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JP2004501415A - Gene, biochemical, biophysical, and anatomical information of the system and method: Insilico cells - Google Patents

Gene, biochemical, biophysical, and anatomical information of the system and method: Insilico cells Download PDF


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JP2004501415A JP2001556956A JP2001556956A JP2004501415A JP 2004501415 A JP2004501415 A JP 2004501415A JP 2001556956 A JP2001556956 A JP 2001556956A JP 2001556956 A JP2001556956 A JP 2001556956A JP 2004501415 A JP2004501415 A JP 2004501415A
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    • Y02A90/26Information and communication technologies [ICT] supporting adaptation to climate change. specially adapted for the handling or processing of medical or healthcare data, relating to climate change for diagnosis or treatment, for medical simulation or for handling medical devices


遺伝子、生化学、生物物理、及び解剖学的情報を、亜細胞、細胞、組織、及び器官レベルで統合する。 Gene, biochemical, biophysical, and anatomical information, subcellular, cellular, tissue, and to integrate in the organ level. 生物学的情報を含む少なくとも一つのデータベースが、関連する少なくとも一つの属性を有する少なくとも一つのデータ構造を作成するために使用される。 At least one database containing biological information is used to create at least one data structure having at least one attribute associated. インターフェースが、データ構造の属性をインタラクティブに表示し、編集し、関連づけ、亜細胞、細胞、組織及び器官の機能についての少なくとも一つの階層記述を作成する。 Interface, displays the attributes of the data structures interactively edit, association, subcellular, cellular, creating at least one layer description of the function of tissues and organs. 階層記述は、場合により基本、バイナリ、又は経路データ構造であってよく、または、構造モデルを形成するため修正されうる解剖学的データ構造であってもよい。 Hierarchical description, optionally basic, binary, or may be a path data structure, or may be anatomic data structure that can be modified to form the structural model. コンピュータモデルは階層記述から少なくとも一つのデータ構造を数学的に生成する。 Computer model mathematically generating at least one data structure from the hierarchical description. 遺伝子構造がアクセスされ、作表され、遺伝子産物の生化学的及び生物物理的役割についての機能的情報と結合される。 Gene structure is accessed, tabulated and combined with functional information on the biochemical and biophysical role of gene products. 細胞及びより高次の系内での遺伝子、生化学、生物物理学的プロセスのコンピュータモデルは、提示された遺伝子的及び機能的情報に基づき、自動的に定式化され、解かれ、解析される。 Genes in cells and higher order systems, biochemistry, computer model of the biophysical process, based on the presented genetic and functional information are automatically formulated, solved and analyzed . これにより、識別できる目的(例えば生物学的プロセスの理解を深め、治療処置について新しい薬剤の標的を同定し、ドラッグスクリーニングの結果に関する予測を行うこと)を達成するための動的なツールが提供される。 Thus, the purpose can be identified dynamic tool for achieving (a better understanding of the example biological processes, the target of new drugs identified for therapeutic treatment, to make predictions about the results of drug screening) provided that. これらの目的は、各々の遺伝子又は遺伝子産物感で起こる高度に複雑で非線形な動的相互作用の理解により達成される。 These objects are achieved by a highly appreciated complex nonlinear dynamic interactions that occur in each of the gene or gene product feel.


【0001】 [0001]
本発明は、1999年4月21日に出願された出願番号09/295,503である一部継続出願であり、1998年4月28日に出願された米国分割出願60/083,295号の利益を請求する。 The present invention is a continuation-in-part application is Ser. No. 09 / 295,503, filed Apr. 21, 1999, has been US divisional application No. 60 / 083,295 filed Apr. 28, 1998 It claims the benefit.
【0002】 [0002]
発明の背景 Background of the Invention
1. 1. 発明の分野 Field of the invention
本発明は、データベースを構築し生物学的プロセスのモデル化を行うコンピュータ実行システム(computer−implemented system)に関する;より詳細には、細胞下(亜細胞;subcellular)から細胞、組織、器官レベルまでの生物学的情報を統合するコンピュータに基づくモデル(computer−based model)を自動生成するための、数学的、情報的、コンピュータ的プロセス及び手順に関する。 The present invention relates to the construction and computer-implemented system for modeling biological processes (computer-implemented system) database; more specifically, subcellular (subcellular; subcellular) from a cell, tissue, until the organ level for automatically generating a model (computer-based model) based on the computer to integrate biological information, mathematical, informational, a computer processes and procedures.
【0003】 [0003]
2. 2. 従来技術の説明 Description of the prior art
細胞生物学者は、これまでになかった速度で生み出される膨大な量の新しいデータを抽出する重要な仕事に立ち向かっている。 Cell biologist, has faced an important work to extract a huge amount of new data to be generated by this was not up to speed. 現在、何百もの生物学データベースがDBCAT、つまりWorld Wide Web (http ://www. infobiogen. fr/services/dbcat/)からアクセス可能なINFOBIOGEN生物学データベースカタログに記載されており、National Center for BioTechnology Information (http ://www. ncbi nlm. nih. gov)より公共的に入手することができる。 Currently, hundreds even biological database DBCAT, ie World Wide Web (http:.. // www infobiogen fr / services / dbcat /) are described in accessible INFOBIOGEN biological database catalog from, National Center for BioTechnology Information (http:... // www ncbi nlm nih gov) from the public to be able to obtain. この情報爆発は、インターネットといった情報技術の絶え間ない発達、並びに、データの自動収集及び記憶のための強力な新技術の発達(例えば、遺伝子配列解析及び遺伝子発現解析における)によりもたらされてきた。 This information explosion, constant development of information technology such as the Internet, as well as a strong development of new technologies for the automatic collection and storage of data (e.g., in the gene sequence analysis and gene expression analysis) have been brought about by. これらのデータベースは、ゲノム科学、生化学、化学、分子生物学のデータ、並びに、細胞下から生物全体のレベルに至る幾何的な又は解剖学的な情報を含む構造データを含有する。 These databases, genomics, biochemistry, chemistry, molecular biology data as well as containing the structure data comprising geometric or anatomical information leading to the level of the whole organism from subcellular. これらのデータには、例えば、核酸配列についてのInternational Nucleic Acid Sequence Data Library (a. k. a. GenBank)及びNAD;タンパク配列のためのSWISS−PROT;タンパク構造のためのPDB等を含むデータ形式によりまとめられたものもある。 These data, for example, International Nucleic Acid Sequence Data Library for nucleic acid sequence (a k a GenBank...) And NAD; data format including PDB or the like for the protein structure; SWISS-PROT for protein sequences some of which were summarized by. 他のデータベースは特定の生物を対象とし、ヒトについてのGDB及びOMIM;ブタについてのPigBASE;シロイヌナズナについてのATDB;大腸菌についてのECDC、及び他の多数のものを含む。 Other databases to target a specific organism, GDB and OMIM for human; including ECDC for E. coli, and those of a number of other; ATDB for Arabidopsis; PigBASE for pigs. さらに他のデータベースは、興味深い特定の領域の情報を含有しており、例えば、個々の遺伝子についての特定のデータベース、特定のタンパク質ファミリーのデータベース、転写因子のデータベースである。 Yet another database is contained information of interest specific area, for example, a database of a particular database, a particular protein family database, transcription factors for individual genes. 生化学データベースは、細胞内で起こる組合わさった生化学反応、及びフィードバック信号に関する情報を含有する。 Biochemical databases associated therewith biochemical reactions occurring in the cell, and contains information about the feedback signal. さらに、大規模なデータ製造ハウスから入手できる私有のデータベース(例えば、改善されたハイスループット遺伝子解析により遺伝子配列全体が入手可能である)が作成され、技術と共に拡大している。 Additionally, proprietary databases available from large data production houses (e.g., entire gene sequence by improved high-throughput genetic analysis is available) is created, is expanding with technology.
【0004】 [0004]
これらの多様なデータベースからデータを統合する重要な仕事が進行中である。 Important task to integrate data from these diverse databases is in progress. (Macauley他, A Model System for Studying the Integration of Molecular, Biology Databases, 14 Bioinformatics 575−582 (1998)参照) (Macauley other, A Model System for Studying the Integration of Molecular, Biology Databases, 14 Bioinformatics 575-582 (1998) reference)
膨大な量の遺伝子データを組織化し解析する努力は、バイオインフォマティクスとして知られるコンピュータ科学の新分野の発達を刺激してきた;つまり、疾患の遺伝子上の根拠を理解して遺伝子に基づいた創薬及び薬剤開発を促進する事を目的として、遺伝子配列データを蓄積、抽出、組織化、解析、解釈及び活用して新たな遺伝子及び遺伝子の機能を同定する、コンピュータとソフトウエア使用の科学である。 To a huge amount of genetic data organized analysis efforts, it has stimulated the development of new field of computer science known as bioinformatics; that is, drug discovery and based on the gene to understand the basis for the genetic disease for the purpose of promoting drug development, accumulating genetic sequence data, extract, organize, analyze, interpret and utilize to identify the function of new gene and genes, it is the science of computer and software used. 典型的には、このアプローチは一次元のコンピュータ解析を用い、遺伝子に関する明示的な情報(例えば、種間のゲノム配列類似性の割合、種間の配列モチーフの相同性、様々な組織型の発現レベル、二次構造の相関等)を研究する。 Typically, this approach uses a one-dimensional computational analysis, explicit information (e.g., the ratio of the genomic sequence similarity between species, homology sequence motifs between species, expression of various tissue types related gene level, to study the correlation, etc.) of the secondary structure. ゲノム情報の取得が本質的であることは明らかであるが、その情報を遺伝子及び遺伝子産物の機能的な役割と関連づけるためには、従来の手法は不十分であるという認識が生じている。 Although the acquisition of genomic information is clearly a nature, in order to associate that information with the functional role of genes and gene products, conventional approaches has occurred recognition that insufficient. それどころか、全ての細胞において、遺伝子の発現は細胞の機能を制御する自己組織化ネットワークを生成し、その機能は発生経路、細胞周期を通じた進行、代謝、細胞内シグナル伝達、細胞の興奮性及び運動性、並びに遺伝子発現を制御するフィードバックループを含む。 Rather, in all cells, the expression of a gene to produce a self-organizing network that controls the function of cells, the function of generating route, traveling through the cell cycle, metabolism, intracellular signaling, excitable cells and motor gender, as well as feedback loop to control gene expression. 現在、バイオインフォマティクスは、各々の遺伝子又は遺伝子産物間で起きるこれら複雑で非線形性の高い動的相互作用、及び、これらの相互作用を含有するネットワークのその他の要素を、シミュレートすることができない。 Currently, bioinformatics, occurs between each gene or gene product thereof complexity nonlinear highly dynamic interaction, and the other elements of the network that contain these interactions can not be simulated. 従って、現在、バイオインフォマティクスの研究者は、細胞下及び細胞プロセス、並びにこれらのプロセスが組織と器官に与える影響を完全に表現するために必要なツールを有してない。 Therefore, currently, researchers bioinformatics has no subcellular and cellular processes, and the tools required for these processes to fully represent the effect on tissues and organs.
【0005】 [0005]
これらの複雑で非線形性の高い相互作用を扱うアプローチの一つは、コンピュータによるモデル化(モデル構築;modeling)に集中してきた。 One approach to dealing with high interaction of these complex, non-linearity, computer modeling (modeling; modeling) have focused on. 細胞内のプロセスを表す数個の状態方程式を有する簡単なモデルから、高性能マルチプロセッサのコンピュータで実行しなければならない高度に複雑な器官系のモデルまで含有する上記モデル化には、40年の長い歴史がある。 From a simple model with few state equations that represent the processes within the cell, the said modeling comprising up to highly complex organ system model that must be performed in high-performance multiprocessor computer, 40 years there is a long history. (Rall W., Burke R. E., Holmes W. R., Jack J. J., Redman S. J., Segev I. (1992) Physio. Rev. 72 (4 Suppl) 5159−86 ; Rall W. (1967) J. NeuroPhysiol 30 (5) : 1169−93, Segev I., Rail W. (1998) Trends Neurosci 21 (11) : 453−60 ; Koch C., Poggio T., Torre V. (1982) Philos. Trans. Roy. Soc. Lond. B.298 (1090) : 227−63, Chay T. R., Rinzel J. (1985) Biophys. J. 47 (3) : 357−66 ; Smolen P., (Rall W., Burke R. E., Holmes W. R., Jack J. J., Redman S. J., Segev I. (1992) Physio Rev. 72 (4 Suppl) 5159-86;. Rall W . (1967) J. NeuroPhysiol 30 (5): 1169-93, Segev I., Rail W. (1998) Trends Neurosci 21 (11): 453-60; Koch C., Poggio T., Torre V. (1982 .....) Philos Trans Roy Soc Lond B.298 (1090): 227-63, Chay T. R., Rinzel J. (1985) Biophys J. 47 (3):. 357-66; Smolen P. , Rinzel J., Sherman A. (1993) Biophys J. 64 (6) : 1668−80, Shepherd G. M. et al (1998) Trends Neurosci 21 (11) : 460−8 参照) Rinzel J., Sherman A. (1993) Biophys J. 64 (6): 1668-80, Shepherd G. M. et al (1998) Trends Neurosci 21 (11): see 460-8)
このアプローチは、特定の生物学的プロセスに関する実験データを細胞の機能と関連づける方法を提供する。 This approach provides a way to associate the experimental data regarding specific biological processes and cellular functions. この40年間の歴史の蓄積は、幾つかの努力(例えば、国が資金提供した努力、つまりHuman Brain Project及びVirtual Cell Project)に見ることができる。 Accumulation of the history of this 40 years, you can see some of the effort (for example, efforts the country has been funded, in other words Human Brain Project and Virtual Cell Project) to. Human Brain Projectは、複数の省庁が資金を拠出し複数の拠点にまたがる、脳とその挙動についての多様なデータを組織化し利用する努力である。 Human Brain Project, a plurality of ministries and agencies funded across multiple sites, it is an effort to use to organize a variety of data about the behavior and the brain. Virtual Cell projectは、細胞の構造及び生理機能の組織化、モデル化、シミュレーション、視覚化についての枠組を発展させた。 Virtual Cell project has organized cellular structure and physiology of, modeling, simulation, we developed a framework for visualization. しかしこれらのプロジェクトは、既存の遺伝子、タンパク質、構造データを連結する包括的な能力を欠いている。 However, these projects lack a comprehensive capability for connecting existing genes, proteins, and structure data. それに加え、これらのプロジェクトは、局所又は分散型データベースに記憶された情報を用いて生物学的システム(biological system)をモデル化する手順を定義していない。 Additionally, these projects have not defined procedures for modeling biological systems (Biological system) by using the information stored in local or distributed databases. このように、数多くの種々の並発的な細胞下及び細胞のプロセスと、任意の時間に起きるこれらのプロセスが細胞周期に与える影響とを、詳細かつ正確に表現することは現在のところできない。 Thus, the process of the number of different concurrent onset specific subcellular and cellular, and impact of these processes occur at any time on cell cycle, it is impossible at present to express detailed and accurate.
【0006】 [0006]
その結果、細胞下及び細胞のプロセス、並びにこれらのプロセスが細胞間システムに与える影響のコンピュータモデルを定式化する、コンピュータに基づく新たなツールが必要とされている。 As a result, subcellular and cellular processes, and these processes to formulate the computer model of the effect on the intercellular system, there is a need of new tools based on computer. このようなツールは、遺伝子レベルの情報を、健康及び病気の状態にある細胞間システムの機能的特性に関連づける手段を提供し、病気のプロセスの理解を促進し、薬剤の標的の同定とスクリーニングを助ける。 These tools, information genetic level, provides a means for associating the functional properties of cell-cell system in the state of health and disease, and promoting an understanding of the disease process, the identification and screening of drug targets help.
【0007】 [0007]
本発明により、細胞下、細胞、組織、及び器官レベルでの遺伝子、生化学、生物物理学、及び解剖学的情報を統合するシステム及び方法が提供される。 The present invention, subcellular, cellular, tissue, and genes in organ level, biochemistry, systems and methods for integrating biophysical, and anatomical information provided. 一般的にいえば、このシステムは;(a) 生物学的情報を含有する少なくとも一つのデータベースであって、少なくとも一つの関連する属性を有する少なくとも一つのデータ構造を生成するために用いられる前記データベース;(b) 細胞下、細胞、組織又は器官の機能についての少なくとも一つの階層記述(hierarchial description)を作成するため、データ構造の属性を対話式に(インタラクティブに;interactively)表示し編集するユーザーインターフェース;(c) 少なくとも一つの階層記述から少なくとも一つの数式(mathematical equation)を生成するため作用する方程式生成エンジン(equation generation engine);(d)動的な生 Generally speaking, the system; at least one database containing (a) the biological information, the database used to generate at least one data structure having at least one associated attribute ; (b) cells under cell, tissue or to create at least one hierarchical description of (Hierarchial description) of the function of the organ, the attribute data structure interactively (interactively; interactively) displaying a user interface for editing ; (c) at least one equation generation engine to act for generating at least one formula (mathematical equation) from the hierarchical description (equation generation engine); (d) dynamic live 物学的挙動をモデル化するため少なくとも一つの数式に作用するコンピュータエンジン;を含む。 To model Monogaku behavior computer engine that acts on at least one of the formulas; including.
【0008】 [0008]
有利なことに、本発明のシステムは私営及び公営データベースに含まれる遺伝子情報にアクセスし作表することができ;この情報を遺伝子産物の生化学的及び生物物理学的役割についての機能的な情報と組み合わせることができ、この情報に基づいて、細胞及びより高次の生物学的システム内の遺伝子、生化学、生物物理学的プロセスのコンピュータモデルを定式化し、解き、解析することができる。 Advantageously, the system of the present invention may be accessing genetic information contained in the private and public databases tabulated; functional information of the information about the biochemical and biophysical role of gene products and it can be combined, on the basis of this information, genes in cells and higher order biological systems, biochemistry, a computer model of the biophysical processes and formulate, solve, can be analyzed. 従って本発明のシステムは、生物学的プロセスの定量的理解、治療処置のための新規薬剤標的の同定、ドラッグスクリーニングの結果の予測についての動的ツールを供給する。 Thus the system of the present invention provides quantitative understanding of biological processes, identifying new drug targets for therapeutic treatment, a dynamic tool for prediction of the results of drug screening. これは、各々の遺伝子又は遺伝子産物の間に起きる高度に複雑で非線形の動的相互作用を、正確にモデル化しシミュレーションすることによって達成される。 This highly dynamic interaction of complex nonlinear occur between each gene or gene product, it is accomplished by simulating accurately modeled.
【0009】 [0009]
本発明の別の観点では、生物学的プロセスに固有の複数時間枠(multiple time frame)の原因である生物学的情報をモデリングする方法を供給し、その方法は:(a) 生物学的情報を含有する少なくとも一つのデータベースであって、複数のデータ構造を生成するために使用され、そのデータ構造の各々は少なくとも一つの関連する属性(attribute)を有する、上記データベース;(b) 生物学的システムの少なくとも一つの階層記述を生成するため、複数のデータ構造を表示し、編集し、又は関連づけるユーザーインターフェース;(c) 簡略化された方程式のシステム(system of equation)を生成するため生物学的システムの少なくとも一つの階層記述に作用する相関エンジン(cor In another aspect of the present invention to provide a way to model causes a is biological information of a plurality timeframe specific biological processes (multiple time frame), which method: (a) biological information and at least one database containing, be used to generate a plurality of data structures, each data structure has at least one associated attribute (attribute), said database; (b) biological for generating at least one layer description of the system displays a plurality of data structures, edit, or associate a user interface; (c) biological for generating system (system of equation) of simplified equations correlation engine which acts on at least one layer description of the system (cor relation engine);(d) 簡略化された方程式のシステムを解いて動的な生物学的挙動のモデルを作成するため作用するコンピュータエンジン(computational engine);を含む。 relation engine); (d) Computer engine which acts to create a model of dynamic biological behavior solving a system simplified equation (computational engine); including. この方法により作成されたモデルは、遺伝子レベルから細胞、組織、器官レベルに及ぶ全てのレベルの解析に渡って生物学的知識を統合し、異成分から成るシステムを詳細かつ正確に表現する。 Model created by this method, cells from the genetic level, tissue, throughout the analysis at all levels ranging from organ level integrating biological knowledge, systems expressed in detail and accurately consisting heterogeneous. この統合により、従来技術である一次元の遺伝子コンピュータ解析では全く不可能であった多次元解析(multi−dimensional analysis)が可能となる。 This integration multidimensional analysis was quite impossible in the one-dimensional gene computer analysis is a prior art (multi-dimensional analysis) can be performed.
【0010】 [0010]
本発明のさらに別の観点では、コンピュータシステムで使用するための生物学的情報のモデルを生成する方法が提供され、その方法は:(a) 生物学的情報を含有する少なくとも一つのデータベースにアクセスし;(b) 複数のデータベースを生成し、そのデータベースの各々が少なくとも一つの関連する属性を有し;(c) 生物学的システムの少なくとも一つの階層記述を生成するため複数のデータ構造を対話式に表示し、編集し、又は関連づけ;(d) 生物学的プロセスに固有の複数時間枠を反映する、生物学的システムの少なくとも一つのモデルを数学的に生成するため、少なくとも一つのコンピュータエンジンを使用する;工程を含む。 In yet another aspect of the present invention, there is provided a method of generating a model of the biological information for use with a computer system, the method comprising: (a) accessing at least one database containing biological information teeth; dialogue multiple data structures to generate the (c) at least one layer description of a biological system; (b) generating a plurality of databases, each of the database at least comprises one of the associated attributes displays the expression, edit, or associate; (d) reflecting the inherent multiple time frames in biological processes, in order to mathematically generate at least one model of a biological system, at least one computer engine using the; comprising the step.
【0011】 [0011]
本発明のさらに別の観点では、細胞下及び細胞プロセスのモデルをシステムのプロセスに関連づける方法を提供し、その方法は:(a) 生物学的情報を含有する少なくとも一つのデータベースから細胞下の機能についての少なくとも一つの階層記述を生成し、その階層記述は、関連する少なくとも一つの属性を有する少なくとも一つのデータ構造から生成される;(b) 細胞下の機能の複数の属性を関連づけることにより、細胞下の機能についての階層記述から、細胞の機能についての少なくとも一つの階層記述を生成させ;(c) 細胞の機能の複数の属性を関連づけることにより、細胞の機能についての階層記述から、系の機能についての少なくとも一つの階層記述を生成させ;(d) 生物学的システムを反映した、生物学的システムの In yet another aspect of the present invention, there is provided a method of associating a model of subcellular and cellular processes in the system process, the method comprising: (a) Function subcellular from at least one database containing biological information generating at least one layer description of, the hierarchy description, at least one is generated from the data structure having at least one attribute associated; by associating a plurality of attributes of (b) under cellular functions, from the hierarchical description of the features of the subcellular, at least one to produce a hierarchical description of the features of the cell; by associating a plurality of attributes of (c) function of cells from the hierarchical description of the function of cells of the system to produce at least one layer description of functions; (d) reflecting the biological system, the biological system 少なくとも一つのモデルを数学的に生成するため、少なくとも一つのコンピュータエンジンを使用する;工程を含む。 To mathematically generate at least one model, using at least one computer engine; comprising the step. 有利なことに、これにより生物学的システムの複雑度の高いモデルを作成することができる。 Advantageously, this makes it possible to create high models complexity of biological systems.
【0012】 [0012]
以下の詳細な説明と添付の図を参照する場合、本発明はより完全に説明され、有利な点がさらに明らかとなる。 When referring to the drawings of the following detailed description and the accompanying, the present invention will be more fully described, advantageous points become more apparent.
好ましい実施態様の説明 Description of preferred embodiments
本発明は、遺伝子から細胞、組織、器官レベルに及ぶ全ての分析レベルに渡って生物学的知識を統合することのできる多次元コンピュータツールを提供する。 The present invention, cells from the gene, the tissue provides a multi-dimensional computer tools across all levels of analysis ranging organ level capable of integrating biological knowledge. これは、生物学的情報を蓄積する少なくとも一つのデータベースと;その情報を表示し、関連づけ、組織化し、修正するインターフェースと;データベースに含まれる情報に作用して、生化学的反応ネットワーク、生物物理学的メカニズム、及び一般的に細胞下、細胞、組織、器官レベルでの動的プロセスのコンピュータモデルを自動的に定式化し、解き、解析するコンピュータエンジンと;を組み込むシステム及び方法により達成される。 This is at least the one database for storing the biological information; displays the information, association and organization, interfaces and to correct; act on the information contained in the database, a biochemical reaction network, Biophysics is achieved by a system and method incorporating; biological mechanisms, and generally subcellular, cellular, tissue, automatically formulate a computer model of the dynamic process at the organ level, solving, and computer engine to analyze.
【0013】 [0013]
より詳細には、本発明は、細胞下から細胞、組織、器官レベルまでの生物学的情報を数学的にモデル化するための対話型(インタラクティブ;interactive)コンピュータ実行システムであって:(a)生物学的情報を含有する少なくとも一つのデータベースであり、関連する少なくとも一つの属性を含む複数のデータ構造を生成するために使用される、上記データベース;(b)細胞下、細胞、組織、又は器官の機能についての少なくとも一つの階層記述を作成するため、複数のデータ構造を属性と共に対話式に表示し関連づけるためのユーザーインターフェース;(c)少なくとも一つの階層記述から少なくとも一つの数式を生成するため作用する方程式生成エンジン;及び(d)動的な生物学的挙動をモデル化するため少な More particularly, the present invention is the subcellular cell, tissue, interactive for mathematically modeling biological information to the organ level; a (interactive interactive) computer-implemented system: (a) at least one database containing biological information, is used to generate a plurality of data structures, including at least one attribute associated, said database; (b) cells under cell, tissue, or organ At least for creating a hierarchical description, a user interface for associating displays several data structures interactively with attributes for the feature; action for generating at least one formula from (c) at least one layer description equation generation engine to; and (d) small to model dynamic biological behavior とも一つの数式に作用するコンピュータエンジン;を含むシステムである。 Both computer engine which acts on one of the formulas; is a system that includes a.
【0014】 [0014]
本発明のシステムはコンピュータ実行型ツールを使用し;遺伝子及び分子情報を、細胞、組織及び器官内における生化学的及び生物物理学的プロセスのトポロジー的(topological)及び速度論的(kinetic)特性に関連づけ;遺伝子産物の生化学的及び生理学的な役割と、その生物学的システムにおける影響とについての機能情報を提供する。 The system of the present invention uses a computer implemented tool; genetic and molecular information, cellular, tissue and topological biochemical and biophysical processes within the organ (topological) and kinetic (kinetic) in properties association; biochemical and physiological role of gene products, provides the function information about the effect on its biological system. この情報は、生物学的システム内における遺伝子、生化学、生物物理学的プロセスのコンピュータモデルの特性を自動的に定式化し、連結させ、解き、解析することができるコンピュータエンジンに結合される。 This information is automatically formulated in gene, biochemical, characteristics of a computer model of the biophysical processes within a biological system, ligated, solved, is coupled to a computer engine that can be analyzed. この様にして、モデルを構成している分子/遺伝子要素各々によって果たされる機能的役割を扱い、これらのモデル内で治療措置の最適点を明らかにし、これらのモデルにおける機能的な影響についてリード化合物を“数値的にスクリーニングする(numerically screen)”ことが可能となる。 In this way, handling the functional role played by the molecular / genetic elements each constituting the model, in these models reveal the optimal point of therapeutic measures, lead compounds for functional effects on these models the becomes possible "numerically screening (numerically screen)".
【0015】 [0015]
ここで図を参照すると、図1には本発明のシステムの操作について全体的な流れを説明する概略図が示されている。 Referring now to the drawings, a schematic diagram is shown illustrating the overall flow for the operation of the system of the present invention in FIG. 一般的にいうと、このシステムは、データベース11、データ構造17,システムによって生成される情報と対話式に接触するためのグラフィカルユーザーインターフェース23、方程式生成エンジン(equation genaration engine)24,及びコンピュータエンジン(computational engine)22を含む。 Generally speaking, this system database 11, data structure 17, graphical user interface 23 for contacting interactively with information generated by the system, equation generation engine (equation genaration engine) 24, and a computer engine ( including a computational engine) 22.
データベース Database
データベース11は内部及び外部データベースの両方を含む。 Database 11 includes both internal and external databases. 外部とは、生物学的情報を蓄積し組織化するよう設計されているが、ここで述べる細胞下、細胞、組織、及び器官のモデル化、シミュレーション、解析ツールと結合するように明示的に設計されているわけではないデータベースを指す。 The external, have been designed to organize accumulating biological information, subcellular described herein, cells, tissues, and modeling of organs, simulation, explicitly designed to bind and Analysis Tools It refers to not database not have been. 内部とは、(以下の段落で説明される)特定の構造を有し、細胞下、細胞、及び系のモデルの定式化、シミュレーション、及び解析を支援するよう明示的に設計されているデータベースを指す。 The internal, has a specific structure (as described in the following paragraphs), subcellular, cellular, and formulation of the system model, simulation, and explicitly database that is designed to support the analysis points. 内部及び外部データベースは、遺伝子及びタンパク質配列、生化学及び生物物理学的プロセス、細胞、組織、及び器官の物理構造の記述、生化学及び生理学的なプロセスの実験的に証明されたモデル、又はシステムにより以前に生成されたモデルを含む。 Internal and external databases, gene and protein sequences, biochemical and biophysical processes, cells, tissues, and description of the physical structure of the organs, biochemical and physiological processes of experimentally proven model or system, including models previously generated by. 有利なことに、データベース11は1以上の先行データベースを含んでもよい。 Advantageously, the database 11 may include one or more of the preceding databases.
【0016】 [0016]
外部及び内部データベースにアクセスしサーチするための手段は何れも本発明に使用することができる。 Any access to external and internal database means for searching can be used in the present invention. 典型的な場合では、これらは:SQLクエリーを有する商業データベースのフロントエンド、遠隔データベースにアクセスするためのPerlスクリプトやJava(登録商標)系のツールといったwebに基づくソリューション、並びに、例えばGenomica Corp. In a typical case, these are: the front-end of a commercial database with a SQL query, Perl script to access remote databases and Java (registered trademark) solutions based on the web, such as system tools, as well as, for example Genomica Corp. (Boulder, CO), Pangea Systems, Inc. (Boulder, CO), Pangea Systems, Inc. (Oakland. CA)及びNetGenics Inc. (Oakland. CA) and NetGenics Inc. (Cleveland, OH)から入手可能なクロスプラットフォーム(cross−platform)のソフトウエアツール;を含む。 Including; (Cleveland, OH) software tool of cross-platform, available from (cross-platform).
【0017】 [0017]
内部データベースは、ユーザーがグラフィカルユーザーインターフェースにより加えたデータはもちろん、外部データから抽出されたデータより生成されたデータベースを含む。 Internal database, data that the user has added a graphical user interface, of course, includes a database generated from the data extracted from external data. このようなデータは、例えば生化学的及び生物物理的プロセスの新しい記述を含む実験データを含んでもよく、あるいはシステムによるコンピュータモデル構築の結果として生成されるデータであってもよい。 Such data may be, for example, biochemical and data generated as a result of computer modeling by even better or systems include experimental data including a new description of the biophysical process. 内部データベースにより生成され蓄積されたデータは、商業的に利用可能なオブジェクト−リレーショナルまたはリレーショナルデータベースの運用システム(例えば、Oracle Corp. (Redwood City, CA)、Sybase, Inc. (Emeryville, CA)、又はInformix (Menlo Park, CA))を使用して、あるいはマークアップ言語(例えばSGML又はXML)を使用して操作することができ、これらの全ては当業者によく知られている。 Data is produced and accumulated by an internal database, commercially available objects - operational system relational or relational database (e.g., Oracle Corp. (Redwood City, CA), Sybase, Inc. (Emeryville, CA), or informix (Menlo Park, CA) using a), or can be manipulated using a markup language (e.g., SGML or XML), all of which are well known to those skilled in the art. 最も重要なことには、内部データベースは:細胞内における多様な遺伝子及び生化学的反応ネットワーク(BRN's)間の(a)トポロジー(位相;topology);(b)キネティクス(速度論;kinetics);(c)相互連結(interconnectivity)に関する情報を蓄積する。 Most importantly, the internal database: various genes and biochemical reaction networks within the cell (BRN's) between (a) topology (phase; topology); (b) kinetics (Kinetics; kinetics) ; storing information regarding (c) interconnected (interconnectivity). これらは一般に、ここでは内部生化学データベース(internal biochemical database)と呼ばれる。 These are generally herein referred to as internal biochemical databases (internal biochemical database) is.
【0018】 [0018]
本発明の情況において、トポロジーとは、特定の遺伝子又は生化学反応ネットワーク内の相互作用のパターンを指す;キネティクスとは、質量作用則と共に前記生化学反応ネットワークの動的挙動を決定する反応速度定数を指す;相互連結とは、細胞内の様々な遺伝子及び生化学反応ネットワーク間を結合する特定の点を指し、細胞の挙動に帰着する。 In the context of the present invention, topology refers to a particular gene or refers to a pattern of interactions within a biochemical reaction network; The kinetics, reaction rate constant for determining the dynamic behavior of the biochemical reaction network with mass action law the points; the interconnecting points to a specific point of attachment between various genetic and biochemical reaction networks within the cell, resulting in cell behavior. このように、内部生化学データベースは相互連結トポロジー(interconnection topology)を蓄積し、それぞれのBRNについて関連する速度定数を含む。 Thus, the internal biochemical databases accumulated interconnected topology (Interconnection topology), including the rate constant associated for each BRN. 例として、ピルビン酸がアセチルCoAに変換されるピルビン酸デヒドロゲナーゼ反応のBRNを図2に示す。 As an example, the BRN for the pyruvate dehydrogenase reaction in which pyruvate is converted to acetyl CoA in FIG. 内部生化学データベースに蓄積されるこのBRNについての情報は、反応に関与する中間体、中間体が生成される速度の決定に関与する酵素(pH、温度等といった速度定数に影響を与える共因子のリストとともに)、及びこれら中間体をつなぐ反応経路を含む。 Basic information of this BRN accumulated inside biochemical database, intermediates involved in the reaction, the enzymes involved in determining the rate at which the intermediate is generated (pH, co-factors that influence the rate constants such as temperature, etc. listed with), and a reaction pathways connecting these intermediates. これらのデータベースは、定性的データ(例えば、細胞−細胞、細胞−分子、分子−分子相互作用、細胞成長速度、結合定数、及び細胞と分子の濃度が細胞−細胞、細胞−分子、分子−分子相互作用に与える影響等)も含む。 These databases, qualitative data (e.g., cell - cell, cell - molecules, molecules - molecular interactions, cell growth rate, coupling constant, and the concentration of cellular and molecular cell - cell, cell - molecules, molecules - molecule influence given to the interaction) also be included. 有利なことに、1以上のBRNを合わせて関連づけ、細胞下、細胞、及びシステムの挙動のより複雑な表現を提供することができる。 Advantageously, associated together one or more BRN, can provide subcellular, cellular, and a more complex representation of the behavior of the system.
【0019】 [0019]
内部生化学データベースは、基礎をなす構成要素に基づく遺伝子及び生化学反応ネットワークの数学的及びコンピュータモデルを階層的に構築することを可能にする方法で、そのネットワークデータを蓄積する。 Internal Biochemical databases, mathematical and computer models of genetic and biochemical reaction networks based on component underlying a way which makes it possible to construct hierarchically, and stores the network data. 方程式生成エンジン24は、内部生化学データベース内の遺伝子的及び生化学的実体の各々を、これらの実体の属性として蓄積される関連した記号式(symbolic equation)及び数値サブルーチンの集まりに変換する。 Equation generation engine 24, each of the genetic and biochemical entity within the internal biochemical database, and converts the associated symbolic expression is stored as attributes of these entities to a collection of (symbolic equation) and numerical subroutines. 後により詳細に述べるように、ユーザーはこれらの属性を使用して、グラフィカルユーザーインターフェース23とコンピュータエンジン22により、(興味のある遺伝子/生化学特性に基づき)この実体の機能的挙動をシミュレートし表示することができる。 As discussed in more detail below, users can use these attributes, the graphical user interface 23 and computer engine 22, (based on the genetic / biochemical properties of interest) to simulate the functional behavior of this entity it can be displayed. このように、このシステムによって、遺伝子及び分子情報を細胞下、細胞及び系のプロセスに関する機能情報に関連づけることができる。 Thus, this system can be associated with genetic and molecular information subcellular, the function information about the process of cell and system. 好ましくは、遺伝子的及び生化学的実体に関するこれらの属性各々も、反応速度の関数である内在的な時定数によるプロセス中の時間遅延を含む。 Preferably, also these attributes each related genetic and biochemical entity, including a time delay in the process according to the inherent time constant is a function of the reaction rate. これによりモデルは、細胞及び系のモデルにおける疾病進行の原因である複数時間枠を組み込むことができる。 Thus the model may include multiple time frames is the cause of disease progression in the model of the cells and systems. 生化学反応ネットワーク(BRNs)は区画に分けることができる;つまり、BRNsのセットは、各々が別の属性(例えば、表面積、内部容量、他とのジオメトリー(geometry))を有しうる別の区画に集めることができる。 Biochemical reaction network (BRNs) can be divided into compartments; that is, a set of BRNs, each different attribute (e.g., surface area, internal volume, geometry (geometry A) with another) of another which may have compartments it can be collected to. この結果、区画境界を通過して相互作用する特定の反応及び分子を有する、別の細胞を表現することができる。 As a result, with a particular reaction and interacting molecules pass through the partition boundaries can represent another cell. 反応により分子が区画(細胞)の内部から外部に運ばれ、その分子が他の区画(細胞)に運び込まれる場合、細胞は互いに情報交換しており、組織モデルの観点の一つである。 Reactant molecules are transported to the outside from the inside of the compartment (cells) by, if the molecule is brought into the other compartment (cells), cells are exchanging information with each other, which is one aspect of the organizational model. 分子が区画境界上にあり、別の区画の別の分子に結びつく場合、細胞−細胞接着を表し、組織モデルの別の観点である。 Molecule is on partition boundary, if the result in another molecule of another compartment, cell - represents cell adhesion, which is another aspect of the organizational model. このプロセスは、全ての細胞の種類とその定量的な数字を含むことにより作ることができ、同様にして完全な組織を作ることができる。 This process can be made by including a type and quantitative figures of all cells, it is possible to make a complete tissue in a similar manner. 同様の階層的な方法により、組織の区画を使用して器官全体を作成することができる。 By the same hierarchical manner, by using the section of tissue may create the entire organ.
【0020】 [0020]
現在数多くのデータベースが利用可能であり、あるいは目下開発中である。 It is currently available a number of databases, or are currently in development. (Popel et al., The Microcirculation Physiome Project, 26 Annals of Biomedical Engineering 911−913 (1998)参照)これらのデータベースは、ユーザーがデータベースを築き組織化するの手助けする公知のソフトウエアツール(例えば、Oracle Corp. (Redwood City, CA)から入手可能なツール)により、作成し組織化することができる。 (Popel et al., The Microcirculation Physiome Project, 26 Annals of Biomedical Engineering 911-913 (1998) reference) These databases, known software tools that help users to organize to build a database (for example, Oracle Corp by. (Redwood City, CA), available tools from), it is possible to create and organize. グラフィカルユーザーインターフェース23によるこれらのデータベースを設計及び表示、インタラクティブな図解表現(interactive graphical representation)のためのソフトウエアツールも、よく知られており容易に入手することができる。 Graphical user interface 23 design and display these databases by also software tools for interactive graphical representation (interactive graphical representation), can well known readily available and.
【0021】 [0021]
内部データベースはまた、細胞、組織及び器官内の生物物理学的プロセスに関する情報を表現し蓄積する。 Internal database also cells, organized and representing information about biophysical processes within the organ accumulation. これらの内部生物物理学データベースは、これらのプロセスの数学的及びコンピュータモデルを定式化するために必要な、生物学的プロセスの物理特性に関する情報を含有する;例えば、所定の細胞プロセスについてのイオンチャンネル及び電流、ポンプや交換体といった膜輸送システム、膜受容体、並びにシグナル伝送経路である。 These internal biophysical databases required to formulate mathematical and computer models of these processes, containing information about the physical properties of biological processes; for example, ion channels for a given cellular process and current films such as pumps and exchangers transport systems, membrane receptors, as well as signaling transmission paths. 定式化されると、関連する記号式及び数値サブルーチンの集まりは各々の物理特性を属性として蓄え、それらによりユーザーはグラフィカルユーザーインターフェース23、方程式生成エンジン24及びコンピュータエンジン22によって細胞の機能を(興味の対象である生物物理特性に基づいて)シミュレート及び表示することができる。 Once formulated, stored physical characteristics of gatherings of each relevant symbolic expressions and numerical subroutines as attributes, they by the user a graphical user interface 23, the function of cells by the equation generation engine 24 and the computer engine 22 (interest based on the biophysical properties that is the subject) can be simulated and displayed. 上記のように、これらの属性はプロセスにおける時間遅延を含むことができ、複数の時間枠をを取り込むことができる。 As described above, these attributes may include a time delay in the process, a plurality of time frames can be captured.
【0022】 [0022]
内部データベースは、物理的な構造や、所定の細胞内における様々なオルガネラ間の空間的関係、並びに組織及び器官内の細胞間の関係についての情報を含む内部構造データベースも含む。 Internal database, and physical structure, including the internal structure database containing information about spatial relationships, as well as tissue and relationships between cells within an organ between various organelles within a given cell. 典型的な場合では、この情報は様々な方法(例えば、電子顕微鏡連続断面図、共焦点顕微鏡連続断面図、2光子レーザー顕微鏡連続断面図、核磁気共鳴画像、陽子発光断層撮影画像等)から得られた3次元画像データの形式である。 In a typical case, from this information a variety of methods (e.g., electron microscopy continuous cross-sectional view, confocal microscopy continuous cross section, the two-photon laser microscopy continuous cross section, nuclear magnetic resonance imaging, proton emission tomography images and the like) It was in the form of a three-dimensional image data. 場合によって、3次元画像データはさらに構造有限要素モデル(structural finite−element model)に転換することができ、このモデルは、以下により詳細に述べる任意のコンピュータモデル構築エンジンにより、細胞、組織、及び器官の形態、並びにオルガネラ及び/又は細胞の空間配置を記述する。 Optionally, the three-dimensional image data can be converted into further structural finite element model (structural finite-element model), this model, by any computer modeling engine described in more detail below, cells, tissues, and organs forms, as well as describing the spatial arrangement of organelles and / or cells. 3次元データから生成された構造モデルは、構造データベースにも蓄積される。 Structure model generated from three-dimensional data is also stored in the structured database. 従って、構造データベースは解剖学的な細胞下、細胞、組織及び器官の構造並びに空間的な関係についての情報を含有しており、その情報は、分子、生化学、生物物理学データベースとあわせ細胞下、細胞、組織及び器官の機能の完全なモデルを生成するために必要なデータを供給する。 Therefore, the structure database anatomical subcellular, cellular, and contain information about the structure and spatial relationships of tissues and organs, the information subcellular combined molecule, biochemistry, and biophysics database , cells, tissues and supplies the data required to generate a complete model of organ function. 他のデータベースの場合と同様、構造データベースも公共的に利用可能であり、若しくは、新規又は私営のデータベースからなってもよい。 As with other databases, structured database is also publicly available, or may be made from the novel or private databases.
【0023】 [0023]
例として挙げると、筋小胞体膜中の心臓T細管と、関連するL型カルシウム(“Ca”)チャンネルと、リアノジン感受性Ca放出チャンネルとの間の空間的な関係の正確なジオメトリーは、カルシウム誘起カルシウム放出(calcium−induced calcium release)特性についての情報を提供し、その結果、心臓筋細胞の自動的な力の生成についての情報を提供する。 By way of example, and heart T tubules sarcoplasmic reticulum membrane, and the associated L-type calcium ( "Ca") channels, the exact geometry of the spatial relationship between the ryanodine-sensitive Ca release channels, calcium-induced It provides information about calcium release (calcium-induced calcium release) properties, thus providing information about the generation of automatic force of the heart muscle cells. 同様に、聴覚有毛細胞におけるCaチャンネルとCa調節カリウムチャンネルの物理的な位置に関する情報は、これらの細胞の電気的チューニングについての情報を提供し、あるいは特定の細胞オルガネラにおける細胞下プロセス(例えば、ミトコンドリア呼吸)の空間的位置の知識は、細胞全体の完全で正確なモデルに必要な情報を供給する。 Similarly, information about the physical location of Ca channels and Ca regulation potassium channels in auditory hair cells provides information about the electrical tuning of these cells, or subcellular processes in specific cell organelles (e.g., knowledge of the spatial location of the mitochondrial respiratory) supplies information necessary for a complete and accurate model of the entire cell.
【0024】 [0024]
本発明で使用される外部データベースは、公知の商業的ルートまたはインターネットでアクセス可能である。 External databases used in the present invention are accessible by known commercial route or the Internet. 典型的な場合には、これらのデータベースは、所定の細胞又はより大きな生物学的システム内の生化学反応ネットワークにおける構成要素各々についての、遺伝子配列と、タンパク質配列と、3次元構造データとを含むが、細胞下、細胞、組織及び器官の機能のモデルを開発するのに有用なデータの種類は何れも本発明の範囲に含まれる。 In a typical case, these databases are provided for the components each in a biochemical reaction network within a given cell or larger biological systems, including the gene sequence, and the protein sequence, a three-dimensional structure data but subcellular, cellular, type of data useful to develop models of tissue and organ function are included within the scope of any invention. 外部データベース(例えばインターネット上のもの)は、単一のアプリケーションで様々な別種のデータベースにアクセス可能になるよう、規格化が益々進んでいる(Markowitz et al., Characterizing Heterogeneous Molecular Biology Database Systems, 2 J. Comput. Biol. 547−556 (1995)参照)。 External database (such as those on the Internet) is to be accessible to a variety of other types of databases in a single application, standardization is progressing increasingly (Markowitz et al., Characterizing Heterogeneous Molecular Biology Database Systems, 2 J . Comput. Biol. 547-556 (1995) reference). 有利なことには、本発明のシステムは、モデル作成の間に外部データベースのデータにアクセスし使用する。 Advantageously, the system of the present invention accesses the data in the external database during the modeling used. あるいはまた、本システムはこれらのデータベースの情報を、後に使用するシステムの別のデータベース(特定されない)に移すことができる。 Alternatively, the system can be transferred to another database system that uses information in these databases, after (not specified).
【0025】 [0025]
内部データベース11の情報は、細胞下、細胞、又は系のプロセスの少なくとも一つのモデルを構築するために使用される少なくとも一つのデータ構造に組織化され、蓄積される。 Information within the database 11, subcellular, cellular, or system is organized into at least one data structure is used to build at least one model of the process, it is accumulated. 好ましくは、データ構造は、細胞下、細胞及び系の機能の階層記述17の集まりを含む。 Preferably, the data structure includes a collection of hierarchical description 17 subcellular, cellular and systems functions. あるいはまた、データ構造は、生物学的細胞、組織、及び器官の物理的組織及び構造を記述する解剖学的データ構造を含む。 Alternatively, the data structure includes biological cells, tissues, and the anatomical data structure describing the physical organization and structure of the organ.
データ構造 data structure
データ構造とは、文献から得られる情報、実験、専門家の情報、内部情報から生成される相互依存データの集まりを指す。 A data structure indicates information obtained from the literature, experiments, experts of information, a collection of interdependent data generated from internal information. 典型的な場合には、データ構造はグラフィカルユーザーインターフェースにより構築され、情報はデータベース11で利用可能である。 In a typical case, the data structure is constructed by a graphical user interface, information is available in the database 11. これらは、データベース11中の以前に定義されたデータ構造から引き出すこともでき、あるいは生物学的な入力(例えば実験データ)からシステムへ生成することもできる。 It can also be derived from a defined data structure previously in the database 11, or can be produced biological inputs from (eg experimental data) to the system. グラフィカルユーザーインターフェース及びデータベースも、ソフトウエアツール(例えば、Microsoft (Redmond, WA)又はOracle Corporation (Redwood City, CA)から入手可能なツール)を用いて開発することができる。 Graphical user interface and database or software tools (e.g., Microsoft (Redmond, WA) or Oracle Corporation (Redwood City, available tools from CA)) can be developed using.
【0026】 [0026]
図3を参照すると、データ構造17は、基本データ構造(elementary data structure)16、バイナリデータ構造(binarydata structure)19、及び経路データ構造(pathway data structure)2を含み、より下位のデータ構造から形成されたバイナリ19及び経路20データ構造も含む。 Referring to FIG. 3, the data structure 17, the basic data structure (elementary data structure) 16, includes a binary data structure (binarydata structure) 19, and path data structures (pathway data structure) 2, formed from a lower order of the data structure including binary 19 and pathway 20 data structure. 最も下位のデータ構造は基本データ構造(“EDS”)17である。 Lowest of the data structure is the basic data structure ( "EDS") 17. 各々のEDS17はタンパク質、つまり遺伝子にコードされた実体、又は変数の何れかを含むことができる。 EDS17 of each of which can include proteins, i.e. gene encoded entity, or any of the variable. ここで使用される場合、変数とは遺伝子以外のものは何れも指しており、細胞内の相互依存性(例えばK 、Na 、Ca 、H といった細胞機能に重要な元素又はイオン、ATP、ADP、P といった有機又は無機化合物、生化学又は生物物理学的プロセスの状態を記述する任意の理論量)を規定し、器官、組織、細胞、細胞下、分子、又は遺伝子の機能に関する。 As used herein, the variable may point Any other than genes, interdependencies within cells (e.g. K +, Na +, Ca + , an important element in such H + cell function or ions, ATP, ADP, organic or inorganic compounds such as P i, to define any of theory) describing the state of a biochemical or biophysical process, organs, tissues, cells, subcellular, molecular, or about the function of the gene . EDSは状態変数、ある時点におけるシステムの挙動の計算を可能にするパラメータセットも含む場合がある。 EDS may if the state variable, including parameter sets that allows the calculation of the behavior of the system at a point in time.
【0027】 [0027]
本発明により、各々のEDSは、属性の広範囲にわたるセットと関連する。 The present invention, each EDS is associated with a set over a wide range of attributes. 例えば、タンパク質に関連する属性はタンパク質の見出される生物、タンパク質の見出される特定の細胞、タンパク質についての特定の遺伝子コーディング、遺伝子のコード配列等を記述する場合がある。 For example, attributes associated with proteins which may be described organisms found the protein, the particular cells found of proteins, specific gene coding for the protein, the coding sequence or the like of the gene. 各々のEDSを記述する属性は、グラフィカルユーザーインターフェース23により定義され、階層的に配置される。 Attributes describing each EDS are defined by the graphical user interface 23, are arranged hierarchically.
【0028】 [0028]
これらの階層記述属性は、データベース11中の特定部分へのポインタのグループ分けを含み、その部分において各々の属性に関連する特定の情報が見出される。 These hierarchical description attributes includes grouping of pointers to specific portions in database 11, the specific information associated with each of the attribute at that portion is found. 例として挙げると、所定のタンパク質に関する属性は、Organism:Cell:Gene:State:Sequence:Structure:Location:Modelのように配置することができる。 By way of example, the attributes for a given protein, Organism: Cell: Gene: State: Sequence: Structure: Location: can be arranged as Model. 例えば、属性“Organism”は、タンパク質をコードする遺伝子が存在する、適切な遺伝子データベースのポインタである。 For example, the attribute "Organism" is a gene encoding the protein is present, a pointer appropriate gene database. 属性“Cell”は、遺伝子が発現するデータベース内での特定の細胞の種類を指す。 Attribute "Cell" refers to specific cell types in the database of expressed genes. 属性“Gene”は、データベース内での特定の遺伝子のポインタである。 Attribute "Gene" is a pointer of a particular gene in the database. 属性“State”は、Organism:Cell:Geneの3重項の状態を定め、タンパク質の発現に影響のあるものであれば何れであってもよい(例えば、加齢関連パラメータ、生物内の特定の疾病の存在、疾病の進行における特定の時間等)。 Attribute "State" is, Organism: Cell: determine the state of the triplet of Gene, as long as that affect expression of the protein may be any (eg, age-related parameters, organism specific for absence of disease, a particular time in the progression of the disease, etc.). 従って、属性“State”はOrganism:Cell:Geneのどのサブセットをサーチすべきか明らかにするポインタである。 Therefore, the attribute "State" is Organism: Cell: is a clear pointer should be searching for a subset of the Gene throat. 属性“Sequence”は、タンパク質についての遺伝子コードの構造中の配列データのポインタである。 Attribute "Sequence" is a pointer array data in the structure of the genetic code for proteins. 属性“Structure”は、(知られているならば)遺伝子によりコードされるタンパク質の3次元構造のポインタである。 Attribute "Structure" is a pointer of a three-dimensional structure of the protein encoded by (if it is known) gene. 属性“Model“は、遺伝子にコードされるタンパク質の機能モデルが蓄積されるデータベースである。 Attribute "Model" is a database function model of the protein encoded by the gene is accumulated. タンパク質関連属性が参照されたが、生物学的実体に関する情報は何れも、本発明の範囲内にある。 Although protein-related attributes are referenced, any information about a biological entity, are within the scope of the present invention.
【0029】 [0029]
バイナリデータ構造(“BDS”)19は、1以上のEDSを構成要素として形成される。 Binary data structure ( "BDS") 19 is formed as a component one or more EDS. 図4により詳細に説明されるように、BDS19は、分離したEDSと、これらEDS間の転移を表示する円弧を含む。 As described in more detail in FIG. 4, BDS19 includes a EDS separated, an arc of displaying transitions between these EDS. この例では、EDS1は、バイナリ関係の状態1に対応する基本データ構造を表し、EDS2は状態2に対応する基本データ構造を表し、EDS3及びEDS4は、状態1及び状態2間の反応の前方及び後方転移速度を決定する基本データ構造である。 In this example, EDS1 represents the basic data structure corresponding to state 1 of the binary relationship, EDS2 represents the basic data structure corresponding to state 2, EDS3 and EDS4 the front of the reaction between state 1 and state 2, and it is a basic data structure that determines the backward transition rate. このバイナリ表現は、状態転移ダイアグラムとしても知られる。 This binary representation is also known as a state transition diagram. このようにBDSは、生物学的反応ネットワークのトポロジー及びキネティクスについての情報が表された、最初のレベルのデータ構造である。 Thus BDS all about the topology and kinetics of biological reaction networks are represented, the data structure of the first level. BDSは、細胞内及び細胞間システム中の生物物理及び生化学経路の知識から生成される。 BDS is generated from knowledge of biophysical and biochemical pathways of intracellular and intercellular in the system. これらは既存の生物学的データべースの検索から導かれ、あるいはグラフィカルユーザーインターフェース23を用い私有の実験データから生成してもよい。 These existing derived from a search of biological data base over scan, or may be generated from the experimental data of private use of a graphical user interface 23.
【0030】 [0030]
図4に説明したバイナリ関係には、生物学的システムに多くの類似物がある。 The binary relationship described in Figure 4, there are a number of analogs in biological systems. 例えば、バイナリ関係は、図2に示す複雑な生化学ネットワーク内の2つの中間体の間の転移を表すことができる。 For example, the binary relationship may represent transitions between two intermediates within the complex biochemical network shown in FIG. この場合には、EDS1はピルビン酸(変数)を表し、EDS2はアセチルCoA(変数)を表し、EDS3は触媒酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼ(タンパク質)を表し、EDS4は基質NAD(変数)を表すことができる。 In this case, EDS1 represents pyruvate (variable), EDS2 represents acetyl CoA (variable), EDS3 represents pyruvate dehydrogenase (a protein) is the catalyst enzyme, EDS4 not represent the substrate NAD (a variable) can. あるいはまた、バイナリデータ構造は、心臓イオンチャンネルについての単純な2状態の開閉モデルを表すことができ、図5に示す生物物理学的プロセスをモデル化する。 Alternatively, the binary data structure can represent a closing model of a simple two-state for cardiac ion channels, modeling the biophysical processes shown in FIG. この例では、EDS1はイオンチャンネルの閉状態(変数)に対応し、EDS2はイオンチャンネルの開状態(変数)に対応し、EDS3及び4は膜ポテンシャルV(変数)に一致し等しい。 In this example, EDS1 corresponds to the closed state of the ion channels (variables), EDS2 corresponds to the open state of the ion channels (variables), EDS3 and 4 equals matches membrane potential V (variables). 転移速度定数K12及びK21の温度、pH、膜ポテンシャルといった量に対する機能的な依存性、及び、一般に前に定義した変数及び/又はタンパク質の膜ポテンシャルに対する依存性は、特定される場合も特定されない場合もあるが、依存性が存在するという事実がある。 Functional dependence on the amount the temperature, pH, such as membrane potential transition rate constants K12 and K21, and the dependence on membrane potential variables defined and / or protein prior Generally, if not otherwise specified may be identified there is also, but there is a fact that the dependency exists. 別の例として、遺伝子制御ネットワークのバイナリ表現を図6に示す。 As another example, Figure 6 shows the binary representation of the gene regulatory network. ここでは、EDS1はRNAポリメラーゼ(タンパク質)を表し、EDS2は閉RNAポリメラーゼ複合体(変数)を表し、EDS3はプロモータ(タンパク質)を表す。 Here, EDS1 represents RNA polymerase (protein), EDS2 represents a closed RNA polymerase complex (variable), EDS3 represents promoter (protein).
【0031】 [0031]
BDS19も多くの属性リストと関連する。 BDS19 also associated with many of the attributes list. 例えば、図4のBDSはInput:Output:Frate:Brateというリストによって表すことができ、属性“Input”はEDS1と関連し、属性“Output”はEDS2と関連し、属性“Frate”はEDS3と関連して前方転移速度(forward transition rate)を記述し、属性“Brate”はEDS4と関連して後方転移速度(backward transition rate)を記述する。 For example, BDS in FIG. 4 Input: Output: Frate: can be represented by a list of Brate, attribute "Input" is associated with EDS1, attribute "Output" is associated with EDS2, attributes "Frate" is associated with EDS3 and describes the forward transition rate (forward transition rate), the attribute "Brate" describes the backward transition rate (backward transition rate) associated with EDS4. EDSと同様に、グラフィカルユーザーインターフェース23、又は既存の生物学的データベース11へのインターフェースを、関連づけられた属性のリストを作成するために使用することができる。 Like the EDS, the graphical user interface 23, or an interface to existing biological database 11, it may be used to create a list of attributes associated.
【0032】 [0032]
BDS19は、BDSが含むEDS各々の属性を保持する。 BDS19 holds EDS respective attributes BDS contains. BSD19を定義する関連づけられた属性リストは、各々のEDSに関する属性のグループを反映する複数の属性を組み込む。 Attribute list associated with defining the BSD19 incorporates a plurality of attributes reflecting the group of attributes for each of the EDS. 従って、BSDは前に述べた属性リスト“Organism:Cell:Gene:State:Sequence:Structure:Location:Model”のそれぞれの属性を有しうるが、単一のEDSと関連する単一の“Gene”、“Sequence”、又は“Structure”を含むことはない。 Therefore, BSD attribute list discussed previously, but may have respective attributes "Organism: Cell: Gene: State: Sequence: Structure:: Location Model", a single associated with a single EDS "Gene" , "Sequence", or it does not contain the "Structure".
【0033】 [0033]
経路データ構造(“PDS”)20は、最も高位のデータ構造を表し、1以上のBDSを構成要素として生成される。 Path data structure ( "PDS") 20 represents the highest order of the data structure is created as a component of one or more BDS. PDSの例は、図2に示すピルビン酸デヒドロゲナーゼ反応である。 Examples of PDS is a pyruvate dehydrogenase reaction shown in FIG. 図9a、9b、9cに示すように、PDSの別の例は、細胞が存在する3つの状態:ナイーブ(静止性)、活性化、阻害(ナイーブまたは活性化状態についての):におけるタンパク質の発現に関する詳細な情報である。 Another example of FIG. 9a, 9b, as shown in 9c, PDS has three states that cells are present: naive (quiescent), activation, inhibition (of naive or activated state): Expression of proteins in is a detailed information about the. 別の例として、PDSは図10に示すT細胞分化に関する情報を含みうる。 As another example, PDS may include information regarding T cell differentiation shown in FIG. 10. このようにPDS20は、経路上に存在するEDS及びBDSの属性を保持する、より複雑な状態転移ダイアグラムを表す。 Thus PDS20 holds the attributes of the EDS and BDS existing on a route, represent a more complex state transition diagram.
【0034】 [0034]
PDS20も、数多くの属性リストと関連がある。 PDS20 also, there is associated with many of the attributes list. PDS20はその要素である属性を保持するため、上記の属性リスト“Organism:Cell:Gene:State:Sequence:Structure:Location:Model”はPDSにもあてはまる。 PDS20 is to hold an attribute that is the element, the above-mentioned list of attributes "Organism: Cell: Gene: State: Sequence: Structure: Location: Model" also applies to the PDS. データベースを組織化しEDS、BDS、及び関連データを生成するモデル化ツールはPDSの生成に使用することができる。 Modeling tool that generates a database organized EDS, BDS, and related data can be used to generate the PDS.
【0035】 [0035]
本発明により、生化学的反応及び生理学的プロセスは何れも、EDS、BDS、及びPDS並びにその関連する属性リストに配置することができる。 The present invention, any biochemical reaction and physiological process can be arranged EDS, BDS, and PDS and its associated attribute list. 典型的な場合には、データ構造に関連するデータは、モデル構築の前に又はその時にユーザーによって生成され、あるいは、ユーザーにより編集されるデータベース11からの属性リストを含んでも良い。 In a typical case, the data associated with the data structures is generated by the user or when the previous model construction, or may comprise a list of attributes from the database 11 to be edited by the user. 有利なことに、ユーザーがグラフィカルユーザーインターフェースにより対話式に作業をして、データ構造と関連するデータ又はデータ構造により生成されたデータ、並びに関連する属性リストを検索し、表示し、編集し、それによって改訂されたデータ構造と属性リストを作成することができるように、モデルが形成される。 Advantageously, the user is working interactively with a graphical user interface, and search data generated by the data or data structures associated with the data structure and associated attributes list, and displays, edit it to be able to create a data structure and attribute lists that are revised by the model are formed. 属性リストの構造も、ユーザーが複数のデータ構造を解析して共通及び特異な特性を決定することを可能にする。 Structure attribute list also allows the user to determine the common and specific characteristics by analyzing the plurality of data structures. この情報により、ユーザーは1以上のデータ構造からの属性を関連づけ、共通の情報を解析し、又は、細胞下及び細胞プロセス並びに複雑な生物学的システムの詳細なモデルを作成することができる。 With this information, the user associates the attribute from one or more data structures, analyzes the common information, or may create a detailed model of the subcellular and cellular processes and complex biological systems.
【0036】 [0036]
データ構造17も、生物学的細胞、組織、及び器官の物理的構成及び構造を記述する解剖学的データ構造を少なくとも一つ含む。 Data structure 17 also, biological cells, tissues, and at least one anatomical data structure describing the physical configuration and construction of the organ. これらのデータ構造は、前に述べた構造データベースからの3次元画像データのセットの形であってもよい。 These data structures may be in the form of a set of 3-dimensional image data from structural database previously described.
【0037】 [0037]
他のデータ構造と同様に、3次元画像データ及び構造有限要素モデルは特定の属性を有する。 As with other data structures, three-dimensional image data and the structural finite element model has certain attributes. 典型的には、これらの属性はOrganism:Cell:Organelle:Modality:ImageFormatの形式であり、属性“Organism”及び“Cell”は上記の通りである。 Typically, these attributes Organism: Cell: Organelle: Modality: ImageFormat a format attribute "Organism" and "Cell" are as described above. “Organelle”は構造を定義する解剖学的データベースのその部分のポインタであり、“Moddality”は解剖学的データの種類を定義し(例えば、3次元画像データ由来のモデル、又は3次元画像データそれ自体)、“ImageFormat”は解剖学的データの構造を定義する。 "Organelle" is a pointer to the portion of the anatomical database that defines the structure, "Moddality" defines the type of anatomical data (e.g., 3-dimensional image data derived from the model, or 3-dimensional image data which itself), "ImageFormat" is to define the structure of the anatomical data. 場合によって、属性“Organ”が含まれる。 In some cases, it includes the attribute "Organ".
【0038】 [0038]
図7でより詳細に説明されるように、構造データベースからの3次元画像データは属性リスト44により定義される。 As described in more detail in Figure 7, the three-dimensional image data from structural database is defined by attribute list 44. この3次元画像データは、ジオメトリーモデル化エンジン(geometry modeling engine)42によってさらに変換されて構造有限要素モデル(structural finite−element model)43となり、このモデル43は、細胞、組織及び器官の形、並びにオルガネラ及び/又はその細胞の空間配置を記述し、追加のリスト45を作成するために使用される場合がある。 The 3-dimensional image data further transformed with structural finite element model (structural finite-element model) 43 next by geometry modeling engine (geometry modeling engine) 42, the model 43 is, cells, tissues and organs in the form, and it describes the spatial arrangement of organelles and / or cells, which may be used to create additional list 45. これらの構造モデルの構築に有用な、よく知られ容易に入手できるジオメトリーモデル化エンジンは、EnSight (CEI, Inc., Research Triangle Park, NCより入手可能)、FIDAP (Fluent Inc., Lebanon, NHより入手可能)を含む。 Useful in the construction of these structural model, the geometry modeling engine well-known and readily available, EnSight (CEI, Inc., Research Triangle Park, available from NC), FIDAP (Fluent Inc., Lebanon, NH more including the availability). 3次元画像データ又は有限要素モデルの各々は、後に使用するためシステムに蓄積することもでき、あるいは必要に応じて生成することもできる。 Each of the three-dimensional image data or the finite element model may also be stored in the system for later use, or may be generated as needed. 引き続くモデルを作成する間、ユーザーは構造データベース15、構造有限要素細胞モデル43、又は属性リスト44若しくは45からの3次元画像データの何れにもアクセスする。 While creating a subsequent model, a user structure database 15, to either the access of the 3-dimensional image data from structural finite element cell models 43 or attribute list 44 or 45,. また解剖学的データ構造を、引き続くモデルの使用のため特に調整することができる。 The anatomical data structure may be specifically tailored for use in subsequent models.
【0039】 [0039]
好ましくは、EDS、BDS及びPDSを、データベースインターフェース(例えばPhysiome Sciences所有のi−Baseインターフェース)によりアップデートすることができる。 Preferably, EDS, the BDS and PDS, can be updated by the database interface (e.g. Physiome Sciences owned i-Base Interface). 最も好ましくは、ユーザーはデータベースインターフェースを使用して生物学的プロセスに関する特定のクエリーをシステムに課し、実験データを解析し、既知のEDS、BDS、及びPDSに対して仮説を立てることができる。 Most preferably, the user imposes a specific query for biological processes in the system using a database interface to analyze the experimental data, it is possible to hypothesize against known EDS, BDS, and PDS.
【0040】 [0040]
コンピュータ/方程式生成エンジン Computer / equation generation engine
一般的にいえば、コンピュータエンジンはデータ構造を変換して生化学的、生理学的、及び構造的な細胞下、細胞、組織、器官プロセスの数学モデルとする。 Generally speaking, the computer engine biochemical converts the data structure, physiological, and structural subcellular, cellular, tissue, and mathematical models of organ processes. 有利なことには、それぞれのデータ構造中に指定される相互連結トポロジーにより、コンピュータエンジンは質量作用則を適用することによってこれら生物学的モデルを自動生成することができる。 Advantageously, the interconnection topology specified in each data structure, the computer engine can automatically generate these biological models by applying the mass action law.
【0041】 [0041]
コンピュータエンジン22は、記号モデルに基づき動的な生物学的挙動のコンピュータモデルを生成するエンジンに加えて、生物学的プロセスの記号モデルを生成する方程式生成エンジンを含む。 Computer engine 22, in addition to an engine to generate a computer model of dynamic biological behavior based on the symbolic model comprises an equation generation engine for generating symbolic models of biological processes. 方程式生成エンジン24は、各々のデータ構造を自動的に変換して、特定の生物学的プロセスを記述する少なくとも一つの方程式のシステムとする。 Equation generation engine 24 converts each of the data structures automatically, and at least one system of equations describing a specific biological process. この方程式のシステムは、記号モデル(symbolic model)と呼ばれる。 System of this equation is referred to as a symbol model (symbolic model). これらの記号モデルは、後に同じ生物学的プロセスのモデル化に使用するためシステムに蓄積されてもよく、あるいはまた、別の生物学的プロセスをモデル化するため、システムにより生成された他の記号モデルと結合してもよい。 These symbolic model may be subsequently stored in the system for use in modeling the same biological process or, alternatively, to model the different biological processes, other symbols generated by the system model and may be combined. 以下でより詳細に述べるように、複雑な細胞下、細胞、組織、又は器官プロセスのモデルを生成するため、任意の数の記号モデルを結合することができる。 As described in more detail below, under complex cellular, cell, tissue, or to generate a model of the organ processes, it is possible to combine any number of symbolic model. このように、機能的な挙動を細胞下及び細胞、並びにシステムのプロセスに関連づける複雑なモデルを導くことができる。 Thus, the functional behavior can lead to complex model relating subcellular and cellular, as well as the system processes. 方程式生成エンジン24(例えば、MathematicaやMapleといった商業的に入手可能なソフトウエアツールの一部であるもの)は本発明の実施に適している。 Equation generation engine 24 (e.g., those which are part of the commercially available software tools such as Mathematica and Maple) are suitable for the practice of the present invention.
【0042】 [0042]
コンピュータエンジン22は、記号モデルにより定義される生物学的プロセスを反映したコンピュータモデルを生成する。 Computer engine 22 generates a computer model reflecting the biological process defined by the symbolic model. コンピュータモデルは、記号モデルの挙動を数値シミュレーションするためのソフトウエアプロシージャ(手続き)である。 Computer model is a software procedure for numerically simulating the behavior of the symbolic model (procedures).
【0043】 [0043]
前記のように、コンピュータモデルは、記号モデルの挙動を数値シミュレーションするためのソフトウエアプロシージャである。 As described above, the computer model is a software procedure for numerical simulation of the behavior of the symbolic model. 典型的な場合には、数値シミュレーションを行うために使用されるツールは、IMSL (International Mathematical and Statistical Library) ;NAG (Numerical Algorithm Group) ; MATLAB (Mathematical Laboratory) ; Visual Numerics等から入手可能なものを含む。 In a typical case, the tool used to perform numerical simulation, IMSL (International Mathematical and Statistical Library); those available from Visual Numerics like; NAG (Numerical Algorithm Group); MATLAB (Mathematical Laboratory) including.
【0044】 [0044]
場合により、従来技術で容易に入手可能な慣用の手法で、記号モデルをFortranやC++といったコンピュータコードに翻訳することもできる。 Optionally, readily available conventional techniques in the prior art, it is also possible to translate the symbolic model in computer code such as Fortran or C ++. 有利なことには、TeX、LaTexまたはHTMLといったマークアップ言語で表現されたタイプセット方程式を記号モデルから自動的に導くことができ、それによりモデルのドキュメンテーションのプロセスが著しく簡略化される。 Advantageously, TeX, can automatically direct the typeset equations expressed in markup languages ​​such as LaTex or HTML from the symbol model, whereby the model documentation process is greatly simplified. その上、コンピュータモデルの不可欠な要素、例えば、一定の数値積分アルゴリズムにより用いられるヤコビアン行列は、自動化された様式で記号モデルから導かれる。 Moreover, essential elements of a computer model, for example, Jacobian matrix used by certain numerical integration algorithms are derived from the symbolic model in an automated manner.
【0045】 [0045]
前に示したように、方程式生成エンジン24は、データ構造中に含まれる情報から、連立微分方程式の形で記号モデルを自動的に生成する。 As previously indicated, equation generation engine 24 from the information contained in the data structure, automatically generating symbolic models in the form of differential equations. このように生成されたモデルは、モデルの生成に使用されたデータ構造の全ての構成要素の属性を保持する。 This generated model to retain the attributes of every component of the data structure used to generate the model. 例えば、属性“Organism:Cell:State:Location:ModelType”は、前述の属性“Organism”、“Cell”、“State”及び“Location”を含有し、最初の構成要素のモデルよりも簡単な方程式(集中型モデル;lumped model)を有する。 For example, the attribute "Organism: Cell: State: Location: ModelType" is the aforementioned attributes "Organism", "Cell", "State" and "the Location" contains the first component model easier than equation of ( centralized model; having lumped model). 簡約化したモデルの形式が選択されると、ソフトウエア製品(例えばMATLAB (Mathworks, Nattick, MA), IDL (Research Systems, Boulder, CO), PV−WAVE (Visual Numerics, Inc., Houston, TX))、及び数値ライブイラリ(NAG, Ltd. (Numerical Algorithm Group)、Visual Numericsから)で利用可能な回帰法を用い、新たなモデル構成要素のパラメータを興味の対象である範囲で最初のモデル構成要素の挙動と一致するようにフィッティング(適合)させる。 Formally simplifications model is selected, the software product (e.g., MATLAB (Mathworks, Nattick, MA), IDL (Research Systems, Boulder, CO), PV-WAVE (Visual Numerics, Inc., Houston, TX) ), and numerical Raibuirari (NAG, Ltd. (numerical Algorithm Group), using the regression method available from Visual Numerics), the first model components within a new model components of parameters of interest It makes fitting (fit) to match the behavior. 生じたシミュレーションの統計的な意義を決めるために使用できる統計的適合度(goodness−of−fit)を提供するため、これらのパッケージを構成することもできる。 To provide statistical fit that can be used to determine the statistical significance of the resulting simulated (goodness-of-fit), it is also possible to configure these packages. コンピュータシミュレーションを行う場合には、最初のものに代え、フィッティングした相関関数又は集中型モデル構成要素が使用される。 When performing computer simulation, instead of the first one, the correlation function or centralized model components and fitting is used. 簡略化されたモデルの形式が最初のモデルのものと異なっている場合には、混成ソルバを用いなければならない。 If the format of the simplified model is different from that of the first model we shall use the hybrid solver. 例えば、相関関数により、微分方程式のシステムに代数的な束縛がしばしば導入される。 For example, the correlation function, algebraic constraints are often introduced into the system of differential equations.
【0046】 [0046]
簡略化されたモデルの形式の決定と、モデルパラメータの最初のものへの回帰とを同時に行うソフトウエアシステムを使用することもできる。 Format and determination of the simplified model, the software system for regression and simultaneously to the first of the model parameters can also be used. これらのシステムは、簡略化されたモデルを用いて質の高い近似を行うため、パターン認識と機械学習アルゴリズムとを利用することが度々ある。 These systems, for performing high quality approximation using a simplified model, it is often to use the pattern recognition and machine learning algorithms. 例としては、Shorter、Ip及びRabitzのHDMR (High−Dimensional Model Representation) systemである。 Examples, Shorter, a HDMR of Ip and Rabitz (High-Dimensional Model Representation) system.
【0047】 [0047]
あるいはまた、実用的な微分方程式のソルバパッケージは、明示的及び内在的時間ステップ法の間を自動的に切り替える順応性の高い方法を使用しており、モデルにとって特に有用である著しい速度の改善をもたらし、シミュレーションにおける少なくとも一点では安定した挙動を示す。 Alternatively, solver package practical differential equation, we use highly adaptable for switching between explicit and implicit time step method automatically method, the improvement of the significant speed is particularly useful for model bring, at least one point in the simulation showing a stable behavior. 順応性の高いソルバを有するソフトウエアの例には、Lawrence Livermore National LaboratoryのODEPACK系ソルバと、University of MinnesotaのLinda PetzoldによるDASSPK系ソルバがある。 Examples of software having a highly flexible solver is DASSPK system solver with a ODEPACK system solver Lawrence Livermore National Laboratory, the University of Minnesota in Linda Petzold. これらのソルバは、混合された連続−離散時間及び微分−代数システムを扱うことができる。 These solvers are mixed continuous - discrete-time and derivative - can handle an algebraic system. これらは、方程式のシステムがまばらであるという性質を利用して、パフォーマンスを大きく上げることができる。 These can be by utilizing the property that the system of equations is sparse, increase performance significantly. モデルが偏微分方程式(PDE)のシステム、又は連立微分代数システムからなる場合、並列アルゴリズムが問題を解く上で有用である。 If the model is composed of a system of partial differential equations (PDE) or coupled differential algebraic system, it is useful in solving parallel algorithms problems. これらのマルチプロセッサコードは、アルゴリズムとデータの流れを制御するため、産業上標準化されたライブラリを使用する。 These multiprocessor code for controlling the flow of algorithms and data, used industrially standardized library. これらのライブラリの例は、Message Passing Interface (MPI)及びParallel Virtual Machine (PVM)である。 Examples of these libraries are Message Passing Interface (MPI) and Parallel Virtual Machine (PVM). 両者とも、単一のシミュレーションアプリケーションを異種のマシンで走らせることができ、それぞれのプロセスを異なるタスクについて作動させることができる。 Both the single simulation applications can be run in different machines, it may be activated for different tasks each process. このように、異成分を含む問題を、1以上のパーソナルコンピュータ、ワークステーション及びスーパーコンピュータからなるネットワーク上で同時に走らせることができる。 Thus, problems involving heterogeneous, one or more personal computers can be run simultaneously on a network of workstations and super computers.
【0048】 [0048]
このように、本発明の態様の一つでは、記号及びコンピュータモデルが、反応中間体の濃度変化の時間速度、細胞下、細胞、又はより高次のプロセスに影響する他の状態変数の変化の時間速度を定義する。 Thus, in one aspect of the present invention, symbols and computer models, the time rate of change in concentration of reaction intermediates, subcellular, cellular, or from other state variables that affect the order of the process of change to define the time speed. 例えば、図8に示した生化学反応経路を参照のこと。 See, for example, biochemical reaction path shown in FIG. A,B,C,Dが経路を定義する基本データ構造を表し、“i”、“j”は様々な状態についての一般的な表現であり(例えばA,B,C又はD(K ij 、K AB又はK CA又は...))、K ijは様々なFrate及びBrateポインタによって定義される状態iとj間の転移速度を表す。 A, represents B, C, a basic data structure D defines the path, "i", "j" is a general expression for different states (e.g. A, B, C or D (K ij, K AB or K CA or ...)), K ij represents a transition rate between states i and j that are defined by the various Frate and Brate pointer. 質量作用則を当てはめると、このシステムのダイナミクスを記述する、以下のような通常の微分方程式のシステムが得られる。 Applying mass action law, which describes the dynamics of the system, A system is obtained normal differential equations as follows.
【0049】 [0049]
【式1】 [Formula 1]
これらの方程式はネットワークの結合の知識、及び様々な転移速度定数の知識により完全に定義されるため、またこれらの量は全てデータベースに蓄積されるため、方程式をコンピュータ上で自動的に生成することができる。 These equations knowledge of the binding of the network, and for being completely defined by knowledge of the various transition rate constants, and since all these quantities are stored in the database, to automatically generate equations on a computer can. これらは時間について積分することもでき、ここで説明する数値法を用いて解析することもできる。 It can also be integrated with respect to time, may be analyzed using the numerical methods described herein.
【0050】 [0050]
他の説明として、遺伝子レベルから生じる細胞代謝の階層を考慮すべきである。 Another description should be considered a hierarchy of cell metabolism resulting from genetic level. 遺伝子の作用、及び、それらの活性化又は阻害の定量的な表現は、化学反応の標準的な表記により: Action of genes, and quantitative representation of their activation or inhibition, by standard notation of chemical reactions:
【0051】 [0051]
【式2】 [Equation 2]
のように表される。 Represented as.
従って、タンパク合成は: Therefore, the protein synthesis:
【0052】 [0052]
【式3】 [Equation 3]
のように表される。 Represented as.
遺伝子の活性化又は阻害の産物は最終的にはタンパク質であるため、この表現は、mRNA合成を含む転写プロセスを回避(バイパス)する。 For product activation or inhibition of gene eventually a protein, this representation avoids transfer processes including mRNA synthesized (bypass). 酵素であるタンパク質について、酵素反応は: The protein is an enzyme, the enzyme reaction:
【0053】 [0053]
【式4】 [Equation 4]
のように表される。 Represented as.
酵素阻害剤の存在又は不在も以下のように表される: Presence or absence of enzyme inhibitors also expressed as follows:
【0054】 [0054]
【式5】 [Equation 5]
(E +I) は酵素−阻害剤複合体である。 (E I + I) - enzyme - an inhibitor complexes. )
この0次の定量モデルは、より複雑な構造のモデルを開発するため使用することができる。 The 0-order quantitative model can be used to develop a model of a more complex structure. 例えば、可能なBRNモデルで最も詳細なものは、それぞれの細胞内の種の時間変化の記述である。 For example, the most detailed one in BRN models as possible, a description of the time variation of species within each cell. 細胞内の量、M は、正味の生成及び消費に寄与する幾つかのプロセスに関与しうる。 The amount of intracellular, M i may be involved in some processes that contribute to the generation and consumption of the net. これらのプロセスは細胞質内のオルガネラを通って移送され、化学反応と細胞膜を横切る輸送において合成され又は消費される。 These processes are transported through the organelles in the cytoplasm, it is synthesized or consumed in transport across the chemical reaction with the cell membrane.
【0055】 [0055]
このようなシステムの基本的な質量収支は: The basic mass balance of such a system:
【0056】 [0056]
【式6】 [Equation 6]
(S ijは各々の流速ν に関連する量論係数である。各々の流速ν は、代謝物濃度の関数、つまりν である。) (S ij is the stoichiometric coefficient associated with each of the flow velocity [nu j. Each of the flow velocity [nu j, function of metabolite concentrations is that is [nu j.)
の数学的な関係によって表すことができる。 It can be represented by a mathematical relationship.
【0057】 [0057]
定常条件下でのこの物質収支は: This mass balance under steady conditions:
【0058】 [0058]
【式7】 [Equation 7]
の代数的な関係に還元される。 It is reduced to algebraic relationships.
あるいは、全ての中間生成物が同時に定常状態にある場合、個々の収支の式は行列の形で書き直すことができる。 Alternatively, if all of the intermediate product is in a steady state at the same time, expression of the individual balance can be rewritten in the form of a matrix.
【0059】 [0059]
S・v=0 S · v = 0
(Sは量論係数行列であり、vは代謝流速のベクトルである。) (S is the Ryoron coefficient matrix, v is a vector of metabolic flow rate.)
この量論関係を、関与する流速を通じて中間体をつなぐ結合関係と見ることもできる。 The stoichiometric relation, can be regarded as binding relationship linking the intermediate through involved flow rate. 量論関係は、代謝反応のネットワークの特性を明らかにするために使用することができる。 Stoichiometric relationship can be used to characterize the network of metabolic reactions. これらの特性は、保存量と、ネットワークの結合において根本的に重要である経路との同定を含む。 These properties include a conserved quantity, the identification of the fundamental important pathway in the binding of the network.
【0060】 [0060]
細胞内反応のこれらのモデルは、以下の数学的な表現により系のモデルに統合される: These models intracellular reaction is integrated into the system model by mathematical representations of the following:
【0061】 [0061]
【式8】 [Equation 8]
(この式は、単一細胞内の代謝物の変化を表す。) (This equation represents the change in the metabolites in a single cell.)
を細胞全体を表すために使用する場合、細胞個体群の変化は: When using x i to represent the entire cell, the changes in cell populations:
【0062】 [0062]
【式9】 [Equation 9]
(r は細胞種x の形成速度であり、r は細胞種の死滅速度である) (R i f is the rate of formation of the cell types x i, r i d is the death rate of cell types)
により表される。 Represented by. 各々の式は代謝物と細胞の複合関数である: Each formula is a complex function of metabolites and cell:
=r (x ,m r i f = r i f ( x i, m i)
=r (x ,m r i d = r i d ( x i, m i)
代謝物は、細胞により分泌され又は除去されるが、その濃度は多くの細胞の協奏的な作用により影響されるため、これらの代謝物は: Metabolites, because it is secreted by cells or removed, its concentration is influenced by the concerted action of many cells, these metabolites:
【0063】 [0063]
【式10】 [Equation 10]
により表される。 Represented by.
(細胞個体群全体による代謝物濃度の影響は、細胞内反応を記述する方程式に分解される。)このように、細胞システムの数学的に完全な記述は: (Effect of metabolite concentrations by total cell population is decomposed into equation describing intracellular reaction.) Thus, mathematically complete description of cellular systems:
【0064】 [0064]
【式11】 [Equation 11]
のように表すことができる。 It can be expressed as.
(m は外部代謝物濃度を表し、m は内部代謝物濃度を表す。) (M i e represents an external metabolite concentrations, m i i represents the internal metabolite concentration.)
有利なことに、細胞個体群の巨視的な特徴及び単一細胞の記述は、前記の数学的な形式で完全に表すことができる。 Advantageously, the description of macroscopic features and single cells in a cell population can be completely represented by the mathematical form of.
【0065】 [0065]
グラフィカルユーザーインターフェース23を用いて、システムにより生成されるモデルを、さらにテキストまたはグラフィック表示に変換することができる。 Using a graphical user interface 23, a model generated by the system, can be further converted text or graphical display.
【0066】 [0066]
場合により、非線形システム理論からの手法を用いてモデルを解析することもできる。 Optionally, it is also possible to analyze the model using techniques from nonlinear systems theory. 例えば、インターネットでアクセス可能なAUTO及びXPPといった公共のツールを使用して、生物学的モデルのパラメータ依存性及び漸近的挙動の解析を行うことができる。 For example, using a public tools such accessible AUTO and XPP Internet, it is possible to analyze the parameter dependence and asymptotic behaviors of biological models. これにより、鍵となるモデルパラメータが変化するのにあわせて複雑なモデルの定量的挙動を計算することができる。 Thus, it is possible to calculate the quantitative behavior of complex models to suit the model parameters change the key.
【0067】 [0067]
グラフィカルユーザーインターフェース Graphical user interface
グラフィカルユーザーインターフェース23は、ユーザーに、システムの情報の入出力を提供する。 Graphical user interface 23 allows the user to provide input and output of information in the system. より詳細には、グラフィカルユーザーインターフェースは(1)データベース11の蓄積、又は、記号及びコンピュータモデル構築のため、遺伝子及び生化学的経路ダイアグラムを描き、これらの反応経路に速度定数を特定する関数を入力し;(2)生物学的システムの階層モデルを構成するためEDS、BDS及びPDSデータ構造を連結し;(3)生物物理学及び構造モデルを築き、操作し;(4)すでに開発した遺伝子、生化学、生物物理学、及び構造モデルを表示し対話式に操作し;(5)コンピュータ及び記号モデルの定式化及びソリューションを制御し、シミュレーション出力を表示するため;使用することができる。 More specifically, the accumulation of the graphical user interface (1) database 11, or for symbolic and computer modeling, drawing the genes and biochemical pathways diagram, the input functions for specifying the rate constant for these reactions pathways teeth; (2) connecting the EDS, BDS, and PDS data structures in order to constitute a hierarchical model of the biological system; (3) building a biophysical and structural models, operate; (4) genes have already developed, biochemistry, biophysics, and displays the structural model was operated interactively; (5) to control the formulation and solution of the computer and symbolic model, to display the simulation output; may be used.
【0068】 [0068]
グラフィカルユーザーインターフェース23を特定の適用のためにカスタマイズすることができる。 Can be customized graphical user interface 23 for a particular application. 典型的な場合には、ビデオモニタ、タッチスクリーン、キーボード、マウス、プリンタ等のインターフェース要素を使用することができる。 In a typical case, a video monitor, a touchscreen, a keyboard, a mouse, an interface element, such as a printer may be used.
【0069】 [0069]
モデル作成 Model creation
本発明により、細胞下、細胞、組織又は器官の情報の任意の種類を、例えば遺伝子の機能、特定の生物学的プロセス、特定の薬剤の存在下における標的タンパクの挙動、又は一定の治療に応じた系の機能として研究するため、モデルを作成することができる。 The present invention, according subcellular, cellular, any type of information tissue or organ, for example the function of a gene, specific biological process, the behavior of the target protein in the presence of a particular agent, or certain therapeutic in order to study as a function of the other system, it is possible to create a model. 解決しなければならない問題に基づき、ユーザーは、モデル開発のための基礎単位として役目を果たす情報をデータベースから選択する。 Based on the problems to be solved, the user selects the information that serves as a building block for the model development from the database. 例えば、ユーザーは、健康及び疾病の両方の状態にある特定の細胞種中でのピルビン酸デヒドロゲナーゼ反応における、ある中間体の量の予測を望む場合がある。 For example, the user may wish to health and specific in both the state of disease in the pyruvate dehydrogenase reaction in cell types in the prediction of the amount of certain intermediates. この場合、生化学及び生物物理学的プロセス並びにそれらに関連する相互連結トポロジーとあわせ細胞の構造要素に基づき、モデルが生成される。 In this case, based on the biochemical and biophysical processes and structural elements of the cell together with the interconnecting topology associated with them, the model is generated.
【0070】 [0070]
これらのモデルをディスプレイモニタに表示することができる。 It is possible to display these models on a display monitor. 一般に、ユーザーには閲覧可能なアイコンパレットが提示され、各々のアイコンは、あるバイナリ又は経路データ構造(例えば、以前に定義されシステムに蓄積された生化学又は生物物理学的メカニズム)を表す。 Generally, the user is presented viewable icon palette, each icon represents some binary or pathway data structures (e.g., defined accumulated biochemical or biophysical mechanism system previously). ユーザーは、マウスを使用してこのグラフィカルディスプレイと対話する。 Users can use the mouse to interact with the graphical display. ユーザーは、アイコンを選択してモデル中の挿入点にドラッグすることにより、これらの要素を構造モデルに加えることができる。 The user, by dragging the insertion point in the model by selecting the icon, it is possible to add these elements to the structural model.
【0071】 [0071]
ユーザーは、モデルに挿入された生化学/生物物理学的メカニズムに関する情報を、それらのメカニズムの表示をクリックすることによって見ることができる。 The user information on the inserted biochemical / biophysical mechanism model, can be seen by clicking the display of those mechanisms. 例えば、ピルビン酸デヒドロゲナーゼのアイコンをクリックすると、図2に示した経路がディスプレイモニタ上に表示される。 For example, clicking on the icon of pyruvate dehydrogenase, pathway shown in FIG. 2 is displayed on the display monitor. そしてユーザは、これらの反応の中間体に関する情報についてシステムに尋ねることができる。 The user can ask for information on intermediates of these reactions in the system. 例えばピルビン酸デヒドロゲナーゼをクリックすると、ピルビン酸デヒドロゲナーゼを記述する、調査しうる属性の全てについてのポップアップ表示がなされる。 For example, clicking the pyruvate dehydrogenase describes pyruvate dehydrogenase, a pop-up display of all the attributes that can be investigated is made. ユーザーはこれらの属性の一つを選択する。 The user selects one of these attributes. 有利なことに、関連づけられた属性リストにより、システムは適切なデータベースへの情報のクエリ(質問)と表示(例えば、ピルビン酸デヒドロゲナーゼの遺伝子配列の表示)を開始する。 Advantageously, the attribute list associated with the system starts displaying the query (inquiry) of information to the appropriate database (e.g., display of a gene sequence of pyruvate dehydrogenase). ピルビン酸デヒドロゲナーゼに関連する属性リストの要素全てをこの方法で表示することができる。 All elements of the attribute list associated with pyruvate dehydrogenase could be displayed in this way. このように、ピルビン酸デヒドロゲナーゼをクリックするという単純な動作により、ユーザーはシステムに蓄積されたピルビン酸デヒドロゲナーゼの情報全てを検索でき、モデル化の促進が可能となる。 Thus, by a simple operation of clicking the pyruvate dehydrogenase, users can find all information pyruvate dehydrogenase stored in the system, modeling of promoting becomes possible. この構成によって、ユーザーがグラフィカルユーザーインターフェース23と対話し、システムに関連し又はシステムにより生成された何れの情報も検索することができる。 This configuration allows the user to interact with the graphical user interface 23, also retrieves any information generated by the associated or system to system. このように、特定の生物学的プロセスの完全な表現がユーザーに提示される。 Thus, a complete representation of specific biological processes are presented to the user.
【0072】 [0072]
望まれる場合には、ユーザーは、方程式生成エンジンに、モデルを定義する連立微分方程式の記号セットを生成させることができる。 If desired, the user can the equation generation engine to generate a symbolic set of coupled differential equations defining the model. これらの方程式をモデルのドキュメンテーションの一部として保存することができ、及び/又は、望ましいプログラミング言語でのコンピュータへの指示に変えるトランスレータに入力することもできる。 These equations can be saved as part of the model documentation, and / or may be input to the translator alter the instructions to the computer in the desired programming language. ソースコードをコンピュータエンジンにつなぎ、細胞のモデル化のため実行コードを生成することができる。 Connect the source code to the computer engine, it is possible to generate an execution code for modeling the cell. 好ましくは、この実行コードは将来の使用のためシステムに蓄積できる。 Preferably, this executable code can be stored in the system for future use.
【0073】 [0073]
別の例では、ユーザーが、以下のリガンド:レセプタ(受容体)相互作用を生ずる輸送における、細胞内タンパク質のモデル化を望む場合があり、この相互作用は分子を細胞膜又は細胞質から核に移動させるシグナル伝達プロセスで起きる。 In another example, the user, following ligand: in receptor (receptor) interaction produces transportation, there is a wish modeling of intracellular proteins, moving the interaction molecules into the nucleus from the cell membrane or cytoplasm It occurs in the signal transduction process. 例えば、T細胞のシグナル伝達では、T細胞レセプタはリガンド(MHC及び抗原)に結合しシグナルカスケードを開始して、細胞質を通じて進行する新しいタンパク合成と遺伝子活性の能動的阻害との両者に至る。 For example, in the signal transduction of T cells, T cell receptor initiates a signal cascade binds to a ligand (MHC and antigen), leading to both the active inhibition of new protein synthesis and gene activity that proceeds through the cytoplasm. 本発明による単一細胞モデルの作成により、ユーザーがタンパク質のシグナル伝達現象を理解することができ、可能性のある遺伝子と、該タンパク質の遺伝子調節活性とを明らかにすることができる。 The creation of a single cell model according to the present invention, the user can understand the signaling events of a protein, a gene that can, can reveal the gene regulatory activity of the protein.
【0074】 [0074]
その上、分子の細胞内表現(及びそれらの機能的部分)は一つの細胞の種類に特異的である場合もあるが(例えば、CD4分子の発現はCD4 T細胞に限定される)、多くの細胞内分子には当てはまらない。 Thereon, intracellular expression of the molecule (and functional parts thereof) can be a specific type of one cell but (for example, expression of the CD4 molecule is restricted to CD4 T cells), many It does not apply to intracellular molecules. 従って、単一分子内モデルの結果を生物の数多くの他の細胞に適用することができる。 Therefore, it is possible to apply the result of a single molecule in the model in a number of other cells of the organism. 例えば、CD4 T細胞は、B細胞の働きに影響を与えるサイトカインであるIL−4、IL−5を分泌し、このB細胞は組織の免疫系の別の構成要素である。 For example, CD4 T cells secrete IL-4, IL-5, a cytokine that affects the action of B cells, the B cells is another component of the immune system tissue. T細胞は、特定の分子(例えば、マクロファージでCD−40受容体に結合するCD40リガンド)も有している。 T cells, specific molecules (e.g., CD40 ligand binding to CD40 receptor in macrophages) also has. このように、器官内の他の細胞の種類に影響を及ぼす、T細胞由来のプロセスが存在する。 Thus, influence of the type of other cells in the organ, there is a T cell-derived process. 従って、IL−4を形成するT細胞中のBRNを、IL−4が影響を及ぼすB細胞中のBRNと関連づけることにより、及び、CD40リガンドを形成するBRNを、マクロファージ中のCD40リガンド−レセプタ複合体の影響を受けるBRNと関連づけることにより、細胞モデルを結合することができる。 Accordingly, the BRN of T cells to form the IL-4, by IL-4 is associated with BRN affect B cells, and, the BRN for forming a CD40 ligand, CD40 ligand in macrophages - receptor complex by associating a BRN affected body can bind cell model. これら関連づけられたモデルは器官系のモデルを構成し、様々な臨床的及び製薬的な目的に適用することができる。 These associated model constitutes a model of organ systems, it can be applied to a variety of clinical and pharmaceutical purposes. 薬剤開発は、細胞内の特定の反応及び分子を標的とすることに集中する。 Drug development, the specific reactions and molecules in the cell concentrate on targeting. 器官モデルは、幾つかのBRNから作られる幾つかの細胞モデルから作られるので、薬剤の効果を模倣するため、モデル中で単一ステップ若しくは複数の単一ステップを除去又は変更することができる。 Organ model, so is made from several cell model made from several BRN, to mimic the effect of a drug, it is possible to remove or change a single step or a plurality of single steps in the model. T細胞中のIL−4の合成での一つ又は数個のステップをモデルシミュレータで標的とすることができ、その特徴を変化させることができる。 T One or several steps in the synthesis of IL-4 in the cell can be targeted in the model simulator, it is possible to change its features. 器官機能の全体にわたる結果は、これらの変化が、全ての種類の細胞及び組織の機能と器官全体の機能とに与える影響を追跡することにより、測定できる。 Throughout the results of organ function, these changes by tracking the effect on the function and the overall organ function of all types of cells and tissues, can be measured. 具体的には、B細胞の機能への影響及びマクロファージの機能への影響を追跡することができる。 Specifically, it is possible to track the impact and influence of the macrophage function to the function of B cells. 感染に応答する能力も追跡することができ、これは器官の機能の特徴である。 Ability to respond to infection can be tracked, which is characteristic of the function of the organ. 臨床試験では、器官の機能の変化を観察するためにIL―4生成を変化させることができる。 In clinical trials, it is possible to change the IL-4 produced in order to observe the changes in organ function. 関節炎といった疾病の臨床診断では、患者の特徴をモデルに入力して正常な人のモデルと比較し、その患者について細胞レベルでの異常を特定することができる。 The clinical diagnosis of diseases such as arthritis, can enter the characteristics of the patients in the model as compared to normal human models, to identify an abnormal cellular level for that patient.
モデルの確認(バリデーション) Model confirmation of (validation)
本発明により生成されたモデルについて、臨床データ、専門家の意見、又はこれらの組み合わせから集めた情報と比較し有効性を確かめることができる。 The model generated by the present invention, the clinical data, advising, or compared with information gathered from these combinations can be ascertained efficacy. モデルと既知のデータの不一致が存在する場合、相関が見出されるまでモデルをインタラクティブに訂正する。 If an inconsistency model and the known data is present, to correct the model interactively until found correlation. モデルが作成された後、システムは方程式の解を実験データと比較し、モデルの適合性を測定する。 After the model is created, the system compares the solution of the equation with experimental data, to measure the suitability of the model. ユーザーはモデルに関連する任意の属性をインタラクティブに調節し、ユーザーが選択した実験データの特性を近似する新たな階層記述を作成することができる。 The user can adjust any attributes associated with the model interactively create a new hierarchical description approximating a characteristic of the experimental data that the user selects. この場合、システム同定エンジンを使用してモデルを定義する方程式のパラメータを調節し方程式の新たなシステムを作成することができ、そのシステムの解が、実験データのユーザーが選択した特性を近似する。 In this case, to adjust the parameters of the equation defining the model using system identification engine can create a new system of equations, the solution of that system, to approximate the properties the user selected experimental data. 測定及びモデルの不確定性を考慮し、システム同定エンジンは、モデルのパラメータを場合によりアップデートするためのルーチンを含む。 Considering measurement uncertainty and model, the system identification engine includes a routine for updating optionally the parameters of the model. 例となるアルゴリズムは、カルマンフィルタとバッチ最小二乗法フィルタを含む。 Algorithm as the example includes a Kalman filter and batch least squares method filter. システム同定エンジンは、モデルの実験データに対する適合の質を見積もるアルゴリズムも含むことができる。 System identification engine may also include an algorithm to estimate the quality of fit for the model of the experimental data. システム同定を行うための完全なシステムは、Matlab (Mathworks, Nattick, MA)のアドオンパッケージとして入手可能であり、Scilabデータ解析システム(INRIA, France)に統合されている。 Complete system for performing system identification is available Matlab (Mathworks, Nattick, MA) as an add-on packages, are integrated into Scilab data analysis system (INRIA, France).
モデルの連結 Model linking of
幾つかのモデルを一緒に連結することができる。 It can be connected to some of the models together. 例えば、多数の種々の生化学的又は生物物理学的メカニズムを単一の構造モデルに挿入しうる。 For example, it can be inserted a number of different biochemical or biophysical mechanisms into a single structural model. この場合、それぞれのモデル間の情報の流れをやりとりするインターフェースにより、幾つかのモデルが単一のモデルに併合される。 In this case, the interface exchanging the flow of information between the respective models, several models are merged into a single model. 例えば、図2の様なPDSを記述する生化学反応ネットワークの生成物又は中間体は、直接又は間接に作用して、別のプロセス(図5のイオンチャンネルモデルを表すBDS)の機能を調節する。 For example, products or intermediates biochemical reaction network that describes the PDS, such as 2, acts directly or indirectly, to modulate the function of another process (BDS representing an ion channel model of FIG. 5) . 具体例としては、グリコールの生化学反応ネットワークでのアデノシン三リン酸(ATP)という出力変数、及びATP感受性膜のカリウムチャンネルの調節作用である。 As a specific example, an adenosine third output variable called phosphate (ATP), and modulating the action of the potassium channel of ATP-sensitive membrane at the biochemical reaction network of glycol.
【0075】 [0075]
単一細胞モデルは器官モデルに統合されうる。 Single cell model may be integrated into an organ model. 例えば、特定の疾病状態において細胞の種類と細胞機能のメディエータとを調節し解析するために、正常及び疾病状態についての細胞状態の細胞内モデルを生成することができる。 For example, it is possible to produce a cell in the model of cell state in order to adjust the mediators of cell types and cellular function in a particular disease state analysis, for normal and disease states. 治療措置に最も適した疾病進行時点を明らかにするため、前記情報を使用することができる。 To clarify the most suitable disease progression when treatment measures, it is possible to use the information.
【0076】 [0076]
例として挙げると、ネットワーク制御ダイナミクスは免疫細胞/組織統合モデルに固有のものであり、その中には一般的なダイナミクスもあるが(例えば物質収支及び代謝)、免疫系に独特のものもある(例えば分化)。 By way of example, the network control dynamics are specific to immune cells / tissue integration model, there is a general dynamics therein (eg mass balance and metabolism), there are also unique as the immune system ( For example, differentiation). この場合に生成することのできる単一細胞モデルは、マクロファージ、樹状細胞、ナイーブT細胞(CD4、CD8)、エフェクタ及びメモリーT細胞、B細胞、形質細胞、肥満細胞、並びに好塩基球を含む。 Single cell model that can be generated in this case, macrophages, dendritic cells, naive T cells (CD4, CD8), effector and memory T cells, B cells, plasma cells, mast cells and basophils . 生物学的システムのより複雑な表現を提供するため、これらのモデルを器官モデルに統合することができる。 To provide a more complex representation of a biological system, it is possible to integrate these models organ model.
【0077】 [0077]
別の例としては、抗原又は感染剤に誘起された関節炎の動物モデルに基づき、関節リウマチの治療措置についてのモデルを開発することができる。 As another example, based on the induced arthritis animal model antigen or infectious agent, it is possible to develop a model for therapeutic treatment of rheumatoid arthritis. これらのモデルでは、疾病の重症度は、支配的なTh1型細胞の応答と関連があり、IFN−γ:IL−4の高い比率で特徴づけられる。 In these models, the severity of the disease, is related to the response of the predominant Th1-type cells, IFN-gamma: characterized by high proportion of IL-4. Th2サイトカイン治療(例えば、IL−4の注入)が疾病の総体症状を抑制する場合があることが知られている。 Th2 cytokines therapy (e.g., implantation of IL-4) it is known that it may inhibit the symptomatology of the disease. 関節炎を起こした関節ではIL−1、IL−6及びTNF−αが非常に高濃度に分泌され、これらのメディエータに向けた治療が効果的な場合があることも知られている。 The joints that caused the arthritis is secreted in very high concentrations IL-1, IL-6 and TNF-alpha is, treatment directed to these mediators are also known that in some cases effective. この場合、TNF−αの細胞内モデルが、健康及び疾病進行の様々な状態について生成される。 In this case, the cells in the model of the TNF-alpha is generated for various states of health and disease progression. これらの単一細胞モデルに対し、治療措置の適切な時点を確かめるため抗TNF−α剤をスクリーニングすることができる。 For these single cell model, the anti-TNF-alpha agents to ascertain the appropriate point in the treatment regimen can be screened. 図11は、関節リウマチのTh1細胞分化モデルの作成に使用できるこれらの修飾因子から得られた情報を示す。 Figure 11 illustrates the information obtained from these modifiers that can be used to create Th1 cell differentiation model of rheumatoid arthritis.
【0078】 [0078]
さらに別の例として、喘息、つまり、多くの細胞の種類とサイトカインとが後期炎症の発生に関与する複雑な炎症疾患を考慮する。 As yet another example, asthma, i.e., take into account the complex inflammatory disease that is the type and cytokine many cells involved in the development of late inflammation. 本発明以前には、個々の細胞個体群の相対的な寄与を直接比較することができないため、全ての種類のうちどの種類がこれらサイトカインの重要な供給源であるのかという点についての理解は限られていた。 Prior to the present invention, it is not possible to compare the relative contributions of individual cell populations directly, the understanding of that or what types of all kinds of which is an important source of these cytokines limited It is to have. しかし、気道 eosinophia、粘液生成及びIgE合成に寄与するTh2の応答が喘息の重要な特徴であるということは知られている。 However, it is known that airway Eosinophia, mucus production and response contributing Th2 to IgE synthesis is an important feature of asthma. サイトカインIL−4、IL−5、及びIL−13は、疾病の進行の様々な段階でTh2細胞により分泌され、Th1細胞からは分泌されないが、これらの発現を転写因子GATA−3が制御する。 Cytokines IL-4, IL-5 and IL-13, is secreted by Th2 cells at various stages of progression of the disease, from Th1 cells is not secreted, these expression transcription factor GATA-3 controls. この転写因子GATA−3を喘息処置の可能性のある治療標的として開発するため、転写因子GATA−3の細胞内調節を研究することができる。 The transcription factor GATA-3 to develop as a therapeutic potential targets for asthma treatment, it is possible to study the intracellular regulation of transcription factor GATA-3. これらのモデルから得られた情報をTh1/Th2細胞の複数細胞モデルに組み込むことができ、サイトカイン発現がTh1/Th2バランスのTh2へのずれと、このシステム中のGATA−3の速度とに与える影響を確かめることができる。 The information obtained from these models can be incorporated into multiple cell model Th1 / Th2 cells, effects of cytokine expression has on the shift in the Th1 / Th2 balance of Th2, and GATA-3 rate in this system it can be ascertained. 図12a及び12bに説明するように、T細胞がTh1型ではなくTh2型細胞へ分化する場合、サイトカイン生成のレベルが非常に高い。 As described in FIGS. 12a and 12b, if the T cells to differentiate into Th2-type cells but not Th1 type, very high levels of cytokine production.
モデル結果の表示 Display of model results
基礎となるデータに加え、それぞれのシミュレーションからの出力データも、グラフィカルユーザーインターフェースに表示できる。 In addition to the underlying data, output data from each simulation can also be displayed in the graphical user interface. 出力データは:遺伝子データ(つまり、漸加、活性化及び発現)、発現データ(活性化、発現)、タンパク質調節データ(つまり、リン酸化、グリコシル化、会合、等)細胞ターンオーバー速度(つまり、漸加、増殖、分化、死)、タンパク質の蓄積、カルシウム流速、細胞輸送速度、病態生理の追跡に臨床的に関連する独自に定めたパラメータ等;を含む。 Output data: genetic data (that is, recruits, activation and expression), expression data (activation, expression), a protein adjustment data (i.e., phosphorylation, glycosylation, association, etc.) cell turnover rates (i.e., including; recruits, proliferation, differentiation, death), the accumulation of protein, calcium flow rate, cell transport rate, parameters uniquely defined clinically relevant to track pathophysiology like. 図13は、特定のモデル化クエリに応じて生成されたレポートの記述例を提供する。 Figure 13 provides an example of the description of reports that are generated in response to a specific modeling query. 図14は、T細胞の挙動の特徴であり、T細胞内のシグナル伝達の特徴である、T細胞中の濃度又はレベルの動的変化について図解したモデル出力の実例を提供する。 Figure 14 is a characteristic of the behavior of T cells is a feature of signal transduction in T cells, provides an example of a model output that is illustrated for the dynamic changes in the concentration or level of T cells. ユーザーは、データの表す基礎となる情報に加え、それぞれのシミュレーションからのデータを修正することができる。 User, in addition to the information underlying represented by data, it is possible to correct the data from each simulation. ユーザーは、出力データのグラフィックの外見又はテキストの外観をカスタマイズすることもできる。 Users can also customize the graphics of the appearance or the appearance of the text of the output data. 説明として挙げると、ユーザーはモデルの区画をダブルクリックすることができ、使用された変数のリストが提示される。 Taking as described, the user can double-click the section of the model, the list of variables used is presented. ユーザーは変数を選択し、その変数を別のウインドウに描いたグラフに表示することができる。 The user selects a variable may be displayed in graph depicting the variables in a separate window. 場合によって、ユーザーは基礎となる変数を修正し、新しいモデルを作成できる。 In some cases, users can modify the underlying variable, you can create a new model. あるいはまた、ユーザーは“グローバル”変数、つまりモデル中のどこであっても定義された状態変数を選択することができ、そのグローバル変数をモデル領域全体にカラーコードスキームを用いて表示することができる。 Alternatively, the user "global" variables, that is also able to select the state variables defined be anywhere in the model can be displayed using color coding scheme that global variable in the entire model domain.
モデルの使用 The use of model
モデルを使用して、細胞下、細胞、又は多細胞レベルでの所定の生物学的プロセスについての既存の生物学的情報全て(つまり、遺伝子、生化学、生物物理学、解剖学的情報)を蓄積しサーチすることができる。 Using a model, subcellular, cellular, or all existing biological information for a given biological process at the multi-cellular level (i.e., a gene, biochemistry, biophysics, anatomical information) accumulated can be searched. このように、全ての生物学的システムに渡る知識を統合するためにモデルを使用できる。 Thus, a model to integrate knowledge across all biological systems can be used.
【0079】 [0079]
モデルは、生物学的情報を生物学的システム内の機能を解析するフォーマットへ収集し、総合する手段を提供する。 Model collects biological information into a format for analyzing the function of a biological system to provide a comprehensive to means. 例えば、モデルを用いて興味のある遺伝子配列を決定し、相同遺伝子及び相同遺伝子が関与するBRNを同定することにより、特定の遺伝子の機能を確かめることができる。 For example, by using a model to determine the genetic sequence of interest to identify BRN homologous genes and homologous genes are involved, it is possible to ascertain the function of particular genes. BRNに基づき、相同遺伝子の動的挙動をモデル化し、興味のある遺伝子について可能性のある機能的役割に定量的な考察を加えることができる。 Based on BRN, to model the dynamic behavior of the homologous genes can be added quantitative discussed functional possible role for a gene of interest. こうしてモデルは、線形配列解析に基づく相同性サーチのみでなく、遺伝子の関与するBRNの類似性に基づき機能サーチの能力も提供する。 Thus the model is not only homology searches based on linear sequence analysis, also provides the ability of the functional search based on the similarity of the participating BRN gene.
【0080】 [0080]
加えて、モデルを創薬に使用し、例えば、特定の薬剤の存在下における標的分子の挙動を解析することができる。 In addition, using the model in drug discovery, for example, it is possible to analyze the behavior of the target molecule in the presence of a particular agent. 本発明により、薬剤/遺伝子作用のコンピュータモデルが生成され、生理機能のモデルへ組み込まれる。 The present invention, a computer model of drug / gene action is generated and incorporated into models of physiological function. これら多次元モデルを候補物質のスクリーニングに使用することができる。 You can use these multi-dimensional models in the screening of candidate substances.
コンピュータシステム Computer system
本発明は、任意の構成(例えば、多階層、クラスターサービス、又はクライアント−サーバ パラダイム)の任意のコンピュータ アーキテクチャで実行できる。 The present invention can be of any configuration (e.g., multi-tier, clustered services or a client, - server paradigm) can run on any computer architecture. コンピュータシステムの種類がモデルの複雑性に依存するのは確かであり、適切なシステムの選択は当業者にとって容易になされる。 Kind of computer system is certainly to depend on the complexity of the model, the selection of an appropriate system is readily made to those skilled in the art. 典型的な場合には、前記のコンピュータシステムの構成要素は:中央演算装置、RAM、ROM,I/Oアダプタ、データ記憶スペース、付属のキーボート、マウス、スピーカ及びオペレーティングシステムを有するグラフィカルユーザインターフェース、並びにインターネット接続を可能にするソフトウエア;を含む。 In a typical case, the components of the computer system: a central processing unit, RAM, ROM, I / O adapters, data storage space, the accessory keyboard, mouse, a graphical user interface having a loudspeaker and an operating system, and including; software that enables Internet connection.
【0081】 [0081]
以下の例を、本発明をより完全に理解するために述べる。 The following example describes in order to understand the invention more completely. 本発明の原理及び実施を説明するための特定の技術、条件、材料、大きさ、及び報告データ等は例示的なものであり、本発明の範囲を限定するように解釈すべきでない。 Particular technique for explaining the principles and practices of the present invention, conditions, materials, sizes, and reporting data, etc. are exemplary, and should not be construed as limiting the scope of the present invention.
【0082】 [0082]
【発明の実施の態様】 [Aspect of the implementation of the invention]
実施例1 Example 1
これは、本発明に従い生成された基本的なFitzHugh−Nagumoモデルの“CellML”記述の例である。 This is an example of "CellML" description of the basic FitzHugh-Nagumo model generated in accordance with the present invention. (CellMLは、細胞モデル又は一連の細胞モデルを記述するため使用されるXMLのサブセットである。)このモデルの目的として、イオン電流が扱われる。 (CellML is a subset of XML that is used to describe a cell model or series of cell models.) For the purpose of this model, the ion current is treated. このモデルは、二つの微分方程式を含む。 This model includes two differential equations.
【0083】 [0083]
【式12】 [Equation 12]
(b、g、及びeは定数として扱われる。) (B, g, and e are treated as constants.)
【0084】 [0084]
【式13】 [Equation 13]
<Draw>タグは、細胞モデルで対象を視覚的に表現する方法を記述するプログラムにより使用される。 <Draw> tag is used by describing program how visually representing the subject with cell model.
【0085】 [0085]
【式14】 [Equation 14]
ENVIRONMENTタグは、要素(element)の範囲内の構成要素(component)(化学種、変数等)全てを定義するため使用される。 ENVIRONMENT tag component (component) (chemical species, variables, etc.) within the range of elements (element) is used to define all.
【0086】 [0086]
【式15】 [Equation 15]
CONSTANTタグは、このモデルで使用されるパラメータの値についての情報を含むために使用される。 CONSTANT tags are used to contain information about the values ​​of the parameters used in this model.
【0087】 [0087]
【式16】 [Equation 16]
VARIABLEタグは、モデル実行中に値が変化しうるという点を除き、CONSTANTタグと類似する。 VARIABLE tags except that the values ​​in the model execution may vary, similar to CONSTANT tags. ここで与えられた値は変数の初期値を表す。 Values ​​given here represent the initial value of the variable.
【0088】 [0088]
【式17】 [Equation 17]
IONCURRENTは実際のモデルを含有するため使用される。 IONCURRENT is used to contain the actual model.
【0089】 [0089]
【式18】 [Equation 18]
以下du/dtの式である。 It is an expression of the following du / dt. <DERIVATIVE>タグは、微分方程式として処理する必要のあることを示すため使用される。 <DERIVATIVE> tag is used to indicate that need to be processed as a differential equation.
【0090】 [0090]
【式19】 [Equation 19]
以下dv/dtの式である。 It is an expression of the following dv / dt.
【0091】 [0091]
【式20】 [Equation 20]
実施例2 Example 2
この例は、細胞モデルを表すために本発明に使用されるCellMLタグを記述する。 This example describes the CellML tags used in the invention to represent the cell model.
【0092】 [0092]
CellMLは、参照する実際の方程式をモデル化するためMathMLを使用する。 CellML uses MathML to model the actual equation to see.
CellMLのタグは階層的に設計される;つまり一般に、所定のタグはこの特許の特性を記述するために使用される。 Tags CellML is hierarchically designed, that is, generally, a predetermined tag is used to describe the characteristics of this patent. 例えば、<SIZE>タグは<CELLMODEL>のサイズを示すために使用することができる。 For example, <SIZE> tag can be used to indicate the size of the <CELLMODEL>. CellMLコードを本発明により読み出す場合、元のソースコードと一対一対応に近い一連の“オブジェクト”(つまり、C++又はJava言語のクラスオブジェクト)が作成される。 When reading the present invention CellML code, a series of "objects" close to one-to-one correspondence with the original source code (i.e., the class object of the C ++ or Java language) is created. CellMLタグは、目的により幾つかの異なるクラスに分けられる: CellML tag can be divided into several different classes depending on the purpose:
・基本要素(Basic Element)は、一般的な特性(例えば、オブジェクトの名前やサイズ)を記述するため使用されるタグである。 - basic elements (Basic Element), the general characteristics (e.g., the name and size of the object) is a tag used for describing. これらは最も低位の要素であり、幾つかの異なる種類のタグが使用することができる。 These are the lowest-order elements can be used several different types of tags.
・一般細胞モデル要素(General Cell Model Element)は、細胞の一般的な特性及びモデル化される生化学的プロセスを表すため使用される。 - General Cell Model Elements (General Cell Model Element) is used to represent the biochemical processes that are general characteristics and modeling of the cell.
・特定細胞モデル要素(Specific Cell Model Element)は、“一般細胞モデル要素”と類似するが、より高位の抽出を表すために使用される点で異なる。 · Specific cell model elements (Specific Cell Model Element) is similar to "General Cell Model Elements" except that is used to represent a higher-level extraction.
・描画要素(Drawing Element)は、どのように細胞モデルが視覚的に表示されるか、どのようにGUIと対話するかについて情報を供給するため使用される。 - drawing element (Drawing Element) How do cells model is visually displayed, is used to supply information on how to interact with the GUI.
【0093】 [0093]
【表1】 [Table 1]
【0094】 [0094]
実施例3 Example 3
【表2】 [Table 2]
実施例4 Example 4
本発明の独特な点の一つは、システムが数学を隠してモデルを築く能力である。 One unique aspect of the present invention, the system is the ability to build a model hide mathematics. このため、ユーザーは、生物学的システムの複雑なモデルを数学的モデル化の深い知識なしに構築することができる。 For this reason, the user, can be constructed without a deep knowledge of mathematical modeling of complex models of biological systems.
【0095】 [0095]
図15は、T細胞が活性化する場合に存在する様々な反応経路の図解モデルを表す。 Figure 15 represents a schematic model of the different reaction pathways that exist when T cells are activated. 以下のT細胞モデルの構成要素についての初期条件を考慮すべきである。 It should be considered the initial condition of the components of the following T-cell model.
T細胞モデルの構成要素についての初期条件 The initial conditions of the components of the T-cell model
【0096】 [0096]
【式21】 [Equation 21]
以下の方程式のシステムは、上記構成要素の初期条件の場合のT細胞の活性化を表現する。 System The following equation expresses the activation of T cells in the case of the initial conditions of the components.
【0097】 [0097]
構成要素を表す方程式 Equation that represents the component
【0098】 [0098]
【式22】 [Equation 22]
図15にもどって参照すると、ユーザーはモデル構成要素各々を関連づける“.” Referring back to FIG. 15, the user associates the model components each "."
をクリックし、様々な速度論パラメータ(データベースからアクセス可能である)を挿入し、それによりモデルの表す方程式のシステムを変えることができる。 The Click to insert various kinetic parameters (accessible from the database), thereby changing the system of equations represented by the model. このように、モデルは定性的な方法で定量的なシミュレータを組み込むことができる。 Thus, the model can incorporate a quantitative simulator qualitative way.
【0099】 [0099]
このモデルを系のモデル(例えば、図10に示す関節リウマチのT細胞分化)に統合することができる。 This model system model (eg, T cell differentiation of rheumatoid arthritis shown in FIG. 10) may be integrated into. これにより、ユーザーは、系のモデルに見られる異種の時間スケールを定量的及び定性的解析によりシミュレートすることができる。 Thus, the user can be simulated by quantitative and qualitative analysis of the time scale of the heterologous found in the system model.
【0100】 [0100]
このように、かなり充分詳細に本発明を記載したが、前記の詳細な記載に厳密に限定されるものではなく、当業者に様々な変化や修正を示唆しており、全てが添付の請求項に定義される本発明の範囲内にあると解される。 Having thus described the invention rather fully in detail, the invention is not strictly limited to the detailed description of, and suggest various changes and modifications to those skilled in the art, claims all attachments It is understood within the scope of the invention as defined.
【図1】図1は、本発明のシステムを通じた操作の全体にわたる流れを説明する概略図である。 [1] Figure 1 is a schematic diagram illustrating the overall over flow of operations through the system of the present invention.
【図2】図2は、ピルビン酸がアセチルCoAに転換されるピルビン酸デヒドロゲナーゼ反応のトポロジーを説明する経路データ構造である。 Figure 2 is a path data structure pyruvate describing the topology of the pyruvate dehydrogenase reaction is converted to acetyl-CoA.
【図3】細胞下及び細胞の役割の階層記述を生成するための情報の流れを説明するブロック図であり、EDSは基本構造を意味し、BDSはバイナリデータ構造を意味し、PDSは経路データ構造を意味する。 [Figure 3] is a block diagram illustrating the flow of information for generating a hierarchical description of the role of subcellular and cellular, EDS means the basic structure, BDS means binary data structure, PDS route data It means a structure.
【図4】図4はバイナリデータ構造を示す。 Figure 4 shows a binary data structure.
【図5】図5は生物物理学的プロセスをモデル化するバイナリデータ構造を説明する。 Figure 5 illustrates the binary data structure that models the biophysical process.
【図6】図6は遺伝子制御ネットワークを表すバイナリデータ構造を説明する。 Figure 6 illustrates the binary data structure representing a gene regulatory network.
【図7】図7は、構造−有限要素細胞モデルを生成するために使用される情報の流れを説明する概略図である。 Figure 7 has the structure - is a schematic diagram illustrating the flow of information used to generate the finite element cell models.
【図8】図8は生化学反応ネットワークを説明する。 FIG. 8 illustrates the biochemical reaction network.
【図9】図9aは、T細胞におけるP13キナーゼについてのナイーブ(静止性)シグナル伝達経路を説明する。 [9] Figure 9a illustrates a naive (quiescent) signaling pathway for P13 kinase in T cells.
図9bは、T細胞におけるP13キナーゼについてのシグナル伝達経路の活性化を説明する。 Figure 9b illustrates the activation of a signal transduction pathway for P13 kinase in T cells.
図9cは、T細胞におけるP13キナーゼについてのシグナル伝達経路の阻害を説明する。 Figure 9c illustrates the inhibition of signal transduction pathway for P13 kinase in T cells.
【図10】図10は関節炎におけるT細胞分化モデルを示す。 Figure 10 shows a T-cell differentiation model in arthritis.
【図11】図11はTNF−α療法の結果としての関節炎におけるT細胞分化阻害のモデルを示す。 Figure 11 shows a model of T cell differentiation inhibition in arthritis as a result of TNF-alpha therapy.
【図12】図12aは、T0からTh1へのT細胞分化モデルを示す。 [12] Figure 12a shows a T-cell differentiation models from T0 to Th1.
図12bは、T0からTh2へのT細胞分化モデルを示す。 Figure 12b shows the T cell differentiation models from T0 to Th2.
【図13】図13は、特定のモデル化クエリーに応答して本発明のシステムにより生成された記述レポートの例を提供する。 Figure 13 provides an example of a description reports generated by the system of the present invention in response to a specific modeling query.
【図14】図14は、T細胞中の濃度又はレベルの動的変化についての図解的にモデル出力を説明し、この変化はT細胞の挙動の特徴であり、T細胞内でのシグナル伝達の特徴である。 Figure 14 is schematically described the model output for dynamic changes in the concentration or level of T cells, this change is characteristic of the behavior of T cells, the signal transduction in T cells which is a feature.
【図15】図15は、T細胞活性化の間に関与する様々な反応経路を説明する。 Figure 15 illustrates the various reaction pathways involved during T cell activation.

Claims (29)

  1. 細胞下から細胞、組織及び器官レベルまでの生物学的情報を数学的にモデル化するための対話型システムであって: A interactive system for mathematically modeling the cells, the biological information to tissues and organs level from subcellular:
    (a) 生物学的情報を含有する少なくとも一つのデータベースであって、少なくとも一つの関連する属性を有する少なくとも一つのデータ構造を生成するために用いられる前記データベース; (A) at least one database containing biological information, the database used to generate at least one data structure having at least one associated attribute;
    (b) 細胞下、細胞、組織又は器官の機能についての少なくとも一つの階層記述を作成するため、データ構造の属性を対話式に表示し編集するユーザーインターフェース; (B) cells under cell, in order to create at least one hierarchical description of the function of tissue or organ, a user interface for editing and displaying the attributes of the data structure interactively;
    (c) 少なくとも一つの階層記述から少なくとも一つの数式を生成するため作用する方程式生成エンジン; (C) the equation generation engine to act for generating at least one formula from at least one layer description;
    (d)動的な生物学的挙動をモデル化するため少なくとも一つの数式に作用するコンピュータエンジン; (D) computer engine that acts on at least one of the equations to model dynamic biological behavior;
    を含む上記システム。 The system, including.
  2. ユーザーインターフェースにより複数のデータ構造からの属性を互いに関連づけることができる請求項1記載の対話型コンピュータ実行システム。 Interactive computer-implemented system of claim 1, wherein it is possible to associate with each other attributes from the plurality of data structures by user interface.
  3. データ構造が基本、バイナリ、若しくは経路データ構造、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される請求項1記載の対話型コンピュータ実行システム。 Data structures basic, binary or pathway data structures or interactive computer-implemented system of claim 1 wherein is selected from the group consisting of,,.
  4. バイナリ及び経路データ構造が状態転移ダイアグラムに従い配置される請求項3記載の対話型コンピュータ実行システム。 Interactive computer-implemented system of claim 3, wherein the binary and pathway data structures are arranged in accordance with the state transition diagram.
  5. データベースが少なくとも一つの外部データベースを含む請求項1記載の対話型コンピュータ実行システム。 Database interactive computer-implemented system of claim 1 further comprising at least one external database.
  6. 数式が少なくとも二つの方程式を含む請求項1記載の対話型コンピュータ実行システム。 Equation interactive computer-implemented system of claim 1 further comprising at least two equations.
  7. 方程式が、複数のデータ構造からの関連づけられた属性を表す、請求項6記載の対話型コンピュータ実行システム。 Equation represents the associated attributes from the plurality of data structures, interactive computer-implemented system of claim 6 wherein.
  8. システムにより生成された方程式を解くため相関エンジンをさらに含む請求項6記載の対話型コンピュータ実行システム。 Interactive computer-implemented system of claim 6, further comprising a correlation engine for solving the equation generated by the system.
  9. データ構造が、少なくとも一つの変数又はタンパク質を有する基本データ構造を含む、請求項1記載の対話型コンピュータ実行システム。 Data structure, interactive computer-implemented system of the basic data including the structure, according to claim 1, further comprising at least one variable or protein.
  10. データ構造が、少なくとも二つの基本データ構造の合成物であるバイナリデータ構造を含み、その基本データ構造がそれらの間に少なくとも一つの転移を有する、請求項1記載の対話型コンピュータ実行システム。 Data structure comprises a binary data structure is a composite of at least two elementary data structures, interactive computer-implemented system of the basic data structure comprises at least one transition between them, according to claim 1, wherein.
  11. データ構造が、少なくとも二つの基本データ構造の合成物であるバイナリデータ構造を含み、その基本データ構造が、関連する少なくとも一つの速度定数を有する、請求項1記載の対話型コンピュータ実行システム。 Data structure comprises a binary data structure is a composite of at least two elementary data structures, the basic data structure comprises at least one rate constant associated, interactive computer-implemented system of claim 1, wherein.
  12. データ構造が、1以上のバイナリデータ構造の合成物である経路データ構造を含む、請求項1記載の対話型コンピュータ実行システム。 Data structure comprises a composite in which the path data structure of one or more binary data structure, interactive computer-implemented system of claim 1, wherein.
  13. 細胞下から細胞、系レベルまでの生物学的情報を数学的にモデル化するための対話型コンピュータ実行システムであって: Cells from subcellular, a interactive computer-implemented system for mathematically modeling biological information to the system level:
    (a) 生物学的情報を含有する少なくとも一つのデータベースであって、複数のデータ構造を生成するために使用され、そのデータ構造の各々が少なくとも一つの関連する属性を有する、上記データベース; And at least one database containing (a) biological information is used to generate a plurality of data structures, each of the data structure has at least one associated attribute, the database;
    (b) 生物学的システムの少なくとも一つの階層記述を生成するため、複数のデータ構造を表示し、編集し、又は関連づけるユーザーインターフェース; (B) for generating at least one layer description of a biological system, and displaying a plurality of data structures, edit, or associate a user interface;
    (c) 生物学的システムの少なくとも一つの階層記述から複数の数式を生成するため作用する方程式生成エンジン; (C) the equation generation engine to act for generating a plurality of formulas from at least one layer description of a biological system;
    (d) 動的な生物学的挙動をモデル化するため複数の数式に作用するコンピュータエンジン; (D) computer engines acting on a plurality of equations to model the dynamic biological behavior;
    を含む上記システム。 The system, including.
  14. 数式が少なくとも二つの方程式を含む請求項13記載の対話型コンピュータ実行システム。 Equation interactive computer-implemented system of claim 13 further comprising at least two equations.
  15. 方程式が、複数のデータ構造由来の関連づけられた属性を表す、請求項13記載の対話型コンピュータ実行システム。 Equation represents the attributes associated with from multiple data structures, interactive computer-implemented system of claim 13, wherein.
  16. 複数の数式が、特定の機能についての簡略化されたシステム又は集中型システムを近似する請求項13記載の対話型コンピュータ実行システム。 A plurality of formulas, interactive computer-implemented system of claim 13 wherein approximating a simplified system or centralized system for a particular function.
  17. 簡略化された方程式のシステムを生成するため作用する相関エンジンをさらに含む請求項13記載の対話型コンピュータ実行システム。 Interactive computer-implemented system of claim 13, further comprising a correlation engine which acts to generate a system of simplified equations.
  18. 複数の数式を数値的に解くための明示的な又は内在する手段をさらに含む請求項13記載の対話型コンピュータ実行システム。 Explicit or interactive computer-implemented system of claim 13, further comprising means for inherent for solving a plurality of equations numerically.
  19. 複数の数式が並列アルゴリズムで解かれる請求項13記載の対話型コンピュータ実行システム。 Interactive computer-implemented system of claim 13, wherein the plurality of formulas are solved in parallel algorithms.
  20. 生物学的プロセスに固有の複数時間枠の原因である生物学的情報をモデル化するための対話型コンピュータ実行システムであって: A interactive computer-implemented system for modeling a biological information responsible for specific multiple time frames in biological processes:
    (a) 生物学的情報を含有する少なくとも一つのデータベースであって、複数のデータ構造を生成するために使用され、そのデータ構造の各々は少なくとも一つの関連する属性を有する、上記データベース; (A) at least one database containing biological information, is used to generate a plurality of data structures, each of the data structure has at least one associated attribute, the database;
    (b) 生物学的システムの少なくとも一つの階層記述を生成するため、複数のデータ構造を表示し、編集し、又は関連づけるユーザーインターフェース; (B) for generating at least one layer description of a biological system, and displaying a plurality of data structures, edit, or associate a user interface;
    (c) 簡略化された方程式のシステムを生成するため生物学的システムの少なくとも一つの階層記述に作用する相関エンジン; (C) correlation engine which acts on at least one layer description of a biological system to produce a system of simplified equations;
    (d) 簡略化された方程式のシステムを解いて動的な生物学的挙動のモデルを作成するため作用するコンピュータエンジン; (D) computer engine which acts to create a model of dynamic biological behavior solving a system simplified equation;
    を含む上記システム。 The system, including.
  21. コンピュータシステムを使用するため生物学的情報のモデルを作成する方法であって: A method for creating a model of the biological information for using the computer system:
    (a) 生物学的情報を含有する少なくとも一つのデータベースにアクセスし; (A) accessing at least one database containing biological information;
    (b) 複数のデータベースを生成し、そのデータベースの各々が少なくとも一つの関連する属性を有し; (B) generating a plurality of databases, each have at least one associated attribute of that database;
    (c) 生物学的システムの少なくとも一つの階層記述を生成するため複数のデータ構造を対話式に表示し、編集し、又は関連づけ; (C) displayed interactively multiple data structures for generating at least one layer description of a biological system, edit, or associate;
    (d) 生物学的プロセスに固有の複数時間枠を反映する、生物学的システムの少なくとも一つのモデルを数学的に生成するため、少なくとも一つのコンピュータエンジンを使用する; Reflecting the unique multiple time frames in (d) of a biological process, in order to mathematically generate at least one model of a biological system, using at least one computer engine;
    工程を含む上記方法。 It said method comprising the steps.
  22. 生物学的情報を含むデータベースが、少なくとも一つのラボ実験から得られたデータを記載する、請求項21記載のコンピュータシステムを使用するため生物学的情報のモデルを作成する方法 METHOD database describes the data obtained from at least one laboratory experiment, to create a model of the biological information for using the computer system of claim 21 further comprising a biological information
  23. コンピュータエンジンで生成された異種成分を含む出力を対話式に表示する工程をさらに含む、請求項21記載のコンピュータシステムを使用するため生物学的情報のモデルを作成する方法。 How to create a model of the biological information for use further comprising, a computer system of claim 21 wherein the step of displaying an output comprising a heterologous components generated by the computer engine interactively.
  24. 細胞下及び細胞のプロセスのモデルを系のプロセスに関連づける方法であって: A method for associating a model of subcellular and cellular processes in the process of the system:
    (a) 生物学的情報を含有する少なくとも一つのデータベースから細胞下の機能についての少なくとも一つの階層記述を生成し、その階層記述は、関連する少なくとも一つの属性を有する少なくとも一つのデータ構造から生成され; (A) generating at least one layer description of at least from one database subcellular function containing biological information, the hierarchy description, generated from at least one data structure having at least one attribute associated It is;
    (b) 細胞下の機能の複数の属性を関連づけることにより、細胞下の機能についての階層記述から、細胞の機能についての少なくとも一つの階層記述を生成させ; By associating a plurality of attributes of features (b) Subcellular, from the hierarchical description of the features of the subcellular, to produce at least one layer description of the function of cells;
    (c) 細胞の機能の複数の属性を関連づけることにより、細胞の機能についての階層記述から、系の機能についての少なくとも一つの階層記述を生成させ; By associating a plurality of attributes of features (c) cells, the hierarchical description of the function of cells to produce at least one layer description of the functions of the system;
    (d) 生物学的システムを反映した、生物学的システムの少なくとも一つのモデルを数学的に生成するため、少なくとも一つのコンピュータエンジンを使用する; (D) reflecting the biological system, for mathematically generating at least one model of a biological system, using at least one computer engine;
    工程を含む上記方法。 It said method comprising the steps.
  25. 細胞下の機能についての少なくとも一つの階層記述を生成する工程の後に、生物学的プロセスのモデルを数学的に生成するため少なくとも一つのコンピュータエンジンを使用する工程をさらに含む、請求項24記載の細胞下及び細胞のプロセスのモデルを系のプロセスに関連づける方法。 After the step of generating at least one layer description of the function of subcellular, further comprising, according to claim 24, wherein the cells the step of using at least one computer engine to mathematically generate a model of the biological process how to associate a model of the lower and cellular processes in the process of the system.
  26. 細胞の機能についての少なくとも一つの階層記述を生成する工程の後に、生物学的プロセスのモデルを数学的に生成するため少なくとも一つのコンピュータエンジンを使用する工程をさらに含む、請求項24記載の細胞下及び細胞プロセスのモデルをシステムプロセスに関連づける方法。 After the step of generating at least one layer description of the function of cells, further comprising the step of using at least one computer engine to mathematically generate a model of the biological process, subcellular of claim 24, wherein and method for associating a model of cellular processes in system processes.
  27. 薬剤開発に使用する方法であって: A method for use in drug development:
    a) 生物学的情報を含む少なくとも一つのデータベースにアクセスし; a) accessing at least one database containing biological information;
    b) 複数のデータ構造を生成し、そのデータ構造の各々が少なくとも一つの関連する属性を有し、 b) generating a plurality of data structures, each of the data structures having at least one associated attribute,
    c) 生物学的システムについての少なくとも一つの階層記述を生成するため複数のデータ構造を対話式に表示し、編集し、又は関連づけ; c) displaying a plurality of data structures for generating at least one layer description of a biological system interactively edit, or associate;
    d)生物学的プロセスに固有の複数時間枠を反映した、生物学的システムの少なくとも一つのモデルを数学的に生成するため、少なくとも一つのコンピュータエンジンを使用する; Reflecting the unique multiple time frames to d) biological processes, to mathematically generate at least one model of a biological system, using at least one computer engine;
    工程を含む上記方法。 It said method comprising the steps.
  28. 臨床試験に使用する方法であって: A method for use in clinical trials:
    a) 生物学的情報を含む少なくとも一つのデータベースにアクセスし; a) accessing at least one database containing biological information;
    b) 複数のデータ構造を生成し、そのデータ構造の各々が少なくとも一つの関連する属性を有し、 b) generating a plurality of data structures, each of the data structures having at least one associated attribute,
    c) 生物学的システムについての少なくとも一つの階層記述を生成するため複数のデータ構造を対話式に表示し、編集し、又は関連づけ; c) displaying a plurality of data structures for generating at least one layer description of a biological system interactively edit, or associate;
    d)生物学的プロセスに固有の複数時間枠を反映した、生物学的システムの少なくとも一つのモデルを数学的に生成させるため、少なくとも一つのコンピュータエンジンを使用する; Reflecting the unique multiple time frames to d) biological processes, in order to mathematically generate at least one model of a biological system, using at least one computer engine;
    工程を含む上記方法。 It said method comprising the steps.
  29. 臨床診断の実施に使用する方法であって: A method for use in the practice of clinical diagnosis:
    a) 生物学的情報を含む少なくとも一つのデータベースにアクセスし; a) accessing at least one database containing biological information;
    b) 複数のデータ構造を生成し、そのデータ構造の各々が少なくとも一つの関連する属性を有し、 b) generating a plurality of data structures, each of the data structures having at least one associated attribute,
    c) 生物学的システムについての少なくとも一つの階層記述を生成するため複数のデータ構造を対話式に表示し、編集し、又は関連づけ; c) displaying a plurality of data structures for generating at least one layer description of a biological system interactively edit, or associate;
    d)生物学的プロセスに固有の複数時間枠を反映した、生物学的システムの少なくとも一つのモデルを数学的に生成するため、少なくとも一つのコンピュータエンジンを使用する; Reflecting the unique multiple time frames to d) biological processes, to mathematically generate at least one model of a biological system, using at least one computer engine;
    工程を含む上記方法。 It said method comprising the steps.
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