【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳細には、メラノサイトのデンドライトの伸長促進に有用な皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ケラチノサイトに存するメラニン顆粒は、メラノサイトで産生されたメラニン顆粒を、メラノサイトがデンドライトを伸長し、ケラチノサイトと接合して、該メラニン顆粒をトランスファーすることにより、ケラチノサイトに存するようになる。この時、デンドライトの伸長が妨げられ、トランスファーに支障が来すと、メラノサイトが細胞死を起こし、メラニン産生が妨げられ白斑などを生ずるようになると言われている。かかるメラニン・トランスファーの障害となる最も大きな原因としては、メラノサイトのデンドライトの伸長が阻害されることが挙げられる。（例えば、特許文献１を参照）この様な伸長抑制には可逆性のものと不可逆性のものが存し、不可逆性のものに対しては、伸長が抑制された、なるべく早い時期に伸長を促進する手だてを講じることが必要であるが、この様なメラノサイトのデンドライト伸長の促進手段については何ら知られていない。
【０００３】
一方、一般式（１）に表されるキサンタン誘導体類は、リンドウ科の植物であるセンブリ属の植物体中に含有されていることが知られているが、（例えば、非特許文献１参照）かかる化合物が、メラノサイトのデンドライトの伸長促進作用を有することは全く知られていない。かかる化合物についての薬理学的知見としては、抗高血糖値抑制作用が知られているのみである。（例えば、特許文献２参照）
【０００４】
【化３】
一般式（１）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素原子が炭素数１〜４のアルキル基で置換されていても良い水酸基又は水素原子を表す。）
【０００５】
リンドウ科のセンブリ属の植物は、古来より生薬の基源植物として知られており、化粧料などの皮膚外用剤には、養毛剤として（例えば、特許文献３を参照）、脂質代謝促進剤として（例えば、特許文献４、特許文献５を参照）、美白剤として（例えば、特許文献６を参照）、血行促進剤として（例えば、特許文献７を参照）、抗老化剤として（例えば、特許文献８を参照）含有させることが既に知られているが、メラノサイトのデンドライト伸長促進剤として用いることも、かかるエキスを皮膚外用剤に含有させて、メラノサイトのデンドライト伸長を促進させて、メラニン顆粒の、ケラチノサイトへの移送を促進し、以てメラノサイトの細胞死による白斑形成を抑制させるような試みは為されていない。
【０００６】
言い換えれば、上記一般式（１）に表されるキサントン誘導体乃至はその塩からなるメラノサイトのデンドライト伸長促進剤もそれを含有するメラノサイトのデンドライトの伸長促進の為の皮膚外用剤も全く知られていない。
【０００７】
【特許文献１】
特開平０１−２０７２２５号公報
【特許文献２】
特開平０７−２０６６７３号公報
【特許文献３】
特開２０００−２７３０２４号公報
【特許文献４】
特開２０００−６３２６０号公報
【特許文献５】
特開２０００−６３２３７号公報
【特許文献６】
特開平１１−２６４３８４号公報
【特許文献７】
特開平７−１９６４７３号公報
【特許文献８】
特開平７−７６５１３号公報
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、かかる状況下為されてものであり、メラノサイトのデンドライトの伸長を促進し、メラニン・トランスファーを促進し、メラノサイトの細胞死を防ぐ手段を提供する。
【０００９】
【課題の解決手段】
本発明者らは、かかる状況に鑑みて、メラノサイトのデンドライトの伸長を促進し、メラニン・トランスファーを促進し、メラノサイトの細胞死を防ぐ手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、前記一般式（１）に表されるキサントン誘導体及び／又はその塩からなるメラノサイトのデンドライト伸長促進剤がその様な作用を有していることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示す技術に関するものである。
（１）下記一般式（１）に表されるキサントン誘導体乃至はその塩からなるメラノサイトのデンドライト伸長促進剤。
（２）一般式（１）に表されるキサントン誘導体が、メチルスウェルチアニンであることを特徴とする、請求項１に記載のメラノサイトのデンドライト伸長促進剤。
【００１０】
【化４】
メチルスウェルチアニン
【００１１】
（３）（１）又は（２）に記載のメラノサイトのデンドライト伸長剤を含有するメラノサイトのデンドライト伸長の為の皮膚外用剤。
（４）メラノサイトのデンドライト伸長が、メラノサイトよりケラチノサイトへのメラニン顆粒の移送の促進の為のものであることを特徴とする、（３）に記載の皮膚外用剤。
（５）メラニン顆粒の、メラノサイトより、ケラチノサイトへの移送不全による、メラノサイトの細胞死に起因する、白斑形成の予防又は該白斑の改善のためのものであることを特徴とする、（４）に記載の皮膚外用剤。
（６）（１）又は（２）に記載のメラノサイトのデンドライト伸長促進剤をリンドウ科のセンブリ属の植物のエキスとして含有することを特徴とする、（３）〜（５）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（７）メラノサイトのデンドライトの伸長の促進の為の方法であって、皮膚外用に前記一般式（１）に表されるキサントン誘導体及び／又はその塩を投与することを特徴とする、メラノサイトのデンドライトの伸長の促進方法。
（８）メラノサイトのデンドライトの伸長の促進の為の皮膚外用剤の製造に於ける、前記一般式（１）に表されるキサントン誘導体及び／又はその塩の使用。
（９）前記一般式（１）に表されるキサントン誘導体及び／又はその塩を含有する、メラノサイトのデンドライトの伸長促進の為の皮膚外用剤。
【００１２】
【発明の実施の形態】
（１）本発明のメラノサイトのデンドライトの伸長促進剤
本発明のメラノサイトのデンドライトの伸長促進剤は、上記一般式（１）に表されるキサントン誘導体及び／又はその塩からなる。かかる化合物としては、例えば、前記のメチルスウェルチアニン、スウェルチアニン、ノルスウェルチアニン、デスメチルベリディフォリン、ベリディフォリン、メチルベルディフォリン、スウェルチアノリンなどが好ましく例示出来る。これらの内では、メチルスウェルチアニンが、効果と安全性の点で特に好ましい。かかる成分は、リンドウ科のセンブリ属の植物体中に存し、この抽出物を精製することにより得ることが出来るが、本発明では、抽出物そのものを用いたり、一般式（１）に表されるキサントン誘導体を多く含む分画を用いることも出来る。センブリ属の植物としては、センブリ（Ｓｗｅｒｔｉａ ｊａｐｏｎｉｃａ Ｍａｋｉｎｏ）、スウェルチア・チライータ（Ｓｗｅｒｔｉａ ｃｈｉｒａｙｉｔａ （Ｒｏｘｂ．）Ｋａｒｓｔｅｎ）、ラチェモーサ（Ｓ． ｒａｃｅｍｏｓａ（Ｇｒｉｓｅｂ．）Ｃ．Ｂ．Ｃｌａｒｋｅ）、ネルボーサ（Ｓ． ｎｅｒｖｏｓａ（Ｄ．Ｄｏｎ）Ｃ．Ｂ．Ｃｌａｒｋｅ）等が好ましく例示出来る。これらの内では、入手が容易であり、センブリが特に好ましい。センブリ属の植物より、一般式（１）に表されるキサントン誘導体を抽出する方法としては、例えば、５０〜８０％（Ｖ／Ｖ）のエタノール水溶液を植物体に対し、１〜２０倍量加え、室温であれば、数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬し、所望により濾過で不溶物を取り除き、濃縮した後、ダイアイオンＨＰ−２０等のイオン交換樹脂にチャージし、エタノール溶出分を集め、濃縮することにより、かかるキサントン類を１０〜３０重量％程度含む分画を得ることが出来る。この様な形態で用いることが、本発明の皮膚外用剤では好ましい。又、この様なキサントン誘導体の濃縮分画も本発明のメラノサイトのデンドライト伸長促進剤に属する。勿論、ここの化合物に分画して用いることも出来る。又、一般式（１）に表されるキサントン誘導体は、塩基とともに存在させて、塩として用いることも出来る。本発明のでメラノサイトのデンドライト伸長促進剤に用いることの出来る塩としては、通常化粧料などで使用されている塩であれば特段の限定無く用いることが出来、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。かくして得られた、本発明のメラノサイトのデンドライト伸長促進剤は、デンドライト伸長に障害の存するデンドライトに働きかけて、メラノサイトよりケラチノサイトへのメラニンの移送を促進することが出来る。これにより、メラノサイトがメラニン顆粒を蓄積しすぎて細胞死するのを防ぐことも出来るし、メラニン顆粒の移送不全で生じていたメラニン色素の欠乏を改善することも出来る。即ち、メラニン顆粒の移送不全による白斑などを改善したり、白斑が生じたりするのを防ぐことも出来る。更に、通常の肌に投与すれば、黒い美しい肌にすることも出来るし、この意味での肌色の調整にも使用出来る。この様な効果を奏する為には、本発明の皮膚外用剤においては、一般式（１）に表されるキサントン誘導体を、総量で、皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜５重量％含有することが好ましく、更に好ましくは０．０５〜１重量％含有することである。
【００１３】
【化５】
ノルスウェルチアニン
【００１４】
【化６】
スウェルチアニン
【００１５】
【化７】
デスメチルベリディフォリン
【００１６】
【化８】
ベリディフォリン
【００１７】
【化９】
メチルベリディフォリン
【００１８】
（２）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記メラノサイトのデンドライト伸長促進剤を含有し、メラノサイトのデンドライトを伸長する目的で使用されることを特徴とする。本発明の皮膚外用剤には、必須成分であるメラノサイトのデンドライトの伸長促進剤以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。かかる任意成分としては、例えば、スクワラン、流動パラフィン、軽質流動イソパラフィン、重質流動イソパラフィン、マイクロクリスタリンワックス、固形パラフィンなどの炭化水素類、ジメチコン、フェメチコン、シクロメチコン、アモジメチコン、ポリエーテル変性シリコーンなどのシリコーン類、ホホバ油、カルナウバワックス、モクロウ、ミツロウ、ゲイロウ、オレイン酸オクチルドデシル、イソプロピルミリステート、ネオペンチルグリコールジイソステアレート、リンゴ酸ジイソステアレートなどのエステル類、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、イソステアリン酸、イソパルミチン酸、ベヘン酸、オレイン酸などの脂肪酸類、ベヘニルアルコール、セタノール、オレイルアルコール、オクタデシルアルコールなどの高級アルコール類、ヒマシ油、椰子油、水添椰子油、椿油、小麦胚芽油、イソステアリン酸トリグリセライド、イソオクタン酸トリグリセライド、オリーブオイル等のトリグリセライド類、１，３−ブタンジオール、グリセリン、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキシレングリコール、イソプレングリコールなどの多価アルコール、ソルビタンセスキオレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタントリオレート、ソルビタンセスキステアレート、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンオレート、ポリオキシエチレングリセリル脂肪酸エステル、ポリエキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤、ソジウムラウリルステアレート、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、スルホコハク酸エステル塩などのアニオン界面活性剤、４級アルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、アルキルベタイン等の両性界面活性剤類、結晶セルロースや架橋型メチルポリシロキサン、ポリエチレン粉末、アクリル樹脂粉体等の有機粉体類、タルク、マイカ、セリサイト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、二酸化チタン、酸化鉄、紺青、群青、チタンマイカ、チタンセリサイト、シリカ等の表面処理されていても良い粉体類、アクリル酸・メタクリル酸アルキルコポリマー及び／又はその塩、カルボキシビニルポリマー及び／又はその塩、キサンタンガムやヒドロキシプロピルセルロースなどの増粘剤、レチノール、レチノイン酸、トコフェロール、リボフラビン、ピリドキシン、アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステル塩などのビタミンやグリチルリチン酸塩、グリチルレチン、ウルソール酸、オレアノール酸などのテルペン類、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エストリオールなどのステロイド類などの有効成分、フェノキシエタノール、パラベン類、ヒビテングルコネート、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤、ジメチルアミノ安息香酸エステル類、桂皮酸エステル類、ベンゾフェノン類などの紫外線吸収剤などが好ましく例示できる。本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分と任意成分とを常法に従って処理することにより製造することが出来る。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で適用するものであれば特段の限定無く適用することが出来、例えば、皮膚外用医薬或いは化粧料等が例示出来る。又、剤形としても、ローション剤形、乳液のようなエッセンス剤形、クリーム剤形、オイルゲル剤形何れもが可能である。
【００１９】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００２０】
＜実施例１＞
センブリの全草の乾燥物１ＫＧに、７０％エタノール水溶液５Ｌを加え、３時間加熱還流し、放冷後濾過して不溶物を除き、減圧濃縮した。これに水１Ｌを加え分散させて、ダイアイオンＨＰ−２０（三菱化学株式会社製）を充填したカラムにチャージし、水５ｌを流して水洗した後、エタノール２Ｌを流して、吸着成分を溶出させて、エキス１（メラノサイトのデンドライトの伸長促進剤１）を得た。このものを分析したところ、メチルスウェルチアニン（３．１％）、スウェルチアニン（１．１％）、ノルスウェルチアニン（１．５％）、デスメチルベリディフォリン（０．９％）、ベリディフォリン（１．６％）、メチルベルディフォリン（０．７％）、スウェルチアノリン（２．３％）が含有されていた。
【００２１】
＜実施例２＞
エキス１をクロロホルムに分散させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにチャージし、クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０（容量比）で溶出させ、メチルスウェルチアニン、スウェルチアニン、ノルスウェルチアニン、デスメチルベリディフォリン、ベリディフォリン、メチルベルディフォリン、スウェルチアノリンを分離した。収量は以下の通りであった。メチルスウェルチアニン（メラノサイトのデンドライトの伸長促進剤２；２７．５ｍｇ）、スウェルチアニン（メラノサイトのデンドライトの伸長促進剤３；１７．１ｍｇ）、ノルスウェルチアニン（メラノサイトのデンドライトの伸長促進剤４；９．６ｍｇ）、デスメチルベリディフォリン（メラノサイトのデンドライトの伸長促進剤５；３．１ｍｇ）、ベリディフォリン（メラノサイトのデンドライトの伸長促進６；１２．７ｍｇ）、メチルベルディフォリン（メラノサイトのデンドライトの伸長促進剤７；１．７ｍｇ）、スウェルチアノリン（メラノサイトのデンドライトの伸長促進剤８；４．３ｍｇ）が得られた。
【００２２】
＜実施例３＞
以下に示す方法に従って、ヒトメラノサイトを用いて、前記本発明のメラノサイトのデンドライトの伸長促進剤のデンドライトの伸長促進作用を調べた。
（試薬類）
細胞・培地・増殖添加剤はクラボウより購入した
（細胞）正常ヒトメラノサイト
（培地）基礎培地：Ｍｅｄｉｕｍ １５４Ｓ
（試薬）増殖添加剤：ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（培地中の最終濃度 ０．５％ ｖ／ｖ）、ヒト組換え型塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｒＦＧＦ−Ｂ）（培地中の最終濃度 ３ ｎｇ／ｍｌ）、ハイドロコーチゾン（培地中の最終濃度 ０．１８ ｍｇ／ｍｌ）、インスリン（培地中の最終濃度 ５ ｍｇ／ｍｌ）、トランスフェリン（培地中の最終濃度 ５ ｍｇ／ｍｌ）、ＰＳＡ溶液（ペニシリン濃度５０，０００ Ｕｎｉｔ／ｍｌ、ストレプトマイシン濃度５０ ｍｇ／ｍｌ、アンフォテリシンＢ濃度１２．５ ｍｇ／ｍｌの混合溶液。培地５００ ｍｌに対して１ ｍｌ添加。）
培地は、試薬を基礎培地に添加した増殖用培地を使用した。
【００２３】
（方法）
・正常ヒトメラノサイトを４８穴マイクロプレートに播種した。（３０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ，２００μｌ）
・０時間後に希釈したサンプル溶液５０μｌを、５μｇ／プレートになるように添加した。
・サンプル添加２４時間後にデンドライト伸長促進を観察した。
【００２４】
（結果）
結果を、デンドライトの長さとして、表１に示す。コントロールに比して、メラノサイトのデンドライトの伸長促進剤添加群では何れも伸長が促進されていることがわかる。
【００２５】
【表１】
【００２６】
＜実施例４＞
下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料を作成した。即ち、イ、ロ、ハの成分をそれぞれ７０℃に加熱し、ロをハで中和し、攪拌しながらイを徐々に加えて乳化し、ホモジナイザーで均質化した後、攪拌冷却して乳液を得た。このものを白斑のある人の白斑に６０日連日で塗布し続けてもらったところ、塗布前に比して、処置後は色差計による明度（Ｌａｂ表色系のＬ値）が１．６４減じた。これより、本発明の皮膚外用剤を塗布することにより、白斑部位に於いて、メラニン産生が再開していることが判った。
イ
スクワラン １０ 重量部
ソルビタンセスキステアレート ２ 重量部
メラノサイトのデンドライトの伸長促進剤１ ０．１重量部
ブチルパラベン ０．１重量部
ロ
１，３−ブタンジオール ５ 重量部
キサンタンガム ０．１重量部
アクリル酸・メタクリル酸アルキル（Ｃ１０〜３０） ０．４重量部
メチルパラベン ０．１重量部
水 ５０ 重量部
ハ
水酸化カリウム ０．２重量部
水 ３３ 重量部
【００２７】
＜実施例５＞
実施例４と同様に、以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤（化粧料）を作成した。
イ
スクワラン １０ 重量部
ソルビタンセスキステアレート ２ 重量部
表２に記載のメラノサイトのデンドライトの伸長促進剤０．１重量部
ブチルパラベン ０．１重量部
ロ
１，３−ブタンジオール ５ 重量部
キサンタンガム ０．１重量部
アクリル酸・メタクリル酸アルキル（Ｃ１０〜３０） ０．４重量部
メチルパラベン ０．１重量部
水 ５０ 重量部
ハ
水酸化カリウム ０．２重量部
水 ３３ 重量部
【００２８】
【表２】
【００２９】
【発明の効果】
本発明によれば、メラノサイトのデンドライトの伸長を促進し、メラニン・トランスファーを促進し、メラノサイトの細胞死を防ぐ手段を提供することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an external preparation for skin, and more particularly to an external preparation for skin useful for promoting elongation of melanocyte dendrites.
[0002]
[Prior art]
The melanin granules existing in the keratinocytes are present in the keratinocytes by transferring the melanin granules produced by the melanocytes to the keratinocytes by extending the dendrite and joining the melanin granules. At this time, if dendrite elongation is hindered and transfer is hindered, it is said that melanocytes cause cell death, melanin production is hindered, and vitiligo is generated. The most important cause of hindrance to such melanin transfer is inhibition of melanocyte dendrite elongation. (For example, refer to Patent Document 1) There are reversible and irreversible suppressions for such elongation, and for irreversible ones, elongation is suppressed as soon as possible. Although it is necessary to take steps to promote, there is no known means for promoting such dendritic elongation of melanocytes.
[0003]
On the other hand, it is known that the xanthan derivatives represented by the general formula (1) are contained in plants of the genus Semburi, which is a plant of the Gentianaceae family (see, for example, Non-Patent Document 1). It is not known at all that such a compound has an effect of promoting the elongation of dendrites of melanocytes. As a pharmacological finding about such compounds, only an antihyperglycemic level inhibitory action is known. (For example, see Patent Document 2)
[0004]
[Chemical 3]
(However, in the formula, R1, R2, R3, R4 and R5 each independently represents a hydroxyl group or a hydrogen atom in which a hydrogen atom may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
[0005]
Plants belonging to the genus Genus of Gentianaceae have been known since ancient times as a base plant for herbal medicines. For external preparations for skin such as cosmetics, as a hair nourishing agent (see, for example, Patent Document 3), as a lipid metabolism promoter ( For example, see Patent Literature 4 and Patent Literature 5), as a whitening agent (see, for example, Patent Literature 6), as a blood circulation promoter (see, for example, Patent Literature 7), and as an anti-aging agent (eg, Patent Literature 8). It is already known that it can be used as a dendritic elongation accelerator for melanocytes, or it can also be added to an external preparation for skin to promote dendrite elongation of melanocytes, and the keratinocytes of melanin granules No attempt has been made to promote the transport to the cell and thus suppress the formation of vitiligo due to cell death of melanocytes.
[0006]
In other words, neither a xanthone derivative represented by the above general formula (1) or a salt-containing melanocyte dendritic elongation accelerator nor a skin external preparation for promoting the elongation of melanocyte dendrites containing the same is known. .
[0007]
[Patent Document 1]
Japanese Patent Laid-Open No. 01-207225 [Patent Document 2]
Japanese Patent Laid-Open No. 07-206673 [Patent Document 3]
JP 2000-273024 A [Patent Document 4]
JP 2000-63260 A [Patent Document 5]
JP 2000-63237 A [Patent Document 6]
JP-A-11-264384 [Patent Document 7]
JP 7-196473 A [Patent Document 8]
Japanese Patent Laid-Open No. 7-76513
[Problems to be solved by the invention]
The present invention has been developed under such circumstances, and provides a means for promoting the extension of melanocyte dendrites, promoting melanin transfer, and preventing melanocyte cell death.
[0009]
[Means for solving problems]
In view of such circumstances, the present inventors have intensively studied for a means to promote the extension of melanocyte dendrites, promote melanin transfer, and prevent melanocyte cell death. The inventors found that the xanthone derivative represented by (1) and / or the melanocyte dendrite elongation accelerator composed of the salt thereof has such an action, and completed the invention. That is, the present invention relates to the following technique.
(1) A melanocyte dendrite elongation accelerator comprising a xanthone derivative represented by the following general formula (1) or a salt thereof.
(2) The melanocyte dendrite elongation promoter according to claim 1, wherein the xanthone derivative represented by the general formula (1) is methyl swell thianine.
[0010]
[Formula 4]
(3) A skin external preparation for dendrite elongation of melanocytes containing the melanocyte dendrite elongation agent according to (1) or (2).
(4) The external preparation for skin according to (3), wherein dendrite elongation of melanocytes is for promoting the transfer of melanin granules from melanocytes to keratinocytes.
(5) The prevention of vitiligo formation or improvement of vitiligo caused by cell death of melanocytes due to incomplete transfer of melanin granules from melanocytes to keratinocytes, (4) Topical skin preparation.
(6) The melanocyte dendrite elongation promoter according to (1) or (2) is contained as an extract of a plant belonging to the genus Genus family, (3) to (5) The skin external preparation as described.
(7) A method for promoting the extension of melanocyte dendrites, which comprises administering the xanthone derivative represented by the general formula (1) and / or a salt thereof for external use on the skin. Method of promoting the elongation of
(8) Use of a xanthone derivative represented by the general formula (1) and / or a salt thereof in the manufacture of a skin external preparation for promoting the extension of dendrites of melanocytes.
(9) A skin external preparation for promoting elongation of dendrites of melanocytes, containing a xanthone derivative represented by the general formula (1) and / or a salt thereof.
[0012]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
(1) Melanocyte Dendritic Elongation Accelerator of the Present Invention The melanocyte dendritic elongation accelerator of the present invention comprises a xanthone derivative represented by the above general formula (1) and / or a salt thereof. Preferred examples of such compounds include the above-mentioned methyl swell cyanine, swell cyanine, norswell thianine, desmethyl verifoliline, veridiforin, methyl verdifforin, and swell thianoline. Of these, methyl swell cyanine is particularly preferred from the standpoint of efficacy and safety. Such a component exists in a plant belonging to the genus Genus of Gentianaceae and can be obtained by purifying the extract. However, in the present invention, the extract itself can be used or represented by the general formula (1). A fraction containing a large amount of xanthone derivatives can also be used. Plants belonging to the genus Semburi include Sembria (Swartia japonica Makino), Swellia chirayita (Roxb.) Karsten, S. racemosa (Griseb.) C.B. (Don) CB Clarke) and the like. Among these, it is easy to obtain and the assembly is particularly preferable. As a method for extracting the xanthone derivative represented by the general formula (1) from a plant belonging to the genus, for example, an ethanol aqueous solution of 50 to 80% (V / V) is added in an amount of 1 to 20 times the plant body. Immerse for several days at room temperature, or for several hours at temperatures near the boiling point, remove insoluble matter by filtration if necessary, concentrate, charge to ion exchange resin such as Diaion HP-20, and elution with ethanol By collecting and concentrating fractions, a fraction containing about 10 to 30% by weight of such xanthones can be obtained. Use in such a form is preferable in the external preparation for skin of the present invention. Further, such a concentrated fraction of xanthone derivatives also belongs to the melanocyte dendrite elongation accelerator of the present invention. Of course, these compounds can be fractionated and used. Moreover, the xanthone derivative represented by the general formula (1) can be present together with a base and used as a salt. In the present invention, the salt that can be used as a dendritic elongation accelerator for melanocytes can be used without particular limitation as long as it is a salt that is usually used in cosmetics, for example, an alkali such as sodium salt or potassium salt. Preferred examples include metal salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, organic amine salts such as ammonium salt, triethanolamine salt and triethylamine salt, and basic amino acid salts such as lysine salt and arginine salt. The melanocyte dendritic elongation promoter of the present invention thus obtained can act on a dendrite having an obstacle to dendrite elongation, and can promote the transfer of melanin from melanocytes to keratinocytes. As a result, it is possible to prevent melanocytes from accumulating melanin granules and causing cell death, and it is possible to improve deficiency of melanin pigment that has occurred due to insufficient transport of melanin granules. That is, it is possible to improve vitiligo due to incomplete transfer of melanin granules or to prevent vitiligo from occurring. Furthermore, if it is applied to normal skin, it can be made into black beautiful skin, and can be used to adjust the skin color in this sense. In order to achieve such an effect, in the external preparation for skin of the present invention, the xanthone derivative represented by the general formula (1) is 0.01 to 5% by weight based on the total amount of the external preparation for skin. It is preferably contained, more preferably 0.05 to 1% by weight.
[0013]
[Chemical formula 5]
[Chemical 6]
[Chemical 7]
[Chemical 8]
[Chemical 9]
(2) External preparation for skin of the present invention The external preparation for skin of the present invention contains the melanocyte dendrite elongation accelerator and is used for the purpose of extending the melanocyte dendrite. The external preparation for skin of the present invention may contain optional components usually used in external preparations for skin, in addition to the melanocyte dendrite elongation accelerator, which is an essential component. Such optional components include, for example, hydrocarbons such as squalane, liquid paraffin, light liquid isoparaffin, heavy liquid isoparaffin, microcrystalline wax, solid paraffin, dimethicone, femethicone, cyclomethicone, amodimethicone, polyether-modified silicone, etc. Silicones, jojoba oil, carnauba wax, owl, beeswax, geiwa, octyldodecyl oleate, isopropyl myristate, esters such as neopentyl glycol diisostearate, diisostearate malate, stearic acid, lauric acid, Fatty acids such as myristic acid, palmitic acid, isostearic acid, isopalmitic acid, behenic acid, oleic acid, behenyl alcohol, cetanol, oleyl alcohol, octadecyl alcohol High alcohols such as coal, castor oil, coconut oil, hydrogenated coconut oil, coconut oil, wheat germ oil, triglycerides such as isostearic acid triglyceride, isooctanoic acid triglyceride, olive oil, 1,3-butanediol, glycerin, diglycerin , Dipropylene glycol, polyethylene glycol, 1,2-pentanediol, 1,2-hexylene glycol, isoprene glycol and other polyhydric alcohols, sorbitan sesquioleate, sorbitan monooleate, sorbitan trioleate, sorbitan sesquistearate, sorbitan mono Stearate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monostearate, polyoxyethylene stearate, polyoxyethylene oleate, polio Nonionic surfactants such as ciethylene glyceryl fatty acid ester, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, anionic surfactants such as sodium lauryl stearate, polyoxyethylene alkyl sulfate, sulfosuccinate ester salt, Cationic surfactants such as quaternary alkyl ammonium salts, amphoteric surfactants such as alkyl betaines, organic powders such as crystalline cellulose, cross-linked methylpolysiloxane, polyethylene powder, acrylic resin powder, talc, mica, Sericite, magnesium carbonate, calcium carbonate, titanium dioxide, iron oxide, bitumen, ultramarine, titanium mica, titanium sericite, silica and other surface-treated powders, acrylic acid / alkyl methacrylate copolymers and / or Its salt, carboxybi Nyl polymers and / or salts thereof, thickeners such as xanthan gum and hydroxypropyl cellulose, vitamins such as retinol, retinoic acid, tocopherol, riboflavin, pyridoxine, ascorbic acid, ascorbic acid phosphate ester, glycyrrhizinate, glycyrrhetin, ursolic acid , Terpenes such as oleanolic acid, active ingredients such as steroids such as estradiol, ethinyl estradiol, estriol, preservatives such as phenoxyethanol, parabens, hibiten gluconate, benzalkonium chloride, dimethylaminobenzoic acid esters, cinnamon Preferred examples include ultraviolet absorbers such as acid esters and benzophenones. The skin external preparation of this invention can be manufactured by processing the said essential component and arbitrary components in accordance with a conventional method. The external preparation for skin of the present invention can be applied without particular limitation as long as it is applied externally to the skin, and examples thereof include external preparations for skin or cosmetics. As the dosage form, any of a lotion dosage form, an essence dosage form such as an emulsion, a cream dosage form, and an oil gel dosage form is possible.
[0019]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but it is needless to say that the present invention is not limited to such examples.
[0020]
<Example 1>
To 1 KG dried whole plant, 5 L of 70% ethanol aqueous solution was added, heated under reflux for 3 hours, allowed to cool, filtered to remove insoluble matters, and concentrated under reduced pressure. 1 L of water is added and dispersed, charged to a column filled with Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation), washed with 5 L of water and then washed with 2 L of ethanol to elute the adsorbed components. As a result, Extract 1 (Dendrite Elongation Accelerator 1 for Melanosite) was obtained. When this was analyzed, methyl swell thianine (3.1%), swell thianine (1.1%), norswell thianine (1.5%), desmethyl verifoliline (0.9%), Veridiforin (1.6%), methyl bellifolin (0.7%), and swelltianolin (2.3%) were contained.
[0021]
<Example 2>
Extract 1 was dispersed in chloroform, charged to silica gel column chromatography, eluted with chloroform: methanol = 100: 0 → 90: 10 (volume ratio), methyl swell thiocyanine, swell thiocyanin, norswell thiocyanine, dessert. Methyl verifoliline, veridiforin, methyl verdifforin, and swell thianoline were isolated. The yield was as follows. Methyl swell cyanine (melanocyte dendrite elongation promoter 2; 27.5 mg), swell cyanine (melanocyte dendrite elongation promoter 3; 17.1 mg), norswell cyanine (melanocyte dendrite elongation promoter 4; 9.6 mg), desmethyl verifolifolin (melanocyte dendrite elongation promoter 5; 3.1 mg), veridifolin (melanocyte dendrite elongation promoter 6; 12.7 mg), methyl bellififolin (melanocyte dendrite Elongation accelerator 7; 1.7 mg) and swell thianoline (melanocyte dendrite extension accelerator 8; 4.3 mg) were obtained.
[0022]
<Example 3>
In accordance with the method shown below, using human melanocytes, the dendrite elongation promoting action of the melanocyte dendrite elongation promoter of the present invention was examined.
(Reagents)
Cell / medium / growth additive was purchased from Kurabo Industries (cell) normal human melanocyte (medium) basal medium: Medium 154S
(Reagent) Growth additive: fetal bovine serum (FBS) (final concentration in medium 0.5% v / v), human recombinant basic fibroblast growth factor (rFGF-B) (final concentration in medium) 3 ng / ml), hydrocortisone (final concentration in medium 0.18 mg / ml), insulin (final concentration in medium 5 mg / ml), transferrin (final concentration in medium 5 mg / ml), PSA solution (A mixed solution of penicillin concentration 50,000 Unit / ml, streptomycin concentration 50 mg / ml, amphotericin B concentration 12.5 mg / ml. Add 1 ml to 500 ml of medium.)
As the medium, a growth medium in which a reagent was added to the basal medium was used.
[0023]
(Method)
Normal human melanocytes were seeded in a 48-well microplate. (3000 cells / well, 200 μl)
-50 μl of sample solution diluted after 0 hours was added to 5 μg / plate.
-Acceleration of dendrite elongation was observed 24 hours after sample addition.
[0024]
(result)
The results are shown in Table 1 as the length of the dendrite. It can be seen that, in comparison with the control, in the melanocyte dendrite elongation accelerator added group, elongation is promoted.
[0025]
[Table 1]
<Example 4>
In accordance with the formulation shown below, a cosmetic that is an external preparation for skin of the present invention was prepared. That is, each of the ingredients i, b, and c is heated to 70 ° C, neutralized with c, gradually added with emulsification with stirring, homogenized by a homogenizer, cooled with stirring, and the emulsion is cooled. Obtained. When this product was continuously applied to the vitiligo of a person with vitiligo every day for 60 days, the lightness by the color difference meter (L value of the Lab color system) decreased by 1.64 after the treatment as compared to before the application. It was. From this, it was found that the melanin production resumed in the vitiligo site by applying the external preparation for skin of the present invention.
Isquaran 10 parts by weight sorbitan sesquistearate 2 parts by weight Melanocyte dendrite elongation accelerator 1 0.1 parts by weight butylparaben 0.1 part by weight 1,3-butanediol 5 parts by weight xanthan gum 0.1 part by weight acrylic acid Alkyl methacrylate (C10-30) 0.4 part by weight Methylparaben 0.1 part by weight Water 50 parts by weight Potassium hydroxide 0.2 part by weight Water 33 parts by weight
<Example 5>
In the same manner as in Example 4, a skin external preparation (cosmetic) of the present invention was prepared according to the formulation shown below.
Isquaran 10 parts by weight Sorbitan sesquistearate 2 parts by weight Melanocyte dendrite elongation accelerator shown in Table 2 0.1 parts by weight Butylparaben 0.1 part by weight 1,3-butanediol 5 parts by weight Xanthan gum 0.1 Part by weight Acrylic acid / alkyl methacrylate (C10-30) 0.4 part by weight Methylparaben 0.1 part by weight Water 50 parts by weight Potassium hydroxide 0.2 part by weight Water 33 parts by weight
[Table 2]
【The invention's effect】
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the means of promoting the extension of melanocyte dendrite, promoting melanin transfer, and preventing melanocyte cell death can be provided.