JP2004339178A - Method for producing oxirane compound - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing an essentially pure (S)- or (R)-oxirane derivative and provide a method for producing a benzoxazine derivative by using the essentially pure (S)- or (R)-oxirane derivative. <P>SOLUTION: The method produces an (S)- or (R)-oxirane derivative useful as an intermediate for medicines. The (S)- or (R)-oxirane derivative expressed by general formula (II) or (III) (the ring A is a benzene ring which may have substituents or a naphthalene ring which may have substituents) is produced in high efficiency by reacting a compound expressed by general formula (I) with (2R)- or (2S)-2-(chloromethyl)oxirane in the presence of a salen complex and an acid. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【０００５】
上記の反応は、塩基性条件下、（Ｒ）の立体配置を有するオキシラン誘導体を用いて、立体が反転した（Ｓ）の立体配置を有するオキシラン誘導体の製造方法である。
【０００６】
しかしながら、反応（Ａ）においては、クロロヒドリン化合物が１９％も生成する。目的物であるオキシラン化合物を得るためには分離操作が必要となり、工業的に生産する際には問題がある。
【０００７】
また、医薬品の製造中間体として有用なベンゾキサジン誘導体の製造方法として、例えば、以下に示すような反応（Ｂ）が、特許文献１に記載されている。
【０００８】
【化１０】

【０００９】
該反応に用いられるカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドは強塩基であり、対象となる化合物の官能基によっては用いることができない場合がある。また、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドは可燃性固体であり、工業的に用いる際には取扱いに注意を要する。
【００１０】
【特許文献１】
国際公開第ＷＯ０３／０２２８１３号パンフレット
【非特許文献１】
「テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）」、（英国）、１９９９年、第５５巻、第５０号、ｐ １４３８３，１４３８５
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
以上のことから、医薬品中間体として有用な、実質的に純粋な光学活性オキシラン化合物の、効率のよい製造方法の開発が望まれていた。また、ベンゾキサジン化合物の製造においては、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドに代わる、より温和な塩基を用いる条件の開発が望まれていた。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、この問題点に鑑み鋭意検討した結果、驚くべきことに、サレン錯体と酸の存在下、実質的に純粋な（２Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランから、実質的に純粋な（Ｓ）の立体配置を有するオキシラン誘導体を得る方法、および実質的に純粋な（２Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシランから、実質的に純粋な（Ｒ）の立体配置を有するオキシラン誘導体を得る方法を見出した。すなわち、この製造方法によれば、実質的に純粋なオキシラン化合物を効率よく提供することができる。
【００１３】
また、本発明者らは、意外にもカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドよりも温和な塩基を用いて、ベンゾキサジン環を構築できることも見出し、本発明を完成した。
【００１４】
【発明の開示】
すなわち、本発明は、
（１） サレン錯体および酸の存在下、一般式（Ｉ）
【００１５】
【化１１】

【００１６】
（式中、環Ａは、置換基を有していてもよいベンゼン環、または置換基を有していてもよいナフタレン環を表わす。）で示される化合物に、実質的に純粋な（２Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランを反応させることを特徴とする、実質的に純粋な一般式（ＩＩ）
【００１７】
【化１２】

【００１８】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される（Ｓ）−オキシラン誘導体の製造方法、
（２） サレン錯体および酸の存在下、一般式（Ｉ）で示される化合物に、実質的に純粋な（２Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシランを反応させることを特徴とする、実質的に純粋な一般式（ＩＩＩ）
【００１９】
【化１３】

【００２０】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される（Ｒ）−オキシラン誘導体の製造方法、
（３） 反応が、サレン錯体および酸で処理した後、塩基で処理する工程である上記（１）または（２）の製造方法、
（４） サレン錯体がアキラルである、上記（１）乃至（３）の製造方法、
（５） サレン錯体がＮ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）水和物である、上記（１）乃至（３）の製造方法、
（６） 酸がトリフルオロメタンスルホン酸である、上記（１）乃至（３）の製造方法、
（７） 温和な塩基の存在下、一般式（ＩＶ）
【００２１】
【化１４】

【００２２】
（式中、Ｒ^１は水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ^２は置換基を表わし、Ｘは脱離基を表わし、ｍは０または１〜４の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を閉環反応に付すことを特徴とする、一般式（ＩＶ）
【００２３】
【化１５】

【００２４】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示されるベンゾキサジン誘導体の製造方法、
（８） 温和な塩基の存在下、一般式（ＶＩ）
【００２５】
【化１６】

【００２６】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を閉環反応に付すことを特徴とする、一般式（ＶＩＩ）
【００２７】
【化１７】

【００２８】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示されるベンゾキサジン誘導体の製造方法、
（９） 温和な塩基が水酸化カリウムである、上記（７）または（８）の製造方法、
（１０） サレン錯体および酸の存在下、一般式（Ｉ）で示される化合物に、実質的に純粋な（２Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランを反応させ、得られた実質的に純粋な一般式（ＩＩ）で示される化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）
【００２９】
【化１８】

【００３０】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物による開環反応に付し、得られた一般式（ＩＶ）で示される化合物を、温和な塩基の存在下閉環反応に付すことを特徴とする、一般式（Ｖ）で示されるベンゾキサジン誘導体の製造方法、および
（１１） サレン錯体および酸の存在下、一般式（Ｉ）で示される化合物に、実質的に純粋な（２Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシランを反応させ、得られた実質的に純粋な一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物による開環反応に付し、得られた一般式（ＶＩ）で示される化合物を、温和な塩基の存在下閉環反応に付すことを特徴とする、一般式（ＶＩＩ）で示されるベンゾキサジン誘導体の製造方法に関する。
【００３１】
本明細書中、サレン錯体とは、２分子の置換基を有していてもよいサリチルアルデヒドと１分子の置換基を有していてもよいジアミンがシッフ塩基を形成した化合物と、金属原子からなる錯体分子、およびその溶媒和物を表わす。「置換基を有していてもよいサリチルアルデヒド」における置換基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのＣ１〜４アルキル基などが挙げられる。置換基を有していてもよいサリチルアルデヒドとしては、例えば、サリチルアルデヒド、２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド、２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒドなどが挙げられる。置換基を有していてもよいジアミンとしては、例えば、１，２−エタンジアミン、１，２−ベンゼンジアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン、またはトランス−１，２−シクロヘキサンジアミンなどが挙げられる。金属原子としては、例えば、コバルト、ニッケル、マンガン、鉄、クロム、アルミニウムなどが挙げられる。
【００３２】
本明細書中、酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
【００３３】
本明細書中、塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、例えばリン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、例えばフェニルリチウム等のアリールリチウム類、例えばブチルリチウム等のアルキルリチウム類、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド、例えば金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン等のアルキルアミン類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の芳香族アミン類、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７）等の有機塩基が挙げられる。
【００３４】
本明細書中、環Ａで表される「置換基を有していてもよいベンゼン環、または置換基を有していてもよいナフタレン環」における「置換基」としては、例えば（１）置換されていてもよいアルキル基、（２）置換されていてもよいアルケニル基、（３）置換されていてもよいアルキニル基、（４）置換されていてもよい炭素環基、（５）置換されていてもよい複素環基、（６）置換されていてもよい水酸基、（７）置換されていてもよいチオール基、（８）置換されていてもよいアミノ基、（９）置換されていてもよいカルバモイル基、（１０）置換されていてもよいスルファモイル基、（１１）カルボキシル基、（１２）アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル基等）、（１３）スルホ基（−ＳＯ_３Ｈ）、（１４）スルフィノ基、（１５）ホスホノ基、（１６）ニトロ基、（１７）シアノ基、（１８）アミジノ基、（１９）イミノ基、（２０）−Ｂ（ＯＨ）_２基、（２１）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（２２）アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等のＣ１−４アルキルスルフィニル基等）、（２３）アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル等のＣ６−１０アリールスルフィニル基等）、（２４）アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１−４アルキルスルホニル基等）、（２５）アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６−１０アリールスルホニル基等）、（２６）アシル基（例えばホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル等のＣ１−６アルカノイル基、例えばベンゾイル等のＣ６−１０アリールカルボニル基等）、（２７）３−（（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−３−オキソプロピル基、（２８）３−（（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−３−オキソプロピル基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個置換していてもよい。置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキル基等が挙げられる。ここでアルキル基の置換基としては水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基（例えばアセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、炭素環基、および複素環基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。アルキル基の置換基としての炭素環としては、例えば、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３−１５の単環、二環または三環式炭素環アリール等が挙げられる。該一部または全部が飽和されていてもよいＣ３−１５の単環、二環または三環式炭素環アリールとしては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン等が挙げられる。また、該一部または全部が飽和されていてもよいＣ３−１５の単環、二環または三環式炭素環アリールにはスピロ結合した二環式炭素環、および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えばスピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン等が挙げられる。アルキル基の置換基としての複素環としては、例えば、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３−１５員の単環、二環または三環式複素環等が挙げられる。該酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３−１５員の単環、二環または三環式複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、３−１５員の単環、二環または三環式複素環としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン等が挙げられる。該酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３−１５員の単環、二環または三環式複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３−１５員の単環、二環または三環式複素環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等が挙げられる。置換基としての「置換されていてもよいアルケニル基」におけるアルケニル基としては、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等の直鎖状または分岐状のＣ２−６アルケニル基等が挙げられる。ここでアルケニル基の置換基は、前記「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。置換基としての「置換されていてもよいアルキニル基」におけるアルキニル基としては、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等の直鎖状または分岐状のＣ２−６アルキニル基等が挙げられる。ここでアルキニル基の置換基は、前記「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。置換基としての「置換されていてもよい炭素環基」における炭素環としては、例えば一部または全部が飽和されていてもよいＣ３−１５の単環、二環または三環式炭素環アリール等が挙げられる。該一部または全部が飽和されていてもよいＣ３−１５の単環、二環または三環式炭素環アリールとしては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン等が挙げられる。また、該一部または全部が飽和されていてもよいＣ３−１５の単環、二環または三環式炭素環アリールにはスピロ結合した二環式炭素環、および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えばスピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン等が挙げられる。ここで炭素環の置換基としては例えばＣ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）、Ｃ２−４アルケニル基（例えばエテニル、プロペニル、ブテニル等）、Ｃ２−４アルキニル基（例えばエチニル、プロピニル、ブチニル等）、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、チオール基、Ｃ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、シアノ基、ニトロ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における複素環としては、例えば酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３−１５員の単環、二環または三環式複素環等が挙げられる。該酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３−１５員の単環、二環または三環式複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、３−１５員の単環、二環または三環式複素環としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン等が挙げられる。該酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３−１５員の単環、二環または三環式複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３−１５員の単環、二環または三環式複素環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等が挙げられる。ここで複素環の置換基としては例えばＣ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）、Ｃ２−４アルケニル基（例えばエテニル、プロペニル、ブテニル等）、Ｃ２−４アルキニル基（例えばエチニル、プロピニル、ブチニル等）、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、チオール基、Ｃ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、シアノ基、ニトロ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。置換基としての「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいチオール基」および「置換されていてもよいアミノ基」における置換基としては、例えば置換されていてもよいアルキル基（前記「置換されていてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。）、置換されていてもよい炭素環基（前記「置換されていてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす。）、置換されていてもよい複素環基（前記「置換されていてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。）、アシル基（例えばホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル等のＣ１−６アルカノイル基、例えばベンゾイル等のＣ６−１０アリールカルボニル基等）等が挙げられる。置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、無置換のカルバモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル等）等が挙げられる。置換基としての「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、無置換のスルファモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル等）等が挙げられる。
【００３５】
本明細書中、アキラルとは、鏡像体の存在しないことを意味する。
【００３６】
本明細書中、「温和な塩基」とは、その共役酸のｐＫａが、水のそれ以下であるものを意味し、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、またはアルカリ金属のフェノキシドなどが挙げられる。具体的には、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、ナトリウムフェノキシド、カリウムフェノキシドなどが挙げられる。
【００３７】
Ｒ^１で示される「アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル等の炭素数１ないし１５のアルキル基などが挙げられる。
【００３８】
Ｒ^２で示される「置換基」としては、例えば、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ２〜６アルコキシアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基、フェノキシ基、Ｃ２〜６アシル基、Ｃ１〜６アルカンスルホニル基、またはシアノ基などが挙げられる。Ｒ^２で示される「置換基」としてのＣ１〜６アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびこれらの異性体が挙げられる。Ｒ^２で示される「置換基」としてのＣ１〜１０アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、およびこれらの異性体が挙げられる。Ｒ^２で示される「置換基」としてのＣ２〜６アルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロピルオキシメチル、プロピルオキシエチル、プロピルオキシプロピル、ブチルオキシメチル、ブチルオキシエチル、ペンチルオキシメチルおよびこれらの異性体が挙げられる。Ｒ^２で示される「置換基」としてのハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。Ｒ^２で示される「置換基」としてのトリハロメチル基とは、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチルを表わす。Ｒ^２で示される「置換基」としてのトリハロメトキシ基とは、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシ、トリヨードメトキシを表わす。Ｒ^２で示される「置換基」としてのＣ２〜６アシル基としては、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルおよびこれらの異性体が挙げられる。Ｒ^２で示される「置換基」としてのＣ１〜６アルカンスルホニル基としては、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、ペンタンスルホニル、ヘキサンスルホニルおよびこれらの異性体が挙げられる。
【００３９】
Ｘで示される「脱離基」としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、フッ素等のハロゲン原子、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等の例えば塩素、臭素、フッ素等のハロゲン原子で１ないし３個置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキルスルホニルオキシ基、例えばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、メシチレンスルホニルオキシ等の例えば塩素、臭素、フッ素等のハロゲン原子で１ないし４個置換されていてもよい炭素数６ないし１０のアリールスルホニルオキシ基、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ等の例えば塩素、臭素、フッ素等のハロゲン原子で１ないし３個置換されていてもよい炭素数１ないし６のアシルオキシ基等が挙げられる。
【００４０】
サレン錯体として好ましくは、サリチルアルデヒド、２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド、２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、または３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒドから選ばれる、同一あるいは異なる２分子のサリチルアルデヒドと、１，２−エタンジアミン、１，２−ベンゼンジアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン、またはトランス−１，２−シクロヘキサンジアミンから選ばれる１分子のジアミンがシッフ塩基を形成した化合物と、コバルト、ニッケル、マンガン、鉄、クロムまたはアルミニウムからなる錯体分子、およびその溶媒和物であり、より好ましくは、（±）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト（ＩＩ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）１，２−フェニレンジアミノコバルト（ＩＩ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）、またはそれらの水和物であり、さらに好ましくは、Ｎ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）またはその水和物である。
【００４１】
酸として好ましくは、鉱酸または有機酸であり、より好ましくは有機酸であり、さらに好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸である。
【００４２】
実質的に純粋な（Ｓ）−または（Ｒ）−オキシラン誘導体を製造するために用いる塩基として好ましくは、炭酸水素酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、炭酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、リン酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩であり、より好ましくは炭酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、リン酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩であり、さらに好ましくはリン酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩である。
【００４３】
環Ａで表される「置換基を有していてもよいベンゼン環、または置換基を有していてもよいナフタレン環」における「置換基」として好ましくは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、３−（（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−３−オキソプロピル基であり、より好ましくは置換されていてもよいアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子であり、さらに好ましくはカルボキシル基、アルコキシカルボニル基であり、最も好ましくはカルボキシル基、メトキシカルボニル基である。
【００４４】
温和な塩基として好ましくは、アルカリ金属の水酸化物であり、より好ましくは水酸化カリウムである。
【００４５】
Ｒ^１で示される「アルキル基」として好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのＣ１〜４アルキル基である。
【００４６】
Ｒ^２で示される「置換基」として好ましくは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、ニトロ基またはシアノ基である。
【００４７】
ｍとして好ましくは、０または１〜２の整数であり、より好ましくは１〜２の整数である。
【００４８】
Ｘで示される「脱離基」として好ましくは、ハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素である。
【００４９】
以下に、本発明の製造方法について説明する。
【００５０】
一般式（Ｖ）または（ＶＩＩ）で示される化合物は、反応工程式１に示される方法、または参考例および実施例に示される方法によって製造することができる。反応工程式１中、Ｒ^２−１はＲ^２と同じ意味を表わす。但し、環Ａの置換基およびＲ^２−１によって表される基に含まれる水酸基、アミノ基、またはカルボキシル基は、保護が必要な場合には保護されているものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
【００５１】
【化１９】

【００５２】
反応工程式１中、工程［ａ］の反応は、フェノール類の付加反応、およびそれに引き続く閉環反応である。付加反応は、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど）中、サレン錯体（例えば、（±）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト（ＩＩ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）１，２−フェニレンジアミノコバルト（ＩＩ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）、またはそれらの水和物など）および酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸など）の存在下、および脱水剤（例えば、モレキュラーシーブス３Ａ、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、塩化カルシウムなど）の存在下または非存在下、−２０〜１００℃の温度で行われる。環化反応は、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど）中、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのリン酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、またはこれらの水和物など）の存在下、０〜１００℃の温度で行われる。該環化反応は、先の付加反応で得られる化合物を単離してから行ってもよいし、連続して環化反応に付しても構わない。
【００５３】
この工程［ａ］の反応によれば、実質的に純粋な（２Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランから、実質的に純粋な（Ｓ）の立体配置を有するオキシラン誘導体を、または実質的に純粋な（２Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシランから、実質的に純粋な（Ｒ）の立体配置を有するオキシラン誘導体を効率よく提供することができる。
【００５４】
反応工程式１中、工程［ｂ］の反応は、アミンの付加反応であり、例えば、有機溶媒（例えば、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ジメトキシエタン、酢酸エチルなど）中、無機金属（例えば、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化コバルト（ＩＩ）、塩化マグネシウム、塩化ニッケル、塩化銅（ＩＩ）など）の存在下または非存在下、０〜１００℃の温度で行われる。
【００５５】
反応工程式１中、工程［ｃ］の反応は、閉環反応であり、有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなど）中、塩基（例えば、水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物など）の存在下、室温〜２００℃の温度で行われる。
【００５６】
この工程［ｃ］によれば、温和な塩基を用いて効率的に環化反応が進行し、ベンゾキサジン環を構築することができる。
【００５７】
反応工程式１中、工程［ｄ］の反応は、必要に応じて行われる脱保護反応である。
【００５８】
水酸基、アミノ基、アミジノ基、チオール基またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
【００５９】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜１５０℃の温度で行なわれる。
【００６０】
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、２，２，２−トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０〜１００℃の温度で行なわれる。
【００６１】
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
【００６２】
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【００６３】
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【００６４】
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【００６５】
また、上記以外にも、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
【００６６】
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、フェナシル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基、２−クロロトリチル基またはそれらの構造が結合した固相担体等が挙げられる。
【００６７】
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
【００６８】
アミノ基およびアミジノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
【００６９】
チオール基の保護基としては、例えばベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基、アセチル（Ａｃ）基が挙げられる。
【００７０】
カルボキシル基、水酸基、またはアミノ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９に記載されたものが用いられる。
【００７１】
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
【００７２】
該脱保護反応は、工程［ｃ］で示される閉環反応の条件で、連続して行っても構わない。
【００７３】
反応工程式１中の一般式（Ｖ−１）で示される化合物のうち、例えば、環Ａがカルボキシル基で置換された化合物、すなわち式（Ｖ−２）
【００７４】
【化２０】

【００７５】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、反応工程式２に示される方法によって、医薬品として有用な一般式（ＸＩ）で示される化合物へと導くことができる。一般式（ＸＩ）で示される化合物の具体的な例としては、例えば、国際公開第ＷＯ０３／０２２８１３号パンフレットに記載されている。反応工程式２中、Ｒ^３はＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ２〜６アルコキシアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基、フェノキシ基、Ｃ２〜６アシル基、Ｃ１〜６アルカンスルホニル基、またはシアノ基を表わし、Ｒ^４は水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、またはシアノ基を表わし、Ｒ^５は水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基またはベンジル基を表わし、ｎは０または１〜３の整数を表わす。Ｒ^３−１はＲ^３と同じ意味を表わすが、Ｒ^３−１によって表される基に含まれる水酸基またはアミノ基は、保護が必要な場合には保護されているものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
【００７６】
【化２１】

【００７７】
反応工程式２中、工程［ｅ］の反応は、アミド化反応であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
【００７８】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、相間移動触媒（テトラブチルアンモニウムクロライド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリｎ−オクチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルデシルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩等）の存在下または非存在下、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
【００７９】
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと−２０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
【００８０】
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（１−ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｃｙｃｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【００８１】
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
【００８２】
反応工程式２中、工程［ｆ］の反応は、必要に応じて行われる脱保護反応であり、前記工程［ｄ］と同様の方法により行うことが出来る。
【００８３】
反応工程式２中、一般式（ＩＸ）で示される化合物は、反応工程式３、後記参考例に示される方法、国際公開第ＷＯ０３／０２２８１３号パンフレット記載の方法、または国際公開第ＷＯ０２／０７０４７７号パンフレット記載の方法によって製造することができる。
【００８４】
反応工程式３中、Ｒ^６はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルを表わし、Ｒ^７はｐ−メチルフェニル、フェニルまたはメチル基を表わし、Ｒ^８はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルを表わし、Ｙは塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表わし、Ｚは−ＣＯ_２Ｒ^８基、ニトリル基、または水素原子を表わす。
【００８５】
【化２２】

【００８６】
反応工程式３中、工程［ｇ］の反応は、例えば、有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなど）中、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７）など）存在下、不活性気体（例えば、アルゴン、窒素など）雰囲気下、室温〜１２０℃の温度で行われる。
【００８７】
反応工程式３中、工程［ｈ］の反応は、例えば以下に示す方法によって行なわれる。
１）例えば溶媒［エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等］中、水素化触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、白金−炭素、ニッケル、ラネーニッケル、塩化ルテニウム等）の存在下、酸（塩酸、硫酸、ホウ酸、テトラフルオロホウ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下、ギ酸アンモニウム存在下またはヒドラジン存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
２）例えば水に混和する溶媒（エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン等）中、酸（塩酸、臭化水素酸、塩化アンモニウム、酢酸、ギ酸アンモニウム等）の存在下または非存在下、金属試薬（亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ、塩化鉄、サマリウム、インジウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化ニッケル等）を用いて、０〜１５０℃の温度で行なわれる。
【００８８】
反応工程式３中、工程［ｉ］の反応は、例えば、有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフランなど）、水、またはこれらの２以上の混合溶媒中、酸（例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、酢酸など）存在下、０〜１５０℃の温度で行われる。さらに必要に応じて、有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフランなど）、水、またはこれらの２以上の混合溶媒中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）存在下、室温〜１５０℃の温度で反応させてもよい。
【００８９】
反応工程式３中、工程［ｊ］の反応は、スルホニルハライド（例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、メタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライドなど）を塩基（ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル等）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。また、スルホニルハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル等）中、相間移動触媒（テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロミド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリｎ−オクチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルデシルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩等）の存在下または非存在下、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
【００９０】
反応工程式３中、工程［ｋ］の反応は、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、適当な配位子（例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリン−２−イリデン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルなど）を有する０価パラジウム錯体、および塩基（例えば、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなど）の存在下、０〜２００℃の温度で行われる。該０価パラジウム錯体は、単離されたものを用いてもよいし、反応溶液中において、例えば、酢酸パラジウムまたはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）などと、前記配位子を混合することにより発生させてもよい。
【００９１】
反応工程式３中、工程［ｌ］の反応は、例えば、必要に応じて有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなど）、水、またはそれらの混合溶媒中、無機塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化リチウムなど）の存在下、室温〜２００℃の温度で行った後に、有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなど）、水、またはそれらの混合溶媒中、塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）または酸（例えば、硫酸、塩酸、塩化水素酸、酢酸など）の存在下、室温〜１５０℃の温度で行われる。
【００９２】
反応工程式３中、工程［ｍ］の反応は、例えば、有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、塩基（炭酸カリウム、水素化ナトリウムなど）の存在下、アルキルハライド（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ベンジルなど）と、０〜８０℃の温度で行われるか、以下に示されるアルコールとのエステル化反応によって行われる。エステル化反応は、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
【００９３】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アルコールと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
【００９４】
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アルコールと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【００９５】
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（１−ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｃｙｃｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【００９６】
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
【００９７】
各反応工程式中、出発物質として用いられる化合物はそれぞれ公知化合物であるか、あるいは公知化合物から公知の方法により容易に製造することができる。また、本発明中の各試薬は、それ自体公知であるか、または公知の方法により製造することができる。
【００９８】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【参考例および実施例】
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
メチル ４−（（２Ｓ）−２−オキシラニルメトキシ）ベンゾエート
乾燥空気雰囲気下、Ｎ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）水和物（５５２ｍｇ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に懸濁させ、トリフルオロメタンスルホン酸（１４２μＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応混合物に、モレキュラーシーブス３Ａ（２ｇ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（６．０８ｇ）、（２Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシラン（４．７ｍＬ、９９．０％ｅｅ）を加えてアルゴン雰囲気下室温で１９時間攪拌した。反応混合物に、無水リン酸カリウム（１２．７ｇ）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（６．２３ｇ）を得た。該標題化合物の光学純度について、ＨＰＬＣ（カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−ＲＨ（商品名、ダイセル化学工業）、溶媒；アセトニトリル：水＝６５：３５、流速；０．５ｍＬ／分、温度；室温、保持時間；８．３分（Ｓ体）、９．８分（Ｒ体））にて分析したところ、鏡像体過剰率は９８．９％であった。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ．２０Ｖ）：ｍ／ｚ＝２０９（Ｍ＋Ｈ）^＋；
Ｒ_ｆ＝０．４７（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
参考例１
メチル ４−（（２Ｓ）−３−（（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピルオキシ）ベンゾエート
アルゴン雰囲気下、実施例１で製造した化合物（５２．１ｇ）、塩化亜鉛（３．６８ｇ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）を混合し、Ｎ−メチル−２−フルオロアニリン（３１．４ｇ）を加えて室温で１７時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、不溶物を濾別した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、活性炭と無水硫酸マグネシウムを加えて室温で攪拌後、不溶物を濾別した。濾液を濃縮して得られた残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から結晶化させることにより、以下の物性値を有する標題化合物（４０．０ｇ）を得た。該標題化合物の光学純度について、ＨＰＬＣ（カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−ＲＨ（商品名、ダイセル化学工業）、溶媒；アセトニトリル：水＝５５：４５、流速；０．５ｍＬ／分、温度；３５℃、保持時間；５７．６分（Ｓ体）、６２．２分（Ｒ体））にて分析したところ、鏡像体過剰率は１００％ｅｅであった。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２．９０（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，），３．２０−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），６．８８−７．１１（ｍ，６Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ．２０Ｖ）：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）^＋；
Ｒ_ｆ＝０．３５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例２
４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）安息香酸
アルゴン雰囲気下、参考例１で製造した化合物（６．６７ｇ）をジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（３．３７ｇ）を加えて９０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物を放冷した後、水で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。水層に５Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、氷冷下１時間攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧下５０℃で乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（５．５ｇ）を得た。該標題化合物の光学純度について、ＨＰＬＣ（カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（商品名、ダイセル化学工業）、溶媒；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：トリフルオロ酢酸＝９５：５：０．１、流速；１ｍＬ／分、温度；室温、保持時間；５６．４分（Ｓ体），６１．６分（Ｒ体））にて分析したところ、鏡像体過剰率は１００％であった。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．８２（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．８３（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１２．６（ｂｒｓ，１Ｈ）；
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ，Ｎｅｇ．２０Ｖ）：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ−Ｈ）⁻。
【００９９】
実施例２で製造される化合物は、以下の方法によっても製造することができる。
実施例３
４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）安息香酸
乾燥空気雰囲気下、Ｎ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）水和物（１３７ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に懸濁させ、トリフルオロメタンスルホン酸（３５．５μＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応混合物に、モレキュラーシーブス３Ａ（８００ｍｇ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３．０４ｇ）、（２Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシラン（１．８８ｍＬ、９９．０％ｅｅ）を加えてアルゴン雰囲気下室温で５時間攪拌した。反応混合物に、無水リン酸カリウム（６．３７ｇ）を加えて室温で１４時間攪拌した。反応混合物を、冷１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）に滴下し、不溶物を濾別した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣とＮ−メチル−２−フルオロアニリン（２．５ｇ）をトルエン（４ｍＬ）に溶解し、塩化亜鉛（２６５ｍｇ）を加えて室温で５．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、不溶物を濾別した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（３．３７ｇ）を加えて１００℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を放冷した後、水で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。水層に５Ｎ塩酸（８ｍＬ）を加え、氷冷下１時間攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧下５０℃で乾燥後、アセトニトリル：水＝１：１の混合溶媒から再結晶して、実施例２で製造した化合物と同じ物性値を有する標題化合物（３．１ｇ）を得た。該標題化合物の光学純度について、ＨＰＬＣ（カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（商品名、ダイセル化学工業）、溶媒；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：トリフルオロ酢酸＝９５：５：０．１、流速；１ｍＬ／分、温度；室温、保持時間；５６．４分（Ｓ体），６１．６分（Ｒ体））にて分析したところ、鏡像体過剰率は９８．３％であった。
【０１００】
反応工程式３に示される２−メチルインドール−４−酢酸は、以下に示す方法によって製造することができる。
参考例２
メチル （２Ｚ）−２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−ブテノエート
アルゴン気流下、無水炭酸カリウム（２７６．４ｇ）、アセト酢酸メチル（２３２．２ｇ）、およびジメチルスルホキシド（８００ｍＬ）を混合し、２，３−ジクロロニトロベンゼン（１５３．６ｇ）を加えて９０℃で７時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノールから再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物（１３２．２ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．７８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），１２．９７（ｓ，１Ｈ）；
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）^＋；
Ｒ_ｆ＝０．５１（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
参考例３
メチル （２Ｚ）−２−（２−アミノ−６−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−ブテノエート
参考例２で製造した化合物（４．０７ｇ）を酢酸エチル（２３ｍＬ）に溶解し、５０％含水５％パラジウム炭素（４１４ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下室温で８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３．８９ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．８４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１３．１６（ｓ，１Ｈ）；
Ｍａｓｓ（ＥＩ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ^＋）。
参考例４
４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール
アルゴン雰囲気下、参考例３で製造した化合物（３．８９ｇ）に５０％硫酸（２９．６ｇ）を加えて１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を放冷した後、水酸化ナトリウム水溶液をを加えてｐＨ８以上とし、トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、以下の物性値を有する標題化合物（２．６４ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２．４１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）；
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ．２０Ｖ）：ｍ／ｚ＝１６６（Ｍ＋Ｈ）^＋；
Ｒ_ｆ＝０．４８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
参考例５
４−クロロ−２−メチル−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール
アルゴン気流下、参考例４で製造した化合物（２．６４ｇ）とテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（４８３ｍｇ）とをトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１２ｇ）を加えた。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．４３ｇ）のトルエン（９ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にエタノール（２０ｍＬ）を加えて加熱還流し、冷却して析出した結晶を濾取後、減圧下乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（３．７６ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ．２０Ｖ）：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）^＋；
Ｒ_ｆ＝０．５０（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）。
参考例６
ジエチル （２−メチル−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）マロネート
アルゴン雰囲気下、参考例５で製造した化合物（１２．８ｇ）、無水リン酸カリウム（１９．１ｇ）およびトルエン（９０ｍＬ）を混合し、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１０２ｍｇ）とマロン酸ジエチル（９．１ｍＬ）を加えて１９．５時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（２１．３ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），４．１８（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ）；
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ．２０Ｖ）：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋；
Ｒ_ｆ＝０．３１（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
参考例７
（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）酢酸
アルゴン気流下、参考例６で製造した化合物（２１．３ｇ）をジメチルスルホキシド（５５ｍＬ）に溶解し、水（２．１６ｍＬ）と塩化ナトリウム（３．５２ｇ）を加えて１５０−１７０℃で６時間攪拌した。反応混合物を放冷し、２５％水酸化カリウム水溶液（６８ｇ）を加えて９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで希釈して分液した。水層に濃塩酸（２０ｍＬ）を加え、氷冷下１時間攪拌後、析出した結晶を濾取し、減圧下５０℃で乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（５．９３ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．３６（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），１２．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）；
Ｒ_ｆ＝０．３６（クロロホルム：メタノール＝１０：１）。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a substantially pure (S)-or (R) -oxirane derivative, and a method for producing a benzoxazine derivative using a substantially pure (S)-or (R) -oxirane derivative. .
[0002]
[Prior art]
In pharmaceuticals, the optical purity of a target compound is an important issue. In physiological activities between optical isomers, one optical isomer has a significantly stronger main effect than the other, or one optical isomer has no toxicity, but the other has severe toxicity This has been reported for some drugs so far. Therefore, in the production of an intermediate material for a chiral drug, controlling the optical purity is an important issue.
[0003]
Oxirane compounds are generally compounds useful as intermediate materials for pharmaceuticals. For example, as a method for producing optically active 2- (4- (2-oxiranylmethoxy) phenyl) acetamide, which is an intermediate for producing atenolol known as a β-blocker, for example, Reaction (A) is described in Non-Patent Document 1.
[0004]
Embedded image

[0005]
The above-mentioned reaction is a method for producing an oxirane derivative having an inverted (S) configuration by using an oxirane derivative having the (R) configuration under basic conditions.
[0006]
However, in the reaction (A), a chlorohydrin compound is produced as much as 19%. Separation operations are required to obtain the desired oxirane compound, which is problematic in industrial production.
[0007]
As a method for producing a benzoxazine derivative useful as a pharmaceutical intermediate, for example, the following reaction (B) is described in Patent Document 1.
[0008]
Embedded image

[0009]
Potassium tert-butoxide used in the reaction is a strong base and may not be used depending on the functional group of the target compound. Further, potassium tert-butoxide is a flammable solid and requires careful handling when used industrially.
[0010]
[Patent Document 1]
International Publication WO03 / 022813 pamphlet
[Non-patent document 1]
"Tetrahedron", (UK), Vol. 55, No. 50, p. 14383, 14385, 1999.
[0011]
[Problems to be solved by the invention]
In view of the above, it has been desired to develop an efficient method for producing a substantially pure optically active oxirane compound useful as a pharmaceutical intermediate. In the production of benzoxazine compounds, development of a condition using a milder base instead of potassium tert-butoxide has been desired.
[0012]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies in view of this problem, and as a result, surprisingly, in the presence of a salen complex and an acid, substantially pure (2R) -2- (chloromethyl) oxirane has been substantially purified. Method for obtaining an oxirane derivative having a pure (S) configuration and an oxirane derivative having a substantially pure (R) configuration from a substantially pure (2S) -2- (chloromethyl) oxirane I found a way to get That is, according to this production method, a substantially pure oxirane compound can be efficiently provided.
[0013]
The present inventors have also surprisingly found that a benzoxazine ring can be constructed using a base that is milder than potassium tert-butoxide, and completed the present invention.
[0014]
DISCLOSURE OF THE INVENTION
That is, the present invention
(1) Formula (I) in the presence of a salen complex and an acid
[0015]
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[0016]
Wherein ring A represents a benzene ring which may have a substituent or a naphthalene ring which may have a substituent. Substantially pure general formula (II), characterized by reacting 2- (chloromethyl) oxirane
[0017]
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[0018]
(Wherein all symbols have the same meanings as described above), a method for producing an (S) -oxirane derivative represented by the formula:
(2) Substantially pure (2S) -2- (chloromethyl) oxirane is reacted with the compound represented by the general formula (I) in the presence of a salen complex and an acid. Pure general formula (III)
[0019]
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[0020]
(Wherein all symbols have the same meanings as described above), a method for producing an (R) -oxirane derivative represented by the formula:
(3) The method according to the above (1) or (2), wherein the reaction is a step of treating with a salen complex and an acid, and then treating with a base;
(4) The method according to (1) to (3) above, wherein the salen complex is achiral.
(5) The method according to any one of (1) to (3), wherein the salen complex is N, N'-bis (salicylidene) ethylenediaminocobalt (II) hydrate;
(6) The method according to the above (1) to (3), wherein the acid is trifluoromethanesulfonic acid;
(7) Formula (IV) in the presence of a mild base
[0021]
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[0022]
(Where R¹Represents a hydrogen atom or an alkyl group;²Represents a substituent, X represents a leaving group, m represents 0 or an integer of 1 to 4, and the other symbols have the same meanings as described above. Wherein the compound represented by the general formula (IV) is subjected to a ring closure reaction.
[0023]
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[0024]
(Wherein all symbols have the same meanings as described above), a method for producing a benzoxazine derivative represented by the formula:
(8) General formula (VI) in the presence of a mild base
[0025]
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[0026]
(Wherein all symbols have the same meanings as described above), wherein the compound represented by the general formula (VII) is subjected to a ring closure reaction.
[0027]
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[0028]
(Wherein all symbols have the same meanings as described above), a method for producing a benzoxazine derivative represented by the formula:
(9) The method according to the above (7) or (8), wherein the mild base is potassium hydroxide;
(10) Substantially pure (2R) -2- (chloromethyl) oxirane is reacted with the compound represented by the general formula (I) in the presence of a salen complex and an acid; A compound represented by the general formula (II) is converted to a compound represented by the general formula (VIII)
[0029]
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[0030]
(Wherein all symbols have the same meanings as described above), and the resulting compound represented by the general formula (IV) is subjected to a ring closure reaction in the presence of a mild base. A process for producing a benzoxazine derivative represented by the general formula (V),
(11) A substantially pure (2S) -2- (chloromethyl) oxirane is reacted with the compound represented by the general formula (I) in the presence of a salen complex and an acid, and the resulting substantially pure The compound represented by the general formula (III) is subjected to a ring opening reaction with the compound represented by the general formula (VIII), and the resulting compound represented by the general formula (VI) is subjected to a ring closing reaction in the presence of a mild base. And a method for producing a benzoxazine derivative represented by the general formula (VII).
[0031]
In the present specification, a salen complex is a compound in which salicylaldehyde optionally having two molecules of a substituent and diamine optionally having one molecule of a substituent form a Schiff base, and a metal atom And a solvate thereof. Examples of the substituent in "salicylaldehyde optionally having substituent (s)" include C1-4 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. . Examples of the salicylaldehyde which may have a substituent include, for example, salicylaldehyde, 2-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde, 2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde, 5-tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde, 3,5-di-tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde and the like. Examples of the diamine which may have a substituent include, for example, 1,2-ethanediamine, 1,2-benzenediamine, (1R, 2S) -1,2-cyclohexanediamine, (1S, 2S) -1, Examples thereof include 2-cyclohexanediamine, (1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine, and trans-1,2-cyclohexanediamine. Examples of the metal atom include cobalt, nickel, manganese, iron, chromium, and aluminum.
[0032]
In the present specification, examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, perchloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, and methanesulfonic acid. And organic acids such as benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid.
[0033]
In the present specification, as the base, for example, an alkali metal or alkaline earth metal salt of bicarbonate such as sodium bicarbonate or potassium bicarbonate, for example, an alkali metal or alkaline earth metal salt of carbonic acid such as sodium carbonate or potassium carbonate For example, hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide, for example, alkali metal or alkaline earth metal salts of phosphoric acid such as sodium phosphate and potassium phosphate, for example Aryl lithiums such as phenyllithium, alkyllithiums such as butyllithium, and alkali metal or alkaline earth metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, for example, alkali metals such as sodium methoxide and sodium ethoxide Alkoxides, such as metallic sodium Inorganic bases such as alkali metals such as metal potassium; alkylamines such as triethylamine and tributylamine; aromatic amines such as N, N-dimethylaniline, pyridine, lutidine, collidine and 4- (dimethylamino) pyridine; Organic bases such as DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7).
[0034]
In the present specification, the “substituent” in the “benzene ring optionally having substituent (s) or naphthalene ring optionally having substituent (s)” represented by ring A includes, for example, (1) substituted Alkyl group which may be substituted, (2) alkenyl group which may be substituted, (3) alkynyl group which may be substituted, (4) carbocyclic group which may be substituted, (5) substituted An optionally substituted heterocyclic group, (6) an optionally substituted hydroxyl group, (7) an optionally substituted thiol group, (8) an optionally substituted amino group, (9) an optionally substituted Carbamoyl group, (10) sulfamoyl group which may be substituted, (11) carboxyl group, (12) alkoxycarbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc. -6 alkoxycarbonyl group), (13) a sulfo group (-SO₃H), (14) sulfino group, (15) phosphono group, (16) nitro group, (17) cyano group, (18) amidino group, (19) imino group, (20) -B (OH)₂Group, (21) halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (22) alkylsulfinyl group (eg, C1-4 alkylsulfinyl group such as methylsulfinyl, ethylsulfinyl, etc.), (23) arylsulfinyl Groups (for example, C6-10 arylsulfonyl groups such as phenylsulfinyl), (24) alkylsulfonyl groups (for example, C1-4 alkylsulfonyl groups such as methylsulfonyl and ethylsulfonyl), and (25) arylsulfonyl groups (for example) (26) acyl groups (for example, C1-6 alkanoyl groups such as formyl, acetyl, propanoyl, pivaloyl, and C6-10 arylcarbonyl groups such as benzoyl); 27) 3-(((4S -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methoxy) -3-oxopropyl group, (28) 3-(((4R) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4) -Yl) methoxy) -3-oxopropyl group and the like, and one to five of these optional substituents may be substituted at substitutable positions. Examples of the alkyl group in the “optionally substituted alkyl group” as a substituent include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like. And a linear or branched C1-6 alkyl group. Here, the substituent of the alkyl group includes a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, a nitro group, a mono- or di-C1-6 alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino, etc.), C1 -6 alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy, etc.), C1-6 alkoxycarbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), C1-6 alkylcarbonyloxy group (for example, acetoxy, Ethylcarbonyloxy, etc.), halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), carbocyclic groups, heterocyclic groups and the like. These optional substituents can be substituted at 1 to 4 substitutable positions. It may be. Examples of the carbocycle as a substituent of the alkyl group include a C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl, which may be partially or wholly saturated. Examples of the C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl which may be partially or entirely saturated include, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, Cyclodecane, cycloundecane, cyclododecane, cyclotridodecane, cyclotetradecane, cyclopentadecane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclooctadiene, benzene, pentalene, perhydropentalene, Azulene, perhydroazulene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, perhydronaphthalene, heptalene, Over hydro hept, biphenylene, as-indacene, s- indacene, acenaphthylene, acenaphthene, fluorene, phenalene, phenanthrene, anthracene, and the like. The C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl, which may be partially or entirely saturated, also includes a spiro-bonded bicyclic carbocycle and a bridged bicyclic carbocycle. And spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane, spiro [5.5] undecane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.1] hepta-2-. Ene, bicyclo [3.1.1] heptane, bicyclo [3.1.1] hepta-2-ene, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [2.2.2] oct-2-ene, Adamantane, noradamantane and the like can be mentioned. Examples of the heterocyclic ring as a substituent of the alkyl group include, for example, a partially or wholly saturated 3 to 15-membered member containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom. A monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring. A partially or wholly saturated 3-15 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from the above oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom; Among them, examples of the 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom include pyrrole, imidazole, triazole, Tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, tiepin, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazole, oxazine, oxazine, oxazepine, Oxadiazepine, thiadiazole, thiazine, thia Azine, thiazepine, thiadiazepine, indole, isoindole, indolizine, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, dithianaphthalene, indazole, quinoline, isoquinoline, quinolizine, purine, phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, Cinnoline, benzoxazole, benzothiazole, benzimidazole, chromene, benzooxepin, benzoxazepine, benzoxadiazepine, benzothiepine, benzothiazepine, benzothiadiazepine, benzazepine, benzodiazepine, benzofurazan, benzothiadiazole, benzotriazole, carbazole , Β-carboline, acridine, phenazine, dibenzofuran, xanthene, dibe Benzothiophene, phenothiazine, phenoxazine, phenoxatiin, tianthrene, phenanthridine, phenanthroline, perimidine and the like. A partially or wholly saturated 3-15 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from the above oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom; Among them, a partially or fully saturated 3-15 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom includes: Aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, Dihydropyridazine, Trahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, perhydrodiazepine, oxirane, oxetane, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydrooxepin , Tetrahydrooxepin, perhydrooxepin, thiirane, thiethane, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dihydrothiopyran, tetrahydrothiopyran, dihydrothiepin, tetrahydrothiepin, perhydrothiepine, dihydrooxazole, tetrahydrooxazole (oxazolidin ), Dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazole (isoxazolidine), dihydrothiazole, Trahydrothiazole (thiazolidine), dihydroisothiazole, tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), dihydrofurazan, tetrahydrofurazan, dihydrooxadiazole, tetrahydrooxadiazole (oxadiazolidine), dihydrooxazine, tetrahydrooxazine, dihydrooxadia Gin, tetrahydrooxadiazine, dihydrooxazepine, tetrahydrooxazepine, perhydrooxazepine, dihydrooxadiazepine, tetrahydrooxadiazepine, perhydrooxadiazepine, dihydrothiadiazole, tetrahydrothiadiazole (thiadiazolidine), Dihydrothiazine, tetrahydrothiazine, dihydrothiadiazine, tetrahydrothiadiazine, dihydrothiazepine, tetra Hydrothiazepine, perhydrothiazepine, dihydrothiadiazepine, tetrahydrothiadiazepine, perhydrothiadiazepine, morpholine, thiomorpholine, oxathian, indoline, isoindoline, dihydrobenzofuran, perhydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran, perhydro Isobenzofuran, dihydrobenzothiophene, perhydrobenzothiophene, dihydroisobenzothiophene, perhydroisobenzothiophene, dihydroindazole, perhydroindazole, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, perhydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, perhydroisoquinoline, Dihydrophthalazine, tetrahydrophthalazine, perhydrophthalazine, dihydronaphthyridi , Tetrahydronaphthyridine, perhydronaphthyridine, dihydroquinoxaline, tetrahydroquinoxaline, perhydroquinoxaline, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, perhydroquinazoline, dihydrocinnoline, tetrahydrocinnoline, perhydrocinnoline, benzoxathian, dihydrobenzoxazine, dihydro Benzothiazine, pyrazinomorpholine, dihydrobenzoxazole, perhydrobenzoxazole, dihydrobenzothiazole, perhydrobenzothiazole, dihydrobenzimidazole, perhydrobenzimidazole, dihydrobenzoazepine, tetrahydrobenzoazepine, dihydrobenzodiazepine, tetrahydrobenzodiazepine, benzo Dioxepane, dihydrobenzoxa Pin, tetrahydrobenzoxazepine, dihydrocarbazole, tetrahydrocarbazole, perhydrocarbazole, dihydroacridine, tetrahydroacridine, perhydroacridine, dihydrodibenzofuran, dihydrodibenzothiophene, tetrahydrodibenzofuran, tetrahydrodibenzothiophene, perhydrodibenzofuran, perhydrodibenzothiophene , Dioxolane, dioxane, dithiolane, dithiane, dioxaindane, benzodioxane, chroman, benzodithiolane, benzodithiane and the like. Examples of the alkenyl group in the “optionally substituted alkenyl group” as a substituent include a linear or branched C2-6 alkenyl group such as ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, and hexenyl. Here, the substituent of the alkenyl group has the same meaning as the substituent in the aforementioned “optionally substituted alkyl group”. Examples of the alkynyl group in the “optionally substituted alkynyl group” as a substituent include a linear or branched C2-6 alkynyl group such as ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, and hexynyl. Here, the substituent of the alkynyl group has the same meaning as the substituent in the aforementioned “optionally substituted alkyl group”. Examples of the carbocycle in the “optionally substituted carbocyclic group” as a substituent include a C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl, which may be partially or wholly saturated. Is mentioned. Examples of the C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl which may be partially or entirely saturated include, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, Cyclodecane, cycloundecane, cyclododecane, cyclotridodecane, cyclotetradecane, cyclopentadecane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclooctadiene, benzene, pentalene, perhydropentalene, Azulene, perhydroazulene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, perhydronaphthalene, heptalene, Over hydro hept, biphenylene, as-indacene, s- indacene, acenaphthylene, acenaphthene, fluorene, phenalene, phenanthrene, anthracene, and the like. The C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl, which may be partially or entirely saturated, also includes a spiro-bonded bicyclic carbocycle and a bridged bicyclic carbocycle. And spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane, spiro [5.5] undecane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.1] hepta-2-. Ene, bicyclo [3.1.1] heptane, bicyclo [3.1.1] hepta-2-ene, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [2.2.2] oct-2-ene, Adamantane, noradamantane and the like can be mentioned. Here, examples of the substituent on the carbocycle include a C1-4 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), a C2-4 alkenyl group (eg, ethenyl, propenyl, butenyl, etc.), and a C2-4 alkynyl group (eg, Ethynyl, propynyl, butynyl, etc.), hydroxyl group, C1-4 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), thiol group, C1-4 alkylthio group (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, etc.), amino Group, mono- or di-C1-4 alkylamino group (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino, etc.), halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), cyano group, nitro group And the like. These optional substituents are substitutable positions. It may be in four replacement from 1 to. The heterocyclic ring in the “optionally substituted heterocyclic group” as a substituent is, for example, a partially or fully saturated heterocyclic group containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom. And a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring. A partially or wholly saturated 3-15 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from the above oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom; Among them, examples of the 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom include pyrrole, imidazole, triazole, Tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, tiepin, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazole, oxazine, oxazine, oxazepine, Oxadiazepine, thiadiazole, thiazine, thia Azine, thiazepine, thiadiazepine, indole, isoindole, indolizine, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, dithianaphthalene, indazole, quinoline, isoquinoline, quinolizine, purine, phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, Cinnoline, benzoxazole, benzothiazole, benzimidazole, chromene, benzooxepin, benzoxazepine, benzoxadiazepine, benzothiepine, benzothiazepine, benzothiadiazepine, benzazepine, benzodiazepine, benzofurazan, benzothiadiazole, benzotriazole, carbazole , Β-carboline, acridine, phenazine, dibenzofuran, xanthene, dibe Benzothiophene, phenothiazine, phenoxazine, phenoxatiin, tianthrene, phenanthridine, phenanthroline, perimidine and the like. A partially or wholly saturated 3-15 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from the above oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom; Among them, a partially or fully saturated 3-15 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom includes: Aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, Dihydropyridazine, Trahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, perhydrodiazepine, oxirane, oxetane, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydrooxepin , Tetrahydrooxepin, perhydrooxepin, thiirane, thiethane, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dihydrothiopyran, tetrahydrothiopyran, dihydrothiepin, tetrahydrothiepin, perhydrothiepine, dihydrooxazole, tetrahydrooxazole (oxazolidin ), Dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazole (isoxazolidine), dihydrothiazole, Trahydrothiazole (thiazolidine), dihydroisothiazole, tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), dihydrofurazan, tetrahydrofurazan, dihydrooxadiazole, tetrahydrooxadiazole (oxadiazolidine), dihydrooxazine, tetrahydrooxazine, dihydrooxadia Gin, tetrahydrooxadiazine, dihydrooxazepine, tetrahydrooxazepine, perhydrooxazepine, dihydrooxadiazepine, tetrahydrooxadiazepine, perhydrooxadiazepine, dihydrothiadiazole, tetrahydrothiadiazole (thiadiazolidine), Dihydrothiazine, tetrahydrothiazine, dihydrothiadiazine, tetrahydrothiadiazine, dihydrothiazepine, tetra Hydrothiazepine, perhydrothiazepine, dihydrothiadiazepine, tetrahydrothiadiazepine, perhydrothiadiazepine, morpholine, thiomorpholine, oxathian, indoline, isoindoline, dihydrobenzofuran, perhydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran, perhydro Isobenzofuran, dihydrobenzothiophene, perhydrobenzothiophene, dihydroisobenzothiophene, perhydroisobenzothiophene, dihydroindazole, perhydroindazole, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, perhydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, perhydroisoquinoline, Dihydrophthalazine, tetrahydrophthalazine, perhydrophthalazine, dihydronaphthyridi , Tetrahydronaphthyridine, perhydronaphthyridine, dihydroquinoxaline, tetrahydroquinoxaline, perhydroquinoxaline, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, perhydroquinazoline, dihydrocinnoline, tetrahydrocinnoline, perhydrocinnoline, benzoxathian, dihydrobenzoxazine, dihydro Benzothiazine, pyrazinomorpholine, dihydrobenzoxazole, perhydrobenzoxazole, dihydrobenzothiazole, perhydrobenzothiazole, dihydrobenzimidazole, perhydrobenzimidazole, dihydrobenzoazepine, tetrahydrobenzoazepine, dihydrobenzodiazepine, tetrahydrobenzodiazepine, benzo Dioxepane, dihydrobenzoxa Pin, tetrahydrobenzoxazepine, dihydrocarbazole, tetrahydrocarbazole, perhydrocarbazole, dihydroacridine, tetrahydroacridine, perhydroacridine, dihydrodibenzofuran, dihydrodibenzothiophene, tetrahydrodibenzofuran, tetrahydrodibenzothiophene, perhydrodibenzofuran, perhydrodibenzothiophene , Dioxolane, dioxane, dithiolane, dithiane, dioxaindane, benzodioxane, chroman, benzodithiolane, benzodithiane and the like. Here, examples of the substituent of the heterocyclic ring include a C1-4 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), a C2-4 alkenyl group (eg, ethenyl, propenyl, butenyl, etc.), and a C2-4 alkynyl group (eg, Ethynyl, propynyl, butynyl, etc.), hydroxyl group, C1-4 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), thiol group, C1-4 alkylthio group (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, etc.), amino Group, mono- or di-C1-4 alkylamino group (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino, etc.), halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), cyano group, nitro group And the like. These optional substituents are substitutable positions. It may be in four replacement from 1 to. Examples of the substituent in the “optionally substituted hydroxyl group”, the “optionally substituted thiol group” and the “optionally substituted amino group” include, for example, an optionally substituted alkyl group (Has the same meaning as the above-mentioned "optionally substituted alkyl group"), an optionally substituted carbocyclic group (has the same meaning as the above-mentioned "optionally substituted carbocyclic group"), An optionally substituted heterocyclic group (having the same meaning as the above-mentioned "optionally substituted heterocyclic group"), an acyl group (for example, a C1-6 alkanoyl group such as formyl, acetyl, propanoyl, pivaloyl, etc.) And C6-10 arylcarbonyl groups such as benzoyl). Examples of the “optionally substituted carbamoyl group” as a substituent include an unsubstituted carbamoyl group, N-mono-C1-4alkylcarbamoyl (for example, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl, N-isopropylcarbamoyl, N-butylcarbamoyl, etc.), N, N-diC1-4alkylcarbamoyl (for example, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N, N-dipropylcarbamoyl, N, N -Dibutylcarbamoyl and the like). Examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” as a substituent include an unsubstituted sulfamoyl group, N-mono-C 1-4 alkylsulfamoyl (for example, N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl) , N-propylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl, etc.), N, N-diC1-4alkylsulfamoyl (eg, N, N-dimethylsulfamoyl, N, N-diethylsulfamoyl, N, N-dipropylsulfamoyl, N, N-dibutylsulfamoyl and the like).
[0035]
As used herein, achiral means the absence of an enantiomer.
[0036]
As used herein, the term “mild base” refers to a substance whose pKa of its conjugate acid is lower than that of water, for example, an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, or an alkali metal phenoxide. And the like. Specific examples include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, sodium phenoxide, potassium phenoxide and the like.
[0037]
R¹As the `` alkyl group '' represented by, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, Examples thereof include an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms such as dodecyl, tridecyl, tetradecyl, and pentadecyl.
[0038]
R²As the "substituent" represented by, for example, a C1-6 alkyl group, a C1-10 alkoxy group, a C2-6 alkoxyalkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, a trihalomethyl group, a trihalomethoxy group, a nitro group, an amino group, Examples include a phenyl group, a phenoxy group, a C2-6 acyl group, a C1-6 alkanesulfonyl group, and a cyano group. R²Examples of the C1-6 alkyl group as the "substituent" represented by include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl and isomers thereof. R²Examples of the C1-10 alkoxy group as the "substituent" represented by include methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy, and isomers thereof. . R²Examples of the C2-6 alkoxyalkyl group as a "substituent" include methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl, methoxybutyl, methoxypentyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, ethoxypropyl, ethoxybutyl, propyloxymethyl, propyl Oxyethyl, propyloxypropyl, butyloxymethyl, butyloxyethyl, pentyloxymethyl and isomers thereof are mentioned. R²Examples of the halogen atom as the “substituent” represented by include fluorine, chlorine, bromine, and iodine. R²Represents a trifluoromethyl, trichloromethyl, tribromomethyl, or triiodomethyl group as a “substituent”. R²Represents a trifluoromethoxy, trichloromethoxy, tribromomethoxy, or triiodomethoxy as a “substituent” represented by. R²Examples of the C2-6 acyl group as the “substituent” represented by are ethanoyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl and isomers thereof. R²Examples of the C1-6 alkanesulfonyl group as the "substituent" represented by are methanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, butanesulfonyl, pentanesulfonyl, hexanesulfonyl and isomers thereof.
[0039]
Examples of the "leaving group" represented by X include a halogen atom such as chlorine, bromine, iodine and fluorine, for example, chlorine, bromine and fluorine such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, butanesulfonyloxy and trifluoromethanesulfonyloxy. An alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms such as benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, p-bromobenzenesulfonyloxy, mesitylenesulfonyloxy, etc. An arylsulfonyloxy group having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted by 1 to 4 halogen atoms such as chlorine, bromine and fluorine, for example, chlorine, bromine, fluorine such as acetyloxy, propionyloxy, trifluoroacetyloxy and the like etc Acyloxy groups such to three C 1 -C optionally substituted from 1 halogen atom 6.
[0040]
Preferably, the salen complex is salicylaldehyde, 2-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde, 2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde, 5-tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde, or 3,5-di-tert-butyl. And the same or different two molecules of salicylaldehyde selected from -2-hydroxybenzaldehyde, 1,2-ethanediamine, 1,2-benzenediamine, (1R, 2S) -1,2-cyclohexanediamine, (1S, 2S A) a compound in which one molecule of a diamine selected from -1,2-cyclohexanediamine, (1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine or trans-1,2-cyclohexanediamine forms a Schiff base, cobalt, nickel , Manganese, iron, chrome Is a complex molecule composed of aluminum and a solvate thereof, more preferably (±) -N, N′-bis (3,5-di-tert-butylsalicylidene) -1,2-cyclohexanediamino Cobalt (II), N, N′-bis (salicylidene) 1,2-phenylenediaminocobalt (II), N, N′-bis (3,5-di-tert-butylsalicylidene) ethylenediaminocobalt (II) ), N, N'-bis (salicylidene) ethylenediaminocobalt (II) or a hydrate thereof, more preferably N, N'-bis (salicylidene) ethylenediaminocobalt (II) or a hydrate thereof Things.
[0041]
The acid is preferably a mineral acid or an organic acid, more preferably an organic acid, and further preferably trifluoromethanesulfonic acid.
[0042]
The base used for producing the substantially pure (S)-or (R) -oxirane derivative is preferably an alkali metal or alkaline earth metal bicarbonate, an alkali metal or alkaline earth metal carbonate. , An alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, an alkali metal or alkaline earth metal salt of phosphoric acid, more preferably an alkali metal or alkaline earth metal salt of carbonic acid, an alkali metal or alkaline earth salt of phosphoric acid Metal salts, more preferably alkali metal or alkaline earth metal salts of phosphoric acid.
[0043]
As the "substituent" in the "optionally substituted benzene ring or optionally substituted naphthalene ring" represented by ring A, preferably an optionally substituted alkyl group, Optionally substituted hydroxyl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, nitro group, cyano group, halogen atom, 3-(((4S) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methoxy) -3 -oxopropyl group, more preferably an optionally substituted alkyl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, halogen atom, more preferably carboxyl group, alkoxycarbonyl group, most preferably carboxyl group , A methoxycarbonyl group.
[0044]
The mild base is preferably an alkali metal hydroxide, more preferably potassium hydroxide.
[0045]
R¹The "alkyl group" represented by is preferably a C1-4 alkyl group of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
[0046]
R²Is preferably a C1-6 alkyl group, a C1-10 alkoxy group, a halogen atom, a trihalomethyl group, a trihalomethoxy group, a nitro group or a cyano group.
[0047]
m is preferably 0 or an integer of 1 to 2, more preferably 1 or 2.
[0048]
The “leaving group” represented by X is preferably a halogen atom, and more preferably fluorine.
[0049]
Hereinafter, the manufacturing method of the present invention will be described.
[0050]
The compound represented by the general formula (V) or (VII) can be produced by the method shown in the reaction scheme 1 or the method shown in Reference Examples and Examples. In the reaction scheme 1, R^2-1Is R²Has the same meaning as Provided that the substituent of ring A and R^2-1The hydroxyl group, amino group, or carboxyl group contained in the group represented by is protected if necessary, and the other symbols have the same meanings as described above.
[0051]
Embedded image

[0052]
In the reaction scheme 1, the reaction of the step [a] is an addition reaction of a phenol and a subsequent ring closure reaction. The addition reaction is carried out in an organic solvent (eg, ethyl acetate, toluene, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, etc.) in a salen complex (eg, (±) -N, N′-bis (3,5-di-tert). -Butylsalicylidene) -1,2-cyclohexanediaminocobalt (II), N, N′-bis (salicylidene) 1,2-phenylenediaminocobalt (II), N, N′-bis (3,5-di -Tert-butylsalicylidene) ethylenediaminocobalt (II), N, N'-bis (salicylidene) ethylenediaminocobalt (II), or hydrates thereof, and acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid) , Perchloric acid, sulfuric acid, nitric acid, mineral acids such as phosphoric acid, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, meta Organic acids such as sulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and the like, and dehydrating agents (eg, molecular sieves 3A, magnesium sulfate, sodium sulfate, calcium chloride, etc.) ) In the presence or absence of) at a temperature of -20 to 100 ° C. The cyclization reaction is carried out in an organic solvent (eg, ethyl acetate, toluene, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, etc.) in a base (eg, an alkali metal or alkaline earth hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.). Alkali metal or alkaline earth metal salts of carbonic acid, such as metal salts, sodium carbonate and potassium carbonate, hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals, such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium phosphate, potassium phosphate In the presence of an alkali metal or alkaline earth metal salt of phosphoric acid, or a hydrate thereof) at a temperature of 0 to 100 ° C. The cyclization reaction may be performed after isolating the compound obtained by the above addition reaction, or may be continuously performed in the cyclization reaction.
[0053]
According to the reaction of this step [a], an oxirane derivative having a substantially pure (S) configuration or a substantially pure (2R) -2- (chloromethyl) oxirane is converted from the substantially pure (2R) -2- (chloromethyl) oxirane. An oxirane derivative having a substantially pure (R) configuration can be efficiently provided from pure (2S) -2- (chloromethyl) oxirane.
[0054]
In the reaction scheme 1, the reaction of the step [b] is an addition reaction of an amine. For example, an inorganic metal (for example, zinc chloride) in an organic solvent (for example, acetonitrile, toluene, hexane, dimethoxyethane, ethyl acetate, etc.) , Aluminum chloride, iron (III) chloride, cobalt (II) chloride, magnesium chloride, nickel chloride, copper (II) chloride or the like) at a temperature of 0 to 100 ° C.
[0055]
In the reaction scheme 1, the reaction in the step [c] is a ring-closing reaction, and is performed in an organic solvent (eg, dimethyl sulfoxide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, N-methyl-2-pyrrolidone). The reaction is carried out at room temperature to 200 ° C. in the presence of a base (for example, an alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide).
[0056]
According to this step [c], the cyclization reaction proceeds efficiently using a mild base, and a benzoxazine ring can be constructed.
[0057]
In the reaction scheme 1, the reaction of the step [d] is a deprotection reaction that is performed as necessary.
[0058]
Deprotection reactions of protecting groups for hydroxyl, amino, amidino, thiol or carboxyl groups are well known, for example,
(1) alkaline hydrolysis,
(2) deprotection reaction under acidic conditions,
(3) deprotection reaction by hydrogenolysis,
(4) silyl group deprotection reaction,
(5) Deprotection reaction using metal,
(6) Deprotection reaction using a metal complex and the like.
[0059]
To illustrate these methods,
(1) The deprotection reaction by alkali hydrolysis includes, for example, an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, 1,3-dimethylimidazolidinone, N-methyl-2-pyrrolidone, etc.). ), Alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), alkaline earth metal hydroxides (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonates (sodium carbonate, carbonate Potassium or the like) or an aqueous solution thereof or a mixture thereof at a temperature of 0 to 150 ° C.
[0060]
(2) The deprotection reaction under an acid condition is performed, for example, in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisole, etc.) in an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.). ) Or an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide / acetic acid, etc.) in the presence or absence of 2,2,2-trifluoroethanol at a temperature of 0 to 100 ° C. It is.
[0061]
(3) The deprotection reaction by hydrogenolysis includes, for example, a solvent (ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), alcohol (methanol, ethanol, etc.), benzene (benzene, toluene, etc.), ketone Catalyst (palladium-carbon, palladium black, etc.) in a system (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), a nitrile system (acetonitrile, etc.), an amide system (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixed solvent of two or more thereof. (Palladium hydroxide-carbon, platinum oxide, Raney nickel, etc.), under a hydrogen atmosphere at normal pressure or under pressure, or in the presence of ammonium formate at a temperature of 0 to 200 ° C.
[0062]
(4) The deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, in an organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) miscible with water using tetrabutylammonium fluoride at a temperature of 0 to 40 ° C.
[0063]
(5) The deprotection reaction using a metal is carried out, for example, by the presence of powdered zinc in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution having a pH of 4.2 to 7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran). It is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. while applying ultrasonic waves if necessary.
[0064]
(6) The deprotection reaction using a metal complex includes, for example, a trapping reagent (tributyltin hydride, tributyltin hydride, or the like) in an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof. Triethylsilane, dimedone, morpholine, diethylamine, pyrrolidine, etc.), organic acids (acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.) and / or organic acid salts (sodium 2-ethylhexanoate, potassium 2-ethylhexanoate, etc.) Metal complexes (tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II), palladium (II) acetate in the presence or absence of a phosphine-based reagent (such as triphenylphosphine) , Tris chloride ( With Li triphenylphosphine) rhodium (I) etc.), at a temperature of 0 to 40 ° C..
[0065]
In addition to the above, for example, T.I. W. Greene, P .; G. FIG. M. The deprotection reaction can be carried out by the method described in Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
[0066]
Examples of the carboxyl-protecting group include a methyl group, an ethyl group, an allyl group, a tert-butyl group, a trichloroethyl group, a benzyl (Bn) group, a phenacyl group, a p-methoxybenzyl group, a trityl group and a 2-chlorotrityl group. Alternatively, a solid-phase carrier having such a structure bonded thereto may, for example, be mentioned.
[0067]
Examples of the hydroxyl-protecting group include a methyl group, a trityl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 1-ethoxyethyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, a 2-tetrahydropyranyl (THP) group, and a trimethylsilyl group. (TMS) group, triethylsilyl (TES) group, tert-butyldimethylsilyl (TBDMS) group, tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS) group, acetyl (Ac) group, pivaloyl group, benzoyl group, benzyl (Bn) group, Examples include a p-methoxybenzyl group, an allyloxycarbonyl (Alloc) group, a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl (Troc) group, and the like.
[0068]
Examples of the protecting groups for the amino group and the amidino group include, for example, a benzyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, an allyloxycarbonyl (Alloc) group, a 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycarbonyl (Bpoc) group, Examples include a fluoroacetyl group, a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, a benzyl (Bn) group, a p-methoxybenzyl group, a benzyloxymethyl (BOM) group, and a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group.
[0069]
Examples of the thiol protecting group include a benzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 2-tetrahydropyranyl (THP) group, a diphenylmethyl group, and an acetyl (Ac) group.
[0070]
The carboxyl group, hydroxyl group, or amino group-protecting group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively eliminated, in addition to the above. For example, T. W. Greene, P .; G. FIG. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 are used.
[0071]
As can be easily understood by those skilled in the art, the target compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions.
[0072]
The deprotection reaction may be performed continuously under the conditions of the ring closure reaction shown in step [c].
[0073]
Among the compounds represented by the general formula (V-1) in the reaction step formula 1, for example, a compound in which ring A is substituted with a carboxyl group, that is, a compound represented by the formula (V-2)
[0074]
Embedded image

[0075]
(Wherein all symbols have the same meanings as described above), can be converted to a compound represented by the general formula (XI), which is useful as a medicament, by the method shown in Reaction Scheme 2. it can. Specific examples of the compound represented by the general formula (XI) are described in, for example, International Publication WO03 / 022813 pamphlet. In the reaction scheme 2, R³Is a C1-6 alkyl group, C1-10 alkoxy group, C2-6 alkoxyalkyl group, halogen atom, hydroxyl group, trihalomethyl group, trihalomethoxy group, nitro group, amino group, phenyl group, phenoxy group, C2-6 acyl group , A C1-6 alkanesulfonyl group or a cyano group;⁴Represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a halogen atom, a trihalomethyl group, or a cyano group;⁵Represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group or a benzyl group, and n is an integer of 0 or 1 to 3. Represents R^3-1Is R³Has the same meaning as^3-1The hydroxyl group or amino group contained in the group represented by is protected if necessary, and the other symbols have the same meanings as described above.
[0076]
Embedded image

[0077]
In the reaction scheme 2, the reaction of the step [e] is an amidation reaction.
(1) a method using an acid halide,
(2) a method using a mixed acid anhydride,
And (3) a method using a condensing agent.
[0078]
To illustrate these methods,
(1) A method using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into an acid halide agent (oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.) in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.) or without a solvent. And the resulting acid halide in the presence of a base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.) in the presence of an amine and an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, (Tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate, etc.) at a temperature of 0 to 40 ° C. Further, the obtained acid halide is subjected to a phase transfer catalyst (tetrabutylammonium chloride, triethylbenzylammonium chloride, tri-n-octylmethylammonium chloride, trimethyldecylammonium chloride, trimethyldecylammonium chloride, tetramethylammonium) in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.). In the presence or absence of a quaternary ammonium salt such as bromide), the reaction can be carried out by reacting with an amine at 0 to 40 ° C using an aqueous alkali solution (aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution).
[0079]
(2) A method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is dissolved in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran or the like) or in the absence of a solvent, and a base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropyl) is used. Reaction with an acid halide (e.g., pivaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride) or an acid derivative (e.g., ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate) in the presence of ethylamine or the like at 0 to 40 [deg.] C. The reaction is carried out by reacting an acid anhydride with an amine in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) at -20 to 60 ° C.
[0080]
(3) A method using a condensing agent includes, for example, a method in which a carboxylic acid and an amine are converted into a base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline) in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, diethyl ether, tetrahydrofuran or the like) or without a solvent. In the presence or absence of dimethylaminopyridine or the like, a condensing agent (1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 1,1 ′ 1-hydroxybenztria using -carbonyldiimidazole (CDI), 2-chloro-1-methylpyridinium iodine, 1-propylphosphonic acid cyclic anhydride (PPA) or the like. Without using or using Lumpur (HOBt), it is carried out by reacting at 0 to 40 ° C..
[0081]
The reactions (1), (2) and (3) are desirably performed under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
[0082]
In the reaction scheme 2, the reaction in the step [f] is a deprotection reaction that is performed as necessary, and can be performed in the same manner as in the step [d].
[0083]
In the reaction scheme 2, the compound represented by the general formula (IX) can be prepared by reacting the compound represented by the reaction scheme 3, the method described in Reference Examples below, the method described in WO 03/022813, or WO 02/070477. It can be produced by a method described in a pamphlet.
[0084]
In the reaction scheme 3, R⁶Represents methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl;⁷Represents a p-methylphenyl, phenyl or methyl group;⁸Represents methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, Y represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and Z represents -CO₂R⁸Represents a group, a nitrile group, or a hydrogen atom.
[0085]
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[0086]
In the reaction scheme 3, the reaction in the step [g] is performed, for example, in a base (for example, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone) in an organic solvent. In the presence of potassium carbonate, sodium carbonate, potassium tert-butoxide, DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7) and the like, under an atmosphere of an inert gas (eg, argon, nitrogen, etc.), room temperature to It is performed at a temperature of 120 ° C.
[0087]
In the reaction scheme 3, the reaction in the step [h] is carried out, for example, by the following method.
1) For example, a solvent [ether type (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), alcohol type (methanol, ethanol, etc.), benzene type (benzene, toluene, etc.), ketone type (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitrile type ( Acetonitrile, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixed solvent of two or more thereof] in a hydrogenation catalyst (palladium-carbon, palladium black, palladium, palladium hydroxide, platinum dioxide, The presence of acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, boric acid, tetrafluoroboric acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, etc.) in the presence of platinum-carbon, nickel, Raney nickel, ruthenium chloride, etc. Under or without hydrogen atmosphere under normal pressure or pressure The presence of ammonium formate or hydrazine presence, at a temperature of 0 to 200 ° C..
2) For example, in a solvent (ethanol, methanol, tetrahydrofuran, etc.) miscible with water, in the presence or absence of an acid (hydrochloric acid, hydrobromic acid, ammonium chloride, acetic acid, ammonium formate, etc.), a metal reagent (zinc, iron) , Tin, tin chloride, iron chloride, samarium, indium, sodium borohydride-nickel chloride) at a temperature of 0 to 150 ° C.
[0088]
In the reaction scheme 3, the reaction in the step [i] is carried out, for example, in an organic solvent (eg, ethanol, methanol, tetrahydrofuran, etc.), water, or a mixed solvent of two or more of these acids (eg, sulfuric acid, hydrochloric acid, odor). (Hydrofluoric acid, acetic acid, etc.) at a temperature of 0 to 150 ° C. Further, if necessary, in the presence of a base (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) in an organic solvent (eg, ethanol, methanol, tetrahydrofuran, etc.), water, or a mixed solvent of two or more thereof, at room temperature to 150 ° C. The reaction may be performed at a temperature of ° C.
[0089]
In the reaction scheme 3, in the reaction of the step [j], a sulfonyl halide (for example, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, etc.) is reacted with a base (diisopropylethylamine, pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine). ) In an organic solvent (chloroform, dichloromethane, dichloroethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, acetone, acetonitrile, etc.) in the presence of an amine at 0 to 40 ° C. Further, a sulfonyl halide is dissolved in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane, toluene, acetonitrile, etc.) in a phase transfer catalyst (tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, triethylbenzylammonium chloride, tri-n-octylmethylammonium chloride, trimethyldecyl). Reaction with an amine at 0 to 40 ° C. using an aqueous alkali solution (such as aqueous sodium bicarbonate solution or sodium hydroxide solution) in the presence or absence of a quaternary ammonium salt such as ammonium chloride or tetramethylammonium bromide. You can do it.
[0090]
In the reaction scheme 3, the reaction in the step [k] is carried out, for example, in an organic solvent (for example, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, etc.) with a suitable ligand (for example, tri- a zero-valent palladium complex having tert-butylphosphine, 1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazoline-2-ylidene, 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl and the like, and a base (for example, A temperature of 0 to 200 ° C. in the presence of potassium phosphate, sodium phosphate, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, cesium carbonate, sodium hydride, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, etc. Done in As the zero-valent palladium complex, an isolated one may be used, or the ligand may be mixed with, for example, palladium acetate or bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) in a reaction solution. May be generated.
[0091]
In the reaction scheme 3, the reaction in the step [1] may be performed, for example, in an organic solvent (for example, dimethyl sulfoxide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, etc.), water, or a mixed solvent thereof, if necessary. , In the presence of an inorganic salt (eg, sodium chloride, lithium chloride, etc.) at a temperature of room temperature to 200 ° C., and then an organic solvent (eg, ethanol, methanol, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, 1,3-dimethyl-2- Imidazolidinone), water, or a mixture thereof in the presence of a base (eg, potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc.) or an acid (eg, sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrochloric acid, acetic acid, etc.) at room temperature to It is performed at a temperature of 150 ° C.
[0092]
In the reaction scheme 3, the reaction in the step [m] is carried out, for example, in an organic solvent (eg, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.) in the presence of a base (potassium carbonate, sodium hydride, etc.) in the presence of an alkyl halide ( For example, methyl iodide, ethyl iodide, benzyl bromide and the like) are used at a temperature of 0 to 80 ° C. or by an esterification reaction with an alcohol shown below. The esterification reaction is, for example,
(1) a method using an acid halide,
(2) a method using a mixed acid anhydride,
And (3) a method using a condensing agent.
[0093]
To illustrate these methods,
(1) The method using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is reacted with an acid halide agent (oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.) in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent. The reaction is carried out at a temperature of from 0 ° C. to reflux, and the obtained acid halide is reacted with an alcohol and an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) in the presence of a base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.). The reaction is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. The reaction can also be performed by reacting with an acid halide at 0 to 40 ° C. in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.) using an aqueous alkali solution (aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution).
[0094]
(2) A method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is dissolved in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, and a base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropyl) is used. Reaction with an acid halide (e.g., pivaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride) or an acid derivative (e.g., ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate) in the presence of ethylamine or the like at 0 to 40 [deg.] C. The reaction is carried out by reacting the acid anhydride with an alcohol at 0 to 40 ° C. in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.).
[0095]
(3) A method using a condensing agent includes, for example, a method in which a carboxylic acid and an alcohol are converted into a base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, In the presence or absence of dimethylaminopyridine or the like, a condensing agent (1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 1,1 ′ -Carbonyldiimidazole (CDI), 2-chloro-1-methylpyridinium iodine, 1-propylphosphonic acid cyclic anhydride (PPA), etc. Without using or using azole (HOBt), it is carried out by reacting at 0 to 40 ° C..
[0096]
The reactions (1), (2) and (3) are desirably performed under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
[0097]
In each reaction scheme, the compound used as a starting material is a known compound, or can be easily produced from a known compound by a known method. Each reagent in the present invention is known per se or can be produced by a known method.
[0098]
In each reaction herein, the reaction product may be purified by conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. Alternatively, it can be purified by a method such as washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after completion of several reactions.
[Reference Examples and Examples]
Hereinafter, the present invention will be described in detail by reference examples and examples, but the present invention is not limited thereto.
Example 1
Methyl 4-((2S) -2-oxiranylmethoxy) benzoate
Under a dry air atmosphere, N, N′-bis (salicylidene) ethylenediaminocobalt (II) hydrate (552 mg) was suspended in ethyl acetate (20 mL), and trifluoromethanesulfonic acid (142 μL) was added. Stirred for hours. Molecular sieves 3A (2 g), methyl 4-hydroxybenzoate (6.08 g), (2R) -2- (chloromethyl) oxirane (4.7 mL, 99.0% ee) were added to the reaction mixture, and an argon atmosphere was added. The mixture was stirred at room temperature for 19 hours. Anhydrous potassium phosphate (12.7 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is purified by silica gel column chromatography (solvent; n-hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give the title compound (6.23 g) having the following physical data. Got. For the optical purity of the title compound, HPLC (column; CHIRALPAK AD-RH (trade name, Daicel Chemical Industries, Ltd.), solvent: acetonitrile: water = 65: 35, flow rate: 0.5 mL / min, temperature; room temperature, retention time; When analyzed at 8.3 minutes (S-form) and 9.8 minutes (R-form), the enantiomeric excess was 98.9%.
¹H NMR (CDCl₃): Δ 2.77 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.89 (s) , 3H), 3.99 (dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H);
Mass (APCI, Pos. 20V): m / z = 209 (M + H)⁺;
R_f= 0.47 (n-hexane: ethyl acetate = 2: 1).
Reference Example 1
Methyl 4-((2S) -3-((2-fluorophenyl) (methyl) amino) -2-hydroxypropyloxy) benzoate
Under an argon atmosphere, the compound prepared in Example 1 (52.1 g), zinc chloride (3.68 g) and acetonitrile (50 mL) were mixed, and N-methyl-2-fluoroaniline (31.4 g) was added thereto. For 17 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and insolubles were removed by filtration. The organic layer was washed with saturated saline, activated carbon and anhydrous magnesium sulfate were added, and the mixture was stirred at room temperature. The residue obtained by concentrating the filtrate was crystallized from a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate to give the title compound (40.0 g) having the following physical data. For the optical purity of the title compound, HPLC (column; CHIRALPAK AD-RH (trade name, Daicel Chemical Industries, Ltd.), solvent: acetonitrile: water = 55: 45, flow rate: 0.5 mL / min, temperature: 35 ° C., retention time Analysis at 57.6 minutes (S-form) and 62.2 minutes (R-form) revealed that the enantiomeric excess was 100% ee.
¹H NMR (CDCl₃): Δ 2.90 (s, 3H), 2.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H,), 3.20-3.38 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4. 0.06 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 6.88− 7.11 (m, 6H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H);
Mass (APCI, Pos. 20V): m / z = 334 (M + H)⁺;
R_f= 0.35 (n-hexane: ethyl acetate = 2: 1).
Example 2
4-(((2S) -4-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-yl) methoxy) benzoic acid
Under an argon atmosphere, the compound (6.67 g) produced in Reference Example 1 was dissolved in dimethyl sulfoxide (40 mL), potassium hydroxide (3.37 g) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 3.5 hours. After allowing the reaction mixture to cool, it was diluted with water and washed with tert-butyl methyl ether. 5N hydrochloric acid (5 mL) was added to the aqueous layer, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. The precipitated solid was collected by filtration and dried at 50 ° C. under reduced pressure to give the title compound (5.5 g) having the following physical data. The optical purity of the title compound was determined by HPLC (column: CHIRALCEL OD-H (trade name, Daicel Chemical Industries, Ltd.), solvent: n-hexane: 2-propanol: trifluoroacetic acid = 95: 5: 0.1, flow rate: 1 mL) / Min, temperature; room temperature, retention time: 56.4 minutes (S-form), 61.6 minutes (R-form)), the enantiomeric excess was 100%.
¹1 H NMR (DMSO-d₆): Δ 2.82 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 11.7, 7.5 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 4 .20-4.30 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.67-6.83 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 12.6 (brs, 1H);
Mass (APCI, Neg. 20V): m / z = 298 (MH)⁻.
[0099]
The compound produced in Example 2 can also be produced by the following method.
Example 3
4-(((2S) -4-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-yl) methoxy) benzoic acid
Under a dry air atmosphere, N, N′-bis (salicylidene) ethylenediaminocobalt (II) hydrate (137 mg) was suspended in ethyl acetate (10 mL), and trifluoromethanesulfonic acid (35.5 μL) was added thereto. For 2 hours. Molecular sieves 3A (800 mg), methyl 4-hydroxybenzoate (3.04 g), (2R) -2- (chloromethyl) oxirane (1.88 mL, 99.0% ee) were added to the reaction mixture, and an argon atmosphere was added. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Anhydrous potassium phosphate (6.37 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was added dropwise to cold 1N hydrochloric acid (30 mL), and insolubles were removed by filtration. The organic layer was washed successively with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue and N-methyl-2-fluoroaniline (2.5 g) were dissolved in toluene (4 mL), zinc chloride (265 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5.5 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and insolubles were removed by filtration. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (40 mL), potassium hydroxide (3.37 g) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 2.5 hours. After allowing the reaction mixture to cool, it was diluted with water and washed with tert-butyl methyl ether. 5N hydrochloric acid (8 mL) was added to the aqueous layer, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. The precipitated solid was collected by filtration, dried at 50 ° C. under reduced pressure, and then recrystallized from a mixed solvent of acetonitrile: water = 1: 1 to give the title compound having the same physical properties as the compound produced in Example 2 (3. 1 g) was obtained. The optical purity of the title compound was determined by HPLC (column: CHIRALCEL OD-H (trade name, Daicel Chemical Industries, Ltd.), solvent: n-hexane: 2-propanol: trifluoroacetic acid = 95: 5: 0.1, flow rate: 1 mL) / Min, temperature; room temperature, retention time: 56.4 minutes (S-form), 61.6 minutes (R-form)), the enantiomeric excess was 98.3%.
[0100]
2-Methylindole-4-acetic acid represented by the reaction scheme 3 can be produced by the following method.
Reference Example 2
Methyl (2Z) -2- (2-chloro-6-nitrophenyl) -3-hydroxy-2-butenoate
Under an argon stream, anhydrous potassium carbonate (276.4 g), methyl acetoacetate (232.2 g), and dimethylsulfoxide (800 mL) were mixed, and 2,3-dichloronitrobenzene (153.6 g) was added. Stirred for hours. The reaction mixture was diluted with a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed sequentially with dilute hydrochloric acid, water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethanol to give the title compound (132.2 g) having the following physical data.
¹H NMR (CDCl₃): Δ 1.78 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 3.68 (s, 3H), 7.46 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8) .1, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 12.97 (s, 1H);
Mass (FAB, Pos): m / z = 272 (M + H)⁺;
R_f= 0.51 (n-hexane: ethyl acetate = 4: 1).
Reference Example 3
Methyl (2Z) -2- (2-amino-6-chlorophenyl) -3-hydroxy-2-butenoate
The compound (4.07 g) produced in Reference Example 2 was dissolved in ethyl acetate (23 mL), 50% aqueous 5% palladium on carbon (414 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 8 hours. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to give the title compound (3.89 g) having the following physical data.
¹H NMR (CDCl₃): Δ 1.84 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.78 (brs, 2H), 6.61 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 6. 82 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 13.16 (s, 1H);
Mass (EI, Pos.): M / z = 241 (M⁺).
Reference example 4
4-chloro-2-methyl-1H-indole
Under an argon atmosphere, 50% sulfuric acid (29.6 g) was added to the compound (3.89 g) produced in Reference Example 3, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 1 hour. After allowing the reaction mixture to cool, an aqueous solution of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 8 or higher, and the mixture was extracted with toluene. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (2.64 g) having the following physical data.
¹H NMR (CDCl₃): Δ 2.41 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 6.32 (m, 1H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7) .8, 0.9 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H);
Mass (APCI, Pos. 20V): m / z = 166 (M + H)⁺;
R_f= 0.48 (n-hexane: ethyl acetate = 3: 1).
Reference example 5
4-chloro-2-methyl-1-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1H-indole
Under an argon stream, the compound (2.64 g) produced in Reference Example 4 and tetra-n-butylammonium bromide (483 mg) were dissolved in toluene (15 mL), and a 50% aqueous sodium hydroxide solution (12 g) was added. A solution of p-toluenesulfonyl chloride (3.43 g) in toluene (9 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water, the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethanol (20 mL) was added to the obtained residue, and the mixture was heated under reflux, cooled, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (3.76 g) having the following physical data.
¹H NMR (CDCl₃): Δ 2.35 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H);
Mass (APCI, Pos. 20V): m / z = 320 (M + H)⁺;
R_f= 0.50 (n-hexane: ethyl acetate = 5: 1).
Reference Example 6
Diethyl (2-methyl-1-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1H-indol-4-yl) malonate
Under an argon atmosphere, the compound (12.8 g) produced in Reference Example 5, anhydrous potassium phosphate (19.1 g) and toluene (90 mL) were mixed, and bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0) (102 mg) was mixed. ) And diethyl malonate (9.1 mL) were added, and the mixture was heated under reflux for 19.5 hours. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to give the title compound (21.3 g) having the following physical data.
¹H NMR (CDCl₃): Δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.60 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 4.18 (m, 4H), 4.86 (s, 1H), 6.43 (m, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.08 (m, 1H) ;
Mass (APCI, Pos. 20V): m / z = 444 (M + H)⁺;
R_f= 0.31 (n-hexane: ethyl acetate = 3: 1).
Reference Example 7
(2-methyl-1H-indol-4-yl) acetic acid
Under an argon stream, the compound (21.3 g) produced in Reference Example 6 was dissolved in dimethyl sulfoxide (55 mL), water (2.16 mL) and sodium chloride (3.52 g) were added, and the mixture was added at 150-170 ° C. for 6 hours. Stirred. The reaction mixture was allowed to cool, a 25% aqueous potassium hydroxide solution (68 g) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was diluted with water and tert-butyl methyl ether and separated. Concentrated hydrochloric acid (20 mL) was added to the aqueous layer, and the mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling. The precipitated crystals were collected by filtration and dried at 50 ° C. under reduced pressure to give the title compound (5.93 g) having the following physical data. Obtained.
¹1 H NMR (DMSO-d₆): Δ 2.36 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.89 (s, 1H), 12.14 (brs, 1H);
R_f= 0.36 (chloroform: methanol = 10: 1).

Claims (11)

Formula (I) in the presence of a salen complex and an acid

Wherein ring A represents a benzene ring which may have a substituent or a naphthalene ring which may have a substituent. Substantially pure general formula (II), characterized by reacting 2- (chloromethyl) oxirane

(Wherein all symbols have the same meanings as described above). A substantially pure (2S) -2- (chloromethyl) oxirane which is reacted with a compound represented by the general formula (I) in the presence of a salen complex and an acid; Formula (III)

(Wherein all symbols have the same meanings as described above). The method according to claim 1 or 2, wherein the reaction is a step of treating with a salen complex and an acid and then treating with a base. 4. The method according to claim 1, wherein the salen complex is achiral. 4. The method according to claim 1, wherein the salen complex is N, N'-bis (salicylidene) ethylenediaminocobalt (II) hydrate. 4. The method according to claim 1, wherein the acid is trifluoromethanesulfonic acid. Formula (IV) in the presence of a mild base

(Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom or an alkyl group, R ² represents a substituent, X represents a leaving group, m represents 0 or an integer of 1 to 4, and other symbols are as defined above. A compound represented by the general formula (V):

(Wherein all symbols have the same meanings as described above). Formula (VI) in the presence of a mild base

(Wherein all symbols have the same meanings as described above), wherein the compound represented by the general formula (VII) is subjected to a ring closure reaction.

(Wherein all symbols have the same meanings as described above). The method according to claim 7 or 8, wherein the mild base is potassium hydroxide. A substantially pure (2R) -2- (chloromethyl) oxirane is reacted with a compound represented by the general formula (I) in the presence of a salen complex and an acid to obtain a substantially pure general formula ( The compound represented by II) is represented by the general formula (VIII)

(Wherein all symbols have the same meanings as described above), and the resulting compound represented by the general formula (IV) is subjected to a ring closure reaction in the presence of a mild base. A method for producing a benzoxazine derivative represented by the general formula (V), wherein A substantially pure (2S) -2- (chloromethyl) oxirane is reacted with the compound represented by the general formula (I) in the presence of a salen complex and an acid to obtain a substantially pure general formula ( Subjecting the compound represented by III) to a ring opening reaction with the compound represented by the general formula (VIII), and subjecting the resulting compound represented by the general formula (VI) to a ring closing reaction in the presence of a mild base A method for producing a benzoxazine derivative represented by the general formula (VII):