝炎、肝硬変、肝繊維症、肝細胞癌を挙げることができる。しかしHCV感染者の中には、肝臓以外に症状が出る者もいるとされているため、本発明では上記疾患に限定されない。さらにC型肝炎は一般的には、感染の経過とともに肝硬変あるいは肝細胞癌に進行する人が多いとされているが、本発明においてはこれら疾患に限定されない。 Examples of the liver disease in the present invention include hepatitis, cirrhosis, liver fibrosis, and hepatocellular carcinoma. However, since it is said that some HCV-infected persons have symptoms other than the liver, the present invention is not limited to the above diseases. Furthermore, hepatitis C is generally considered to progress to cirrhosis or hepatocellular carcinoma as the infection progresses, but the present invention is not limited to these diseases.

なお、本発明における被検者は、HCV感染者であることが好ましいが、HCV非感染者であっても構わない。 The subject in the present invention is preferably an HCV infected person, but may be an HCV non-infected person.

本発明のHCV感染に関連する遺伝子および該遺伝子の近傍DNA配列としては、例えば配列番号：１〜３２に記載の配列が挙げられる。配列番号：１〜３２に記載の配列は、UCSC Genome Bioinfomatics（Jun. 28, 2002 (hg12)）Build30の結果に基づいて作製した配列である。本発明における「遺伝子の近傍DNA領域」とは、通常、該遺伝子の近傍の染色体上にある領域を指す。近傍とは、特に制限されるものではないが、通常、本発明の多型部位を含むDNA領域である。 Examples of the gene related to HCV infection of the present invention and the DNA sequence in the vicinity of the gene include the sequences described in SEQ ID NOs: 1 to 32. The sequences described in SEQ ID NOs: 1 to 32 are sequences prepared based on the results of UCSC Genome Bioinfomatics (Jun. 28, 2002 (hg12)) Build30. The “near DNA region of a gene” in the present invention usually refers to a region on a chromosome in the vicinity of the gene. The vicinity is not particularly limited, but is usually a DNA region containing the polymorphic site of the present invention.

上記本発明の検査方法における「変異」の位置は、予め規定することは困難であるが、通常、上記遺伝子のORF中、あるいは上記遺伝子の発現を制御する領域（例えば、プロモーター領域、エンハンサー領域等）中に存在するが、これらに限定されるものではない。また、この「変異」とは、上記遺伝子の発現量を変化させる、mRNAの安定性等の性質を変化させる、あるいは上記遺伝子によってコードされるタンパク質の有する活性を変化させるような変異であることが多いが、特に制限されない。本発明の変異としては、例えば、塩基の付加、欠失、置換、挿入変異等を挙げることができる。 Although the position of the “mutation” in the test method of the present invention is difficult to predefine, it is usually in the ORF of the gene or a region that controls the expression of the gene (eg, promoter region, enhancer region, etc.) ), But is not limited thereto. In addition, the “mutation” is a mutation that changes the expression level of the gene, changes properties such as mRNA stability, or changes the activity of the protein encoded by the gene. Many, but not particularly limited. Examples of the mutation of the present invention include base addition, deletion, substitution, insertion mutation and the like.

本発明者らは、被検者における本発明の（１）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域において、HCV感染の進行と有意に関連する多型変異を見出すことに成功した。従って、本発明の（１）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の多型部位について変異の有無を指標とする（塩基種を決定する）ことにより、HCV感染が進行し易いか否かの検査を行なうことが可能である。 The present inventors find polymorphic mutations significantly related to the progress of HCV infection in the gene according to any one of (1) to (32) of the present invention or a DNA region in the vicinity of the gene in a subject. Succeeded. Therefore, by using the presence or absence of mutation for the gene according to any one of (1) to (32) of the present invention or a polymorphic site in the DNA region adjacent to the gene as an index (determining the base type), HCV It is possible to test whether infection is likely to progress.

また、本発明の（１）〜（２０）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上において、HCV感染の持続と有意に関連する多型変異が見出された。従って本発明の（１）〜（２０）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の多型部位についても同様に、HCV感染が持続し易いか否かの検査を行なうことができる。 In addition, polymorphic mutations significantly related to the persistence of HCV infection were found on the gene according to any one of (1) to (20) of the present invention or a DNA region near the gene. Therefore, the gene according to any one of (1) to (20) of the present invention or a polymorphic site on the DNA region in the vicinity of the gene can be similarly examined to determine whether HCV infection is likely to persist. it can.

さらに、本発明の（１８）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上において、HCV感染に起因する肝疾患が発症と関連する多型変異が見出された。従って、本発明は、本発明の（１８）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の多型部位についても同様に、HCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの検査を行なうことができる。 Furthermore, a polymorphic mutation associated with the onset of liver disease caused by HCV infection was found on the gene according to any one of (18) to (32) of the present invention or a DNA region adjacent to the gene. Therefore, in the present invention, the liver disease caused by HCV infection similarly develops in the polymorphic site in the gene according to any one of (18) to (32) of the present invention or a DNA region in the vicinity of the gene. It is possible to check whether or not it is easy.

なお、上記の「遺伝子の近傍DNA領域」とは、通常該遺伝子の近傍の染色体上の領域を指す。近傍とは特に制限されるものではないが、通常、本発明の多型部位を含むDNA領域であり、好ましくは多型部位または多型部位を含むＬＤブロック(連鎖不平衡ブロック)の末端部位から10kb以内の領域を指す。 The “near DNA region of the gene” mentioned above usually refers to a region on the chromosome in the vicinity of the gene. Although the neighborhood is not particularly limited, it is usually a DNA region containing the polymorphic site of the present invention, preferably from the polymorphic site or the end site of the LD block (linkage disequilibrium block) containing the polymorphic site. Refers to a region within 10 kb.

前後10kbすなわち20kb以内の範囲にある多型は、Gabrielらの報告の通り、連鎖している可能性が高い（Gabriel SB, Schaffner SF, Nguyen H et al. The structure of haplotype blocks in the human genome. Science 296, 2225-9. 2002）。 Polymorphisms within the range of 10 kb before and after, that is, within 20 kb are likely to be linked as reported by Gabriel et al. (Gabriel SB, Schaffner SF, Nguyen H et al. The structure of haplotype blocks in the human genome. Science 296, 2225-9. 2002).

上記（１）〜（３２）の各遺伝子および該遺伝子の近傍DNA配列をそれぞれ配列番号：１〜３２に示す。即ち、例えば配列番号：１に記載の塩基配列は、IL4遺伝子および該遺伝子の近傍のDNA配列を示すものである。 The genes (1) to (32) above and the DNA sequences near the genes are shown in SEQ ID NOs: 1 to 32, respectively. That is, for example, the base sequence described in SEQ ID NO: 1 indicates the IL4 gene and the DNA sequence in the vicinity of the gene.

本発明の好ましい態様においては、本発明の（１）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型変異を検出することを特徴とする、HCV感染が進行し易いか否かを検査する方法である。また上記（１）〜（２０）のいずれかの遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型変異を検出することを特徴とする、HCV感染が持続し易いか否かの検査方法、上記（１８）〜（３２）のいずれかの遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型変異を検出することを特徴とする、HCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの検査方法である。 In a preferred embodiment of the present invention, HCV infection progresses, characterized by detecting a polymorphic mutation in the gene according to any one of (1) to (32) of the present invention or a DNA region adjacent to the gene. This is a method for inspecting whether or not it is easy. A method for testing whether HCV infection is likely to persist, comprising detecting a polymorphic mutation in any one of the genes (1) to (20) or a DNA region adjacent to the gene, (18 A method for testing whether or not liver disease caused by HCV infection is likely to develop, comprising detecting a polymorphic mutation in any of the genes of (1) to (32) or a DNA region adjacent to the gene.

多型とは、遺伝学的には、人口中1%以上の頻度で存在している1遺伝子におけるある塩基の変化と一般的に定義されるが、本発明における「多型」は、この定義に制限されない。本発明における多型の種類としては、例えば、一塩基多型、一から数十塩基（時には数千塩基）が欠失あるいは挿入している多型等が挙げられるが、これらに特に限定されない。さらに、多型部位の数も、1個に限定されず、複数個の多型を有していてもよい。 A polymorphism is generally defined genetically as a change in a base in one gene that is present at a frequency of 1% or more in the population. Not limited to. Examples of the polymorphism in the present invention include, but are not limited to, a single nucleotide polymorphism and a polymorphism in which one to several tens of bases (sometimes several thousand bases) are deleted or inserted. Furthermore, the number of polymorphic sites is not limited to one, and may have a plurality of polymorphisms.

また本発明は、被検者について、本発明の（１）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位の塩基種を決定することを特徴とする、HCV感染が進行し易いか否かを検査する方法を提供する。また本発明は、被検者について、上記（１）〜（２０）のいずれかの遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位の塩基種を決定することを特徴とする、HCV感染が持続し易いか否かの検査方法を提供する。さらに本発明は、被検者について、上記（１８）〜（３２）のいずれかの遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位の塩基種を決定することを特徴とする、HCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの検査方法を提供する。 Further, the present invention is characterized by determining the base type of the polymorphic site in the gene according to any one of (1) to (32) of the present invention or a DNA region in the vicinity of the subject, A method for examining whether HCV infection is likely to progress is provided. In addition, the present invention provides the subject with continuous HCV infection, characterized by determining the base type of the polymorphic site in the gene of any one of (1) to (20) above or a nearby DNA region of the gene. Provided is an inspection method of whether or not it is easy to do. Furthermore, the present invention relates to a subject caused by HCV infection, characterized by determining the base type of the polymorphic site in any one of the genes (18) to (32) above or a DNA region in the vicinity of the gene. Provided is a test method for determining whether or not liver disease is likely to develop.

本発明のHCV感染が進行し易いか否かを検査する方法における「多型部位」は、本発明の（１）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域に存在する多型であれば、特に制限されない。具体的には、本発明のHCV感染が進行し易いか否かの検査方法に利用可能な多型部位として、上記（１）〜（３２）のいずれかの遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域に存在する、以下の（１a）〜（３２a）に記載の多型部位を挙げることができる。また本発明のHCV感染が持続し易いか否かの検査方法に利用可能な多型部位として、上記（１）〜（２０）のいずれかの遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域に存在する、上記（１a）〜（２０a）のそれぞれの多型部位を挙げることができる。さらに本発明のHCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの検査方法に利用可能な多型部位として、上記（１８）〜（３２）のいずれかの遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域に存在する、上記（１８a）〜（３２a）の多型部位を挙げることができる。（なお、本明細書においては、これらの多型部位を単に『本発明の多型部位』と記載する場合がある）。
（１a）IL4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１に記載の塩基配列における496位、1356位、1397位、1442位、1605位、1677位、1713位、1746位、1772位、1841位、1946位、2030位、2129位、2191位、2224位、2315位、2416位、3052位、3086位、3200位、3368位、3378位、3539位、3901位、4036位、4325位、4377位、4473位、4654位、4822位、5047位、5221位、5338位、5894位、6277位、6347位、6425位、6450位、7049位、7125位、7135位、7174位、7194位、7280位、7711位、8029位、8307位、8396位、8526位、8544位、8548位、8563位、8587位、8699位、8897位、8935位、8988位、9429位、9445位、10001位、10078位、10879位、10897位、11017位、11052位、12187位、12401位、12402位、13016位、13041位、13097位、13150位、13470位、13590位、13938位、14000位、14080位、14177位、14254位、14304位、14400位、14544位、14590位、14614位、15051位、15123位、15212位、15262位、15342位、16058位、16686位、17284位、18043位、18082位、18220位、18235位、18423位、18460位、19274位、19512位、23567位、または23698位のいずれかの多型部位
（２a）IL8RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２に記載の塩基配列における300位、4559位、8248位、9925位、10001位、10061位、11055位、12220位、12310位、13139位、13215位、13286位、13352位、または14617位のいずれかの多型部位
（３a）IL10RA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３に記載の塩基配列における5737位、7453位、8984位、9202位、9268位、10001位、10134位、10536位、12023位、12163位、12552位、14646位、14746位、14825位、15033位、15644位、16178位、16480位、17048位、17050位、17241位、17699位、17889位、18203位、18384位、18527位、19648位、または19686位のいずれかの多型部位
（４a）PRL遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における552位、3514位、4987位、5161位、5187位、5288位、6071位、6141位、6217位、6362位、6795位、7393位、8268位、10001位、10416位、10831位、10945位、10959位、11396位、11404位、12802位、13623位、13794位、14710位、15232位、16110位、17020位、17243位、19411位、20955位、20993位、21894位、22256位、25095位、26415位、または26460位のいずれかの多型部位
（５a）ADA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：５に記載の塩基配列における139位、1116位、1135位、1340位、3373位、3422位、3423位、3842位、3849位、5404位、5405位、5951位、6932位、6948位、7073位、7304位、7339位、7858位、8152位、8253位、8418位、9681位、9843位、10001位、11336位、11348位、11504位、11572位、11920位、12153位、12249位、13499位、13564位、13600位、13910位、17747位、17941位、18037位、18983位、20280位、20337位、20439位、20500位、20506位、20675位、20919位、21061位、21646位、22765位、22891位、23076位、23333位、23507位、25039位、25047位、25114位、25152位、25153位、25173位、25195位、25510位、25511位、25731位、25766位、25767位、25800位、26149位、26249位、26479位、26496位、26497位、または28167位のいずれかの多型部位
（６a）NFKB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：６に記載の塩基配列における79位、217位、1259位、1343位、1553位、3438位、5156位、8217位、8222位、8594位、8761位、9354位、10001位、10053位、10066位、10068位、11064位、13214位、13973位、13985位、14183位、14505位、14506位、15491位、16788位、17925位、19424位、19694位、21143位、21369位、22427位、22610位、23115位、23700位、24061位、25944位、27342位、29441位、30455位、31422位、31626位、32527位、32737位、35791位、36956位、37392位、37477位、37873位、38145位、38476位、39159位、39667位、40162位、40459位、40779位、41159位、42900位、43039位、43559位、43845位、45406位、46708位、47843位、48174位、48961位、または49051位のいずれかの多型部位
（７a）IFNAR2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：７に記載の塩基配列における4506位、6494位、10001位、10678位、11652位、11899位、12755位、15196位、15626位、16608位、17014位、20376位、22098位、22278位、22666位、23044位、23334位、23850位、24071位、24164位、24210位、24406位、24434位、25566位、26234位、26328位、26530位、26572位、26922位、28069位、28657位、31038位、31534位、38362位、または38437位のいずれかの多型部位
（８a）IFI27遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：８に記載の塩基配列における69位、234位、494位、509位、5653位、5653位、6878位、6904位、8909位、10001位、10791位、10846位、10849位、11574位、11642位、11854位、12175位、12708位、16982位、17680位、18012位、18817位、18885位、18935位、または19118位のいずれかの多型部位
（９a）IFI41遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：９に記載の塩基配列における1241位、1361位、3030位、4585位、5044位、5080位、6365位、6635位、6762位、6996位、7066位、7791位、9581位、10001位、10527位、10545位、10995位、11101位、11589位、11937位、11980位、12189位、12975位、13113位、15931位、16386位、16388位、16439位、17711位、18294位、または18440位のいずれかの多型部位
（１０a）TNFRSF1A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１０に記載の塩基配列における1190位、1194位、1962位、2302位、2565位、3107位、6365位、7767位、7831位、9348位、10001位、10796位、14964位、または15382位のいずれかの多型部位
（１１a）ALDOB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１１に記載の塩基配列における99位、380位、399位、712位、934位、1534位、1612位、1948位、2079位、2101位、4161位、4318位、5091位、5541位、6623位、6718位、7796位、7859位、8190位、8203位、9104位、9621位、9642位、10001位、10489位、11443位、11592位、11593位、11616位、11617位、12281位、12457位、12802位、13993位、14026位、14800位、16654位、16822位、17133位、17239位、18216位、18709位、19610位、または19613位のいずれかの多型部位
（１２a）AP1B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における44位、64位、961位、2803位、6874位、7488位、10001位、12765位、12906位、15019位、15660位、15957位、18431位、19444位、22364位、27327位、28066位、29126位、29296位、29374位、29455位、29912位、29920位、30413位、30569位、30924位、30925位、30966位、30995位、31139位、31162位、31185位、31622位、32189位、32317位、32414位、33529位、33535位、33541位、33591位、33594位、33756位、33828位、34118位、34181位、34217位、34285位、34547位、34831位、35022位、35047位、35062位、35065位、35076位、35098位、35116位、35252位、35265位、35341位、35510位、35512位、35625位、35629位、35630位、35833位、35911位、36884位、37014位、37560位、38025位、38310位、38656位、39073位、39144位、39212位、40103位、43539位、44569位、44825位、46914位、47047位、47201位、47318位、50630位、52062位、53623位、54611位、56156位、56159位、56160位、56161位、56470位、57770位、58096位、63412位、65703位、65819位、65919位、66013位、66205位、67441位、68589位、68616位、68617位、68619位、68625位、68953位、69188位、69205位、69310位、69433位、69435位、69437位、69457位、69477位、69537位、69551位、69556位、69596位、70829位、70862位、70927位、70933位、70964位、71259位、71439位、71525位、71614位、71641位、71747位、71846位、72067位、72329位、72459位、72524位、72624位、75084位、75741位、75836位、76506位、76518位、76589位、76593位、77495位、77585位、78045位、80033位、84269位、85284位、85431位、85509位、85590位、85997位、86066位、86815位、86886位、86983位、87078位、87079位、87120位、87149位、87293位、または87316位のいずれかの多型部位
（１３a）SULT2B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１３に記載の塩基配列における995位、2458位、2880位、3377位、3473位、3667位、6377位、6514位、6524位、6527位、6608位、6792位、6983位、7093位、7332位、7557位、7670位、9558位、9592位、9993位、10001位、10115位、10877位、11049位、11121位、11343位、11373位、11495位、11610位、11910位、12341位、13565位、13575位、13581位、14414位、14597位、19838位、または19897位のいずれかの多型部位
（１４a）EGF遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１４に記載の塩基配列における163位、205位、287位、3419位、3724位、4029位、4545位、4824位、5268位、5363位、5511位、5554位、5648位、6107位、7935位、8927位、9007位、10001位、10390位、10865位、11409位、14360位、14498位、14777位、15770位、18622位、19117位、20440位、22297位、22412位、22492位、29601位、37227位、37797位、38746位、39492位、41738位、41907位、42354位、43094位、43359位、43571位、44550位、46246位、48345位、49475位、51325位、52277位、53223位、53849位、54130位、54324位、58685位、58881位、59524位、59654位、59993位、60144位、61600位、61958位、62383位、63094位、66796位、66906位、68772位、68799位、69128位、または69179位のいずれかの多型部位
（１５a）EGFR遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１５に記載の塩基配列における2229位、2343位、2354位、3303位、7714位、10001位、10054位、10224位、12615位、13235位、15281位、または17168位のいずれかの多型部位
（１６a）TGFB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における1673位、2078位、2088位、5742位、5745位、5820位、5873位、8030位、8174位、8690位、8894位、9967位、10001位、12801位、14836位、15625位、16211位、16502位、16674位、16849位、17589位、または20424位のいずれかの多型部位
（１７a）CD4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１７に記載の塩基配列における2428位、2584位、3226位、3915位、4428位、5248位、8578位、8702位、8717位、9197位、9302位、9310位、9468位、10001位、10079位、11544位、11852位、13497位、または16242位のいずれかの多型部位
（１８a）GRAP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１８に記載の塩基配列における2033位、3046位、3707位、4078位、5447位、5863位、6021位、9716位、10001位、10015位、11799位、12458位、13275位、13693位、13717位、15156位、17647位、20915位、24688位、24778位、24902位、25068位、25392位、26225位、26359位、28301位、28310位、28330位、29828位、30191位、31445位、31853位、または35055位のいずれかの多型部位
（１９a）CABIN1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１９に記載の塩基配列における7588位、10001位、10054位、15316位、20223位、21408位、21444位、28376位、30258位、30421位、33211位、34724位、35061位、39325位、39373位、39912位、41614位、45740位、46172位、46553位、46771位、47848位、48021位、54446位、60910位、64350位、64676位、70637位、70818位、71037位、73664位、74237位、75770位、79208位、80090位、80839位、81378位、83040位、86161位、92229位、92791位、95508位、95692位、96522位、96770位、97080位、98461位、99705位、102545位、103205位、107881位、109919位、110101位、110228位、110420位、117399位、117478位、117729位、118132位、120210位、120523位、122339位、122451位、123273位、123274位、126652位、126777位、126802位、127230位、128468位、129241位、130955位、132473位、134079位、134269位、134854位、135042位、136336位、140488位、141909位、または148901位のいずれかの多型部位
（２０a）LTBP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２０に記載の塩基配列における1208位、2186位、3504位、6246位、6603位、7597位、10001位、10862位、13776位、14574位、19170位、19420位、19667位、19670位、19699位、19888位、19926位、21110位、21369位、21650位、21814位、22138位、22382位、22716位、22983位、23046位、23433位、23903位、24326位、24329位、24675位、25202位、26802位、26838位、27231位、27237位、27317位、27722位、28125位、28968位、29953位、30267位、31232位、31344位、31479位、31580位、31862位、31894位、32575位、32689位、32793位、33217位、33634位、33695位、33831位、33897位、34436位、34845位、35035位、36701位、37437位、39199位、39709位、39942位、40588位、43441位、47053位、47470位、または47491位のいずれかの多型部位
（２１a）IL1B遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２１に記載の塩基配列における3383位、3496位、3605位、3719位、3804位、3916位、4005位、4046位、4684位、4785位、4794位、5015位、5036位、5149位、5233位、5240位、5276位、5277位、5552位、5816位、5857位、6452位、6638位、6873位、6950位、7564位、7758位、7825位、8076位、8138位、8168位、8169位、8194位、8199位、8234位、8235位、8550位、8643位、8721位、8844位、8848位、8888位、8889位、9158位、9877位、9878位、9879位、10001位、10028位、10761位、10820位、10870位、11065位、11350位、11354位、11551位、11587位、11698位、11699位、11842位、11872位、11963位、12207位、12220位、12312位、14586位、15002位、15047位、または15195位のいずれかの多型部位
（２２a）IL1RL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２２に記載の塩基配列における3165位、3352位、5606位、6000位、6331位、6384位、6505位、6750位、7331位、8150位、8425位、8909位、10001位、10057位、10216位、10393位、12065位、12249位、14540位、14743位、14808位、15357位、16462位、16883位、または16965位のいずれかの多型部位
（２３a）IL2RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２３に記載の塩基配列における312位、499位、1397位、1752位、2367位、2368位、2408位、4125位、6139位、6172位、6236位、6277位、6353位、6593位、6629位、6745位、6860位、7044位、7315位、7379位、7438位、7673位、8147位、8410位、8688位、8702位、8813位、8872位、8983位、9046位、9074位、9103位、9390位、9426位、9474位、10001位、10363位、10590位、10702位、10752位、10891位、11113位、11262位、11729位、11741位、11911位、12345位、13308位、13398位、13408位、13422位、13480位、13616位、13744位、13930位、13952位、13955位、13958位、13988位、14074位、14730位、15106位、15108位、15180位、15266位、15283位、15284位、15304位、15443位、15644位、16011位、16145位、16196位、16418位、16481位、16499位、16671位、16818位、16903位、17237位、17350位、17416位、17443位、17452位、17472位、17554位、17589位、17637位、17823位、17896位、18047位、18081位、18147位、18336位、18450位、18525位、18668位、18700位、18912位、18946位、19168位、19177位、19248位、19416位、19921位、20116位、20183位、20329位、20358位、20452位、20710位、20825位、20853位、20876位、21161位、21330位、22269位、22440位、22445位、22616位、22896位、23228位、23341位、23522位、23649位、23666位、23710位、23890位、24369位、24437位、24510位、24570位、24579位、25095位、25148位、25345位、25483位、25504位、25942位、26107位、26151位、26399位、26400位、26511位、26604位、26984位、27078位、27194位、27213位、27256位、27285位、27297位、27380位、27403位、27426位、27583位、27978位、28032位、28052位、28144位、28242位、28538位、28555位、28649位、28738位、29245位、29573位、29624位、29627位、29715位、29727位、29820位、29868位、29918位、29984位、30192位、30299位、30313位、30675位、30887位、31179位、31274位、31508位、31509位、31560位、31722位、31955位、34814位、36381位、36692位、36869位、36939位、36989位、または37133位のいずれかの多型部位
（２４a）IL12RB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２４に記載の塩基配列における107位、109位、191位、769位、1160位、1693位、3410位、5893位、6662位、6929位、6989位、7715位、8922位、9091位、9879位、10001位、10043位、10072位、10220位、10258位、10453位、10671位、10817位、11085位、11376位、11586位、11757位、12073位、12220位、12317位、12578位、13297位、13336位、13724位、14454位、14999位、15258位、15460位、16176位、16559位、17369位、17425位、17706位、18110位、18488位、19375位、19566位、21012位、21133位、21248位、22490位、22502位、22973位、22998位、23156位、23420位、24350位、24985位、26224位、27442位、27551位、29137位、29444位、29500位、29692位、30393位、30405位、31073位、31360位、31839位、31919位、32776位、32818位、33648位、33900位、33959位、33965位、34000位、34007位、35191位、35592位、35858位、35880位、36488位、37024位、37250位、37360位、または37376位のいずれかの多型部位
（２５a）IL18R1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２５に記載の塩基配列における3777位、4346位、5861位、8903位、9597位、9942位、9989位、10001位、10742位、11130位、11268位、11298位、11472位、11488位、11540位、11693位、11936位、15052位、17104位、17397位、17993位、19651位、20338位、22190位、22492位、23202位、23597位、26720位、26916位、27713位、28361位、28583位、28632位、29279位、29326位、29423位、30276位、32538位、32729位、34672位、35212位、35711位、35848位、35906位、36230位、36555位、38220位、38750位、39068位、39280位、39281位、40014位、40304位、41005位、42978位、43370位、43395位、45103位、45222位、45237位、45299位、または45457位のいずれかの多型部位
（２６a）STAT5A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２６に記載の塩基配列における4396位、4403位、4414位、4481位、4607位、4776位、4866位、4871位、4884位、5052位、5053位、5059位、5061位、5106位、5210位、7809位、10001位、12234位、16767位、18550位、18996位、32233位、32493位、32558位、36593位、37028位、37067位、41630位、44506位、47093位、47290位、50816位、52430位、66056位、81997位、84312位、86278位、86382位、86427位、86429位、86432位、86435位、86436位、86604位、86617位、86622位、86967位、87005位、87031位、87330位、92886位、93076位、93491位、93666位、94713位、94918位、94932位、96460位、96754位、96923位、97339位、98651位、99545位、99839位、99858位、100021位、100367位、または101538位のいずれかの多型部位
（２７a）IFNAR1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２７に記載の塩基配列における2302位、2507位、2717位、3064位、3781位、3959位、4607位、4724位、4806位、5510位、5544位、5709位、6305位、7036位、7490位、8001位、9301位、9902位、10001位、10076位、10120位、10460位、12670位、13608位、13861位、13940位、15208位、17248位、18219位、18393位、19551位、19807位、20730位、21499位、22382位、22750位、26113位、27148位、29294位、29334位、29461位、31190位、31268位、31607位、31927位、31959位、31965位、32030位、33031位、33052位、33130位、33287位、33316位、34628位、34799位、35177位、36754位、37729位、39442位、42484位、42552位、42681位、42705位、42716位、43355位、47713位、48055位、48417位、または49210位のいずれかの多型部位
（２８a）MX1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２８に記載の塩基配列における1563位、2802位、2869位、3159位、3836位、4105位、5232位、5261位、5558位、6034位、6135位、6684位、7143位、7251位、7856位、9268位、9392位、9544位、9596位、10001位、10206位、10687位、11140位、12204位、12604位、12693位、12918位、12936位、13584位、13757位、13948位、14111位、14200位、15242位、15245位、15487位、16581位、16818位、17093位、17132位、17151位、17190位、17278位、17794位、18284位、18479位、18490位、18624位、18799位、18882位、18883位、19506位、19582位、20110位、20472位、20947位、21968位、22058位、22136位、23330位、23384位、23588位、23607位、23633位、24120位、24334位、24408位、24483位、24576位、25088位、25129位、25130位、25180位、25234位、25315位、25383位、25617位、26289位、26694位、26724位、26777位、27042位、27218位、27244位、27468位、27469位、27627位、27667位、28045位、28062位、28076位、28079位、28122位、28243位、28318位、29035位、29122位、29910位、29975位、30224位、30376位、30725位、30757位、30759位、30805位、30807位、30860位、31537位、32094位、32483位、32500位、32506位、32867位、33560位、33772位、33844位、33963位、33985位、34155位、34260位、34340位、35663位、35875位、36244位、36442位、36590位、37466位、37468位、38638位、38833位、38958位、39015位、39104位、39343位、39566位、39641位、39802位、39870位、39905位、41581位、41653位、42339位、45298位、45588位、45608位、45797位、45841位、45863位、48184位、48308位、48411位、48893位、48926位、または49284位のいずれかの多型部位
（２９a）BMP8遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２９に記載の塩基配列における327位、428位、707位、2925位、3182位、3364位、4447位、8259位、8576位、9416位、9433位、10001位、10224位、10271位、10275位、10303位、10347位、10395位、10540位、10593位、10623位、10723位、11207位、11293位、11320位、11753位、11754位、11840位、12048位、12098位、12132位、12144位、12478位、12484位、12516位、12619位、12682位、12820位、12981位、14769位、14813位、14827位、15203位、15854位、16115位、16407位、16409位、16410位、16566位、16577位、16578位、16902位、18194位、18200位、18416位、18651位、18655位、18870位、19166位、19475位、19513位、19548位、19707位、19764位、19931位、20094位、20385位、20391位、20402位、20413位、20486位、20609位、20847位、20909位、20982位、21178位、21307位、21549位、21632位、21685位、21732位、21833位、21854位、22004位、22030位、22064位、22636位、22800位、22951位、23851位、24082位、24150位、25435位、25916位、26353位、26963位、26973位、27271位、27716位、27876位、28185位、28405位、28420位、28673位、28725位、28800位、28866位、29319位、または29965位のいずれかの多型部位
（３０a）FGL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３０に記載の塩基配列における1019位、2223位、2739位、3489位、4422位、4686位、5089位、5317位、6198位、6567位、6573位、6820位、6845位、7010位、8047位、8126位、8355位、8566位、8620位、8772位、9119位、9540位、9697位、9729位、10001位、10271位、10675位、10757位、10984位、11407位、11927位、12197位、13015位、13372位、13960位、14071位、14156位、14708位、14821位、14831位、14832位、14997位、15135位、15192位、15644位、15999位、16218位、16351位、16709位、16751位、16757位、16950位、16991位、16992位、17262位、17309位、17379位、17532位、17672位、17747位、17965位、18024位、18054位、18146位、18155位、18785位、18866位、18917位、19180位、19478位、19696位、19778位、19889位、20122位、20137位、20169位、20333位、20342位、20444位、20450位、20579位、20722位、20747位、20825位、20869位、20891位、20985位、20987位、21755位、22613位、22637位、22704位、22940位、23025位、23333位、23339位、23483位、23489位、23710位、24005位、24159位、24337位、24446位、25243位、25557位、26462位、26515位、26524位、27394位、27553位、28124位、28149位、28243位、28257位、28258位、28369位、28773位、29415位、29544位、29906位、29923位、30603位、30729位、30736位、30903位、31026位、31853位、32102位、32230位、32421位、32526位、32657位、または32678位のいずれかの多型部位
（３１a）CD34遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３１に記載の塩基配列における114位、647位、1472位、1686位、1916位、2099位、2292位、3957位、4885位、5026位、5443位、5761位、6047位、6183位、6712位、7129位、7411位、7691位、7765位、7867位、9003位、9044位、10001位、11684位、12200位、12299位、12597位、13162位、13312位、13949位、14544位、14563位、14866位、15977位、16021位、17278位、17369位、19169位、19332位、21560位、22041位、22406位、23184位、23245位、23630位、23874位、24956位、25598位、27015位、28206位、30025位、31825位、または32007位のいずれかの多型部位
（３２a）CD80遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３２に記載の塩基配列における403位、706位、743位、3400位、3509位、4582位、5123位、10001位、10703位、10786位、10859位、10906位、10915位、12148位、12461位、15433位、17642位、18556位、18712位、または19204位のいずれかの多型部位 The “polymorphic site” in the method for examining whether HCV infection of the present invention is likely to proceed is present in the gene according to any one of (1) to (32) of the present invention or a DNA region adjacent to the gene. If it is a polymorphism to do, it will not be restrict | limited in particular. Specifically, as a polymorphic site that can be used in the method for examining whether or not HCV infection of the present invention is likely to proceed, any one of the genes (1) to (32) above or a DNA region in the vicinity of the gene is used. The polymorphic site | parts as described in the following (1a)-(32a) can be mentioned. In addition, as a polymorphic site that can be used in the method for examining whether or not HCV infection of the present invention is likely to persist, the polymorphic site that is present in any one of the above genes (1) to (20) or in the vicinity of the gene, The polymorphic site | part of (1a)-(20a) can be mentioned. Furthermore, as a polymorphic site that can be used in the method for examining whether or not a liver disease caused by HCV infection of the present invention is likely to develop, any one of the genes of (18) to (32) above or a nearby DNA region of the gene And the polymorphic sites (18a) to (32a) above. (In the present specification, these polymorphic sites may be simply referred to as “polymorphic sites of the present invention”).
(1a) a site on the IL4 gene or a nearby DNA region of the gene, and positions 496, 1356, 1397, 1442, 1605, 1677, 1713 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 1. 1746, 1772, 1841, 1946, 2030, 2129, 2191, 2191, 2224, 2315, 2416, 3052, 3086, 3200, 3368, 3378, 3539, 3901 , 4036, 4325, 4377, 4473, 4473, 4654, 4822, 5047, 5221, 5338, 5894, 6277, 6347, 6425, 6450, 7049, 7125, 7135 , 7174, 7194, 7280, 7711, 8029, 8307, 8396, 8396, 8526, 8544, 8548, 8563, 8587, 8699, 8897, 8935, 8988, 9429, 9445, 10001, 10081, 100078, 10879, 10897, 11017, 11052, 12187, 12401, 12402, 13016, 13041, 13097, 13150, 13470, 13590 13938, 14000, 14080, 14177, 14254, 14304, 14304, 14400, 14544, 14590, 14 614, 15051, 15123, 15212, 15262, 15342, 16058, 16686, 17284, 18043, 18082, 18220, 18235, 18423, 18460, 19274, 19512 , Position 23567, or position 23698, polymorphic site (2a) on the IL8RB gene or a DNA region adjacent to the gene, position 300, position 4559, 8248 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 2 , 9925, 10001, 10061, 11055, 12220, 12310, 13139, 13139, 13215, 13286, 13352, or 14617 polymorphic site (3a) IL10RA gene or the gene 5737, 7453, 8984, 9204, 9268, 9268, 10001, 10134, 10536, 12023, 12163 in the base DNA region of SEQ ID NO: 3. 12552, 14646, 14746, 14825, 15033, 15644, 16178, 16480, 17048, 17050, 17241, 17699, 17889, 18203, 18384, 18384, 18527 , Positions 19648 and 19686 (4a) a site on the PRL gene or a DNA region in the vicinity of the PRL gene, and positions 552, 3514, 4987 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 4 , 5161, 5187, 5288, 6071, 6141, 6217, 6362, 6362, 6795, 7393, 8268, 10001, 10416, 10831, 10945, 10959, 11396, 11404, 12802, 13623, 13794, 14710, 15232, 16110, 17020, 17243, 19411, 20955, 20993, 21894, 22256, 25095, 26415, or 26460 Any polymorphic site (5a) on the ADA gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and positions 139, 1116, 1135, 1340, 3373 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 5 , 3422, 3423, 3842, 3849, 5404, 5405, 5951, 6932, 6948, 7073, 7304, 7339, 7858, 8152, 8253, 8418, 9681, 9843, 1 0001, 11336, 11348, 11504, 11572, 11572, 12153, 12153, 12249, 13499, 13564, 13600, 13910, 17747, 17941, 18037, 18983, 20280 , 20337, 20439, 20500, 20506, 20675, 20919, 21061, 21646, 22765, 22891, 23076, 23333, 23507, 25039, 25047, 25114, 25152 , 25153, 25173, 25195, 25510, 25511, 25731, 25766, 25767, 25800, 26149, 26249, 26479, 26496, 26497, or 28167 Polymorphic site (6a) is a site on the NFKB1 gene or a nearby DNA region of the gene, and positions 79, 217, 1259, 1343, 1553, 1553, 3438 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 6. , 5156, 8217, 8222, 8594, 8761, 9354, 10001, 10005, 10066, 10068, 11064, 13214, 13993, 13985, 14183, 14505, 14506, 14506 , 15491, 16788, 17925, 19424 , 19694, 21143, 21369, 22427, 22610, 23115, 23115, 23700, 24061, 25944, 27342, 29441, 30455, 31422, 31626, 32527, 32737, 32737, 35791 , 36956, 37392, 37477, 37873, 38145, 38476, 39159, 39667, 40162, 40459, 40799, 41159, 42900, 43039, 43559, 43845, 45406, 46708, 47843, 48174, 48961, or 49051 any polymorphic site (7a) is a site on the IFNAR2 gene or a nearby DNA region of the gene, described in SEQ ID NO: 7 4506, 6494, 10001, 10678, 11652, 11899, 12755, 15196, 15626, 16608, 17014, 20376, 22098, 22278, 22666, 23044 , 23334, 23850, 24071, 24164, 24210, 24406, 24406, 24434, 25566, 26234, 26328, 26530, 26572, 26922, 28069, 28657, 31038, 31534, 38362, or 384 Any one of polymorphic sites at position 37 (8a) on the IFI27 gene or a DNA region in the vicinity of the gene, and positions 69, 234, 494, 509 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 8; 5653, 5653, 6878, 6904, 6904, 8909, 10001, 10791, 10846, 10849, 11574, 11642, 11854, 12175, 12708, 16982, 17680, 18012 , 18817, 18885, 18935, or 19118 polymorphic site (9a) is a site on the IFI41 gene or a nearby DNA region of the gene, 1241 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 9 1361, 3030, 4585, 5044, 5080, 6365, 6635, 6762, 6696, 7066, 7791, 9581, 10001, 10527, 10545, 10995, 11101, 11589, 11937, 11980, 12189, 12975, 13113, 15113, 16931, 16388, 16439, 17711, 18294, or 18440 polymorphic sites ( 10a ) A region on the TNFRSF1A gene or a DNA region in the vicinity of the gene, and positions 1190, 1194, 1962, 2302, 2565, 3107, 6365, 7767 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 10. , 7831, 9348, 10001, 10796, 14964, or 15382, the polymorphic site (11a) on the ALDOB gene or a nearby DNA region of the gene, which is represented by SEQ ID NO: 11 99, 380, 399, 712, 934, 1534, 1612, 1612, 1948, 2079, 2101, 4161, 4318, 5091, 5541, 6623, 6718th, 7796th, 7859th, 8190th, 8190th, 8103th, 9104th, 9621th, 9621th, 9642th, 10001, 10489th, 11443th, 11592th, 11593th, 11616th, 11617th, 12281th, 12457th , 12802, 13993, 14026, 14800, 16654, 16822, 17133, 17133, 17239, 18216, 18709, 19610, or 19613 polymorphic site (12a) AP1B1 gene Or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the base sequence described in SEQ ID NO: 12, positions 44, 64, 961, 2803, 6874, 7488, 10001, 12765, 12906 , 15019, 15660, 15957, 18431, 19444, 22364, 27327, 28066, 29126, 29296, 29374, 29455, 29912, 29920, 30413, 30369, 30924, 30925, 30966, 30955, 31139, 31162, 31185, 31185, 32122, 32317, 32414, 33529, 33535, 33541, 33591, 33594, 33756 , 33828, 34118, 34181, 34217, 34285, 34547, 34431, 35022, 35047, 35062, 35065, 35076, 35098, 35116, 35252, 35265, 35341 , 35510, 35512, 35625, 35629, 35630, 35833, 35911, 3584, 37014, 37560, 38025, 38310, 38656, 39073, 39144, 39212, 40103, 43539, 44569, 44825, 46914, 47047 , 47201, 47318, 50630, 52620, 53623, 54611, 56156, 56156, 56159, 56160, 56161, 56470, 57770, 58096, 63412, 65703, 65619, 65619, 65919 , 66013, 66205, 67441, 68589, 68616, 68617, 68619, 68625, 68953, 69188, 69205, 69310, 69433, 69435, 69437, 69457, 69477, 69537, 69551, 69556, 69596, 70829, 70862, 70927, 70933, 70964, 71259, 71439, 71525, 71614, 71641, 71747, 71746 , 72067, 72329, 72259, 72524, 72624, 75084, 75741, 75841, 76506, 76518, 76589, 76593, 77495, 77585, 78045, 80033, 84269 , 85284, 85431, 85509, 85590, 85997, 86066, 86615, 86886, 86983, 87078, 87079, 87120, 87149, 87293, or 87716 Polymorphic site of (13a) SULT2B1 gene or nearby It is a site on the side DNA region, and in the base sequence described in SEQ ID NO: 13, positions 995, 2458, 2880, 3377, 3473, 3667, 6667, 6377, 6514, 6524, 6527, 6608, 6792, 6983, 7093, 7332, 7572, 7570, 7570, 9558, 9959, 9993, 10001, 10115, 10877, 11049, 11121, 11343, 11373 , 11495, 11610, 11910, 12341, 13565, 13575, 13581, 13581, 14414, 14597, 19838, or 19987, polymorphic site (14a) EGF gene or the gene It is a site on the neighboring DNA region, and in the base sequence described in SEQ ID NO: 14, positions 163, 205, 287, 3419, 3724, 4029, 4545, 4824, 4268, 5268, 5363, 5511, 5554, 5648, 6107, 7935, 8927, 9007, 9001, 10001, 10390, 10865, 11409, 14360, 14498, 14777, 15770, 18622, 19117 , 20440, 22297, 22412, 22492 29601, 37227, 37797, 38746, 39492, 41738, 41907, 42354, 43094, 43359, 43571, 44550, 46246, 48345, 49475, 51325, 52277 , 53223, 53849, 54130, 54324, 58685, 58881, 59524, 59654, 59993, 60144, 61600, 61958, 62383, 63094, 66796, 66906, 66906, 68772 The polymorphic site (15a) at any position, 68799, 69128, or 69179, a site on the EGFR gene or a nearby DNA region of the gene, position 2229 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 15; Polymorphic site at any of positions 2343, 2354, 3303, 7714, 10001, 1000, 10054, 10224, 12615, 13235, 15281, or 17168 (16a) TGFB1 gene or its vicinity It is a site on the DNA region, and in the base sequence described in SEQ ID NO: 16, positions 1673, 2078, 2088, 5742, 5745, 5820, 5873, 8873, 8030, 8174 8690, 8894, 9967, 10001, 10001, 12801, 14836, 15625, 16211, 16502, 16674, 16849, 17589, or 20424 polymorphic sites (17a) CD4 A site on a gene or a DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 17, positions 2428, 2584, 3226, 3915, 4428, 5248, 8578, 8578, 8702, 8717 , 9197, 9302, 9310, 9468, 10001, 10079, 11544, 11852, 13497, or 16242, polymorphic site (18a) GRAP2 gene or nearby DNA It is a site on the region, and in the base sequence described in SEQ ID NO: 18, positions 2033, 3046, 3707, 4078, 5447, 5863, 6021, 6016, 9716, 10001, 10015, 11799 , 12458, 13275, 13693, 13717, 15156, 17647, 20915, 24688, 24778, 24902, 25068, 25392, 26225, 26359, 28301, 28310 , 28330, 29828, 30191, 31445, 31853, or 35055, the polymorphic site (19a) is a CABIN1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of SEQ ID NO: 19. 7588 position, 10001 position, 10054 position, 15316 position, 20223 position, 21408 position, 21444 position, 28376 position, 30258 position, 30421 position, 33321 position, 34724 position, 35061 position, 39325 position, 39373 position in the described base sequence, 39912, 41614, 45740, 46172, 46553, 46771, 47848, 48021, 54446, 60910, 64350, 64676, 70637, 70818, 71037, 73664, 74237 , 75770, 79208, 80090, 80839, 81378, 83040, 86161, 92229, 92791, 95508, 95692, 96522, 96670, 97080, 98461, 99705, 102545 , 103205, 107881, 109919, 110101, 110228, 110420, 117399, 117478, 117729, 118132, 120210, 120523, 122339, 122451, 123273, 123274, 126652 126777, 126802, 127230, 128468, 129241, 130955, 132473, 134079, 134269, 134854, 135042, 136336, 140488, 141909, or 148901 Type site (20a) is a site on the LTBP2 gene or a nearby DNA region of the gene, and in positions 1208, 2186, 3504, 6246, 6603, 6603, 7597, 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 20. , 10862, 13776, 14574, 19170, 19420, 19667, 19667, 19670, 19699, 19888, 19206, 21110, 21369, 21369, 21650, 21814, 22138, 22382, 22716, 22983, 23046, 23433, 23903, 24326, 24329, 24329, 24675, 25202, 26802, 26838, 27231, 27237, 27317, 27722, 28125, 28968 , 29953, 30267, 31232, 31344, 31479, 31580, 31862, 31894, 32575, 32689, 32793, 33217, 33634, 33695, 33831, 33897, 34436 Rank, 34845 , 35035, 36701, 37437, 39199, 39709, 39742, 40588, 43441, 47053, 47470, or 47491, polymorphic site (21a) IL1B gene or any of the genes It is a site on the neighboring DNA region, and in the base sequence described in SEQ ID NO: 21, positions 3383, 3496, 3605, 3719, 3804, 3916, 4005, 4046, 4684, 4785, 4794, 5015, 5036, 5149, 5233, 5240, 5276, 5277, 5552, 5816, 5857, 6542, 6638, 6873, 6950, 7564, 7758 , 7825, 8076, 8138, 8168, 8169, 8194, 8199, 8199, 8234, 8235, 8550, 8543, 8721, 8844, 8848, 8888, 8888, 8889, 9158 , 9877, 9878, 9879, 10001, 10002, 10061, 10761, 10820, 10870, 11065, 11350, 11354, 11551, 11587, 11698, 11699, 11842, 11872, 11963, 12207, 12220, 12312, 14586, 15002 The polymorphic site (22a) at any of positions 15047 or 15195 (22a) on the IL1RL1 gene or a nearby DNA region of the gene, and positions 3165, 3352, and 5606 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 22 , 6000th, 6331st, 6384th, 6405th, 6750th, 7331th, 8150th, 8150th, 8425th, 8909th, 10001st, 10057th, 10216th, 10393th, 12065th, 12249th, 14540th, 14743 , 14808, 15357, 16462, 16883, or 16965 polymorphic site (23a) is a site on the IL2RB gene or a nearby DNA region of the gene, and is described in SEQ ID NO: 23 312, 499, 1397, 1752, 2367, 2367, 2368, 2408, 4125, 6139, 6172, 6236, 6277, 6353, 6593, 6629, 6629, 6745 in the nucleotide sequence 6860th, 7044th, 7315th, 7379th, 7438th, 7438th, 7673th, 8147th, 8410th, 8688th, 8702th, 8813th, 8872th, 8893th, 9046th, 9046th, 9074th, 9103th, 9390 Rank, 9426 , 9474, 10001, 10363, 10590, 10702, 10752, 10891, 11113, 11262, 11729, 11741, 11911, 12345, 13308, 13398, 13408, 13422 , 13480, 13616, 13744, 13930, 13952, 13955, 13955, 13958, 13988, 14074, 14730, 15106, 15108, 15108, 15180, 15266, 15283, 15284, 15304th, 15443th, 15644th, 16011th, 16145th, 16196th, 16196th, 16418th, 16482th, 16499th, 16671th, 16818th, 16903th, 17237th, 17350th, 17416th, 17443th, 17452th , 17472, 17554, 17589, 17637, 17823, 17896, 180896, 18047, 18081, 18147, 18336, 18450, 18525, 18668, 18700, 18912, 18946, 19168 , 19177, 19248, 19416, 19921, 20116, 20183, 20329, 20358, 20452, 20710, 20825, 20853, 20876, 21161, 21330, 22269, 22440th, 22445th, 22616th, 22896th, 23228th, 23341th, 23522th, 23649 , 23666, 23710, 23890, 24369, 24437, 24510, 24570, 24570, 24579, 25095, 25148, 25345, 25483, 25504, 25942, 26107, 26151, 26399 26400th, 26511th, 26604th, 26984th, 27078th, 27194th, 27194th, 27213th, 27256th, 27285th, 27297th, 27380th, 27403th, 27426th, 27583th, 27978th, 28032th, 28052, 28144, 28242, 28538, 28555, 28649, 28738, 29245, 29573, 29624, 29627, 29715, 29727, 29820, 29868, 29918, 29984 , 30192, 30299, 30313, 30675, 30887, 31179, 31274, 31508, 31509, 31560, 31722, 31955, 34814, 36381, 36692, 36869, 36939 Any of polymorphic sites (24a) of the IL12RB1 gene or a nearby DNA region of the gene, position 107, position 109, position 37133, position 107, position 109 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 24, 191st, 769th, 1160th, 1693, 3410, 5893, 6672, 6929, 6989, 6989, 7715, 8922, 9091, 9879, 10001, 1003, 10043, 10072, 10220, 10258, 10453, 10671 , 10817, 11085, 11376, 11586, 11757, 12073, 12220, 12317, 12578, 13297, 13336, 13724, 14454, 14999, 15258, 15460, 15176 , 16559, 17369, 17425, 17706, 18110, 18488, 19375, 19375, 19566, 21012, 21133, 21248, 22490, 22502, 22773, 22998, 23156, 23420, 24350, 24985, 26224, 27442, 27551, 29137, 29444, 29500, 2969, 30393, 30405, 31073, 31360, 31839, 31919, 32776 , 33818, 33648, 33900, 33959, 33965, 34000, 34000, 34007, 35191, 35592, 35858, 35880, 36488, 37024, 37250, 37360, 37376 Any polymorphic site (25a) IL18R1 gene or its vicinity It is a site on the DNA region, and in the base sequence described in SEQ ID NO: 25, positions 3777, 4346, 5861, 8903, 9597, 9492, 9989, 10001, 10742, 11130, 11268 , 11298, 11472, 11488, 11540, 11693, 11936, 15052, 17104, 17397, 17993, 19951, 20338, 22190, 22492, 23202, 23597, 26720, 26916, 27713, 28361, 28583, 28632, 29279, 29326, 29423, 30276, 32538, 32538, 32729, 34672, 35212, 35711, 35848, 35906 , 36230, 36555, 38220, 38750, 39068, 39280, 39281, 40014, 40304, 41005, 42978, 43370, 43395, 45103, 45222, 45237, 45237, 45299 Or a polymorphic site at position 45457 (26a) at a position on the STAT5A gene or a nearby DNA region of the gene, in positions 4396, 4403, 4414 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 26, 4481, 46 07th, 4776, 4866, 4871, 4884, 5052, 5053, 5059, 5061, 5106, 5210, 5210, 7809, 10001, 12234, 16767, 18550, 18996 , 32233, 32493, 32558, 36593, 37028, 37067, 41630, 44506, 47093, 47290, 50816, 52430, 66056, 81997, 84312, 86278, 86382 , 86427, 86429, 86432, 86435, 86436, 86604, 86617, 86622, 86967, 87005, 87031, 87330, 92886, 93076, 93491, 93666, 94713, 94918, 94932, 96460, 96754, 96923, 97339, 98651, 99545, 99839, 99858, 100021, 100367, or 101538 polymorphic sites ( 27a) The IFNAR1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the base sequence described in SEQ ID NO: 27, positions 2302, 2507, 2717, 3064, 3781, 3959, 4607, 4724 , 4806, 5510, 5544, 5709 , 6305, 7036, 7490, 8001, 9301, 9902, 10001, 10001, 10020, 10120, 10460, 12670, 13608, 13861, 13040, 15208, 17248, 17219 No., 18393, 19551, 19807, 20730, 21499, 22382, 22750, 22750, 26113, 27148, 29294, 29334, 29461, 31190, 31268, 31607, 31927, 31959, 31965, 32030, 33031, 33052, 33130, 33130, 33287, 33316, 34628, 34799, 35177, 36754, 37729, 39442, 42484, 42552, 42681 , 42705 position, 42716 position, 43355 position, 47713 position, 48055 position, 48417 position, or 49210 position polymorphic site (28a) MX1 gene or a site on the adjacent DNA region of the gene, SEQ ID NO: : 1563, 2802, 2869, 3159, 3836, 4105, 5232, 5231, 5558, 5558, 6034, 6135, 6684, 7143, 7251 in the nucleotide sequence described in 28, 7856, 9268, 9392, 9544, 9596 10001,10206,10687,11140,12204,12604,12693,12918,12936,13584,13757,13948,14111,14200,15242,15245,15487 16581, 16818, 17093, 17132, 17151, 17190, 17190, 17278, 17794, 18284, 18479, 18490, 18624, 18799, 18882, 18883, 19506, 19582 Rank, 20110, 20472, 20947, 21968, 22058, 22136, 23330, 23384, 23588, 23607, 23633, 24120, 24334, 24408, 24383, 24576, 25088, 25129, 25130, 25180, 25234, 25315, 25383, 25617, 26289, 26694, 26724, 26777, 27042, 27218, 27244, 27468, 27469, 27469 , 27627, 27667, 28045, 28062, 28076, 28079, 28122, 28243, 28318, 29035, 29122, 29910, 29975, 30224, 30376, 30725, 30757 30759, 30805, 30807, 30860, 31537, 32094, 32383 32500, 32506, 32867, 33560, 33772, 33844, 33963, 33985, 34155, 34260, 34340, 35663, 35875, 36244, 36442, 36590, 37466 , 37468, 38638, 38833, 38958, 39015, 39104, 39343, 39566, 39641, 39802, 39870, 39905, 41581, 41653, 42339, 45298, 45588 , 45608, 45797, 45841, 45863, 48184, 48308, 48411, 48893, 48926, or 49284, polymorphic site (29a) BMP8 gene or nearby DNA It is a site on the region, and in the base sequence described in SEQ ID NO: 29, positions 327, 428, 707, 2925, 3182, 3364, 4447, 8259, 8576, 9416, 9433 , 10001, 10224, 10271, 10275, 10303, 10347, 10395, 10540, 10593, 10623, 10723, 11207, 11293, 11320, 11753, 11754, 11840 , 12048, 12098, 12132 12144, 12478, 12484, 12516, 12619, 12682, 12682, 12820, 12981, 14769, 14813, 14827, 15203, 15854, 16115, 16407, 16409, 16410 , 16566, 16577, 16578, 16902, 18194, 18200, 18416, 18651, 18655, 18870, 19166, 19475, 19513, 19548, 19707, 19704, 19644, 19931 , 20094, 20385, 20391, 20402, 20413, 20486, 20609, 20609, 20847, 20909, 20982, 21178, 21307, 21549, 21632, 21685, 21732, 21833, 21854, 22004, 22030, 22064, 22636, 22800, 22951, 23851, 24082, 24150, 25435, 25916, 26353, 26963, 26973, 27271 , 27716, 27876, 28185, 28405, 28420, 28673, 28725, 28800, 28866, 29319, or 29965, polymorphic site (30a) FGL1 gene or any of the genes A region on a nearby DNA region that has a sequence number : 1019, 2223, 2739, 3489, 4422, 4686, 5089, 5317, 6198, 6567, 6567, 6573, 6820, 6845, 7010 in the base sequence described in 30, 8047th, 8126th, 8355th, 8566th, 8620th, 8620th, 8772th, 9119th, 9540th, 9697th, 9729th, 10001st, 10271th, 10675th, 10757th, 10984th, 11407th, 11927th 12197, 13015, 13372, 13960, 14071, 14156, 14708, 14708, 14821, 14831, 14832, 14997, 15135, 15192, 15644, 15999, 16218, 16351 , 16709, 16751, 16757, 16950, 16991, 16992, 17262, 17309, 17379, 17532, 17672, 17747, 17965, 18024, 18054, 18146, 18155th, 18785th, 18866th, 18817th, 19180th, 19180th, 19478th, 19696th, 191988th, 19894th, 20129th, 20122, 20137th, 20169th, 20333th, 20342th, 20444th, 20450th, 20579th , 20722, 20747, 20825, 20869, 20891, 20985, 20987, 21755 22613rd, 22737th, 22704th, 22940th, 23025th, 23333th, 23339th, 23339th, 23483th, 23489th, 23710th, 24005th, 24159th, 24337th, 24446th, 25243th, 25557th, 26462th , 26515, 26524, 27394, 27553, 28124, 28149, 28243, 28257, 28258, 28369, 28773, 29415, 29544, 29906, 29923, 30603, 30729 , 30936, 30903, 31026, 31853, 32102, 32230, 32421, 32526, 32657, or 32678, the polymorphic site (31a) CD34 gene or its neighboring DNA 114, 647, 1472, 1686, 1916, 2099, 2292, 2957, 3957, 4885, 5026, 5443 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 31. , 5761, 6047, 6183, 6712, 7129, 7411, 7691, 7765, 7867, 9003, 9044, 10001, 11684, 12200, 12299, 12297, 13162 , 13312, 13949, 14544, 14563 14866, 15977, 16021, 17278, 17369, 19169, 19169, 19332, 21560, 22041, 22406, 23184, 23245, 23630, 23874, 24956, 25598, 27015 , 28206, 30025, 31825, or 32007, the polymorphic site (32a) in the CD80 gene or a region on the DNA region in the vicinity of the gene, 403 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 32 706, 743, 3400, 3509, 4582, 5123, 5123, 10001, 10703, 10786, 10859, 10906, 10915, 12148, 12461, 15433, 17642, Polymorphic site at any of positions 18556, 18712, or 19204

より詳細には、以下の表２〜表５８に示す。
なお、表中、＊はassay済SNP、＊＊は単SNP有意であるものを示し、格子状網掛け領域は連鎖不平衡ブロック、グレー網掛け領域は連鎖不平衡が予測される領域を示す。また、「アレル1」および「アレル2」のカラムにて記載した塩基種は、当該部位の相補鎖側を記載しているものもあるが、当業者においては掲載されたdbSNPデータベースのrs番号を基に、当該部位についての塩基種の情報を適宜取得することができる。また、DB欄の記載内容は、使用したデータベースの名前である。また、SNP ID欄の記載内容は、先頭にrsが付くものはdbSNPデータベースの登録IDのうちNCBIにより一配列に一意に定まるIDを付与されたものであり、ssが付くものはNCBIが登録順に付与したIDである。TSCが付くものはスニップコンソーシアムデータベースの登録ID、SNPが付くものは、HGVbase（Human Genome Variation database）の登録ID、IMS-JSTはJSNPデータベースの登録IDである。IMS-JSTが付くものはJSNPデータベースの登録IDである。また、dbSNPデータベースはウェブサイト（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/index.html）、スニップコンソーシアムデータベースは（http://snp.cshl.org/）、HGVBaseは（http://hgvbase.cgb.ki.se/）、JSNPデータベースは（http://snp.ims.u-tokyo.ac.jp/index_ja.html）に公開されており、SNP ID欄に記載された登録ID番号を用いてウェブサイト上で検索することにより、塩基配列におけるSNPsの詳細な情報（例えば、染色体上の位置、多型部位の塩基の種類、前後の配列等）が入手できる。これらの情報を用いた場合、当業者においては、本発明に記載する検査を容易に行うことができる。上記表中に示した多型部位の塩基種は配列表に示した配列に対して相補鎖側にある塩基種を示している場合があるが、dbSNPおよびJSNPデータベースにて公開される前後配列を用いれば異同を確認する事は当業者にとって容易であり、検査を行うにあたってはプラス鎖とマイナス鎖のどちらを調べても必然的にもう一方の結果を決定する事ができる。上記表中の「鎖」にて、＋は配列がプラス鎖であることを示し、−は配列がマイナス鎖であることを示す。なお、現在ヒトゲノム配列については、ほぼ最終版といわれているヒトゲノム国際プロジェクトbuild33が発表されているが、本明細書に記した配列等はヒトゲノム国際プロジェクトbuild30の結果に基づいている。 More details are shown in Tables 2 to 58 below.
In the table, * indicates an assayed SNP, ** indicates that the SNP is significant, a grid-like shaded area indicates a linkage disequilibrium block, and a gray shaded area indicates a region where linkage disequilibrium is predicted. In addition, some of the base species described in the columns of “allele 1” and “allele 2” describe the complementary strand side of the site, but those skilled in the art will know the rs number of the published dbSNP database. Based on this, it is possible to appropriately acquire information on the base species for the site. The description in the DB column is the name of the database used. In addition, in the SNP ID column, those with rs at the beginning are given IDs that are uniquely determined by NCBI among the registration IDs in the dbSNP database, and those with ss are given by NCBI in the order of registration. It is the assigned ID. The one with TSC is the registration ID of the snip consortium database, the one with SNP is the registration ID of HGVbase (Human Genome Variation database), and IMS-JST is the registration ID of the JSNP database. IMS-JST has a registration ID of JSNP database. The dbSNP database is available on the website (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/index.html), the snip consortium database (http://snp.cshl.org/), and HGVBase (http://snp.cshl.org/). http://snp.ims.u-tokyo.ac.jp/index_en.html), the JSNP database is listed in the SNP ID column. By searching on the website using the registered ID number, detailed information on the SNPs in the base sequence (for example, the position on the chromosome, the type of base at the polymorphic site, the sequence before and after, etc.) can be obtained. When such information is used, those skilled in the art can easily perform the inspection described in the present invention. The base type of the polymorphic site shown in the above table may indicate the base type on the complementary strand side with respect to the sequence shown in the sequence table, but the sequence before and after published in the dbSNP and JSNP databases If it is used, it is easy for those skilled in the art to confirm the difference, and in conducting the test, the other result can be determined inevitably by examining either the plus strand or the minus strand. In the “chain” in the above table, + indicates that the sequence is a plus strand, and − indicates that the sequence is a minus strand. As for the human genome sequence, the human genome international project build33, which is said to be almost final, has been announced, but the sequences described herein are based on the results of the human genome international project build30.

〔IL4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[Polymorphic site in the IL4 gene or a DNA region near the gene]

表２の続きである。

It is a continuation of Table 2.

表３の続きである。

It is a continuation of Table 3.

〔IL8RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[IL8RB gene or polymorphic site in the DNA region near the gene]

〔IL10RA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[IL10RA gene or polymorphic site in the DNA region near the gene]

〔PRL遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[PRL gene or polymorphic site in the DNA region near the gene]

〔ADA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[A polymorphic site in the ADA gene or a nearby DNA region of the gene]

表８の続きである。

It is a continuation of Table 8.

〔NFKB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[NFKB1 gene or polymorphic site in the DNA region adjacent to the gene]

〔IFNAR2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[Polymorphic site in the IFNAR2 gene or a nearby DNA region of the gene]

〔IFI27遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[Polymorphic site in IFI27 gene or DNA region near the gene]

〔IFI41遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[Polymorphic site in the IFI41 gene or a nearby DNA region of the gene]

〔TNFRSF1A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[TNFRSF1A gene or polymorphic site in the DNA region near the gene]

〔ALDOB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[Polymorphic site in the ALDOB gene or a nearby DNA region of the gene]

〔AP1B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[Polymorphic site in the AP1B1 gene or a nearby DNA region of the gene]

表１６の続きである。

It is a continuation of Table 16.

表１７の続きである。

It is a continuation of Table 17.

表１８の続きである。

It is a continuation of Table 18.

〔SULT2B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[Polymorphic site in the SULT2B1 gene or a nearby DNA region of the gene]

〔EGF遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[Polymorphic site in EGF gene or DNA region near the gene]

表２１の続きである。

〔EGFR遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕 It is a continuation of Table 21.

[Polymorphic site in EGFR gene or nearby DNA region of the gene]

〔TGFB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[TGFB1 gene or polymorphic site in the DNA region near the gene]

〔CD4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[Polymorphic site in the CD4 gene or a DNA region near the gene]

〔GRAP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[Polymorphic site in GRAP2 gene or DNA region near the gene]

〔CABIN1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[Polymorphic site in the CABIN1 gene or a nearby DNA region of the gene]

表２７の続きである。

It is a continuation of Table 27.

〔LTBP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[Polymorphic site in the LTBP2 gene or a nearby DNA region of the gene]

表２９の続きである。

It is a continuation of Table 29.

〔IL1B遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[Polymorphic site in the IL1B gene or a nearby DNA region of the gene]

表３１の続きである。

It is a continuation of Table 31.

〔IL1RL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[IL1RL1 gene or polymorphic site in the DNA region near the gene]

〔IL2RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[IL2RB gene or polymorphic site in the DNA region near the gene]

表３４の続きである。

It is a continuation of Table 34.

表３５の続きである。

It is a continuation of Table 35.

表３６の続きである。

It is a continuation of Table 36.

〔IL12RB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[IL12RB1 gene or polymorphic site in the DNA region near the gene]

表３８の続きである。

It is a continuation of Table 38.

〔IL18R1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[IL18R1 gene or polymorphic site in the DNA region near the gene]

表４０の続きである。

It is a continuation of Table 40.

〔STAT5A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[Polymorphic site in the STAT5A gene or a nearby DNA region of the gene]

表４２の続きである。

It is a continuation of Table 42.

〔IFNAR1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[Polymorphic site in the IFNAR1 gene or a nearby DNA region of the gene]

表４４の続きである。

It is a continuation of Table 44.

〔MX1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[Polymorphic site in the MX1 gene or a nearby DNA region of the gene]

表４６の続きである。

It is a continuation of Table 46.

表４７の続きである。

It is a continuation of Table 47.

表４８の続きである。

It is a continuation of Table 48.

〔BMP8遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[BMP8 gene or polymorphic site in the DNA region near the gene]

表５０の続きである。

It is a continuation of Table 50.

表５１の続きである。

It is a continuation of Table 51.

〔FGL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[FGL1 gene or polymorphic site in the DNA region near the gene]

表５３の続きである。

It is a continuation of Table 53.

表５４の続きである。

It is a continuation of Table 54.

〔CD34遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[Polymorphic site in the CD34 gene or a nearby DNA region of the gene]

表５６の続きである。

It is a continuation of Table 56.

〔CD80遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕

[Polymorphic site in CD80 gene or DNA region near the gene]

当業者においては、通常、本明細書において開示された多型に付与された登録ID番号、例えばdbSNPデータベースにおけるrs番号、JSNPデータベースにおけるIMS-JST番号、ssj番号によって、本発明の多型部位の実際のゲノム上の位置および前後の配列等を容易に知ることができる。これによって、知ることができない場合であっても、当業者においては、配列番号：１〜３２で示される塩基配列および多型部位等に関する情報から、適宜、該多型部位に相当する実際のゲノム上の位置を知ることは容易である。例えば、公開されているゲノムデータベース等と照会することにより、本発明の多型部位のゲノム上の位置を知ることができる。即ち、配列表に記載の塩基配列とゲノム上の実際の塩基配列との間に若干の塩基配列の相違がみられた場合であっても、配列表に記載の塩基配列を基にゲノム配列と相同性検索等を行うことにより、本発明の多型部位について、実際のゲノム上の位置を正確に知ることが可能である。また、ゲノム上の位置が特定できない場合でも、本明細書に記載の配列表および多型部位の情報から本発明に記載する検査を行うことは容易である。 The person skilled in the art usually uses the registration ID number assigned to the polymorphism disclosed herein, for example, the rs number in the dbSNP database, the IMS-JST number in the JSNP database, and the ssj number to identify the polymorphic site of the present invention. The actual position on the genome and the sequence before and after can be easily known. Thus, even if it is impossible to know, the person skilled in the art can appropriately determine the actual genome corresponding to the polymorphic site from information on the base sequence and the polymorphic site shown in SEQ ID NOs: 1-32. Knowing the top position is easy. For example, the position of the polymorphic site of the present invention on the genome can be known by making an inquiry with a publicly available genome database or the like. That is, even if a slight base sequence difference is observed between the base sequence described in the sequence listing and the actual base sequence on the genome, By performing a homology search or the like, it is possible to accurately know the actual genomic position of the polymorphic site of the present invention. Even when the position on the genome cannot be specified, it is easy to perform the test described in the present invention from the sequence listing and polymorphic site information described in this specification.

また、ゲノムDNAは、通常、互いに相補的な二本鎖DNA構造を有している。従って、本明細書においては、便宜的に一方の鎖におけるDNA配列を示した場合であっても、当然の如く、当該配列（塩基）に相補的な配列も開示したものと解釈される。当業者にとって、一方のDNA配列（塩基）が判れば、該配列（塩基）に相補的な配列（塩基）は自明である。 Genomic DNA usually has double-stranded DNA structures complementary to each other. Therefore, in the present specification, even when a DNA sequence in one strand is shown for convenience, it is understood that a sequence complementary to the sequence (base) is also disclosed as a matter of course. For those skilled in the art, if one DNA sequence (base) is known, a sequence (base) complementary to the sequence (base) is obvious.

なお、後述する実施例においては、配列番号：１〜３２に記載の各配列に対する相補鎖を用いて試験を行なっているものもある。 In the examples described later, some of the sequences are tested using complementary strands corresponding to the sequences described in SEQ ID NOs: 1 to 32.

本発明のHCV感染が進行し易いか否かの検査方法においては、以下の（１b）〜（３２b）のいずれかに記載の多型部位について塩基種の決定を行なうことが好ましい。また本発明のHCV感染が持続し易いか否かの検査方法においては、以下の（１b）〜（２０b）、本発明のHCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの検査方法においては、以下の（１８b）〜（３２b）のいずれかの多型部位について塩基種の決定を行なうことが好ましい。
（１b）IL4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１に記載の塩基配列における14400位の多型部位
（２b）IL8RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（３b）IL10RA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３に記載の塩基配列における10001位、10134位、または10536位のいずれかの多型部位
（４b）PRL遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における13623位の多型部位
（５b）ADA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：５に記載の塩基配列における10001位または18983位の多型部位
（６b）NFKB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：６に記載の塩基配列における39159位の多型部位
（７b）IFNAR2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：７に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（８b）IFI27遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：８に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（９b）IFI41遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：９に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１０b）TNFRSF1A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１０に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１１b）ALDOB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１１に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１２b）AP1B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における70862位または77495位の多型部位
（１３b）SULT2B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１３に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１４b）EGF遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１４に記載の塩基配列における59524位の多型部位
（１５b）EGFR遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１５に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１６b）TGFB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における9967位または12801位の多型部位
（１７b）CD4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１７に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１８b）GRAP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１８に記載の塩基配列における10001位または26359位の多型部位
（１９b）CABIN1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１９に記載の塩基配列における64350位、83040位、118132位、または128468位のいずれかの多型部位
（２０b）LTBP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２０に記載の塩基配列における24675位または32575位の多型部位
（２１b）IL1B遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２１に記載の塩基配列における10001位、10870位または11350位のいずれかの多型部位
（２２b）IL1RL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２２に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（２３b）IL2RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２３に記載の塩基配列における27256位の多型部位
（２４b）IL12RB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２４に記載の塩基配列における27442位の多型部位
（２５b）IL18R1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２５に記載の塩基配列における36555位の多型部位
（２６b）STAT5A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２６に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（２７b）IFNAR1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２７に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（２８b）MX1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２８に記載の塩基配列における10001位、33772位または39343位のいずれかの多型部位
（２９b）BMP8遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２９に記載の塩基配列における10001位、15203位または20909位のいずれかの多型部位
（３０b）FGL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３０に記載の塩基配列における22704位の多型部位
（３１b）CD34遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３１に記載の塩基配列における10001位、17278位または22041位のいずれかの多型部位
（３２b）CD80遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３２に記載の塩基配列における10001位の多型部位 In the method for examining whether or not HCV infection is likely to proceed according to the present invention, it is preferable to determine the base type for the polymorphic site described in any of the following (1b) to (32b). Moreover, in the test | inspection method of whether the HCV infection of this invention tends to be sustained, in the following (1b)-(20b), the test | inspection method of whether the liver disease resulting from the HCV infection of this invention is easy to develop. It is preferable to determine the base type for the polymorphic site of any of the following (18b) to (32b).
(1b) a site on the IL4 gene or a nearby DNA region of the gene, and a polymorphic site at position 14400 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 1 (2b) a site on the IL8RB gene or the nearby DNA region of the gene A polymorphic site at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 2 (3b) is a site on the IL10RA gene or a DNA region in the vicinity of the gene, and 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 3. Polymorphic site at position 4, 10134, or 10536 (4b) The polymorphic site at position 13623 in the PRL gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, SEQ ID NO: 4 (5b) A site on the ADA gene or a nearby DNA region of the gene, and a polymorphic site at position 10001 or 18983 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 5 (6b) NFKB1 gene or a nearby DNA region of the gene The upper part A polymorphic site at position 39159 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 6 (7b) a site on the IFNAR2 gene or a nearby DNA region of the gene, and a polymorphism at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 7 Site (8b) Polymorphic site at position 10001 in the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 8 on the IFI27 gene or a DNA region in the vicinity of the gene (9b) IFI41 gene or a DNA region in the vicinity of the gene A polymorphic site at position 10001 (10b) in the TNFRSF1A gene or a nearby DNA region of the gene in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 9 and in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 10 The polymorphic site at position 10001 (11b) ALDOB gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the polymorphic site at position 10001 (12b) AP1B1 gene in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 11 or the gene A site on the side DNA region, the polymorphic site at position 70862 or 77495 (13b) in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 12 or a site on the DNA region adjacent to the SULT2B1 gene, SEQ ID NO: : A polymorphic site at position 10001 in the base sequence described in (13) (14b) a site on the EGF gene or a nearby DNA region of the gene, and the polymorphic site at position 59524 in the base sequence described in SEQ ID NO: 14 ( 15b) a site on the EGFR gene or a nearby DNA region of the gene, and a polymorphic site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 15 (16b) a site on the TGFB1 gene or a nearby DNA region of the gene A polymorphic site at position 9967 or 12801 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 16 (17b) is a site on the CD4 gene or a nearby DNA region of the gene, and the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 17 In The polymorphic site at position 10001 (18b) GRAP2 gene or a site on the DNA region near the gene, and the polymorphic site at position 10001 or 26359 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 18 (19b) CABIN1 gene Or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the polymorphic site (20b) LTBP2 gene at any of positions 64350, 83040, 118132, or 128468 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 19 A site on the DNA region adjacent to the gene, the polymorphic site at position 24675 or 32575 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 20 (21b) IL1B gene or a site on the DNA region adjacent to the gene, A polymorphic site (22b) in the base sequence described in SEQ ID NO: 21 at any of positions 10001, 10870, or 11350 (22b) is a site on the IL1RL1 gene or a nearby DNA region of the gene, described in SEQ ID NO: 22 of A polymorphic site at position 10001 in the nucleotide sequence (23b) IL2RB gene or a site on the DNA region near the gene, and a polymorphic site at position 27256 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 23 (24b) IL12RB1 gene or A site on the DNA region adjacent to the gene, the polymorphic site at position 27442 (25b) IL18R1 gene in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 24, or a site on the DNA region adjacent to the gene; : A polymorphic site at position 36555 (26b) in the STAT5A gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the polymorphic site at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 26 ( 27b) a polymorphic site at position 10001 in the nucleotide sequence described in SEQ ID NO: 27, which is a site on the IFNAR1 gene or a neighboring DNA region of the gene (28b) MX1 gene or a neighboring DNA region of the gene A polymorphic site (29b) in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 28 at any of positions 10001, 33772, or 39343, a site on the BMP8 gene or a nearby DNA region of the gene, A polymorphic site (30b) at any of positions 10001, 15203, or 20909 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 29, or a site on the FGL1 gene or a nearby DNA region of the gene, described in SEQ ID NO: 30 A polymorphic site at position 22704 (31b) in the nucleotide sequence of CD34 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and any of positions 10001, 17278 or 22041 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 31 Polymorphic site (32b) is a site on the CD80 gene or a nearby DNA region of the gene, and the polymorphic site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 32

また本発明の好ましい態様においては、本発明の（１b）〜（３２b）の多型部位における塩基種がそれぞれ以下の（１c）〜（３２c）である場合に、HCV感染が進行する可能性が高いと判定される。被検者のHCV感染の有無に関係無く、HCV感染の進行の可能性を判定することができる。 Moreover, in the preferable aspect of this invention, when the base species in the polymorphic site | part of (1b)-(32b) of this invention is the following (1c)-(32c), respectively, there exists a possibility that HCV infection may advance. Determined to be high. Regardless of the presence or absence of HCV infection in the subject, the possibility of progression of HCV infection can be determined.

また本発明の（１b）〜（２０b）の多型部位における塩基種がそれぞれ以下の（１c）〜（２０c）である場合に、HCV感染が持続する可能性が高いと判定される。但しLTBP2遺伝子においては、24675位の塩基種がGである場合にHCV感染が持続する可能性が高いと判定される。本発明の方法によって、被検者のHCV感染の有無に関係無く、HCV感染の持続する可能性を判定することができる。 Moreover, when the base types in the polymorphic sites (1b) to (20b) of the present invention are the following (1c) to (20c), respectively, it is determined that there is a high possibility that HCV infection will persist. However, in the LTBP2 gene, when the base type at position 24675 is G, it is determined that HCV infection is likely to persist. By the method of the present invention, it is possible to determine the possibility of persistent HCV infection regardless of the presence or absence of HCV infection in the subject.

さらに本発明の（１８b）〜（３２b）の多型部位における塩基種がそれぞれ以下の（１８c）〜（３２c）である場合に、HCV感染に起因する肝疾患が発症する可能性が高いと判定される。但しLTBP2遺伝子においては、24675位の塩基種がAである場合に、HCV感染に起因する肝疾患が発症する可能性が高いと判定される。本発明の方法によって、被検者のHCV感染の有無に関係無く、HCV感染に起因する肝疾患を発症する可能性を判定することができる。
（１c）IL4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１に記載の塩基配列における14400位の塩基種がC
（２c）IL8RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT
（３c）IL10RA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT、10134位の塩基種がG、または10536位の塩基種がG
（４c）PRL遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における13623位の塩基種がG
（５c）ADA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：５に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA、または18983位の塩基種がC
（６c）NFKB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：６に記載の塩基配列における39159位の塩基種がA
（７c）IFNAR2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：７に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA
（８c）IFI27遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：８に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA
（９c）IFI41遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：９に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT
（１０c）TNFRSF1A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１０に記載の塩基配列における10001位の塩基種がG
（１１c）ALDOB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１１に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT
（１２c）AP1B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における70862位の塩基種がT、または77495位の塩基種がT
（１３c）SULT2B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１３に記載の塩基配列における10001位の塩基種がG
（１４c）EGF遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１４に記載の塩基配列における59524位の塩基種がC
（１５c）EGFR遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１５に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA
（１６c）TGFB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における9967位の塩基種がG、または12801位の塩基種がT
（１７c）CD4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１７に記載の塩基配列における10001位の塩基種がC
（１８c）GRAP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１８に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA、または26359位の塩基種がC
（１９c）CABIN1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１９に記載の塩基配列における64350位の塩基種がC、83040位の塩基種がG、118132位の塩基種がG、または128468位の塩基種がG
（２０c）LTBP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２０に記載の塩基配列における24675位の塩基種がAまたはG、または32575位の塩基種がA
（２１c）IL1B遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２１に記載の塩基配列における10001位の塩基種がC、10870位の塩基種がC、または11350位の塩基種がT
（２２c）IL1RL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２２に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT
（２３c）IL2RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２３に記載の塩基配列における27256位の塩基種がA
（２４c）IL12RB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２４に記載の塩基配列における27442位の塩基種がA
（２５c）IL18R1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２５に記載の塩基配列における36555位の塩基種がG
（２６c）STAT5A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２６に記載の塩基配列における10001位の塩基種がG
（２７c）IFNAR1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２７に記載の塩基配列における10001位の塩基種がG
（２８c）MX1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２８に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA、33772位の塩基種がA、または39343位の塩基種がC
（２９c）BMP8遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２９に記載の塩基配列における10001位の塩基種がC、15203位の塩基種がA、または20909位の塩基種がT
（３０c）FGL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３０に記載の塩基配列における22704位の塩基種がG
（３１c）CD34遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３１に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT、17278位の塩基種がA、または22041位の塩基種がC
（３２c）CD80遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３２に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA Furthermore, when the base types at the polymorphic sites (18b) to (32b) of the present invention are the following (18c) to (32c), respectively, it is determined that there is a high possibility of developing a liver disease caused by HCV infection. Is done. However, in the LTBP2 gene, when the base type at position 24675 is A, it is determined that there is a high possibility of developing liver disease caused by HCV infection. By the method of the present invention, the possibility of developing liver disease resulting from HCV infection can be determined regardless of the presence or absence of HCV infection in the subject.
(1c) A site on the IL4 gene or a DNA region in the vicinity of the gene, and the base type at position 14400 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 1 is C
(2c) a site on the IL8RB gene or a nearby DNA region of the gene, and the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 2 is T
(3c) A site on the IL10RA gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base type at position 10001 is T, the base type at position 10134 is G, or the base at position 10536 in the base sequence described in SEQ ID NO: 3. The seed is G
(4c) a site on the PRL gene or a nearby DNA region of the gene, the base type at position 13623 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 4 is G
(5c) A site on the ADA gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 5 is A, or the base type at position 18983 is C
(6c) A site on the NFKB1 gene or a DNA region in the vicinity of the gene, the base type at position 39159 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 6 is A
(7c) IFNAR2 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 7 is A
(8c) A site on the IFI27 gene or a nearby DNA region of the gene, and the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 8 is A
(9c) The IFI41 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 9 is T
(10c) The TNFRSF1A gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 10 is G
(11c) a site on the ALDOB gene or a nearby DNA region of the gene, the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 11 is T
(12c) The AP1B1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the base type at position 70862 in the base sequence described in SEQ ID NO: 12 is T, or the base type at position 77495 is T
(13c) The SULT2B1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 13 is G
(14c) a site on the EGF gene or a nearby DNA region of the gene, the base type at position 59524 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 14 is C
(15c) A site on the EGFR gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 15 is A
(16c) A site on the TGFB1 gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base type at position 9967 in the base sequence described in SEQ ID NO: 16 is G, or the base type at position 12801 is T
(17c) a site on the CD4 gene or a nearby DNA region of the gene, the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 17 is C
(18c) A site on the GRAP2 gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 18 is A, or the base type at position 26359 is C
(19c) CABIN1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the base type at position 64350 in the base sequence described in SEQ ID NO: 19 is C, the base type at position 80040 is G, and the base type at position 118132 Is G, or the base species at position 128468 is G
(20c) A site on the LTBP2 gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base species at position 24675 in the base sequence described in SEQ ID NO: 20 is A or G, or the base species at position 32575 is A
(21c) a site on the IL1B gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base type at position 10001 is C, the base type at position 10870 is C, or the base at position 11350 in the base sequence described in SEQ ID NO: 21 The seed is T
(22c) a site on the IL1RL1 gene or a nearby DNA region of the gene, the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 22 is T
(23c) a site on the IL2RB gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the nucleotide type at position 27256 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 23 is A
(24c) The IL12RB1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the nucleotide type at position 27442 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 24 is A
(25c) a site on the IL18R1 gene or a nearby DNA region of the gene, the base species at position 36555 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 25 is G
(26c) a site on the STAT5A gene or a nearby DNA region of the gene, the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 26 is G
(27c) IFNAR1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 27 is G
(28c) A site on the MX1 gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base type at position 10001 is A, the base type at position 33772 is A, or the base at position 39343 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 28 Species is C
(29c) a site on the BMP8 gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base type at position 10001 is C, the base type at position 15203 is A, or the base at position 20909 in the base sequence described in SEQ ID NO: 29 The seed is T
(30c) a region on the FGL1 gene or a nearby DNA region of the gene, the base species at position 22704 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 30 is G
(31c) a site on the CD34 gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base type at position 10001 is T, the base type at position 17278 is A, or the base at position 22041 in the base sequence described in SEQ ID NO: 31 Species is C
(32c) a site on the CD80 gene or a nearby DNA region of the gene, the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 32 is A

本発明においては、上記多型部位以外であっても、該多型部位とその周辺のDNA領域は強く連鎖しているものと考えられることから、上記多型部位の近傍の多型部位について塩基種を決定することによっても、HCV感染が進行し易いか否か、HCV感染が持続し易いか否か、HCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの検査が可能である。即ち、多型部位の塩基種が上記（１c）〜（３２c）のいずれかの塩基種であるような、HCV感染が進行している患者を含むヒトの小集団について、この「近傍の多型部位」（例えば、上記表２〜表５８に記載の多型部位）における塩基種を予め決定する。 In the present invention, it is considered that the polymorphic site and its surrounding DNA region are strongly linked even if other than the polymorphic site. By determining the species, it is possible to test whether HCV infection is likely to proceed, whether HCV infection is likely to persist, and whether liver disease due to HCV infection is likely to develop. That is, this “neighboring polymorphism” is applied to a subpopulation of humans including patients whose HCV infection has progressed such that the base type of the polymorphic site is any one of the above-mentioned base types (1c) to (32c). The base species in “site” (for example, the polymorphic sites described in Tables 2 to 58 above) is determined in advance.

次いで、この「近傍の多型部位」について被検者における塩基種を決定し、予め決定された前記塩基種と比較することにより、HCV感染が進行し易いか否かの検査を行うことができる。予め決定された塩基種と同一の塩基種である場合に、被検者はHCV感染が進行する可能性が高い、あるいは進行し易いと判定される。本発明の検査方法により、HCV感染者のHCV感染が進行し易いか否かを判定することができ、治療方針の決定や薬剤投与量の決定等に利用することができる。 Next, by determining the base type in the subject for this “neighboring polymorphic site” and comparing it with the predetermined base type, it is possible to test whether HCV infection is likely to proceed. . When the base type is the same as the predetermined base type, it is determined that the subject is likely to progress or is likely to progress with HCV infection. By the test method of the present invention, it can be determined whether or not HCV infection of a person with HCV is likely to progress, and can be used for determination of a treatment policy, determination of a drug dose, and the like.

例えば、IL4遺伝子の場合を例にとって説明する。まず例えば、IL4遺伝子上の配列番号：１に記載の塩基配列における14400位の多型部位の塩基種がCであるHCV感染が進行している人を含むヒトの小集団について、近傍の多型部位、例えば14000位の多型部位の塩基種を決定する。この部位の塩基種が上記のHCV感染が進行している人においてAである頻度が、上記HCV感染が進行していない人に比べ高かった場合、被検者について14400位の多型部位の塩基種を調べ、この部位の塩基種が同様にCであった場合には、被検者はHCV感染が進行する可能性が高いと判定される。 For example, the case of IL4 gene will be described as an example. First, for example, with respect to a small human population including HCV infection in which the base type of the polymorphic site at position 14400 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 1 on the IL4 gene is C, a nearby polymorphism The base type of the site, for example, the polymorphic site at position 14000 is determined. When the frequency of the base species at this site is A in the person who has progressed the above HCV infection is higher than that in the person who has not progressed the above HCV infection, the base of the polymorphic site at position 14400 for the subject When the species is examined and the base species at this site is also C, the subject is determined to have a high possibility of progression of HCV infection.

上記と同様の手順により、HCV感染が持続し易いか否かの判定、あるいはHCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの判定も行なうことができる。 By the same procedure as described above, it is possible to determine whether HCV infection is likely to persist or whether liver disease caused by HCV infection is likely to develop.

以上のように、本発明により、HCV感染の進行に関連する遺伝子上の領域、HCV感染の持続に関連する遺伝子上の領域、あるいはHCV感染に起因する肝疾患の発症に関連する遺伝子上の領域が明らかになったことにより、当業者に過度の負担を強いる事なく、上記HCV感染の進行に関する検査、HCV感染の持続に関する検査、およびHCV感染に起因する肝疾患の発症に関する検査を行うことができる。 As described above, according to the present invention, a region on a gene related to the progression of HCV infection, a region on a gene related to the persistence of HCV infection, or a region on a gene related to the onset of liver disease caused by HCV infection As a result of the above, it is possible to carry out the above-mentioned examination regarding the progression of HCV infection, the examination concerning the persistence of HCV infection, and the examination regarding the onset of liver disease caused by HCV infection without imposing an excessive burden on those skilled in the art. it can.

また、ヒトゲノムの解析が進み全塩基配列やSNP、マイクロサテライト、VNTR、RFLPsなどの多型情報も充実してきた。ゲノムの塩基配列について詳細が明らかになりつつある現在、最大の関心事は遺伝子あるいは特定の配列と機能（疾患・疾患の進行性などの表現型）との関連を解析する事である。これを解決するための有力な手法の一つがハプロタイプを用いた遺伝統計学的解析である。 In addition, the analysis of the human genome has progressed, and polymorphism information such as full nucleotide sequences, SNPs, microsatellite, VNTR, and RFLPs has been enhanced. At present, the details of the genome sequence are becoming clear, and the biggest concern is to analyze the relationship between a gene or a specific sequence and its function (phenotype such as disease / disease progression). One of the promising methods for solving this is genetic statistical analysis using haplotypes.

ヒトの染色体は２本１組で存在し、それぞれ父親と母親から由来している。ハプロタイプとは、その一方に関する個体の遺伝子型の組み合わせをいい、それぞれ父母由来の１本の染色体上に遺伝子座がどのように並んでいるかを示すものである。染色体を父母から１本づつ受け継ぐので、配偶子形成の際に組み換えが起きないとすれば１本の染色体上にのっている遺伝子は必ず一緒に子に伝えられる、すなわち連鎖する事になる。しかし、実際は減数分裂の際に組み換えが起きるため、１本の染色体上にのっている遺伝子であっても必ずしも連鎖しているわけではない。しかし逆に、遺伝的組み換えが起きた場合であっても同一染色体上の距離が近い遺伝子座は強く連鎖する。 Human chromosomes exist in pairs, each from a father and mother. A haplotype refers to a combination of individual genotypes related to one of them, and indicates how loci are arranged on one chromosome derived from each parent. Since the chromosomes are inherited from the parents one by one, if recombination does not occur during gametogenesis, the genes on one chromosome are always transmitted to the child together, that is, linked. However, since recombination actually occurs during meiosis, even a gene on a single chromosome is not necessarily linked. Conversely, even when genetic recombination occurs, loci that are close to each other on the same chromosome are strongly linked.

このような現象を集団において観察し、アリルの非独立が認められる事を連鎖不平衡という。例えば、３つの遺伝子座を観察した場合、これらの間に連鎖不平衡がないとすると、存在するハプロタイプは２^３通りと予測され、それぞれの頻度は各遺伝子座の頻度から予測される値となるが、連鎖不平衡がある場合には２^３通りより少ないハプロタイプしか存在せず、その頻度も予測と異なる値を示す結果となる。 When such a phenomenon is observed in a group and non-independence of allyl is recognized, it is called linkage disequilibrium. For example, when observing a three loci, when there is no linkage disequilibrium between these haplotypes present are expected are two ^3, each frequency is a value predicted from the frequency of each locus but absent fewer haplotypes than are two ³ when there is linkage disequilibrium, the frequency also results showing the predicted value different.

近年、ハプロタイプが連鎖不平衡解析に有用である事が示されており（Genetic Epidemiology 23:221-233）研究が行われているが、ゲノム上には組換えが起きやすい部位と起きにくい部位があり、１つの領域として先祖から子孫へと伝えられる部分（ハプロタイプによって特定される領域）は人種を越えて共通性がある事が明らかになっている（Science 226, 5576:2225-2229）。 In recent years, it has been shown that haplotypes are useful for linkage disequilibrium analysis (Genetic Epidemiology 23: 221-233), but there are some sites on the genome that are susceptible to recombination and those that are unlikely to occur. Yes, it has been clarified that the part (area specified by haplotype) transmitted from ancestors to descendants as one area is common across races (Science 226, 5576: 2225-2229).

HCV感染の進行と関連するハプロタイプが見出されれば、該ハプロタイプを検出することにより、HCV感染が進行し易いか否かの検査が可能となる。本発明者らは、鋭意研究により、HCV感染の進行と関連するハプロタイプを見出すことに成功した。 If a haplotype associated with the progression of HCV infection is found, detection of the haplotype makes it possible to test whether HCV infection is likely to proceed. The inventors have succeeded in finding haplotypes associated with the progression of HCV infection through intensive studies.

従って、本発明は、以下の（１）〜（３）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域に存在する、HCV感染の進行と関連するハプロタイプを検出することを特徴とする、HCV感染が持続し易いか否かの検査方法を提供する。
（１）PRL、（２）AP1B1、（３）TGFB1 Therefore, the present invention is characterized by detecting a haplotype associated with the progression of HCV infection, which is present in the gene according to any one of the following (1) to (3) or a DNA region adjacent to the gene. Provide a method for testing whether HCV infection is likely to persist.
(1) PRL, (2) AP1B1, (3) TGFB1

本方法においては、被検者について「HCV感染の進行と関連するハプロタイプ」を検出することで、HCV感染が持続し易いか否かを判定することができる。これらの判定は例えば治療方針の決定等に利用することができる。 In this method, whether or not HCV infection is likely to persist can be determined by detecting “a haplotype associated with the progression of HCV infection” for the subject. These determinations can be used, for example, for determining a treatment policy.

上記「HCV感染の持続と関連するハプロタイプ」とは、具体的には以下の（１’）〜（３’）のようなハプロタイプを示すことができる。
（１’）PRL遺伝子上の多型部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における10001位、13623位、および17243位の多型部位の塩基種が、それぞれC、C、およびTであるハプロタイプ
（２’）AP1B1遺伝子上の多型部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における10001位、15957位、28066位、37560位、および65819位の多型部位の塩基種が、それぞれT、C、C、T、およびAであるハプロタイプ
（３’）TGFB1遺伝子上の多型部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における10001位および12801位の多型部位の塩基種が、それぞれCおよびCであるハプロタイプ The above-mentioned “haplotype associated with persistence of HCV infection” can specifically indicate haplotypes such as the following (1 ′) to (3 ′).
(1 ′) Polymorphic sites on the PRL gene, wherein the base types of the polymorphic sites at positions 10001, 13623, and 17243 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 4 are C, C, and T, respectively. A haplotype (2 ′) polymorphic site on the AP1B1 gene, which is the base type of the polymorphic sites at positions 10001, 15957, 28066, 37560, and 65819 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 12. Are polymorphic sites on the haplotype (3 ′) TGFB1 gene, each of which is T, C, C, T, and A, and the polymorphic sites at positions 10001 and 12801 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 16 Haplotypes whose base species are C and C, respectively

上記方法の好ましい態様においては、以下の工程（ａ）および（ｂ）を含む、HCV感染が持続し易いか否かの検査方法である。
（ａ）被検者における上記（１）〜（３）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位の塩基種を決定する工程、
（ｂ）工程（ａ）により決定された塩基種を、上記（１’）〜（３’）のいずれかに記載のハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位の塩基種と、比較する工程 In a preferred embodiment of the above method, it is a test method for determining whether HCV infection is likely to persist, including the following steps (a) and (b).
(A) determining the base type of the polymorphic site in the gene according to any one of (1) to (3) above or a DNA region adjacent to the gene in a subject;
(B) The base type determined in the step (a) is the base type of the polymorphic site in the gene showing the haplotype according to any one of the above (1 ′) to (3 ′) or a DNA region near the gene. And the process to compare

上記工程（ａ）における多型部位としては、例えば以下の部位を示すことができる。
（１）PRL遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における552位〜26460位までのいずれかの多型部位
（２）AP1B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における44位〜87316位までのいずれかの多型部位
（３）TGFB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における1673位〜20424位までのいずれかの多型部位 Examples of the polymorphic site in the step (a) include the following sites.
(1) A PRL gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, and any polymorphic site from positions 552 to 26460 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 4 (2) AP1B1 gene or the gene A polymorphic site from position 44 to position 87716 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 12 (3) TGFB1 gene or a site on the adjacent DNA region of the gene Any one of polymorphic sites from position 1673 to position 20424 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 16

好ましくは上記工程（ａ）における多型部位として、以下の部位を示すことができる。
（１）PRL遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における552位、3514位、4987位、5161位、5187位、5288位、6071位、6141位、6217位、6362位、6795位、7393位、8268位、10001位、10416位、10831位、10945位、10959位、11396位、11404位、12802位、13623位、13794位、14710位、15232位、16110位、17020位、17243位、19411位、20955位、20993位、21894位、22256位、25095位、26415位、または26460位のいずれかの多型部位
（２）AP1B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における44位、64位、961位、2803位、6874位、7488位、10001位、12765位、12906位、15019位、15660位、15957位、18431位、19444位、22364位、27327位、28066位、29126位、29296位、29374位、29455位、29912位、29920位、30413位、30569位、30924位、30925位、30966位、30995位、31139位、31162位、31185位、31622位、32189位、32317位、32414位、33529位、33535位、33541位、33591位、33594位、33756位、33828位、34118位、34181位、34217位、34285位、34547位、34831位、35022位、35047位、35062位、35065位、35076位、35098位、35116位、35252位、35265位、35341位、35510位、35512位、35625位、35629位、35630位、35833位、35911位、36884位、37014位、37560位、38025位、38310位、38656位、39073位、39144位、39212位、40103位、43539位、44569位、44825位、46914位、47047位、47201位、47318位、50630位、52062位、53623位、54611位、56156位、56159位、56160位、56161位、56470位、57770位、58096位、63412位、65703位、65819位、65919位、66013位、66205位、67441位、68589位、68616位、68617位、68619位、68625位、68953位、69188位、69205位、69310位、69433位、69435位、69437位、69457位、69477位、69537位、69551位、69556位、69596位、70829位、70862位、70927位、70933位、70964位、71259位、71439位、71525位、71614位、71641位、71747位、71846位、72067位、72329位、72459位、72524位、72624位、75084位、75741位、75836位、76506位、76518位、76589位、76593位、77495位、77585位、78045位、80033位、84269位、85284位、85431位、85509位、85590位、85997位、86066位、86815位、86886位、86983位、87078位、87079位、87120位、87149位、87293位、または87316位のいずれかの多型部位
（３）TGFB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における1673位、2078位、2088位、5742位、5745位、5820位、5873位、8030位、8174位、8690位、8894位、9967位、10001位、12801位、14836位、15625位、16211位、16502位、16674位、16849位、17589位、または20424位のいずれかの多型部位 Preferably, the following sites can be shown as polymorphic sites in the step (a).
(1) a PRL gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, which is the position 552, 3514, 4987, 5161, 5187, 5187, 5288, 6071 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 4; 6141, 6217, 6362, 6795, 7393, 7268, 10001, 1041, 10816, 10831, 10945, 10959, 11396, 11404, 12802, 13623, 13794, 14710 , 15232, 16110, 17020, 17243, 19411, 20955, 20993, 21894, 22256, 25095, 26415, or 26460, polymorphic site (2) AP1B1 gene or A site on the DNA region in the vicinity of the gene, the 44th position, 64th position, 961 position, 2803 position, 6874 position, 7488 position, 10001 position, 12765 position, 12906 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 12; 15019, 15660, 15957, 18431, 19444, 22364, 23327, 28066, 29126, 29296, 29374, 29455, 29912, 29920, 30413, 30369, 30924 , 30925, 309 66th, 30995th, 31139th, 31162th, 31185th, 31622th, 32189th, 32189th, 32317th, 32414th, 33529th, 33535th, 33541th, 33951th, 33594th, 33756th, 33828th, 34118th , 34181, 34217, 34285, 34547, 34431, 35022, 35022, 35047, 35062, 35065, 35076, 35098, 35116, 35252, 35265, 35341, 35551, 35510, 35512 , 35625, 35629, 35630, 35833, 35911, 36884, 37014, 37560, 38525, 38310, 38656, 39073, 39144, 39212, 40103, 43539, 44569, 44825, 46914, 47047, 47201, 47318, 50630, 52062, 53623, 54611, 56156, 56159, 56160, 56161, 56470, 57770, 58096 63634, 65703, 65619, 65919, 66613, 66205, 67441, 68589, 68616, 68617, 68619, 68625, 68895, 69188, 69205, 69310, 69433 , 69435, 69437, 69457, 69477, 69537, 69551, 69556, 69 596th, 70829th, 70862th, 70927th, 70933th, 70964th, 71259th, 71439th, 71525th, 71614th, 71641th, 71747th, 71846th, 72167th, 72329th, 72259th, 72524th , 72624, 75084, 75741, 75636, 76506, 76518, 76589, 76593, 77495, 77585, 78045, 80033, 84269, 85284, 85431, 85509, 85509, 85590 , 85997, 86066, 86815, 86686, 86983, 87078, 87079, 87120, 87149, 87293, or 87716, polymorphic site (3) TGFB1 gene or the gene Of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 16 at positions 1673, 2078, 2088, 5742, 5745, 5820, 5873, 5873, 8030, 8174, 8690 , 8894, 9967, 10001, 12801, 14836, 15625, 16211, 16502, 16674, 16849, 17589, or 20424

さらに好ましくは、上記工程（ａ）における多型部位として以下の部位を示すことができる。
（１）PRL遺伝子上の多型部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における10001位〜17243位までのいずれかの部位、
（２）AP1B1遺伝子上の多型部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における10001位〜65819位までのいずれかの多型部位、
（３）TGFB1遺伝子上の多型部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における10001位〜12801位までのいずれかの多型部位 More preferably, the following site | parts can be shown as a polymorphic site | part in the said process (a).
(1) a polymorphic site on the PRL gene, any site from positions 10001 to 17243 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 4;
(2) a polymorphic site on the AP1B1 gene, any of the polymorphic sites from position 10001 to position 65619 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 12;
(3) A polymorphic site on the TGFB1 gene, which is any polymorphic site from positions 10001 to 12801 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 16

より好ましくは、上記工程（ａ）の多型部位として、以下の多型部位を示すことができる。
（１）PRL遺伝子上の多型部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における10001位、13623位、または17243位の多型部位
（２）AP1B1遺伝子上の多型部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における10001位、15957位、28066位、37560位、または65819位の多型部位
（３）TGFB1遺伝子上の多型部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における10001位または12801位の多型部位 More preferably, the following polymorphic sites can be shown as the polymorphic sites in the step (a).
(1) A polymorphic site on the PRL gene, which is a polymorphic site at positions 10001, 13623, or 17243 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 4. (2) A polymorphic site on the AP1B1 gene The polymorphic site at positions 10001, 15957, 28066, 37560, or 65819 in the base sequence described in SEQ ID NO: 12 (3) Polymorphic site on the TGFB1 gene, described in SEQ ID NO: 16 Polymorphic site at position 10001 or 12801 in the nucleotide sequence of

本発明の多型部位における塩基種の決定は、当業者においては種々の方法によって行うことができる。一例を示せば、本発明の多型部位を含むDNAの塩基配列を直接決定することによって行うことができる。この方法においては、まず、被検者からDNA試料を調製する。本発明においてDNA試料は、例えば被検者の血液、皮膚、口腔粘膜、手術により採取あるいは切除した組織または細胞、検査等の目的で採取された体液等から抽出した染色体DNA、あるいはRNAを基に調製することができる。 A person skilled in the art can determine the base species in the polymorphic site of the present invention by various methods. For example, it can be performed by directly determining the base sequence of DNA containing the polymorphic site of the present invention. In this method, first, a DNA sample is prepared from a subject. In the present invention, the DNA sample is based on, for example, a subject's blood, skin, oral mucosa, tissue or cells collected or excised by surgery, chromosomal DNA extracted from body fluid collected for the purpose of examination, or RNA. Can be prepared.

本方法においては、次いで、本発明の多型部位を含むDNAを単離する。該DNAの単離は、本発明の多型部位を含むDNAにハイブリダイズするプライマーを用いて、染色体DNA、あるいはRNAを鋳型としたPCR等によって行うことも可能である。 In this method, DNA containing the polymorphic site of the present invention is then isolated. The DNA can also be isolated by PCR or the like using a primer that hybridizes to the DNA containing the polymorphic site of the present invention and chromosomal DNA or RNA as a template.

本方法においては、次いで、単離したDNAの塩基配列を決定する。単離したDNAの塩基配列の決定は、当業者においては、DNAシークエンサー等を用いて容易に実施することができる。 In this method, the base sequence of the isolated DNA is then determined. Those skilled in the art can easily determine the base sequence of the isolated DNA using a DNA sequencer or the like.

本発明の多型部位は、通常、その部位の塩基種のバリエーションが既に明らかになっている。本発明における「塩基種の決定」とは、必ずしもその多型部位についてＡ、Ｇ、Ｔ、Ｃのいずれかの塩基種であるかを判別することを意味するものではない。例えば、ある多型部位について塩基種のバリエーションがＡまたはＧであることが判明している場合には、その部位の塩基種が「Ａでない」もしくは「Ｇでない」ことが判明すれば充分である。 In the polymorphic site of the present invention, usually the variation of the base type of the site has already been clarified. “Determining the base type” in the present invention does not necessarily mean that the polymorphic site is a base type of A, G, T, or C. For example, if it is known that the variation of the base type is A or G for a certain polymorphic site, it is sufficient that the base type of the site is found to be “not A” or “not G”. .

予め塩基のバリエーションが明らかにされている多型部位について、その塩基種を決定するための様々な方法が公知である。本発明の塩基種の決定のための方法は、特に限定されない。例えば、PCR法を応用した解析方法として、TaqMan PCR法、Acyclo Prime法、およびMALDI-TOF/MS法等が実用化されている。またPCRに依存しない塩基種の決定法としてInvader法やRCA法が知られている。更にDNAアレイを使って塩基種を決定することもできる。以下にこれらの方法について簡単に述べる。ここに述べた方法は、いずれも本発明における多型部位の塩基種の決定に応用できる。 Various methods for determining the base type of a polymorphic site whose base variation has been clarified in advance are known. The method for determining the base species of the present invention is not particularly limited. For example, TaqMan PCR method, Acyclo Prime method, MALDI-TOF / MS method and the like have been put to practical use as analysis methods applying the PCR method. Invader and RCA methods are known as methods for determining base types that do not depend on PCR. Furthermore, the base species can be determined using a DNA array. These methods are briefly described below. Any of the methods described herein can be applied to the determination of the base type of the polymorphic site in the present invention.

［TaqMan PCR法］
TaqMan PCR法の原理は次のとおりである。TaqMan PCR法は、アレルを含む領域を増幅することができるプライマーセットと、TaqManプローブを利用した解析方法である。TaqManプローブは、このプライマーセットによって増幅されるアレルを含む領域にハイブリダイズするように設計される。 [TaqMan PCR method]
The principle of TaqMan PCR method is as follows. The TaqMan PCR method is an analysis method using a primer set that can amplify a region containing an allele and a TaqMan probe. The TaqMan probe is designed to hybridize to the region containing the allele amplified by this primer set.

TaqManプローブのTmに近い条件で標的塩基配列にハイブリダイズさせれば、１塩基の相違によってTaqManプローブのハイブリダイズ効率は著しく低下する。TaqManプローブの存在下でPCR法を行うと、プライマーからの伸長反応は、いずれハイブリダイズしたTaqManプローブに到達する。このときDNAポリメラーゼの5'-3'エキソヌクレアーゼ活性によって、TaqManプローブはその5'末端から分解される。TaqManプローブをレポーター色素とクエンチャーで標識しておけば、TaqManプローブの分解を、蛍光シグナルの変化として追跡することができる。つまり、TaqManプローブの分解が起きれば、レポーター色素が遊離してクエンチャーとの距離が離れることによって蛍光シグナルが生成する。１塩基の相違のためにTaqManプローブのハイブリダイズが低下すればTaqManプローブの分解が進まず蛍光シグナルは生成されない。 If the target base sequence is hybridized under conditions close to the Tm of the TaqMan probe, the hybridization efficiency of the TaqMan probe is significantly reduced due to the difference of one base. When PCR is performed in the presence of the TaqMan probe, the extension reaction from the primer eventually reaches the hybridized TaqMan probe. At this time, the TaqMan probe is degraded from its 5 ′ end by the 5′-3 ′ exonuclease activity of DNA polymerase. If the TaqMan probe is labeled with a reporter dye and a quencher, the degradation of the TaqMan probe can be followed as a change in fluorescence signal. In other words, when the TaqMan probe is decomposed, the reporter dye is released and the distance from the quencher is increased to generate a fluorescent signal. If the hybridization of the TaqMan probe decreases due to a difference in one base, the TaqMan probe does not decompose and a fluorescent signal is not generated.

多型に対応するTaqManプローブをデザインし、更に各プローブの分解によって異なるシグナルが生成されるようにすれば、同時に塩基種の判定を行うこともできる。例えば、レポーター色素として、あるアレルのアレルＡのTaqManプローブに6-carboxy-fluorescein(FAM)を、アレルＢのプローブにVICを用いる。プローブが分解されない状態では、クエンチャーによってレポーター色素の蛍光シグナル生成は抑制されている。各プローブが対応するアレルにハイブリダイズすれば、ハイブリダイズに応じた蛍光シグナルが観察される。すなわち、FAMまたはVICのいずれかのシグナルが他方よりも強い場合には、アレルＡまたはアレルＢのホモであることが判明する。他方、アレルをヘテロで有する場合には、両者のシグナルがほぼ同じレベルで検出されることになる。TaqMan PCR法の利用によって、ゲル上での分離のような時間のかかる工程無しで、ゲノムを解析対象としてPCRと塩基種の決定を同時に行うことができる。そのため、TaqMan PCR法は、多くの被検者についての塩基種を決定できる方法として有用である。 If a TaqMan probe corresponding to a polymorphism is designed and a different signal is generated by the decomposition of each probe, the base species can be determined at the same time. For example, as a reporter dye, 6-carboxy-fluorescein (FAM) is used for the TaqMan probe of allele A of an allele, and VIC is used for the probe of allele B. In a state where the probe is not decomposed, generation of a fluorescent signal of the reporter dye is suppressed by the quencher. If each probe hybridizes to the corresponding allele, a fluorescence signal corresponding to the hybridization is observed. That is, when either FAM or VIC signal is stronger than the other, it is found that allele A or allele B is homozygous. On the other hand, when the allele is hetero, both signals are detected at substantially the same level. By using the TaqMan PCR method, PCR and base type determination can be performed simultaneously on a genome as an analysis target without a time-consuming step such as separation on a gel. Therefore, the TaqMan PCR method is useful as a method that can determine the base species for many subjects.

［Acyclo Prime法］
PCR法を利用した塩基種を決定する方法として、Acyclo Prime法も実用化されている。Acyclo Prime法では、ゲノム増幅用のプライマー１組と、SNPs検出用の１つのプライマーを用いる。まず、ゲノムの多型部位を含む領域をPCRで増幅する。この工程は、通常のゲノムPCRと同じである。次に、得られたPCR産物に対して、SNPs検出用のプライマーをアニールさせ、伸長反応を行う。SNPs検出用のプライマーは、検出対象となっている多型部位に隣接する領域にアニールするようにデザインされている。 [Acyclo Prime method]
The Acyclo Prime method has also been put to practical use as a method for determining the base species using the PCR method. In the Acyclo Prime method, one set of primers for genome amplification and one set of primers for SNPs detection are used. First, a region containing a polymorphic site in the genome is amplified by PCR. This process is the same as normal genomic PCR. Next, the obtained PCR product is annealed with a primer for detecting SNPs, and an extension reaction is performed. The primer for detecting SNPs is designed to anneal to a region adjacent to the polymorphic site to be detected.

このとき、伸長反応のためのヌクレオチド基質として、蛍光偏光色素でラベルし、かつ3'-OHをブロックしたヌクレオチド誘導体（ターミネータ）を用いる。その結果、多型部位に相当する位置の塩基に相補的な塩基が１塩基だけ取りこまれて伸長反応が停止する。ヌクレオチド誘導体のプライマーへの取りこみは、分子量の増大による蛍光偏光(Fluorescence polarization;FP)の増加によって検出することができる。蛍光偏光色素に波長の異なる２種類のラベルを用いれば、特定のSNPsが２種類の塩基のうちのいずれであるのかを特定することができる。蛍光偏光のレベルは定量することができるので、１度の解析でアレルがホモかヘテロかを判定することもできる。 At this time, a nucleotide derivative (terminator) labeled with a fluorescent polarizing dye and blocked with 3′-OH is used as a nucleotide substrate for the extension reaction. As a result, only one base complementary to the base at the position corresponding to the polymorphic site is incorporated, and the extension reaction stops. Incorporation of a nucleotide derivative into a primer can be detected by an increase in fluorescence polarization (FP) due to an increase in molecular weight. If two types of labels having different wavelengths are used for the fluorescent polarizing dye, it is possible to specify which of the two types of bases the specific SNPs are. Since the level of fluorescence polarization can be quantified, it is also possible to determine whether an allele is homo or hetero in one analysis.

［MALDI-TOF/MS法］
PCR産物をMALDI-TOF/MSで解析することによって塩基種の決定を行うこともできる。MALDI-TOF/MSは、分子量をきわめて正確に知ることができるため、タンパク質のアミノ酸配列や、DNAの塩基配列のわずかな相違を明瞭に識別することができる解析手法として様々な分野で利用されている。MALDI-TOF/MSによる塩基種の決定のためには、まず解析対象であるアレルを含む領域をPCRで増幅する。次いで増幅産物を単離してMALDI-TOF/MSによってその分子量を測定する。アレルの塩基配列は予めわかっているので、分子量に基づいて増幅産物の塩基配列は一義的に決定される。 [MALDI-TOF / MS method]
The base species can also be determined by analyzing the PCR product with MALDI-TOF / MS. MALDI-TOF / MS can be used in various fields as an analytical method that can clearly identify slight differences in amino acid sequences of proteins and DNA base sequences because it can know the molecular weight with great accuracy. Yes. In order to determine the base species by MALDI-TOF / MS, first, the region containing the allele to be analyzed is amplified by PCR. The amplification product is then isolated and its molecular weight is measured by MALDI-TOF / MS. Since the base sequence of the allele is known in advance, the base sequence of the amplification product is uniquely determined based on the molecular weight.

MALDI-TOF/MSを利用した塩基種の決定には、PCR産物の分離工程などが必要となる。しかし標識プライマーや標識プローブを使わないで、正確な塩基種の決定が期待できる。また複数の場所の多型の同時検出にも応用することができる。 In order to determine the base species using MALDI-TOF / MS, a PCR product separation step is required. However, accurate base species determination can be expected without using labeled primers or labeled probes. It can also be applied to simultaneous detection of polymorphisms at multiple locations.

［IIs型制限酵素を利用したSNPs特異的な標識方法］
PCR法を利用した更に高速な塩基種の決定が可能な方法も報告されている。例えば、IIs型制限酵素を利用して多型部位の塩基種の決定が行われている。この方法においては、PCRにあたり、IIs型制限酵素の認識配列を有するプライマーが用いられる。遺伝子組み換えに利用される一般的な制限酵素（II型）は、特定の塩基配列を認識して、その塩基配列中の特定部位を切断する。これに対してIIs型の制限酵素は、特定の塩基配列を認識して、認識塩基配列から離れた部位を切断する。酵素によって、認識配列と切断個所の間の塩基数は決まっている。従って、この塩基数の分だけ離れた位置にIIs型制限酵素の認識配列を含むプライマーがアニールするようにすれば、IIs型制限酵素によってちょうど多型部位で増幅産物を切断することができる。 [SNPs-specific labeling method using type IIs restriction enzyme]
A method that can determine the base species at higher speed using the PCR method has also been reported. For example, the base type of a polymorphic site is determined using a type IIs restriction enzyme. In this method, a primer having a recognition sequence for type IIs restriction enzyme is used for PCR. A general restriction enzyme (type II) used for gene recombination recognizes a specific base sequence and cleaves a specific site in the base sequence. In contrast, type IIs restriction enzymes recognize specific base sequences and cleave sites away from the recognized base sequences. The number of bases between the recognition sequence and the cleavage site is determined by the enzyme. Therefore, if the primer containing the recognition sequence of the type IIs restriction enzyme is annealed at a position separated by the number of bases, the amplified product can be cleaved at the polymorphic site by the type IIs restriction enzyme.

IIs型制限酵素で切断された増幅産物の末端には、SNPsの塩基を含む付着末端(conhesive end)が形成される。ここで、増幅産物の付着末端に対応する塩基配列からなるアダプターをライゲーションする。アダプターは、多型変異に対応する塩基を含む異なる塩基配列からなり、それぞれ異なる蛍光色素で標識しておくことができる。最終的に、増幅産物は多型部位の塩基に対応する蛍光色素で標識される。 At the end of the amplification product cleaved with the type IIs restriction enzyme, a cohesive end containing the base of SNPs is formed. Here, an adapter having a base sequence corresponding to the sticky end of the amplification product is ligated. The adapter has different base sequences including bases corresponding to polymorphic mutations, and can be labeled with different fluorescent dyes. Finally, the amplification product is labeled with a fluorescent dye corresponding to the base at the polymorphic site.

前記IIs型制限酵素認識配列を含むプライマーに、捕捉プライマー(capture primer)を組み合せてPCR法を行えば、増幅産物は蛍光標識されるとともに、捕捉プライマーを利用して固相化することができる。例えばビオチン標識プライマーを捕捉プライマーとして用いれば、増幅産物はアビジン結合ビーズに捕捉することができる。こうして捕捉された増幅産物の蛍光色素を追跡することにより、塩基種を決定することができる。 When PCR is performed by combining a primer containing the IIs type restriction enzyme recognition sequence with a capture primer, the amplification product is fluorescently labeled and can be immobilized using the capture primer. For example, if a biotin-labeled primer is used as a capture primer, the amplification product can be captured on avidin-bound beads. By tracking the fluorescent dye of the amplification product thus captured, the base species can be determined.

［磁気蛍光ビーズを使った多型部位における塩基種の決定］
複数のアレルを単一の反応系で並行して解析することができる技術も公知である。複数のアレルを並行して解析することは、多重化と呼ばれている。一般に蛍光シグナルを利用したタイピング方法では、多重化のために異なる蛍光波長を有する蛍光成分が必要である。しかし実際の解析に利用することができる蛍光成分は、それほど多くない。これに対して、樹脂等に複数種の蛍光成分を混合した場合には、限られた種類の蛍光成分であっても、相互に識別可能な多様な蛍光シグナルを得ることができる。更に、樹脂中に磁気で吸着される成分を加えれば蛍光を発するとともに、磁気によって分離可能なビーズとすることができる。このような磁気蛍光ビーズを利用した、多重化多型タイピングが考え出された(バイオサイエンスとバイオインダストリー, Vol.60 No.12, 821-824)。 [Determination of base species at polymorphic sites using magnetic fluorescent beads]
A technique capable of analyzing a plurality of alleles in parallel in a single reaction system is also known. Analyzing a plurality of alleles in parallel is called multiplexing. In general, a typing method using a fluorescent signal requires fluorescent components having different fluorescent wavelengths for multiplexing. However, there are not so many fluorescent components that can be used for actual analysis. On the other hand, when a plurality of types of fluorescent components are mixed in a resin or the like, a variety of fluorescent signals that can be distinguished from each other can be obtained even with limited types of fluorescent components. Furthermore, if a component that is magnetically adsorbed in the resin is added, it is possible to obtain beads that emit fluorescence and can be separated magnetically. Multiplex polymorphic typing using such magnetic fluorescent beads has been devised (Bioscience and Bioindustry, Vol. 60 No. 12, 821-824).

磁気蛍光ビーズを利用した多重化多型タイピングにおいては、各アレルの多型部位に相補的な塩基を末端に有するプローブが磁気蛍光ビーズに固定化される。各アレルにそれぞれ固有の蛍光シグナルを有する磁気蛍光ビーズが対応するように、両者は組み合せられる。一方、磁気蛍光ビーズに固定されたプローブが相補配列にハイブリダイズしたときに、当該アレル上で隣接する領域に相補的な塩基配列を有する蛍光標識オリゴDNAを調製する。 In multiplexed polymorphic typing using magnetic fluorescent beads, a probe having a terminal complementary to the polymorphic site of each allele is immobilized on the magnetic fluorescent beads. Both are combined so that each allele corresponds to a magnetic fluorescent bead having a unique fluorescent signal. On the other hand, when a probe fixed to a magnetic fluorescent bead is hybridized to a complementary sequence, a fluorescently labeled oligo DNA having a base sequence complementary to an adjacent region on the allele is prepared.

アレルを含む領域を非対称PCRによって増幅し、上記の磁気蛍光ビーズ固定化プローブと蛍光標識オリゴDNAをハイブリダイズさせ、更に両者をライゲーションする。磁気蛍光ビーズ固定化プローブの末端が、多型部位の塩基に相補的な塩基配列であった場合には効率的にライゲーションされる。逆にもしも多型のために末端の塩基が異なれば、両者のライゲーション効率は低下する。その結果、各磁気蛍光ビーズには、試料が当該磁気蛍光ビーズに相補的な塩基種であった場合に限り、蛍光標識オリゴDNAが結合する。 The region containing the allele is amplified by asymmetric PCR, the above-mentioned magnetic fluorescent bead-immobilized probe and the fluorescently labeled oligo DNA are hybridized, and both are further ligated. When the end of the magnetic fluorescent bead-immobilized probe has a base sequence complementary to the base of the polymorphic site, ligation is efficiently performed. On the other hand, if the terminal bases are different due to polymorphism, the ligation efficiency of the two decreases. As a result, the fluorescent labeled oligo DNA is bound to each magnetic fluorescent bead only when the sample is a base species complementary to the magnetic fluorescent bead.

磁気によって磁気蛍光ビーズを回収し、更に各磁気蛍光ビーズ上の蛍光標識オリゴDNAの存在を検出することにより、塩基種が決定される。磁気蛍光ビーズは、フローサイトメーターでビーズ毎に蛍光シグナルを解析できるので、多種類の磁気蛍光ビーズが混合されていてもシグナルの分離は容易である。つまり、多種類の多型部位について、単一の反応容器で並行して解析する「多重化」が達成される。 The base species is determined by collecting the magnetic fluorescent beads by magnetism and further detecting the presence of fluorescently labeled oligo DNA on each magnetic fluorescent bead. Since magnetic fluorescent beads can analyze the fluorescence signal for each bead using a flow cytometer, the signal can be easily separated even if various types of magnetic fluorescent beads are mixed. That is, “multiplexing” in which multiple types of polymorphic sites are analyzed in parallel in a single reaction vessel is achieved.

［Invader法］
PCR法に依存しないジェノタイピングのための方法も実用化されている。例えば、Invader法では、アレルプローブ、インベーダープローブ、およびFRETプローブの３種類のオリゴヌクレオチドと、cleavaseと呼ばれる特殊なヌクレアーゼのみで、塩基種の決定を実現している。これらのプローブのうち標識が必要なのはFRETプローブのみである。 [Invader method]
A method for genotyping independent of the PCR method has also been put into practical use. For example, in the Invader method, the base type is determined by only three types of oligonucleotides, an allele probe, an invader probe, and a FRET probe, and a special nuclease called cleavase. Of these probes, only the FRET probe requires labeling.

アレルプローブは、検出すべきアレルに隣接する領域にハイブリダイズするようにデザインされる。アレルプローブの5'側には、ハイブリダイズに無関係な塩基配列からなるフラップが連結されている。アレルプローブは多型部位の3'側にハイブリダイズし、多型部位の上でフラップに連結する構造を有する。 Allele probes are designed to hybridize to regions adjacent to the allele to be detected. On the 5 ′ side of the allele probe, a flap composed of a base sequence unrelated to hybridization is linked. The allele probe has a structure that hybridizes to the 3 ′ side of the polymorphic site and is linked to a flap on the polymorphic site.

一方インベーダープローブは、多型部位の5'側にハイブリダイズする塩基配列からなっている。インベーダープローブの塩基配列は、ハイブリダイズによって3'末端が多型部位に相当するようにデザインされている。インベーダープローブにおける多型部位に相当する位置の塩基は任意で良い。つまり、多型部位を挟んでインベーダープローブとアレルプローブとが隣接してハイブリダイズするように両者の塩基配列はデザインされている。 On the other hand, the invader probe has a base sequence that hybridizes to the 5 ′ side of the polymorphic site. The base sequence of the invader probe is designed so that the 3 ′ end corresponds to the polymorphic site by hybridization. The base at the position corresponding to the polymorphic site in the invader probe may be arbitrary. That is, both base sequences are designed so that the invader probe and the allele probe hybridize adjacently across the polymorphic site.

多型部位がアレルプローブの塩基配列に相補的な塩基であった場合には、インベーダープローブとアレルプローブの両者がアレルにハイブリダイズすると、アレルプローブの多型部位に相当する塩基にインベーダープローブが侵入(invasion)した構造が形成される。cleavaseは、このようにして形成された侵入構造を形成したオリゴヌクレオチドのうち、侵入された側の鎖を切断する。切断は侵入構造の上で起きるので、結果としてアレルプローブのフラップが切り離されることになる。一方、もしも多型部位の塩基がアレルプローブの塩基に相補的でなかった場合には、多型部位におけるインベーダープローブとアレルプローブの競合は無く、侵入構造は形成されない。したがってcleavaseによるフラップの切断が起こらない。 When the polymorphic site is a base complementary to the base sequence of the allele probe, when both the invader probe and the allele probe hybridize to the allele, the invader probe enters the base corresponding to the polymorphic site of the allele probe. An (invasion) structure is formed. The cleavase cleaves the invading strand of the oligonucleotide that has formed the invading structure thus formed. Since the cutting occurs on the intrusion structure, the result is that the allele probe flap is cut off. On the other hand, if the base at the polymorphic site is not complementary to the base of the allele probe, there is no competition between the invader probe and the allele probe at the polymorphic site, and no invasion structure is formed. Therefore, the flap is not cut by cleavase.

FRETプローブは、こうして切り離されたフラップを検出するためのプローブである。FRETプローブは5'末端側に自己相補配列を有し、3'末端側に１本鎖部分が配置されたヘアピンループを構成している。FRETプローブの3'末端側に配置された１本鎖部分は、フラップに相補的な塩基配列からなっていて、ここにフラップがハイブリダイズすることができる。フラップがFRETプローブにハイブリダイズすると、FRETプローブの自己相補配列の5'末端部分にフラップの3'末端が侵入した構造が形成されるように両者の塩基配列がデザインされている。cleavaseは侵入構造を認識して切断する。FRETプローブのcleavaseによって切断される部分を挟んで、TaqMan PCRと同様のレポーター色素とクエンチャーで標識しておけば、FRETプローブの切断を蛍光シグナルの変化として検知することができる。 The FRET probe is a probe for detecting the flap thus separated. The FRET probe constitutes a hairpin loop having a self-complementary sequence on the 5 ′ end side and a single-stranded portion arranged on the 3 ′ end side. The single-stranded portion arranged on the 3 ′ end side of the FRET probe has a base sequence complementary to the flap, and the flap can hybridize there. Both base sequences are designed so that when the flap hybridizes to the FRET probe, a structure is formed in which the 3 ′ end of the flap enters the 5 ′ end of the self-complementary sequence of the FRET probe. A cleavase recognizes and cleaves an invasion structure. If the FRET probe is cleaved by a cleavase and labeled with a reporter dye and quencher similar to TaqMan PCR, the FRET probe cleavage can be detected as a change in fluorescence signal.

なお、理論的には、フラップは切断されない状態でもFRETプローブにハイブリダイズするはずである。しかし実際には、切断されたフラップとアレルプローブの状態で存在しているフラップとでは、FRETに対する結合効率に大きな差が有る。そのため、FRETプローブを利用して、切断されたフラップを特異的に検出することは可能である。 Theoretically, the flap should hybridize to the FRET probe even in the uncut state. However, in reality, there is a large difference in the binding efficiency to FRET between the cut flap and the flap present in the state of the allele probe. Therefore, it is possible to specifically detect the cleaved flap using the FRET probe.

Invader法に基づいて塩基種を決定するためには、アレルＡとアレルＢのそれぞれに相補的な塩基配列を含む、２種類のアレルプローブを用意すれば良い。このとき両者のフラップの塩基配列は異なる塩基配列とする。フラップを検出するためのFRETプローブも２種類を用意し、それぞれのレポーター色素を識別可能なものとしておけば、TacMan PCR法と同様の考え方によって、塩基種を決定することができる。 In order to determine the base type based on the Invader method, two types of allele probes including base sequences complementary to allele A and allele B may be prepared. At this time, the base sequences of the flaps are different base sequences. If two types of FRET probes for detecting flaps are prepared and each reporter dye can be identified, the base species can be determined based on the same concept as the TacMan PCR method.

Invader法の利点は、標識の必要なオリゴヌクレオチドがFRETプローブのみであることである。FRETプローブは検出対象の塩基配列とは無関係に、同一のオリゴヌクレオチドを利用することができる。従って、大量生産が可能である。一方アレルプローブとインベーダープローブは標識する必要が無いので、結局、ジェノタイピングのための試薬を安価に製造することができる。 The advantage of the Invader method is that the FRET probe is the only oligonucleotide that needs to be labeled. The FRET probe can use the same oligonucleotide regardless of the base sequence to be detected. Therefore, mass production is possible. On the other hand, since the allele probe and the invader probe do not need to be labeled, a genotyping reagent can be manufactured at low cost.

［RCA法］
PCR法に依存しない塩基種の決定方法として、RCA法を挙げることができる。鎖置換作用を有するDNAポリメラーゼが、環状の１本鎖DNAを鋳型として、長い相補鎖を合成する反応に基づくDNAの増幅方法が、Rolling Circle Amplification(RCA)法である(Lizardri PM et al.,Nature Genetics 19, 225, 1998)。RCA法においては、環状DNAにアニールして相補鎖合成を開始するプライマーと、このプライマーによって生成する長い相補鎖にアニールする第２のプライマーを利用して、増幅反応を構成している。 [RCA method]
The RCA method can be mentioned as a method for determining the base species independent of the PCR method. A DNA amplification method based on a reaction in which a DNA polymerase having a strand displacement action synthesizes a long complementary strand using a circular single-stranded DNA as a template is the Rolling Circle Amplification (RCA) method (Lizardri PM et al.,). Nature Genetics 19, 225, 1998). In the RCA method, an amplification reaction is configured using a primer that anneals to a circular DNA and initiates complementary strand synthesis and a second primer that anneals to a long complementary strand generated by this primer.

RCA法には、鎖置換作用を有するDNAポリメラーゼが利用されている。そのため、相補鎖合成によって２本鎖となった部分は、より5'側にアニールした別のプライマーから開始した相補鎖合成反応によって置換される。例えば、環状DNAを鋳型とする相補鎖合成反応は、１周分では終了しない。先に合成した相補鎖を置換しながら相補鎖合成は継続し、長い１本鎖DNAが生成される。一方、環状DNAを鋳型として生成した長い１本鎖DNAには、第２のプライマーがアニールして相補鎖合成が開始する。RCA法において生成される１本鎖DNAは、環状のDNAを鋳型としていることから、その塩基配列は同じ塩基配列の繰り返しである。従って、長い１本鎖の連続的な生成は、第２のプライマーの連続的なアニールをもたらす。その結果、変性工程を経ることなく、プライマーがアニールすることができる１本鎖部分が連続的に生成される。こうして、DNAの増幅が達成される。 In the RCA method, a DNA polymerase having a strand displacement action is used. Therefore, the portion that has become double-stranded by complementary strand synthesis is replaced by a complementary strand synthesis reaction started from another primer annealed to the 5 ′ side. For example, the complementary strand synthesis reaction using circular DNA as a template does not end in one round. The complementary strand synthesis continues while replacing the previously synthesized complementary strand, and a long single-stranded DNA is produced. On the other hand, the second primer anneals to the long single-stranded DNA generated using the circular DNA as a template, and complementary strand synthesis starts. Since single-stranded DNA generated by the RCA method uses circular DNA as a template, its base sequence is a repetition of the same base sequence. Thus, continuous production of long single strands results in continuous annealing of the second primer. As a result, single-stranded portions that can be annealed by the primer are continuously generated without going through a denaturing step. Thus, DNA amplification is achieved.

RCA法に必要な環状１本鎖DNAが多型部位の塩基種に応じて生成されれば、RCA法を利用して塩基種の決定をすることができる。そのために、直鎖状で１本鎖のパドロックプローブが利用される。パドロックプローブは、5'末端と3'末端に検出すべき多型部位の両側に相補的な塩基配列を有している。これらの塩基配列は、バックボーンと呼ばれる特殊な塩基配列からなる部分で連結されている。多型部位がパドロックプローブの末端に相補的な塩基配列であれば、アレルにハイブリダイズしたパドロックプローブの末端をDNAリガーゼによってライゲーションすることができる。その結果、直鎖状のパドロックプローブが環状化され、RCA法の反応がトリガーされる。DNAリガーゼの反応は、ライゲーションすべき末端部分が完全に相補的でない場合には反応効率が著しく低下する。従って、ライゲーションの有無をRCA法で確認することによって、多型部位の塩基種の決定が可能である。 If the circular single-stranded DNA necessary for the RCA method is generated according to the base type of the polymorphic site, the base type can be determined using the RCA method. For this purpose, a linear single-stranded padlock probe is used. The padlock probe has complementary base sequences on both sides of the polymorphic site to be detected at the 5 ′ end and 3 ′ end. These base sequences are linked at a portion consisting of a special base sequence called a backbone. If the polymorphic site is a base sequence complementary to the end of the padlock probe, the end of the padlock probe hybridized to the allele can be ligated by DNA ligase. As a result, the linear padlock probe is circularized and the reaction of the RCA method is triggered. The reaction of DNA ligase is significantly reduced in efficiency when the terminal portion to be ligated is not completely complementary. Therefore, the base type of the polymorphic site can be determined by confirming the presence or absence of ligation by the RCA method.

RCA法は、DNAを増幅することはできるが、そのままではシグナルを生成しない。また増幅の有無のみを指標とするのでは、アレル毎に反応を行わなければ、通常、塩基種を決定することができない。これらの点を塩基種の決定のために改良した方法が公知である。例えば、モレキュラービーコンを利用して、RCA法に基づいて１チューブで延期種の決定を行うことができる。モレキュラービーコンは、TaqMan法と同様に、蛍光色素とクエンチャーを利用したシグナル生成用プローブである。モレキュラービーコンの5'末端と3'末端は相補的な塩基配列で構成されており、単独ではヘアピン構造を形成する。両端付近を蛍光色素とクエンチャーで標識しておけば、ヘアピン構造を形成している状態では蛍光シグナルが検出できない。モレキュラービーコンの一部を、RCA法の増幅産物に相補的な塩基配列としておけば、モレキュラービーコンはRCA法の増幅産物にハイブリダイズする。ハイブリダイズによってヘアピン構造が解消されるため、蛍光シグナルが生成される。 The RCA method can amplify DNA but does not generate a signal as it is. If only the presence or absence of amplification is used as an index, the base species cannot usually be determined unless a reaction is performed for each allele. Methods are known in which these points are improved for the determination of base species. For example, using a molecular beacon, the postponement type can be determined in one tube based on the RCA method. A molecular beacon is a signal generation probe using a fluorescent dye and a quencher, as in the TaqMan method. The molecular beacons are composed of complementary base sequences at the 5 ′ end and 3 ′ end, and form a hairpin structure alone. If both ends are labeled with a fluorescent dye and a quencher, a fluorescent signal cannot be detected in a state where a hairpin structure is formed. If a part of the molecular beacon is set as a base sequence complementary to the amplification product of the RCA method, the molecular beacon hybridizes to the amplification product of the RCA method. Since the hairpin structure is eliminated by hybridization, a fluorescent signal is generated.

モレキュラービーコンの利点は、パドロックプローブのバックボーン部分の塩基配列を利用することによって、検出対象とは無関係にモレキュラービーコンの塩基配列を共通にできる点である。アレル毎にバックボーンの塩基配列を変え、蛍光波長が異なる２種類のモレキュラービーコンを組み合せれば、１チューブで塩基種の決定が可能である。蛍光標識プローブの合成コストは高いので、測定対象に関わらず共通のプローブを利用できることは、経済的なメリットである。 The advantage of the molecular beacon is that the base sequence of the molecular beacon can be made common regardless of the detection target by using the base sequence of the backbone portion of the padlock probe. By changing the backbone base sequence for each allele and combining two types of molecular beacons with different fluorescence wavelengths, the base type can be determined in one tube. Since the cost of synthesis of fluorescently labeled probes is high, the ability to use a common probe regardless of the measurement target is an economic advantage.

これらの方法はいずれも多量のサンプルを高速にジェノタイピングするために開発された方法である。MALDI-TOF/MSを除けば、通常、いずれの方法にも何らかの形で標識プローブなどを用意する必要がある。これに対して、標識プローブなどに頼らない塩基種決定法も古くから行われている。このような方法の一つとして、例えば、制限酵素断片長多型（Restriction Fragment Length Polymorphism／RFLP）を利用した方法やPCR-RFLP法等が挙げられる。 All of these methods have been developed for genotyping a large amount of samples at high speed. With the exception of MALDI-TOF / MS, it is usually necessary to prepare a labeled probe or the like in any way for either method. On the other hand, a method for determining a base type that does not rely on a labeled probe has been performed for a long time. As one of such methods, for example, a method using restriction fragment length polymorphism (RFLP), a PCR-RFLP method and the like can be mentioned.

RFLPは、制限酵素の認識部位の変異、あるいは制限酵素処理によって生じるDNA断片内における塩基の挿入または欠失が、制限酵素処理後に生じる断片の大きさの変化として検出できることを利用している。検出対象となる多型を含む塩基配列を認識する制限酵素が存在すれば、RFLPの原理によって多型部位の塩基を知ることができる。 RFLP utilizes the fact that a restriction enzyme recognition site mutation or a base insertion or deletion in a DNA fragment caused by restriction enzyme treatment can be detected as a change in the size of the fragment produced after the restriction enzyme treatment. If there is a restriction enzyme that recognizes the base sequence containing the polymorphism to be detected, the base of the polymorphic site can be known by the principle of RFLP.

標識プローブを必要としない方法として、DNAの二次構造の変化を指標として塩基の違いを検出する方法も公知である。PCR-SSCPでは、１本鎖DNAの二次構造がその塩基配列の相違を反映することを利用している(Cloning and polymerase chain reaction-single-strand conformation polymorphism analysis of anonymous Alu repeats on chromosome 11. Genomics. 1992 Jan 1; 12(1): 139-146.、Detection of p53 gene mutations in human brain tumors by single-strand conformation polymorphism analysis of polymerase chain reaction products. Oncogene. 1991 Aug 1; 6(8): 1313-1318.、Multiple fluorescence-based PCR-SSCP analysis with postlabeling.、PCR Methods Appl. 1995 Apr 1; 4(5): 275-282.)。PCR-SSCP法は、PCR産物を１本鎖DNAに解離させ、非変性ゲル上で分離する工程により実施される。ゲル上の移動度は、１本鎖DNAの二次構造によって変動するので、もしも多型部位における塩基の相違があれば、移動度の違いとして検出することができる。 As a method that does not require a labeled probe, a method for detecting a difference in base using a change in the secondary structure of DNA as an index is also known. PCR-SSCP utilizes the fact that the secondary structure of single-stranded DNA reflects the difference in its nucleotide sequence (Cloning and polymerase chain reaction-single-strand conformation polymorphism analysis of anonymous Alu repeats on chromosome 11. Genomics 1992 Jan 1; 12 (1): 139-146., Detection of p53 gene mutations in human brain tumors by single-strand conformation polymorphism analysis of polymerase chain reaction products. Oncogene. 1991 Aug 1; 6 (8): 1313- 1318., Multiple fluorescence-based PCR-SSCP analysis with postlabeling., PCR Methods Appl. 1995 Apr 1; 4 (5): 275-282.). The PCR-SSCP method is performed by dissociating the PCR product into single-stranded DNA and separating it on a non-denaturing gel. Since the mobility on the gel varies depending on the secondary structure of the single-stranded DNA, if there is a difference in base at the polymorphic site, it can be detected as a difference in mobility.

その他、標識プローブを必要としない方法として、例えば、変性剤濃度勾配ゲル（denaturant gradient gel electrophoresis： DGGE法）等を例示することができる。DGGE法は、変性剤の濃度勾配のあるポリアクリルアミドゲル中で、DNA断片の混合物を泳動し、それぞれの不安定性の違いによってDNA断片を分離する方法である。ミスマッチのある不安定なDNA断片が、ゲル中のある変性剤濃度の部分まで移動すると、ミスマッチ周辺のDNA配列はその不安定さのために、部分的に１本鎖へと解離する。部分的に解離したDNA断片の移動度は、非常に遅くなり、解離部分のない完全な二本鎖DNAの移動度と差がつくことから、両者を分離することができる。 Other examples of methods that do not require a labeled probe include denaturant gradient gel electrophoresis (DGGE method). The DGGE method is a method in which a mixture of DNA fragments is run in a polyacrylamide gel having a concentration gradient of a denaturing agent, and the DNA fragments are separated depending on the instability of each. When a mismatched unstable DNA fragment migrates to a certain denaturant concentration in the gel, the DNA sequence around the mismatch is partially dissociated into single strands due to its instability. The mobility of a partially dissociated DNA fragment becomes very slow and can be separated from the mobility of a complete double-stranded DNA without a dissociated portion.

具体的には、まずPCR法等によって多型部位を含む領域を増幅する。増幅産物に、塩基配列がわかっているプローブDNAをハイブリダイズさせて２本鎖とする。これを尿素などの変性剤の濃度が移動するに従って徐々に高くなっているポリアクリルアミドゲル中で電気泳動し、対照と比較する。プローブDNAとのハイブリダイズによってミスマッチを生じたDNA断片では、より低い変性剤濃度位置でDNA断片が一本鎖になり、極端に移動速度が遅くなる。こうして生じた移動度の差を検出することによりミスマッチの有無を検出することができる。 Specifically, first, a region containing a polymorphic site is amplified by PCR or the like. The amplification product is hybridized with a probe DNA whose base sequence is known to make a double strand. This is electrophoresed in a polyacrylamide gel that gradually increases as the concentration of denaturing agents such as urea moves, and is compared with a control. In a DNA fragment that has mismatched by hybridization with the probe DNA, the DNA fragment becomes single-stranded at a lower denaturant concentration position, and the moving speed becomes extremely slow. The presence or absence of mismatch can be detected by detecting the difference in mobility generated in this way.

更にDNAアレイを使って塩基種を決定することもできる（細胞工学別冊「DNAマイクロアレイと最新PCR法」,秀潤社,2000.4/20発行,pp97-103「オリゴDNAチップによるSNPの解析」,梶江慎一）。DNAアレイは、同一平面上に配置した多数のプローブに対してサンプルDNA（あるいはRNA）をハイブリダイズさせ、当該平面をスキャンすることによって、各プローブに対するハイブリダイズが検出される。多くのプローブに対する反応を同時に観察することができることから、例えば、多数の多型部位について同時に解析するには、DNAアレイは有用である。 In addition, the DNA species can be used to determine the base species (Cell engineering separate volume “DNA microarray and the latest PCR method”, Shujunsha, published 2000.4 / 20, pp97-103 “SNP analysis using oligo DNA chip”, Sabae. Shinichi). In the DNA array, sample DNA (or RNA) is hybridized to a large number of probes arranged on the same plane, and the hybridization to each probe is detected by scanning the plane. Since responses to many probes can be observed simultaneously, for example, a DNA array is useful for analyzing a large number of polymorphic sites simultaneously.

一般にDNAアレイは、高密度に基板にプリントされた何千ものヌクレオチドで構成されている。通常これらのDNAは非透過性(non- porous)の基板の表層にプリントされる。基板の表層は、一般的にはガラスであるが、透過性(porous)の膜、例えばニトロセルロースメンブレムを使用することもできる。 In general, a DNA array is composed of thousands of nucleotides printed on a substrate at high density. Usually, these DNAs are printed on the surface of a non-porous substrate. The surface layer of the substrate is generally glass, but a porous membrane such as a nitrocellulose membrane can also be used.

本発明において、ヌクレオチドの固定（アレイ）方法として、Affymetrix社開発によるオリゴヌクレオチドを基本としたアレイが例示できる。オリゴヌクレオチドのアレイにおいて、オリゴヌクレオチドは通常インビトロ(in vitro)で合成される。例えば、photolithographicの技術（Affymetrix社）、および化学物質を固定させるためのインクジェット(Rosetta Inpharmatics社)技術等によるオリゴヌクレオチドのインサイチュ合成法が既に知られており、いずれの技術も本発明の基板の作製に利用することができる。 In the present invention, examples of the nucleotide immobilization (array) method include an oligonucleotide-based array developed by Affymetrix. In an oligonucleotide array, oligonucleotides are usually synthesized in vitro. For example, in-situ synthesis methods of oligonucleotides using photolithographic technology (Affymetrix) and inkjet (Rosetta Inpharmatics) technology for immobilizing chemical substances are already known. Can be used.

オリゴヌクレオチドは、検出すべきSNPsを含む領域に相補的な塩基配列で構成される。基板に結合させるヌクレオチドプローブの長さは、オリゴヌクレオチドを固定する場合は、通常10〜100ベースであり、好ましくは10〜50ベースであり、さらに好ましくは15〜25ベースである。更に、一般にDNAアレイ法においては、クロスハイブリダイゼーション（非特異的ハイブリダイゼーション）による誤差を避けるために、ミスマッチ(MM)プローブが用いられる。ミスマッチプローブは、標的塩基配列と完全に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチドとのペアを構成している。ミスマッチプローブに対して、完全に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチドはパーフェクトマッチ（PM)プローブと呼ばれる。データ解析の過程で、ミスマッチプローブで観察されたシグナルを消去することによって、クロスハイブリダイゼーションの影響を小さくすることができる。 The oligonucleotide is composed of a base sequence complementary to a region containing the SNPs to be detected. The length of the nucleotide probe to be bound to the substrate is usually 10 to 100 bases, preferably 10 to 50 bases, more preferably 15 to 25 bases when the oligonucleotide is immobilized. Furthermore, in general, mismatch (MM) probes are used in the DNA array method in order to avoid errors due to cross hybridization (non-specific hybridization). The mismatch probe constitutes a pair with an oligonucleotide having a base sequence completely complementary to the target base sequence. An oligonucleotide consisting of a base sequence that is completely complementary to a mismatch probe is called a perfect match (PM) probe. In the process of data analysis, the influence of cross-hybridization can be reduced by eliminating the signal observed with the mismatch probe.

DNAアレイ法によるジェノタイピングのための試料は、被検者から採取された生物学的試料をもとに当業者に周知の方法で調製することができる。生物学的試料は特に限定されない。例えば被検者の血液、末梢血白血球、皮膚、口腔粘膜等の組織または細胞、涙、唾液、尿、糞便または毛髪から抽出した染色体DNAから、DNA試料を調製することができる。判定すべき多型部位を含む領域を増幅するためのプライマーを用いて、染色体DNAの特定の領域が増幅される。このとき、マルチプレックスPCR法によって複数の領域を同時に増幅することができる。マルチプレックスPCR法とは、複数組のプライマーセットを、同じ反応液中で用いるPCR法である。複数の多型部位を解析するときには、マルチプレックスPCR法が有用である。 A sample for genotyping by the DNA array method can be prepared by a method well known to those skilled in the art based on a biological sample collected from a subject. The biological sample is not particularly limited. For example, a DNA sample can be prepared from chromosomal DNA extracted from a subject's blood, tissue or cells such as peripheral blood leukocytes, skin, oral mucosa, tears, saliva, urine, feces or hair. A specific region of chromosomal DNA is amplified using a primer for amplifying a region containing a polymorphic site to be determined. At this time, a plurality of regions can be simultaneously amplified by the multiplex PCR method. The multiplex PCR method is a PCR method using a plurality of primer sets in the same reaction solution. When analyzing multiple polymorphic sites, the multiplex PCR method is useful.

一般にDNAアレイ法においては、PCR法によってDNA試料を増幅するとともに、増幅産物が標識される。増幅産物の標識には、標識を付したプライマーが利用される。例えば、まず多型部位を含む領域に特異的なプライマーセットによるPCR法でゲノムDNAを増幅する。次に、ビオチンラベルしたプライマーを使ったラベリングPCR法によって、ビオチンラベルされたDNAを合成する。こうして合成されたビオチンラベルDNAを、チップ上のオリゴヌクレオチドプローブにハイブリダイズさせる。ハイブリダイゼーションの反応液および反応条件は、基板に固定するヌクレオチドプローブの長さや反応温度等の条件に応じて、適宜調整することができる。当業者は、適切なハイブリダイゼーションの条件をデザインすることができる。ハイブリダイズしたDNAを検出するために、蛍光色素で標識したアビジンが添加される。アレイをスキャナで解析し、蛍光を指標としてハイブリダイズの有無を確認する。 In general, in the DNA array method, a DNA sample is amplified by a PCR method and an amplification product is labeled. A labeled primer is used for labeling the amplification product. For example, genomic DNA is first amplified by PCR using a primer set specific to the region containing the polymorphic site. Next, biotin-labeled DNA is synthesized by a labeling PCR method using a biotin-labeled primer. The biotin-labeled DNA synthesized in this way is hybridized to the oligonucleotide probe on the chip. The hybridization reaction solution and reaction conditions can be appropriately adjusted according to conditions such as the length of the nucleotide probe immobilized on the substrate and the reaction temperature. One skilled in the art can design appropriate hybridization conditions. In order to detect the hybridized DNA, avidin labeled with a fluorescent dye is added. The array is analyzed with a scanner, and the presence or absence of hybridization is confirmed using fluorescence as an index.

上記方法をより具体的に示せば、被検者から調製した本発明の多型部位を含むDNA、およびヌクレオチドプローブが固定された固相、を取得した後、次いで、該DNAと該固相を接触させる。さらに、固相に固定されたヌクレオチドプローブにハイブリダイズしたDNAを検出することにより、本発明の多型部位の塩基種を決定する。 More specifically, after obtaining the DNA comprising the polymorphic site of the present invention prepared from the subject and the solid phase on which the nucleotide probe is immobilized, the DNA and the solid phase are then obtained. Make contact. Furthermore, the base type of the polymorphic site of the present invention is determined by detecting DNA hybridized to the nucleotide probe immobilized on the solid phase.

本発明において「固相」とは、ヌクレオチドを固定することが可能な材料を意味する。本発明の固相は、ヌクレオチドを固定することが可能であれば特に制限はないが、具体的には、マイクロプレートウェル、プラスチックビーズ、磁性粒子、基板などを含む固相等を例示することができる。本発明の「固相」としては、一般にDNAアレイ技術で使用される基板を好適に用いることができる。本発明において「基板」とは、ヌクレオチドを固定することが可能な板状の材料を意味する。また、本発明においてヌクレオチドには、オリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドが含まれる。 In the present invention, “solid phase” means a material capable of fixing nucleotides. The solid phase of the present invention is not particularly limited as long as nucleotides can be immobilized. Specifically, solid phases including microplate wells, plastic beads, magnetic particles, substrates and the like may be exemplified. it can. As the “solid phase” of the present invention, a substrate generally used in DNA array technology can be preferably used. In the present invention, the “substrate” means a plate-like material capable of fixing nucleotides. In the present invention, the nucleotide includes oligonucleotides and polynucleotides.

上記の方法以外にも、特定部位の塩基を検出するために、アレル特異的オリゴヌクレオチド（Allele Specific Oligonucleotide／ASO）ハイブリダイゼーション法が利用できる。アレル特異的オリゴヌクレオチド(ASO)は、検出すべき多型部位が存在する領域にハイブリダイズする塩基配列で構成される。ASOを試料DNAにハイブリダイズさせるとき、多型によって多型部位にミスマッチが生じるとハイブリッド形成の効率が低下する。ミスマッチは、サザンブロット法や、特殊な蛍光試薬がハイブリッドのギャップにインターカレーションすることにより消光する性質を利用した方法等によって検出することができる。また、リボヌクレアーゼAミスマッチ切断法によって、ミスマッチを検出することもできる。 In addition to the above method, an allele specific oligonucleotide (ASO) hybridization method can be used to detect a base at a specific site. An allele-specific oligonucleotide (ASO) is composed of a base sequence that hybridizes to a region where a polymorphic site to be detected exists. When ASO is hybridized to sample DNA, the hybridization efficiency decreases if a mismatch occurs at the polymorphic site due to the polymorphism. Mismatches can be detected by Southern blotting or a method that uses the property of quenching by intercalating a special fluorescent reagent into the hybrid gap. Mismatches can also be detected by the ribonuclease A mismatch cleavage method.

上記オリゴヌクレオチドのうち、（１a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAにハイブリダイズし、少なくとも15ヌクレオチドの鎖長を有するオリゴヌクレオチドは、HCV感染が進行し易いか否かを検査するための試薬として利用できる。また、（１a）〜（１８a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAにハイブリダイズし、少なくとも15ヌクレオチドの鎖長を有するオリゴヌクレオチドは、HCV感染が持続し易いか否かを検査するための試薬として、さらに（１８a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAにハイブリダイズし、少なくとも15ヌクレオチドの鎖長を有するオリゴヌクレオチドは、HCV感染に起因する肝疾患を発症し易いか否かを検査するための試薬として利用できる。これは遺伝子発現を指標とする検査、または遺伝子多型を指標とする検査に使用される。 Among the oligonucleotides described above, whether or not an oligonucleotide having a chain length of at least 15 nucleotides that hybridizes to the DNA containing the polymorphic site described in any of (1a) to (32a) is likely to proceed with HCV infection It can be used as a reagent for testing. In addition, an oligonucleotide having a chain length of at least 15 nucleotides that hybridizes to the DNA containing the polymorphic site described in any of (1a) to (18a) is examined to determine whether HCV infection is likely to persist. As a reagent for the above, an oligonucleotide having a chain length of at least 15 nucleotides that hybridizes to a DNA containing the polymorphic site according to any of (18a) to (32a) is effective in treating liver diseases caused by HCV infection. It can be used as a reagent for examining whether or not it is likely to develop. This is used for a test using gene expression as an index or a test using gene polymorphism as an index.

該オリゴヌクレオチドは、本発明の上記（１a）〜（３２a）のいずれかの多型部位を含むDNAに特異的にハイブリダイズするものである。ここで「特異的にハイブリダイズする」とは、通常のハイブリダイゼーション条件下、好ましくはストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下（例えば、サムブルックら,Molecular Cloning,Cold Spring Harbour Laboratory Press,New York,USA,第２版1989に記載の条件）において、他のタンパク質をコードするDNAとクロスハイブリダイゼーションを有意に生じないことを意味する。特異的なハイブリダイズが可能であれば、該オリゴヌクレオチドは、検出する遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における、上記（１）〜（３２）のいずれかの塩基配列に対し、完全に相補的である必要はない。 The oligonucleotide specifically hybridizes to DNA containing any one of the polymorphic sites (1a) to (32a) of the present invention. Here, “specifically hybridize” means normal hybridization conditions, preferably stringent hybridization conditions (for example, Sambrook et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, USA, In the condition described in the second edition 1989), it means that cross-hybridization does not occur significantly with DNA encoding other proteins. If specific hybridization is possible, the oligonucleotide is completely complementary to the nucleotide sequence of any one of the above (1) to (32) in the gene to be detected or the DNA region in the vicinity of the gene. There is no need.

該オリゴヌクレオチドは、上記本発明の検査方法におけるプローブやプライマーとして用いることができる。該オリゴヌクレオチドをプライマーとして用いる場合、その長さは、通常15bp〜100bpであり、好ましくは17bp〜30bpである。プライマーは、本発明の上記（１a）〜（３２a）のいずれかの多型部位を含むDNAの少なくとも一部を増幅しうるものであれば、特に制限されない。 The oligonucleotide can be used as a probe or primer in the test method of the present invention. When the oligonucleotide is used as a primer, the length is usually 15 bp to 100 bp, preferably 17 bp to 30 bp. The primer is not particularly limited as long as it can amplify at least part of the DNA containing the polymorphic site of any one of the above (1a) to (32a) of the present invention.

本発明は、本発明の多型部位を含む領域を増幅するためのプライマー、および多型部位を含むDNA領域にハイブリダイズするプローブを提供する。 The present invention provides a primer for amplifying a region containing the polymorphic site of the present invention, and a probe that hybridizes to a DNA region containing the polymorphic site.

本発明において、多型部位を含む領域を増幅するためのプライマーには、多型部位を含むDNAを鋳型として、多型部位に向かって相補鎖合成を開始することができるプライマーも含まれる。該プライマーは、多型部位を含むDNAにおける、多型部位の3'側に複製開始点を与えるためのプライマーと表現することもできる。プライマーがハイブリダイズする領域と多型部位との間隔は任意である。両者の間隔は、多型部位の塩基の解析手法に応じて、好適な塩基数を選択することができる。たとえば、DNAチップによる解析のためのプライマーであれば、多型部位を含む領域として、２０〜５００、通常５０〜２００塩基の長さの増幅産物が得られるようにプライマーをデザインすることができる。当業者においては、多型部位を含む周辺DNA領域についての塩基配列情報を基に、解析手法に応じたプライマーをデザインすることができる。本発明のプライマーを構成する塩基配列は、ゲノムの塩基配列に対して完全に相補的な塩基配列のみならず、適宜改変することができる。 In the present invention, the primer for amplifying a region containing a polymorphic site also includes a primer that can initiate complementary strand synthesis toward the polymorphic site using DNA containing the polymorphic site as a template. The primer can also be expressed as a primer for providing a replication origin on the 3 ′ side of the polymorphic site in DNA containing the polymorphic site. The interval between the region where the primer hybridizes and the polymorphic site is arbitrary. For the interval between the two, a suitable number of bases can be selected according to the analysis method of the base at the polymorphic site. For example, in the case of a primer for analysis using a DNA chip, the primer can be designed so as to obtain an amplification product having a length of 20 to 500, usually 50 to 200 bases, as a region containing a polymorphic site. A person skilled in the art can design a primer according to the analysis method based on the base sequence information about the surrounding DNA region including the polymorphic site. The base sequence constituting the primer of the present invention can be appropriately modified as well as a base sequence completely complementary to the genomic base sequence.

本発明のプライマーには、ゲノムの塩基配列に相補的な塩基配列に加え、任意の塩基配列を付加することができる。例えば、IIs型の制限酵素を利用した多型の解析方法のためのプライマーにおいては、IIs型制限酵素の認識配列を付加したプライマーが利用される。このような、塩基配列を修飾したプライマーは、本発明のプライマーに含まれる。更に、本発明のプライマーは、修飾することができる。例えば、蛍光物質や、ビオチンまたはジゴキシンのような結合親和性物質で標識したプライマーが各種のジェノタイピング方法において利用される。これらの修飾を有するプライマーも本発明に含まれる。 In addition to the base sequence complementary to the genomic base sequence, an arbitrary base sequence can be added to the primer of the present invention. For example, in a primer for a polymorphism analysis method using a type IIs restriction enzyme, a primer to which a recognition sequence for a type IIs restriction enzyme is added is used. Such a primer with a modified base sequence is included in the primer of the present invention. Furthermore, the primer of the present invention can be modified. For example, a fluorescent substance or a primer labeled with a binding affinity substance such as biotin or digoxin is used in various genotyping methods. Primers having these modifications are also included in the present invention.

一方本発明において、多型部位を含む領域にハイブリダイズするプローブとは、多型部位を含む領域の塩基配列を有するポリヌクレオチドとハイブリダイズすることができるプローブを言う。より具体的には、プローブの塩基配列中に多型部位を含むプローブは本発明のプローブとして好ましい。あるいは、多型部位における塩基の解析方法によっては、プローブの末端が多型部位に隣接する塩基に対応するように、デザインされる場合もある。従って、プローブ自身の塩基配列には多型部位が含まれないが、多型部位に隣接する領域に相補的な塩基配列を含むプローブも、本発明における望ましいプローブとして示すことができる。 On the other hand, in the present invention, a probe that hybridizes to a region containing a polymorphic site refers to a probe that can hybridize to a polynucleotide having a base sequence of a region containing a polymorphic site. More specifically, a probe containing a polymorphic site in the base sequence of the probe is preferable as the probe of the present invention. Alternatively, depending on the base analysis method at the polymorphic site, the probe may be designed so that the end of the probe corresponds to a base adjacent to the polymorphic site. Therefore, although the polymorphic site is not included in the base sequence of the probe itself, a probe including a base sequence complementary to the region adjacent to the polymorphic site can also be shown as a desirable probe in the present invention.

言いかえれば、ゲノムDNA上の本発明の多型部位、または多型部位に隣接する部位にハイブリダイズすることができるプローブは、本発明のプローブとして好ましい。本発明のプローブには、プライマーと同様に、塩基配列の改変、塩基配列の付加、あるいは修飾が許される。例えば、Invader法に用いるプローブは、フラップを構成するゲノムとは無関係な塩基配列が付加される。このようなプローブも、多型部位を含む領域にハイブリダイズする限り、本発明のプローブに含まれる。本発明のプローブを構成する塩基配列は、ゲノムにおける本発明の多型部位の周辺DNA領域の塩基配列をもとに、解析方法に応じてデザインすることができる。 In other words, a probe capable of hybridizing to the polymorphic site of the present invention on genomic DNA or a site adjacent to the polymorphic site is preferred as the probe of the present invention. In the probe of the present invention, modification of the base sequence, addition of the base sequence, or modification is allowed in the same manner as the primer. For example, a probe used for the Invader method is added with a base sequence unrelated to the genome constituting the flap. Such a probe is also included in the probe of the present invention as long as it hybridizes to a region containing a polymorphic site. The base sequence constituting the probe of the present invention can be designed according to the analysis method based on the base sequence of the DNA region surrounding the polymorphic site of the present invention in the genome.

本発明のプライマー、またはプローブは、それを構成する塩基配列をもとに、任意の方法によって合成することができる。本発明のプライマーまたはプローブの、ゲノムDNAに相補的な塩基配列の長さは、通常１５〜１００、一般に１５〜５０、通常１５〜３０である。与えられた塩基配列に基づいて、当該塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを合成する手法は公知である。更に、オリゴヌクレオチドの合成において、蛍光色素やビオチンなどで修飾されたヌクレオチド誘導体を利用して、オリゴヌクレオチドに任意の修飾を導入することもできる。あるいは、合成されたオリゴヌクレオチドに、蛍光色素などを結合する方法も公知である。 The primer or probe of the present invention can be synthesized by any method based on the base sequence constituting it. The length of the base sequence complementary to the genomic DNA of the primer or probe of the present invention is usually 15 to 100, generally 15 to 50, usually 15 to 30. A technique for synthesizing an oligonucleotide having the base sequence based on the given base sequence is known. Furthermore, in the synthesis of the oligonucleotide, any modification can be introduced into the oligonucleotide using a nucleotide derivative modified with a fluorescent dye or biotin. Alternatively, a method of binding a fluorescent dye or the like to a synthesized oligonucleotide is also known.

本発明はまた、本発明のHCV感染が進行し易いか否か、HCV感染が持続し易いか否か、あるいはHCV感染に起因する肝疾患を発症し易いか否かの検査方法に使用するための試薬を提供する。本発明の試薬は、前記本発明のプライマーおよび／またはプローブを含む。HCV感染が進行し易いか否かの検査においては（１a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAを増幅するためのプライマーおよび／またはプローブ、HCV感染が持続し易いか否かの検査においては（１a）〜（１８a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAを増幅するためのプライマーおよび／またはプローブ、HCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの検査に用いる場合は（１８a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAを増幅するためのプライマーおよび／またはプローブを用いる。 The present invention is also used for the examination method of whether the HCV infection of the present invention is likely to proceed, whether the HCV infection is likely to persist, or whether the liver disease caused by the HCV infection is likely to develop. The reagents are provided. The reagent of the present invention includes the primer and / or probe of the present invention. In testing whether HCV infection is likely to progress, primers and / or probes for amplifying the DNA containing the polymorphic site described in any of (1a) to (32a), whether HCV infection is likely to persist Whether or not liver disease caused by HCV infection is likely to develop in primers and / or probes for amplifying DNA containing the polymorphic site described in any of (1a) to (18a) When used for the above-mentioned test, a primer and / or probe for amplifying DNA containing the polymorphic site described in any of (18a) to (32a) is used.

本発明の試薬には、塩基種の決定方法に応じて、各種の酵素、酵素基質、および緩衝液などを組み合せることができる。酵素としては、DNAポリメラーゼ、DNAリガーゼ、あるいはIIs制限酵素などの、上記の塩基種決定方法として例示した各種の解析方法に必要な酵素を示すことができる。緩衝液は、これらの解析に用いる酵素の活性の維持に好適な緩衝液が、適宜選択される。更に、酵素基質としては、例えば、相補鎖合成用の基質等が用いられる。 Various reagents, enzyme substrates, buffers and the like can be combined with the reagent of the present invention according to the method for determining the base species. Examples of the enzyme include enzymes necessary for various analysis methods exemplified as the above-described base species determination method, such as DNA polymerase, DNA ligase, or IIs restriction enzyme. As the buffer solution, a buffer solution suitable for maintaining the activity of the enzyme used for these analyzes is appropriately selected. Furthermore, as the enzyme substrate, for example, a substrate for complementary strand synthesis is used.

更に本発明の試薬には、多型部位における塩基が明らかな対照を添付することができる。対照は、予め多型部位の塩基種が明らかなゲノム、あるいはゲノムの断片を用いることができる。ゲノムは、細胞から抽出されたものでもよいし、細胞あるいは細胞の分画を用いることもできる。細胞を対照として用いれば、対照の結果によってゲノムDNAの抽出操作が正しく行われたことを証明することができる。あるいは、多型部位を含む塩基配列からなるDNAを対照として用いることもできる。具体的には、本発明の多型部位における塩基種が明らかにされたゲノム由来のDNAを含むYACベクターやBACベクターは、対照として有用である。あるいは多型部位に相当する数百ベースのみを切り出して挿入したベクターを対照として用いることもできる。 Furthermore, the reagent of the present invention can be accompanied by a control in which the base at the polymorphic site is clear. As a control, a genome or a genomic fragment in which the base type of the polymorphic site is known in advance can be used. The genome may be extracted from cells, or cells or cell fractions may be used. If a cell is used as a control, the result of the control can prove that the genomic DNA extraction operation was performed correctly. Alternatively, DNA comprising a base sequence containing a polymorphic site can be used as a control. Specifically, a YAC vector or a BAC vector containing a genome-derived DNA whose base species at the polymorphic site of the present invention has been clarified is useful as a control. Alternatively, a vector in which only several hundred bases corresponding to the polymorphic site are cut out and inserted can be used as a control.

さらに、本発明における試薬の別の態様は、本発明の（１a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAとハイブリダイズするヌクレオチドプローブが固定された固相からなる、HCV感染が進行し易いか否かを検査するための試薬である。また、本発明における試薬の別の態様として、本発明の（１a）〜（１８a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAとハイブリダイズするヌクレオチドプローブが固定された固相からなる、HCV感染が持続し易いか否かを検査するための試薬が挙げられる。さらに、本発明における試薬の別の態様として、本発明の（１８a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAとハイブリダイズするヌクレオチドプローブが固定された固相からなる、HCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かを検査するための試薬が挙げられる。 Furthermore, another embodiment of the reagent in the present invention is an HCV comprising a solid phase on which a nucleotide probe that hybridizes with a DNA containing the polymorphic site according to any of (1a) to (32a) of the present invention is immobilized. It is a reagent for examining whether infection is likely to proceed. Moreover, as another aspect of the reagent in the present invention, an HCV comprising a solid phase on which a nucleotide probe that hybridizes with the DNA containing the polymorphic site according to any of (1a) to (18a) of the present invention is immobilized. Examples include reagents for examining whether infection is likely to persist. Furthermore, as another aspect of the reagent of the present invention, an HCV comprising a solid phase on which a nucleotide probe that hybridizes with a DNA containing a polymorphic site according to any of (18a) to (32a) of the present invention is immobilized. Examples thereof include a reagent for examining whether or not liver disease caused by infection is likely to develop.

これらは本発明の多型部位を指標とする検査に使用される。これらの調製方法に関しては、上述の通りである。 These are used for examinations using the polymorphic site of the present invention as an index. These preparation methods are as described above.

以下、本発明を実施例により、さらに具体的に説明するが本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
〔実施例１〕
本発明者らは、HCV感染症が地方病となっている地域の住民1040人からなる集団を追跡調査している（M. Ishibashi, et al., J. Epidemiol. 6, 1 (1996)）。この地域の住民はすべて日本人であり、人々の移動は数十年にわたってほとんど無い。人口集団の層化がわずかであるため偽陽性の相関が検出される傾向を最小限に抑えられるため、遺伝的背景の調査に大変適している。本発明は、HCV感染者を対象としたヒト・ゲノムの一塩基多型（SNPs）解析に関する。本発明者らは、HCV感染者における遺伝的変異を同定した。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[Example 1]
The inventors have followed a population of 1040 residents in areas where HCV infection is a local disease (M. Ishibashi, et al., J. Epidemiol. 6, 1 (1996)). All the residents of this area are Japanese, and there has been almost no movement for decades. The small stratification of the population makes it very suitable for genetic background studies because it minimizes the tendency to detect false positive correlations. The present invention relates to single nucleotide polymorphism (SNPs) analysis of the human genome targeting HCV infected persons. We have identified genetic variations in HCV infected individuals.

上記地区の健診時に、675人についてアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値を含む肝機能、HCV抗原に対する抗体（抗HCV抗体）、血清HCV RNA（HCV抗原に対する抗体（抗HCV抗体）および血清HCV RNAを、それぞれ酵素イムノアッセイキット（HCV EIAII Abbott; Dainabot, 東京、日本）およびAmplicor HCV RNA検出キット（日本ロシュ社, 東京、日本)）を用いて検査した）などの肝機能分析のための血液検査、さらには遺伝的変異、すなわちSNPsに関する検査を実施した。本発明は山形大学倫理審査委員会の承認を受けており、参加した全被検者から書面によるインフォームド・コンセントを得ている。 At the time of medical examination in the above districts, about 675 people had liver function including alanine aminotransferase (ALT) level, antibody against HCV antigen (anti-HCV antibody), serum HCV RNA (antibody against HCV antigen (anti-HCV antibody) and serum HCV RNA) Blood tests for liver function analysis, including enzyme immunoassay kit (HCV EIAII Abbott; Dainabot, Tokyo, Japan) and Amplicor HCV RNA detection kit (Roche Japan, Tokyo, Japan)) Conducted tests for genetic mutations, or SNPs. The present invention has been approved by the Yamagata University Ethics Review Board, and written informed consent has been obtained from all participants.

本調査によって被検者675例中277例（41.0％）が抗HCV抗体に陽性であることが判明し、HCV感染の発生率が異常に高いことが裏づけられた。被検者のうち、インターフェロンを用いた抗ウイルス療法の履歴のあるもの、およびB型肝炎ウイルス表面抗原が陽性であったものを除外し、最終的に抗HCV抗体陽性の被検者238例（35.3％）（男性87例、女性151例、年齢32〜88歳［平均±SD、66.8±9.4歳］）を本試験の対象として登録した。上記各個体の血清HCV RNAを検査し、HCVウイルス血症のある例（PP群、n＝189）とHCVウイルス血症のない例（PN群、n＝49）とに分類した。PP群の個体をさらに、ALTが異常に高い値を示す例（ALT≧30 IU／L、n＝101）とALT値が正常範囲内にある例（ALT<30 IU／L、n＝88）とに細分した。 This study found that 277 (41.0%) of 675 subjects were positive for anti-HCV antibodies, confirming the unusually high incidence of HCV infection. Excluding subjects with a history of antiviral therapy using interferon and those positive for hepatitis B virus surface antigen, and finally 238 subjects with positive anti-HCV antibodies ( (35.3%) (87 males, 151 females, age 32-88 years [mean ± SD, 66.8 ± 9.4 years]) were enrolled as subjects of this study. The serum HCV RNA of each individual was examined and classified into an example with HCV viremia (PP group, n = 189) and an example without HCV viremia (PN group, n = 49). In addition, individuals with PP group who have abnormally high ALT values (ALT ≧ 30 IU / L, n = 101) and those whose ALT values are within the normal range (ALT <30 IU / L, n = 88) And subdivided.

HCV感染の経緯に関連する遺伝的変異を明らかにするために、抗HCV抗体陽性の被検者238例を対象に遺伝子のSNPsを詳細に解析した。選択した遺伝子は以下のカテゴリーに大きく分類される：
1）サイトカインおよび免疫系に関連する遺伝子、
2）IFN／TNFおよびウイルス感染に関連する遺伝子、
3）肝機能関連遺伝子、
4）組織修復および線維症に関連する遺伝子、ならびに
5）一連のCD遺伝子。 In order to elucidate genetic variation related to the history of HCV infection, gene SNPs were analyzed in detail in 238 anti-HCV antibody-positive subjects. Selected genes are broadly classified into the following categories:
1) genes related to cytokines and the immune system,
2) genes associated with IFN / TNF and viral infections,
3) Liver function related genes,
4) genes associated with tissue repair and fibrosis, and
5) A series of CD genes.

残りの遺伝子のSNPsについて、日本人集団で同定されたSNPsを含むJSNP（http://snp.ims.u-tokyo.ac.jp/index_ja.html）データベースからさらに選択した。1つの遺伝子から複数のSNPsを選択する場合には、それらが均等な間隔となるように配慮した。
表５９に、最終的に選択してアッセイを行った103個の遺伝子およびそれらの遺伝子領域にある269種のSNPsを示す。 The remaining gene SNPs were further selected from the JSNP (http://snp.ims.u-tokyo.ac.jp/index_ja.html) database containing SNPs identified in the Japanese population. When multiple SNPs were selected from one gene, consideration was given so that they are equally spaced.
Table 59 shows the 103 genes finally selected and assayed and the 269 SNPs in those gene regions.

SNPタイピングはタックマン法（K.Ranade, et al., Genome research 11, 1262(2001)）を用いて行い、アレル頻度を決定した（データは提示せず）。リストアップしたSNPsに関するSNP判定（SNP call）の成功率は95％を上回った。
疾患関連解析は、ケース群/コントロール群のSNPの遺伝子頻度を分割表分析を用いて評価した（カイ二乗検定）。P<0.05を統計学的に有意とみなした。 SNP typing was performed using the Taqman method (K. Ranade, et al., Genome research 11, 1262 (2001)) to determine the allele frequency (data not shown). The success rate of the SNP call (SNP call) for the listed SNPs exceeded 95%.
In the disease-related analysis, the gene frequency of SNP in the case group / control group was evaluated using a contingency table analysis (chi-square test). P <0.05 was considered statistically significant.

表６０に、同定したSNPsのうち、PP群とPN群との間で、P値が0.05未満であったものを示す（統計学的分析には、SPSS統計プログラムバージョン11.0を用いた。候補SNPsのアレルおよび遺伝子型分析は、抗HCV抗体および血清HCV RNA陽性グループ（PPグループ、n=189）、それに抗HCV抗体陽性および血清HCV RNA陰性（PNグループ、n=49）の２つのグループの間で行った。２つのグループ間の遺伝子型分布の差は、2X2および2X3の分割表を用いたカイ２乗検定により評価した。遺伝様式を優性または劣性と仮定し、AA：AB+BBまたはAA+AB：BBとして2×2カイ二乗検定の分割表としてフィッシャーの直接確率法（Fisher’s exact test）を行なった。
表６０中の記号aは、リスク関連遺伝子型のモデル（HCVウイルス血症の例／HCVウイルス血症でない例）を示し、記号bは、フィッシャーの直接確率法を示す。 Table 60 shows the identified SNPs whose P value was less than 0.05 between the PP group and the PN group (SPSS statistical program version 11.0 was used for statistical analysis. Candidate SNPs Allele and genotype analysis of anti-HCV antibody and serum HCV RNA positive group (PP group, n = 189), and anti-HCV antibody positive and serum HCV RNA negative (PN group, n = 49) Differences in genotype distribution between the two groups were assessed by chi-square test using 2X2 and 2X3 contingency tables, assuming that the mode of inheritance is dominant or recessive, AA: AB + BB or AA Fisher's exact test (Fisher's exact test) was performed as a contingency table for 2 × 2 chi-square test as + AB: BB.
The symbol a in Table 60 indicates a model of risk-related genotype (example of HCV viremia / example not HCV viremia), and symbol b indicates Fisher's exact method.

表６１に、同定したSNPsのうち、PP群におけるALT値異常例とALT値正常例との間で、P値が0.05未満であったものを示す（抗HCV抗体および血清HCV RNAに対してどちらとも陽性である189個体を以下の２つのグループへ分別した：ALT異常レベル（ALT≧30 IU/L）および正常ALTレベル（ALT<30 IU/L）。上記２グループ間のアレルおよび遺伝子型の差は、2X2、2X3および崩壊（collapsed）2X3分割表を用いて、カイ２乗検定により分析した（示さず）。フィッシャーの直接確率法（Fisher's exact test）は、2X2表カイ２乗検定を用いた）。
表６１中の記号aは、リスク関連遺伝子型のモデル（HCVウイルス血症の例／HCVウイルス血症でない例）、記号bはフィッシャーの直接確率法、記号cはALT値正常例に遺伝子型GGの例がなかったため決定する事ができなかったことを示す。 Table 61 shows the identified SNPs whose P value was less than 0.05 between those with abnormal ALT values and those with normal ALT values in the PP group (both anti-HCV antibody and serum HCV RNA) 189 individuals who were both positive were divided into the following two groups: ALT abnormal level (ALT ≧ 30 IU / L) and normal ALT level (ALT <30 IU / L) Alleles and genotypes between the two groups Differences were analyzed by chi-square test using 2X2, 2X3 and collapsed 2X3 contingency tables (not shown) Fisher's exact test uses 2X2 table chi-square test )
In Table 61, symbol a is a model of risk-related genotype (HCV viremia example / non-HCV viremia example), symbol b is Fisher's exact method, symbol c is genotype GG in normal ALT values This indicates that it could not be determined because there was no example.

また、表６０および６１に記載の単SNP部位の周辺配列を、表６２〜表６９に示す。表６２〜表６９に記載の塩基配列は、配列番号：１〜配列番号：３２の配列の一部に相当する。 Further, the peripheral sequences of the single SNP sites described in Tables 60 and 61 are shown in Tables 62 to 69. The base sequences described in Table 62 to Table 69 correspond to part of the sequence of SEQ ID NO: 1 to SEQ ID NO: 32.

表６２の続きである。

It is a continuation of Table 62.

表６３の続きである。

It is a continuation of Table 63.

表６４の続きである。

It is a continuation of Table 64.

表６５の続きである。

This is a continuation of Table 65.

表６６の続きである。

It is a continuation of Table 66.

表６７の続きである。

This is a continuation of Table 67.

表６８の続きである。

It is a continuation of Table 68.

一般的な認識では、リスクに関連するアリルの遺伝形質は優性または劣性の様式をとり、これは本発明者らによる検定の結果からも認められる。優性アリルはホモ接合性およびヘテロ接合性のいずれの状態に関しても統計学的に有意な傾向にあるが、一方、劣性アリルはホモ接合性の場合にのみ統計学的に有意な傾向にある。 In general perception, allele inheritance associated with risk takes a dominant or recessive manner, which is also recognized from the results of our tests. Dominant alleles tend to be statistically significant for both homozygous and heterozygous states, while recessive allyls tend to be statistically significant only when homozygous.

以上、本発明者らは人口集団調査に基づき、HCV感染に対する感受性と関連する遺伝的変異を検討した。 As described above, the present inventors examined a genetic variation associated with susceptibility to HCV infection based on a population survey.

本発明で見出された遺伝子群は非常に興味深く、将来の研究につながる新たな仮説を立てることができる。いくつかの遺伝子においては、その遺伝子とHCV感染の経過との関連を生物学的に推定することができる。以下に、本発明で判明した遺伝子の重要な事項を記載する。 The genes found in the present invention are very interesting and can make new hypotheses that will lead to future research. For some genes, the association between that gene and the course of HCV infection can be biologically estimated. The important matters of the genes found in the present invention are described below.

表６０に列挙したIL4、IL8RB、IL10RA、PRL、ADA、NFKB1、GRAP2、CABIN1、IFNAR2、IFI27、IFI41、TNFRSF1A、ALDOB、AP1B1、SULT2B1、EGF、EGFR、TGFB1、LTBP2およびCD4の各遺伝子は、感染し易さ、感染の持続、HCVに対する免疫反応の個人差に関わる遺伝子群であると考えられる。 IL4, IL8RB, IL10RA, PRL, ADA, NFKB1, GRAP2, CABIN1, IFNAR2, IFI27, IFI41, TNFRSF1A, ALDOB, AP1B1, SULT2B1, EGF, EGFR, TGFB1, LTBP2, and CD4 genes listed in Table 60 are infected. It is considered to be a group of genes related to easiness of infection, persistence of infection, and individual differences in immune response to HCV.

SULT2B1はヘパラン硫酸プロテオグリカンの合成を調節するスルホトランスフェラーゼである（C. Her, et al., Genomics 53, 284 (1998)）。フラビウイルス感染の初期段階では、ウイルス粒子が細胞表面の硫酸プロテオグリカンに結合することが知られている（Y. Chen, et al., Nat. Med. 3, 866 (1997)、P. Hilgard, R. Stockert, Hepatology 32, 1069 (2000)）。HCVウイルスはフラビウイルス科に属するため、同様の感染機構が存在すると予測される。スルホトランスフェラーゼをコードする遺伝子の遺伝的変異は、細胞表面のヘパラン硫酸プロテオグリカンなどのウイルス粒子が結合する細胞表面のタンパクの発現の違いに反映され、ウイルスが肝細胞に入り感染し易い/しにくいに影響すると考えられる。 SULT2B1 is a sulfotransferase that regulates the synthesis of heparan sulfate proteoglycans (C. Her, et al., Genomics 53, 284 (1998)). In the early stages of flavivirus infection, it is known that virus particles bind to cell surface proteoglycans (Y. Chen, et al., Nat. Med. 3, 866 (1997), P. Hilgard, R Stockert, Hepatology 32, 1069 (2000)). Since HCV virus belongs to the Flaviviridae family, a similar infection mechanism is expected to exist. Genetic variation of the gene encoding sulfotransferase is reflected in the difference in the expression of cell surface proteins to which virus particles such as heparan sulfate proteoglycan on the cell surface bind, and the virus is likely to enter into hepatocytes and difficult to infect. It is considered to have an effect.

同様に、アダプタータンパク質をコードする遺伝子である、アダプター関連タンパク質複合体AP-1のβ1サブユニット（AP1B1）のSNPsも挙げられた。AP1B1はクラスリン被覆小胞を形成するタンパク群の１つであり、これらのタンパク質は原形質膜に認められる受容体の細胞質ドメインに作用する（T. Kirchhausen, et al., Proc. Natl. Acad .Sci. U.S.A. 86, 2612 (1989)、M. Peyrard, et al., Genomics 36, 112 (1996)）。フラビウイルスは感染時に主としてクラスリン依存性エンドサイトーシス経路を用いるため（P. Hilgard, R. Stockert, Hepatology 32, 1069 (2000)）、AP1B1のSNPsは、ウイルス粒子が肝細胞へ侵入する過程に個人差をもたらす遺伝的差異に関係していると考えられる。 Similarly, SNPs of the β1 subunit (AP1B1) of the adapter-related protein complex AP-1, which is a gene encoding an adapter protein, were also mentioned. AP1B1 is one of a group of proteins that form clathrin-coated vesicles, and these proteins act on the cytoplasmic domain of the receptor found in the plasma membrane (T. Kirchhausen, et al., Proc. Natl. Acad). Sci. USA 86, 2612 (1989), M. Peyrard, et al., Genomics 36, 112 (1996)). Because flaviviruses primarily use the clathrin-dependent endocytosis pathway during infection (P. Hilgard, R. Stockert, Hepatology 32, 1069 (2000)), AP1B1 SNPs are involved in the process of viral particles entering hepatocytes. It is thought to be related to genetic differences that lead to individual differences.

上記２つの遺伝子の多型は肝細胞へのウイルスの入りやすさに関連していると考えられ、感染の成立およびHCVウイルスキャリアーにおける持続感染において重要である。肝細胞膜に存在するHCVの受容体の実体はまだはっきりしない（P. Pileri, et al., Science 282, 938 (1998)、S. Takikawa, et al., J. Virol. 74, 5066 (2000)、N. Ito, et al., Hepatology 31, 544 (2000)）。しかし、慢性HCVキャリアとHCVウイルス血症のない群の間で、HCV受容体と接着前にウイルス粒子と結合するタンパク質をコードする遺伝子に差が見られたことは、HCV感染を抑制するための新たな戦略を示唆するものである。 The polymorphisms of the above two genes are thought to be related to the ease of virus entry into hepatocytes and are important in the establishment of infection and persistent infection in HCV virus carriers. The identity of the HCV receptor present in the liver cell membrane is still unclear (P. Pileri, et al., Science 282, 938 (1998), S. Takikawa, et al., J. Virol. 74, 5066 (2000) N. Ito, et al., Hepatology 31, 544 (2000)). However, the difference between the HCV receptor and the gene without HCV viremia in the gene encoding the HCV receptor and the protein that binds to the virion prior to adhesion was found to suppress HCV infection. It suggests a new strategy.

感染時のT細胞免疫に影響すると考えられるGRAP2およびアデノシンデアミナーゼ（ADA）の遺伝子のSNPsにも有意差が認められた。GRAP2はリンパ系組織で特異的に発現し、T細胞を活性化する免疫細胞特異的なアダプタータンパク質である（W. Ma, et al., Oncogene 20, 1703 (2001)）。ADAはT細胞活性化分子として免疫調節に重要な役割を果たす細胞膜タンパク質CD26／ジペプチジルペプチダーゼIVと複合体を形成し、CD26と結合したADAは細胞外アデノシン濃度を調節し、CD26によるT細胞の同時刺激を調節すると考えられている（E. Richard, et al., J. Exp. Med. 192, 1223 (2000)）。HCVに対する免疫応答は、T細胞の調節によって制御されていると思われる。 Significant differences were also found in the SNPs of GRAP2 and adenosine deaminase (ADA) genes, which are thought to affect T cell immunity during infection. GRAP2 is an immune cell-specific adapter protein that is specifically expressed in lymphoid tissues and activates T cells (W. Ma, et al., Oncogene 20, 1703 (2001)). ADA forms a complex with the cell membrane protein CD26 / dipeptidyl peptidase IV, which plays an important role in immune regulation as a T cell activation molecule, and ADA bound to CD26 regulates extracellular adenosine concentration, and CD26 It is thought to regulate costimulation (E. Richard, et al., J. Exp. Med. 192, 1223 (2000)). The immune response to HCV appears to be controlled by T cell regulation.

本発明により、肝繊維症の進行に関連する遺伝子のSNPsにも有意差が認められた。肝繊維症は慢性C型肝炎における重要な組織学的特徴の一つであり、最近では、TGF-β1遺伝子の多型がHCV持続感染者の肝繊維症の進行に重要な役割果たす可能性が報告されている（E.E. Powell, et al., Hepatology 31, 828 (2000)）。実際に、本発明においてもTGF-β1遺伝子のSNPsには統計学的な有意差が認められた。さらに、TGF-β1潜在的複合体（M.M. Bashir, et al., Int. J. Biochem. Cell. Biol. 28, 531 (1996)）の構成要素として働くタンパク質をコードするLTBP2遺伝子のSNPsにも有意差が認められた。このことは、肝繊維症を伴う肝疾患の進行に関与するTGF-β系が、ウイルス持続感染と密接に関連していることを示唆する。 According to the present invention, a significant difference was also found in the SNPs of genes related to the progression of liver fibrosis. Liver fibrosis is one of the important histological features in chronic hepatitis C. Recently, polymorphism of TGF-β1 gene may play an important role in the progression of liver fibrosis in persistently infected HCV Have been reported (EE Powell, et al., Hepatology 31, 828 (2000)). Actually, in the present invention, a statistically significant difference was observed in SNPs of the TGF-β1 gene. Furthermore, it is also significant in the SNPs of the LTBP2 gene that encodes a protein that acts as a component of the TGF-β1 potential complex (MM Bashir, et al., Int. J. Biochem. Cell. Biol. 28, 531 (1996)). Differences were noted. This suggests that the TGF-β system involved in the progression of liver disease with liver fibrosis is closely associated with persistent viral infection.

表６１に挙げたIL1B、IL1RL1、IL2RB、IL12RB1、IL18R1、STAT5A、GRAP2、CABIN1、IFNAR1、Mx1、BMP8、FGL1、LTBP2、CD34およびCD80などの遺伝子は、HCVキャリアにおけるHCVに対する免疫応答に基づく細胞傷害性の多様性と関連していると思われる。Mx1、CD80、BMP8およびSTAT5AのSNPsは極めて小さいP値（0.001未満）を示したため、これらの遺伝子のSNPsは、おそらくHCV感染における細胞傷害性免疫応答を介し、肝炎の重症度に一番関わっている可能性が高いと思われる。 Genes such as IL1B, IL1RL1, IL2RB, IL12RB1, IL18R1, STAT5A, GRAP2, CABIN1, IFNAR1, Mx1, BMP8, FGL1, LTBP2, CD34 and CD80 listed in Table 61 are cytotoxic based on immune responses against HCV in HCV carriers. It seems to be related to sexual diversity. MNP1, CD80, BMP8 and STAT5A SNPs showed very low P values (less than 0.001), so SNPs of these genes are most implicated in the severity of hepatitis, possibly through a cytotoxic immune response in HCV infection It seems that there is a high possibility.

本発明は、HCVキャリアにおけるALT値異常群とALT値正常群を比較し、初めてヒトMx1遺伝子のSNPsを示した。Mx1タンパク質は、宿主におけるHCVならびに他の一本鎖RNAウイルスの増殖を阻害する重要な因子と考えられる（J. Pavlovic, T. Zurcher, O. Haller, P. Staeheli, J. Virol. 64, 3370 (1990)）。最近、Mx1遺伝子のプロモーター領域のSNPsがHCV感染者のインターフェロン療法に対する反応性と関連しているという報告がある（M. Hijikata, Y. Ohta, S. Mishiro, Intervirology 43, 124 (2000)、M. Hijikata, et al., Intervirology 44, 379 (2001)）。HCV感染の自然経過においても、Mx1遺伝子のSNPsによって表される遺伝的変異は、感染時の抗ウイルス性サイトカイン反応によるMx1タンパク質の誘導に影響を与え、HCV感染の自然経過の個人的な差異につながると考えられる。CD28などのT細胞同時刺激分子とCD80（Bリンパ球活性化抗原B7-1）が結合すると、T細胞同時刺激によるシグナリングが起こる（P.S. Linsley, et al., J. Exp. Med. 174, 561 (1991)）。このため、CD80をコードする遺伝子のSNPsは、HCV感染時における免疫応答を活性化するT細胞とB細胞との相互作用に影響を及ぼす可能性がある。 In the present invention, an ALT value abnormal group and a normal ALT value group in HCV carriers were compared, and SNPs of the human Mx1 gene were shown for the first time. Mx1 protein is thought to be an important factor that inhibits the growth of HCV and other single-stranded RNA viruses in the host (J. Pavlovic, T. Zurcher, O. Haller, P. Staeheli, J. Virol. 64, 3370). (1990)). Recently, it has been reported that SNPs in the promoter region of the Mx1 gene are associated with responsiveness to interferon therapy in HCV-infected individuals (M. Hijikata, Y. Ohta, S. Mishiro, Intervirology 43, 124 (2000), M Hijikata, et al., Intervirology 44, 379 (2001)). Even in the natural course of HCV infection, genetic variation represented by SNPs in the Mx1 gene affects the induction of Mx1 protein by the antiviral cytokine response at the time of infection, resulting in personal differences in the natural course of HCV infection. It seems to be connected. When T80 costimulatory molecules such as CD28 bind to CD80 (B lymphocyte activation antigen B7-1), signaling by T cell costimulation occurs (PS Linsley, et al., J. Exp. Med. 174, 561 (1991)). For this reason, the SNPs of the gene encoding CD80 may affect the interaction between T cells and B cells that activate the immune response during HCV infection.

BMP8はTGF-βスーパーファミリーに属する。ナチュラルキラー（NK）細胞は、リンパ球を抑制する効果のあるTGF-βを大量に産生することが知られている（E. Ozkaynak, et al., J. Biol. Chem .267, 25220 (1992)、D.A. Horwitz, et al., Microbes Infect 1, 1305 (1999)）。TGF-βが、肝繊維症の進行やT細胞調節に重要な役割を果たすのと同様に、TGF-βおよびそのスーパーファミリーメンバー遺伝子のSNPsによって表される遺伝的多様性もまた、HCV感染の経過と関連しているかもしれない。 BMP8 belongs to the TGF-β superfamily. Natural killer (NK) cells are known to produce large amounts of TGF-β, which has the effect of suppressing lymphocytes (E. Ozkaynak, et al., J. Biol. Chem. 267, 25220 (1992). ), DA Horwitz, et al., Microbes Infect 1, 1305 (1999)). Just as TGF-β plays an important role in the progression of liver fibrosis and T cell regulation, the genetic diversity represented by SNPs in TGF-β and its superfamily member genes is also associated with HCV infection. May be related to the course.

主なインターロイキンである（IL）-2誘導性成分はプロラクチン（PRL）誘導型転写因子であるSTATと有意な関連性が認められる。免疫応答時のIL-2の生物学的な影響は、ヒトSTAT5の活性化によって制御されると考えられている（J. Hou, et al., Immunity 2, 321 (1995)、J.X. Lin, et al., J. Biol. Chem .271, 10738 (1996)）。本発明で示されたSTAT5、PRLをコードする遺伝子のSNPs（表２）、インターロイキンおよびその受容体をコードする遺伝子のSNPsは、肝炎の重症度および進行に影響を与える重要な遺伝的変異である可能性がある。興味深いことに、本発明ではCABIN1をコードする遺伝子に多数のSNP部位が同定され、統計学的に有意差を示した。HCVに対する免疫反応におけるCABIN1の機能の解明は、今後の研究における魅力的な要素である。 A major interleukin (IL) -2 inducible component is significantly associated with STAT, a prolactin (PRL) inducible transcription factor. The biological effects of IL-2 during immune responses are thought to be controlled by activation of human STAT5 (J. Hou, et al., Immunity 2, 321 (1995), JX Lin, et al., J. Biol. Chem. 271, 10738 (1996)). SNPs of genes encoding STAT5 and PRL shown in the present invention (Table 2), SNPs of genes encoding interleukins and their receptors are important genetic mutations affecting the severity and progression of hepatitis. There is a possibility. Interestingly, in the present invention, a large number of SNP sites were identified in the gene encoding CABIN1 and showed statistically significant differences. The elucidation of the function of CABIN1 in the immune response to HCV is an attractive factor in future research.

本発明でHCV感染者に同定されたSNPsは、C型肝炎研究の魅力的なターゲットである。今後これらの遺伝子のHCV感染および宿主防御機構に関する機能を明確にすることが重要である。 SNPs identified in HCV infected individuals in the present invention are attractive targets for hepatitis C research. It is important to clarify the functions of these genes in HCV infection and host defense mechanism in the future.

〔実施例２〕
HCV感染の進行との関連において有意差を示した各SNPについて、周辺のSNPsとの連鎖不平衡についてLD support（PCT/JP02/03770、ポストゲノム時代の遺伝統計学（鎌谷直之編羊土社 2001年10月10日初版第１刷発行p197-200）を用いて調べた。 [Example 2]
For each SNP that showed a significant difference in relation to the progression of HCV infection, LD support (PCT / JP02 / 03770, genetic statistics in the post-genome era, edited by Naoyuki Kamatani, Yodosha 2001) The first edition was published on October 10, 1974 (p197-200).

その結果、22遺伝子領域において連鎖不平衡が認められた。当該領域の連鎖不平衡尺度（D'）を表７０〜表９１に示す。 As a result, linkage disequilibrium was observed in the 22 gene region. The linkage disequilibrium scale (D ′) of the region is shown in Table 70 to Table 91.

〔IL4遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕

[Linkage disequilibrium scale (D ') between SNPs in IL4 gene]

〔PRL遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕

[Linkage disequilibrium scale between SNPs in the PRL gene (D ')]

〔ADA遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕

[Linkage disequilibrium scale (D ') between SNPs in the ADA gene]

〔NFKB1遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕

[Linkage disequilibrium scale between SNPs in NFKB1 gene (D ')]

〔IFNAR2遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕

[Linkage disequilibrium scale between SNPs in IFNAR2 gene (D ')]

〔TNFRSF1A遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕

[Linkage disequilibrium scale between SNPs in TNFRSF1A gene (D ')]

〔AP1B1遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕

[Linkage disequilibrium scale (D ') between SNPs in the AP1B1 gene]

〔EGF遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕

[Linkage disequilibrium scale between SNPs in EGF gene (D ')]

〔TGFB1遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕

[Linkage disequilibrium scale between SNPs in TGFB1 gene (D ')]

〔GRAP2遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕

[Linkage disequilibrium scale between SNPs in the GRAP2 gene (D ')]

〔CABIN1遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕

[Linkage disequilibrium scale between SNPs in CABIN1 gene (D ')]

〔LTBP2遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕

[Linkage disequilibrium scale between SNPs in the LTBP2 gene (D ')]

〔IL1B遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕

[Linkage disequilibrium scale (D ') between SNPs in IL1B gene]

〔IL2RB遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕

[Linkage disequilibrium scale between SNPs in IL2RB gene (D ')]

〔IL12RB1遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕

[Linkage disequilibrium scale between SNPs in IL12RB1 gene (D ')]

〔IL18R1遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕

[Linkage disequilibrium scale (D ') between SNPs in IL18R1 gene]

〔STAT5A遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕

[Linkage disequilibrium scale between SNPs in STAT5A gene (D ')]

〔IFNAR1遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕

[Linkage disequilibrium scale between SNPs in IFNAR1 gene (D ')]

〔MX1遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕

[Linkage disequilibrium scale between SNPs in the MX1 gene (D ')]

〔BMP8遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕

[Linkage disequilibrium scale between SNPs in the BMP8 gene (D ')]

〔FGL1遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕

[Linkage disequilibrium scale between SNPs in FGL1 gene (D ')]

〔CD34遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕

[Linkage disequilibrium scale between SNPs in CD34 gene (D ')]

個各個人のハプロタイプ相（各個人のディプロタイプ）を、EMアルゴリズム（expectation-maximization(EM) algorithm）を用いたLDsupportにより決定し、連鎖不平衡が認められた領域（LDブロック）について疾患関連解析を行なった。
有意差の評価は、Clump T3というプログラムを用いてMonte Carlo Markov-Chainアルゴリズムを適用した。Clump T3はありえる２×２の分割表すべてにおけるカイ二乗値を求めるプログラムである。すなわち、あるカラムとその他のすべてのカラムの和で２×２分割表をつくる。そして、カイ二乗値が最大値を示す表を選択し、MCMC randomizezation法によりempirical pを計算し、p<0.05を有意差ありとした。（Sham PC, Curtis D: Monte Carlo tests for associations between disease and alleles at highly polymorphic loci. Ann Hum Genet. 59:97-105, 1995） The haplotype phase (individual diplotype) of each individual is determined by LDsupport using the EM algorithm (expectation-maximization (EM) algorithm), and the disease-related analysis is performed on the region (LD block) where linkage disequilibrium is observed. Was done.
For the evaluation of significance, the Monte Carlo Markov-Chain algorithm was applied using a program called Clump T3. Clump T3 is a program that calculates chi-square values for all possible 2 × 2 contingency tables. That is, a 2 × 2 contingency table is created by the sum of a certain column and all other columns. Then, a table showing the maximum chi-square value was selected, and empirical p was calculated by the MCMC randomizezation method, and p <0.05 was considered significant. (Sham PC, Curtis D: Monte Carlo tests for associations between disease and alleles at highly polymorphic loci. Ann Hum Genet. 59: 97-105, 1995)

さらに、疾患にリスクを持つハプロタイプを特定するために、empirical p<0.05を示したLDブロックについて、ハプロタイプ毎に疾患群と対象群とのアリル頻度をフィッシャーの直接確率検定により検定し、p<0.05を有意差ありとした。
その結果を表９２〜９６に示す。 Furthermore, in order to identify the haplotypes at risk for the disease, for LD blocks that showed empirical p <0.05, the allele frequency between the disease group and the target group was tested by Fisher's exact test for each haplotype, and p <0.05. Was considered significant.
The results are shown in Tables 92-96.

上記表９２中、PRLのFALSEは疾患群、コントロール群のあるアリルにおいて人数が0人(n=0)であったためである。 In Table 92 above, PRL FALSE is because the number of persons in the allele in the disease group and the control group was 0 (n = 0).

〔ハプロタイプを用いた疾患関連解析の結果（PRL）〕

[Results of disease-related analysis using haplotypes (PRL)]

〔ハプロタイプを用いた疾患関連解析の結果（AP1B1）〕

[Results of disease-related analysis using haplotypes (AP1B1)]

〔ハプロタイプを用いた疾患関連解析の結果（TGFB1）〕

[Results of disease-related analysis using haplotypes (TGFB1)]

〔ハプロタイプを用いた疾患関連解析の結果（LTBP2）〕

[Results of disease-related analysis using haplotypes (LTBP2)]

結果はPRL、AP1B1、TGFB1、LTBP2の各遺伝子におけるハプロタイプ領域に連鎖不平衡が認められることを示す。更に、PRL、AP1B1、およびTGFB1の各遺伝子は、アリル頻度に有意差が認められたため、上記ハプロタイプを指標としたHCV感染が持続し易いか否かの診断に用いられると考えられる。 The results show that linkage disequilibrium is observed in the haplotype region in each gene of PRL, AP1B1, TGFB1, and LTBP2. Furthermore, since the PRL, AP1B1, and TGFB1 genes showed significant differences in the allele frequency, they are considered to be used for diagnosis of whether HCV infection is likely to persist using the haplotype as an index.

Claims

Whether or not hepatitis C virus infection is likely to progress, characterized by detecting a mutation in the gene according to any one of (1) to (32) below or a DNA region in the vicinity of the gene. Inspection method.
(1) IL4, (2) IL8RB, (3) IL10RA, (4) PRL, (5) ADA, (6) NFKB1, (7) IFNAR2, (8) IFI27, (9) IFI41, (10) TNFRSF1A, (11) ALDOB, (12) AP1B1, (13) SULT2B1, (14) EGF, (15) EGFR, (16) TGFB1, (17) CD4, (18) GRAP2, (19) CABIN1, (20) LTBP2, (21) IL1B, (22) IL1RL1, (23) IL2RB, (24) IL12RB1, (25) IL18R1, (26) STAT5A, (27) IFNAR1, (28) MX1, (29) BMP8, (30) FGL1, (31) CD34, (32) CD80

A test as to whether hepatitis C virus infection is likely to persist, wherein a mutation in the gene according to any one of (1) to (20) of claim 1 or a DNA region in the vicinity of the gene is detected. Method.

It is easy to develop liver disease caused by hepatitis C virus infection, characterized by detecting a mutation in the gene according to any one of (18) to (32) of claim 1 or a DNA region in the vicinity of the gene. Inspection method of whether or not.

The test method according to claim 1, wherein the mutation is a single nucleotide polymorphism mutation.

The subject according to claim 1, wherein the base type of the polymorphic site in the gene according to any one of (1) to (32) of claim 1 or a DNA region in the vicinity of the gene is determined. Inspection method described.

The inspection method according to claim 5, wherein the polymorphic sites are the polymorphic sites described in (1a) to (32a) below.
(1a) a site on the IL4 gene or a nearby DNA region of the gene, and positions 496, 1356, 1397, 1442, 1605, 1677, 1713 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 1. 1746, 1772, 1841, 1946, 2030, 2129, 2191, 2191, 2224, 2315, 2416, 3052, 3086, 3200, 3368, 3378, 3539, 3901 , 4036, 4325, 4377, 4473, 4473, 4654, 4822, 5047, 5221, 5338, 5894, 6277, 6347, 6425, 6450, 7049, 7125, 7135 , 7174, 7194, 7280, 7711, 8029, 8307, 8396, 8396, 8526, 8544, 8548, 8563, 8587, 8699, 8897, 8935, 8988, 9429, 9445, 10001, 10081, 100078, 10879, 10897, 11017, 11052, 12187, 12401, 12402, 13016, 13041, 13097, 13150, 13470, 13590 13938, 14000, 14080, 14177, 14254, 14304, 14304, 14400, 14544, 14590, 14 614, 15051, 15123, 15212, 15262, 15342, 16058, 16686, 17284, 18043, 18082, 18220, 18235, 18423, 18460, 19274, 19512 , Position 23567, or position 23698, polymorphic site (2a) on the IL8RB gene or a DNA region adjacent to the gene, position 300, position 4559, 8248 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 2 , 9925, 10001, 10061, 11055, 12220, 12310, 13139, 13139, 13215, 13286, 13352, or 14617 polymorphic site (3a) IL10RA gene or the gene 5737, 7453, 8984, 9204, 9268, 9268, 10001, 10134, 10536, 12023, 12163 in the base DNA region of SEQ ID NO: 3. 12552, 14646, 14746, 14825, 15033, 15644, 16178, 16480, 17048, 17050, 17241, 17699, 17889, 18203, 18384, 18384, 18527 , Positions 19648 and 19686 (4a) a site on the PRL gene or a DNA region in the vicinity of the PRL gene, and positions 552, 3514, 4987 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 4 , 5161, 5187, 5288, 6071, 6141, 6217, 6362, 6362, 6795, 7393, 8268, 10001, 10416, 10831, 10945, 10959, 11396, 11404, 12802, 13623, 13794, 14710, 15232, 16110, 17020, 17243, 19411, 20955, 20993, 21894, 22256, 25095, 26415, or 26460 Any polymorphic site (5a) on the ADA gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and positions 139, 1116, 1135, 1340, 3373 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 5 , 3422, 3423, 3842, 3849, 5404, 5405, 5951, 6932, 6948, 7073, 7304, 7339, 7858, 8152, 8253, 8418, 9681, 9843, 1 0001, 11336, 11348, 11504, 11572, 11572, 12153, 12153, 12249, 13499, 13564, 13600, 13910, 17747, 17941, 18037, 18983, 20280 , 20337, 20439, 20500, 20506, 20675, 20919, 21061, 21646, 22765, 22891, 23076, 23333, 23507, 25039, 25047, 25114, 25152 , 25153, 25173, 25195, 25510, 25511, 25731, 25766, 25767, 25800, 26149, 26249, 26479, 26496, 26497, or 28167 Polymorphic site (6a) is a site on the NFKB1 gene or a nearby DNA region of the gene, and positions 79, 217, 1259, 1343, 1553, 1553, 3438 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 6. , 5156, 8217, 8222, 8594, 8761, 9354, 10001, 10005, 10066, 10068, 11064, 13214, 13993, 13985, 14183, 14505, 14506, 14506 , 15491, 16788, 17925, 19424 , 19694, 21143, 21369, 22427, 22610, 23115, 23115, 23700, 24061, 25944, 27342, 29441, 30455, 31422, 31626, 32527, 32737, 32737, 35791 , 36956, 37392, 37477, 37873, 38145, 38476, 39159, 39667, 40162, 40459, 40799, 41159, 42900, 43039, 43559, 43845, 45406, 46708, 47843, 48174, 48961, or 49051 any polymorphic site (7a) is a site on the IFNAR2 gene or a nearby DNA region of the gene, described in SEQ ID NO: 7 4506, 6494, 10001, 10678, 11652, 11899, 12755, 15196, 15626, 16608, 17014, 20376, 22098, 22278, 22666, 23044 , 23334, 23850, 24071, 24164, 24210, 24406, 24406, 24434, 25566, 26234, 26328, 26530, 26572, 26922, 28069, 28657, 31038, 31534, 38362, or 384 Any one of polymorphic sites at position 37 (8a) on the IFI27 gene or a DNA region in the vicinity of the gene, and positions 69, 234, 494, 509 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 8; 5653, 5653, 6878, 6904, 6904, 8909, 10001, 10791, 10846, 10849, 11574, 11642, 11854, 12175, 12708, 16982, 17680, 18012 , 18817, 18885, 18935, or 19118 polymorphic site (9a) is a site on the IFI41 gene or a nearby DNA region of the gene, 1241 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 9 1361, 3030, 4585, 5044, 5080, 6365, 6635, 6762, 6696, 7066, 7791, 9581, 10001, 10527, 10545, 10995, 11101, 11589, 11937, 11980, 12189, 12975, 13113, 15113, 16931, 16388, 16439, 17711, 18294, or 18440 polymorphic sites ( 10a ) A region on the TNFRSF1A gene or a DNA region in the vicinity of the gene, and positions 1190, 1194, 1962, 2302, 2565, 3107, 6365, 7767 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 10. , 7831, 9348, 10001, 10796, 14964, or 15382, the polymorphic site (11a) on the ALDOB gene or a nearby DNA region of the gene, which is represented by SEQ ID NO: 11 99, 380, 399, 712, 934, 1534, 1612, 1612, 1948, 2079, 2101, 4161, 4318, 5091, 5541, 6623, 6718th, 7796th, 7859th, 8190th, 8190th, 8103th, 9104th, 9621th, 9621th, 9642th, 10001, 10489th, 11443th, 11592th, 11593th, 11616th, 11617th, 12281th, 12457th , 12802, 13993, 14026, 14800, 16654, 16822, 17133, 17133, 17239, 18216, 18709, 19610, or 19613 polymorphic site (12a) AP1B1 gene Or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the base sequence described in SEQ ID NO: 12, positions 44, 64, 961, 2803, 6874, 7488, 10001, 12765, 12906 , 15019, 15660, 15957, 18431, 19444, 22364, 27327, 28066, 29126, 29296, 29374, 29455, 29912, 29920, 30413, 30369, 30924, 30925, 30966, 30955, 31139, 31162, 31185, 31185, 32122, 32317, 32414, 33529, 33535, 33541, 33591, 33594, 33756 , 33828, 34118, 34181, 34217, 34285, 34547, 34431, 35022, 35047, 35062, 35065, 35076, 35098, 35116, 35252, 35265, 35341 , 35510, 35512, 35625, 35629, 35630, 35833, 35911, 3584, 37014, 37560, 38025, 38310, 38656, 39073, 39144, 39212, 40103, 43539, 44569, 44825, 46914, 47047 , 47201, 47318, 50630, 52620, 53623, 54611, 56156, 56156, 56159, 56160, 56161, 56470, 57770, 58096, 63412, 65703, 65619, 65619, 65919 , 66013, 66205, 67441, 68589, 68616, 68617, 68619, 68625, 68953, 69188, 69205, 69310, 69433, 69435, 69437, 69457, 69477, 69537, 69551, 69556, 69596, 70829, 70862, 70927, 70933, 70964, 71259, 71439, 71525, 71614, 71641, 71747, 71746 , 72067, 72329, 72259, 72524, 72624, 75084, 75741, 75841, 76506, 76518, 76589, 76593, 77495, 77585, 78045, 80033, 84269 , 85284, 85431, 85509, 85590, 85997, 86066, 86615, 86886, 86983, 87078, 87079, 87120, 87149, 87293, or 87716 Polymorphic site of (13a) SULT2B1 gene or nearby It is a site on the side DNA region, and in the base sequence described in SEQ ID NO: 13, positions 995, 2458, 2880, 3377, 3473, 3667, 6667, 6377, 6514, 6524, 6527, 6608, 6792, 6983, 7093, 7332, 7572, 7570, 7570, 9558, 9959, 9993, 10001, 10115, 10877, 11049, 11121, 11343, 11373 , 11495, 11610, 11910, 12341, 13565, 13575, 13581, 13581, 14414, 14597, 19838, or 19987, polymorphic site (14a) EGF gene or the gene It is a site on the neighboring DNA region, and in the base sequence described in SEQ ID NO: 14, positions 163, 205, 287, 3419, 3724, 4029, 4545, 4824, 4268, 5268, 5363, 5511, 5554, 5648, 6107, 7935, 8927, 9007, 9001, 10001, 10390, 10865, 11409, 14360, 14498, 14777, 15770, 18622, 19117 , 20440, 22297, 22412, 22492 29601, 37227, 37797, 38746, 39492, 41738, 41907, 42354, 43094, 43359, 43571, 44550, 46246, 48345, 49475, 51325, 52277 , 53223, 53849, 54130, 54324, 58685, 58881, 59524, 59654, 59993, 60144, 61600, 61958, 62383, 63094, 66796, 66906, 66906, 68772 The polymorphic site (15a) at any position, 68799, 69128, or 69179, a site on the EGFR gene or a nearby DNA region of the gene, position 2229 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 15; Polymorphic site at any of positions 2343, 2354, 3303, 7714, 10001, 1000, 10054, 10224, 12615, 13235, 15281, or 17168 (16a) TGFB1 gene or its vicinity It is a site on the DNA region, and in the base sequence described in SEQ ID NO: 16, positions 1673, 2078, 2088, 5742, 5745, 5820, 5873, 8873, 8030, 8174 8690, 8894, 9967, 10001, 10001, 12801, 14836, 15625, 16211, 16502, 16674, 16849, 17589, or 20424 polymorphic sites (17a) CD4 A site on a gene or a DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 17, positions 2428, 2584, 3226, 3915, 4428, 5248, 8578, 8578, 8702, 8717 , 9197, 9302, 9310, 9468, 10001, 10079, 11544, 11852, 13497, or 16242, polymorphic site (18a) GRAP2 gene or nearby DNA It is a site on the region, and in the base sequence described in SEQ ID NO: 18, positions 2033, 3046, 3707, 4078, 5447, 5863, 6021, 6016, 9716, 10001, 10015, 11799 , 12458, 13275, 13693, 13717, 15156, 17647, 20915, 24688, 24778, 24902, 25068, 25392, 26225, 26359, 28301, 28310 , 28330, 29828, 30191, 31445, 31853, or 35055, the polymorphic site (19a) is a CABIN1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of SEQ ID NO: 19. 7588 position, 10001 position, 10054 position, 15316 position, 20223 position, 21408 position, 21444 position, 28376 position, 30258 position, 30421 position, 33321 position, 34724 position, 35061 position, 39325 position, 39373 position in the described base sequence, 39912, 41614, 45740, 46172, 46553, 46771, 47848, 48021, 54446, 60910, 64350, 64676, 70637, 70818, 71037, 73664, 74237 , 75770, 79208, 80090, 80839, 81378, 83040, 86161, 92229, 92791, 95508, 95692, 96522, 96670, 97080, 98461, 99705, 102545 , 103205, 107881, 109919, 110101, 110228, 110420, 117399, 117478, 117729, 118132, 120210, 120523, 122339, 122451, 123273, 123274, 126652 126777, 126802, 127230, 128468, 129241, 130955, 132473, 134079, 134269, 134854, 135042, 136336, 140488, 141909, or 148901 Type site (20a) is a site on the LTBP2 gene or a nearby DNA region of the gene, and in positions 1208, 2186, 3504, 6246, 6603, 6603, 7597, 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 20. , 10862, 13776, 14574, 19170, 19420, 19667, 19667, 19670, 19699, 19888, 19206, 21110, 21369, 21369, 21650, 21814, 22138, 22382, 22716, 22983, 23046, 23433, 23903, 24326, 24329, 24329, 24675, 25202, 26802, 26838, 27231, 27237, 27317, 27722, 28125, 28968 , 29953, 30267, 31232, 31344, 31479, 31580, 31862, 31894, 32575, 32689, 32793, 33217, 33634, 33695, 33831, 33897, 34436 Rank, 34845 , 35035, 36701, 37437, 39199, 39709, 39742, 40588, 43441, 47053, 47470, or 47491, polymorphic site (21a) IL1B gene or any of the genes It is a site on the neighboring DNA region, and in the base sequence described in SEQ ID NO: 21, positions 3383, 3496, 3605, 3719, 3804, 3916, 4005, 4046, 4684, 4785, 4794, 5015, 5036, 5149, 5233, 5240, 5276, 5277, 5552, 5816, 5857, 6542, 6638, 6873, 6950, 7564, 7758 , 7825, 8076, 8138, 8168, 8169, 8194, 8199, 8199, 8234, 8235, 8550, 8543, 8721, 8844, 8848, 8888, 8888, 8889, 9158 , 9877, 9878, 9879, 10001, 10002, 10061, 10761, 10820, 10870, 11065, 11350, 11354, 11551, 11587, 11698, 11699, 11842, 11872, 11963, 12207, 12220, 12312, 14586, 15002 The polymorphic site (22a) at any of positions 15047 or 15195 (22a) on the IL1RL1 gene or a nearby DNA region of the gene, and positions 3165, 3352, and 5606 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 22 , 6000th, 6331st, 6384th, 6405th, 6750th, 7331th, 8150th, 8150th, 8425th, 8909th, 10001st, 10057th, 10216th, 10393th, 12065th, 12249th, 14540th, 14743 , 14808, 15357, 16462, 16883, or 16965 polymorphic site (23a) is a site on the IL2RB gene or a nearby DNA region of the gene, and is described in SEQ ID NO: 23 312, 499, 1397, 1752, 2367, 2367, 2368, 2408, 4125, 6139, 6172, 6236, 6277, 6353, 6593, 6629, 6629, 6745 in the nucleotide sequence 6860th, 7044th, 7315th, 7379th, 7438th, 7438th, 7673th, 8147th, 8410th, 8688th, 8702th, 8813th, 8872th, 8893th, 9046th, 9046th, 9074th, 9103th, 9390 Rank, 9426 , 9474, 10001, 10363, 10590, 10702, 10752, 10891, 11113, 11262, 11729, 11741, 11911, 12345, 13308, 13398, 13408, 13422 , 13480, 13616, 13744, 13930, 13952, 13955, 13955, 13958, 13988, 14074, 14730, 15106, 15108, 15108, 15180, 15266, 15283, 15284, 15304th, 15443th, 15644th, 16011th, 16145th, 16196th, 16196th, 16418th, 16482th, 16499th, 16671th, 16818th, 16903th, 17237th, 17350th, 17416th, 17443th, 17452th , 17472, 17554, 17589, 17637, 17823, 17896, 180896, 18047, 18081, 18147, 18336, 18450, 18525, 18668, 18700, 18912, 18946, 19168 , 19177, 19248, 19416, 19921, 20116, 20183, 20329, 20358, 20452, 20710, 20825, 20853, 20876, 21161, 21330, 22269, 22440th, 22445th, 22616th, 22896th, 23228th, 23341th, 23522th, 23649 , 23666, 23710, 23890, 24369, 24437, 24510, 24570, 24570, 24579, 25095, 25148, 25345, 25483, 25504, 25942, 26107, 26151, 26399 26400th, 26511th, 26604th, 26984th, 27078th, 27194th, 27194th, 27213th, 27256th, 27285th, 27297th, 27380th, 27403th, 27426th, 27583th, 27978th, 28032th, 28052, 28144, 28242, 28538, 28555, 28649, 28738, 29245, 29573, 29624, 29627, 29715, 29727, 29820, 29868, 29918, 29984 , 30192, 30299, 30313, 30675, 30887, 31179, 31274, 31508, 31509, 31560, 31722, 31955, 34814, 36381, 36692, 36869, 36939 Any of polymorphic sites (24a) of the IL12RB1 gene or a nearby DNA region of the gene, position 107, position 109, position 37133, position 107, position 109 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 24, 191st, 769th, 1160th, 1693, 3410, 5893, 6672, 6929, 6989, 6989, 7715, 8922, 9091, 9879, 10001, 1003, 10043, 10072, 10220, 10258, 10453, 10671 , 10817, 11085, 11376, 11586, 11757, 12073, 12220, 12317, 12578, 13297, 13336, 13724, 14454, 14999, 15258, 15460, 15176 , 16559, 17369, 17425, 17706, 18110, 18488, 19375, 19375, 19566, 21012, 21133, 21248, 22490, 22502, 22773, 22998, 23156, 23420, 24350, 24985, 26224, 27442, 27551, 29137, 29444, 29500, 2969, 30393, 30405, 31073, 31360, 31839, 31919, 32776 , 33818, 33648, 33900, 33959, 33965, 34000, 34000, 34007, 35191, 35592, 35858, 35880, 36488, 37024, 37250, 37360, 37376 Any polymorphic site (25a) IL18R1 gene or its vicinity It is a site on the DNA region, and in the base sequence described in SEQ ID NO: 25, positions 3777, 4346, 5861, 8903, 9597, 9492, 9989, 10001, 10742, 11130, 11268 , 11298, 11472, 11488, 11540, 11693, 11936, 15052, 17104, 17397, 17993, 19951, 20338, 22190, 22492, 23202, 23597, 26720, 26916, 27713, 28361, 28583, 28632, 29279, 29326, 29423, 30276, 32538, 32538, 32729, 34672, 35212, 35711, 35848, 35906 , 36230, 36555, 38220, 38750, 39068, 39280, 39281, 40014, 40304, 41005, 42978, 43370, 43395, 45103, 45222, 45237, 45237, 45299 Or a polymorphic site at position 45457 (26a) at a position on the STAT5A gene or a nearby DNA region of the gene, in positions 4396, 4403, 4414 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 26, 4481, 46 07th, 4776, 4866, 4871, 4884, 5052, 5053, 5059, 5061, 5106, 5210, 5210, 7809, 10001, 12234, 16767, 18550, 18996 , 32233, 32493, 32558, 36593, 37028, 37067, 41630, 44506, 47093, 47290, 50816, 52430, 66056, 81997, 84312, 86278, 86382 , 86427, 86429, 86432, 86435, 86436, 86604, 86617, 86622, 86967, 87005, 87031, 87330, 92886, 93076, 93491, 93666, 94713, 94918, 94932, 96460, 96754, 96923, 97339, 98651, 99545, 99839, 99858, 100021, 100367, or 101538 polymorphic sites ( 27a) The IFNAR1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the base sequence described in SEQ ID NO: 27, positions 2302, 2507, 2717, 3064, 3781, 3959, 4607, 4724 , 4806, 5510, 5544, 5709 , 6305, 7036, 7490, 8001, 9301, 9902, 10001, 10001, 10020, 10120, 10460, 12670, 13608, 13861, 13040, 15208, 17248, 17219 No., 18393, 19551, 19807, 20730, 21499, 22382, 22750, 22750, 26113, 27148, 29294, 29334, 29461, 31190, 31268, 31607, 31927, 31959, 31965, 32030, 33031, 33052, 33130, 33130, 33287, 33316, 34628, 34799, 35177, 36754, 37729, 39442, 42484, 42552, 42681 , 42705 position, 42716 position, 43355 position, 47713 position, 48055 position, 48417 position, or 49210 position polymorphic site (28a) MX1 gene or a site on the adjacent DNA region of the gene, SEQ ID NO: : 1563, 2802, 2869, 3159, 3836, 4105, 5232, 5231, 5558, 5558, 6034, 6135, 6684, 7143, 7251 in the nucleotide sequence described in 28, 7856, 9268, 9392, 9544, 9596 10001,10206,10687,11140,12204,12604,12693,12918,12936,13584,13757,13948,14111,14200,15242,15245,15487 16581, 16818, 17093, 17132, 17151, 17190, 17190, 17278, 17794, 18284, 18479, 18490, 18624, 18799, 18882, 18883, 19506, 19582 Rank, 20110, 20472, 20947, 21968, 22058, 22136, 23330, 23384, 23588, 23607, 23633, 24120, 24334, 24408, 24383, 24576, 25088, 25129, 25130, 25180, 25234, 25315, 25383, 25617, 26289, 26694, 26724, 26777, 27042, 27218, 27244, 27468, 27469, 27469 , 27627, 27667, 28045, 28062, 28076, 28079, 28122, 28243, 28318, 29035, 29122, 29910, 29975, 30224, 30376, 30725, 30757 30759, 30805, 30807, 30860, 31537, 32094, 32383 32500, 32506, 32867, 33560, 33772, 33844, 33963, 33985, 34155, 34260, 34340, 35663, 35875, 36244, 36442, 36590, 37466 , 37468, 38638, 38833, 38958, 39015, 39104, 39343, 39566, 39641, 39802, 39870, 39905, 41581, 41653, 42339, 45298, 45588 , 45608, 45797, 45841, 45863, 48184, 48308, 48411, 48893, 48926, or 49284, polymorphic site (29a) BMP8 gene or nearby DNA It is a site on the region, and in the base sequence described in SEQ ID NO: 29, positions 327, 428, 707, 2925, 3182, 3364, 4447, 8259, 8576, 9416, 9433 , 10001, 10224, 10271, 10275, 10303, 10347, 10395, 10540, 10593, 10623, 10723, 11207, 11293, 11320, 11753, 11754, 11840 , 12048, 12098, 12132 12144, 12478, 12484, 12516, 12619, 12682, 12682, 12820, 12981, 14769, 14813, 14827, 15203, 15854, 16115, 16407, 16409, 16410 , 16566, 16577, 16578, 16902, 18194, 18200, 18416, 18651, 18655, 18870, 19166, 19475, 19513, 19548, 19707, 19704, 19644, 19931 , 20094, 20385, 20391, 20402, 20413, 20486, 20609, 20609, 20847, 20909, 20982, 21178, 21307, 21549, 21632, 21685, 21732, 21833, 21854, 22004, 22030, 22064, 22636, 22800, 22951, 23851, 24082, 24150, 25435, 25916, 26353, 26963, 26973, 27271 , 27716, 27876, 28185, 28405, 28420, 28673, 28725, 28800, 28866, 29319, or 29965, polymorphic site (30a) FGL1 gene or any of the genes A region on a nearby DNA region that has a sequence number : 1019, 2223, 2739, 3489, 4422, 4686, 5089, 5317, 6198, 6567, 6567, 6573, 6820, 6845, 7010 in the base sequence described in 30, 8047th, 8126th, 8355th, 8566th, 8620th, 8620th, 8772th, 9119th, 9540th, 9697th, 9729th, 10001st, 10271th, 10675th, 10757th, 10984th, 11407th, 11927th 12197, 13015, 13372, 13960, 14071, 14156, 14708, 14708, 14821, 14831, 14832, 14997, 15135, 15192, 15644, 15999, 16218, 16351 , 16709, 16751, 16757, 16950, 16991, 16992, 17262, 17309, 17379, 17532, 17672, 17747, 17965, 18024, 18054, 18146, 18155th, 18785th, 18866th, 18817th, 19180th, 19180th, 19478th, 19696th, 191988th, 19894th, 20129th, 20122, 20137th, 20169th, 20333th, 20342th, 20444th, 20450th, 20579th , 20722, 20747, 20825, 20869, 20891, 20985, 20987, 21755 22613rd, 22737th, 22704th, 22940th, 23025th, 23333th, 23339th, 23339th, 23483th, 23489th, 23710th, 24005th, 24159th, 24337th, 24446th, 25243th, 25557th, 26462th , 26515, 26524, 27394, 27553, 28124, 28149, 28243, 28257, 28258, 28369, 28773, 29415, 29544, 29906, 29923, 30603, 30729 , 30936, 30903, 31026, 31853, 32102, 32230, 32421, 32526, 32657, or 32678, the polymorphic site (31a) CD34 gene or its neighboring DNA 114, 647, 1472, 1686, 1916, 2099, 2292, 2957, 3957, 4885, 5026, 5443 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 31. , 5761, 6047, 6183, 6712, 7129, 7411, 7691, 7765, 7867, 9003, 9044, 10001, 11684, 12200, 12299, 12297, 13162 , 13312, 13949, 14544, 14563 14866, 15977, 16021, 17278, 17369, 19169, 19169, 19332, 21560, 22041, 22406, 23184, 23245, 23630, 23874, 24956, 25598, 27015 , 28206, 30025, 31825, or 32007, the polymorphic site (32a) in the CD80 gene or a region on the DNA region in the vicinity of the gene, 403 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 32 706, 743, 3400, 3509, 4582, 5123, 5123, 10001, 10703, 10786, 10859, 10906, 10915, 12148, 12461, 15433, 17642, Polymorphic site at any of positions 18556, 18712, or 19204

The test method according to claim 5, wherein the polymorphic sites are the polymorphic sites described in (1b) to (32b) below.
(1b) a site on the IL4 gene or a nearby DNA region of the gene, and a polymorphic site at position 14400 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 1 (2b) a site on the IL8RB gene or the nearby DNA region of the gene A polymorphic site at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 2 (3b) is a site on the IL10RA gene or a DNA region in the vicinity of the gene, and 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 3. Polymorphic site at position 4, 10134, or 10536 (4b) The polymorphic site at position 13623 in the PRL gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, SEQ ID NO: 4 (5b) A site on the ADA gene or a nearby DNA region of the gene, and a polymorphic site of either position 10001 or position 18983 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 5 (6b) NFKB1 gene or the gene Upper part of nearby DNA region A polymorphic site at position 39159 in the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 6 (7b) is a site on the IFNAR2 gene or a DNA region adjacent to the gene, 10001 in the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 7. Polymorphic site (8b) is a site on the IFI27 gene or a DNA region near the gene, and the polymorphic site at position 10001 (9b) IFI41 gene or the vicinity of the gene in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 8 A site on the DNA region, which is a polymorphic site at position 10001 (10b) in the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 9, or a site on the DNA region adjacent to the TNFRSF1A gene, described in SEQ ID NO: 10 The polymorphic site at position 10001 (11b) in the nucleotide sequence of ALDOB gene or a site on the DNA region adjacent to the gene, and the polymorphic site at position 10001 (12b) in the base sequence described in SEQ ID NO: 11 Or A site on the DNA region near the gene, the polymorphic site at position 70862 or 77495 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 12 (13b) the SULT2B1 gene or a site on the DNA region near the gene, A polymorphic site at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 13 (14b) a site on the EGF gene or a nearby DNA region of the gene, and the polymorphism at position 59524 in the base sequence described in SEQ ID NO: 14 Site (15b) EGFR gene or a site on the DNA region near the gene, and a polymorphic site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 15 (16b) TGFB1 gene or on the DNA region near the gene A polymorphic site at position 9967 or 12801 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 16 (17b) is a site on the CD4 gene or a nearby DNA region of the gene, described in SEQ ID NO: 17 Polymorphic site at position 10001 in the base sequence (18b) A site on the GRAP2 gene or a nearby DNA region of the gene, and a polymorphic site at position 10001 or 26359 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 18 (19b) CABIN1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, which is a polymorphic site at any of positions 64350, 83040, 118132 or 128468 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 19 (20b) LTBP2 gene Alternatively, it is a site on the DNA region in the vicinity of the gene and the polymorphic site (21b) IL1B gene in the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 20 at either position 24675 or 32575 or on the DNA region in the vicinity of the gene A polymorphic site (22b) in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 21 at any of positions 10001, 10870, or 11350 (22b) on the IL1RL1 gene or a nearby DNA region of the gene, Polymorphic site at position 10001 in the nucleotide sequence described in column number: 22 (23b) The polymorphic site at position 27256 in the nucleotide sequence described in SEQ ID NO: 23, which is a site on the IL2RB gene or a DNA region adjacent to the gene. Site (24b) IL12RB1 gene or a site on the DNA region near the gene, and a polymorphic site at position 27442 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 24 (25b) IL18R1 gene or on the DNA region near the gene A polymorphic site at position 36555 (26b) in the STAT5A gene or a nearby DNA region of the gene in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 25, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 26 Polymorphic site at position 10001 (27b) IFNAR1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the polymorphic site at position 10001 (28b) MX1 gene in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 27 A site on the DNA region adjacent to the gene, which is a polymorphic site (29b) BMP8 gene in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 28 at any of positions 10001, 33772, or 39343, or on the DNA region adjacent to the gene A polymorphic site (30b) at any of positions 10001, 15203 or 20909 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 29, or a site on the FGL1 gene or a nearby DNA region of the gene, A polymorphic site at position 22704 (31b) in the CD34 gene or a neighboring DNA region of the gene in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and positions 10001 and 17278 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 31 Or any polymorphic site at position 22041 (32b), a site on the CD80 gene or a DNA region adjacent to the gene, and the polymorphic site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 32

It is determined that hepatitis C virus infection is likely to proceed when the base types in the polymorphic sites according to (1b) to (32b) of claim 7 are the following (1c) to (32c), respectively: The inspection method according to claim 7.
(1c) A site on the IL4 gene or a DNA region in the vicinity of the gene, and the base type at position 14400 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 1 is C
(2c) a site on the IL8RB gene or a nearby DNA region of the gene, and the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 2 is T
(3c) A site on the IL10RA gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base type at position 10001 is T, the base type at position 10134 is G, or the base at position 10536 in the base sequence described in SEQ ID NO: 3. The seed is G
(4c) a site on the PRL gene or a nearby DNA region of the gene, the base type at position 13623 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 4 is G
(5c) A site on the ADA gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 5 is A, or the base type at position 18983 is C
(6c) A site on the NFKB1 gene or a DNA region in the vicinity of the gene, the base type at position 39159 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 6 is A
(7c) IFNAR2 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 7 is A
(8c) A site on the IFI27 gene or a nearby DNA region of the gene, and the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 8 is A
(9c) The IFI41 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 9 is T
(10c) The TNFRSF1A gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 10 is G
(11c) a site on the ALDOB gene or a nearby DNA region of the gene, the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 11 is T
(12c) The AP1B1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the base type at position 70862 in the base sequence described in SEQ ID NO: 12 is T, or the base type at position 77495 is T
(13c) The SULT2B1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 13 is G
(14c) a site on the EGF gene or a nearby DNA region of the gene, the base type at position 59524 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 14 is C
(15c) A site on the EGFR gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 15 is A
(16c) A site on the TGFB1 gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base type at position 9967 in the base sequence described in SEQ ID NO: 16 is G, or the base type at position 12801 is T
(17c) a site on the CD4 gene or a nearby DNA region of the gene, the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 17 is C
(18c) A site on the GRAP2 gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 18 is A, or the base type at position 26359 is C
(19c) CABIN1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the base type at position 64350 in the base sequence described in SEQ ID NO: 19 is C, the base type at position 80040 is G, and the base type at position 118132 Is G, or the base species at position 128468 is G
(20c) A site on the LTBP2 gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base species at position 24675 in the base sequence described in SEQ ID NO: 20 is A or G, or the base species at position 32575 is A
(21c) a site on the IL1B gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base type at position 10001 is C, the base type at position 10870 is C, or the base at position 11350 in the base sequence described in SEQ ID NO: 21 The seed is T
(22c) a site on the IL1RL1 gene or a nearby DNA region of the gene, the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 22 is T
(23c) a site on the IL2RB gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the nucleotide type at position 27256 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 23 is A
(24c) The IL12RB1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the nucleotide type at position 27442 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 24 is A
(25c) a site on the IL18R1 gene or a nearby DNA region of the gene, the base species at position 36555 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 25 is G
(26c) a site on the STAT5A gene or a nearby DNA region of the gene, the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 26 is G
(27c) IFNAR1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 27 is G
(28c) A site on the MX1 gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base type at position 10001 is A, the base type at position 33772 is A, or the base at position 39343 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 28 Species is C
(29c) a site on the BMP8 gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base type at position 10001 is C, the base type at position 15203 is A, or the base at position 20909 in the base sequence described in SEQ ID NO: 29 The seed is T
(30c) a region on the FGL1 gene or a nearby DNA region of the gene, the base species at position 22704 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 30 is G
(31c) a site on the CD34 gene or a nearby DNA region of the gene, wherein the base type at position 10001 is T, the base type at position 17278 is A, or the base at position 22041 in the base sequence described in SEQ ID NO: 31 Species is C
(32c) a site on the CD80 gene or a nearby DNA region of the gene, the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 32 is A

The subject according to claim 2, wherein the base type of the polymorphic site in the gene according to any one of (1) to (20) or a DNA region in the vicinity of the gene is determined. Inspection method described.

The inspection method according to claim 9, wherein the polymorphic site is a polymorphic site according to (1a) to (20a) of claim 6, respectively.

The inspection method according to claim 9, wherein the polymorphic site is a polymorphic site according to (1b) to (20b) of claim 7, respectively.

It is determined that hepatitis C virus infection is likely to persist when the base species at the polymorphic site according to (1b) to (20b) of claim 7 is (1c) to (20c) of claim 8, respectively. The inspection method according to claim 11.

The subject according to claim 3, wherein the base type of the polymorphic site in the gene according to any one of (18) to (32) of claim 1 or a DNA region in the vicinity of the gene is determined. Inspection method described.

The inspection method according to claim 13, wherein the polymorphic sites are the polymorphic sites according to (18a) to (32a) of claim 6, respectively.

The inspection method according to claim 13, wherein the polymorphic sites are the polymorphic sites according to (18b) to (32b) of claim 7, respectively.

When the base species in the polymorphic site according to (18b) to (32b) of claim 7 is (18c) to (32c) of claim 8, respectively, liver disease caused by hepatitis C virus infection is The test | inspection method of Claim 15 determined with it being easy to develop.

The test method according to any one of claims 3 and 13 to 16, wherein the liver disease is hepatitis, cirrhosis, liver fibrosis, or hepatocellular carcinoma.

A method for testing whether hepatitis C virus infection is likely to persist, comprising the following steps (a) and (b):
(A) a step of determining a base type for the gene according to any one of the following (1) to (3) or a polymorphic site on a DNA region in the vicinity of the gene in a subject;
(1) PRL, (2) AP1B1, (3) TGFB1
(B) A step of comparing (1 ′) the PRL gene with the gene showing the haplotype according to any one of the following (1 ′) to (3 ′) or the base type of the polymorphic site in the DNA region in the vicinity of the gene A haplotype (2 ′) wherein the base types of the polymorphic sites at positions 10001, 13623, and 17243 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 4 are C, C, and T, respectively. ) Polymorphic sites on the AP1B1 gene, the base types of the polymorphic sites at positions 10001, 15957, 28066, 37560, and 65819 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 12 are T and C, respectively. , C, T, and A haplotype (3 ′) TGFB1 gene polymorphic sites, wherein the base species of the polymorphic sites at positions 10001 and 12801 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 16 are respectively Haplotypes that are C and C

The polymorphic site in any one of the following (1) to (3), wherein the polymorphic site in the gene according to (1) to (3) in (18) or the DNA region in the vicinity of the gene is defined respectively. The inspection method according to claim 18, wherein
(1) a PRL gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, which is the position 552, 3514, 4987, 5161, 5187, 5187, 5288, 6071 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 4; 6141, 6217, 6362, 6795, 7393, 7268, 10001, 1041, 10816, 10831, 10945, 10959, 11396, 11404, 12802, 13623, 13794, 14710 , 15232, 16110, 17020, 17243, 19411, 20955, 20993, 21894, 22256, 25095, 26415, or 26460, polymorphic site (2) AP1B1 gene or A site on the DNA region in the vicinity of the gene, the 44th position, 64th position, 961 position, 2803 position, 6874 position, 7488 position, 10001 position, 12765 position, 12906 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 12; 15019, 15660, 15957, 18431, 19444, 22364, 23327, 28066, 29126, 29296, 29374, 29455, 29912, 29920, 30413, 30369, 30924 , 30925, 309 66th, 30995th, 31139th, 31162th, 31185th, 31622th, 32189th, 32189th, 32317th, 32414th, 33529th, 33535th, 33541th, 33951th, 33594th, 33756th, 33828th, 34118th , 34181, 34217, 34285, 34547, 34431, 35022, 35022, 35047, 35062, 35065, 35076, 35098, 35116, 35252, 35265, 35341, 35551, 35510, 35512 , 35625, 35629, 35630, 35833, 35911, 36884, 37014, 37560, 38525, 38310, 38656, 39073, 39144, 39212, 40103, 43539, 44569, 44825, 46914, 47047, 47201, 47318, 50630, 52062, 53623, 54611, 56156, 56159, 56160, 56161, 56470, 57770, 58096 63634, 65703, 65619, 65919, 66613, 66205, 67441, 68589, 68616, 68617, 68619, 68625, 68895, 69188, 69205, 69310, 69433 , 69435, 69437, 69457, 69477, 69537, 69551, 69556, 69 596th, 70829th, 70862th, 70927th, 70933th, 70964th, 71259th, 71439th, 71525th, 71614th, 71641th, 71747th, 71846th, 72167th, 72329th, 72259th, 72524th , 72624, 75084, 75741, 75636, 76506, 76518, 76589, 76593, 77495, 77585, 78045, 80033, 84269, 85284, 85431, 85509, 85509, 85590 , 85997, 86066, 86815, 86686, 86983, 87078, 87079, 87120, 87149, 87293, or 87716, polymorphic site (3) TGFB1 gene or the gene Of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 16 at positions 1673, 2078, 2088, 5742, 5745, 5820, 5873, 5873, 8030, 8174, 8690 , 8894, 9967, 10001, 12801, 14836, 15625, 16211, 16502, 16674, 16849, 17589, or 20424

The polymorphic site | part in the gene as described in (1)-(3) of Claim 18 (a) is a polymorphic site | part in any one of the following (1)-(3), respectively. Inspection method described.
(1) A polymorphic site on the PRL gene, which is a polymorphic site at any of positions 10001, 13623, or 17243 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 4. (2) A polymorphic site on the AP1B1 gene A polymorphic site at any of positions 10001, 15957, 28066, 37560, or 65819 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 12 (3) a polymorphic site on the TGFB1 gene, Polymorphic site at position 10001 or 12801 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 16

Hepatitis C virus infection that is hybridized to DNA containing the polymorphic site according to any one of claims 1 to 6 and contains an oligonucleotide having a chain length of at least 15 nucleotides is likely to proceed Reagent for testing whether or not.

Whether or not hepatitis C virus infection is likely to proceed, comprising a solid phase on which a nucleotide probe that hybridizes with the DNA containing the polymorphic site according to any one of (1a) to (32a) of claim 6 is immobilized. Reagent for testing.

In order to test whether hepatitis C virus infection is likely to proceed, comprising a primer oligonucleotide for amplifying the DNA containing the polymorphic site according to any one of (1a) to (32a) of claim 6 Reagent.

Hepatitis C virus infection that contains an oligonucleotide having a chain length of at least 15 nucleotides and hybridizes to the DNA containing the polymorphic site according to any one of claims 1 to 18a Reagent for testing whether or not.

Whether hepatitis C virus infection comprising a solid phase to which a nucleotide probe that hybridizes with the DNA containing the polymorphic site according to any one of claims 1 to 18a is fixed is likely to persist. Reagent for testing.

In order to test whether or not hepatitis C virus infection is likely to persist, comprising a primer oligonucleotide for amplifying the DNA containing the polymorphic site according to any one of (1a) to (18a) of claim 6 Reagent.

A liver caused by hepatitis C virus infection, comprising an oligonucleotide having a chain length of at least 15 nucleotides, which hybridizes to the DNA comprising the polymorphic site according to any one of (18a) to (32a) of claim 6. A reagent for testing whether a disease is likely to develop.

A liver disease caused by hepatitis C virus infection comprising a solid phase on which a nucleotide probe that hybridizes with the DNA containing the polymorphic site according to any one of (18a) to (32a) of claim 6 has developed. Reagent for testing whether it is easy or not.

Whether liver disease caused by hepatitis C virus infection is likely to develop, comprising a primer oligonucleotide for amplifying the DNA containing the polymorphic site according to any one of claims 18 to 18a Reagent for testing.

The reagent according to any one of claims 27 to 29, wherein the liver disease is hepatitis, cirrhosis, liver fibrosis, hepatocellular carcinoma.