JP2004506197A - Diagnosis of colorectal adenomas and cancer using proton magnetic resonance spectroscopy - Google Patents
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Abstract
ヒトの便の１次元プロトン磁気共鳴分光法は、結腸直腸癌及び／又は臨床的に重要なアデノーマの存在を検出する非侵入型の方法に使用され得る。患者の便のスペクトルを非癌被験者からの便と比較し、観察された違いが癌及び／又は臨床的に重要なアデノーマを示す。One-dimensional proton magnetic resonance spectroscopy of human stool can be used in non-invasive methods to detect the presence of colorectal cancer and / or clinically significant adenomas. The spectrum of the patient's stool is compared to stool from a non-cancerous subject, and the differences observed are indicative of cancer and / or clinically significant adenomas.
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、直腸直腸のアデノーマ及び癌を検出する方法、特に、そのようなアデノーマ及び癌をプロトン磁気共鳴分光法を使用して検出する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
結腸直腸の癌は、米国及びカナダにおいて最も一般的な癌の一つであり、１９９９年に約１４６，０００の新たなケースを計上する。北米における個人が結腸直腸の癌を発症する生涯リスクは、約５〜６％である。結腸直腸の癌に付随する症状は、血便、貧血、腹痛及び腸癖の変化を含み、疾病がかなり進んだときにのみしばしば明らかになる。患者の予後は、診断のときの疾病の段階に大きく依存することは、よく知られている。実際、結腸直腸の癌が早期に検出された患者の５年間生存率は９２％であり、生存率は、局部的に蔓延した患者では約６０％に減少し、及び遠隔転移の患者は約６％である。従って、前駆体アデノーマ及び癌をできるだけ早期に検出し、治療的処置が成功する機会を増やすことが重要である。
【０００３】
疾病のスクリーニングは、その疾病が集団の大部分で蔓延し、かつ、疾病の早期検出が死亡率を減少し、人生の質を改善することを要求する。結腸直腸の癌は、これらの要求を満たし（マンデルＪＳ、チャーチＴＲ、エーデルＦ、ボンドＪＨ、結腸直腸癌死亡率：便潜血に対する２年のスクリーニングの効果。Ｊナチュラル癌研究所１９９９年；９１：４３４〜４３７頁、及び、マンデルＪＳ、ボンドＪＨ、チャーチＴＲ、スノーバーＤＣ、ブラドレイＧＭ、スチューマンＬＨ、エーデルＦ、便潜血に対するスクリーニングによる結腸直腸の癌での死亡率の減少、ミネソタ大腸癌コントロール研究室、Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ １９９３年；３２８；１３６５〜１３７１頁（Ｍａｎｄｅｌ ＪＳ， Ｃｈｕｒｃｈ ＴＲ， Ｅｄｅｒｅｒ Ｆ， Ｂｏｎｄ ＪＨ， Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ： ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｂｉｅｎｎｉａｌ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ｆｅｃａｌ ｏｃｃｕｌｔ ｂｌｏｏｄ． Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ １９９９； ９１： ４３４−４３７ ａｎｄ Ｍａｎｄｅｌ ＪＳ， Ｂｏｎｄ ＪＨ， Ｃｈｕｒｃｈ ＴＲ， Ｓｎｏｖｅｒ ＤＣ， Ｂｒａｄｌｅｙ ＧＭ， Ｓｃｈｕｍａｎ ＬＨ， Ｅｄｅｒｅｒ Ｆ， Ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｆｒｏｍ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ｆｅｃａｌ ｏｃｃｕｌｔ ｂｌｏｏｄ． Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｔｕｄｙ， Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ １９９３； ３２８； １３６５−１３７１））、従って、そのようなプログラムに対する理想的な候補である。結腸直腸癌のナチュラルヒストリーは、即ち、数年（５〜１５）にわたって起きるアデノーマからアデノカルシノマへの進行であり、これが好適なターゲットとなる。結腸直腸癌の早期検出に対する費用便益分析も都合よく示されている（ボリン、ＴＤ。結腸直腸癌の早期診断の費用便益、スキャンドＪガストロエンテロール１９９６年；３１ 追加 ２２０：１４２〜１４６頁（Ｂｏｌｉｎ， ＴＤ． Ｃｏｓｔ ｂｅｎｅｆｉｔ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ． Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １９９６； ３１ Ｓｕｐｐｌ ２２０； １４２−１４６）。
【０００４】
スクリーニング技術自体は、一連の判定基準、例えば、高い感度並びに特異性、ローコスト、安全性及び単純性を満たす必要がある。現在、デジタル直腸検査（ＤＲＥ）、便潜血試験（ＦＯＢＴ）、バリウム浣腸及び直接大腸視覚化（Ｓ字結腸鏡検査及び結腸鏡検査）がこの目的で使用される。
ＤＲＥは、指を使って直腸を試験することを含む。この方法は、触診でき、かつ、指が届く範囲の癌を検出する。陰性ＤＲＥは、患者が癌でないとの安心をほとんど与えない。１０％より少ない結腸直腸癌しか、指の試験によって触診できないからである。
ＦＯＢＴは、すべての結腸直腸癌が出血するとの前提において化学的方法によって便中の隠れた血液を検出する。最も安価でかつ単純であるが、ＦＯＢＴ法は、感度が低く、中程度の特異性であり、早期検出には通常あまりよくない。利用可能なデータによると、この技術の主な欠点は、この方法と次いでＸ線又は内視鏡によって発見される半分以上の癌は、通常、早期の病期（ｓｔａｇｉｎｇ）の限界を超えていることにある。１０〜１２％の偽陽性率は、試験された患者が、食事制限されたときと予想される。陽性の予想的値の見積もりは、２．２〜５０％で変化する。グアヤク（ｇｕａｉａｃ）試験は、非常に低い感度、一般的に約５０％を有する（ランソホフＤＦ、ラングＣＡ、結腸直腸癌の便潜血試験によるスクリーニング；バックグラウンドペーパー Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １９９７年； １２６： ８１１〜８２２頁（Ｒａｎｓｏｈｏｆｆ ＤＦ， Ｌａｎｇ ＣＡ， Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｆｅｃａｌ ｏｃｃｕｌｔ ｂｌｏｏｄ ｔｅｓｔ； ａ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ｐａｐｅｒ． Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １９９７； １２６： ８１１−８２２））。ＦＯＢＴの使用は、結腸直腸癌が出血を伴うとの仮定に基づく。しかしながら、いくつかの結腸直腸癌は、断続的に出血し、及び他は全く出血しない。
【０００５】
バリウム浣腸は、コントラスト剤を使用する腸のＸ線を含む。浣腸は、単一又はダブルのコントラストであり得る。悪性の主な放射線学の徴候は、ムスコサル（ｍｕｓｃｏｓａｌ）分裂、急激なカットオフ及びショルダーリング、及び単純な領域からのシャープな境界を有する局在性病変を含む。癌及び大きなポリープに対するダブルコントラストバリウム浣腸で推定される感度は、たった約６５〜７５％であり、小さなアデノーマに対してはさらに低い。その診断効率（ｙｉｅｌｄ）の良さにも関わらず、ダブルコントラストバリウム浣腸は、偽陰性率が２〜１８％である。さらに、この方法は、放射線の曝露を含み、その反復使用は安全ではない。バリウム浣腸による穿孔は、非常にまれであるが、しかしそれが起きると、しばしば致命的であるか、又は、腹腔中へのバリウム溢流になる結果として重大な長期的問題を引き起こす。
数々の器具（ひとまとめに内視鏡と呼ばれる）は、腸を試験するために使用される。内視鏡は強固又は長さを変えながら屈曲することができる。屈曲性Ｓ字結腸鏡は長さ６０ｃｍである。結腸鏡は、大腸全体を試験するための、１３０〜１６０ｃｍの屈曲性観察（ｖｉｅｗｉｎｇ）器具である。生検は、大腸を、内視鏡を通して観察しながら、疑わしい注視（ｌｏｏｋｉｎｇ）領域で行われる。屈曲性Ｓ字結腸鏡試験は、大腸及び直腸の左側に限られる。約１／３の腫瘍性の腫瘍が脾曲近傍の領域であって、Ｓ字結腸鏡によって到達できないところに生ずる。結腸鏡は、高い感度を有し、大腸の視覚化及び腫瘍性の異常の検出において依然としてゴールドスタンダード （ｇｏｌｄ ｓｔａｎｄａｒｄ）のままである。しかしながら、これは侵入型であり、非常に高価であり、被験者を腸の穿孔のリスクにさらす。
【０００６】
磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）は、疾病段階に付随する小さくて早期の生物化学的変化を検出する可能性を有し、及び癌患者からの組織生検の研究に有用となることが分かっている（スミスＩ．Ｃ．Ｐ、ベザベーＴ、細胞ＮＭＲ Ｅｘ Ｖｉｖｏ 研究： ヤングＩＲ、生物医学的磁気共鳴画像処理及び分光法における方法、チセスター、ＵＫ； Ｗｉｌｅｙ， ２０００年： ８９１〜７頁（Ｓｍｉｔｈ Ｉ．Ｃ．Ｐ， Ｂｅｚａｂｅｈ Ｔ， Ｔｉｓｓｕｅ ＮＭＲ Ｅｘ Ｖｉｖｏ．Ｉｎ： Ｙｏｕｎｇ ＩＲ， ｅｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ， Ｃｈｉｃｅｓｔｅｒ， ＵＫ； Ｗｉｌｅｙ， ２０００： ８９１−７））。これは、診断上の興味である与えられた生物学的サンプル中の、小さくて可動性の化学種を検出するのに特に有用である。しかしながら、そのような試験のために組織生検を得ることは、通常、侵入の操作を含む。
その段階において癌を検出するための多くの現在利用可能な方法が存在する。生物物理学的方法、例えば、一般的Ｘ線、核医学、直線移動形スキャナ、超音波、ＣＡＴ及びＭＲＩは、全て癌の早期検出及び治療に重要な役割を担う。腫瘍マーカーに対する臨床的研究室試験も、早期癌検出における援助として使用される。腫瘍マーカー試験は、腫瘍が付随した抗原又は他の癌患者に存在する物質のいずれかを測定し、診断、病期、疾病進行、治療に対する反応のモニタリング及び反復性の疾病の検出において援助となる。不幸にも、ほとんどの腫瘍マーカー試験は、費用有効的方法でスクリーニングツールとして使用されるような十分な特異性を有さない。たとえ高度な特異性試験でも、乏しい適中率に苦しむ。特定の癌の羅患率が、一般の集団より相対的に低いからである。大多数の利用できる腫瘍マーカー試験は、徴候的な患者における癌の診断に有用ではない。マーカーの高いレベルが、種々の良性の疾病にも見られるからである。腫瘍マーカーの主な臨床的価値は、腫瘍の病期、治療的応答のモニタリング、患者の結果の予想、及び癌の再発の検出にある。
【０００７】
米国特許第４，９１２，０５０号及び第４，９１８，０２１号明細書、Ｅ．Ｔ．フォーセル（Ｅ．Ｔ． Ｆｏｓｓｅｌ）、１９９０年３月２７及び１９９０年４月１７日発行は、それぞれ、血液、血清又は血漿のプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって癌を検出するための技術を開示する。１９９３年１１月１６日に同一発明者に対して発行された米国特許第５，２６１，４０５号明細書は、この方法を自動化するための装置及び方法を開示する。 １９９７年６月７日にマウントフォード（Ｍｏｕｎｔｆｏｒｄ）に対して発行された米国特許第５，３１８，０３１号明細書は、ＮＭＲ及び２Ｄ−ＣＯＳＹ（２次元相関）ＮＭＲ分光法を使用した生きた動物またはヒト組織の化学状態を測定し、及び測定した値を通常、異常及び遷移状態の組織の基準測定値と比較する方法を開示する。
Ｃ．Ｌ．リーン（Ｃ．Ｌ．Ｌｅａｎ）ら（Ｍａｇｎ． Ｒｅｓｏｎ Ｍｅｄ ２０：３０６〜３１１頁、１９９１年；バイオケミストリ３：１１０９５〜１１１０５頁、１９９２年及びＭａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｍｅｄ ３０；５２５〜５３３頁、１９９２年（Ｍａｇｎ． Ｒｅｓｏｎ Ｍｅｄ ２０：３０６−３１１、１９９１；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３：１１０９５−１１１０５、１９９２ ａｎｄ Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｍｅｄ ３０；５２５−５３３、１９９２））は、大腸細胞及び腫瘍試料を実験するための磁気共鳴分光法の使用を記載する。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、結腸直腸癌及び結腸直腸アデノーマを検出する、安価で、非侵入型の方法の要求はまだある。本発明の目的は、結腸直腸アデノーマ及び癌を検出する、比較的シンプルで非貫入型の方法であって、高い感度及び特異性、ローコスト、及び安全性の上記基準を満たすものを提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
従って、本発明は、患者における結腸直腸アデノーマ及び結腸直腸癌の存在を検出するための方法であって、患者からの便試料の液体懸濁液を磁気共鳴分光法にかける工程；及び、得られたスペクトルと非癌被験者からの便の磁気共鳴スペクトルとを比較して、スペクトルにおいて観察される違いが癌及び臨床的に重要なアデノーマの少なくとも１つを示す工程、を含む方法に関する。
ヒトの便におけるスペクトル分析の実行は、他の方法を超える有意な利点を提供する。これは、検体の収集が侵入型でなく、患者に対しリスクがないからである。さらに、試料の特別な処理が分析前に要求されないからである。
発明者は２Ｄ−ＣＯＳＹ分光法の使用が好ましいことを以前に報告しているが、さらなる試験は、１次元プロトン磁気共鳴分光法が好ましいことを明らかにしている。１Ｄ ＭＲＳにおいて、直腸癌の早期発症は、ヒトの便の１次元プロトン磁気共鳴スペクトルにおける多変量解析を行うことによって結腸腫瘍形性の特徴的なスペクトルプロファイル／特徴の検出によって測定される。
【００１０】
【発明の実施の態様】
方法
結腸鏡検査又は手術の予定されている１２２の被験者を募集して、便の単一試料を提供させた。表１は、この事例の内訳を示す。
表１（提供した被験者）
事例
結腸直腸癌 ３４
通常 ５０
アデノーマ性ポリープ ３８
「通常」と呼ばれるグループは、非腫瘍性の結腸直腸状態／異常性を有するいくつかの被験者を含む。実施例は、憩室症、肥厚性ポリープ及び内痔核を含む。炎症性腸管疾病を有する被験者からの検体は、分析に含まれていない。
便試料をテキサス大学Ｍ．Ｄアンダーソン癌センターにて収集した。試料は、患者の冷蔵庫で、小さなアイスボックス（封筒）中で、病院への配達前平均２４〜４８時間凍結した。これらはその後、国立生物診断学研究審議会（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｂｉｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）ウィニペグ、カナダに輸送されるまで、−７０℃フリーザー中に保存した。すべての試料を、ドライアイス中で目隠的に（ｂｌｉｎｄｌｙ）運搬し、実験の時まで−７０℃の凍結に維持した。試料を凍結に維持されている時間の長さに大きな違いはない。
【００１１】
試料の調製
ＭＲＳ実験のために、試料を解凍し、均質化し、アリコート部分を取り出し、ＰＢＳ／Ｄ２Ｏ緩衝液に懸濁した。懸濁液を、その後、一端をテフロン（ポリテトラフルオロエチレンの登録商標）栓で閉じたキャピラリーチューブの中に入れた（その体積の約３分の１まで満たした）。これを、その後、化学シフト基準として役立つｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）を含む標準５ｍｍＭＲチューブに入れた。
ＭＲＳ実験
すべての実験は、３６０ＭＨｚ（ブルッカーインストゥルメンツ（Ｂｒｕｋｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ））、２５℃で水シグナルの予備飽和で行った。１Ｄ補足パラメーターは、９μｓで９０°パルス；スキャン数、ＮＳ＝２５６；リサイクル遅れ、ＲＤ＝２．４１ｓ；時間領域データポイント、ＴＤ＝４Ｋ；スペクトル幅、ＳＷ＝５０００Ｈｚを含む。
【００１２】
データ処理
各スペクトルの０．５〜２．５ｐｐｍ領域（３００データポイント）を分析に使用し、４．６ｐｐｍの水ピークの抑制によって生じたスペクトル結果の影響を最小にし、いくらかの患者における結腸鏡検査及び手術の準備の一部として大腸を流すために使用されるＧｏｌｙｔｅｌｙＴＭ溶液中に含むポリエチレングリコールに起因する３．７ｐｐｍでの共鳴を最小にした。各大きさのスペクトルを、すべてのデータポイントを合計のスペクトル領域で割るか、スペクトル強度を順に並べることによって平均化し、基準ピークに整列させた。
【００１３】
使用した分類の戦略は、生物医学起源のスペクトルの識別を取り扱うために特に発展している。この戦略は、３つのステージを含む。第１ステージは、前処理ステップであり、確実な分類のために必要であると考えられる。これは、スペクトルからいくつかの最も識別性のある小領域を選択することからなり、これは、最適領域選択（ＯＲＳ）アルゴリズムを使用し、遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）駆動（ｄｒｉｖｅｎ）最適化方法（Ｂｅｚａｂｅｈ， Ｔ．ら，炎症性腸疾患における１Ｈ磁気共鳴分光法：クローン病からの潰瘍性コロティスの識別（Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ １Ｈ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｉｎｇ Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｌｏｔｉｓ Ｆｒｏｍ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）， Ａｍ． Ｊ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２００１年； ９６： ４４２−４４８頁 及び Ｓｏｍｏｒｊａｉ， Ｒ．Ｌ．ら，腎臓アログラフの正常と拒絶との識別：尿のＭＲ及びＩＲスペクトルに対する３ステージ分類戦略の適用（Ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｉｎｇ Ｎｏｒｍａｌ Ｆｒｏｍ Ｒｅｊｅｃｔｉｏｎｇ Ｒｅｎａｌ Ａｌｌｏｇｒａｐｈｓ： Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｔｈｒｅｅ−Ｓｔａｇｅ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ ＭＲ ａｎｄ ＩＲ Ｓｐｅｃｔｒａ ｏｆ Ｕｒｉｎｅ）， ｉｎ ｐｒｅｓｓ）に基づく。分類の信頼性のため、これら小領域の数は、分類される試料の数よりも小さいオーダーであるべきである。直線的な再置換アプローチが与える過度の最適化分類の結果を回避するために、本発明者は、独自の方法論を使用した、クロス確証法を開発した。
この独自の方法は、データをほとんど同じ大きさのランダムトレーニング及びテストサブセットに繰り返し分割する（置換しながら）。各ランダムトレーニングサブセットに対し、最適な分類器を見つけ、ランダムテストサブセットにおいて確証されたその正確さを見出した。この方法は数回繰り返される（あまり重大でないＯＲＳ前処理ステージで２５０回、最終分類に対して１０００回）。一度、最適な小領域が確認されたら、第２ステージは、１０００の個々の成分分類器の分類器係数の加重平均として、究極の分類器を見出す。このアプローチは、すべてのｎ試料に効果的に使用される。標準多変量統計法、線形判別式分析（ＬＤＡ）は、そのスピード及び健全さゆえ、すべてのステージにおいて、すべての分類器に対する選択の対象である。分類器のクリスプさ（ｃｒｉｓｐｎｅｓｓ）の概念も使用される。これは、発明者の分類器が分類確率を示すからである。発明者は、その試料に対する分類割当確率が＞７５％である場合、試料の二級分類をクリスプと呼ぶ。
【００１４】
困難な分類の問題に対し、第３ステージは、集合法を介したいくつかの分類器の結果を（コンピュータ化されたコンセンサス診断、ＣＣＤ）、個々の分類器よりも信頼性があり精密な全ての分類器に組み合わせることからなる。発明者によって使用される特定の分類器集合体は、ウォルパーツスタックトジェネラライザー（Ｗｏｌｐｅｒｔ’ｓ Ｓｔａｃｋｅｄ Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｒ）（ＷＳＧ）である。ＷＳＧは、個々の分類器によって得られたアウトプット分類確率を、最終の分類器に対するインプット特徴（ｆｅａｔｕｒｅ）として使用する。二級問題に対し、特徴の数は、１／分類器である（Ｋの独立した分類器において、これはＫの確率をインプット特徴として与える）。全体の分類の品質は、一般に高くなる。分類器のクリスプさは、いつも大きくなる。これは、臨床的な環境において重要である。わずかな患者しか再試験される必要がなくなるからである。
【００１５】
結果
通常の被験者と結腸直腸癌を有する被験者とからの便検体のＣＯＳＹスペクトルに著しい違いがあった。１．３〜４．３（結合（ｂｏｕｎｄ）フコースのメチルメチンカップリングに起因）にクロスピークがあったことが特に興味深く、これは、結腸直腸癌の存在に対するマーカーとして役立つことを示唆している。
このクロスピークの存在又は不存在に基づき、検体は、悪性に対し陽性又は陰性であると確認される。分析に対する感度、特異性及び陽性の予測値（ＰＰＶ）を表２に示す。報告されたＦＯＢＴの感度は、２４〜２８％に及ぶ（Ｙｏｕｎｇ， Ｇ．Ｐ．ら「直腸癌の予防と早期検出（Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅａｒｌｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ： Ｂａｓｉｓ， Ｕｓｅ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）」ロンドン、１９９６年中、Ｙｏｕｎｇ， Ｇ．Ｐ．ら「早期検出に対する臨床的方法：基準、使用及び評価（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅａｒｌｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ： Ｂａｓｉｓ， Ｕｓｅ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）」；チャプター１３、２４２−２７０頁）。これらの値は、アデノーマのポリープでは低い。２Ｄ ＣＯＳＹ ＭＲの結果は、ＦＯＢＴ技術よりもはるかに高度な精度を得る。この２Ｄ結果は、発明者による以前の研究であり、対照目的のみとして存在する。
適切な精度を有し、及び診断の化合物の性質に光を投げかける（ｃａｓｔ ｌｉｇｈｔ ｏｎ）２Ｄ ＣＯＳＹ技術は、長い収集時間（１〜数時間）の欠点を有する。さらに、ピークがないことは、化合物がない以外の原因を有し得る。従って、発明者は、対応する１次元スペクトルの多変量解析、癌生検について非常に成功した方法（Ｓｏｍｏｒｊａｉ， Ｒ．ら、Ｊ． Ｍａｇ． Ｒｅｓｏｎ． Ｉｍａｇｉｎｇ ６， ４３７ （１９９６））に戻った。これらのスペクトルは、獲得に数分しか要求せず、幅広いデータポイントを提供し、かつ、一度診断アルゴリズムを確証すれば、自動的に分析され得る。
２次元と１次元のアプローチの結果を表２に示す。１Ｄの結果は、２次元アプローチで得られるよりも高い感度及び特異性を示す。２Ｄ ＣＯＳＹの結果に対する値は、上述したように、ポリープが癌に包含される場合にかなり落ちる。
【００１６】
表２
ｂ．１２２患者に対する１Ｄ ＭＲＳの結果
【００１７】
結論
この結果は、１Ｄ ＭＲＳが結腸直腸癌及びアデノーマに対するスクリーニングツールとして使用され得ることを示す。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to methods for detecting colorectal adenomas and cancer, and more particularly, to methods for detecting such adenomas and cancer using proton magnetic resonance spectroscopy.
[0002]
[Prior art]
Colorectal cancer is one of the most common cancers in the United States and Canada, accounting for about 146,000 new cases in 1999. The lifetime risk of an individual in North America to develop colorectal cancer is about 5-6%. Symptoms associated with colorectal cancer include bloody stool, anemia, abdominal pain and changes in bowel habits, and are often evident only when the disease has progressed significantly. It is well known that the prognosis of a patient depends greatly on the stage of the disease at the time of diagnosis. In fact, the five-year survival rate for patients with early detection of colorectal cancer was 92%, the survival rate was reduced to about 60% for locally spread patients, and about 6% for patients with distant metastases. %. Therefore, it is important to detect precursor adenomas and cancer as early as possible to increase the chances of successful therapeutic treatment.
[0003]
Screening for disease requires that the disease be widespread in the majority of the population, and that early detection of the disease reduce mortality and improve quality of life. Colorectal cancer meets these requirements (Mandel JS, Church TR, Edel F, Bond JH, Colorectal Cancer Mortality: The Effect of 2 Year Screening on Fecal Occult Blood. J Natural Cancer Institute 1999; 91: 434-437, and Reduction of Colorectal Cancer Mortality by Screening for Mandel JS, Bond JH, Church TR, Snowbar DC, Bradley GM, Stuman LH, Edel F, Fecal Occult Blood, Minnesota Colorectal Cancer Control Laboratory 328; 1365-1371 (Mandel JS, Church TR, Ederer F, Bond JH, Colorectal Cancer Mortality: effective avenues of reference). . Or fecal occult blood J Natl Cancer Inst 1999; 91: 434-437 and Mandel JS, Bond JH, Church TR, Snover DC, Bradley GM, Schuman LH, Ederer F, Reducing mortality from colorectal cancer by screening for fecal occult blood. Minnesota colon cancer control study, N Eng J Med 1993; 328; 1365-1371)) and is therefore an ideal candidate for such a program. The natural history of colorectal cancer, i.e., the progression from adenoma to adenocarcinoma that occurs over several years (5-15), is a suitable target. A cost-benefit analysis for the early detection of colorectal cancer is also conveniently presented (Bolin, TD. Cost-benefit of early diagnosis of colorectal cancer, Scand J Gastroenterol 1996; 31 Add 220: 142-146 ( Bolin, TD Cost Benefit of Early Diagnosis of Colorectal Cancer. Scan J Gastroenterol 1996; 31 Suppl 220; 142-146).
[0004]
The screening technique itself needs to meet a set of criteria, such as high sensitivity and specificity, low cost, safety and simplicity. Currently, digital rectal examination (DRE), fecal occult blood test (FOBT), barium enema and direct colon visualization (sigmoidoscopy and colonoscopy) are used for this purpose.
DRE involves examining the rectum with a finger. This method detects palpable and accessible cancers. Negative DREs provide little relief that the patient has no cancer. Because less than 10% of colorectal cancer can be palpated by finger testing.
FOBT detects hidden blood in the stool by chemical methods on the assumption that all colorectal cancers will bleed. Although the cheapest and simplest, the FOBT method is insensitive, moderately specific, and usually not very good for early detection. According to the available data, the main drawback of this technique is that more than half of the cancers detected by this method and then by X-ray or endoscopy are usually beyond the limits of early staging. It is in. A false positive rate of 10-12% is expected when the tested patients are on a diet. Estimates of positive predictive values vary from 2.2 to 50%. The guaiac test has very low sensitivity, generally about 50% (Lansofov DF, Lang CA, screening by colorectal cancer fecal occult blood test; background paper Ann Intern Med 1997; 126: 811-11) 822 (Ransohoff DF, Lang CA, Screening for collaborative cancer with the feccult occult blood test; a background paper, Ann. The use of FOBT is based on the assumption that colorectal cancer is associated with bleeding. However, some colorectal cancers bleed intermittently, and others do not bleed at all.
[0005]
Barium enemas contain intestinal x-rays using contrast agents. Enemas can be single or double contrast. The main radiological signs of malignancy include muscosal fissures, sharp cutoffs and shouldering, and localized lesions with sharp boundaries from simple areas. The estimated sensitivity of double-contrast barium enemas for cancer and large polyps is only about 65-75%, and even lower for small adenomas. Despite its good diagnostic efficiency, double contrast barium enemas have a false negative rate of 2-18%. Furthermore, this method involves exposure to radiation, whose repeated use is not safe. Perforation with a barium enema is very rare, but when it occurs it is often fatal or causes significant long-term problems as a result of barium overflow into the abdominal cavity.
A number of instruments (collectively called endoscopes) are used to test the bowel. An endoscope can be rigid or bend while changing its length. The flexible sigmoid colonoscope is 60 cm long. A colonoscope is a 130-160 cm bending viewing instrument for examining the entire large intestine. A biopsy is performed in the suspected looking area while observing the colon through an endoscope. Flexible sigmoidoscopy is limited to the left side of the colon and rectum. About one-third of neoplastic tumors occur in the area near the splenic flexure, where they cannot be reached by sigmoidoscopy. Colonoscopy has high sensitivity and remains the gold standard in visualizing the colon and detecting neoplastic abnormalities. However, it is intrusive, very expensive, and places the subject at risk for intestinal perforation.
[0006]
Magnetic resonance spectroscopy (MRS) has the potential to detect small, premature biochemical changes associated with the disease stage and has been found to be useful in studying tissue biopsies from cancer patients (Smith ICP, Bezabe T, Cellular NMR Ex Vivo Study: Young IR, Methods in Biomedical Magnetic Resonance Imaging and Spectroscopy, Chisester, UK; Wiley, 2000: 891-7 (Smith I. C.P, Bezabeh T, Tissue NMR Ex Vivo.In: Young IR, ed Methods in Biomedical magnetic resonance imaging and Spectroscopy; This is particularly useful for detecting small, mobile species in a given biological sample of diagnostic interest. However, obtaining a tissue biopsy for such testing usually involves manipulation of the invasion.
There are many currently available methods for detecting cancer at that stage. Biophysical methods such as general X-ray, nuclear medicine, linear displacement scanners, ultrasound, CAT and MRI all play important roles in early detection and treatment of cancer. Clinical laboratory tests for tumor markers are also used as an aid in early cancer detection. Tumor marker tests measure either tumor-associated antigens or substances present in other cancer patients and aid in diagnosis, staging, disease progression, monitoring response to treatment and detecting recurrent disease . Unfortunately, most tumor marker tests do not have sufficient specificity to be used as a screening tool in a cost-effective manner. Even with high specificity tests suffer from poor predictive value. The prevalence of certain cancers is relatively lower than in the general population. The majority of available tumor marker tests are not useful for diagnosing cancer in symptomatic patients. This is because high levels of the marker are also found in various benign diseases. The primary clinical value of tumor markers lies in monitoring the stage of the tumor, monitoring therapeutic response, predicting patient outcome, and detecting the recurrence of cancer.
[0007]
U.S. Pat. Nos. 4,912,050 and 4,918,021; T. ET Fossel, published March 27, 1990 and April 17, 1990, respectively, discloses a technique for detecting cancer by proton nuclear magnetic resonance (NMR) of blood, serum or plasma. . U.S. Pat. No. 5,261,405, issued on Nov. 16, 1993 to the same inventor, discloses an apparatus and method for automating this method. U.S. Pat. No. 5,318,031, issued to Mountford on June 7, 1997, describes living animals using NMR and 2D-COSY (two-dimensional correlation) NMR spectroscopy. Alternatively, a method is disclosed for measuring the chemical state of human tissue and comparing the measured value to a reference measurement for tissue in normally, abnormal and transitional states.
C. L. (CL Lean et al. (Mag. Reson Med 20: 306-311, 1991; Biochemistry 3: 11095-11105, 1992) and Magn Reson Med 30; 525-533, 1992 (Magn Biochemistry 3: 11095-11105, 1992 and Magn Reson Med 30; 525-533, 1992)) uses magnetic resonance spectroscopy to study colon cell and tumor samples. Is described.
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
However, there is still a need for an inexpensive, non-invasive method of detecting colorectal cancer and colorectal adenoma. It is an object of the present invention to provide a relatively simple and non-intrusive method for detecting colorectal adenomas and cancer, which meets the above criteria of high sensitivity and specificity, low cost and safety. is there.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
Accordingly, the present invention is a method for detecting the presence of colorectal adenoma and colorectal cancer in a patient, comprising subjecting a liquid suspension of a stool sample from the patient to magnetic resonance spectroscopy; Comparing the obtained spectrum with the magnetic resonance spectrum of a stool from a non-cancerous subject, wherein the observed difference in the spectrum indicates at least one of cancer and a clinically significant adenoma.
Performing spectral analysis in human stool offers significant advantages over other methods. This is because the collection of the specimen is not intrusive and there is no risk to the patient. Furthermore, no special processing of the sample is required before analysis.
Although the inventors have previously reported that the use of 2D-COSY spectroscopy is preferred, further studies have revealed that one-dimensional proton magnetic resonance spectroscopy is preferred. In 1D MRS, the early onset of rectal cancer is measured by detecting the characteristic spectral profile / characteristics of colon neoplasia by performing multivariate analysis on one-dimensional proton magnetic resonance spectra of human stool.
[0010]
DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS
Methods 122 subjects scheduled for colonoscopy or surgery were recruited to provide a single sample of stool. Table 1 shows a breakdown of this case.
Table 1 (provided subjects)
Cases Colorectal Cancer 34
Normal 50
Adenoma polyp 38
The group called "normal" includes some subjects with non-neoplastic colorectal conditions / abnormalities. Examples include diverticulosis, hypertrophic polyps and internal hemorrhoids. Specimens from subjects with inflammatory bowel disease were not included in the analysis.
Fecal samples were collected from the University of Texas M.D. Collected at D Anderson Cancer Center. Samples were frozen in the patient's refrigerator in a small ice box (envelope) for an average of 24-48 hours before delivery to the hospital. These were then stored in a -70 ° C freezer until shipped to the National Research Council Institute for Biodiagnostics Winnipeg, Canada. All samples were blindly transported in dry ice and kept frozen at -70 ° C until the time of the experiment. There is no significant difference in the length of time the sample has been kept frozen.
[0011]
For the sample preparation MRS experiment, samples were thawed, homogenized, an aliquot portion was suspended in PBS / D 2 O buffer. The suspension was then placed (filled to approximately one third of its volume) into a capillary tube, one end of which was closed with a Teflon (registered trademark of Polytetrafluoroethylene) stopper. This was then placed in a standard 5 mm MR tube containing p-aminobenzoic acid (PABA), which served as a chemical shift criterion.
MRS experiments All experiments were performed at 360 MHz (Bruker Instruments) at 25 ° C with pre-saturation of the water signal. 1D supplemental parameters include 90 ° pulse at 9 μs; number of scans, NS = 256; recycle delay, RD = 2.41 s; time domain data points, TD = 4K; spectral width, SW = 5000 Hz.
[0012]
Data Processing A 0.5-2.5 ppm region (300 data points) of each spectrum was used for analysis, minimizing the impact of spectral results caused by suppression of the 4.6 ppm water peak, and colonoscopy in some patients. And minimized the 3.7 ppm resonance due to the polyethylene glycol contained in the Glytely ™ solution used to flush the large intestine as part of the surgical preparation. Each size spectrum was averaged by dividing all data points by the total spectral area or by ordering the spectral intensities and aligned to the reference peak.
[0013]
The classification strategy used has evolved particularly to address the identification of spectra of biomedical origin. This strategy involves three stages. The first stage is a pre-processing step and is considered necessary for reliable classification. It consists of selecting some of the most discriminating sub-regions from the spectrum, which uses an optimal region selection (ORS) algorithm and uses a genetic algorithm (GA) driven optimization method ( Bezabeh, T. et al., 1 H magnetic resonance spectroscopy in inflammatory bowel disease: identification of ulcerative Korotisu from Crohn's disease (the use of 1 H magnetic resonance spectroscopy in inflammatory bowel disease: Distinguishing ulcerative Colotis from Crohn's disease) , Am. J. Gastroenterol 2001; 96: 442-448 and Somorjay, RL et al. Between rejection and rejection: Application of a three-stage classification strategy to urinary MR and IR spectra (Distinguishing Normal From Rejection Renal Allographs: Application of a Three-Registration Agreement, MR). For classification reliability, the number of these subregions should be on the order of less than the number of samples to be classified. To avoid the over-optimized classification results provided by the linear repermutation approach, the present inventors have developed a cross-validation method using a unique methodology.
This unique method iteratively partitions (with replacement) the data into random training and test subsets of almost the same size. For each random training subset, the best classifier was found and its accuracy verified in the random test subset. The method is repeated several times (250 for the less critical ORS preprocessing stage, 1000 for the final classification). Once the optimal subregion is identified, the second stage finds the ultimate classifier as a weighted average of the classifier coefficients of 1000 individual component classifiers. This approach is used effectively for all n samples. Standard multivariate statistics, linear discriminant analysis (LDA), is a choice for all classifiers at all stages because of its speed and soundness. The concept of crispness of the classifier is also used. This is because the inventor's classifier indicates the classification probability. We call the secondary classification of a sample a crisp if the classification assignment probability for that sample is> 75%.
[0014]
For difficult classification problems, the third stage uses the results of several classifiers via a set method (computerized consensus diagnostics, CCD), which are more reliable and precise than individual classifiers. Of the classifier. A particular classifier collection used by the inventor is the Wolpert's Stacked Generalizer (WSG). WSG uses the output classification probabilities obtained by individual classifiers as input features to the final classifier. For the second class problem, the number of features is 1 / classifier (for a K independent classifier, this gives the probability of K as an input feature). The quality of the overall classification is generally higher. The crispness of a classifier always grows. This is important in a clinical setting. Only a few patients need to be retested.
[0015]
Results There were significant differences in the COSY spectra of stool samples from normal subjects and subjects with colorectal cancer. Of particular interest was the presence of a cross-peak at 1.3-4.3 (due to methylmethine coupling of bound fucose), suggesting that it may serve as a marker for the presence of colorectal cancer. .
Based on the presence or absence of this cross peak, the specimen is confirmed as positive or negative for malignancy. The sensitivity, specificity and predicted positive value (PPV) for the analysis are shown in Table 2. Reported FOBT sensitivities range from 24-28% (Young, GP, et al., "Prevention and Early Detection: Basis, Use and Evaluation", London, 1996, Young. , GP et al, "Clinical Methods of Early Detection: Basis, Use and Evaluation"; Chapters 13, 242-270. These values are lower for adenoma polyps. The results of 2D COSY MR get much higher accuracy than FOBT technology. This 2D result is a previous study by the inventors and exists for control purposes only.
The 2D COSY technique with adequate accuracy and cast light on the nature of the diagnostic compound has the disadvantage of long acquisition times (1 to several hours). Further, the absence of a peak may have causes other than the absence of the compound. Thus, the inventor has returned to a very successful method for multivariate analysis of the corresponding one-dimensional spectrum, cancer biopsy (Somorjay, R. et al., J. Mag. Reson. Imaging 6, 437 (1996)). These spectra require only a few minutes to acquire, provide a wide range of data points, and can be analyzed automatically once the diagnostic algorithm is validated.
Table 2 shows the results of the two-dimensional and one-dimensional approaches. 1D results show higher sensitivity and specificity than obtained with the two-dimensional approach. The value for the 2D COSY result drops significantly when the polyp is involved in cancer, as described above.
[0016]
Table 2
Conclusion The results indicate that 1D MRS can be used as a screening tool for colorectal cancer and adenoma.
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