JP2004359641A - Ccr5 activator - Google Patents

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JP2004359641A
JP2004359641A JP2003162764A JP2003162764A JP2004359641A JP 2004359641 A JP2004359641 A JP 2004359641A JP 2003162764 A JP2003162764 A JP 2003162764A JP 2003162764 A JP2003162764 A JP 2003162764A JP 2004359641 A JP2004359641 A JP 2004359641A
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ccr5
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substituent
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Withdrawn
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JP2003162764A
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Japanese (ja)
Inventor
Hiroshi Habashita
Shiro Shibayama
Tetsuya Sugiyama
広 巾下
哲也 杉山
史朗 柴山
Original Assignee
Ono Pharmaceut Co Ltd
小野薬品工業株式会社
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a CCR5 activator having various actions such as CCR5 activating action, action to induce the migration activity to a CCR5 expression cell, action to induce desensitization of CCR5 and action to induce the internalization of CCR5 and, accordingly, useful as various medicines. <P>SOLUTION: This CCR5 activator contains a compound expressed by formula (I), its salt or their prodrugs. In formula (I), the ring A is a nitrogen-containing mono-, di- or tricyclic heterocyclic group which may have substituents; the ring B is a 5 or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have substituents; W is H, a (substituted)hydrocarbon group or a (substituted)heterocyclic group; and Y is a bond or a main-chain spacer containing 1-10 atoms. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【0001】 [0001]
【発明が属する技術分野】 TECHNICAL FIELD invention belongs]
本発明は、CCR5活性化剤に関する。 The present invention relates to CCR5 activator.
【0002】 [0002]
【発明の背景】 BACKGROUND OF THE INVENTION
T細胞は、B細胞とともに、免疫系を司る主要な細胞として知られている。 T cells, together with B cells, known as primary cells responsible for the immune system. T細胞は、免疫系、すなわち細胞性免疫、液性免疫のうち、主に細胞性免疫に関与するリンパ球であるが、その機能から、あるいはその表面抗原から幾つかのサブクラスに分類される。 T cells, the immune system, i.e. cellular immunity of humoral immunity, is a lymphocyte primarily responsible for cell-mediated immunity, from the function, or be classified into several subclasses from the surface antigen. T細胞の表面抗原であるCD4、CD8分子の発現は、胸腺内でのT細胞の分化の程度を示す一つの指標となっており、一般にCD4陽性T細胞は、主に抗体産生の補助や種々の免疫応答の誘導に関与するもの、CD8陽性T細胞は主に細胞傷害活性を有するものとされている。 Expression of CD4, CD8 molecule is the surface antigen of T cells, has become one of indexes indicating the degree of differentiation of T cells in the thymus, generally CD4-positive T cells, primarily assistance of antibody production and various those involved in the induction of an immune response, CD8-positive T cells are supposed to have a predominantly cytotoxic activity. これらCD4陽性T細胞、CD8陽性T細胞において、未だ抗原刺激を受けたことが無い細胞を、それぞれCD4陽性ナイーブT細胞、CD8陽性ナイーブT細胞というが、これらの細胞は、抗原提示細胞から抗原特異的活性化シグナルと補助刺激シグナルを受けることによって、種々の機能を有するエフェクター細胞へと分化する。 These CD4-positive T cells, in CD8-positive T cells, the cells have never yet received the antigen stimulation, respectively CD4-positive naive T cells, but rather CD8-positive naive T cells, these cells are antigen-specific from antigen-presenting cells by receiving activation signal and costimulatory signal, differentiate into effector cells with various functions. このエフェクター細胞としては、CD4陽性ナイーブT細胞から分化したTh1細胞およびTh2細胞、CD8陽性ナイーブT細胞から分化した細胞傷害性T細胞(CTL)が知られている。 As the effector cell, Th1 cells and Th2 cells differentiated from CD4-positive naive T cells, CD8-positive naive T cytotoxic T cells differentiated from cells (CTL) are known. 一般にT細胞の機能として知られる、抗体産生の補助や種々の免疫応答の誘導、または細胞傷害活性は、ナイーブT細胞のものでは無く、これらエフェクター細胞の機能を表わしたものである。 Commonly known as T-cell function, induction of antibody production aid and various immune responses, or cytotoxic activity, rather than that of naive T cells, in which represents the function of these effector cells.
【0003】 [0003]
また、T細胞は、CD4やCD8といった表面抗原の他に、複数の表面抗原を発現している。 Moreover, T cells, in addition to surface antigens such as CD4 and CD8, expressing a plurality of surface antigens. これら表面抗原のうちには、抗原提示細胞からの刺激を受ける受容体として機能しているものも多数含まれる。 The Among these surface antigens also include a number which functions as a receptor for receiving the stimulation from antigen-presenting cells. ケモカイン受容体の中には、ケモカインに応答して細胞遊走を仲介する機能の他に、この様な抗原提示細胞からの刺激を受ける受容体として機能するものがあることが知られており(J. Immunol. 1996 Mar 15;156(6):2095−2103.)、CCR5もその一つである。 Some chemokine receptors, in addition to the function to mediate in response cell migration to a chemokine, it is known that there is a function as receptors stimulated from such antigen-presenting cells (J . Immunol 1996 Mar 15; 156 (6):.. 2095-2103), CCR5 is one of them.
【0004】 [0004]
ケモカインは、種々の細胞の移動に深く関与している。 Chemokines are deeply involved in the migration of various cells. また、ケモカイン受容体は、種々の特異的な細胞において、ある特定した時期に発現し、そのエフェクター細胞がケモカインの産生される個所に集積するというメカニズムを通じて、炎症、免疫反応の制御に大きく関与している。 Moreover, chemokine receptors in a variety of specific cells, is expressed in specified time, through the mechanism of the effector cells are accumulated in place produced chemokines, greatly involved inflammation, the regulation of immune reactions ing.
【0005】 [0005]
近年、移植の拒絶反応(例えば、固形臓器移植片の拒絶、糖尿病における膵島細胞移植の拒絶、移植片対宿主病(GVHD(graft−versus−host disease))等)、自己免疫疾患(例えば、関節炎、慢性関節炎リウマチ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎等)、アレルギー性疾患(例えば、喘息等)、および虚血性疾患(例えば、虚血再灌流傷害等)において、ケモカイン受容体であるCCR5、さらにはCCR5を発現するT細胞がその病態進行に関与する可能性を示す報告がなされている。 Recently, transplant rejection (e.g., rejection of a solid organ transplant, rejection of islet cell transplantation in diabetes, graft versus host disease (GVHD (graft-versus-host disease)), etc.), autoimmune diseases (e.g., arthritis , chronic rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, ulcerative colitis, etc.), allergic diseases (e.g., asthma, etc.), and ischemic diseases (e.g., in the ischemia-reperfusion injury and the like), CCR5 chemokine receptor, further reports indicating the possibility that T cells expressing CCR5 is involved in the pathology progresses have been made. 例えば、移植の拒絶反応に関する報告としては、動物モデルにおいて抗CCR5抗体や抗MIP−1α抗体が効果を示すことや、CCR5ノックアウトマウスを用いた実験等が報告されている。 For example, the reports on transplant rejection, anti-CCR5 antibody or anti-MIP-l [alpha] antibodies and to show effects in animal models, experiments with CCR5 knockout mice have been reported. また、自己免疫疾患に関する報告としては、慢性関節リウマチ患者の滑膜組織にCCR5陽性T細胞の浸潤が見られることや、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎の動物モデルにおいてCCR5の関与を示す実験等が報告されている。 As the reports on autoimmune diseases, indicating that and the infiltration of CCR5 positive T cells in rheumatoid arthritis patients synovial tissue can be seen, multiple sclerosis, the involvement of CCR5 in animal models of ulcerative colitis experiments etc. have been reported. アレルギー性疾患に関する報告としては、喘息患者の肺にCCR5陽性T細胞の浸潤が見られることが報告されている。 The report on allergic diseases, the infiltration of CCR5 positive T cells in the lungs of asthmatics is observed are reported. また、これらCCR5の関与が示唆されている疾患において、不活性型CCR5を発現するヒトと野生型CCR5を発現するヒトの比較を行った報告がなされている。 These in diseases CCR5 involvement has been suggested, reported of the comparison of human expressing wild-type CCR5 and Human expressing inactive CCR5 have been made.
【0006】 [0006]
上記したように、T細胞の関与が示唆されているこれらの疾患では、新たな薬剤の開発が切望されており、T細胞の亢進した機能を阻害する薬剤、またはT細胞の過剰な遊走を阻害する薬剤は、移植の拒絶反応(例えば、固形臓器移植片の拒絶、糖尿病における膵島細胞移植の拒絶、移植片対宿主病(GVHD(graft−versus−host disease))等)、自己免疫疾患(例えば、関節炎、慢性関節炎リウマチ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎等)、アレルギー性疾患(例えば、喘息等)、および虚血性疾患(例えば、虚血再灌流傷害等)等の優れた予防および/または治療剤となると考えられる。 As described above, these diseases involving T-cells have been suggested, it has been earnestly desired the development of new drugs, inhibit excessive migration of agents that inhibit the functions enhanced T cell or T cells, to drugs, transplant rejection (e.g., rejection of a solid organ transplant, rejection of islet cell transplantation in diabetes, graft versus host disease (GVHD (graft-versus-host disease)), etc.), autoimmune diseases (e.g. , arthritis, chronic rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, ulcerative colitis, etc.), allergic diseases (e.g., asthma, etc.), and ischemic diseases (e.g., ischemia-reperfusion injury and the like) excellent prevention of such and / or it is considered to be a therapeutic agent.
【0007】 [0007]
一方、ヒト免疫不全ウィルス(以下、HIVと略する。)感染によって引き起こされる後天性免疫不全症候群(エイズ(AIDS)と呼ばれている。)は、近年最もその治療法を切望されている疾患の一つである。 On the other hand, the human immunodeficiency virus (hereinafter, abbreviated as HIV.) (Which is called AIDS (AIDS).) Acquired immune deficiency syndrome caused by infection, the disease has been desired in recent years most its treatment it is one. 主要な標的細胞であるCD4陽性細胞がHIVにいったん感染すると、HIVは患者の体内で増殖をくり返し、やがては免疫機能を司るT細胞を壊滅的に破壊する。 When the CD4-positive cells, the main target cells once infected with HIV, HIV is repeated growth in the body of the patient, eventually to catastrophic destruction of the T cells responsible for immune function. この過程で徐々に免疫機能が低下し、発熱、下痢、リンパ節の腫脹等の様々な免疫不全状態を示すようになり、カリニ肺炎等の種々の日和見感染症を併発し易くなる。 Decreases gradually immune function in this process, heating, diarrhea, now show various immunocompromised swelling such lymph nodes, easily complicated by various opportunistic infections such as pneumocystis carinii pneumonia. このような状態がエイズの発症であり、カボジ肉腫等の悪性腫瘍を誘発し、重篤化することはよく知られている。 Such conditions are the onset of AIDS, induce malignancies such Kaposi sarcoma, It is well known that becomes severe.
【0008】 [0008]
エイズに対する各種の予防、治療方法としては、例えば、(1)逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤の投与によるHIVの増殖抑制、(2)免疫賦活作用のある薬物の投与による日和見感染症の予防、緩和等が試みられている。 Various prevention against AIDS, the treatment method, for example, (1) a reverse transcriptase inhibitor or growth inhibition of HIV by the administration of a protease inhibitor, (2) the prevention of opportunistic infections by the administration of drugs with immunostimulatory activity , relaxation, etc. have been attempted.
【0009】 [0009]
HIVが主に感染する細胞は、免疫系の中枢を司るヘルパーT細胞である。 Cells that HIV is mainly infection is a helper T cell that is in charge of the central of the immune system. その際、T細胞の膜上に発現している膜蛋白CD4を利用することが報告されている(Cell, 52 , 631 (1985))。 At this time, utilizing a membrane protein CD4 expressing on the membrane of T cells have been reported (Cell, 52, 631 (1985 )). CD4分子は433個のアミノ酸残基からなり、成熟ヘルパーT細胞以外にマクロファージ、一部のB細胞、血管内皮細胞、皮膚組織のランゲルハンス細胞、リンパ組織にある樹状細胞、中枢神経系のグリア細胞等で発現が見られる。 CD4 molecule consists 433 amino acid residues, macrophages in addition to the mature helper T cells, some B cells, vascular endothelial cells, dendritic cells, central nervous system glial cells in the Langerhans cells, lymphoid tissue of the skin tissue expression is seen the like. しかし、CD4分子のみではHIVの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、HIVが細胞に感染する際にかかわるCD4分子以外の因子の存在の可能性が示唆されるようになった。 However, with only CD4 molecules as they become clear that HIV infection is not satisfied, became possible presence of factors other than the CD4 molecule involved in HIV infects a cell is suggested.
【0010】 [0010]
RANTES、MIP−1α、MIP−1βの受容体であるCCR5は、マクロファージ指向性(R5)HIVが感染する際に利用されることが発見された(Science, 272 , 1955 (1996))。 RANTES, MIP-1α, CCR5 is a receptor for MIP-l [beta] is the macrophage-tropic (R5) HIV is utilized in infection was found (Science, 272, 1955 (1996 )).
【0011】 [0011]
従って、HIVとCCR5を奪い合うことのできる化合物、あるいはHIVウイルスに結合し、該ウイルスがCCR5に結合できない状態にさせる化合物は、新しいタイプのHIV感染阻害剤となり得るはずである。 Thus, compounds capable of competing for HIV and CCR5, or bind to HIV virus, a compound which in a state where the virus is unable to bind to CCR5 should could be a new type of HIV infection inhibitors.
【0012】 [0012]
以上のことから、ケモカインレセプター、特にCCR5は、各種炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー疾患等の免疫疾患、またはHIV感染に深く関与していると考えられる。 From the above, chemokine receptors, especially CCR5, various inflammatory diseases, autoimmune diseases, believed to be deeply involved in immune disease or HIV infection, such as allergic diseases. 例えば、喘息、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、鼻炎、結膜炎、潰瘍性大腸炎等、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、乾癬、多発性硬化症、ヒト免疫不全ウィルス感染(後天性免疫不全症候群等)、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症、虚血再灌流傷害、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、癌転移等に関与していると考えられる。 For example, asthma, nephritis, nephropathy, hepatitis, arthritis, rheumatoid arthritis, rhinitis, conjunctivitis, ulcerative colitis and the like, transplant organ rejection, immunosuppression, psoriasis, multiple sclerosis, human immunodeficiency virus infection (Acquired immunodeficiency syndrome), atopic dermatitis, urticaria, allergic bronchopulmonary aspergillosis, allergic eosinophilic gastroenteritis, ischemia-reperfusion injury, acute respiratory distress syndrome, shock accompanying bacterial infection, diabetes, cancer It is considered to be involved in the transition, and the like.
【0013】 [0013]
【従来の技術】 BACKGROUND OF THE INVENTION
トリアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体化合物、それらの四級アンモニウム塩、それらのN−オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩が、ケモカイン/ケモカイン受容体(CCR)の作用を制御することにより、各種炎症性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー疾患(アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症等)、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、鼻炎、結膜炎、虚血再灌流傷害の抑制、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、自己免疫疾患の治療、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、癌転移、後天性免疫不全症候群の予防および/または治療として有用であることが報告されている(特許文献1、2参照。)。 Triazaspiro [5.5] undecane derivative compounds, their quaternary ammonium salts, their N- oxides or a pharmaceutically acceptable salt thereof pharmacologically found by controlling the action of chemokines / chemokine receptors (CCR) , various inflammatory diseases, asthma, atopic dermatitis, urticaria, allergic diseases (allergic bronchopulmonary aspergillosis, allergic eosinophilic gastroenteritis etc.), nephritis, nephropathy, hepatitis, arthritis, rheumatoid arthritis, psoriasis, rhinitis, conjunctivitis, suppression of ischemia reperfusion injury, multiple sclerosis, ulcerative colitis, acute respiratory distress syndrome, shock accompanying bacterial infection, diabetes mellitus, autoimmune diseases, transplant organ rejection, immunosuppression , cancer metastasis, has been reported to be useful as a preventive and / or treatment of acquired immune deficiency syndrome (see Patent documents 1 and 2.).
【0014】 [0014]
【特許文献1】 [Patent Document 1]
国際公開第01/40227号パンフレット【特許文献2】 Pamphlet No. WO 01/40227 [Patent Document 2]
国際公開第02/74770号パンフレット【0015】 Pamphlet No. WO 02/74770 [0015]
【発明が解決しようとする課題】 [Problems that the Invention is to Solve
CCR5に結合する化合物は、HIVやその他の免疫反応に関連するタンパク質のCCR5への結合を阻害する。 Compounds that bind to the CCR5 inhibits binding to CCR5 proteins associated with HIV and other immune response. したがって、これらの化合物、とりわけ低分子化合物はHIV感染や免疫疾患等の種々の疾患に有効であることが予測される。 Thus, these compounds, especially low molecular compounds are expected to be effective in a variety of diseases such as HIV infection and immune disorders. 一方、いったんCCR5に結合した化合物が何らかの要因で受容体から解離してしまうと、上述の活性が消失してしまうことが考えられる。 On the other hand, the compound once bound to CCR5 is the would dissociate from the receptor for some reason, it is considered that the above-mentioned activity may be lost. また、CCR5アンタゴニストがCCR5と結合した場合、アップレギュレーションが起こり、細胞表面の受容体数が増加し、上述の活性部位が多数出現し、HIV感染や免疫疾患が増悪される可能性も考えられる。 Also, if the CCR5 antagonist bound to CCR5, occurs upregulation increases the number of receptors on the cell surface, the active site described above appeared many, HIV infection and immune disorders are also considered likely to be exacerbated.
【0016】 [0016]
一方、MIP−1α、MIP−1β、RANTESなどの内因性リガンドがCCR5に結合すると、活性化が起こり、引き続いて様々な作用が引き起こされることが知られている。 On the other hand, MIP-1α, MIP-1β, the endogenous ligands such as RANTES binds to CCR5, occur activated, it is known that various effects caused subsequently. 活性化とは、例えば、CCR5アゴニストがCCR5と結合することにより、細胞内Ca濃度の上昇、cAMP濃度の減少、遺伝子発現の誘導をもたらしたり、アゴニストの濃度勾配に応じて細胞を遊走させる機能をいう。 The activated, for example, by CCR5 agonist binds to CCR5, increase in the intracellular Ca concentration, decrease in cAMP concentration, or result in the induction of gene expression, the function of cell migration in response to the concentration gradient of the agonist Say. CCR5アゴニストは細胞遊走作用を有するので、例えば、全身投与することによって、炎症部へ遊走しようとしているエフェクター細胞の方向性を撹乱させ、炎症部位で増悪しているエフェクター細胞の過剰な集積を阻止することが可能である。 Since CCR5 agonist has a cell migration activity, for example, by systemic administration, perturb the directionality of the effector cells are trying to migrate to the inflamed, prevents excessive accumulation of effector cells exacerbated at sites of inflammation It is possible. 活性化に引き続いて起こる作用とは、例えば、受容体のリン酸化を誘導することで脱感作をもたらしたり、受容体を細胞内に内在化(インターナリゼーション)させる機能をいう。 The effects caused subsequent to activation, for example, or lead to desensitization by inducing phosphorylation of the receptor, the receptor refers to a function to internalize (internalization) within the cell. インターナリゼーションが起こると細胞表面の受容体数が減少する。 Receptor numbers on the cell surface decreases the internalization occurs. したがって、CCR5アゴニスト作用を有する化合物は、CCR5に結合し内因性リガンドやHIV等のCCR5への結合を阻害するだけでなく、CCR5のインターナリゼーションを引き起こすことで内因性リガンドやHIV等が細胞に結合する部位やその結合確率を減らし、内因性リガンドによる望ましくない免疫作用や、HIV等の感染を抑制することができる。 Thus, compounds having CCR5 agonist action not only inhibit the binding of CCR5, such as binding to the endogenous ligand or HIV to CCR5, endogenous ligands and HIV etc. into cells to cause internalization of CCR5 reduce the site and its binding probability bound, and immune undesirable effects by endogenous ligands, it is possible to suppress the infection, such as HIV.
【0017】 [0017]
【課題を解決するための手段】 In order to solve the problems]
本発明者らは、鋭意検討した結果、一般式(I)で示される化合物がCCR5を活性化すること、さらにはCCR5発現細胞に対する遊走活性を有すること、CCR5受容体の脱感作を引き起こすこと、CCR5受容体のインターナリゼーションを引き起こすこと等を見出し、本発明を完成した。 The present inventors have made intensive studies, as a result, the compound represented by the general formula (I) to activate CCR5, further has a migration activity against CCR5 expressing cells, causing desensitization of CCR5 receptor , it found such to cause internalization of CCR5 receptors, and completed the present invention.
【0018】 [0018]
【発明の開示】 SUMMARY OF THE INVENTION
本発明は、 The present invention,
1. 1. 一般式(I) The general formula (I)
【化5】 [Of 5]
(式中、環Aは置換基を有していてもよい含窒素単環、二環または三環式複素環を表わし、環Bは置換基を有していてもよい5または6員含窒素複素環を表わし、Wは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を表わし、Yは結合手または主鎖の原子数1〜10のスペーサーを表わす。) (Wherein ring A good nitrogen containing monocyclic be substituted, bicyclic or represents a tricyclic heterocyclic ring B may have a substituent 5 or 6-membered nitrogen-containing represents a heterocycle, W is hydrogen atom, a substituent may also be a hydrocarbon group optionally having or substituted represents also heterocyclic group, Y is a bond or backbone atoms having 1, representing the 10 of the spacer.)
で示される化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを含有してなるCCR5活性化剤、 In the compound represented or a salt thereof or a comprising a prodrug CCR5 activator,
2. 2. 細胞遊走を引き起こす作用を有する前記1記載のCCR5活性化剤、 CCR5 activator of the 1, further comprising an action that causes cell migration,
3. 3. 脱感作を引き起こす作用を有する前記1記載のCCR5活性化剤、 CCR5 activator of the 1, further comprising an action that causes desensitization,
4. 4. インターナリゼーションを引き起こす作用を有する前記1記載のCCR5活性化剤、 CCR5 activator of the 1, further comprising an action of causing internalization,
5. 5. YがC1〜3アルキレンである前記1記載のCCR5活性化剤、 Y is CCR5 activator of the 1, wherein the C1~3 alkylene,
6. 6. 環Aが9〜15員含窒素二環または三環式複素環である前記1記載のCCR5活性化剤、 Ring A is CCR5 activator of the 1, wherein a 9-15 membered nitrogen-containing bicyclic or tricyclic heterocyclic ring,
7. 7. 環Bが置換基を有していてもよいピラゾールである前記1記載のCCR5活性化剤、 CCR5 activator of the 1, wherein ring B is a good pyrazole which may have a substituent,
8. 8. Wが置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい3〜15員複素環基である前記1記載のCCR5活性化剤、 W is CCR5 activator of the 1, wherein the hydrocarbon may have a substituent hydrogen group or may have a substituent 3-15 membered heterocyclic group,
9. 9. 環Aが【化6】 Ring A is ## STR00007 ##
(式中、環A は置換基を有していてもよい3〜8員同素環または複素環を表わす。)である前記1記載のCCR5活性化剤、 (Wherein ring A 1 represents a homocyclic or heterocyclic 3-8 membered and may have a substituent.) CCR5 activator of said 1 wherein,
10. 10. YがC1〜3アルキレンである前記9記載のCCR5活性化剤、 Y is CCR5 activator of the 9 wherein the C1~3 alkylene,
11. 11. 環A が置換基を有していてもよい3〜8員複素環である前記9記載のCCR5活性化剤、 CCR5 activator of the 9 wherein ring A 1 is or 3-8 membered heterocyclic ring optionally having a substituent,
12. 12. 環Bが置換基を有していてもよいピラゾールである前記9記載のCCR5活性化剤、 CCR5 activator of the 9 wherein ring B is a good pyrazole which may have a substituent,
13. 13. Wが置換基を有していてもよい炭素数3〜8の環状炭化水素基または置換基を有していてもよい5〜10員複素環基である前記9記載のCCR5活性化剤、 W is CCR5 activator of the 9, wherein the cyclic hydrocarbon group or may have a substituent 5-10 membered heterocyclic group having 3 to 8 carbon atoms which may have a substituent,
14. 14. 一般式(I) The general formula (I)
【化7】 [Omitted]
(式中の記号は前記1の記載と同じ意味を表わす。) (Symbols in the formula have the same meanings as described above 1.)
で示される化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、CCR5を活性化する方法、 In compound or a salt thereof represented or how an effective amount of prodrug which comprises administering to a mammal, to activate CCR5,,
15. 15. CCR5活性化剤を製造するための、一般式(I) For the manufacture of a CCR5 activator of the general formula (I)
【化8】 [Of 8]
(式中の記号は前記1の記載と同じ意味を表わす。) (Symbols in the formula have the same meanings as described above 1.)
で示される化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグの使用に関する。 In compound or a salt thereof represented or on the use of prodrugs thereof.
【0019】 [0019]
本発明におけるCCR5活性化剤としては、前記一般式(I)で示されるCCR5アゴニストが好適である。 The CCR5 activator in the present invention, CCR5 agonist represented by the general formula (I) are preferred.
【0020】 [0020]
一般式(I)中、環Aで示される「置換基を有していてもよい含窒素単環、二環または三環式複素環」における「含窒素単環、二環または三環式複素環」とは、一般式(I)の環Aにおいて表示されている窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から任意に選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい複素環を表わす。 In the formula (I), ring A "good nitrogen containing monocyclic be substituted, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring" represented by the "nitrogen-containing monocyclic in, bicyclic or tricyclic heterocyclic the ring ", the formula in addition to the nitrogen atom that is displayed in ring a of (I), a good nitrogen atom, may contain an oxygen atom and 1 to 3 heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen atom a heterocyclic representing the ring. 「含窒素単環、二環または三環式複素環」としては、例えば、「3〜15員含窒素不飽和単環、二環または三環式複素環」、「3〜15員含窒素飽和単環、二環または三環式複素環」等が挙げられる。 As the "nitrogen-containing monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring", for example, "3-15 membered nitrogen-containing unsaturated mono-, bi- or tricyclic heterocyclic ring", "3-15 membered nitrogen-containing saturated monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring "and the like.
【0021】 [0021]
「3〜15員含窒素不飽和単環、二環または三環式複素環」としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、アゼピン、ジアゼピン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、フェノチアジン、フェノキサジン、ペリミジン、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピ The "3-15 membered nitrogen-containing unsaturated mono-, bi- or tricyclic heterocyclic ring", for example pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, azepine, diazepine, indole, isoindole, indazole, purine, benzimidazole , benzazepine, benzodiazepine, benzotriazole, carbazole, beta-carboline, phenothiazine, phenoxazine, perimidine, pyrroline, imidazoline, triazoline, tetrazoline, pyrazoline, dihydropyridine, tetrahydropyridine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, dihydro pyridazine, tetrahydropyridazine, dihydro azepine, tetrahydroazepine, dihydro-diazepine, tetrahydropyran diazepinium 、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキ , Dihydrooxazole, dihydroisoxazole, dihydrothiazole, dihydro-isothiazole, dihydrofuranyl Zhang, dihydro-oxadiazole, dihydro-oxazine, dihydro-oxadiazine, dihydro-oxazepin, tetrahydropyran oxazepin, dihydro oxa-diazepine, tetrahydropyran oxadiazole azepine, dihydro-thiadiazole, dihydrothiazine, dihydrothienyl Asia Jin, dihydrothienyl azepine, dihydrothienyl azide azepine, tetrahydrothienyl azide azepine, indoline, isoindoline, dihydro indazole, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, Jihidorofuta Rajin, tetrahydronaphthyl phthalazine, dihydro naphthyridine, tetrahydronaphthyridine, Jihidorokinoki サリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン等が挙げられる。 Sarin, tetrahydroquinoxaline, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, dihydro cinnolines, tetrahydropyran cinnolines, dihydrobenzoxazine, dihydro benzothiazine, pyrazino morpholine, dihydro benzoxazole, dihydro-benzothiazole, dihydro benzimidazole, dihydrobenzo azepine, tetrahydrobenzo azepine, dihydrobenzodiazepine, tetrahydrophthalic benzodiazepines, dihydro benzoxazepine, tetrahydropyran benzoxazepine, dihydro carbazole, tetrahydrocarbazole, dihydro acridine, tetrahydroacridine, and the like.
【0022】 [0022]
また、「3〜15員含窒素飽和単環、二環または三環式複素環」としては、アジリジン、アゼチジン、アゾカン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール(オキサジアゾリジン)、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジ Further, "3-15 membered nitrogen-containing saturated monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring" includes, aziridine, azetidine, azocane, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, tetrazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, perhydro pyrimidine, perhydro pyridazine, perhydroazepine, perhydro-diazepine, tetrahydro-oxazole (oxazolidine), tetrahydro isoxazole (isoxazolidine), tetrahydrothiazole (thiazolidine), tetrahydro-isothiazole (isothiazolidine), tetrahydrofuranyl disilazane, tetrahydropyran oxadiazole (oxa Jiazorijin), tetrahydrooxazine, tetrahydropyran oxadiazinetrione, perhydro oxazepin, perhydro-oxa-diazepine, tetrahydrothienyl azide ゾール(チアジアゾリジン)、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロカルバゾール、パーヒドロアクリジン、 Tetrazole (thiadiazolidine), tetrahydrophthalic thiazine, tetrahydrothienyl Asia Jin, tetrahydrothienyl azepine, perhydro thiazepine, perhydro Ji azide azepine, morpholine, thiomorpholine, perhydro indazole, perhydroquinoline, perhydroisoquinoline, perhydro phthalazine, perhydro naphthyridine, par tetrahydroquinoxaline, par hydroxy mysterious phosphorus, perhydro cinnolines, perhydro benzoxazole, perhydro benzothiazole, perhydro benzimidazole, par tetrahydrocarbazole, perhydro acridine,
【化9】 [Omitted]
等が挙げられる。 Etc. The.
【0023】 [0023]
さらに、環Aには、 In addition, the ring A,
【化10】 [Of 10]
も含まれる。 It is also included.
ここで、環A は「置換基を有していてもよい3〜8員同素環または複素環」を表わす。 Wherein ring A 1 represents a "membered 3-8 may have a substituent homocyclic or heterocyclic ring".
【0024】 [0024]
環A で示される「置換基を有していてもよい3〜8員同素環または複素環」における「3〜8員同素環」としては、「炭素数3〜8の環状炭化水素」等が挙げられる。 The "3- to 8-membered homocyclic ring" of the "membered 3-8 may have a substituent homocyclic or heterocyclic ring" for ring A 1, "cyclic hydrocarbon having 3 to 8 carbon atoms "and the like. 「炭素数3〜8の環状炭化水素」における「環状炭化水素」としては、「不飽和環状炭化水素」または「飽和環状炭化水素」が挙げられる。 As the "cyclic hydrocarbon" in the "cyclic hydrocarbon having 3 to 8 carbon atoms", "unsaturated cyclic hydrocarbon" or "saturated cyclic hydrocarbon" and the like. 「飽和環状炭化水素」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン、さらに、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン等が挙げられる。 The "saturated cyclic hydrocarbon" includes, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cycloalkanes cyclooctane, further bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [3.1.1 ] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, and the like. 「不飽和環状炭化水素」としては、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン等のシクロアルケン、さらに、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン、ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン等が挙げられる。 The "unsaturated cyclic hydrocarbon", for example, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cycloalkene such as cyclooctadiene, further bicyclo [2.2.1] hepta 2-ene, bicyclo [3.1.1] hept-2-ene, bicyclo [2.2.2] oct-2-ene, and the like.
【0025】 [0025]
環A で示される「置換基を有していてもよい3〜8員同素環または複素環」における「3〜8員複素環」としては、「3〜8員不飽和複素環」、「3〜8員飽和複素環」が挙げられる。 The "3- to 8-membered heterocyclic ring" of the "membered 3-8 may have a substituent homocyclic or heterocyclic ring" for ring A 1, "3-8 membered unsaturated heterocyclic ring", It includes the "3- to 8-membered saturated heterocyclic ring".
【0026】 [0026]
「3〜8員不飽和複素環」としては、例えば、アゼピン、ジアゼピン、チオピラン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール As the "3- to 8-membered unsaturated heterocyclic ring", for example, azepine, diazepine, thiopyran, oxazine, oxadiazine, thiazine, thiadiazine, pyrroline, imidazoline, triazoline, tetrazoline, pyrazoline, dihydropyridine, tetrahydropyridine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, dihydro azepine, tetrahydroazepine, dihydro-diazepine, tetrahydropyran-diazepine, dihydrofuran, dihydropyran, dihydrofuran Oki cell pins, tetrahydropyran Oki cell pins, dihydrothiophene, dihydropyran thiopyran, dihydro thiepin, tetrahydrophthalic Chie pins, dihydrooxazole, dihydroisoxazole, dihydrothiazole ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン環等が挙げられる。 Dihydro-isothiazole, dihydrofuranyl Zhang, dihydro-oxadiazole, dihydro-oxazine, dihydro-oxadiazine, dihydro-oxazepin, tetrahydropyran oxazepin, dihydro oxa-diazepine, tetrahydrooxazine-diazepine, dihydro-thiadiazole, dihydrothiazine, Jihidorochi Ajiajin, dihydrothienyl azepine, tetrahydrothienyl azepine, dihydrothienyl azide azepine, tetrahydrothienyl azide azepine ring and the like.
【0027】 [0027]
また、「3〜8員飽和複素環」としては、アジリジン、アゼチジン、アゾカン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、パーヒドロチエピン、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール( As the "3- to 8-membered saturated heterocyclic ring", aziridine, azetidine, azocane, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, tetrazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, perhydro pyrimidine, perhydro pyridazine, perhydroazepine, Pahidoroji azepine, oxirane, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, perhydro Oki cell pins, thiirane, thietane, tetrahydrothiophene, tetrahydrothiopyran, perhydro Chie pins, tetrahydro-oxazole (oxazolidine), tetrahydro isoxazole (isoxazolidine), tetrahydrothiazole ( thiazolidine), tetrahydro-isothiazole (isothiazolidine), tetrahydrofuranyl disilazane, tetrahydropyran oxadiazole ( キサジアゾリジン)、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール(チアジアゾリジン)、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、 Kisajiazorijin), tetrahydrooxazine, tetrahydropyran oxadiazinetrione, perhydro oxazepin, perhydro-oxa-diazepine, tetrahydropyran thiadiazole (thiadiazolidine), tetrahydrophthalic thiazine, tetrahydrothienyl Asia Jin, perhydro thiazepine, perhydro Ji azide azepine , morpholine, thiomorpholine, oxathiane,
【化11】 [Of 11]
環等が挙げられる。 Ring, and the like.
【0028】 [0028]
環Aで示される「含窒素単環、二環または三環式複素環」として好ましくは、「9〜15員含窒素二環または三環式複素環」、または【化12】 Represented by ring A is preferably a "nitrogen-containing monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle", "9-15 membered nitrogen-containing bicyclic or tricyclic heterocyclic ring", or embedded image
が挙げられる。 And the like.
【0029】 [0029]
「9〜15員含窒素二環または三環式複素環」として具体的には、例えば「9〜15員含窒素不飽和二環または三環式複素環」としては、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、フェノチアジン、フェノキサジン、ペリミジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テ Specific examples "9-15 membered nitrogen-containing bicyclic or tricyclic heterocyclic ring", for example as "9-15 membered nitrogen-containing unsaturated bicyclic or tricyclic heterocyclic ring", indole, isoindole, indazole , purine, benzimidazole, benzazepine, benzodiazepine, benzotriazole, carbazole, beta-carboline, phenothiazine, phenoxazine, perimidine, indoline, isoindoline, dihydro indazole, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, dihydrophthalazin , tetrahydropyran phthalazine, dihydro naphthyridine, tetrahydronaphthyridine, dihydroquinoxaline, tetrahydroquinoxaline, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, dihydro cinnolines, Te ラヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン等が挙げられる。 La hydro cinnolines, dihydrobenzoxazine, dihydro benzothiazine, pyrazino morpholine, dihydro benzoxazole, dihydro-benzothiazole, dihydro benzimidazole, dihydro benzazepine, tetrahydrobenzazepine, dihydrobenzodiazepine, tetrahydrophthalic benzodiazepines, dihydro benzoxazepine, tetrahydronaphthalene benzoxazepine, dihydro carbazole, tetrahydrocarbazole, dihydro acridine, tetrahydroacridine, and the like.
【0030】 [0030]
また、「9〜15員含窒素飽和二環または三環式複素環」としては、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロカルバゾール、パーヒドロアクリジン等が挙げられる。 Moreover, the "9-15 membered nitrogen-containing saturated bicyclic or tricyclic heterocyclic ring", perhydro indazole, perhydroquinoline, perhydroisoquinoline, perhydro phthalazine, perhydro naphthyridine, par tetrahydroquinoxaline, par hydroxide mystery phosphorus , perhydro cinnolines, perhydro benzoxazole, perhydro benzothiazole, perhydro benzimidazole, par tetrahydrocarbazole, perhydro acridine, and the like.
【0031】 [0031]
環Aとして特に好ましくは、 Particularly preferred as ring A,
【化13】 [Of 13]
が挙げられる。 And the like.
【0032】 [0032]
環Aおよび環A における「置換基」としてはオキソ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、−OR 、−NR 、−SR (式中、R 〜R は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。)等が挙げられる。 Ring A and oxo group as a "substituent" in the ring A 1, which may have a substituent a hydrocarbon group, -OR 1, -NR 2 R 3 , in -SR 4 (wherein, R 1 to R 4 include represented.) such as a hydrocarbon group which may have a hydrogen atom or a substituent.
【0033】 [0033]
「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル等の炭素数1ないし15のアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の炭素数3ないし8のシクロアルキル基、例えば、ビニル、アリル、2−メチルアリル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−オクテニル等の炭素数2ないし10のアルケニル基、例えば、エチニル、2−プロピニル、3−ヘキシニル等の炭素数2ないし10のアルキニル基、例えば、シクロプロペニル、シクロペン As "hydrocarbon group" of the "hydrocarbon group which may have a substituent", for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s- butyl, t- butyl, pentyl, hexyl, heptyl , octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, alkyl 15 having 1 to carbon atoms of pentadecyl like, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, the cycloalkyl group having 3 to carbon atoms such as cyclohexyl 8, e.g. , vinyl, allyl, 2-methylallyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-alkenyl group having 10 C 2 -C octenyl, etc., for example, ethynyl, 2-propynyl, having 2 to carbon atoms in the 3-hexynyl, etc. 10 alkynyl group, for example, cyclopropenyl, Shikuropen ニル、シクロヘキセニル等の炭素数3ないし10のシクロアルケニル基、例えば、フェニル、ナフチル等の炭素数6ないし14のアリール基、例えば、ベンジル、フェニルエチル等の炭素数7〜16のアラルキル基、例えば、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、1−メチル−1−シクロヘキシルメチル等の(炭素数3ないし8のシクロアルキル)−(炭素数1ないし4のアルキル)基等が挙げられる。 Alkenyl, cycloalkenyl group having 3 to carbon atoms of cyclohexenyl 10, for example, phenyl, aryl of 14 C 6 -C naphthyl, for example, benzyl, aralkyl group having 7 to 16 carbon atoms, such as phenyl ethyl, e.g. , cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, such as 1-methyl-1-cyclohexylmethyl (cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms) - include groups (alkyl having 1 to 4 carbon atoms).
【0034】 [0034]
また、「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、例えば(1)ニトロ、(2)水酸基、(3)オキソ、(4)チオキソ、(5)シアノ、(6)カルバモイル、(7)N−ブチルアミノカルボニル、N−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、N−ブチル−N−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、N−シクロヘキシルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル等の炭素数1〜8の炭化水素等で置換されたアミノカルボニル、(8)カルボキシ、(9)例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等の炭素数1ないし4のアルコキシ−カルボニル、(10)スルホ、(11)フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、(12)例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト As the "substituent" in the "optionally may hydrocarbon group having a substituent", for example, (1) nitro, (2) hydroxyl, (3) oxo, (4) thioxo, (5) cyano, (6) carbamoyl, (7) N-butyl-aminocarbonyl, N- cyclohexylmethyl-aminocarbonyl, N- butyl -N- cyclohexylmethyl aminocarbonyl, N- cyclohexylaminocarbonyl, having 1 to 8 carbon atoms such as a phenylaminocarbonyl carbide aminocarbonyl substituted with hydrogen or the like, (8) carboxy, (9) for example, methoxycarbonyl, alkoxy of 4 having 1 to carbon atoms, such as ethoxycarbonyl - carbonyl, (10) sulfo, (11) fluorine, chlorine, bromine, halogen such as iodine, (12) e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy シ、イソブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ベンジルオキシ等の炭素数1ないし8のアルコキシ、(13)例えばシクロヘキシルオキシ等の炭素数3ないし8のシクロアルコキシ、(14)フェノキシ、(15)例えば、o−、m−またはp−クロロフェノキシ、o−、m−またはp−ブロモフェノキシ等のハロゲノフェノキシ、(16)例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、t−ブチルチオ等の炭素数1ないし4の低級アルキルチオ、(17)フェニルチオ、(18)例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等の炭素数1ないし4の低級アルキルスルフィニル、(19)例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等の炭素数1な Shi, isobutoxy, s- butoxy, t-butoxy, cyclohexylmethyloxy, number 1 to 8 alkoxy carbon atoms, such as benzyloxy, (13) e.g. C 3 -C such cyclohexyloxy to 8 cycloalkoxy, (14) phenoxy, (15) for example, o-, m- or p- chlorophenoxy, o-, halogenoalkyl phenoxy, such as m- or p- bromophenoxy, (16) such as methylthio, ethylthio, n- propylthio, isopropylthio, n- butylthio , lower alkylthio having 1 to carbon atoms such t- butylthio 4, (17) phenylthio, (18) for example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl having 1 to carbon atoms such as Le 4 lower alkylsulfinyl, (19) for example, methylsulfonyl, carbon atoms such as ethylsulfonyl of 1 し4の低級アルキルスルホニル、(20)アミノ、(21)例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等の炭素数1ないし6の低級アシルアミノ、(22)例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、1−カルバモイル−2−シクロヘキシルエチルアミノ、N−ブチル−N−シクロヘキシルメチルアミノ、フェニルアミノ等の炭化水素基で置換された第1または第2アミノ(ここで、「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わし、オキソ、アミノ、カルバモイル等で置換されていてもよい。)、(23)例えば、ホルミル、アセチル等の炭素数1ないし4の低級アシル、(24)ベンゾイル、(25 4 lower alkyl sulfonyl, (20) amino, (21) e.g., acetylamino, propionylamino lower acylamino having 1 to 6 carbon atoms in the amino and the like, (22) such as methylamino, ethylamino, n- propylamino, isopropyl amino, n- butylamino, dimethylamino, diethylamino, cyclohexylamino, 1-carbamoyl-2-cyclohexyl-ethylamino, N- butyl -N- cyclohexylmethylamino, first or substituted with a hydrocarbon group such as phenylamino 2-amino (wherein "hydrocarbon group", the same meaning as the "hydrocarbon group" of the, oxo, amino, optionally substituted carbamoyl, and the like.), (23) such as formyl, acetyl having 1 to 4 carbon atoms lower acyl etc., (24) benzoyl, (25 )(a)例えば、Br、Cl、F等のハロゲン、(b)オキソ、ヒドロキシ等で置換されていてもよい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等の炭化水素基(ここで、「炭化水素基」は前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。 ) (A) e.g., Br, Cl, halogen such as F, may be substituted by (b) oxo, hydroxy, etc., e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, benzyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl and the like hydrocarbon group (wherein the "hydrocarbon group" has the same meaning as the "hydrocarbon group" of the. )、(c)例えば、o−、m−またはp−クロロフェノキシ、o−、m−またはp−ブロモフェノキシ等のハロゲノフェノキシ、および(d)オキソ等から選ばれた1ないし4個の置換基を有していてもよい、例えば、2−または3−チエニル、2−または3−フリル、3−、4−または5−ピラゾリル、4−テトラヒドロピラニル、2−、4−または5−チアゾリル、3−、4−または5−イソチアゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、3−、4−または5−イソオキサゾリル、2−、4−または5−イミダゾリル、1,2,3−または1,2,4−トリアゾリル、1Hまたは2H−テトラゾリル、2−、3−または4−ピリジル、2−、4−または5−ピリミジル、3−または4−ピリダニジル、キノリル、イソキノリル、イン ), (C) for example, o-, m- or p- chlorophenoxy, o-, m- or p- bromophenoxy etc. halogenoalkyl phenoxy, and (d) 1 to 4 substituents selected from oxo, etc. may have, for example, 2- or 3-thienyl, 2- or 3-furyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 4-tetrahydropyranyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1,2,3- or 1,2 , 4-triazolyl, 1H or 2H- tetrazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-pyrimidyl, 3- or 4-Piridanijiru, quinolyl, isoquinolyl, in リル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から任意に選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含む5または6員複素環基、および(26)例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル等の炭素数1ないし10のハロアルキル基、(27)ヒドロキシイミノ基、(28)例えば、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ等のアルキルオキシイミノ基、(29)スルファモイル基、(30)例えばメチルアミノスルホニル等の炭化水素基で置換されたアミノスルホニル、(31)例えば、ジメチルアミノエチルアミノスルホニル、ジメチルアミノプロピルアミノスルホニル等のアミノ基で置換された炭化水素基によって置換されたアミノスルホニル、または(32)例えばメチル Oxygen atom in addition to carbon atoms Lil etc., sulfur atom and nitrogen, 1 to hetero atoms selected arbitrarily from atoms such as 4 comprising 5 or 6 membered heterocyclic group, and (26) for example, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, a haloalkyl group having 1 to carbon atoms, such as trichloroethyl 10, (27) hydroxyimino group, (28) e.g., methyl oximino, ethyl oximino alkyl oximino group or the like, (29) sulfamoyl group, ( 30) for example aminosulfonyl substituted with a hydrocarbon group such as methylaminosulfonyl, (31) e.g., dimethylaminoethyl aminosulfonyl, amino substituted by a hydrocarbon group substituted by an amino group such as dimethyl amino propyl aminosulfonyl sulfonyl or (32) such as methyl, ルホニルアミノ等の炭化水素基で置換されたスルホニルアミノ等が挙げられる。 Sulfonylamino or the like which is substituted with a hydrocarbon group such as Ruhoniruamino like. 「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、前記(1)から(32)から選ばれる任意の1ないし5個の置換基を有していてもよいほか、「炭化水素基」がシクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキル基である場合は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の炭素数1ないし4の低級アルキルを置換基として1〜4個有していてもよい。 "Optionally substituted hydrocarbon group", the (1) to (32) from any optionally have 1 to 5 substituents other selected, the "hydrocarbon group" There cycloalkyl, if cycloalkenyl, aryl or aralkyl group, e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, have 1-4 as a substituent 4 lower alkyl having 1 to carbon atoms of butyl good. また、置換基の数が2以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。 Further, when the number of the substituents is 2 or more, respective substituents may be the same or different.
【0035】 [0035]
環Aの置換基として好ましくは、オキソ基、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいシクロヘキシルメチル基またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル等の炭素数1ないし4のアルキル基が挙げられる。 The preferred substituents on the ring A, an oxo group, an optionally substituted benzyl group, optionally substituted cyclohexylmethyl group or a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s- butyl, t- butyl C 1 -C equal include alkyl groups of four.
【0036】 [0036]
環Bで示される「置換基を有していてもよい5または6員含窒素複素環」における「5または6員含窒素複素環」とは、少なくともひとつの窒素原子を含み、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から任意に選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員複素環を表わす。 The "5 or 6-membered nitrogen-containing heterocycle" of the "nitrogen-containing heterocyclic ring membered 6 5 or may have a substituent group" for ring B, it contains at least one nitrogen atom, further nitrogen atom, It represents an oxygen atom and 1 to 3 hetero atoms which may contain 5 or 6-membered heterocycle chosen arbitrarily from the sulfur atom. 「5または6員含窒素複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジンチアジアゾール、チアジン、チアジアジン、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジ The "5 or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring", for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazan, oxadiazole, oxazine , oxadiazine renal blood thiadiazole, thiazine, thiadiazine, pyrroline, imidazoline, triazoline, tetrazoline, pyrazoline, dihydropyridine, tetrahydropyridine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, dihydrooxazole, dihydroisoxazole, dihydrothiazole, dihydro-isothiazole, dihydrofuranyl Zhang, dihydro oxa-di ゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ピロリジン、イミダゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。 Tetrazole, dihydro-oxazine, dihydro-oxadiazine, dihydro-thiadiazole, dihydrothiazine, dihydrothienyl Asia Jin, pyrrolidine, imidazoline, triazolidine, tetrazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, perhydro pyrimidine, perhydro pyridazine, tetrahydro-oxazole, tetrahydro isoxazole , tetrahydrothiazole, tetrahydroisoquinoline, benzothiazole, tetrahydrofuranyl disilazane, tetrahydropyran oxadiazole, tetrahydrooxazine, tetrahydropyran oxadiazinetrione, tetrahydropyran thiadiazole, tetrahydro thiazine, tetrahydrothienyl Asia Jin, morpholine, thiomorpholine, and the like. 「5または6員含窒素複素環」として好ましくは、置換基を有していてもよいピラゾール等が挙げられる。 Preferably as the "5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring" may be pyrazole, and the like may have a substituent. さらに好ましくは、 More preferably,
【化14】 [Of 14]
が挙げられる。 And the like.
【0037】 [0037]
環Bおよび環B で示される「置換基を有していてもよい5または6員含窒素複素環」における「置換基」としては、置換基を有していてもよい炭化水素基、例えば、Br、Cl、F等のハロゲン、または−OR (式中、R は前記と同じ意味を表わす。)等が挙げられる。 Ring B and ring as the "substituent" of the "substituents optionally may 5 or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring also has a" represented by B 1, which may have a substituent hydrocarbon group, for example, , Br, Cl, halogen such as F or -OR 1 (wherein, R 1 represents the same meaning as above.), and the like. 環Bおよび環B の置換基としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」は前記環Aにおける置換基としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。 Same as "optionally substituted hydrocarbon group" "optionally substituted hydrocarbon group" as a substituent in the ring A of the ring B and ring B 1 substituent meaning representing the.
【0038】 [0038]
環Bおよび環B の置換基として好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル等の炭素数1ないし4のアルキル基、Cl、−OR が挙げられる。 The preferably ring B and ring B 1 substituent, include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s- butyl, 4 alkyl group having 1 to carbon atoms such t- butyl, Cl, is -OR 1 It is.
【0039】 [0039]
Yで示される「主鎖の原子数1〜10のスペーサー」とは、主鎖の原子が1〜10個連なっている間隔を意味する。 And "backbone atoms of 1 to 10 spacer" represented by Y, atoms in the main chain means spacing are continuous 1-10. ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。 Here, "the number of atoms in the main chain" atom of the main chain is counted to be minimal. 「主鎖の原子数1〜10のスペーサー」としては、例えば、1または2個の置換基を有していてもよいメチレン基(−CH −)、置換基を有していてもよいイミノ基(−NH−)、−CO−、−O−、−S−、−SO−、−SO −から選ばれる1〜10個からなる2価基等が挙げられる。 The "backbone atoms of 1 to 10 spacers", for example, 1 or 2 substituents methylene group which may have a (-CH 2 -), which may have a substituent imino group (-NH -), - CO - , - O -, - S -, - SO -, - SO 2 - 2 divalent group consisting of 1-10 selected from the like. ここで、メチレン基の置換基およびイミノ基の置換基としては、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」と同じ意味を表わす。 Examples of the substituent of the substituted groups and imino groups of the methylene group represents the same meaning as "substituent" in the "optionally substituted hydrocarbon group". 具体的には、例えば、−CR −、−NR −、−CO−、−O−、−S−、−NR CO−、−CONR −、−NR COCR −、−CONR CR −(式中、R 〜R は前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」と同じ意味を表わす。)等が挙げられる。 Specifically, for example, -CR 5 R 6 -, - NR 7 -, - CO -, - O -, - S -, - NR 7 CO -, - CONR 7 -, - NR 7 COCR 5 R 6 - , -CONR 7 CR 5 R 6 - ( wherein, R 5 to R 7 are the same meanings as the "substituent" in the "optionally may hydrocarbon group having a substituent".), and the like .
【0040】 [0040]
Yで示される「主鎖の原子数1〜10のスペーサー」として好ましくは「主鎖の原子数1〜3のスペーサー」が挙げられ、さらに好ましくは「C1〜3アルキレン」が挙げられる。 Preferably a "backbone atoms of 1 to 10 spacer" represented by Y include "backbone atoms 1-3 spacer", more preferably include "C1~3 alkylene". 「C1〜3アルキレン」としては、メチレン、エチレン、プロピレン等が挙げられる。 The "C1~3 alkylene" include methylene, ethylene, propylene, and the like. さらに、Yとして好ましくは、メチレンが挙げられる。 Further, preferably the Y, include methylene.
【0041】 [0041]
Wで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」は、前記環Aにおける置換基としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。 Represented by W "hydrocarbon group" of the "optionally substituted hydrocarbon group" is the same as "optionally substituted hydrocarbon group" as a substituent in the ring A meaning representing the. 好ましい「炭化水素基」としては、炭素数3〜8の環状炭化水素等が挙げられる。 Preferred "hydrocarbon group", and cyclic hydrocarbons having 3 to 8 carbon atoms. ここで「炭素数3〜8の環状炭化水素」は、前記と同じ意味を表わす。 Here, "cyclic hydrocarbon having 3 to 8 carbon atoms", the same meaning as described above. さらに好ましくは、シクロヘキサン、ベンゼン等が挙げられる。 More preferably, cyclohexane, benzene and the like.
【0042】 [0042]
Wで示される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環」としては、例えば、「3〜15員不飽和複素環」、「3〜15員飽和複素環」等が挙げられる。 As "heterocyclic ring" in "an optionally substituted heterocyclic group" represented by W, for example, "3-15 membered unsaturated heterocyclic ring", "3-15 membered saturated heterocyclic ring" and the like and the like.
【0043】 [0043]
「3〜15員不飽和複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、 The "3-15 membered unsaturated heterocyclic ring", for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, thiepin, oxazole , isoxazole, thiazole, isothiazole, furazan, oxadiazole, oxazine, oxadiazine, oxazepine, oxadiazepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, indole, isoindole, indolizine, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, iso benzothiophene, di thianaphthalene, indazole, quinoline, isoquinoline, quinolizine, purine, phthalazine, pteridine, フチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テ Fuchirijin, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoxazole, benzothiazole, benzimidazole, chromene, benzoxepin, benzoxazepine, benzoxazinone azepine, benzothiepine, benzothiazepine, benzothiadiazepines, benzazepine, benzodiazepine, benzofurazan, benzo thiadiazole, benzotriazole, carbazole, beta-carboline, acridine, phenazine, dibenzofuran, xanthene, dibenzothiophene, phenothiazine, phenoxazine, phenoxathiin, thianthrene, phenanthridine, phenanthroline, perimidine, pyrroline, imidazoline, triazoline, tetrazoline, pyrazoline , dihydropyridine, tetrahydropyridine, dihydropyrazine, Te トラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチ Tiger tetrahydropyrazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, dihydro azepine, tetrahydroazepine, dihydro-diazepine, tetrahydropyran-diazepine, dihydrofuran, dihydropyran, dihydrofuran Oki cell pins, tetrahydropyran Oki cell pins, dihydrothiophene, dihydropyran thiopyran, dihydro-Chie pin, tetrahydrophthalic Chie pins, dihydrooxazole, dihydroisoxazole, dihydrothiazole, dihydro-isothiazole, dihydrofuranyl Zhang, dihydro-oxadiazole, dihydro-oxazine, dihydro-oxadiazine, dihydro-oxazepin, tetrahydrooxazine peptidase pins, dihydro oxa-diazepine, tetrahydrooxazine-diazepine, dihydro-thiadiazole, Jihidorochi ジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、 Jin, dihydrothienyl Asia Jin, dihydrothienyl azepine, tetrahydrothienyl azepine, dihydrothienyl azide azepine, tetrahydrothienyl azide azepine, indoline, isoindoline, dihydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran, dihydrobenzothiophene, dihydroisoquinoline benzothiophene, dihydro indazole, dihydro quinoline, tetrahydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, dihydrophthalazin, tetrahydropyran phthalazine, dihydro naphthyridine, tetrahydronaphthyridine, dihydroquinoxaline, tetrahydroquinoxaline, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, dihydro cinnolines, tetrahydropyran cinnolines, benzox thian, dihydro benzoxazine, dihydro benzothiazine, ラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。 Ladino morpholine, dihydro benzoxazole, dihydro-benzothiazole, dihydro benzimidazole, dihydro benzazepine, tetrahydrobenzazepine, dihydrobenzodiazepine, tetrahydrophthalic benzodiazepines, benzodioxepin bread, dihydro benzoxazepine, tetrahydropyran benzoxazepine, dihydro carbazole, tetrahydrocarbazole, dihydro acridine, tetrahydroacridine, dihydro dibenzofuran, dihydro dibenzothiophene, tetrahydrophthalic dibenzofuran, tetrahydrodibenzothiophene, dioxaindan, benzodioxane, chroman, benzothiophene dithiolane, Benzojichian ring and the like.
【0044】 [0044]
また、「3〜15員飽和複素環」としては、アジリジン、アゼチジン、アゾカン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、パーヒドロチエピン、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール Further, the "3 to 15-membered saturated heterocyclic ring", aziridine, azetidine, azocane, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, tetrazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, perhydro pyrimidine, perhydro pyridazine, perhydroazepine, Pahidoroji azepine, oxirane, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, perhydro Oki cell pins, thiirane, thietane, tetrahydrothiophene, tetrahydrothiopyran, perhydro Chie pins, tetrahydro-oxazole (oxazolidine), tetrahydro isoxazole (isoxazolidine), tetrahydrothiazole ( thiazolidine), tetrahydro-isothiazole (isothiazolidine), tetrahydrofuranyl disilazane, tetrahydropyran oxadiazole オキサジアゾリジン)、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール(チアジアゾリジン)、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、パーヒドロベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、 Oxadiazolidine), tetrahydrooxazine, tetrahydropyran oxadiazinetrione, perhydro oxazepin, perhydro-oxa-diazepine, tetrahydropyran thiadiazole (thiadiazolidine), tetrahydrophthalic thiazine, tetrahydrothienyl Asia Jin, perhydro thiazepine, Pahidorochi Ajiazepin, morpholine, thiomorpholine, oxathiane, perhydro benzofuran, perhydro isobenzofuran, perhydro benzothiophene, perhydro isobenzothiophene, perhydro indazole, perhydroquinoline, perhydroisoquinoline, perhydro phthalazine, perhydro naphthyridine , PA tetrahydroquinoxaline, par hydroxy mysterious phosphorus, perhydro cinnolines, perhydro benzoxazole, perhydro benzothiazole, ーヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロカルバゾール、パーヒドロアクリジン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン環等が挙げられる。 Over hydro-benzimidazole, par tetrahydrocarbazole, perhydro acridine, perhydro dibenzofuran, perhydro dibenzothiophene, dioxolane, dioxane, dithiolane, dithiane ring, and the like.
【0045】 [0045]
Wで示される「複素環」として好ましくは、「5〜10員複素環」が挙げられる。 Preferably a "heterocyclic ring" represented by W include the "5-10 membered heterocyclic". 具体的には、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリ Specifically, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, thiepin, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole , furazan, oxadiazole, oxazine, oxadiazine, oxazepine, oxadiazepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, indole, isoindole, indolizine, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, di thianaphthalene, indazole , quinoline, isoquinoline, quinolizine, purine, phthalazine, pteridine, naphthyridine, Kinokisari 、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサ , Quinazoline, cinnoline, benzoxazole, benzothiazole, benzimidazole, chromene, benzofurazan, benzothiadiazole, benzotriazole, pyrroline, imidazoline, triazoline, tetrazoline, pyrazoline, dihydropyridine, tetrahydropyridine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine , dihydro-pyridazine, tetrahydropyridazine, dihydro azepine, tetrahydroazepine, dihydro-diazepine, tetrahydropyran-diazepine, dihydrofuran, dihydropyran, dihydrofuran Oki cell pins, tetrahydropyran Oki cell pins, dihydrothiophene, dihydropyran thiopyran, dihydro-Chie pin, tetrahydropyran Chie pins, dihydrooxazole, dihydroisoxazole ール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テ Lumpur, dihydrothiazole, dihydro-isothiazole, dihydrofuranyl Zhang, dihydro-oxadiazole, dihydro-oxazine, dihydro-oxadiazine, dihydro-oxazepin, tetrahydropyran oxazepin, dihydro oxa-diazepine, tetrahydrooxazine-diazepine, dihydro-thiadiazole, dihydrothiazine, dihydrothienyl Asia Jin, dihydrothienyl azepine, tetrahydrothienyl azepine, dihydrothienyl azide azepine, tetrahydrothienyl azide azepine, indoline, isoindoline, dihydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran, dihydrobenzothiophene, dihydroisoquinoline benzothiophene, dihydro indazole , dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, dihydrophthalazin, Te トラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等の5〜10員不飽和複素環、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジ Tiger hydro phthalazine, dihydro naphthyridine, tetrahydronaphthyridine, dihydroquinoxaline, tetrahydroquinoxaline, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, dihydro cinnolines, tetrahydropyran cinnolines, benzoxazine thian, dihydrobenzoxazine, dihydro benzothiazine, pyrazino morpholine, dihydrobenzo oxazole, dihydro-benzothiazole, dihydro benzimidazole, dioxaindan, benzodioxane, chroman, benzothiophene dithiolane, 5-10 membered unsaturated heterocyclic ring such as Benzojichian, for example, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, tetrazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, PA hexahydropyrimidine, perhydro pyridazine, perhydroazepine, Pahidoroji ゼピン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、パーヒドロオキセピン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、パーヒドロチエピン、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール(オキサジアゾリジン)、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール(チアジアゾリジン)、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモル Zepin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, perhydro Oki cell pins, tetrahydrothiophene, tetrahydrothiopyran, perhydro Chie pins, tetrahydro-oxazole (oxazolidine), tetrahydro isoxazole (isoxazolidine), tetrahydrothiazole (thiazolidine), tetrahydroisoquinoline thiazole (iso thiazolidine), tetrahydrofuranyl disilazane, tetrahydropyran oxadiazole (oxadiazolidine), tetrahydrooxazine, tetrahydropyran oxadiazinetrione, perhydro oxazepin, perhydro-oxa-diazepine, tetrahydropyran thiadiazole (thiadiazolidine), tetrahydrophthalic thiazine, Tetorahidorochi Ajiajin, perhydro thiazepine, perhydro Ji azide azepine, morpholine, Chiomoru リン、オキサチアン、パーヒドロベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン環等の5〜10員飽和複素環等の5〜10員複素環が挙げられる。 Phosphorus, oxathiane, perhydro benzofuran, perhydro isobenzofuran, perhydro benzothiophene, perhydro isobenzothiophene, perhydro indazole, perhydroquinoline, perhydroisoquinoline, perhydro phthalazine, perhydro naphthyridine, par tetrahydroquinoxaline, par include hydroxy mysterious phosphorus, perhydro cinnolines, perhydro benzoxazole, perhydro benzothiazole, perhydro benzimidazole, dioxolane, dioxane, dithiolane, 5-10 membered heterocyclic ring having 5 to 10 membered saturated heterocyclic ring such as dithiane ring It is.
【0046】 [0046]
Wで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」は、Wで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」と同じ意味を表わす。 "Substituent" represented by the "optionally substituted heterocyclic group" in W is the same as "substituent" in the "optionally substituted hydrocarbon group" represented by W meaning representing the. さらに、Wで示される「置換基を有していてもよい複素環基」は「置換基を有していてもよい炭化水素基」を置換基として有していてもよい。 Furthermore, "optionally substituted heterocyclic group" represented by W may have a substituent "optionally substituted hydrocarbon group". ここで、「置換基を有していてもよい炭化水素基」は前記と同じ意味を表わす。 Here, "optionally substituted hydrocarbon group" have the same meanings as defined above.
【0047】 [0047]
また、好ましい化合物の具体例としては、 Specific examples of preferred compounds are
化合物1:1−ブチル−8−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン・塩酸塩、 Compound 1: 1-butyl-8 - [(3,5-dimethyl-1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl) methyl] 3,8-triazaspiro [4.5] decane-2,4 dione hydrochloride,
化合物2:1−ベンジル−9−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−イソブチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン・2塩酸塩、 Compound 2: 1-benzyl-9 - [(3,5-dimethyl-1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecane - 2,5-dione dihydrochloride,
化合物3:9−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−イソブチル−1−(3−メチルベンジル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン・2塩酸塩、 Compound 3: 9 - [(3,5-dimethyl-1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1- (3-methylbenzyl) -1,4,9- triazaspiro [5 .5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
化合物4:9−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−イソブチル−1−(2−メトキシベンジル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン・2塩酸塩、 Compound 4: 9 - [(3,5-dimethyl-1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1- (2-methoxybenzyl) -1,4,9- triazaspiro [5 .5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
化合物5:9−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−イソブチル−1−(3−メトキシベンジル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン・2塩酸塩、 Compound 5: 9 - [(3,5-dimethyl-1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1- (3-methoxybenzyl) -1,4,9- triazaspiro [5 .5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
【0048】 [0048]
化合物6:9−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−イソブチル−1−(2−メチルベンジル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン・2塩酸塩、 Compound 6: 9 - [(3,5-dimethyl-1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1- (2-methylbenzyl) -1,4,9- triazaspiro [5 .5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
化合物7:3−[(シクロヘキシルメトキシ)メチル]−9−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1−プロピル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン・2塩酸塩、 Compound 7: 3 - [(cyclohexyl) methyl] -9 - [(3,5-dimethyl-1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl) methyl] -1-propyl -1,4,9- triazaspiro [ 5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
化合物8:1−ブチル−9−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン・2塩酸塩、 Compound 8: 1-butyl-9 - [(3,5-dimethyl-1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl) methyl] -3- (1-hydroxy-2-methylpropyl) -1,4,9 - triazaspiro [5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
化合物9:(3R)−1−ブチル−9−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン・2塩酸塩、 Compound 9: (3R) -1-butyl-9 - [(3,5-dimethyl-1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl) methyl] -3 - [(1R) -1-hydroxy-2-methyl propyl] -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
化合物10:1−ブチル−9−{[3,5−ジメチル−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−3−イソブチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン・2塩酸塩、 Compound 10: 1-butyl-9 - {[3,5-dimethyl-1- (4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl] methyl} -3-isobutyl -1,4,9- triazaspiro [5 .5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
【0049】 [0049]
化合物11:1−ブチル−9−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン・2塩酸塩、 Compound 11: 1-butyl-9 - [(3,5-dimethyl-1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl) methyl] -3- (tetrahydro -2H- pyran-4-ylmethyl) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
化合物12:1−ブチル−3−(2−シクロヘキシルエチル)−9−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン・2塩酸塩、 Compound 12: 1-butyl-3- (2-cyclohexylethyl) -9 - [(3,5-dimethyl-1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl) methyl] -1,4,9- triazaspiro [5 .5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
化合物13:(3S)−1−ブチル−9−[(5−クロロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−イソブチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン・2塩酸塩、 Compound 13: (3S) -1-butyl-9 - [(5-chloro-3-methyl-1-phenyl -1H- pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl -1,4,9- triazaspiro [ 5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
化合物14:N−[4−(4−{[(3S)−1−ブチル−3−イソブチル−2,5−ジオキソ−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル]メチル}−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]メタンスルホンアミド・2塩酸塩、 Compound 14: N- [4- (4 - {[(3S) -1- butyl-3-isobutyl-2,5-dioxo -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecane-9-yl] methyl } -3,5-dimethyl -1H- pyrazol-1-yl) phenyl] methanesulfonamide dihydrochloride,
化合物15:(3S)−1−ブチル−9−{[1−(4−フルオロフェニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−3−イソブチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン・2塩酸塩、 Compound 15: (3S)-1-butyl-9 - {[1- (4-fluorophenyl) -3,5-dimethyl -1H- pyrazol-4-yl] methyl} -3-isobutyl -1,4,9 - triazaspiro [5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
【0050】 [0050]
化合物16:(3S)−1−ブチル−9−{[1−(4−ヒドロキシフェニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−3−イソブチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン・2塩酸塩、 Compound 16: (3S)-1-butyl-9 - {[1- (4-hydroxyphenyl) -3,5-dimethyl -1H- pyrazol-4-yl] methyl} -3-isobutyl -1,4,9 - triazaspiro [5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
化合物17:(3R)−1−ブチル−9−{[3,5−ジメチル−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−3−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン・2塩酸塩、 Compound 17: (3R) -1-butyl-9 - {[3,5-dimethyl-1- (4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl] methyl} -3 - [(1R) -1- hydroxy-2-methylpropyl] -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
化合物18:(3S)−1−ブチル−9−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[(1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン・2塩酸塩、 Compound 18: (3S) -1-butyl-9 - [(3,5-dimethyl-1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl) methyl] -3 - [(1S) -1-hydroxy-2-methyl propyl] -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
化合物19:(3S)−9−[(1−シクロヘキシル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−イソブチル−1−プロピル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン・2塩酸塩、 Compound 19: (3S) -9 - [(1- cyclohexyl-3,5-dimethyl -1H- pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1-propyl -1,4,9- triazaspiro [5. 5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
化合物20:(3S)−9−[(1−シクロヘキシル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−(シクロヘキシルメチル)−1−プロピル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン・2塩酸塩、 Compound 20: (3S) -9 - [(1- cyclohexyl-3,5-dimethyl -1H- pyrazol-4-yl) methyl] -3- (cyclohexylmethyl) -1-propyl -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
【0051】 [0051]
化合物21:(3R)−1−ブチル−3−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−9−{[1−(4−ヒドロキシフェニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン・2塩酸塩、 Compound 21: (3R)-1-butyl -3 - [(1R) -1- hydroxy-2-methylpropyl] -9 - {[1- (4-hydroxyphenyl) -3,5-dimethyl -1H- pyrazole 4-yl] methyl} -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
化合物22:N−{4−[4−({(3R)−1−ブチル−3−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−2,5−ジオキソ−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル}メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}メタンスルホンアミド・2塩酸塩、 Compound 22: N- {4- [4 - ({(3R) -1- butyl -3 - [(1R) -1- hydroxy-2-methylpropyl] -2,5-dioxo -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecane-9-yl} methyl) -3,5-dimethyl -1H- pyrazol-1-yl] phenyl} methanesulfonamide dihydrochloride,
化合物23:N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(4−{[(3S)−3−イソブチル−2,5−ジオキソ−1−プロピル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル]メチル}−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド・3塩酸塩、 Compound 23: N- [2- (dimethylamino) ethyl] -4- (4 - {[(3S) -3- isobutyl-2,5-dioxo-1-propyl -1,4,9- triazaspiro [5. 5] undecane-9-yl] methyl} -3,5-dimethyl--1H- pyrazol-1-yl) benzenesulfonamide trihydrochloride,
化合物24:メチル 4−(4−{[(3S)−1−ブチル−3−イソブチル−2,5−ジオキソ−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル]メチル}−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)安息香酸・2塩酸塩、 Compound 24: Methyl 4- (4 - {[(3S) -1- butyl-3-isobutyl-2,5-dioxo -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecane-9-yl] methyl} - 3,5-dimethyl -1H- pyrazol-1-yl) benzoic acid dihydrochloride,
化合物25:メチル 4−(4−{[(3S)−1−ブチル−3−(シクロヘキシルメチル)−2,5−ジオキソ−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル]メチル}−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)安息香酸・2塩酸塩、 Compound 25: Methyl 4- (4 - {[(3S) -1- butyl-3- (cyclohexylmethyl) -2,5-dioxo -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecane-9-yl] methyl} -3,5-dimethyl--1H- pyrazol-1-yl) benzoic acid dihydrochloride,
【0052】 [0052]
化合物26:4−(4−{[(3S)−1−ブチル−3−イソブチル−2,5−ジオキソ−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル]メチル}−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ベンゼンスルホンアミド・3塩酸塩、 Compound 26: 4- (4 - {[(3S) -1- butyl-3-isobutyl-2,5-dioxo -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecane-9-yl] methyl} -3 , 5-dimethyl -1H- pyrazol-1-yl)-N-[3- (dimethylamino) propyl] benzenesulfonamide trihydrochloride,
化合物27:(3R)−9−[(1−シクロヘキシル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−1−プロピル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン・2塩酸塩、 Compound 27: (3R) -9 - [(1- cyclohexyl-3,5-dimethyl -1H- pyrazol-4-yl) methyl] -3 - [(1R) -1- hydroxy-2-methylpropyl] -1 - propyl -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
化合物28:(3R)−9−[(1−シクロヘキシル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル]−1−プロピル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン・2塩酸塩、 Compound 28: (3R) -9 - [(1- cyclohexyl-3,5-dimethyl -1H- pyrazol-4-yl) methyl] -3 - [(R) - cyclohexyl (hydroxy) methyl] -1-propyl - 1,4,9- triazaspiro [5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
化合物29:9−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−イソブチル−1−プロピル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン、 Compound 29: 9 - [(3,5-dimethyl-1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1-propyl -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecane - 2,5-dione,
化合物30:1−ベンジル−9−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−イソブチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン、 Compound 30: 1-benzyl-9 - [(3,5-dimethyl-1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecane - 2,5-dione,
【0053】 [0053]
化合物31:9−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−イソブチル−1−(3−メトキシベンジル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン、 Compound 31: 9 - [(3,5-dimethyl-1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1- (3-methoxybenzyl) -1,4,9- triazaspiro [5 .5] undecane-2,5-dione,
化合物32:9−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−イソブチル−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン、 Compound 32: 9 - [(3,5-dimethyl-1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1 (pyridin-2-ylmethyl) -1,4,9- triazaspiro [ 5.5] undecane-2,5-dione,
化合物33:9−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−イソブチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン、 Compound 33: 9 - [(3,5-dimethyl-1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1 (pyridin-3-ylmethyl) -1,4,9- triazaspiro [ 5.5] undecane-2,5-dione,
化合物34:9−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−イソブチル−1−(2−メチルベンジル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン、 Compound 34: 9 - [(3,5-dimethyl-1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1- (2-methylbenzyl) -1,4,9- triazaspiro [5 .5] undecane-2,5-dione,
化合物35:9−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−イソブチル−1−(3−メチルベンジル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン、 Compound 35: 9 - [(3,5-dimethyl-1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1- (3-methylbenzyl) -1,4,9- triazaspiro [5 .5] undecane-2,5-dione,
【0054】 [0054]
化合物36:9−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−イソブチル−1−プロピル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン・2塩酸塩、 Compound 36: 9 - [(3,5-dimethyl-1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1-propyl -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecane - 2,5-dione dihydrochloride,
化合物37:1−ブチル−9−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−イソブチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,5−ジオン・2塩酸塩等が挙げられる。 Compound 37: 1-butyl-9 - [(3,5-dimethyl-1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecane - 2,5-dione dihydrochloride, and the like.
【0055】 [0055]
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。 In the present invention, it isomers unless otherwise specified encompasses all this. 例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。 For example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylene group, an alkenylene group, the alkynylene group include the ones straight and branched chain. さらに、二重結合、環、縮合環における異性体(E、Z、シス、トランス体)、不斉炭素の存在等による異性体(R、S体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー)、旋光性を有する光学活性体(D、L、d、l体)、クロマトグラフ分離による極性体(高極性体、低極性体)、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。 Furthermore, isomers on double bond, ring, fused ring (E, Z, cis, trans-isomer), isomers generated from asymmetric carbon (R, S bodies, alpha, beta-configuration, enantiomer, diastereomer) , optically active isomers (D, L, d, l-isomer), polar compounds generated by chromatographic separation (more polar body, low polar compound), equilibrium compounds, rotamers, mixtures thereof at any ratio, racemic mixtures are also included in the present invention.
【0056】 [0056]
一般式(I)で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。 Compound represented by the general formula (I) may be converted into a salt by a known method. 塩としては薬理学的に許容される塩が好ましい。 Preferred salts are pharmacologically acceptable as salts.
薬理学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩、酸付加塩等が挙げられる。 Examples of the pharmaceutically acceptable salts, alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, amine salts, acid addition salts.
【0057】 [0057]
薬理学的に許容される塩は、水溶性のものが好ましい。 Salts pharmacologically acceptable, preferably water-soluble. 適当な塩としては、アルカリ金属(カリウム、ナトリウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン(テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、リジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩が挙げられる。 Suitable salts include salts of alkali metals (potassium, sodium etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium etc.), ammonium salts, organic amine (tetramethylammonium pharmaceutically acceptable, triethylamine, methylamine , dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, and salts N- methyl -D- glucamine etc.).
【0058】 [0058]
酸付加塩は水溶性であることが好ましい。 It is preferred acid addition salts are water-soluble. 適当な酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。 Suitable acid addition salts, such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, inorganic salts such as nitrates or acetates, lactates, tartrates, benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, and organic salts such as gluconate.
【0059】 [0059]
一般式(I)で示される化合物およびそれらの塩は溶媒和物に変換することもできる。 Compounds and their salts represented by the general formula (I) can also be converted to a solvate.
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。 The solvates are preferably non-toxic and water-soluble. 適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒(例えば、エタノール等)のような溶媒和物が挙げられる。 Suitable solvates, for example water, alcohol solvents (e.g., ethanol, etc.), and the solvates such as.
【0060】 [0060]
一般式(I)で示される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩はすべて好ましい。 All compounds of general formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof pharmacologically represented by the general formula (I) are preferred. 具体的には、実施例に記載した化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩が挙げられる。 Specific examples thereof include the compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof pharmacologically described in Example.
【0061】 [0061]
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。 The addition salts include also quaternary ammonium salts. 四級アンモニウム塩とは、一般式(I)で示される化合物の窒素原子が、R 基によって四級化されたものを表わす。 The quaternary ammonium salts, nitrogen atoms of the compound represented by formula (I) represents what is quaternized by R 0 group.
基は、C1〜8アルキル基、フェニル基によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。 R 0 group represents a C1~8 alkyl group substituted C1~8 alkyl group, by a phenyl group.
【0062】 [0062]
本発明化合物は任意の方法でN−オキシドにすることができる。 The compounds of the invention can be N- oxides in any way. N−オキシドとは、一般式(I)で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。 The N- oxide, nitrogen atom of the compound represented by formula (I), represents what was oxidized.
【0063】 [0063]
また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式(I)で示される化合物に変換する化合物をいう。 The prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound which is converted to a compound represented by the general formula (I) by reaction with enzymes, gastric acids and so on within an organism. 一般式(I)で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式(I)で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等);一般式(I)で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパ Examples of the prodrug of the compound represented by the general formula (I), if the compound represented by formula (I) has an amino group, the amino group is acylated, alkylated, phosphorylated compounds (e.g., general amino group is eicosanoylated of compounds of formula (I), alanyl, pentylaminocarbonyl, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxy carbonylation, tetrahydrofuranyl reduction, 1,3-dioxolen-4-yl oxy methylation, acetoxymethyl reduction, tert- butylated, etc.); when the compounds represented by formula (I) have a hydroxyl group, the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylation, borated compounds (e.g., hydroxyl group acetylation of the compound represented by formula (I), palmitoylation, prop イル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);一般式(I)で示される化合物がカルボキシ基を有する場合該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等);等が挙げられる。 Yl, pivaloylation, succinylation, fumaryl reduction, alanyl, dimethylaminomethylcarbonyl compounds, etc.); the general formula (I) compounds wherein the carboxy group is esterified if having a carboxyl group represented by amidation compounds (e.g., formula (I) the carboxy group with ethyl ester of the compound represented by the phenyl ester, carboxymethyl ester, dimethylaminomethyl ester, pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl and the like; esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compounds, etc.) . これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。 These compounds can be prepared by processes known per se. また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。 The prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either hydrate or non-hydrate.
【0064】 [0064]
【本発明化合物の製造方法】 [Production method of the present invention compounds]
一般式(I)で示される本発明化合物は、国際公開第01/40227号パンフレットまたは国際公開第02/74770号パンフレットに記載された方法、あるいはそれに準じた方法で製造することができる。 Generally the compound of the present invention represented by formula (I) can be prepared by WO 01/40227 pamphlet or WO 02/74770 Patent methods described pamphlet or a method analogous thereto.
以下に化合物1の製造方法を記す。 It is shown below process for the preparation of compounds 1.
【0065】 [0065]
化合物1(1−ブチル−8−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン・塩酸塩)の製造方法: Compound 1 (1-butyl-8 - [(3,5-dimethyl-1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl) methyl] 3,8-triazaspiro [4.5] decane-2,4 dione hydrochloride) a method of manufacturing:
N−ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリドンとブチルアミン・塩酸塩、およびシアン化カリウムを用いて、N−ベンジルオキシカルボニル−4−シアノ−4−(1−ブチルアミノ)ピペリジン・塩酸塩を得た。 N- benzyloxycarbonyl-4- piperidone and butylamine hydrochloride, and using potassium cyanide, to give the N- benzyloxycarbonyl-4-cyano-4- (1-butylamino) piperidine hydrochloride. さらに、シアン酸カリウムを用いて環化反応に付した後、脱保護反応によって1−ブチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオンを得た。 Further, after subjecting to cyclization reaction with potassium cyanate to give 1-butyl-3,8-triazaspiro [4.5] decane-2,4-dione by deprotection reaction. 得られた化合物と3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元的アミノ化反応に付し、以下の物性値を有する化合物1を得た。 The obtained compound and 3,5-dimethyl-1-phenyl -1H- pyrazole-and using sodium triacetoxyborohydride subjected to reductive amination reaction, compound 1 having the following physical properties It was obtained.
TLC:Rf 0.58(クロロホルム:メタノール=10:1); TLC: Rf 0.58 (chloroform: methanol = 10: 1);
NMR(CD OD):δ 7.55 (m, 5H), 4.38 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.47 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3H)。 NMR (CD 3 OD): δ 7.55 (m, 5H), 4.38 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.47 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0. 95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物2〜37の製造方法は、国際公開第01/40227号パンフレットまたは国際公開第02/74770号パンフレットに記載されている。 Process for the preparation of compounds 2-37 are described in WO 01/40227 pamphlet, or WO 02/74770 pamphlet.
【0066】 [0066]
【毒性】 【toxicity】
一般式(I)で示される化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。 Formula is very low toxicity of the compounds is represented by (I), it is safe enough to use as a medicament.
【0067】 [0067]
【医薬品への適用】 [Application to pharmaceuticals]
哺乳動物、特にヒトにおいて、一般式(I)で示される本発明化合物は、CCR5アゴニスト作用を有するので、例えば、喘息、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、鼻炎、結膜炎、潰瘍性大腸炎等、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、乾癬、多発性硬化症、ヒト免疫不全ウィルス感染(後天性免疫不全症候群等)、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症、虚血再灌流傷害、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、癌転移等の予防および/または治療に有用である。 Mammals, especially humans, the compound of the present invention represented by the general formula (I) have a CCR5 agonist activity, for example, asthma, nephritis, nephropathy, hepatitis, arthritis, rheumatoid arthritis, rhinitis, conjunctivitis, ulcerative colitis, etc., transplant organ rejection, immunosuppression, psoriasis, multiple sclerosis, human immunodeficiency virus infection (acquired immune deficiency syndrome, etc.), atopic dermatitis, urticaria, allergic bronchopulmonary aspergillosis, allergic eosinophilic gastroenteritis, ischemia-reperfusion injury, acute respiratory distress syndrome, shock accompanying bacterial infection, diabetes mellitus, useful in the prevention and / or treatment of such cancer metastasis.
【0068】 [0068]
一般式(I)で示される化合物、またはそれらの塩、またはそれらのプロドラッグを上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。 A compound represented by the general formula (I), or a salt thereof or the prodrug thereof used for the above purpose, usually administered systemically or locally administered in the form of oral or parenteral.
【0069】 [0069]
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、1回につき、1mgから1000mgの範囲で、1日1回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、1回につき、1mgから100mgの範囲で、1日1回から数回非経口投与(好ましくは、静脈内投与)されるか、または1日1時間から24時間の範囲で静脈内に持続投与される。 Dosage, the age, body weight, symptom, therapeutic effect, administration method, duration of the treatment etc., normally, the human adult, the doses per person, in the range of 1000mg of 1 mg, are several times orally administered once a day Luke, or human adult, the doses per person are, in the range of 1mg to 100mg, several parenteral administration (preferably, intravenously) from once a day or by the, or from 1 hour 1 day 24 hours continuous administration intravenously in a range.
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。 As mentioned above, the doses to be used depend upon various conditions, to sometimes sufficient in an amount less than the above dosages, also may be necessary beyond the range.
【0070】 [0070]
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。 When administering the compound of the present invention, solid compositions for oral administration, the internal liquid preparation for oral administration and injections for parenteral administration, external preparations, used as a suppository or the like.
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。 The solid compositions for oral administration, tablets, pills, capsules, powders, granules and the like. カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。 The capsules include hard capsules and soft capsules.
【0071】 [0071]
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤(ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等)、結合剤(ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等)、崩壊剤(繊維素グリコール酸カルシウム等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム等)、安定剤、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸等)等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。 In such solid preparation for internal use, one or more active substances either as such or excipient (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminometasilicate), a disintegrant (cellulose calcium glycolate etc.), lubricating agents (magnesium stearate etc.), stabilizers, solubilizers (glutamate, mixed with aspartic acid, etc.) or the like, according to conventional methods used in formulation. また、必要によりコーティング剤(白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等)で被覆していてもよいし、また2以上の層で被覆していてもよい。 Also, coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.) may be coated with, or may be coated with two or more layers. さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。 Furthermore, capsules of absorbable materials such as gelatin.
【0072】 [0072]
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。 Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like. このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤(精製水、エタノールまたはそれらの混液等)に溶解、懸濁または乳化される。 In such solutions, one or more active substances are generally used diluent (purified water, ethanol, mixture thereof etc.), suspending or emulsifying. さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。 Further, such a liquid agent may comprise a wetting agent, suspending agent, emulsifier, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, preservatives, may also contain buffering agents and the like.
【0073】 [0073]
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 The injections for parenteral administration include solutions, suspensions, injections solid used dissolved or suspended in the emulsion and a solvent. 注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。 Injections, dissolving one or more active substances in a solvent used in suspension or emulsion. 溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。 As a solvent, for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycols, alcohols and the like and combinations thereof, such as ethanol is used. さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート80(登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。 Further, this injection may include stabilizers, solubilizers (glutamate, aspartic acid, Polysorbate 80 (registered trademark), etc.), suspending agents, emulsifying agents, soothing agent, buffering agents, may also contain preservatives, etc. . これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。 These are prepared by aseptic manipulation be sterilized at a final step. また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。 Alternatively, an aseptic solid agent such as to produce a freeze dried product, may be used by dissolving in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
【0074】 [0074]
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。 Other formulations for parenteral administration which comprise one or more active substances, liquids for external use, ointments may be prepared by methods known per se, liniments, inhalants, sprays, suppositories and vaginal administration pessary or the like for are included.
【0075】 [0075]
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。 Sprays stabilizer such as sodium hydrogen sulfite besides the diluent generally used, a buffer agent so as to provide isotonicity, for example, sodium chloride, isotonic agents such as sodium citrate or citric acid it may contain. スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。 The preparation process of sprays is described in detail in, for example, U.S. Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
【0076】 [0076]
本発明の一般式(I)で表される化合物、またはそれらの塩は、他の薬剤、例えば、HIV感染の予防および/または治療剤(特に、AIDSの予防および/または治療剤)と組み合わせて用いてもよい。 Compounds represented by the general formula (I) of the present invention or salts thereof, may be used in combination with other drugs, for example, in combination with a prophylactic and / or therapeutic agent for HIV infection (particularly, AIDS prevention and / or therapeutic agent) it may be used. この場合、これらの薬物は、別々にあるいは同時に、薬理学的に許容されうる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、溶解補助剤、希釈剤等と混合して製剤化し、HIV感染の予防および/または治療のための医薬組成物として経口的にまたは非経口的に投与することができる。 In this case, these drugs, separately or simultaneously, pharmacologically acceptable excipient, binder, disintegrating agent, lubricant, stabilizer, solubilizing agent, formulated in admixture with a diluent or the like it can be administered orally or parenterally as a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of HIV infection.
【0077】 [0077]
本発明の一般式(I)で表される化合物、またはそれらの塩は、他のHIV感染の予防および/または治療剤(特に、AIDSの予防および/または治療剤)に対して耐性を獲得したHIV−1に対して感染阻害作用を有する。 Formula (I) compound represented by the present invention or a salt thereof, the other prevention of HIV infection and / or therapeutic agents (especially, prevention and / or therapeutic agent for AIDS) have acquired resistance to having an infection inhibitory effect on HIV-1. 従って、他のHIV感染の予防および/または治療剤が効果を示さなくなったHIV感染者に対しても用いることができる。 Therefore, prevention and / or therapeutic agent for other HIV infection can also be used for HIV-infected persons that are no longer exhibit the effect. この場合、本発明化合物を単剤で用いても良いが、感染しているHIV−1株が耐性を獲得したHIV感染の予防および/または治療剤またはそれ以外の薬剤と併用して用いても良い。 In this case, the present compound may be used alone, but used in combination with infected with HIV infection HIV-1 strain acquired resistance is the prophylaxis and / or therapeutic agents or other agents good.
【0078】 [0078]
本発明は一般式(I)で表わされる化合物、またはそれらの塩とHIV感染を阻害しない薬物を組み合わせてなり、単剤よりもHIV感染の予防および/または治療効果が増強されたものをも含む。 The present invention has the general formula (I) compound represented by, or be a combination of drugs that do not inhibit their salts and HIV infection, including those than single agent prophylaxis and / or treatment effect for HIV infection is enhanced .
【0079】 [0079]
本発明の一般式(I)で表される化合物、またはそれらの塩と組み合わせて用いられる他のHIV感染の予防および/または治療剤の例としては、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、CCR結合剤(例えば、ケモカイン活性化剤、ケモカインレセプターの内因性のリガンドまたはその誘導体、ケモカインレセプターに対する抗体、ケモカイン拮抗剤(例えば、CCR2拮抗剤、CCR3拮抗剤、CCR4拮抗剤、CCR5拮抗剤、CXCR4拮抗剤等)等)、フュージョン阻害剤、HIV−1の表面抗原に対する抗体、HIV−1のワクチン等が挙げられる。 Compounds represented by the general formula (I) of the present invention, or examples of prophylactic and / or therapeutic agent of the combination of other HIV infection used as their salts, reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, CCR binding agents (e.g., chemokine activator, endogenous ligand or a derivative thereof chemokine receptors, antibodies against the chemokine receptor, chemokine antagonists (e.g., CCR2 antagonist, CCR3 antagonist, CCR4 antagonist, CCR5 antagonist, CXCR4 antagonist agent) and the like), fusion inhibitors, antibodies against the surface antigen of HIV-1, include vaccine such as the HIV-1.
【0080】 [0080]
逆転写酵素阻害剤として、具体的には、(1)核酸系逆転写酵素阻害剤のジドブジン(商品名:レトロビル)、ジダノシン(商品名:ヴァイデックス)、ザルシタビン(商品名:ハイビッド)、スタブジン(商品名:ゼリット)、ラミブジン(商品名:エピビル)、アバカビル(商品名:ザイアジェン)、アデフォビル、アデフォビル ジピボキシル、エントリシタビン(商品名:コビラシル)、PMPA(商品名:テノフォヴィル)等、(2)非核酸系逆転写酵素阻害剤のネビラピン(商品名:ビラミューン)、デラビルジン(商品名:レスクリプター)、エファビレンツ(商品名:サスティバ、ストックリン)、カプラヴィリン(AG1549)等が挙げられる。 As a reverse transcriptase inhibitor, specifically, (1) zidovudine nucleoside reverse transcriptase inhibitors (trade name: Retrovir), didanosine (brand name: Vai Dex), zalcitabine (brand name: Haibiddo), stavudine ( Product name: Zeritto), lamivudine (trade name: Epivir), abacavir (trade name: Zaiajen), adefovir, adefovir dipivoxil, entry Sita bottle (trade name: Kobirashiru), PMPA (trade name: Tenofoviru), etc., (2) non nevirapine nucleoside reverse transcriptase inhibitors (trade name: Viramune), delavirdine (brand name: Rescriptor), efavirenz (brand name: Sustiva, stock phosphorus), and capsule Ravirin (AG1549) and the like.
【0081】 [0081]
プロテアーゼ阻害剤として、具体的には、インジナビル(商品名:クリキシバン)、リトナビル(商品名:ノービア)、ネルフィナビル(商品名:ビラセプト)、サキナビル(商品名:インビラーゼ、フォートベース)、アンプリナビル(商品名:エジネラーゼ)、ロピナビル(商品名:カレトラ)、ティプラナビル等が挙げられる。 As a protease inhibitor, in particular, indinavir (brand name: Crixivan), ritonavir (trade name: NORVIR), nelfinavir (trade name: Viracept), saquinavir (trade name: Invirase, Fort-based), the amplifier Lina building (trade name: Ejineraze), lopinavir (trade name: Kaletra), Tipuranabiru, and the like.
【0082】 [0082]
ケモカインレセプターの内因性のリガンドとしては、具体的には、MIP−1α、MIP−1β、RANTES、SDF−1α、SDF−1β、MCP−1、MCP−2、MCP−4、エオタキシン(Eotaxin)、MDC等が挙げられる。 The endogenous ligands of chemokine receptors, specifically, MIP-1α, MIP-1β, RANTES, SDF-1α, SDF-1β, MCP-1, MCP-2, MCP-4, eotaxin (Eotaxin), MDC, and the like.
【0083】 [0083]
内因性リガンドの誘導体としては、具体的には、AOP−RANTES、Met−SDF−1α、Met−SDF−1β等が挙げられる。 Derivatives of the endogenous ligand, specifically, AOP-RANTES, Met-SDF-1α, Met-SDF-1β, and the like.
ケモカインレセプターの抗体としては、具体的には、Pro−140等が挙げられる。 Antibodies of chemokine receptor, specifically, Pro-140 and the like.
【0084】 [0084]
CCR2拮抗剤としては、具体的には、WO99/07351号、WO99/40913号、WO00/46195号、WO00/46196号、WO00/46197号、WO00/46198号、WO00/46199号、WO00/69432号、WO00/69815号またはBioorg. The CCR2 antagonist, specifically, No. WO99 / ​​07 351, No. WO99 / ​​40913, No. WO00 / 46 195, No. WO00 / forty-six thousand one hundred ninety-six, No. WO00 / 46,197, No. WO00 / forty-six thousand one hundred and ninety-eight, No. WO00 / 46,199, No. WO00 / 69,432 , WO00 / 69815 Patent or Bioorg. Med. Med. Chem. Chem. Lett. Lett. 10 , 1803 (2000)に記載された化合物等が挙げられる。 Include 10, 1803 compounds described in (2000).
【0085】 [0085]
CCR3拮抗剤としては、具体的には、DE19837386号、WO99/55324号、WO99/55330号、WO00/04003号、WO00/27800号、WO00/27835号、WO00/27843号、WO00/29377号、WO00/31032号、WO00/31033号、WO00/34278号、WO00/35449号、WO00/35451号、WO00/35452号、WO00/35453号、WO00/35454号、WO00/35876号、WO00/35877号、WO00/41685号、WO00/51607号、WO00/51608号、WO00/51609号、WO00/51610号、WO00/53172号、WO00/53600号、WO00/58305号、WO0 The CCR3 antagonists, specifically, Nos DE19837386, No. WO99 / ​​fifty-five thousand three hundred and twenty-four, No. WO99 / ​​55330, No. WO00 / 04003, No. WO00 / 27800, No. WO00 / 27835, WO00 / 27843 Patent, No. WO00 / 29377, WO00 / 31032 Nos., WO00 / 31033 Patent, WO00 / 34278 Patent, WO00 / 35449 Patent, WO00 / 35451 Patent, WO00 / 35452 Patent, WO00 / 35453 Patent, No. WO00 / 35454, No. WO00 / 35876, No. WO00 / 35877, WO00 / No. 41685, No. WO00 / 51607, No. WO00 / 51608, No. WO00 / 51609, No. WO00 / 51610, No. WO00 / 53172, WO00 / 53600 Patent, No. WO00 / 58305, WO0 /59497号、WO00/59498号、WO00/59502号、WO00/59503号、WO00/62814号、WO00/73327号またはWO01/09088号に記載された化合物等が挙げられる。 / Nos 59497, No. WO00 / 59498, No. WO00 / 59502, No. WO00 / 59,503, No. WO00 / 62814, etc. compounds described in JP WO00 / 73,327 or No. WO01 / 09 088 can be mentioned.
【0086】 [0086]
CCR4拮抗剤としては、具体的には、WO02/030357号、WO02/030358号に記載された等が挙げられる。 The CCR4 antagonist, specifically, No. WO02 / 030 357, and the like described in JP WO02 / 030,358.
【0087】 [0087]
CCR5拮抗剤としては、具体的には、TAK−779、TAK−220、SCH−D、SCH−C等が挙げられる。 The CCR5 antagonist, specifically, TAK-779, TAK-220, SCH-D, SCH-C, and the like. さらにWO99/17773号、WO99/32100号、WO00/06085号、WO00/06146号、WO00/10965号、WO00/06153号、WO00/21916号、WO00/37455号、EP1013276号、WO00/38680号、WO00/39125号、WO00/40239号、WO00/42045号、WO00/53175号、WO00/42852号、WO00/66551号、WO00/66558号、WO00/66559号、WO00/66141号、WO00/68203号、JP2000309598号、WO00/51607号、WO00/51608号、WO00/51609号、WO00/51610号、WO00/56729号、WO00/59497号、WO00/ Further WO99 / ​​17773 Patent, No. WO99 / ​​32100, No. WO00 / 06 085, No. WO00 / 06 146, No. WO00 / 10965, No. WO00 / 06153, No. WO00 / 21916, No. WO00 / 37,455, No. EP1013276, No. WO00 / 38680, WO00 / 39125 Nos., WO00 / 40239 Patent, WO00 / 42045 Patent, WO00 / 53175 Patent, WO00 / 42852 Patent, WO00 / 66551 Patent, WO00 / 66558 Patent, No. WO00 / 66559, No. WO00 / 66141, No. WO00 / 68203, JP2000309598 Patent, No. WO00 / 51607, No. WO00 / 51608, No. WO00 / 51609, No. WO00 / 51610, WO00 / 56729 Patent, No. WO00 / 59497, WO00 / 9498号、WO00/59502号、WO00/59503号、WO00/76933号、WO98/25605号、WO99/04794号、WO99/38514号またはBioorg. Nos. 9498, No. WO00 / 59502, No. WO00 / 59503, No. WO00 / 76933, No. WO98 / 25605, No. WO99 / ​​04794, WO99 / ​​38514 Patent or Bioorg. Med. Med. Chem. Chem. Lett. Lett. 10 , 1803 (2000)に記載された化合物等が挙げられる。 Include 10, 1803 compounds described in (2000).
【0088】 [0088]
CXCR4拮抗剤としては、具体的には、AMD−3100、T−22、KRH−1120またはWO00/66112号に記載された化合物等が挙げられる。 The CXCR4 antagonist, specifically, compounds described in AMD-3100, T-22, No. KRH-1120 or WO00 / 66,112 and the like.
【0089】 [0089]
フュージョン阻害剤としては、具体的には、T−20(pentafuside)、T−1249等が挙げられる。 The fusion inhibitors, specifically, T-20 (pentafuside), etc. T-1249 and the like.
以上の併用薬剤は例示であって、本発明はこれらに限定されるものではない。 Above combination drug are illustrative and the present invention is not limited thereto.
【0090】 [0090]
代表的な逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤の通常の臨床投与量は、例えば、以下に示すとおりであるが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Normal clinical dose of typical reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors, for example, but is as shown below, the present invention is not limited thereto.
ジドブジン:100mgカプセル、1回200mg、1日3回; Zidovudine: 100mg capsule, once 200mg, 1 three times a day;
300mg錠剤、1回300mg、1日2回; 300mg tablet, once 300mg, 1 twice daily;
ジダノシン:25〜200mg錠剤、1回125〜200mg、1日2回; Didanosine: 25~200mg tablet, once 125~200mg, 2 times a day;
ザルシタビン:0.375mg〜0.75mg錠剤、1回0.75mg、1日3回; Zalcitabine: 0.375mg~0.75mg tablet, once 0.75mg, 1 three times a day;
スタブジン:15〜40mgカプセル、1回30〜40mg、1日2回; Stavudine: 15~40mg capsule, once 30~40mg, 2 times a day;
ラミブジン:150mg錠剤、1回150mg、1日2回; Lamivudine: 150mg tablet, once 150mg, 1 twice daily;
アバカビル:300mg錠剤、1回300mg、1日2回; Abacavir: 300mg tablet, once 300mg, 1 twice daily;
ネビラピン:200mg錠剤、1回200mg、14日間1日1回、その後1日2回; Nevirapine: 200 mg tablet, once 200 mg, 14 days once a day, 2 times then 1 day;
デラビルジン:100mg錠剤、1回400mg、1日3回; Delavirdine: 100mg tablet, once 400mg, 1 three times a day;
エファビレンツ:50〜200mgカプセル、1回600mg、1日1回; Efavirenz: 50~200mg capsule, once 600mg, 1 once a day;
インジナビル:200〜400カプセル、1回800mg、1日3回; Indinavir: 200 to 400 capsules, once 800mg, 1 three times a day;
リトナビル:100mgカプセル、1回600mg、1日2回; Ritonavir: 100mg capsule, once 600mg, 1 twice daily;
ネルフィナビル:250mg錠剤、1回750mg、1日3回; Nelfinavir: 250mg tablet, once 750mg, 1 three times a day;
サキナビル:200mgカプセル、1回1,200mg、1日3回; Saquinavir: 200mg capsule, once 1,200mg, 1 three times a day;
アンプレナビル:50〜150mg錠剤、1回1,200mg、1日2回。 Amprenavir: 50~150mg tablet, once 1,200mg, 2 times a day.
【0091】 [0091]
【実施例】 【Example】
一般式(I)で示される本発明化合物の効果は、以下の実験によって証明された。 Effect of the present compound represented by the general formula (I) was demonstrated by the following experiments. 以下に実験方法を示すが、これに限定されるものではない。 The following shows the experimental methods, but not limited thereto.
【0092】 [0092]
[生物学的実施例] [Biological Examples]
CCR5活性化剤がCCR5活性化作用を有することは、例えば、以下の実験で証明された。 The CCR5 activator having CCR5 activating function, for example, was demonstrated in the following experiment. 全体の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、遺伝子高発現細胞を作製し、常法となっている方法を活用した。 Entire operation is based on the fundamental genetic engineering techniques, to produce a gene highly expressing cells, utilizing a method which is a conventional method. また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および/または測定感度の改良を加えたものである。 The measuring method of the present invention is as follows, to evaluate the present compound is an improvement of the improvement and / or measuring sensitivity of the measuring accuracy. 以下に詳細な実験方法を示した。 Showed a detailed experimental methods are described below.
【0093】 [0093]
実施例1:CCR5アゴニストによる細胞内Ca濃度の上昇(1−1)ヒトCCR5発現細胞の樹立<1−1−A>ヒトCCR5遺伝子の単離ヒト胎盤cDNAは、Marathon cDNA amplification kit(Clontech)を用いて作製した。 Example 1: increase in intracellular Ca concentration by CCR5 agonists (1-1) Establishment of human CCR5 expressing cell <1-1-A> Isolation human placental cDNA of the human CCR5 gene, Marathon cDNA Amplification kit of (Clontech) It was produced using. PCRプライマーであるhCCR5XbaI−F1:5'−AGCTAGTCTAGATCCGTTCCCCTACAAGAAACTCTCC−3'(配列番号1)およびhCCR5XbaI−R1:5'−AGCTAGTCTAGAGTGCACAACTCTGACTGGGTCACCA−3'(配列番号2)は、GenBank U54994の配列に基き設計した。 A PCR primer hCCR5XbaI-F1: 5'-AGCTAGTCTAGATCCGTTCCCCTACAAGAAACTCTCC-3 '(SEQ ID NO: 1) and hCCR5XbaI-R1: 5'-AGCTAGTCTAGAGTGCACAACTCTGACTGGGTCACCA-3' (SEQ ID NO: 2) were designed based on the sequence of GenBank U54994.
ヒト胎盤cDNAを鋳型として、Ex Taq(Takara)を用いて、PCR反応(95℃で2分→[95℃で30秒、60℃で45秒、72℃で1分]×35回)を行なった。 Human placental cDNA as the template and using Ex Taq (Takara), carried out the PCR reaction (2 minutes at 95 ℃ → [95 ℃ for 30 seconds, 45 seconds at 60 ° C., 1 min at 72 ° C.] 35 times ×) the It was. 増幅したPCR産物を、1%アガロースゲル電気泳動後、QIAquick Gel Extraction Kit(QIAGEN)を用いて精製し、制限酵素XbaIで切断した。 The amplified PCR product, after 1% agarose gel electrophoresis, purified using QIAquick Gel Extraction Kit (QIAGEN), and digested with restriction enzyme XbaI. 切断した断片を、発現ベクターpEF−BOS−bsrにDNA Ligation Kit Ver. The cleaved fragments, DNA Ligation Kit Ver the expression vector pEF-BOS-bsr. 2(Takara)を用いて連結し、大腸菌DH5αに形質転換した。 2 ligated with (Takara), and transformed into E. coli DH5 [alpha. このプラスミドpEF−BOS−bsr/hCCR5を調製し、DNA配列を確認した。 The plasmid pEF-BOS-bsr / hCCR5 was prepared, the DNA sequence was confirmed.
【0094】 [0094]
<1−1−B>CHO細胞の培養CHO−dhfr(−)は、Ham's F−12(ウシ胎児血清(10%)、ペニシリン(50U/ml)、ストレプトマイシン(50mg/ml)含有)を用いて炭酸ガスインキュベーター(温度:37℃、CO 濃度:5%、湿度:95%)内で培養した。 <1-1-B> CHO cells cultured CHO-dhfr (-) is, Ham's F-12 (fetal calf serum (10%), penicillin (50 U / ml), streptomycin (50 mg / ml) containing) the using carbon dioxide incubator (temperature: 37 ° C., CO 2 concentration: 5%, humidity: 95%) were cultured in. また、形質導入した細胞は、上記にブラストサイジン(5μg/ml)を添加し、培養した。 Also, the transduced cells are above the addition of blasticidin (5 [mu] g / ml), and cultured.
【0095】 [0095]
<1−1−C>CHO細胞への形質導入DMRIE−C reagent(Gibco BRL)を用いて、プラスミドpEF−BOS−bsr/hCCR5をCHO−dhfr(−)細胞に形質導入した。 Using <1-1-C> transduced DMRIE-C reagent to CHO cells (Gibco BRL), the plasmid pEF-BOS-bsr / hCCR5 the CHO-dhfr (-) was transduced into cells. 48時間後、5μg/mlのブラストサイジンを含む培地に交換して選択を行ない、安定過剰発現細胞を樹立した。 After 48 hours, selection is made by exchanging the medium containing blasticidin 5 [mu] g / ml, thereby establishing a stable over-expression cells.
【0096】 [0096]
<1−1−D>CCR5発現解析前記<1−1−C>に記載の方法によって得られたクローンにおけるヒトCCR5発現強度を、細胞をフルオレセインイソチオシアネート(fluorescein isothiocyanate)(FITC)標識抗ヒトCCR5抗体(BD Pharmingen)によって検出し、FACSort(登録商標、ベクトン・ディッキンソン社製)を用いて測定し、解析を行った。 <1-1-D> human CCR5 expression level in the clone obtained by the method described in CCR5 expression analysis wherein <1-1-C>, cells fluorescein isothiocyanate (fluorescein isothiocyanate) (FITC) labeled anti-human CCR5 detected by an antibody (BD Pharmingen), was measured using a FACSort (registered trademark, manufactured by Becton Dickinson), it was analyzed. なお、アイソタイプコントロール抗体として、FITC標識マウスIgG2aκ(BD Pharmingen)を使用した。 As an isotype control antibody was used FITC-labeled mouse IgG2aκ (BD Pharmingen).
【0097】 [0097]
(1−2)CCR5アゴニストによる細胞内Ca濃度上昇と、内因性リガンドによるCCR5アゴニスト作用の阻害<1−2−A>CCR5アゴニストによる細胞内Ca濃度の上昇前記(1−1)で作製したヒトCCR5安定発現CHO細胞を3.5×10 cells/100μl/ウェルで播種した。 (1-2) Human produced in the intracellular Ca concentration increased by CCR5 agonists, inhibition of CCR5 agonist activity by endogenous ligand <1-2-A> increase the intracellular Ca concentration by CCR5 agonists (1-1) the CCR5 stably expressing CHO cells were seeded at 3.5 × 10 4 cells / 100μl / well. 翌日、培地を80μl/ウェルのアッセイバッファー(Fura−2AM(5μM)、Probenecid(2.5mM)、HEPES(20mM pH7.4)含有Ham's F−12)に置き換えて1時間37℃で培養した後、100μlの洗浄バッファー(Hanks(9.8mg/ml)、HEPES(20mM)、probenecide(2.5mM)含有)で2回洗い、更に100μlの洗浄バッファーを加え30分室温静置した。 The next day, assay buffer media 80 [mu] l / well and incubated for 1 hour at 37 ° C. by replacing (Fura-2AM (5μM), Probenecid (2.5mM), HEPES (20mM pH7.4) containing Ham's F-12) after, 100 [mu] l wash buffer washed twice with (Hanks (9.8mg / ml), HEPES (20mM), probenecide (2.5mM) containing), further for 30 minutes at room temperature standing added wash buffer 100 [mu] l. 化合物4、化合物6、化合物7、化合物23、化合物36(各々0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30μM)を加え、3分後にMIP−1α(30μM)を添加し、4分後に細胞内Ca濃度の上昇をモニターした。 Compound 4, Compound 6, Compound 7, Compound 23, Compound 36 (each 0.01,0.03,0.1,0.3,1,3,10,30MyuM) was added, after 3 minutes MIP-l [alpha] ( was added 30 [mu] M), we were monitored increase in the intracellular Ca concentration after 4 minutes. 細胞内Ca濃度はFluorescence Drug Screening System4000(浜松ホトニクス社製)を用いて、励起光340nm/380nmのシグナル強度を測定した。 Intracellular Ca concentrations using Fluorescence Drug Screening System4000 (manufactured by Hamamatsu Photonics) to measure the signal intensity of the excitation light 340 nm / 380 nm. 試験化合物のアゴニスト活性は、化合物非添加時のMIP−1αのシグナル強度を100%として次の式により算出した。 Agonist activity of test compounds was calculated by the following equation signal intensities MIP-l [alpha] when the compound non-added as 100%.
【数1】 [Number 1]
【0098】 [0098]
[結果] [result]
化合物4、化合物6、化合物7、化合物23、化合物36の5化合物は10μMの濃度で、内因性リガンドであるMIP−1αと同様にアゴニスト活性を示した(表1)。 Compound 4, Compound 6, Compound 7, Compound 23, at a concentration of 5 compounds 10μM of compound 36, showed similar agonistic activity and MIP-l [alpha] endogenous ligand (Table 1).
【表1】 [Table 1]
【0099】 [0099]
<1−2−B>内因性リガンドによるCCR5アゴニストの作用阻害前記<1−2−A>と同様にして、内因性リガンドによるCCR5アゴニストの作用阻害活性を調べた。 <1-2-B> action inhibiting said CCR5 agonist by endogenous ligands in the same manner as <1-2-A>, examined the effect inhibitory activity of CCR5 agonist by endogenous ligands. CCR5内因性リガンドであるMIP−1α(10nM)を加え、3分後に各アゴニスト(10μM)を添加し、4分後に細胞内Ca濃度(シグナル強度)を測定した。 CCR5 is an endogenous ligand MIP-l [alpha] a (10 nM) was added, was added the agonist (10 [mu] M) after 3 minutes was measured intracellular Ca concentration (signal intensity) after 4 minutes.
【0100】 [0100]
[結果] [result]
化合物4、化合物6、化合物7、化合物23、化合物36の5化合物は単独でCCR5の細胞内Ca濃度(シグナル強度)を上昇させたが、CCR5の内因性リガンドであるMIP−1αを予め添加することによりCCR5の脱感作が起こり、本発明化合物による細胞内Ca濃度(シグナル強度)の上昇はほぼ完全に抑制された(表2)。 Compound 4, Compound 6, Compound 7, Compound 23, 5 of Compound 36 was allowed alone elevate intracellular Ca concentration of CCR5 (signal intensity) is added in advance of MIP-l [alpha] is an endogenous ligand for CCR5 occurs desensitization of CCR5 by an increase in intracellular Ca concentration by the present invention compounds (signal intensity) was almost completely inhibited (Table 2). したがって、これらの化合物はCCR5を特異的に活性化することが示された。 Thus, these compounds have been shown to specifically activate CCR5.
【表2】 [Table 2]
【0101】 [0101]
実施例2:ヒトCCR5発現細胞(hCCR5−Ba/F3細胞)の遊走試験(2−1)ヒトCCR5発現細胞の樹立<2−1−A>ヒトCCR5遺伝子の単離前記<1−1−A>ヒトCCR5遺伝子の単離に記載の方法によって行った。 Example 2: Migration tests of human CCR5 expressing cell (hCCR5-Ba / F3 cells) (2-1) Establishment of human CCR5 expressing cell <2-1-A> Isolation said human CCR5 gene <1-1-A > was performed by the method described for the isolation of human CCR5 gene.
【0102】 [0102]
<2−1−B>Ba/F3細胞の培養Ba/F3細胞は抗生剤(Antibiotic−Antimyotic)(終濃度:ペニシリンGナトリウム(100U/ml)、硫酸ストレプトマイシン(100μg/ml)、アンフォテリシンB(0.25μg/ml))(Gibco BRL)、ウシ胎児血清(FBS)(10%)、インターロイキン3(IL−3)(5ng/ml)(Pepro Tech、Inc)含有RPMI−1640培地(Gibco BRL)を用い、炭酸ガスインキュベーター内(温度:37℃、CO 濃度:5%、湿度:95%)で静置培養した。 <2-1-B> Ba / F3 culture Ba / F3 cells cells antibiotics (Antibiotic-Antimyotic) (final concentration: penicillin G sodium (100U / ml), streptomycin sulfate (100μg / ml), amphotericin B (0 .25μg / ml)) (Gibco BRL), fetal bovine serum (FBS) (10%), interleukin 3 (IL-3) (5ng / ml) (Pepro Tech, Inc) RPMI-1640 medium containing (Gibco BRL) the use, in a carbon dioxide incubator (temperature: 37 ° C., CO 2 concentration: 5%, humidity: 95%) were static culture at. 外来遺伝子安定過剰発現細胞の培養には上記培地に終濃度10μg/mlになるようにブラストサイジン(Kaken pharmaceutical)を添加した。 The culture of a foreign gene stably overexpressing cells were added blasticidin (Kaken Pharmaceutical) to a final concentration of 10 [mu] g / ml in the above medium.
【0103】 [0103]
<2−1−C>Ba/F3細胞への形質導入ヒトCCR5発現用プラスミド(pEF−BOS−bsr/hCCR5)をAat IIで消化し、直鎖化した。 <2-1-C> Ba / F3 transduced human CCR5 expression plasmid into cells (pEF-BOS-bsr / hCCR5) was digested with Aat II, it was linearized. 直鎖化したプラスミドをQIA quick PCR Purification Kit(QIAGEN)を用いて精製した後、エレクトロポレーション(Gene Pulser(BIO RAD)960μF/250V)によりBa/F3細胞に導入した。 After purification using linearized plasmid QIA quick PCR Purification Kit (QIAGEN), and introduced into Ba / F3 cells by electroporation (Gene Pulser (BIO RAD) 960μF / 250V). 細胞は96ウェル培養プレートに1000、100、10cells/100μl/ウェルの密度で播種し、48時間後、終濃度10μg/mlになるようにブラストサイジンを添加して、ブラストサイジン耐性株をクローニングし、導入した外来遺伝子を発現する安定過剰発現クローン(hCCR5−Ba/F3細胞)を樹立した。 Cells were seeded in 96-well culture plates at a density of 1000,100,10cells / 100μl / well, it was added after 48 hours, blasticidin to a final concentration of 10 [mu] g / ml, clone blasticidin-resistant strains and, thereby establishing a stable over-expression clone (hCCR5-Ba / F3 cells) expressing a foreign gene introduced.
【0104】 [0104]
<2−1−D>CCR5発現解析前記<1−1−D>に記載の方法によって行った。 Was carried out by the method described in <2-1-D> CCR5 expression analysis wherein <1-1-D>.
【0105】 [0105]
(2−2)細胞遊走試験CCR5アゴニストに対するヒトCCR5を発現したBa/F3細胞の遊走能を調べた。 (2-2) was examined migration ability of Ba / F3 cells expressing human CCR5 on cell migration test CCR5 agonist. まず、24穴トランスウェルプレートの下室に0.01、0.03、0.1、0.3、1μMの試験化合物(0.5ml/ウェル)を加え、上室にhCCR5−Ba/F3細胞(1×10 cells/0.05ml/ウェル)を加えた。 First, test compound 0.01,0.03,0.1,0.3,1μM the (0.5 ml / well) was added to the lower chamber of 24 well transwell plates, the upper chamber hCCR5-Ba / F3 cells the (1 × 10 5 cells / 0.05ml / well) was added. 上室を下室に重ねることで試験を開始し、炭酸ガスインキュベーター(温度:37℃、CO 濃度:5%、湿度:95%)内で3時間インキュベーションした。 Start the test by overlapping the upper chamber to the lower chamber, a carbon dioxide incubator (temperature: 37 ° C., CO 2 concentration: 5%, humidity: 95%) were incubated for 3 hours in a. また、これらの遊走細胞数を相対評価するために、最初に添加した細胞すべてが遊走した場合のスタンダードサンプル(1×10 cells/0.5ml/ウェルのケモカイン含有培地)を調製し、これも同様にインキュベーションした。 Further, in order to relatively evaluate the number of these migratory cells, all initially added cells were prepared standard sample (chemokine medium containing 1 × 10 5 cells / 0.5ml / well) in the case of migration, which is also and incubated in the same way. 上室の外側下部を0.5mLの洗浄バッファー(エチレンジアミン四酢酸ナトリウム(EDTA)(2mM)、FBS(0.1%)含有リン酸緩衝生理食塩水(PBS))を用いて下室に洗い込み、下室に遊走した細胞をFACSチューブに回収した。 An outer lower portion of the upper chamber 0.5mL wash buffer narrowing washed into the lower chamber with (sodium ethylenediamine tetraacetate (EDTA) (2mM), FBS (0.1%) in phosphate buffered saline (PBS)) was recovered cells migrated to the lower chamber to FACS tubes. スタンダードについても、0.5mlの洗浄バッファーを加えた。 For even standard was added wash buffer 0.5 ml. スタンダードサンプルおよび下室の細胞数をFACSort(登録商標、ベクトン・ディッキンソン社製)を用いて測定し、30秒間のゲート(FSC×SSC)内の細胞数を計数した。 Standard samples and cell number FACSort (TM, Becton Dickinson) in the lower chamber was measured using a number of cells was counted in the 30 second gate (FSC × SSC).
各濃度の試験化合物による遊走活性は、以下の式に従って算出し、結果はn=2の平均値で示した。 Migration activity by the test compound in each concentration was calculated according to the following equation and the results were expressed as mean value of n = 2.
【数2】 [Number 2]
【0106】 [0106]
[結果] [result]
0.01、0.1、1、10μMの濃度で、化合物4は33.1%、48.9%、23.4%、4.5%、化合物6は4.5%、29.7%、22.8%、7.4%、化合物7は0.1%、5.6%、38.9%、20.4%の細胞遊走活性を示した。 At a concentration of 0.01,0.1,1,10MyuM, Compound 4 33.1% 48.9%, 23.4%, 4.5%, Compound 6 4.5% 29.7 percent , 22.8%, 7.4%, compound 7 was 0.1%, 5.6% 38.9% showed 20.4% of the cell migration activity. これらの化合物による細胞遊走活性は、内因性リガンドと同様なベルシェイプ型の作用を示した。 Cell migration activity by these compounds showed effects similar bell-shape type with endogenous ligands. したがって、これらの化合物は内因性リガンドと同様にCCR5発現細胞を遊走させる作用を有することを確認した。 Thus, these compounds were confirmed to have an effect to migrate similarly CCR5 expressing cells and endogenous ligands.
【0107】 [0107]
実施例3:CCR5受容体のインターナリゼーション試験前記(1−1)に記載の方法によって調製したヒトCCR5発現CHO細胞1×10 cellsを10μMの試験化合物(0.5%FBS含、0.1%DMSO含、Ham's F−12(Gibco BRL))、100nM ヒトMIP−1α(0.5%FBS含、0.1%DMSO含、Ham's F−12)または培地(0.5%FBS含、0.1%DMSO含、Ham's F−12)100μlに懸濁し、37℃の恒温槽にて30分間インキュベーションした。 Example 3: CCR5 receptor internalisation study the human CCR5 expressing CHO cells 1 × 10 6 cells of the test compound 10μM prepared according to the method described in (1-1) of (0.5% FBS-containing, 0. 1% DMSO containing, Ham's F-12 (Gibco BRL)), 100nM human MIP-1α (0.5% FBS-containing, 0.1% DMSO-containing, Ham's F-12) or medium (0.5 % FBS containing, 0.1% DMSO-containing, suspended in Ham's F-12) 100μl, were incubated for 30 minutes in a thermostatic bath at 37 ° C.. その後1mlの氷冷したPBS(−)を加えて1400rpmにて遠心し、上清を除去することによって細胞を洗浄した。 Thereafter 1ml of ice-cold PBS (-) was added was centrifuged at 1400 rpm, the cells were washed by removing the supernatant. 洗浄は2回行った。 Washing was carried out twice. 細胞をFITC標識抗humanCCR5抗体(2D7)またはアイソタイプコントロール抗体10μlに懸濁して氷上にて30分間静置した。 Cells were suspended in FITC-labeled anti-humanCCR5 antibody (2D7) or an isotype control antibody 10μl allowed to stand on ice for 30 minutes. 1mlの氷冷PBSを加え1400rpmにて遠心して洗浄を行った後500μLのPBS(−)に再懸濁したのち、FACSort(登録商標、ベクトン・ディッキンソン社製)にてFITC(FL−1)の蛍光強度を測定した。 1ml of ice cold PBS was added in 500μL after centrifugation washed with 1400 rpm PBS (-) After resuspension in, FACSort (TM, Becton Dickinson) at FITC of (FL-1) the fluorescence intensity was measured. 蛍光強度(mean値)から以下の式を用いて受容体残存率(%)を算出した。 Calculated receptor residual rate (%) using the following formula from the fluorescence intensity (mean value).
【数3】 [Number 3]
【0108】 [0108]
[結果] [result]
化合物4、化合物6、化合物7を添加した群において細胞表面上のCCR5受容体残存率はそれぞれ44.8%、52.8%、58.0%であり、内因性リガンドであるMIP−1α(55.3%)と同等のCCR5インターナリゼーションを起こす能力を有した。 Compound 4, Compound 6, Compound 7 (44.8%), respectively CCR5 receptor residual ratio on the cell surface in the group supplemented with 52.8% and 58.0%, and endogenous ligands MIP-l [alpha] ( 55.3%) and had the ability to undergo comparable CCR5 internalization.
【0109】 [0109]
実施例4:細胞内cAMP濃度の低下試験前記(1−1)に記載の方法によって調製した2×10 cellsのヒトCCR5発現CHO細胞を10%FBS含Ham's F−12 200μl/ウェルで96ウェルプレートに播種し、一晩37℃炭酸ガスインキュベーター内にて培養した。 Example 4: reduction test the intracellular cAMP concentration (1-1) with 2 × 10 5 cells of human CCR5 expressing CHO cells with 10% FBS containing Ham's F-12 200μl / well according to the method described in They were seeded in 96-well plates, and cultured overnight at 37 ° C. in a carbon dioxide incubator. 上清を捨て、細胞をPBS(−)200μlで2回洗浄してから100μlの0.5mM IBMX(0.5%FBS 含Ham's F−12)を加えて37℃にて30分間インキュベーションした。 The supernatant was discarded, the cells PBS (-) 0.5mM IBMX of 100μl was washed twice (0.5% FBS-containing Ham's F-12) and incubated for 30 minutes at 37 ° C. was added in 200μl . その後40mMのフォルスコリンまたはアッセイバッファー(0.5%FBS Ham's F−12)50μlと各試験化合物(10、100、1000nM)または内因性リガンド(ヒトMIP−1α、ヒトRANTES、ヒトMDC、各100nM)を50μl加えて、37℃にて15分間インキュベーションした。 Then 40mM forskolin or assay buffer (0.5% FBS Ham's F-12) 50μl and each test compound (10,100,1000NM) or endogenous ligand (human MIP-l [alpha], human RANTES, human MDC, each the 100 nM) was added 50 [mu] l, and incubated for 15 minutes at 37 ° C.. 上清を捨て、cAMP Enzymeimmunoassay Biotrak(EIA)System(Amersham Biosciences) に附属のLysis Bufferを200μl加えて10分間シェイカーで振とうさせた。 The supernatant was discarded, the Lysis Buffer annexed to cAMP Enzymeimmunoassay Biotrak (EIA) System (Amersham Biosciences) was shaken in shaker was added 200 [mu] l 10 min. この上清中のcAMP濃度は、cAMP Enzymeimmunoassay Biotrak(EIA)Systemを用いて測定した。 cAMP concentration in the supernatant was measured using the cAMP Enzymeimmunoassay Biotrak (EIA) System. 詳しくは、サンプルとウサギ抗cAMP血清を混合してロバ抗ウサギIgコートプレートに撒きこみ、室温にて2時間静置した。 For details, by mixing a sample and a rabbit anti-cAMP sera crowded plated on donkey anti-rabbit Ig-coated plates and allowed to stand at room temperature for 2 hours. ペルオキシダーゼ標識cAMPを加えて室温で1時間静置した後、上清を廃棄してキット付属の洗浄バッファーにてウェルを洗浄した。 After standing at room temperature for 1 hour peroxidase-labeled cAMP, wells were washed with kit wash buffer and the supernatant discarded. 酵素基質を加えて室温にて1時間静置した後、450nm(対照波長:690nm)の吸光度をマイクロプレートリーダー(SPECTRAMAX−PRO)によって測定した。 After standing at room temperature for 1 hour by the addition of enzyme substrate, 450 nm (control wavelength: 690 nm) was measured by a microplate reader and the absorbance of (SPECTRAMAX-PRO).
【0110】 [0110]
[結果] [result]
CCR5アゴニストは、10、100、1000nMにおいて,試験化合物を添加してない群と比べて、13.9%、64.0%、70.6%(化合物4の抑制率)、6.8%、58.2%、69.2%(化合物6の抑制率)、−31.1%、13.5%、72.9%(化合物7の抑制率)、43.2%、50.2%、54.0%(化合物19の抑制率)、6.4%、43.6%、72.7%(化合物36の抑制率)の抑制率を示した。 CCR5 agonists, in 10,100,1000NM, compared to the group without addition of the test compound, 13.9%, 64.0% 70.6% (inhibition rate of the compound 4), 6.8%, 58.2% 69.2% (inhibition rate of the compound 6), - 31.1%, 13.5% 72.9% (inhibition rate of compound 7), 43.2% 50.2% 54.0% (inhibition rate of the compound 19), 6.4% 43.6% and the percent inhibition of 72.7% (inhibition rate of the compound 36). また、CCR5リガンドであるMIP−1αおよびRANTESは100nMでそれぞれ79.0%、69.3%の抑制率を示したが、CCR4リガンドであるMDCは抑制作用を示さなかった。 Also, 79.0 percent is MIP-l [alpha] and RANTES is CCR5 ligands respectively 100 nM, showed inhibition rates of 69.3%, MDC did not show an inhibitory effect is CCR4 ligand. したがって、これらの化合物はCCR5に特異的に作用して細胞内cAMP濃度を減少させることが示された。 Thus, these compounds have been shown to decrease the intracellular cAMP concentration and act specifically on CCR5.
【0111】 [0111]
実施例5:mRNA発現誘導試験(5−1)細胞調製前記(2−1)ヒトCCR5発現細胞の樹立に記載の方法によって細胞を調製した。 Example 5: mRNA expression induction test (5-1) Cell Preparation The (2-1) cells were prepared according to the method described in establishment of human CCR5 expressing cells.
【0112】 [0112]
(5−2)RNAの調製細胞を回収して、4mlのPBSで1回洗浄し、175μlのSV RNA Lysis Buffer(Promega)で溶解した。 (5-2) to recover the RNA Preparation cells were washed once with 4ml of PBS, and lysed in 175μl of SV RNA Lysis Buffer (Promega). total RNAの精製にはSV total RNA Isolation System(Promega)を用い、RNAの収量はOD 260 nm測定によって算出した。 using SV total RNA Isolation System (Promega) for purification of total RNA, RNA yield was calculated by OD 260 nm measurement.
【0113】 [0113]
(5−3)cDNAの合成cDNAは1〜5μgのtotal RNAを熱変性(65℃、10分間)させて、氷上で急冷した後、First−Strand cDNA Synthesis Kit(Amersham − Pharmacia Biotech)を用いて合成した。 (5-3) Synthesis cDNA was total RNA of heat denaturation (65 ° C., 10 minutes) of 1~5μg of cDNA by, after rapid cooling on ice, First-Strand cDNA Synthesis Kit - using (Amersham Pharmacia Biotech) synthesized.
【0114】 [0114]
(5−4)RT−PCR法によるmRNA発現解析前記(5−3)の方法により調製したcDNAをRT−PCR法によって解析した。 (5-4) were analyzed by cDNA The RT-PCR method was prepared by the method of mRNA expression analysis the by RT-PCR method (5-3).
mMCP−1のPCRプライマーであるmCCL2s:5'−CTCTTCCTCCACCACCATGC−3'(配列番号3)およびmCCL2a:5'−CATTTGGTTCCGATCCAGGTT−3'(配列番号4)は、GenBank NM_011333の配列に基づいて設計した。 mMCP-1 of a PCR primer mCCL2s: 5'-CTCTTCCTCCACCACCATGC-3 '(SEQ ID NO: 3) and mCCL2a: 5'-CATTTGGTTCCGATCCAGGTT-3' (SEQ ID NO: 4) were designed based on the sequence of GenBank NM_011333. mMIP−1βのPCRプライマーであるmCCL4s:5'−TCTTGCTCGTGGCTGCCT−3'(配列番号5)およびmCCL4a:5'−TGAGAAGCATCAGGGCTGAG−3'(配列番号6)は、GenBank NM_013652の配列に基づいて設計した。 A PCR primer mMIP-1β mCCL4s: 5'-TCTTGCTCGTGGCTGCCT-3 '(SEQ ID NO: 5) and mCCL4a: 5'-TGAGAAGCATCAGGGCTGAG-3' (SEQ ID NO: 6) were designed based on the sequence of GenBank NM_013652. β−actinのPCRプライマーであるβ−actin F1:5'−GCATTGTTACCAACTGGGAC−3'(配列番号7)およびβ−actin R1:5'−CGTGAGGGAGAGCATAGCCC−3'(配列番号8)は、GenBank NM_007393の配列に基づいて設計した。 A PCR primer β-actin β-actin F1: 5'-GCATTGTTACCAACTGGGAC-3 '(SEQ ID NO: 7) and β-actin R1: 5'-CGTGAGGGAGAGCATAGCCC-3' (SEQ ID NO: 8), the sequence of GenBank NM_007393 based were designed.
cDNAを鋳型として、Ex Taq(Takara)を用いて、PCR反応(95℃で2分→[94℃で30秒、62℃で30秒、72℃で30秒]×28〜34回)を行なった。 The cDNA as a template, using Ex Taq (Takara), performed (2 min at 95 ℃ → [94 ℃ for 30 seconds, 30 seconds at 62 ° C., 30 sec at 72 ° C.] × 28 to 34 times) PCR reaction It was. 増幅したPCR産物を、エチジウムブロマイド含有1.2%アガロースゲルで電気泳動後、UVイルミネ−ター上で写真を撮影した。 The amplified PCR product, after electrophoresis with ethidium bromide containing 1.2% agarose gel, UV Irumine - and photographed on coater.
【0115】 [0115]
(5−5)内因性リガンドおよびCCR5アゴニストによるmRNA発現誘導ヒト末梢血由来単球をRANTESで刺激すると、刺激2時間後にMCP−1、MIP−1βなどのmRNA発現が誘導されることが報告されている(J.Immunol., 2002, 168, 3557−62)。 (5-5) When the endogenous ligand and CCR5 agonist mRNA expression by inducing human peripheral blood-derived monocytes stimulated with RANTES, mRNA expression, such as MCP-1, MIP-1β have been reported to be induced to 2 hours after stimulation and that (J.Immunol., 2002, 168, 3557-62). そこで、化合物4、化合物6、化合物7の3化合物による、hCCR5−Ba/F3細胞でのMCP−1、MIP−1β、β−actinのmRNA発現誘導能を解析した。 Therefore, compounds 4, by compounds 6, 3 of Compound 7, MCP-1 in hCCR5-Ba / F3 cells, MIP-l [beta], was analyzed mRNA expression-inducing ability of beta-actin. また、これらのmRNA発現誘導がヒトCCR5を介していることを確認するために、ネガティブコントロールとしてBa/F3親細胞を用いた。 These mRNA expression induced in order to confirm that through the human CCR5, using Ba / F3 parental cells as a negative control.
詳しくは、hCCR5−Ba/F3細胞(1×10 cells/ml/ウェル)を12穴培養プレートに播き、ヒトRANTES、ヒトMIP−1α、ヒトMIP−1β(各々終濃度0.01μM)、あるいは化合物4、化合物6、化合物7(各々終濃度0.01、0.1、1、10μM)を1ml加えて培養した。 Specifically, sowing hCCR5-Ba / F3 cells (1 × 10 6 cells / ml / well) in 12 well culture plates, human RANTES, human MIP-l [alpha], human MIP-l [beta] (each final concentration 0.01 [mu] M), or compound 4, compound 6, compound 7 (each final concentration 0.01,0.1,1,10MyuM) were cultured with 1 ml. ネガティブコントロールのBa/F3親細胞(1×10 cells/ml/ウェル)に対しては、ヒトRANTES、ヒトMIP−1α、ヒトMIP−1β(各々終濃度0.01μM)、あるいは化合物4、化合物6、化合物7(各々終濃度10μM)1mlを加えて培養した。 For Ba / F3 parental cells negative control (1 × 10 6 cells / ml / well), human RANTES, human MIP-l [alpha], human MIP-l [beta] (each final concentration 0.01 [mu] M), or compound 4, compound 6, compound 7 was cultured with the (each final concentration 10 [mu] M) 1 ml. 刺激1時間後に細胞を回収して、total RNAを調製し、mRNA発現を解析した。 Cells were harvested 1 hour after stimulation, total RNA was prepared and analyzed for mRNA expression.
【0116】 [0116]
[結果] [result]
化合物4、化合物6、化合物7の3化合物は、ヒトCCR5発現細胞においてMCP−1およびMIP−1βのmRNA発現を誘導した。 Compound 4, Compound 6, 3 of Compound 7 induced mRNA expression of MCP-1 and MIP-l [beta] in human CCR5 expressing cells. また、これらの3化合物のBa/F3親細胞に対するmRNA発現誘導能についても調べた結果、いずれも無影響であった。 As a result of also examined mRNA expression-inducing ability in Ba / F3 parental cells of these 3 compounds were both unaffected. したがって、これらのmRNA発現誘導はヒトCCR5を介していることが確認された。 Therefore, these mRNA expression induction was confirmed that through the human CCR5.
【0117】 [0117]
製剤例1: Formulation Example 1:
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に50mgの活性成分を含有する錠剤100錠を得た。 The following components tabletted after mixing by a conventional method to obtain 100 tablets containing the active ingredient 50mg in one tablet.
・9−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−イソブチル−1−プロピル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5 - 9 - [(3,5-dimethyl-1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1-propyl -1,4,9- triazaspiro [5.5
]ウンデカン−2,5−ジオン・2塩酸塩 ・・・・・・5.0g ] Undecane-2,5-dione dihydrochloride ······ 5.0g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤) ・・・・・・0.2g Carboxymethyl cellulose calcium (disintegrating agent) · · · · · · 0.2 g
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) ・・・・・・0.1g Magnesium stearate (lubricant) · · · · · · 0.1 g
・微結晶セルロース ・・・・・・4.7g Microcrystalline cellulose ······ 4.7g
【0118】 [0118]
製剤例2: Formulation Example 2:
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、5mlずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル100本を得た。 After mixing by a conventional method the following components, the solution was sterilized in a conventional method, filled into ampoules 5 ml, by a conventional method and lyophilized to obtain 100 ampoules containing the active ingredient in 1 ampoule 20mg .
・9−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−イソブチル−1−プロピル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5 - 9 - [(3,5-dimethyl-1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1-propyl -1,4,9- triazaspiro [5.5
]ウンデカン−2,5−ジオン・2塩酸塩 ・・・・・・ 2.0g ] Undecane-2,5-dione dihydrochloride ······ 2.0g
・マンニトール ・・・・・・20g Mannitol ······ 20g
・蒸留水 ・・・・・・500ml Distilled water ······ 500ml
【0119】 [0119]
【配列表】 [Sequence Listing]

Claims (15)

  1. 一般式(I) The general formula (I)
    (式中、環Aは置換基を有していてもよい含窒素単環、二環または三環式複素環を表わし、環Bは置換基を有していてもよい5または6員含窒素複素環を表わし、Wは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を表わし、Yは結合手または主鎖の原子数1〜10のスペーサーを表わす。) (Wherein ring A good nitrogen containing monocyclic be substituted, bicyclic or represents a tricyclic heterocyclic ring B may have a substituent 5 or 6-membered nitrogen-containing represents a heterocycle, W is hydrogen atom, a substituent may also be a hydrocarbon group optionally having or substituted represents also heterocyclic group, Y is a bond or backbone atoms having 1, representing the 10 of the spacer.)
    で示される化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを含有してなるCCR5活性化剤。 Compound or a salt thereof, or CCR5 activator comprising a prodrug thereof, are shown in.
  2. 細胞遊走を引き起こす作用を有する請求項1記載のCCR5活性化剤。 CCR5 activation agent according to claim 1 which has the effect of causing cell migration.
  3. 脱感作を引き起こす作用を有する請求項1記載のCCR5活性化剤。 CCR5 activator of claim 1, further comprising an action that causes desensitization.
  4. インターナリゼーションを引き起こす作用を有する請求項1記載のCCR5活性化剤。 CCR5 activation agent according to claim 1 which has the effect of causing internalization.
  5. YがC1〜3アルキレンである請求項1記載のCCR5活性化剤。 Y is CCR5 activation agent according to claim 1 which is C1~3 alkylene.
  6. 環Aが9〜15員含窒素二環または三環式複素環である請求項1記載のCCR5活性化剤。 Ring A is CCR5 activation agent according to claim 1 which is 9 to 15-membered nitrogen-containing bicyclic or tricyclic heterocycle.
  7. 環Bが置換基を有していてもよいピラゾールである請求項1記載のCCR5活性化剤。 CCR5 activation agent according to claim 1 wherein ring B is a good pyrazole which may have a substituent.
  8. Wが置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい3〜15員複素環基である請求項1記載のCCR5活性化剤。 W is CCR5 activation agent according to claim 1, which is carbonized may have a substituent hydrogen group or may have a substituent 3-15 membered heterocyclic group.
  9. 環Aが Ring A
    (式中、環A は置換基を有していてもよい3〜8員同素環または複素環を表わす。)である請求項1記載のCCR5活性化剤。 (Wherein ring A 1 represents a 3-8 membered homocyclic or heterocyclic ring which may have a substituent.) CCR5 activation agent according to claim 1 is.
  10. YがC1〜3アルキレンである請求項9記載のCCR5活性化剤。 Y is CCR5 activator of claim 9 wherein the C1~3 alkylene.
  11. 環A が置換基を有していてもよい3〜8員複素環である請求項9記載のCCR5活性化剤。 CCR5 activator of claim 9, wherein ring A 1 is or 3-8 membered heterocyclic ring optionally having a substituent.
  12. 環Bが置換基を有していてもよいピラゾールである請求項9記載のCCR5活性化剤。 CCR5 activator of claim 9, wherein Ring B is a good pyrazole which may have a substituent.
  13. Wが置換基を有していてもよい炭素数3〜8の環状炭化水素基または置換基を有していてもよい5〜10員複素環基である請求項9記載のCCR5活性化剤。 W is CCR5 activator of claim 9, wherein the cyclic hydrocarbon group or may have a substituent 5-10 membered heterocyclic group having 3 to 8 carbon atoms which may have a substituent.
  14. 一般式(I) The general formula (I)
    (式中の記号は請求項1の記載と同じ意味を表わす。) (Symbols in the formula have the same meanings as described claim 1.)
    で示される化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、CCR5を活性化する方法。 In compound or a salt thereof represented or how an effective amount of prodrug which comprises administering to a mammal, activate CCR5,.
  15. CCR5活性化剤を製造するための、一般式(I) For the manufacture of a CCR5 activator of the general formula (I)
    (式中の記号は請求項1の記載と同じ意味を表わす。) (Symbols in the formula have the same meanings as described claim 1.)
    で示される化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグの使用。 In compound or a salt thereof represented or use of a prodrug thereof.
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