JP2004277337A - PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE - Google Patents

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JP2004277337A JP2003070460A JP2003070460A JP2004277337A JP 2004277337 A JP2004277337 A JP 2004277337A JP 2003070460 A JP2003070460 A JP 2003070460A JP 2003070460 A JP2003070460 A JP 2003070460A JP 2004277337 A JP2004277337 A JP 2004277337A
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pyrazolo
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pyrimidine
trifluoromethyl
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JP2003070460A
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Inventor
Yoshihiro Horiuchi
Toshihiko Sone
良浩 堀内
俊彦 曽根
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceut Co Ltd
住友製薬株式会社
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide anti-inflammatory agents, bone resorption inhibitors, anti-articular rheumatism agents and/or anti-arthritis agents. <P>SOLUTION: A new pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative of the formula(1) is provided. This compound is clarified to have strong osteoclast differentiation induction inhibitory activity, prostaglandin E2 production inhibitory activity, collagen-causing mouse arthritis inhibitory activity and adjuvant-causing rat arthritis inhibitory activity. Therefore, the anti-inflammatory agents, bone resorption inhibitors, anti-articular rheumatism agents and/or anti-arthritis agents can be provided. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【0001】 [0001]
【発明の属する技術分野】 BACKGROUND OF THE INVENTION
本発明は、関節リウマチなどの炎症性疾患の治療薬または予防薬として有用な複素環誘導体、および当該化合物を有効成分として含有する医薬に関する。 The present invention is useful heterocyclic derivatives as therapeutic or prophylactic agents for inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, and to pharmaceutical containing the compound as an active ingredient.
【0002】 [0002]
【従来の技術】 BACKGROUND OF THE INVENTION
現在、抗炎症薬、抗リウマチ薬として多くの非ステロイド性抗炎症薬が用いられている。 Currently, anti-inflammatory drugs, many non-steroidal anti-inflammatory drugs as an anti-rheumatic drug is used. これらはシクロオキシゲナーゼを阻害し、プロスタグランジンの生合成を阻止することが効果の一因であるといわれている。 They inhibit cyclooxygenase, blocking the biosynthesis of prostaglandins are said to contribute to the effect. また、多くの新規な非ステロイド性抗炎症薬についてもシクロオキシゲナーゼを阻害するものについて探索が行われている。 Moreover, a search for those that inhibit cyclooxygenase also many novel non-steroidal anti-inflammatory drugs have been made. しかしながら、従来の非ステロイド性抗炎症薬では炎症の腫れや痛みの軽減といった作用は有するものの、関節炎における骨組織破壊の進行を阻止することができないという問題がある。 However, in the conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs but having the effect such relief of swelling and pain of inflammation, it is impossible to prevent the progression of the bone tissue destruction in arthritis. また、消化管障害等の副作用も特に長期投与の場合にしばしば問題となる。 Also, the often problematic for in particular long-term administration side effects such as gastrointestinal disorders. 骨組織等の組織破壊抑制作用を持つ本質的な炎症治療効果を有し、副作用の無い新規な抗炎症薬が求められている。 It has essentially inflammatory therapeutic effect with tissue destruction suppressive action in bone tissue such as no side effects novel anti-inflammatory drugs have been sought.
【0003】 [0003]
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン骨格を有する医薬としては例えば、アポトーシス調整剤(特許文献1)、チロシンキナーゼ阻害剤(特許文献2、3)、3',5'−サイクリック−AMP−ホスホジエステラーゼ阻害剤(非特許文献1)、さらにレーシュマニア駆虫剤(非特許文献2)が報告されている。 Pyrazolo [1,5-a] Pharmaceutical having a pyrimidine skeleton example, apoptosis modifier (Patent Document 1), a tyrosine kinase inhibitor (Patent Documents 2 and 3), 3 ', 5'-cyclic -AMP- phosphodiesterase inhibitors (non-Patent Document 1), has been reported further Leishmania anthelmintic agent (non-Patent Document 2). しかし、上記文献には本発明の化合物は一切開示されていない。 However, in the above literature the compounds of the present invention are not disclosed at all.
一方、非特許文献3には本発明の一部であるピラゾロ[1,5−a]ピリミジン骨格を有する化合物、5,7−diphenyl−pyrazolo[1,5−a]pyrimidine−3−carboxamideが、5−HT3 antagonistsの中間体として記載されているが、本発明に関する骨吸収抑制作用や抗炎症作用を有することは記載されていない。 On the other hand, a compound having a portion in which pyrazolo [1,5-a] pyrimidine scaffold of the present invention in non-patent document 3, the 5,7-diphenyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide, It is described as intermediates for 5-HT3 antagonists, but to have a bone resorption inhibitory effect and anti-inflammatory action in the present invention is not described.
さらに、ケミカルアブストラクトには、レジストリー番号:334500−11−7、333761−25−4、313248−18−9、310448−06−7、または179949−72−5等、数多くの化合物が記載されているが、それらの合成法やそれらが如何なる用途を有するかについては一切報告されていない。 Furthermore, the Chemical Abstracts, registry number: 334500-11-7,333761-25-4,313248-18-9,310448-06-7 or 179949-72-5 etc., are described a number of compounds but their synthesis method and they are not reported at all about what having any applications.
【0004】 [0004]
【特許文献1】 [Patent Document 1]
特開2002−53466号公報【特許文献2】 JP 2002-53466 Publication Patent Document 2]
国際公開第98/54093号パンフレット【特許文献3】 Pamphlet No. WO 98/54093 [Patent Document 3]
国際公開第00/53605号パンフレット【非特許文献1】 Pamphlet No. WO 00/53605 Non-Patent Document 1]
ジャーナルオブメディシナルケミストリー(J. Med. Chem. ,17,645,(1974)) Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem., 17,645, (1974))
【非特許文献2】 Non-Patent Document 2]
インディアンジャーナルオブファーマシューティカルサイエンス(Indian J of Pharm Sci (1997), 59(6), 286−291) Indian Journal of Pharmaceutical Sciences (Indian J of Pharm Sci (1997), 59 (6), 286-291)
【非特許文献3】 Non-Patent Document 3]
チャイニーズファーマシューティカルジャーナル(Chinese Pharm J (Taipei) (1996), 48(1), 37−52) Chinese Pharmaceutical Journal (Chinese Pharm J (Taipei) (1996), 48 (1), 37-52)
【発明が解決しようとする課題】 [Problems that the Invention is to Solve
本発明は、破骨細胞分化誘導抑制薬、抗炎症薬、骨吸収抑制剤、抗関節リウマチ薬、抗関節炎薬等として有用な化合物を提供することを目的とする。 The present invention, osteoclast differentiation inducing drugs, anti-inflammatory agents, bone resorption inhibitors, anti-rheumatoid arthritis drugs, and an object thereof is to provide compounds useful as an anti-arthritic agent and the like.
【0005】 [0005]
【課題を解決するための手段】 In order to solve the problems]
本発明者らは、リウマチ性の関節炎部位では破骨細胞の分化誘導が見られ、破骨細胞により骨破壊が進行しているという報告に基づき、破骨細胞分化誘導抑制能を持つ化合物を鋭意探索した。 The present inventors have found that in rheumatoid arthritis sites observed differentiation induction of osteoclasts, on the basis of the report that bone destruction by osteoclasts is in progress, intensive compounds with potential osteoclast differentiation induction inhibition It was searched. その結果、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン骨格を有する一群の複素環誘導体が、強い破骨細胞分化誘導抑制作用を有すること、プロスタグランジンE の産生抑制作用を有すること、また、当該誘導体がコラーゲンで惹起されるマウスの関節炎およびアジュバントで惹起されるラットの関節炎を強く抑制することも見つけ、本発明を完成するに至った。 As a result, pyrazolo [1,5-a] group of heterocyclic derivatives having a pyrimidine skeleton, have a strong osteoclast differentiation induction inhibitory action, it has a production inhibitory action of prostaglandin E 2, also, the derivatives also find that strongly inhibit arthritis in rats elicited in mice arthritis and adjuvant elicited by collagen, and have completed the present invention.
【0006】 [0006]
すなわち、本発明は以下の通りである。 That is, the present invention is as follows.
[1]式(1) [1] (1)
(式中、Xは、カルボニル基、チオカルボニル基、スルホニル基、またはメチレン基を表し、 (Wherein, X represents a carbonyl group, a thiocarbonyl group, a sulfonyl group or a methylene group,
は、水素原子;低級アルキル基;低級シクロアルキル基;低級ハロアルキル基;または低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、もしくは低級ハロアルコキシ基で置換された低級アルキル基を表し、 R 1 is a hydrogen atom; represents or a lower alkoxy group, a lower cycloalkyloxy group or a lower alkyl group substituted with a lower haloalkoxy group,; lower alkyl; lower cycloalkyl group; a lower haloalkyl group
は、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表し、 R 2 represents a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heteroaryl group,
は、水素原子、低級アルキル基または低級シクロアルキル基を表し、 R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower cycloalkyl group,
は、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、または−NR 3334基(R 33及びR 34は、R 及びR と同義である。)を表し、 R 4 is a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group or -NR 33 R 34, group represents (R 33 and R 34 has the same meaning as R 5 and R 6.),
及びR は各々独立して、水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級シクロアルキル基、置換または無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のヘテロシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表すか、またはR 、R およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって形成する、置換または無置換の含窒素飽和複素環もしくは置換または無置換の含窒素不飽和複素環を表す。 R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, heterocyclo, substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heteroaryl group, or R 5, R 6 and they form together with the nitrogen atom to which they are attached a substituted or unsubstituted, It represents a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring or a substituted or unsubstituted nitrogen-containing unsaturated heterocyclic ring. )
で表されるピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする破骨細胞分化誘導抑制剤、抗関節炎剤、抗炎症剤、抗関節リウマチ剤、骨吸収抑制剤、関節破壊抑制剤、またはプロスタグランジンE 産生抑制剤。 In represented pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative, a prodrug thereof or osteoclast differentiation inducing inhibitor to their pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, an anti-arthritic agents, anti-inflammatory agents, anti-rheumatoid rheumatic drugs, bone resorption inhibitors, joint destruction inhibitors or prostaglandin E 2 production inhibitor,.
【0007】 [0007]
[2]R が、無置換のチエニル基、無置換のフリル基、無置換のフェニル基、3,4−メチレンジオキシフェニル基、または4位がメトキシ基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基またはメチル基で置換されたフェニル基であり、R がトリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基であり、Xがカルボニル基であり、かつNR が一緒になって形成する複素環が、 [2] R 2 is an unsubstituted thienyl group, an unsubstituted furyl group, an unsubstituted phenyl group, 3,4-methylenedioxyphenyl group, or 4-position is methoxy, chloro group, bromo group, fluoro group or phenyl group substituted with a methyl group, R 4 is trifluoromethyl group or difluoromethyl group, X is carbonyl group, and the heterocyclic ring NR 5 R 6 form together,
1)4−メチルピペラジノ基、または2)次式【化13】 1) 4-methylpiperazino group or 2) the following formula: 13],
(式中、vは1から3の整数を表す。)である前記[1]記載の破骨細胞分化誘導抑制剤、抗関節炎剤、抗炎症剤、抗関節リウマチ剤、骨吸収抑制剤、関節破壊抑制剤、またはプロスタグランジンE 産生抑制剤。 (Wherein, v is an integer from 1 3.) At which the [1] osteoclast differentiation according induction inhibitor, anti-arthritic agents, anti-inflammatory agents, anti-rheumatoid arthritis agents, bone resorption inhibitors, joint destruction inhibitors or prostaglandin E 2 production inhibitor,.
[3]R がトリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基であり、Xがカルボニル基であり、R とR の組み合わせが、1)テトラヒドロフルフリル基またはフルフリル基と水素原子、2)テトラヒドロフルフリル基またはフルフリル基と低級アルキル基、3)低級アルコキシ基で置換されたエチル基または低級アルコキシ基で置換されたプロピル基と水素原子、4)低級アルコキシ基で置換されたエチル基または低級アルコキシ基で置換されたプロピル基と低級アルキル基、5)低級アルコキシ基で置換されたエチル基と低級アルコキシ基で置換されたエチル基から選ばれるいずれかであるか、またはNR が一緒になって形成する複素環が、モルホリノ基または2,6−ジメチルモルホリノ基である前記[1]記載の破骨 [3] R 4 is a trifluoromethyl group or difluoromethyl group, X is a carbonyl group, a combination of R 5 and R 6, 1) tetrahydrofurfuryl group or a furfuryl group and a hydrogen atom, 2) tetrahydrofurfuryl furyl group or a furfuryl group and a lower alkyl group, 3) substituted with substituted ethyl group or a lower alkoxy group with a lower alkoxy group a propyl group and a hydrogen atom, 4) substituted with a lower alkoxy group an ethyl group or a lower alkoxy group in substituted propyl group and a lower alkyl group, 5) whether any one selected from an ethyl group substituted with an ethyl group substituted with a lower alkoxy group with a lower alkoxy group, or NR 5 R 6 are taken together heterocyclic ring formed Te is a morpholino group or a 2,6-dimethyl-morpholino group wherein [1] osteoclastic according 胞分化誘導抑制剤、抗関節炎剤、抗炎症剤、抗関節リウマチ剤、骨吸収抑制剤、関節破壊抑制剤、またはプロスタグランジンE 産生抑制剤。胞分-inducing inhibitors, anti-arthritic agents, anti-inflammatory agents, anti-rheumatoid arthritis agents, bone resorption inhibitors, joint destruction inhibitor or prostaglandin E 2 production inhibitor.
【0008】 [0008]
[4]式(2) [4] (2)
【化14】 [Of 14]
(式中、X は、カルボニル基またはチオカルボニル基を表し、 (Wherein, X 1 represents a carbonyl group or thiocarbonyl group,
、R 、R 、R 及びR は、前記[1]と同義であり、 R 1, R 3, R 4 , R 5 and R 6 has the same meaning as above [1],
2aは、1)置換アリール基[ただし、4−クロロフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−メチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基,3,4−ジメトキシフェニル基、3,4,5−トリメトキシフェニル基、及び3,4−メチレンジオキシフェニル基は除く。 R 2a is 1) a substituted aryl group [provided that 4-chlorophenyl group, 4-bromophenyl group, a 4-fluorophenyl group, 4-methylphenyl group, a 4-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3,4 - dimethoxyphenyl group, 3,4,5-trimethoxyphenyl group and 3,4-methylenedioxyphenyl group, are excluded. ]、 ],
2)ヘテロアリール基(ただし、無置換のチエニル基および無置換のフリル基は除く。)、 2) heteroaryl group (provided that unsubstituted thienyl group and an unsubstituted furyl group are excluded.),
3)または置換ヘテロアリール基を表す。 3) or a substituted heteroaryl group. )で表されるピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative represented by), a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[5]R 2aが、4位に置換基を有するフェニル基、または置換基を有するチエニル基であり、R がトリフルオロメチル基であり、かつX がカルボニル基である前記[4]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 [5] R 2a is a thienyl group having a phenyl group or a substituted group, having a substituent at the 4-position, R 4 is a trifluoromethyl group, and wherein X 1 is a carbonyl group [4], wherein pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[6]R 2aが、4位に低級アルキルスルホニル基を有するフェニル基である前記[5]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 [6] salts R 2a is, the phenyl group having a lower alkylsulfonyl group in the 4-position [5] pyrazolo according [1,5-a] pyrimidine derivatives, which are acceptable prodrug thereof, or their pharmaceutically.
[7]R 2aが、4位にメチルスルホニル基を有するフェニル基である前記[6]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 [7] salt R 2a is, the phenyl group having a methyl sulfonyl group at the 4-position [6] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according, allowed prodrug thereof or their pharmaceutically.
【0009】 [0009]
[8]式(3) [8] (3)
【化15】 [Of 15]
(式中、X は、カルボニル基またはチオカルボニル基を表し、 (Wherein, X 1 represents a carbonyl group or thiocarbonyl group,
、R 、R 、R 及びR は、前記[1]と同義であり、 R 1, R 2, R 3 , R 5 and R 6 has the same meaning as above [1],
4aは−NR 3334基[R 33及びR 34は、前記[1]と同義である。 R 4a is -NR 33 R 34 group [R 33 and R 34 is the same as defined in the [1]. ])で表されるピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative represented by]), a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【0010】 [0010]
[9]X がカルボニル基であり、かつNR が一緒になって形成する複素環が、式(18)から式(22)のいずれかである前記[8]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 [9] X 1 is carbonyl group, and NR 5 R 6 is a heterocyclic ring formed together, wherein said from (18) is either of formula (22) [8], wherein the pyrazolo [1 , 5-a] pyrimidine derivative, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【化16】 [Of 16]
(R 35は低級アルキル基または低級シクロアルキル基を、R 36及びR 37はそれぞれ低級アルキル基または水素原子を、R 38は、水酸基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基、低級アルキル基で置換されてもよいモルホリノ基、低級アルキル基で置換されてもよいピロリジノ基、低級アルキル基で置換されてもよいピペリジノ基、低級アルキル基で置換されてもよいチオモルホリノ基を、R 39は水酸基、低級アルコキシ基または低級シクロアルコキシ基を表す。) (The R 35 represents a lower alkyl group or a lower cycloalkyl group, an R 36 and R 37 are each a lower alkyl group or a hydrogen atom, R 38 represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower cycloalkoxy group, substituted with a lower alkyl group It is an amino group, optionally morpholino group optionally substituted by a lower alkyl group, optionally pyrrolidino group which may be substituted with a lower alkyl group, optionally piperidino group optionally substituted by a lower alkyl group, optionally substituted by a lower alkyl group good thiomorpholino group, R 39 represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group or a lower cycloalkoxy group.)
[10]X がカルボニル基であり、かつR とR の組み合わせが、1)水素原子とテトラヒドロフルフリル基またはフルフリル基、2)低級アルキル基とテトラヒドロフルフリル基またはフルフリル基、3)水素原子と、低級アルコキシ基で置換されたエチル基または低級アルコキシ基で置換されたプロピル基、4)低級アルキル基と、低級アルコキシ基で置換されたエチル基または低級アルコキシ基で置換されたプロピル基、5)低級アルコキシ基で置換されたエチル基と低級アルコキシ基で置換されたエチル基から選ばれるいずれかであるか、またはNR が一緒になって形成する複素環が、モルホリノ基または2,6−ジメチルモルホリノ基である前記[8]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロド [10] X 1 is carbonyl group, and the combination of R 5 and R 6, 1) a hydrogen atom and tetrahydrofurfuryl group or a furfuryl group, 2) a lower alkyl group and a tetrahydrofurfuryl group or a furfuryl group, 3) and a hydrogen atom, a lower alkoxy group substituted ethyl group or a lower alkoxy group substituted propyl group, 4) a lower alkyl group and, propyl group substituted by a substituted ethyl group or a lower alkoxy group with a lower alkoxy group , 5) whether any one selected from an ethyl group substituted with been an ethyl group and a lower alkoxy group substituted with a lower alkoxy group, or NR 5 heterocycle R 6 may form together is morpholino group or 2,6-dimethyl-morpholino group wherein [8] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according its Purodo ッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 Tsu grayed or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[11]X がカルボニル基であり、かつR 、R の少なくとも一方がカルボキシル基を有する基である組み合わせか、またはNR が一緒になって形成する複素環が、カルボキシル基を有する含窒素飽和複素環もしくは含窒素不飽和複素環である前記[8]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 [11] X 1 is carbonyl group, and a heterocyclic ring at least one of whether the combination is a group having a carboxyl group, or NR 5 R 6 form together the R 5, R 6 is a carboxyl group pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative of the [8], wherein the nitrogen-containing saturated heterocyclic ring or nitrogen-containing unsaturated heterocyclic ring having, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【0011】 [0011]
[12]R とR の組み合わせが、水素原子または低級アルキル基と、式(23)または(24)から選ばれるいずれかであるか、またはNR が一緒になって形成する複素環が式(25)である前記[11]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 Complex [12] The combination of R 5 and R 6, and a hydrogen atom or a lower alkyl group, or is any one selected from the formula (23) or (24), or NR 5 R 6 form together ring pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative of the [11], wherein the formula (25), a prodrug thereof or their pharmaceutically acceptable salts.
【化17】 [Of 17]
(式中、R 24及びR 25は、A)それぞれ独立して1)水素原子、2)低級アルキル基、3)同一または異なる1〜3個のR 20で置換されてもよいフェニル基、4)同一または異なる1〜3個のR 20で置換されてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基[R 20は、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級ハロアルキル基、またはシアノ基を表す。 (Wherein, R 24 and R 25, A) independently 1) hydrogen atom, 2) a lower alkyl group, 3) the same or different one to three phenyl group which may be substituted with R 20, 4 ) identical or different 1 to 3 lower alkyl group substituted with also a phenyl group substituted with R 20 [R 20 represents a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, lower haloalkoxy It represents a group, a lower haloalkyl group or a cyano group. ]、5)R 15で置換された低級アルキル基[R 15は、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、カルボキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルスルホニル基、−NR 1617基、−CONR 1617基(R 16及びR 17は、各々独立して水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、または低級ハロアルキル基を表す。)、または式(26)から式(29)のいずれかの環を表す。 ], 5) a lower alkyl group [R 15 substituted with R 15 is a lower alkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a lower haloalkoxy group, a carboxyl group, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a lower alkylsulfonyl group, -NR 16 R 17 group, -CONR 16 R 17 group (R 16 and R 17 are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, or a lower haloalkyl group,.), or from the equation (26) It represents either ring of formula (29).
【0012】 [0012]
【化18】 [Of 18]
(式中、q 及びq は各々独立して1から3の整数を表わし、rは0〜4の整数を表し、tは0〜2の整数を表わし、R 18 、R 19はそれぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基または低級シクロアルキル基を表わし、R 40は、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級シクロアルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基または低級シクロアルコキシカルボニル基を表す。)]を表すか、 (Wherein, q a and q b represent each independently integers from from 1 3, r represents an integer of 0 to 4, t represents an integer of 0~2, R 18, R 19 are each independently and represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower cycloalkyl group, R 40 is a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, substituted with a lower alkoxy group lower alkyl group, a lower substituted with a lower cycloalkoxy group alkyl group, a lower alkylcarbonyl group, a lower cycloalkylcarbonyl group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkoxycarbonyl represents a carbonyl group or a lower cycloalkoxy group.)] or represents,
もしくはB)R 24およびR 25が互いに結合して炭素数2〜7の直鎖アルキレン基を表わすか、または式−(CH )m−G−(CH )l−で表わされる基[式中、Gは、1)−O−、2)−S−、3)−SO−、4)−SO −、または5)−NR 26 −(R 26は、水素原子;低級アルキル基;低級アルキルカルボニル基;低級アルコキシカルボニル基;低級アルキルスルホニル基;低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルキル基もしくは低級シクロアルコキシ基で置換されたアルキル基;またはCONR 3031基(R 30及びR 31はそれぞれ水素原子、低級アルキル基、または低級シクロアルキル基を表すか、またはNR 3031は一緒になって式(26)から式(29)のいずれかの環 Or B) or R 24 and R 25 represent a bond to a straight-chain alkylene group having 2 to 7 carbon atoms with each other, or the formula - (CH 2) m-G- (CH 2) l- a group represented Expression among, G is, 1) -O-, 2) -S- , 3) -SO-, 4) -SO 2 -, or 5) -NR 26 - (R 26 is a hydrogen atom, lower alkyl group, lower alkylcarbonyl group; a lower alkoxycarbonyl group; a lower alkylsulfonyl group; a lower alkoxy group, lower haloalkoxy group, an alkyl group substituted with a lower cycloalkyl group or a lower cycloalkoxy group; or CONR 30 R 31 group (R 30 and R each 31 hydrogen atom, a lower alkyl group, or represent a lower cycloalkyl group, or NR 30 R 31 together are formula (26), wherein one of (29) rings を表わす。))を表わし、mおよびlは、互いに独立して1〜5の整数を表わし、かつ、mとlとの和が2〜6である。 The expressed.)) Represents, m and l is an integer of 1 to 5 independently of one another, and the sum of m and l is 2-6. ]を表す。 Representing a]. )
【0013】 [0013]
[13]式(4) [13] (4)
【化19】 [Of 19]
(式中、X は、メチレン基を表し、 (Wherein, X 2 represents a methylene group,
、R 、R 、R 、R 及びR は、前記[1]と同義である。 R 1, R 2, R 3 , R 4, R 5 and R 6 is the same as defined in the [1]. )
で表されるピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 In represented pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[14]R が低級ハロアルキル基である前記[13]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 [14] The R 4 is a lower haloalkyl group [13] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof pharmaceutically.
[15]R が置換または無置換のアリール基である前記[13]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 [15] The R 4 is a substituted or unsubstituted aryl group [13] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[16]R が、1)無置換のフェニル基、2)無置換のチエニル基、3)無置換のフリル基、4)4位が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、ハロゲン、または低級アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、5)低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲンで置換されたチエニル基、もしくは6)低級アルキル基で置換されたフリル基である、前記[14]または[15]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 [16] R 2 is 1) an unsubstituted phenyl group, 2) an unsubstituted thienyl group, 3) an unsubstituted furyl group, 4) the 4-position a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower haloalkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a halogen or a lower alkylsulfonyl-substituted phenyl, 5) a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower cycloalkoxy group , thienyl substituted by lower haloalkoxy group or a halogen or 6) a substituted furyl group by a lower alkyl group, wherein [14] or [15] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[17]R がトリフルオロメチル基であり、かつNR が一緒になって形成する複素環が、式(26)、式(28)、式(29)、または、置換または無置換のテトラヒドロイソキノリニル基である前記[16]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 [17] R 4 is a trifluoromethyl group, and a heterocyclic ring NR 5 R 6 form together is of the formula (26), equation (28), equation (29), or a substituted or unsubstituted tetrahydroisoquinoline isoquinolinium said a quinolinyl group [16] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according, a prodrug thereof or their pharmaceutically acceptable salts of.
【0014】 [0014]
[18]式(5) [18] (5)
【化20】 [Of 20]
(式中、X は、スルホニル基を表し、 (Wherein, X 3 represents a sulfonyl group,
、R 、R 、R 、R 及びR は、前記[1]と同義である。 R 1, R 2, R 3 , R 4, R 5 and R 6 is the same as defined in the [1]. )で表されるピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative represented by), a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[19]NR が形成する複素環が、式(18)から式(22)で表されるいずれかの複素環である前記[18]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 [19] NR 5 heterocycle R 6 may be formed, wherein the [18], wherein the pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative is any heterocyclic from equation (18) represented by the formula (22) , a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[20]R とR との組み合わせが、1)水素原子と、式(23)または式(24)、2)低級アルキル基と、式(23)または式(24)、もしくは3)NR が一緒になって形成する複素環が式(25)である、前記[18]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 [20] The combination of R 5 and R 6, 1) hydrogen atom, formula (23) or formula (24), 2) a lower alkyl group, the formula (23) or formula (24), or 3) NR 5 heterocycle R 6 forms together are formula (25), wherein [18] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[21]R が低級ハロアルキル基であり、かつR が、1)無置換のフェニル基、2)無置換のチエニル基、3)無置換のフリル基、4)低級アルキル基で置換されたフリル基、5)4位が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、ハロゲン、または低級アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、もしくは6)低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲンで置換されたチエニル基である、前記[19]または[20]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 [21] R 4 is a lower haloalkyl group, and R 2 is 1) an unsubstituted phenyl group, 2) an unsubstituted thienyl group, 3) an unsubstituted furyl group, 4) is substituted with a lower alkyl group furyl group, 5) the 4-position a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, lower haloalkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a halogen or a lower alkylsulfonyl-substituted phenyl, or, 6) a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a thienyl group substituted with a lower haloalkoxy group or a halogen, wherein [19] or [20] as claimed pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【0015】 [0015]
[22]式(6) [22] (6)
【化21】 [Of 21]
(式中、X は前記[4]と、R 、R 及びR は前記[1]と同義であり、R 4bは、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級シクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、またはトリフルオロメチル基であり、R 5a及びR 6aは、請求項[1]記載のR 、R からそれぞれ独立して選ばれ、かつR 5a 、R 6aの少なくとも一方がカルボキシル基を有する基である組み合わせか、またはNR が一緒になって形成する複素環が、カルボキシル基を有する含窒素飽和複素環もしくは含窒素不飽和複素環を表す。)で表されるピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 (Wherein the X 1 is the [4], R 1, R 2 and R 3 have the same meanings as the [1], R 4b is a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a lower substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group or a trifluoromethyl group,, R 5a and R 6a are claim [1], respectively from R 5, R 6 according independently selected, and R 5a, heterocyclic, at least one of whether the combination is a group having a carboxyl group, or NR 5 a R 6 a is formed together of R 6a is a nitrogen-containing having a carboxyl group pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative represented by represented.) the saturated heterocycle or nitrogen-containing unsaturated heterocyclic ring, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[23]X がカルボニル基であり、かつR 5aとR 6aの組み合わせが、1)水素原子と、式(23)または式(24)、2)低級アルキル基と、式(23)または式(24)、もしくは3)NR が一緒になって形成する複素環が式(25)である、前記[22]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 [23] X 1 is carbonyl group, and the combination of R 5a and R 6a is, 1) a hydrogen atom, formula (23) or formula (24), 2) a lower alkyl group, the formula (23) or formula (24), or 3) NR 5 heterocycle R 6 forms together are formula (25), wherein [22] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according, a prodrug thereof, or their pharmaceutically acceptable salt thereof.
[24]R 5aとR 6aを表す式(23)または式(24)におけるR 24とR 25の組み合わせが、1)水素原子と低級アルキル基、2)水素原子とフェニル基、または3)低級アルキル基と低級アルキル基、である前記[23]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 [24] The combination of R 24 and R 25 in formula (23) or formula (24) representing the R 5a and R 6a is, 1) a hydrogen atom and a lower alkyl group, 2) a hydrogen atom and a phenyl group, or 3) a lower, alkyl and pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative of the lower alkyl group, which is the [23], wherein, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【0016】 [0016]
[25]R 5aとR 6aを表す式(23)または式(24)におけるR 24およびR 25が、互いに結合して炭素数2〜7の直鎖アルキレン基を表わすか、または前記式−(CH )m−G−(CH )l−で表わされる基(G、m及びlは前記と同義)である前記[24]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 [25] R 24 and R 25 in formula (23) or formula (24) representing the R 5a and R 6a are, or represents straight-chain alkylene group having 2 to 7 carbon atoms bonded to each other, or the formula - ( CH 2) m-G- (CH 2) l- group represented by (G, wherein m and l are as defined above) [24], wherein the pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[26]R 5aとR 6aを表す式(23)または式(24)におけるR 24およびR 25が、互いに結合して炭素数2〜5の直鎖アルキレン基を表わすか、または式−(CH )m−g−(CH )l−で表される基[ただし、gは−O−、−NR 26' −(R 26'は低級アルキル基)、m及びlは前記と同義であり、かつmとlとの和が2〜5である。 [26] R 24 and R 25 in formula (23) or formula (24) representing the R 5a and R 6a are, or represents straight-chain alkylene group having 2 to 5 carbon atoms bonded to each other, or the formula - (CH 2) m-g- (CH 2 ) l- a group represented [However, g is -O -, - NR 26 '- (R 26' is a lower alkyl group), m and l is an defined as above and the sum of m and l is 2-5. ]である前記[24]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 ] A is the [24] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according, acceptable salt prodrug thereof or their pharmaceutically.
[27]NR 5a6aが一緒になって形成する複素環式(25)が、無置換または置換基を有する、2−カルボキシピロリジル基、2−カルボキシピペリジル基、2−カルボキシ−1−アザシクロシクロへプタニル基、または2−カルボキシ−1−アザシクロオクタニル基である前記[23]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 [27] Heterocyclic the NR 5a R 6a to form together is (25), an unsubstituted or substituted group, 2-carboxyethyl pyrrolidyl group, 2-carboxy-piperidyl group, 2-carboxy-1-aza Shikuroshikuro to Putaniru group or a 2-carboxy-1-aza said a cyclooctanyl group [23] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according, a prodrug thereof or their pharmaceutically acceptable salts.
[28]R が、1)無置換のフェニル基、2)無置換のチエニル基、3)無置換のフリル基、4)4位が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、ハロゲン、または低級アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、5)低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲンで置換されたチエニル基、または6)低級アルキル基で置換されたフリル基であり、かつR がトリフルオロメチル基、または無置換または置換されたフェニル基である前記[22]から[27]のいずれかに記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロド [28] R 2 is 1) an unsubstituted phenyl group, 2) an unsubstituted thienyl group, 3) an unsubstituted furyl group, 4) the 4-position a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower haloalkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a halogen or a lower alkylsulfonyl-substituted phenyl, 5) a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower cycloalkoxy group , thienyl group substituted with a lower haloalkoxy group or a halogen or 6) a substituted furyl group by a lower alkyl group, and wherein R 4 is a trifluoromethyl group or an unsubstituted or substituted phenyl group, pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivatives according to any one of the [22] [27], the Purodo ッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 Tsu grayed or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【0017】 [0017]
[29]式(7) [29] (7)
【化22】 [Of 22]
(式中、X は前記[4]と同義であり、R 、R 、R 、R 及びR は前記[1]と同義であり、R 4cはペンタフルオロエチル基を表す。)で表されるピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 (Wherein, X 1 is the same meaning as the [4], R 1, R 2, R 3, R 5 and R 6 have the same meanings as the [1], R 4c represents a pentafluoroethyl group. pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative represented by), a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[30]NR が形成する複素環が、式(18)から式(22)で表されるいずれかの複素環である前記[29]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 [30] NR 5 heterocycle R 6 may be formed, wherein (18) said is any heterocyclic ring represented by the formula (22) from [29] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according , a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[31]R とR との組み合わせが、1)水素原子と、式(23)または式(24)、2)低級アルキル基と、式(23)または式(24)、もしくは3)NR が一緒になって形成する複素環が式(25)である、前記[29]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 [31] The combination of R 5 and R 6, 1) hydrogen atom, formula (23) or formula (24), 2) a lower alkyl group, the formula (23) or formula (24), or 3) NR 5 heterocycle R 6 forms together are formula (25), wherein [29] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【0018】 [0018]
[32]X がカルボニル基であり、かつR とR との組み合わせが、1)テトラヒドロフルフリル基またはフルフリル基と水素原子、2)テトラヒドロフルフリル基またはフルフリル基と低級アルキル基、3)低級アルコキシ基で置換されたエチル基または低級アルコキシ基で置換されたプロピル基と水素原子、4)低級アルコキシ基で置換されたエチル基または低級アルコキシ基で置換されたプロピル基と低級アルキル基、5)低級アルコキシ基で置換されたエチル基と低級アルコキシ基で置換されたエチル基から選ばれるいずれかであるか、またはNR が一緒になって形成する複素環が、モルホリノ基または2,6−ジメチルホルモリノ基である前記[29]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロド [32] X 1 is carbonyl group, and the combination of R 5 and R 6, 1) tetrahydrofurfuryl group or a furfuryl group and a hydrogen atom, 2) a tetrahydrofurfuryl group or a furfuryl group and a lower alkyl group, 3 ) is substituted with an ethyl group or a lower alkoxy group with a lower alkoxy group a propyl group and a hydrogen atom, 4) substituted with a lower alkoxy group an ethyl group or have been propyl group and a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group, 5) whether any one selected from an ethyl group substituted with an ethyl group substituted with a lower alkoxy group with a lower alkoxy group, or NR 5 heterocycle R 6 may form together is morpholino group or 2 , 6-dimethyl formate Molino a group wherein [29] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according its Purodo ッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 Tsu grayed or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[33]R が、1)無置換のフェニル基、2)無置換のチエニル基、3)無置換のフリル基、4)4位が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、ハロゲン、または低級アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、5)低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲンで置換されたチエニル基、もしくは6)低級アルキル基で置換されたフリル基である、前記[30]、[31]または[32]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 [33] R 2 is 1) an unsubstituted phenyl group, 2) an unsubstituted thienyl group, 3) an unsubstituted furyl group, 4) the 4-position a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower haloalkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a halogen or a lower alkylsulfonyl-substituted phenyl, 5) a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower cycloalkoxy group , thienyl substituted by lower haloalkoxy group or a halogen, or 6) a lower alkyl-substituted furyl group with a group, the [30], [31] or [32] as claimed pyrazolo [1,5-a ] pyrimidine derivatives, prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【0019】 [0019]
[34]式(8) [34] (8)
【化23】 [Of 23]
(式中、X は前記[4]と同義であり、R 、R 、R 及びR は前記[1]と同義であり、 (Wherein, X 1 is the same meaning as the [4], R 1, R 2, R 3 and R 4 have the same meanings as above [1],
5b及びR 6bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって式(18)から式(22)のいずれかの複素環(但し、R が、無置換のチエニル基、無置換のフリル基、無置換のフェニル基、4−クロロフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−メチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基,3,4−ジメトキシフェニル基、3,4,5−トリメトキシフェニル基または3,4−メチレンジオキシフェニル基であり、R がトリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基であり、かつX がカルボニル基である時、−NR 5b6bが表す複素環は、式(19)またはR 35がメチル基、かつR 36 、R 37が水素である式(18)ではない)で表されるピラゾロ[1,5− R 5b and R 6b may be any heterocyclic ring of formula from together with the nitrogen atom to which they are attached formula (18) (22) (wherein, R 2 is an unsubstituted thienyl group, an unsubstituted furyl group, unsubstituted phenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-bromophenyl group, a 4-fluorophenyl group, 4-methylphenyl group, a 4-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3,4-dimethoxyphenyl group when 3,4,5 a trimethoxyphenyl group or a 3,4-methylenedioxyphenyl group, R 4 is trifluoromethyl group or difluoromethyl group, and X 1 is a carbonyl group, -NR heterocycle 5b R 6b represents the pyrazolo of formula (19) or R 35 is a methyl group, and R 36, R 37 is not a formula (18) is hydrogen) [1,5 ]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 ] Pyrimidine derivatives, prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[35]R が、1)4位が低級ハロアルキル基;低級ハロアルコキシ基;低級シクロアルキル基;低級シクロアルコキシ基;炭素数2から5の低級アルキル基;または炭素数2から5の低級アルコキシ基;で置換されたフェニル基、2)または低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲンで置換されたチエニル基であり、R がトリフルオロメチル基であり、X がカルボニル基であり、かつNR 5b6bが表す複素環が、式(18)または式(19)である前記[34]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 [35] R 2 is, 1) the 4-position is a lower haloalkyl group; a lower haloalkoxy group; a lower cycloalkyl group; a lower cycloalkoxy group; a carbon number of 2 to 5 lower alkyl group; or 5 lower alkoxy having a carbon number of 2 group; substituted phenyl group, 2) or a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a thienyl group substituted with a lower haloalkoxy group or a halogen, R 4 is a trifluoromethyl group, X 1 is carbonyl group, and a heterocyclic ring represented by NR 5b R 6b has the formula (18) or the an expression (19) [34] according pyrazolo [ -a] pyrimidine derivative, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【0020】 [0020]
[36]R が、1)無置換のフェニル基、2)無置換のチエニル基、3)無置換のフリル基、4)4位が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、ハロゲン原子または低級アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、5)または低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたチエニル基であり、R がトリフルオロメチル基であり、X がカルボニル基であり、かつNR 5b6bが表す複素環が、式(20)または式(21)である前記[34]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグ [36] R 2 is 1) an unsubstituted phenyl group, 2) an unsubstituted thienyl group, 3) an unsubstituted furyl group, 4) the 4-position a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower haloalkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a halogen atom or a lower alkylsulfonyl-substituted phenyl, 5) or a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a thienyl group substituted with a lower haloalkoxy group or a halogen atom, R 4 is trifluoromethyl group, X 1 is carbonyl group, and the heterocyclic ring represented by NR 5b R 6b, formula (20 ) or the an expression (21) [34] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according, a prodrug thereof たはそれらの薬学上許容される塩。 Other acceptable salts their pharmaceutically.
[37]R が、1)無置換のフェニル基、2)無置換のチエニル基、3)無置換のフリル基、4)4位が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、ハロゲン原子または低級アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、5)または低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたチエニル基であり、R がトリフルオロメチル基であり、X がカルボニル基であり、かつNR 5b6bが表す複素環が、式(22)である前記[34]記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬 [37] R 2 is 1) an unsubstituted phenyl group, 2) an unsubstituted thienyl group, 3) an unsubstituted furyl group, 4) the 4-position a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower haloalkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a halogen atom or a lower alkylsulfonyl-substituted phenyl, 5) or a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a substituted thienyl group a lower haloalkoxy group or a halogen atom, R 4 is trifluoromethyl group, X 1 is carbonyl group, and the heterocyclic ring represented by NR 5b R 6b, formula (22 ) is the [34] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according, a prodrug thereof or their drug 上許容される塩。 Salt to be above acceptable.
[38]前記[4]から[37]いずれか記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする医薬。 [38] The [4] [37] according to any one pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivatives, pharmaceutical for the prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[39]前記[4]から[37]いずれか記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする破骨細胞分化誘導抑制剤、抗関節炎剤、抗炎症剤、抗関節リウマチ剤、骨吸収抑制剤、関節破壊抑制剤、またはプロスタグランジンE 産生抑制剤。 [39] The [4] [37] or pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according, a prodrug thereof or osteoclast differentiation inducing inhibitor to their pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient , anti-arthritic agents, anti-inflammatory agents, anti-rheumatoid arthritis agents, bone resorption inhibitors, joint destruction inhibitor or prostaglandin E 2 production inhibitor.
【0021】 [0021]
本発明において、 In the present invention,
低級アルキル基としては、炭素数1〜5の飽和の直鎖もしくは分枝のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、1−メチルエチル基、ブチル基、1−メチルプロピル基、2−メチルプロピル基、1,1−ジメチルエチル基、ペンチル基、2,2−ジメチルプロピル基などが挙げられる。 The lower alkyl group means a linear or branched alkyl group having a saturated 1-5 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, propyl group, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl group , 2-methylpropyl group, 1,1-dimethylethyl group, pentyl group, and 2,2-dimethyl propyl group.
低級シクロアルキル基としては、炭素数3から8の飽和のシクロアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチル基が挙げられる。 The lower cycloalkyl group means a cycloalkyl group having saturated 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group.
低級アルコキシ基としては、前記の低級アルキル基に酸素原子が結合した基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、1−メチルエトキシ基、ブトキシ基、1−メチルプロポキシ基、2−メチルプロポキシ基、1,1−ジメチルエトキシ基、ペンチルオキシ基、2,2−ジメチルプロポキシ基などが挙げられる。 Examples of the lower alkoxy group means a group in which an oxygen atom in the lower alkyl group of the bound, for example, methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy group, 2-methyl propoxy, 1,1-dimethylethoxy group, pentyloxy group, and 2,2-dimethyl-propoxy group.
低級シクロアルキルオキシ基としては、炭素数3から8の飽和のシクロアルキルオキシ基を意味し、例えばシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基が挙げられる。 The lower cycloalkyloxy group means a cycloalkyl group having saturated 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group, cycloheptyl group, cyclooctyl include oxy group.
低級アルキルチオ基としては、前記の低級アルキル基に硫黄原子が結合した基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、1−メチルエチルチオ基、ブチルチオ基、1−メチルプロピルチオ基、2−メチルプロピルチオ基、1,1−ジメチルエチルチオ基、ペンチルチオ基、2,2−ジメチルプロピルチオ基などが挙げられる。 The lower alkylthio group means a group sulfur atom a lower alkyl group of the bound, for example, methylthio group, ethylthio group, propylthio group, 1-methylethyl group, a butylthio group, 1-methylpropylthio group, 2-methylpropylthio group, 1,1-dimethylethylthio, pentylthio, and 2,2-dimethylpropylthio group.
低級シクロアルキルチオ基としては、炭素数3から8の飽和のシクロアルキルチオ基を意味し、例えばシクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルオキシチオ基、シクロオクチルチオ基が挙げられる。 The lower cycloalkylthio group means a cycloalkylthio group having saturated 3 to 8 carbon atoms, for example, cyclopropylthio group, cyclobutylthio group, cyclopentylthio group, cyclohexylthio group, cycloheptyloxy thio group, cyclooctyl thio group, and the like.
【0022】 [0022]
低級アルキルスルフィニル基としては、前記の低級アルキル基にスルフィニルが結合した基を意味し、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、1−メチルエチルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、1−メチルプロピルスルフィニル基、2−メチルプロピルスルフィニル基、1,1−ジメチルエチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、2,2−ジメチルプロピルスルフィニル基などが挙げられる。 As the lower alkylsulfinyl group means a group sulfinyl lower alkyl group of the bound, for example, methylsulfinyl group, ethylsulfinyl group, propyl sulfinyl group, 1-methyl-ethylsulfinyl group, butyl sulfinyl group, 1-methyl propyl sulfinyl group, 2-methylpropyl sulfinyl group, 1,1-dimethyl-ethylsulfinyl group, pentylsulfamoyl arylsulfinyl group, such as 2,2-dimethyl propyl sulfinyl group.
低級シクロアルキルスルフィニル基としては、炭素数3から8の飽和のシクロアルキルスルフィニル基を意味し、例えばシクロプロピルスルフィニル基、シクロブチルスルフィニル基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルフィニル基、シクロヘプチルオキシスルフィニル基、シクロオクチルスルフィニル基が挙げられる。 The lower cycloalkylsulfinyl group means a cycloalkyl-sulfinyl group, saturated from 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl sulfinyl group, cyclobutyl sulfinyl group, a cycloalkyl pentylsulfamoyl sulfinyl group, cyclohexyl sulfinyl group, cycloheptyloxy sulfinyl group, a cycloalkyl octyl sulfinyl group.
低級アルキルスルホニル基としては、前記の低級アルキル基にスルホニルが結合した基を意味し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、1−メチルエチルスルホニル基、ブチルスルホニル基、1−メチルプロピルスルホニル基、2−メチルプロピルスルホニル基、1,1−ジメチルエチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、2,2−ジメチルプロピルスルホニル基などが挙げられる。 The lower alkylsulfonyl group means a group sulphonyl lower alkyl group of the bound, for example, methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, propylsulfonyl group, 1-methyl-ethylsulfonyl group, butylsulfonyl group, 1-methyl propylsulfonyl group, 2-methylpropyl sulfonyl group, 1,1-dimethyl ethylsulfonyl group, pentylsulfonyl group, 2,2-dimethyl-propyl sulfonyl group.
低級シクロアルキルスルホニル基としては、炭素数3から8の飽和のシクロアルキルスルホニル基を意味し、例えばシクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基、シクロヘプチルスルホニル基、シクロオクチルスルホニル基が挙げられる。 The lower cycloalkylsulfonyl group means a cycloalkylsulfonyl group having saturated 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl sulfonyl group, cyclobutylsulfonyl group, cyclopentylsulfonyl group, cyclohexylsulfonyl group, cycloheptyl sulfonyl group, cyclooctyl a sulfonyl group.
【0023】 [0023]
低級アルキルカルボニル基としては、前記の低級アルキル基にカルボニルが結合した基を意味し、例えば、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、2−メチルプロパノイル基、ペンタノイル基、2,2−ジメチルプロパノイル基などが挙げられる。 The lower alkyl group means a group wherein the carbonyl lower alkyl group of the bound, for example, acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, 2-methylpropanoyl group, pentanoyl group, 2,2-dimethylpropanoyl such as a group, and the like.
低級シクロアルキルカルボニル基としては、炭素数3から8の飽和のシクロアルキルカルボニル基を意味し、例えばシクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、シクロヘプチルカルボニル基、シクロオクチルカルボニル基が挙げられる。 The lower cycloalkyl group means a cycloalkyl group of saturated C 3 -C 8, such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl include a carbonyl group.
低級アルキルカルボニルオキシ基としては、前記の低級アルキルカルボニル基に酸素原子が結合した基を意味し、例えばアセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、2−メチルプロパノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、2,2−ジメチルプロパノイルオキシ基などが挙げられる。 The lower alkylcarbonyloxy group means a group in which an oxygen atom in a lower alkylcarbonyl group of the bound, for example, acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, 2-methylpropanoyl group, pentanoyl oxy group, a 2,2-dimethylpropanoyloxy group.
低級シクロアルキルカルボニルオキシ基としては、炭素数3から8の飽和のシクロアルキルカルボニルオキシ基を意味し、例えばシクロプロピルカルボニルオキシ基、シクロブチルカルボニルオキシ基、シクロペンチルカルボニルオキシ基、シクロヘキシルカルボニルオキシ基、シクロヘプチルカルボニルオキシ基、シクロオクチルカルボニルオキシ基が挙げられる。 The lower cycloalkyl carbonyl group, means a cycloalkyl carbonyl group having a saturated from 3 to 8 carbon atoms, for example, cyclopropylcarbonyl group, cyclobutylcarbonyl group, cyclopentylcarbonyl group, a cyclohexylcarbonyl group, a cycloalkyl heptylcarbonyl group, cyclooctyl carbonyloxy group.
低級アルコキシカルボニル基としては、前記の低級アルコキシ基にカルボニルが結合した基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、1−メチルエトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、1−メチルプロポキシカルボニル基、2−メチルプロポキシカルボニル基、1,1−ジメチルエトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、2,2−ジメチルプロポキシカルボニル基などが挙げられる。 Examples of the lower alkoxycarbonyl group means a group carbonyl lower alkoxy group of the bound, for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, 1-methylethoxy group, a butoxycarbonyl group, 1-methyl-propoxy carbonyl group, 2-methyl-propoxycarbonyl group, 1,1-dimethylethoxy-carbonyl group, pentyloxy carbonyl group, 2,2-dimethyl-propoxycarbonyl group.
低級シクロアルコキシカルボニル基としては、炭素数3から8の飽和のシクロアルコキシカルボニル基を意味し、例えばシクロプロピロキシカルボニル基、シクロブチロキシカルボニル基、シクロペンチロキシカルボニル基、シクロヘキシロキシカルボニル基、シクロヘプチロキシカルボニル基、シクロオクチロキシカルボニル基が挙げられる。 The lower cycloalkoxy group means a cycloalkoxy group of saturated C 3 -C 8, such as cyclopropyl propylonitrile alkoxycarbonyl group, a cycloalkyl-butyloxycarbonyl group, cyclopentyloxy butyloxycarbonyl group, cyclohexyloxy carbonyl group, Shikurohe Petit butyloxycarbonyl group, and cyclooctyloxy alkoxycarbonyl group.
【0024】 [0024]
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味し、好ましくはフッ素原子、臭素原子または塩素原子、特に好ましくは、フッ素原子または塩素原子が挙げられる。 Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom, a bromine atom or a chlorine atom, particularly preferably, include a fluorine atom or a chlorine atom.
低級ハロアルキル基としては、1〜5個のハロゲン原子で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、2,2,2,−トリフルオロエチル基、2,2,−ジフルオロエチル基などが挙げられる。 The lower haloalkyl group means the lower alkyl group substituted with 1-5 halogen atoms, such as trifluoromethyl group, pentafluoroethyl group, difluoromethyl group, 2,2,2, - trifluoroethyl group, 2,2, - such difluoroethyl group.
低級ハロアルコキシ基としては、1〜5個のハロゲン原子で置換された前記低級アルコキシ基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、2,2,2,−トリフルオロエトキシ基、2,2−ジフルオロエトキシ基などが挙げられる。 The lower haloalkoxy group means a 1-5 the lower alkoxy group substituted with a halogen atom, for example, a trifluoromethoxy group, pentafluoroethoxy group, difluoromethoxy group, 2,2,2, - tri fluoroethoxy group, such as 2,2-difluoro-ethoxy group.
ヘテロシクロアルキル基としては、環内に0〜3個の窒素原子、0もしくは1個の酸素原子、0もしくは1個の硫黄原子から選ばれる、1〜3個のヘテロ原子を含む、飽和の複素環基であり、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、ピぺラジニル基などが挙げられる。 The heterocycloalkyl group, 0-3 nitrogen atoms in the ring, 0 or 1 oxygen atoms, selected from 0 or 1 sulfur atoms, including 1-3 heteroatoms, heterocyclic saturated a Hajime Tamaki, for example, tetrahydrofuryl group, tetrahydrothienyl group, a pyrrolidinyl group, and a piperazinyl group.
ヘテロシクロアルケニル基としては、環内に0〜3個の窒素原子、0もしくは1個の酸素原子、0もしくは1個の硫黄原子から選ばれる、1〜3個のヘテロ原子を含む、不飽和の複素環基であり、例えば、ジヒドロフリル基、ジヒドロチエニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、などが挙げられる。 The heterocycloalkenyl group, 0-3 nitrogen atoms in the ring, 0 or 1 oxygen atoms, selected from 0 or 1 sulfur atoms, including 1-3 heteroatoms, unsaturated a heterocyclic group, for example, dihydro-furyl, dihydrothienyl group, dihydropyrrolyl group, dihydrooxazolyl group, dihydro isoxazolyl group, dihydrothiazolyl group, and the like.
【0025】 [0025]
アリール基としては、フェニル基、またはナフチル基が挙げられる。 The aryl groups include phenyl or naphthyl.
アリールオキシ基としては、前記のアリール基に酸素原子が結合した基を意味し、フェノキシ基、1−ナフトキシ基、または2−ナフトキシ基が挙げられる。 The aryloxy group means a group having an oxygen atom attached to the aryl group of the phenoxy group, 1-naphthoxy group or a 2-naphthoxy group.
アリールチオ基としては、前記のアリール基に硫黄原子が結合した基を意味する。 The arylthio group means a group in which a sulfur atom is bonded to an aryl group of the.
アリールスルホニル基としては、前記のアリール基にスルホニルが結合した基を意味する。 The arylsulfonyl group means a group sulfonyl is bonded to the aryl group described above.
アリールカルボニル基としては、前記のアリール基にカルボニルが結合した基を表わす。 The arylcarbonyl group represents a group which carbonyl aryl group of said bound.
ヘテロアリール基としては、環内に0〜3個の窒素原子、0もしくは1個の酸素原子、0もしくは1個の硫黄原子から選ばれる、1〜3個のヘテロ原子を含む、単環または2環のヘテロアリール基であり、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、アゼピニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、1,2,4−チアジアゾリル基、1,2,4−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、インドリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、キノキサリニル基などが挙げられる。 Heteroaryl groups, 0-3 nitrogen atoms in the ring, 0 or 1 oxygen atoms, selected from 0 or 1 sulfur atoms, including 1-3 heteroatoms, monocyclic or a heteroaryl group ring such as furyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group, an azepinyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, 1,2,4-thiadiazolyl, 1 , 2,4-oxadiazolyl group, a triazolyl group, a thiadiazolyl group, a pyranyl group, a pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidyl group, pyrazinyl group, indolyl group, benzothienyl group, benzofuryl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinazolyl group, quinoxalinyl group and the like.
【0026】 [0026]
ヘテロアリールオキシ基としては、前記のヘテロアリール基の、任意の炭素原子に酸素原子が結合した基を表わす。 The heteroaryl group represents the above heteroaryl groups, any group having an oxygen atom attached to a carbon atom.
ヘテロアリールチオ基としては、前記のヘテロアリール基の、任意の炭素原子に硫黄原子が結合した基を表わす。 The heteroarylthio group, the aforementioned heteroaryl group, any group that has a sulfur atom bonded to a carbon atom.
ヘテロアリールスルホニル基としては、前記のヘテロアリール基の、任意の炭素原子にスルホニルが結合した基を表わす。 The heteroarylsulfonyl group, the aforementioned heteroaryl group, any group sulfonyl is bonded to a carbon atom.
ヘテロアリールカルボニル基としては、前記のヘテロアリール基の、任意の炭素原子にカルボニルが結合した基を表わす。 The hetero arylcarbonyl group, the aforementioned heteroaryl group, any group that carbonyl is bonded to a carbon atom.
置換低級アルキル基、置換低級シクロアルキル基、置換ヘテロシクロアルキル基、または置換ヘテロシクロアルケニル基の置換基としては、例えば水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハロアルキル基、低級ハロアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、またはカルボキシ基等が挙げられる。 Substituted lower alkyl group, a substituted lower cycloalkyl group, a substituted heterocycloalkyl group or a substituent of the substituted heterocycloalkenyl group, for example, a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower haloalkyl group, a lower haloalkoxy group, a nitro group include cyano group or a carboxy group, it is.
置換アリールチオ基、置換アリールスルホニル基、置換アリーリスルフィニル基、置換アリールオキシ基、置換ヘテロアリール基、置換ヘテロアリールスルホニル基、置換ヘテロアリーリスルフィニル基、置換ヘテロアリールチオ基、または置換ヘテロアリールオキシ基の置換基としては、例えば水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、またはカルボキシ基等が挙げられる。 Substituted arylthio group, a substituted arylsulfonyl group, a substituted arylene squirrel sulfinyl group, a substituted aryloxy group, substituted heteroaryl group, substituted heteroarylsulfonyl group, substituted heteroarylthio squirrel sulfinyl group, a substituted heteroarylthio group or a substituted heteroaryl group, the substituents, for example, a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, and a cyano group or a carboxy group, are.
【0027】 [0027]
またはR における置換アリール基または置換ヘテロアリール基における置換基は、同一または異なって1から3個で置換することできる。 Substituent in the substituted aryl or substituted heteroaryl groups in R 2 or R 2 a can be substituted the same or different in three 1. その置換基としては、例えば次のような基が挙げられる。 As the substituent, it includes groups such as for example the following. 1)水酸基、2)ハロゲン原子、3)シアノ基、4)ニトロ基、5)カルボキシ基、6)低級アルキル基、7)低級シクロアルキル基、8)低級ハロアルコキシ基、9)低級シクロアルキル基、10)低級アルコキシ基、11)低級アルキルチオ基、12)低級シクロアルキルチオ基、13)低級アルキルスルフィニル基、14)低級シクロアルキルスルフィニル基、15)低級アルキルスルホニル基、16)低級シクロアルキルスルホニル基、17)低級アルコキシカルボニル基、18)低級ハロアルキル基、19)R 13 (後記)で置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基または低級シクロアルキル基、20)R 基(後記)、21)同一または異なる1から3個のR 12 (後記)で置換されていてもよい、アリ 1) hydroxyl group, 2) a halogen atom, 3) cyano group, 4) a nitro group, 5) a carboxyl group, 6) a lower alkyl group, 7) a lower cycloalkyl group, 8) a lower haloalkoxy group, 9) a lower cycloalkyl group , 10) a lower alkoxy group, 11) lower alkylthio group, 12) a lower cycloalkylthio group, 13) lower alkylsulfinyl group, 14) lower cycloalkyl alkylsulfinyl group, 15) lower alkylsulfonyl group, 16) lower cycloalkyl sulfonyl group, 17) a lower alkoxycarbonyl group, 18) a lower haloalkyl group, 19) may be substituted with R 13 (described later), a lower alkyl group, lower alkenyl group or a lower cycloalkyl group, 20) R 7 group (below), 21) may be substituted with same or different one to three R 12 (described later), Ali ル基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、アリールスルホニル基またはヘテロアリールスルホニル基、22)前記式(18)から式(22)のいずれかの複素環で置換されたアリール基、23)式(18)から式(22)または前記式(26)から式(29)のいずれかの複素環で置換された低級アルキル基で置換されたアリール基、24)R N−、25)R NSO −、26)R NCO−、27)R NCO −、28)R NSO NR 11 −、29)R NCONR 11 −、30)R 10 OCONR 11 −、31)R 10 CONR 11 Group, heteroaryl group, aryloxy group, heteroaryloxy group, arylthio group, heteroarylthio group, an arylsulfinyl group, a heteroaryl sulfinyl group, an arylsulfonyl group or heteroarylsulfonyl group, from 22) Formula (18) either heterocycle-substituted aryl group of the formula (22), 23) (18) from a lower substituted formula (22) or the formulas (26) in one of heterocycles of formula (29) an aryl group substituted with an alkyl group, 24) R 8 R 9 N- , 25) R 8 R 9 NSO 2 -, 26) R 8 R 9 NCO-, 27) R 8 R 9 NCO 2 -, 28) R 8 R 9 NSO 2 NR 11 - , 29) R 8 R 9 NCONR 11 -, 30) R 10 OCONR 11 -, 31) R 10 CONR 11 - 、32)R 10 CO−、33)R 10 OCO−、34)R 10 CO −、または35)R 10 SO NR 11 −等(R からR 11の定義は後記)。 , 32) R 10 CO-, 33 ) R 10 OCO-, 34) R 10 CO 2 - or 35) R 10 SO 2 NR 11 , - defining contour (from R 8 R 11 given later).
における置換アリール基または置換ヘテロアリール基の置換基としては、R 12基が挙げられ、R 12基は、同一または異なって1から3個置換されることができる。 The substituent of the substituted aryl group or substituted heteroaryl group in R 4, include R 12 groups, R 12 groups may be the same or different from 1 is 3-substituted.
【0028】 [0028]
前記定義中のR からR 13は、それぞれ次の定義を表す。 Wherein R 13 from R 7 in the definition, respectively represent the following definitions.
は低級アルコキシ基;低級シクロアルコキシ基;低級ハロアルコキシ基;または、R 14で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基または低級ハロアルコキシ基;を表す。 R 7 is a lower alkoxy group, lower cycloalkoxy group; lower haloalkoxy group, representing a; or lower alkoxy group substituted with R 14, a lower cycloalkoxy group or a lower haloalkoxy group.
、R はそれぞれ独立して水素、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、R 15 (前記)で置換された低級アルキル基、R 15で置換された低級シクロアルキル基、R 15で置換された低級ハロアルキル基をあらわすか、またはR 、R が結合する窒素原子と一緒になって、前記式(26)から式(29)のいずれかの複素環を表す。 R 8, R 9 are each independently hydrogen, lower alkyl, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkyl group substituted with R 15 (above), lower cycloalkyl group substituted with R 15, R or represents a lower haloalkyl group substituted by 15, or together with the nitrogen atom to which R 8, R 9 are attached represents either a heterocycle of formula (29) from the equation (26).
10は低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、無置換のフェニル基、低級シクロアルキル基で置換された低級アルキル基、低級アルキル基で置換された低級シクロアルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級シクロアルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級シクロアルキル基、低級シクロアルコキシ基で置換された低級シクロアルキル基、同一または異なる1〜3個のR 20で置換されたフェニル基、無置換のフェニル基で置換された低級アルキル基、同一または異なる1〜3個のR 20で置換されたフェニル基で置換された低級アルキル基、無置換のフェニル基で置換された低級シクロアルキル基、または同一または異なる1〜3個のR 20で置換さ R 10 is a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, an unsubstituted phenyl group, substituted with a lower cycloalkyl group lower alkyl group, lower cycloalkyl group substituted with a lower alkyl group, a lower alkoxy group substituted lower alkyl group, substituted by a lower cycloalkoxy group lower alkyl group, lower alkoxy group a lower cycloalkyl group, substituted by a lower cycloalkoxy group was lower cycloalkyl group, the same or different 1 to 3 number of a phenyl group substituted with R 20, unsubstituted lower alkyl group substituted with a phenyl group, the same or different 1 to 3 lower alkyl group substituted with a phenyl group substituted with R 20, an unsubstituted lower cycloalkyl group substituted with a phenyl group or is substituted the same or different 1 to 3 R 20, れたフェニル基で置換された低級シクロアルキル基を表す。 It represents the a lower cycloalkyl group substituted with a phenyl group.
11は水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、または低級シクロアルキル基で置換された低級アルキル基を表す。 R 11 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, or a lower alkyl group substituted with a lower cycloalkyl group,.
【0029】 [0029]
12は低級アルキル基、低級シクロアルキル基、水酸基、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級シクロアルコキシカルボニル基、低級ハロアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級シクロアルキルチオ基、低級シクロアルキルスルフィニル基、低級シクロアルキルスルホニル基、またはR 基を表すか、もしくは、R 13 (後記)で置換された、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または低級シクロアルキル基を表す。 R 12 is a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a hydroxyl group, a halogen, cyano, nitro, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, a lower cycloalkoxy group, a lower haloalkyl group, a lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, a lower cycloalkylthio group, a lower cycloalkyl alkylsulfinyl group, a lower cycloalkyl sulfonyl group or represents a group R 7, or substituted with R 13 (described later), a lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group or a lower cycloalkyl group.
13は水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級シクロアルコキシカルボニル基、−NR 基、−CONR 基、−SO NR 基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級シクロアルキルチオ基、低級シクロアルキルスルフィニル基、低級シクロアルキルスルホニル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、または低級ハロアルコキシ基を表す。 R 13 is a hydroxyl group, a carboxyl group, a cyano group, a nitro group, a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower alkenyl group, lower alkynyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower cycloalkoxy group, -NR 8 R 9 group, -CONR 8 R 9 group, -SO 2 NR 8 R 9 group, a lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, a lower cycloalkylthio group, a lower cycloalkyl alkylsulfinyl group, a lower cycloalkylsulfonyl group, a lower alkoxy group, a lower cycloalkoxy group or a lower haloalkoxy group.
14は水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、R N−基、R NSO −基、R NCO−基、R NCO −基、R NSO NR 11 −基、R NCONR 11 −基、R 10 OCONR 11 −基、R 10 CONR 11 −基、R 10 CO−基、R 10 OCO−基、R 10 CO −基、またはR 10 SO NR 11 −基を表す。 R 14 is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, R 8 R 9 N-group, R 8 R 9 NSO 2 - group, R 8 R 9 NCO- group, R 8 R 9 NCO 2 - group , R 8 R 9 NSO 2 NR 11 - group, R 8 R 9 NCONR 11 - group, R 10 OCONR 11 - group, R 10 CONR 11 - group, R 10 CO- group, R 10 OCO- group, R 10 CO 2 - group, or R 10 SO 2 NR 11, - represents a group.
15は低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、カルボキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、−NR 1617基、−CONR 1617基、低級アルキルスルホニル基、または前記式(26)から式(29)のいずれかの複素環を表す。 R 15 is a lower alkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a lower haloalkoxy group, a carboxyl group, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, -NR 16 R 17 group, -CONR 16 R 17 group, a lower alkylsulfonyl group, or the formula, from (26) represents any heterocyclic ring of formula (29).
【0030】 [0030]
またはR における置換低級アルキル基、置換低級シクロアルキル基、置換ヘテロシクロアルキル基、または置換ヘテロシクロアルケニル基の置換基としては、ヘテロシクロアルキル基、R 13基、R 21基、R 32基、−NR 23基または−NR 2223基が挙げられる(R 21 、R 22 、R 23及びR 32は後記)。 Substituted lower alkyl group in R 5 or R 6, a substituted lower cycloalkyl group, examples of the substituent of the substituted heterocycloalkyl group or substituted heterocycloalkenyl group, a heterocycloalkyl group, R 13 group, R 21 group, R 32 group, -NR 2 1 R 23 group or -NR 22 R 23 groups can be mentioned (R 21, R 22, R 23 and R 32 below).
またはR における置換アリール基または置換ヘテロアリール基は、同一または異なって1から3個のR 12基で置換されることができる。 Substituted aryl or substituted heteroaryl group in R 5 or R 6 may be substituted the same or different one to three R 12 groups.
また、R またはR における置換低級アルキル基、置換低級シクロアルキル基または置換低級ヘテロシクロアルキル基としては、式(9)から式(13)で表される基が挙げられる。 Also, substituted lower alkyl group in R 5 or R 6, the substituted lower cycloalkyl group or a substituted lower heterocycloalkyl groups include from equation (9) a group represented by the formula (13).
【0031】 [0031]
【化24】 [Of 24]
(式中、uは0〜4の整数を表し、環Bは、環内に1〜2個の窒素原子、1〜2個の酸素原子、もしくは1個の硫黄原子から選ばれる、1〜3個のヘテロ原子を含んでもよいアルキレンと架橋部の2炭素とから構成される5から8員環である。) (Wherein, u is an integer of 0 to 4, ring B, 1-2 nitrogen atoms in the ring, one or two oxygen atoms, or is selected from one sulfur atom, 1-3 include number of heteroatoms is 8-membered ring from 5 composed of an even alkylene and 2 carbon atoms of the bridge portions.)
縮環構造の例としては、インダニル基、1,4−ベンゾジオキサニル基、1,3−ベンゾジオキソル基、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラニル基、3,4−メチレンジオキシベンジル基、2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イルメチル基などが挙げられる。 Examples of condensed ring structure, indanyl group, 1,4-benzodioxanyl group, 1,3-benzodioxol group, 2,3-dihydro-1-benzofuranyl, 3,4-methylenedioxy benzyl, 2 , 3-dihydrobenzo [b] furan-5-ylmethyl group.
【0032】 [0032]
【化25】 [Of 25]
(式中、R 24 、R 25及びR 11は前記と同義である。) (Wherein, R 24, R 25 and R 11 are as defined above.)
式(10)及び(11)において、R 11の好ましい態様としては水素原子が挙げられる。 In the formula (10) and (11), a preferable embodiment of R 11 can be mentioned a hydrogen atom.
【0033】 [0033]
【化26】 [Of 26]
(式中、uは0〜4の整数を、Yは窒素原子または炭素原子を、Zは−O−、−S−、−SO−、−SO −、または−NR 28 −(R 28は後記)を表す。a,bは各々1以上の整数でaとbを合わせて2から8であり、Y,Zとともに形成する環上に、それを構成する同一または異なる炭素上に1から4個の置換基を有してもよい。 (Wherein, u is an integer of 0 to 4, Y and the nitrogen or carbon atom, Z is -O -, - S -, - SO -, - SO 2 - or -NR 28, - (R 28 is .a representing infra), b is 1 or more, respectively is 2 to 8 together a and b an integer, Y, on the ring to form together with Z, from 1 on the same or different carbon atoms constituting it 4 it may have a number of substituents.
当該置換基としては、1)低級アルキル基、2)低級ハロアルキル基、3)低級アルコキシ基、4)低級ハロアルコキシ基、5)水酸基、6)カルボキシ基、7)低級アルコキシカルボニル基、8)低級シクロアルコキシカルボニル基、9)カルボニル基、10)NR 3031基、11)R 27基(後記)を有する、低級アルキル基または低級アルコキシ基、12)同一または異なる1から3個のR 12で置換されていてもよい、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基またはヘテロアリールオキシ基、13)同一または異なる1から3個のR 12で置換されていてもよい、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基またはヘテロアリールオキシ基から選ばれる基で置換された低級アルキル基、が挙げられる。 Examples of the substituent group, 1) a lower alkyl group, 2) a lower haloalkyl group, 3) a lower alkoxy group, 4) a lower haloalkoxy group, 5) hydroxy group, 6) a carboxy group, 7) a lower alkoxycarbonyl group, 8) a lower cycloalkoxycarbonyl group, 9) a carbonyl group, 10) NR 30 R 31 groups, 11) R 27 group has the (later), a lower alkyl group or a lower alkoxy group, 12) the same or different with 1-3 R 12 may be substituted, an aryl group, a heteroaryl group, an aryloxy group or a heteroaryl group, 13) the same or different 1 may be substituted with 1-3 R 12, aryl, heteroaryl, aryloxy group or a lower alkyl group substituted by a group selected from heteroaryl group, and the like.
また、Y,Zとともに形成する環は、環の大きさによって環内の任意の炭素炭素結合に2重結合であってもよい。 Also, Y, ring formed with Z may be a double bond to any carbon-carbon bond in the ring by the size of the ring. )
【0034】 [0034]
Y,Zとともに形成する環としては、例えば、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン1−オキシド、チオモルホリン 1,1−ジオキシド、モルホリン−3−オン、チオモルホリン−3−オン、ピペリジン−4−オン、ピペリジン−3−オン、ピペラジン−2,6−ジオン、モルホリン−2−オン、ピペラジン、ピペラジン−2−オン、ピペラジン−2,3−ジオン、ピペラジン−2,5−ジオン、テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン、1,3−オキサジナン−2−オン、1,3−オキサゾリジン、1,3−チアゾリジン、イミドゾリジン−2−オン、1,3−オキサゾリジン−2−オン、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール、イミドゾリジン−2,4−ジオン、イミドゾリジン−4−オン、1,4−ジアゼパン、1,4−オ Y, as the ring formed with Z, for example, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine 1-oxide, thiomorpholine 1,1-dioxide, morpholin-3-one, thiomorpholine-3-one, piperidin-4-one, piperidin-3-one, piperazine-2,6-dione, morpholin-2-one, piperazine, piperazin-2-one, piperazine-2,3-dione, piperazine-2,5-dione, tetrahydropyrimidin--2 (IH ) - one, 1,3-oxazinan-2-one, 1,3-oxazolidine, 1,3-thiazolidine, Imidozorijin-2-one, 1,3-oxazolidin-2-one, 2,5-dihydro -1H- pyrrole, Imidozorijin-2,4-dione, Imidozorijin-4-one, 1,4-diazepane, 1,4-Oh キサゼパン、テトラヒドロ−2H−ピラン、テトラヒドロ−2H−チオピラン、テトラヒドロ−2H−チオピラン 1−オキシド、テトラヒドロ−2H−チオピラン 1,1−ジオキシド、1,4−ジアゼパン−3−オン、1,4−オキサゼパン−3−オン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、ピロリジン−2−オン、ピペリジン−2−オン、アゼパン−2−オン、アゾカン−2−オン、1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン、5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、1,5,6,7−テトラヒドロ−2H−アゼピン−2−オン、1,5,6,7−テトラヒドロ−2H−アゼピン−2−オン、5,6,7,8−テトラヒドロアゾシン−2(1H)−オン、1, Kisazepan, tetrahydro -2H- pyran, tetrahydro -2H- thiopyran, tetrahydro -2H- thiopyran 1-oxide, tetrahydro -2H- thiopyran 1,1-dioxide, 1,4-diazepan-3-one, 1,4-oxazepan - 3-one, aziridine, azetidine, pyrrolidine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, azocane, pyrrolidin-2-one, piperidin-2-one, azepan-2-one, azocan-2-one, 1,5-dihydro - 2H- pyrrol-2-one, 5,6-dihydropyridine -2 (IH) - one, 1,5,6,7- tetrahydro -2H- azepin-2-one, 1,5,6,7- tetrahydro -2H - azepin-2-one, 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene azo Shin -2 (IH) - one, 1, ,3,4−テトラヒドロピリジン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン、1,2,3,4,5,8−ヘキサヒドロアゾシン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、1,2−オキサチオラン等が挙げられる。 , 3,4-tetrahydropyridine, 1,2,3,6-tetrahydropyridine, 2,3,4,7-tetrahydro -1H- azepine, 1,2,3,4,5,8- hexa hydro azo Singh, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, 1,2-oxathiolane, and the like.
【0035】 [0035]
【化27】 [Of 27]
(式中、uは0〜4の整数を、Yは窒素原子または炭素原子を表す。eは0から8の整数であり、Yとともに形成する環上に、それを構成する同一または異なる炭素上に1から4個の置換基を有してもよい。 (Wherein, u is an integer of 0 to 4, Y is .e representing a nitrogen atom or a carbon atom is an integer of 0 to 8, on the ring to form together with Y, the same or on different carbons constituting the it may have one to four substituents.
【0036】 [0036]
当該置換基としては、1)低級アルキル基、2)低級ハロアルキル基、3)低級シクロアルキル基、4)低級アルコキシ基、5)低級ハロアルコキシ基、6)水酸基、7)シアノ基、8)ニトロ基、9)カルボキシ基、10)低級アルコキシカルボニル基、11)低級シクロアルコキシカルボニル基、12)カルボニル基、13)NR 3031基、14)R 27を有する、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルコキシ基または低級シクロアルコキシ基、15)低級アルキルチオ基、16)低級シクロアルキルチオ基、17)低級アルキルスルフィニル基、18)低級シクロアルキルスルフィニル基、19)低級アルキルスルホニル基、20)低級シクロアルキルスルホニル基、21)同一または異なる1から3個のR 12 Examples of the substituent group, 1) a lower alkyl group, 2) a lower haloalkyl group, 3) lower cycloalkyl group, 4) a lower alkoxy group, 5) a lower haloalkoxy group, 6) a hydroxyl group, 7) a cyano group, 8) nitro group, 9) a carboxy group, 10) a lower alkoxycarbonyl group, 11) lower cycloalkoxy carbonyl group, 12) a carbonyl group, 13) NR 30 R 31 groups, 14) having a R 27, lower alkyl group, a lower cycloalkyl group , lower alkoxy group or a lower cycloalkoxy group, 15) lower alkylthio group, 16) a lower cycloalkylthio group, 17) lower alkylsulfinyl group, 18) lower cycloalkyl alkylsulfinyl group, 19) lower alkylsulfonyl group, 20) lower cycloalkyl sulfonyl group, 21) the same or different one to three R 12 置換されていてもよい、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基またはヘテロアリールオキシ基、22)同一または異なる1から3個のR 12で置換されていてもよい、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基またはヘテロアリールオキシ基から選ばれる基で置換された低級アルキル基、23)同一または異なる1から3個のR 12で置換されていてもよいアリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、アリールスルホニル基またはヘテロアリールスルホニル基、24)R NSO −基、25)R NCO−基、26)R NCO −基、27)R NSO NR 11 −基、28)R NCONR 11 −基、29) May be substituted, an aryl group, a heteroaryl group, an aryloxy group or a heteroaryl group, 22) the same or different 1 to may be substituted with 1-3 R 12, aryl, heteroaryl, aryloxy group or a lower alkyl group substituted with a group selected from the heteroaryloxy group, 23) the same or different one to three R 12 in the optionally substituted arylthio group, heteroarylthio group, an arylsulfinyl group , heteroaryl arylsulfinyl group, an arylsulfonyl group or heteroarylsulfonyl group, 24) R 8 R 9 NSO 2 - group, 25) R 8 R 9 NCO- group, 26) R 8 R 9 NCO 2 - group, 27) R 8 R 9 NSO 2 NR 11 - group, 28) R 8 R 9 NCONR 11 - group, 29) 10 OCONR 11 −基、30)R 10 CONR 11 −基、31)R 10 CO−基、32)R 10 OCO−基、33)R10CO −基、34)R 10 SO NR 11 −基が挙げられる。 10 OCONR 11 - group, 30) R 10 CONR 11 - group, 31) R 10 CO- group, 32) R 10 OCO- group, 33) R10CO 2 - group, 34) R 10 SO 2 NR 11 - includes groups It is. また、Yと共に形成する環は、環の大きさによって環内の任意の炭素結合に2重結合であってもよい。 Further, the ring may be a double bond to any carbon bonds in the ring by the size of the ring formed together with Y. )
【0037】 [0037]
Yと共に形成する環としては、例えば、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール、テトラヒドロ−2H−ピラン、テトラヒドロ−2H−チオピラン、テトラヒドロ−2H−チオピラン 1−オキシド、テトラヒドロ−2H−チオピラン 1,1−ジオキシド、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロへプタン、シクロオクタン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、ピロリジン−2−オン、ピペリジン−2−オン、アゼパン−2−オン、アゾカン−2−オン、1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン、5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、1,5,6,7−テトラヒドロ−2H−アゼピン−2−オン、1,5,6,7−テトラヒド Examples of the ring formed together with Y, for example, 2,5-dihydro -1H- pyrrole, tetrahydro -2H- pyran, tetrahydro -2H- thiopyran, tetrahydro -2H- thiopyran 1-oxide, tetrahydro -2H- thiopyran 1,1 dioxide, cyclopropane, heptane cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, aziridine, azetidine, pyrrolidine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, azocane, pyrrolidin-2-one, piperidin-2-one, azepane -2 - one, azocane-2-one, 1,5-dihydro -2H- pyrrol-2-one, 5,6-dihydropyridine -2 (IH) - one, 1,5,6,7- tetrahydro -2H- azepine - 2-one, 1,5,6,7- Tetorahido −2H−アゼピン−2−オン、5,6,7,8−テトラヒドロアゾシン−2(1H)−オン、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン、1,2,3,4,5,8−ヘキサヒドロアゾシン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、1,2−オキサチオラン等が挙げられる。 -2H- azepin-2-one, 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene azo Shin -2 (IH) - one, 1,2,3,4-tetrahydropyridine, 1,2,3,6-tetrahydropyridine, 2,3,4,7-tetrahydro -1H- azepine, 1,2,3,4,5,8- hexa hydro azo Singh, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, 1,2-oxathiolane etc. the.
【0038】 [0038]
、R 及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって形成する、置換または無置換の含窒素飽和複素環もしくは置換または無置換の含窒素不飽和複素環としては、例えば式(14)、式(15)、式(16)または式(17)が挙げられる。 R 5, R 6 and they form together with the nitrogen atom to which they are attached a substituted or unsubstituted nitrogen-containing saturated heterocyclic ring or a substituted or unsubstituted nitrogen-containing unsaturated heterocyclic ring, for example, formula (14) , formula (15) include formulas (16) or formula (17).
【化28】 [Of 28]
(式中、Zは−O−、−S−、−SO−、−SO −、または−NR 28 −(R 28は後記)である。a,bはそれぞれ1以上の整数でaとbを合わせて2から8であり、窒素原子、Zとともに形成する環上に、それを構成する同一または異なる炭素上に1から4個の置換基を有してもよい。置換基は式(12)で表した置換基から選ばれる。また、窒素、Zとともに形成する環は、環の大きさによって環内の任意の炭素炭素結合に2重結合であってもよい。また、環内の任意の2つの炭素原子間において、架橋可能ならば炭素数1から2のアルキレンによって架橋されてもよい。) (Wherein, Z is -O -, - S -, - SO -, - SO 2 -, or -NR 28 - (R 28 is below) .a, b is a and b, respectively integer of 1 or more is 2 to 8 combined, nitrogen atom, on the ring to form together with Z, then from 1 on the same or a different carbon may have 4 substituents constituting. substituents formula (12 ) selected from the substituent group expressed in. Further, nitrogen, the ring formed with Z may be a double bond to any carbon-carbon bond in the ring by the size of the ring. in addition, any endocyclic of between two carbon atoms, may be crosslinked if crosslinkable carbon number of 1 by 2 alkylene.)
【0039】 [0039]
Z、窒素とともに形成する環としては、例えば、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン1−オキシド、チオモルホリン 1,1−ジオキシド、モルホリン−3−オン、チオモルホリン−3−オン、ピペリジン−4−オン、ピペリジン−3−オン、ピペラジン−2,6−ジオン、モルホリン−2−オン、ピペラジン、ピペラジン−2−オン、ピペラジン−2,3−ジオン、ピペラジン−2,5−ジオン、テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン、1,3−オキサジナン−2−オン、1,3−オキサゾリジン、1,3−チアゾリジン、イミドゾリジン−2−オン、1,3−オキサゾリジン−2−オン、イミダゾリジン−2,4−ジオン、イミダゾリジン−4−オン、1,4−ジアゼパン、1,4−オキサゼパン、1,4−ジアゼパン− Z, as the ring formed together with the nitrogen, for example, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine 1-oxide, thiomorpholine 1,1-dioxide, morpholin-3-one, thiomorpholine-3-one, piperidin-4-one, piperidin-3-one, piperazine-2,6-dione, morpholin-2-one, piperazine, piperazin-2-one, piperazine-2,3-dione, piperazine-2,5-dione, tetrahydropyrimidin--2 (IH ) - one, 1,3-oxazinan-2-one, 1,3-oxazolidine, 1,3-thiazolidine, Imidozorijin-2-one, 1,3-oxazolidin-2-one, imidazolidine-2,4-dione , imidazolidin-4-one, 1,4-diazepane, 1,4-oxazepane, 1,4-diazepane - 3−オン、1,4−オキサゼパン−3−オン等が挙げられる。 3-one, 1,4-oxazepan-3-one, and the like.
【0040】 [0040]
【化29】 [Of 29]
(式中、eは0から8の整数であり、窒素とともに形成する環上に、それを構成する同一または異なる炭素上に1から4個の置換基を有してもよい。置換基は式(13)で表した置換基から選ばれる。また、窒素とともに形成する環は、環の大きさによって環内の任意の炭素炭素結合に2重結合であってもよい。また、環内の任意の2つの炭素原子間において、架橋可能ならば炭素数1から2のアルキレンによって架橋されてもよい。) (Wherein, e is an integer from 0 to 8, on the ring to form together with the nitrogen, may. Substituents may have from 1 to 4 substituents on the same or different carbon atoms constituting it formula selected from the substituents represented by (13). Further, the ring formed together with the nitrogen may be a double bond to any carbon-carbon bond in the ring by the size of the ring. in addition, any endocyclic of between two carbon atoms, may be crosslinked if crosslinkable carbon number of 1 by 2 alkylene.)
【0041】 [0041]
窒素とともに形成する環としては、例えば、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール、テトラヒドロ−2H−ピラン、テトラヒドロ−2H−チオピラン、テトラヒドロ−2H−チオピラン 1−オキシド、テトラヒドロ−2H−チオピラン 1,1−ジオキシド、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、ピロリジン−2−オン、ピペリジン−2−オン、アゼパン−2−オン、アゾカン−2−オン、1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン、5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、1,5,6,7−テトラヒドロ−2H−アゼピン−2−オン、1,5,6,7−テトラヒドロ−2H−アゼピン−2−オン、5,6,7,8−テトラヒドロアゾシン−2(1H)−オン、1, The ring formed together with the nitrogen, for example, 2,5-dihydro -1H- pyrrole, tetrahydro -2H- pyran, tetrahydro -2H- thiopyran, tetrahydro -2H- thiopyran 1-oxide, tetrahydro -2H- thiopyran 1,1 dioxide, aziridine, azetidine, pyrrolidine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, azocane, pyrrolidin-2-one, piperidin-2-one, azepan-2-one, azocan-2-one, 1,5-dihydro -2H- pyrrol-2-one, 5,6-dihydropyridine -2 (IH) - one, 1,5,6,7- tetrahydro -2H- azepin-2-one, 1,5,6,7- tetrahydro -2H- azepine 2-one, 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene azo Shin -2 (IH) - one, 1, ,3,4−テトラヒドロピリジン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン、1,2,3,4,5,8−ヘキサヒドロアゾシン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、1,2−オキサチオラン等が挙げられる。 , 3,4-tetrahydropyridine, 1,2,3,6-tetrahydropyridine, 2,3,4,7-tetrahydro -1H- azepine, 1,2,3,4,5,8- hexa hydro azo Singh, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, 1,2-oxathiolane, and the like.
【0042】 [0042]
【化30】 [Of 30]
(式中、環Dは架橋するベンゼン環の2つの炭素原子及び環内の窒素原子1つを含み、5から8員環を形成する。また、ベンゼン環上の炭素上または/かつ環D上の同一または異なる炭素上に1から5の置換基R 29 (後記)を有してもよい。) (Wherein ring D contains one nitrogen atom in the two carbon atoms and ring a benzene ring which crosslink to form a 8-membered ring from 5. Also, the carbon on the benzene ring or / and the ring D substituents R 29 from 1 on the same or different carbon atoms of the 5 (below) may have.)
縮環構造の例としては、例えば、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル基、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル基、6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル基、5,6−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル基、インドリル基、ベンゾキサゾリニル基が挙げられる。 Examples of condensed ring structure, for example, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group, 6-methoxy -1,2,3,4 - tetrahydroquinolinyl group, 5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group, an indolyl group, and benzoxathiol sledding group.
【0043】 [0043]
【化31】 [Of 31]
(式中、vは1から2の整数である。) (Wherein, v is an an integer from 1 to 2.)
【0044】 [0044]
21は、同一または異なった1〜3個のR 12で置換されてもよいアリール基、同一または異なった1〜3個のR 12で置換されてもよいヘテロアリール基を表す。 R 21 represents the same or different 1-3 aryl group which may be substituted with R 12, the same or different 1-3 which may be a heteroaryl group substituted with R 12. ここで、ヘテロアリール環内に、水素原子を有する窒素原子があるときには当該窒素原子から置換されていてもよい。 Here, in the heteroaryl ring may be substituted with the nitrogen atom when there is a nitrogen atom having a hydrogen atom.
22は、R 13で置換された低級アルキル基、R 13で置換された低級アルケニル基、R 13で置換された低級アルキニル基、またはR 13で置換された低級シクロアルキル基を表す。 R 22 is a lower alkyl group substituted with R 13, represents a lower cycloalkyl group substituted lower alkenyl group substituted with R 13, a lower alkynyl group substituted with R 13 or R 13,.
23としては、水素、低級アルキル基、または低級シクロアルキル基を表すか、もしくは低級シクロアルキル基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、または低級シクロアルコキシ基で置換された低級アルキル基を表す。 The R 23, hydrogen, a lower alkyl group or a lower cycloalkyl group, or a lower alkyl group substituted with a lower cycloalkyl group, substituted with a lower alkoxy group lower alkyl group or a lower cycloalkoxy group, It represents a substituted lower alkyl group.
27は、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級シクロアルキルオキシカルボニル基、−CONR 3031基または−NR 3031基を表す。 R 27 represents a hydroxyl group, a carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, a lower cycloalkyloxy group, a -CONR 30 R 31 group or -NR 30 R 31 groups.
28は、水素原子、R 12で置換されたアリール基、R 12で置換されたヘテロアリール基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級シクロアルキル基、R 13で置換された低級アルキル基、R 13で置換された低級シクロアルキル基、R NSO 基、R NCO−基、R NCO −基、R NSO NR 11 −基、R NCONR 11 −基、R 10 OCONR 11 −基、R 10 CONR 11 −基、R 10 CO−基、R 10 OCO−基、R 10 CO −基、またはR 10 SO NR 11 −基を表す。 R 28 is a hydrogen atom, an aryl group substituted with R 12, heteroaryl group substituted with R 12, lower alkyl groups, lower haloalkyl groups, lower cycloalkyl group, a lower alkyl group substituted with R 13, R substituted lower cycloalkyl group 13, R 8 R 9 NSO 2 group, R 8 R 9 NCO- group, R 8 R 9 NCO 2 - group, R 8 R 9 NSO 2 NR 11 - group, R 8 R 9 NCONR 11 - represents a group - group, R 10 OCONR 11 - group, R 10 CONR 11 - group, R 10 CO- group, R 10 OCO- group, R 10 CO 2 - group, or R 10 SO 2 NR 11.
【0045】 [0045]
29は、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、NR 3031基、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、R 12で置換されたアリール基、R 12で置換されたヘテロアリール基、R 12で置換されたアリール基が置換した低級アルキル基、R 12で置換されたヘテロアリール基が置換した低級アルキル基、R 13で置換されたアルキル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルフィニル基、または低級アルキルスルホニル基を表す。 R 29 represents a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, NR 30 R 31 group, a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a lower haloalkoxy group, R 12 in substituted aryl group, substituted heteroaryl group R 12, lower alkyl group a lower alkyl group an aryl group substituted with R 12 is substituted, the heteroaryl group substituted with R 12 and substituted, R 13 in a substituted alkyl group, a lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfinyl group or lower alkylsulfonyl group.
32は、R 21 O−基、R 21 S−基、R 21 SO−基、またはR 21 SO −基を表す。 R 32 is, R 21 O-group, R 21 S- group, R 21 SO- group or R 21 SO 2, - represents a group.
【0046】 [0046]
以下に、本発明化合物の製造方法を示す。 Hereinafter, a manufacturing method of the present invention compounds.
(製造法1) (Production Method 1)
【化32】 [Of 32]
【0047】 [0047]
工程1: Step 1:
ジケトン1とアミノピラゾール2を、不活性溶媒中、室温から還流温度で反応させ、化合物3を製造することができる。 Diketone 1 and aminopyrazole 2, in an inert solvent, and reacted at room temperature to reflux temperature, it is possible to produce compound 3. ここで、不活性溶媒としては、プロピオン酸、酢酸、蟻酸等の有機酸が好ましい。 Examples of the inert solvent, propionic acid, acetic acid, organic acids such as formic acid preferred. また、塩化水素、硫酸、臭化水素等の鉱酸や酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を含んだ、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、水の単独又はこれらの混合溶媒などを用いることもできる。 Furthermore, hydrogen chloride, sulfuric acid, mineral acids such as hydrogen bromide and acetic acid, formic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, containing an organic acid such as trifluoroacetic acid, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane ethers such as ethane, toluene, hydrocarbons such as benzene, polar organic solvents such as dimethyl sulfoxide, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, water alone or a mixed solvent thereof can also be used.
工程2: Step 2:
化合物3に対して、適当な溶媒中で、塩基または酸を用いて、通常−20℃から100℃で1〜48時間反応させることにより、化合物4を製造することができる。 Relative to compound 3, in a suitable solvent, with a base or acid, by reacting 1 to 48 hours at 100 ° C. usually -20 ° C., can be prepared compound 4. 溶媒としては例えば前記のエーテル類、前記のアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、水の単独又はこれらの混合溶媒などである。 Ethers such as above as a solvent, alcohols of the, hydrocarbons such as hexane, heptane, toluene, benzene, xylene, dichloromethane, chloroform, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, etc., water alone or a mixture of these solvents and the like.
塩基としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の無機塩基類で、酸としては塩化水素、硫酸、臭化水素等の鉱酸、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛等のルイス酸である。 As the base, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, an inorganic base such as barium hydroxide, the acid hydrogen chloride, sulfuric acid, hydrobromic mineral acids etc., boron tribromide, aluminum chloride, zinc chloride, Lewis acids such as zinc bromide. また、R が3級ブチル基の場合、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などを用いて化合物4へと導くことができる。 In addition, in the case of R 7 is a tertiary butyl group, it can be converted into Compound 4 by using trifluoroacetic acid, the methanesulfonic acid and the like.
その他、カルボン酸の脱保護については、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)などに記載された方法を用いることができる。 Others, for the deprotection of the carboxylic acid, Protective Groups in Organic Synthesis (Protective Groups in Organic Synthesis), green al., John Wiley & Sons, Inc. (John Wiley & Sons Inc.) ( methods such as those described in 1981) can be used.
【0048】 [0048]
工程3: Step 3:
化合物4のカルボキシル基を活性化した後、アミンHNR またはその塩と反応させて化合物5を製造することができる。 After the carboxyl group of compound 4 was activated, it is possible to produce a compound 5 is reacted with an amine HNR 5 R 6 or a salt thereof.
カルボキシ基の活性化方法としては、カルボキシ基を酸無水物法、混合酸無水物法、酸ハロゲン化物法、活性エステル法、または酸アジド法へ導く方法等が挙げられ、好ましくは酸ハロゲン化物法、または混合酸無水物法である。 The activation method of the carboxy group, the carboxy group of the acid anhydride method, mixed acid anhydride method, acid halide method, active ester method, or a method and the like to lead to acid azide method, preferably an acid halide method , or a mixed acid anhydride method.
酸ハロゲン化物法を用いるときは、化合物4と、例えばオギザリルクロリド、または塩化チオニル、オキシ塩化リン、5塩化リン等のハロゲン化試薬を反応させて酸ハロゲン化物を調製した後、塩基の存在下でアミンHNR またはその塩と反応させ、化合物5を得ることができる。 When using an acid halide method, the compound 4, for example oxalyl chloride or thionyl chloride, phosphorus oxychloride, 5 after the the allowed the acid halide reaction a halogenating reagent phosphorous chloride prepared, in the presence of a base in it reacted with an amine HNR 5 R 6, or a salt thereof, to give compound 5.
ここで、塩基としては特に限定はないが、好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、もしくはN−メチルモルホリン(NMM)等の含窒素有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。 Here, there is no particular limitation on the base, preferably triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), pyridine, dimethylaminopyridine, picoline or N- methylmorpholine (NMM), etc. nitrogen-containing organic bases or sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide or the like inorganic bases such as potassium hydroxide.
溶媒としては、特に限定されず、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。 The solvent is not particularly limited, can be used as long as it is a solvent which does not react under the reaction conditions of this process. 例えば四塩化炭素、前記のハロゲン化炭化水素類、前記のエーテル類、ベンゼン、トルエン、もしくはキシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチルもしくは酢酸メチル等のエステル類、水、またはそれらの混合物が挙げられる。 For example carbon tetrachloride, the halogenated hydrocarbons, the ethers, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, esters such as ethyl acetate or methyl acetate, like water or mixtures thereof, is It is.
反応温度は、−80℃から150℃で行われ、好適には、通常−20℃から80℃である。 The reaction temperature is carried out at 0.99 ° C. from -80 ° C., preferably a 80 ° C. usually -20 ° C.. 反応時間は、主に反応温度、使用される原料および溶媒等の条件によって異なるが、通常10分間から48時間であり、好ましくは30分間から24時間である。 The reaction time, mainly on the reaction temperature varies depending on conditions such as the raw materials and solvent used, a 48 hour during 10 minutes, preferably from 30 minutes to 24 hours.
混合酸無水物法を用いる場合は、化合物4を、塩基の存在下、酸ハロゲン化物と反応させることによって混合酸無水物とした後、アミンHNR またはその塩と反応させ、化合物5に導くことができる。 When a mixed acid anhydride method, the compound 4 in the presence of a base, after a mixed acid anhydride by reacting with an acid halide, is reacted with an amine HNR 5 R 6, or a salt thereof, the compound 5 it can be derived. ここで、酸ハロゲン化物としてはメトキシカルボニルクロリド、エトキシカルボニルクロリド、イソプロピルオキシカルボニルクロリド、イソブチルオキシカルボニルクロリド、パラニトロフェノキシカルボニルクロリド、またはt−ブチルカルボニルクロリドなどが挙げられる。 Here, methoxycarbonyl the acid halide chloride, ethoxycarbonyl chloride, isopropyloxycarbonyl chloride, isobutyloxycarbonyl chloride, para-nitrophenoxy carbonyl chloride or the like t- butylcarbonyl chloride may be mentioned. 塩基としては特に限定はないが、好適には、前記の含窒素有機塩基類、または、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、もしくは炭酸カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。 Is not particularly limited as base, preferably a nitrogen-containing organic bases of said, or sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, or the like and inorganic bases such as potassium carbonate.
【0049】 [0049]
溶媒としては、酸ハロゲン化物法を用いるときと同じ溶媒が用いられる。 As the solvent, the same solvent is used as when using an acid halide method.
反応温度は、通常−40℃から80℃であるが、好適には、−20℃から30℃である。 The reaction temperature is 80 ° C. usually -40 ° C., preferably a 30 ° C. from -20 ° C.. 反応時間は、主に反応温度、使用される原料および溶媒等の条件によって異なるが、通常30分間から48時間であり、好ましくは30分間から24時間である。 The reaction time, mainly on the reaction temperature varies depending on conditions such as the raw materials and solvent used, a 48 hour during 30 minutes, preferably from 30 minutes to 24 hours.
また、化合物4とアミンHNR またはその塩を、縮合剤および塩基の、存在下または非存在下に反応させ、化合物5を製造することもできる。 Further, compound 4 with an amine HNR 5 R 6, or a salt thereof, of a condensation agent and a base, are reacted in the presence or absence can also be prepared compound 5.
ここで縮合剤としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)22巻に表記されているものなどが挙げられる。 Here, as the condensing agent, Experimental Chemistry (edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen) such as those referred to in 22 volumes, and the like. 例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド・塩酸塩、もしくはジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、2,2'−ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィンの組合わせ、N,N'−ビス(2−オキソー3−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド等のリンハライド類、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨーダイド等の2−ハロ−1−低級アルキルピリジニウムハライド類、1,1'−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジ For example, diethyl cyanophosphonate, phosphoric acid esters such as diphenylphosphoryl azide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) - carbodiimide hydrochloride or carbodiimides such as dicyclohexyl carbodiimide, 2,2'-dipyridyl disulfide, disulfides and combinations of phosphines such as triphenylphosphine and the like, N, N'-bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride Rinharaido such as the azodicarboxylic acid diester of diethyl azodicarboxylate, etc. the combination of a phosphine such as triphenylphosphine, 2-chloro-1-methylpyridinium iodide 2-halo-1-lower alkyl pyridinium halides such as id, 1,1'-carbonyldiimidazole, diphenylphosphoryl azide (DPPA)、ジエチルホスホリルシアニド(DEPC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(EDC・HCl)、O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチル−ウロニウム テトラヒドロボレイト(TBTU)、O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチル−ウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト (HBTU)、または(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなど等が挙げられる。 (DPPA), diethyl phosphoryl cyanide (DEPC), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), carbonyldiimidazole (CDI), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC · HCl), O- (1H- benzotriazol-l-yl) -1,1,3,3-tetramethyl - uronium tetrahydroborate rate (TBTU), O-(1H- benzotriazol-l-yl) -N, N, N ', N'- tetramethyl - uronium hexafluorophosphate (HBTU), or the like (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, and the like.
【0050】 [0050]
溶媒は、特に限定されず、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。 The solvent is not particularly limited, can be used as long as it is a solvent which does not react under the reaction conditions of this process. 具体的には酸ハロゲン化物法を用いるときと同じ溶媒が、さらにN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、もしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水、またはそれらの混合溶媒が用いられる。 Specifically same solvent as when using an acid halide method, further N, N- dimethylformamide, N, N- dimethylacetamide, N- methyl-2-pyrrolidinone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone or aprotic polar solvents such as dimethyl sulfoxide, water or a mixed solvent thereof are used.
塩基としては特に限定はないが、好適には、前記の含窒素有機塩基類が挙げられる。 It is not particularly limited as base, preferably a nitrogen-containing organic bases of the like.
反応は、通常−10℃から加熱還流下で行われるが、−20℃から80℃で行うことが好ましい。 The reaction is carried out under reflux usually -10 ° C., preferably carried out at 80 ° C. from -20 ° C.. 反応時間は、主に反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常30分間から48時間であり、好ましくは、30分間から24時間である。 The reaction time, mainly on the reaction temperature, the raw materials used, and varies depending on conditions such as solvent, a 48 hour during 30 minutes, preferably, 24 hours 30 minutes.
工程4: Step 4:
ジケトン1とアミノピラゾール11を用いて、(製造法1)の工程1と同様にして化合物6を製造することが出来る。 Using diketone 1 and aminopyrazole 11, it is possible to produce a compound 6 in the same manner as in Step 1 (Production Method 1).
【0051】 [0051]
工程5: Step 5:
化合物6に対してホルミル化を行い、化合物7を製造する工程である。 Performed formylated to the compound 6, it is a step for preparing compound 7.
化合物6に対してVilsmeier試薬を作用させる方法や、ジクロロメチルアルキルエーテルを用いる方法などが挙げられる。 And a method for applying a Vilsmeier reagent to the compound 6, a method using a dichloromethyl alkyl ether. オキシ塩化リンとN,N−ジメチルホルムアミドから調製したイミニウム塩を作用させる方法が挙げられる。 Phosphorus oxychloride and N, a method for applying a iminium salt prepared from N- dimethylformamide.
Vilsmeier試薬を用いる場合は、Vilsmeier試薬として、市販のクロロメチレンジメチルイミニウムクロリドを用いるほか、塩化ホスホリル、ホスゲンまたは塩化チオニルとN,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルホルムアミドまたはN−メチルホルムアニリドからイミニウム塩を調製して用いること等ができる。 When using a Vilsmeier reagent, as Vilsmeier reagent addition using commercial chloromethylene dimethyl iminium chloride, iminium phosphoryl chloride, phosgene or thionyl chloride with N, N- dimethylformamide, from N- methylformamide or N- methylformanilide can or the like used to prepare the salt. 溶媒としては、Vilsmeier試薬の調製時に用いるN,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルホルムアミドまたはN−メチルホルムアニリドを通常用いるが、不活性溶媒を組み合わせて用いることもできる。 As the solvent, N used in the preparation of the Vilsmeier reagent, N- dimethylformamide, N- methylformamide or N- methylformanilide and used normally, but can also be used in combination with an inert solvent. 不活性溶媒としては、前記のエーテル類、前記のエステル類等が挙げられる。 As the inert solvent, the ethers, such as the esters and the like.
反応温度は、通常0℃から加熱還流下であるが、好適には、室温から90℃である。 The reaction temperature is usually heated under reflux 0 ° C., preferably a 90 ° C. from room temperature. 反応時間は、主に反応温度、使用される原料および溶媒等の条件によって異なるが、通常30分間から48時間であり、好ましくは30分間から24時間である。 The reaction time, mainly on the reaction temperature varies depending on conditions such as the raw materials and solvent used, a 48 hour during 30 minutes, preferably from 30 minutes to 24 hours.
ジクロロメチルアルキルエーテルを用いる方法では、ルイス酸存在下に不活性溶媒中、−78℃から室温の範囲で反応を行うことができる。 In the method using a dichloromethyl alkyl ether in an inert solvent in the presence of a Lewis acid, the reaction can be carried out in the range of room temperature -78 ° C.. ジクロロメチルアルキルエーテルとしては、ジクロロメチルメチルエーテルやジクロロメチルブチルエーテルなどが挙げられる。 The dichloromethyl alkyl ether, such as dichloromethyl methyl ether and dichloromethyl butyl ether. また、ルイス酸としては、塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズ等を用いることができる。 As the Lewis acid, aluminum chloride, titanium tetrachloride, can be used tin tetrachloride and the like. 反応時間は通常5分から24時間であり、好ましくは30分から3時間である。 The reaction time is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 3 hours.
【0052】 [0052]
工程6: Step 6:
化合物7とアミンHNR またはその塩とから還元的縮合(還元的アミノ化)により化合物8を製造する工程である。 Reductive condensation of the compound 7 with an amine HNR 5 R 6 or a salt thereof to produce compound 8 by (reductive amination).
化合物7とアミンHNR またはその塩から調製したイミンまたはイミニウムイオンに対して、還元剤を作用させることにより、化合物8を製造することができる。 Relative to the compound 7 with an amine HNR 5 R 6 or imine or iminium ion prepared from a salt thereof, by the action of a reducing agent, it is possible to produce compound 8. また、イミンまたはイミニウムイオンはあらかじめ調製することなく、化合物7とアミンHNR またはその塩、および還元剤を同時に加えることによっても化合物8を製造することができる。 Further, imine or iminium ion without previously prepared, can also be prepared compounds 8 by adding compound 7 with an amine HNR 5 R 6, or a salt thereof, and a reducing agent at the same time. 還元剤としては、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ酸ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノトリヒドロホウ酸テトラブチルアンモニウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等が挙げられる。 As the reducing agent, sodium cyanotrihydroborate, sodium triacetoxy borohydride, sodium borohydride, cyanotrihydroborate tetrabutylammonium, lithium aluminum hydride, diborane, borane - dimethyl sulfide complex, borane - pyridine complex, borane - tetrahydrofuran complex and the like.
溶媒としては、具体的には、四塩化炭素、前記のハロゲン化炭化水素類、前記のエーテル類、前記の芳香族炭化水素類、前記のエステル類、前記の非プロトン性極性溶媒、プロピオン酸、酢酸、蟻酸等の有機酸、水、またはそれらの混合溶媒が用いられる。 As the solvent, specifically, carbon tetrachloride, the halogenated hydrocarbons, the ethers, aromatic hydrocarbons described above, the esters, aprotic polar solvents of the acid, propionic acid, acetic, organic acids such as formic acid, water or a mixed solvent thereof are used. 反応温度は、−40℃から加熱還流下で行うことができるが、好ましくは氷冷下から室温である。 The reaction temperature may be carried out under heating reflux -40 ° C., is at room temperature preferably from under ice-cooling. また、反応時間は30分から78時間であり、好ましくは2時間から48時間である。 The reaction time is 30 minutes to 78 hours, preferably from 2 to 48 hours.
【0053】 [0053]
工程7: Step 7:
化合物6にクロロ硫酸を用いて化合物9を製造する工程である。 Compound 6 is a step for preparing a compound 9 using chlorosulfonic acid.
クロロ硫酸は単独でも用いることが出来るが、必要ならば塩化チオニル等を併用することもできる。 Chloro sulfuric acid may be used alone, but may be used in combination of thionyl chloride and the like, if necessary.
反応は、無溶媒でもよいが、必要ならば特に限定されず、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できるが、四塩化炭素、もしくは前記のハロゲン化炭化水素類が好ましい。 The reaction may be carried out without solvent, not particularly limited, if necessary, can be used as long as it is a solvent which does not react under the reaction conditions of this process, carbon tetrachloride, or the halogenated hydrocarbons are preferred. 反応温度は−20℃から加熱還流下で行うことができるが、好ましくは−10℃から室温の範囲が好ましい。 The reaction temperature may be carried out under heating reflux -20 ° C., preferably is preferably in the range of room temperature -10 ° C..
また、化合物6にクロロ硫酸を作用させた後、塩化チオニルを作用させ、化合物9に導くこともできる。 Furthermore, after the action of chlorosulfonic acid to compound 6, by the action of thionyl chloride, it can also be led to compound 9.
【0054】 [0054]
工程8: Step 8:
化合物9とアミンHNR またはその塩とから、化合物10を製造する工程である。 From the compound 9 with an amine HNR 5 R 6, or a salt thereof, a process for producing the compound 10. 無溶媒でアミンHNR またはその塩に対して、化合物9を直接作用させることもできるが、溶媒及び必要であれば塩基を用いることもできる。 Respect amine HNR 5 R 6, or a salt thereof without solvent, but can also be the action of compound 9 can be directly used base if the solvent and necessary.
溶媒は、特に限定されず、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。 The solvent is not particularly limited, can be used as long as it is a solvent which does not react under the reaction conditions of this process. 具体的には工程6で用いた溶媒、もしくはジメチルスルホキシドが用いられる。 Specifically solvent used in step 6, or dimethylsulfoxide is used.
塩基としては特に限定はないが、好適には、前記の含窒素有機塩基類が挙げられる。 It is not particularly limited as base, preferably a nitrogen-containing organic bases of the like.
反応は、通常−10℃から加熱還流下で行われるが、−20℃から40℃で行うことが好ましい。 The reaction is carried out under reflux usually -10 ° C., preferably carried out at 40 ° C. from -20 ° C.. 反応時間は、主に反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常30分間から48時間であり、好ましくは、30分間から24時間である。 The reaction time, mainly on the reaction temperature, the raw materials used, and varies depending on conditions such as solvent, a 48 hour during 30 minutes, preferably, 24 hours 30 minutes.
【0055】 [0055]
工程9: Step 9:
化合物6に対してアミノメチル化を実施し、化合物8を製造する工程である。 Carried aminomethylated for the compound 6, it is a step for preparing Compound 8. ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドなどホルムアルデヒド等価体存在下に化合物6とアミンHNR またはその塩を作用させることにより、化合物8を製造することができる。 By the action of compound 6 with an amine HNR 5 R 6 or a salt thereof in the presence of formaldehyde equivalent such as formaldehyde or paraformaldehyde, can be prepared compound 8.
溶媒は、特に限定されず、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。 The solvent is not particularly limited, can be used as long as it is a solvent which does not react under the reaction conditions of this process. 具体的には四塩化炭素、前記のハロゲン化炭化水素類、前記のエーテル類、前記の芳香族炭化水素類、前記の有機酸、水、またはそれらの混合溶媒が用いられる。 Specifically, carbon tetrachloride, the halogenated hydrocarbons, the ethers, aromatic hydrocarbons described above, the organic acid, water or a mixed solvent thereof are used. 反応は、通常−40℃から加熱還流下で行われるが、−20℃から加熱還流下で行うことが好ましい。 The reaction is carried out under reflux usually -40 ° C., preferably performed under reflux from -20 ° C.. 反応時間は、主に反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常10分間から48時間であり、好ましくは、30分間から24時間である。 The reaction time, mainly on the reaction temperature, the raw materials used, and varies depending on conditions such as solvent, a 48 hour during 10 minutes, preferably, 24 hours 30 minutes.
【0056】 [0056]
工程10: Step 10:
化合物7を酸化して化合物4を製造する工程である。 Compound 7 is a step for preparing compound 4 is oxidized.
酸化剤としては、亜塩素酸ナトリウム、OXONE(登録商標)、テトラブチルアンモニウムパーマンガナート、ベンジルトリメチルアンモニウムパーマンガナート、亜塩素酸ナトリウムと過酸化水素水の組み合わせ等を用いることができる。 The oxidizing agent, sodium chlorite, OXONE (TM), tetrabutylammonium par cartoon diisocyanate, benzyltrimethylammonium par cartoon diisocyanate, can be used a combination of sodium chlorite and aqueous hydrogen peroxide or the like. 溶媒は、通常酸化反応に用いられる溶媒であれば特に限定されるものではないが、例えば前記のハロゲン化炭化水素類、前記のエステル類、前記の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、もしくはヘプタン等の脂肪族炭化水素類、前記のアルコール類、アセトニトリルまたは水等が挙げられる。 The solvent is not particularly limited as long as the solvent usually used for oxidation reactions, for example halogenated hydrocarbons of the said esters, aromatic hydrocarbons of the as pentane, hexane or heptane, aliphatic hydrocarbons etc., alcohols of the include acetonitrile or water and the like. また、これらの混合溶媒を用いることもできる。 It is also possible to use mixtures of these solvents. 反応温度は通常−10℃から40℃が好ましい。 The reaction temperature is 40 ° C. usually -10 ° C. are preferred. 反応時間は30分から24時間が好ましい。 The reaction time is preferably from 30 minutes to 24 hours.
【0057】 [0057]
(製造法2) (Production Method 2)
【化33】 [Of 33]
【0058】 [0058]
工程1: Step 1:
ジケトン23とアミノピラゾール11を用いて、(製造法1)の工程1と同様にして製造することができる。 With diketone 23 and aminopyrazole 11, it can be produced in the same manner as in Step 1 (Production Method 1).
工程2:化合物12の水酸基をハロゲンに置換して、化合物13を製造する工程である。 Step 2: substituting the hydroxyl group of compound 12 to a halogen, to produce compound 13.
化合物12に対して、ハロゲン化ホスホリル、ハロゲン化リン、トリフェニルホスフィンジハロゲニドを無溶媒または溶媒の存在下に作用させ、化合物13に導くことができる。 Relative to the compound 12, phosphoryl halide, a phosphorus halide, a triphenylphosphine halogenide reacted in the presence of a solvent-free or solvent, can be converted into the compound 13.
ハロゲン化ホスホリル、ハロゲン化リン、トリフェニルホスフィンジハロゲニドとしては、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、五塩化リン、五臭化リン、トリフェニルホスフィンジブロミド、トリフェニルホスフィンジクロリド等が挙げられる。 Phosphoryl halide, a phosphorus halide, as a triphenylphosphine halogenide, phosphoryl chloride, phosphoryl bromide, phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, triphenylphosphine dibromide, and triphenylphosphine dichloride or the like.
溶媒は本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。 The solvent may be used as long as it is a solvent which does not react under the reaction conditions of this process. 好ましくは四塩化炭素、前記のハロゲン化炭化水素類、または1,4−ジオキサン等のエーテル類を用いることができる。 Can be preferably used ethers such as carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons of the or 1,4-dioxane. 反応温度は50℃から加熱還流下で行われ、好ましくは80℃から加熱還流下である。 The reaction temperature is carried out under reflux with heating from 50 ° C., preferably under reflux from 80 ° C.. 反応時間は、主に反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常30分間から48時間であり、好ましくは、30分間から24時間である。 The reaction time, mainly on the reaction temperature, the raw materials used, and varies depending on conditions such as solvent, a 48 hour during 30 minutes, preferably, 24 hours 30 minutes.
工程3: Step 3:
化合物13とアミンHNR またはその塩とから、化合物14を製造する工程である。 From the compound 13 with an amine HNR 5 R 6, or a salt thereof, a process for preparing a compound 14. 無溶媒でアミンHNR またはその塩に対して、化合物9を直接作用させることもできるが、必要であれば溶媒及び塩基を用いることもできる。 Respect amine HNR 5 R 6, or a salt thereof without solvent, but can also be the action of compound 9 can be directly used solvent and a base, if necessary.
溶媒は、特に限定されず、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。 The solvent is not particularly limited, can be used as long as it is a solvent which does not react under the reaction conditions of this process. 具体的には四塩化炭素、前記のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、前記の芳香族炭化水素類、前記のエステル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、もしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水、またはそれらの混合溶媒が用いられる。 Halogenated hydrocarbons specifically, carbon tetrachloride, wherein, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane and the like, wherein the aromatic hydrocarbons, the esters, N, N - dimethylformamide, N, N- dimethylacetamide, N- methyl-2-pyrrolidinone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, or aprotic polar solvents such as dimethyl sulfoxide, water or a mixed solvent thereof, used.
塩基としては特に限定はないが、好ましくは、前記の含窒素有機塩基類が挙げられる。 It is not particularly limited as the base, preferably a nitrogen-containing organic bases of the like.
反応は、通常−10℃から加熱還流下で行われるが、0℃から100℃で行うことが好ましい。 The reaction is carried out under reflux usually -10 ° C., is preferably performed at 100 ° C. from 0 ° C.. 反応時間は、主に反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常30分間から48時間であり、好ましくは、30分間から24時間である。 The reaction time, mainly on the reaction temperature, the raw materials used, and varies depending on conditions such as solvent, a 48 hour during 30 minutes, preferably, 24 hours 30 minutes.
【0059】 [0059]
工程4: Step 4:
ジケトン23とアミノピラゾール2を用いて、(製造法1)の工程1と同様にして製造することができる。 With diketone 23 and aminopyrazole 2, it can be produced in the same manner as in Step 1 (Production Method 1).
工程5: Step 5:
化合物21を用いて、(製造法1)の工程5と同様にして製造することができる。 Using the compound 21, it can be produced in the same manner as in Step 5 (Production Method 1).
工程6: Step 6:
化合物22を用いて、(製造法1)の工程2と同様にして製造することができる。 Using the compound 22, it can be produced in the same manner as in Step 2 (Production Method 1).
工程7: Step 7:
化合物14を用いて、(製造法1)の工程5と同様にして製造することができる。 Using the compound 14, it can be produced in the same manner as in Step 5 (Production Method 1).
工程8: Step 8:
化合物17を用いて、(製造法1)の工程10と同様にして製造することができる。 Using the compound 17, it can be produced in the same manner as in Step 10 (Production Method 1).
工程9: Step 9:
化合物18を用いて、(製造法1)の工程3と同様にして製造することができる。 Using the compound 18 can be prepared in the same manner as in Step 3 (Production Method 1).
工程10: Step 10:
化合物14を用いて、(製造法1)の工程7と同様にして製造することができる。 Using the compound 14, it can be produced in the same manner as in Step 7 (Production Method 1).
工程11: Step 11:
化合物15を用いて、(製造法1)の工程8と同様にして製造することができる。 Using the compound 15, it can be produced in the same manner as in Step 8 (Production Method 1).
工程12: Step 12:
化合物14を用いて、(製造法1)の工程9と同様にして製造することができる。 Using the compound 14, it can be produced in the same manner as in Step 9 (Production Method 1).
工程13: Step 13:
化合物20を用いて、(製造法1)の工程6と同様にして製造することができる。 Using compound 20 can be prepared analogously to step 6 (Production Method 1).
【0060】 [0060]
上記において説明した製造法において、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化するか、または説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。 In the production method described in the above, when either change under the reaction conditions which any functional groups other than the reaction point is described, or the described method inappropriate for carrying out protects the non-reactive sites, after reacting, it is possible to obtain the desired compound by deprotection. 保護基としては、例えば前述のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス等に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミンの保護基としてはエトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、また水酸基の保護基としてはトリ低級アルキルシリル、アセチル、ベンジル等をあげることができる。 As the protecting group, for example, the aforementioned can be used a conventional protecting group as described in Protective Groups in Organic Synthesis, etc., and more specifically, as the protective group for the amine ethoxycarbonyl , t-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl, etc., and as the protecting group of a hydroxyl group can be cited tri-lower alkyl silyl, acetyl, benzyl and the like.
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法[例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス参照]、あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。 The introduction and elimination of protecting groups, methods [e.g., Protective Groups in Organic Synthesis Reference given above conventionally used in synthetic organic chemistry, or may be carried out by methods analogous thereto.
また、上記製造方法における、中間体、または最終生成物は、その官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。 Further, in the above manufacturing method, intermediates, or the final product, by converting the functional group as appropriate, it may also be derived to other compounds included in the present invention. 官能基の変換は、通常行われる一般的方法[例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)、R. Conversion of functional groups are usually general method performed [e.g., Comprehensive Organic Transformations's (Comprehensive Organic Transformations), R. C. C. ラロック(Larock)著(1989年)等参照]によって行うことができる。 Rarokku (Larock) Author can be carried out by (1989), and the like reference].
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。 The intermediates and the desired compounds in each process, the purification methods conventionally used in organic synthetic chemistry, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, purified by various chromatography can do. また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。 The intermediates may be subjected to the next reaction without purification.
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。 Also, optical isomers at a suitable step of the process can be separated by carrying out a method using an optically active column, the known separation processes such as fractional crystallization methods. また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。 It is also possible to use optically active substances as starting materials.
本発明の化合物が、光学異性体、立体異性体、互変異性体、および/または幾何異性体を有する場合、本発明は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。 The compounds of the present invention encompasses optical isomers, stereoisomers, tautomers, and / or having a geometrical isomers, the invention includes all possible isomers including these and mixtures thereof.
【0061】 [0061]
本発明には、本発明化合物の薬学的に許容しうる塩もまた含まれる。 In the present invention, pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention are also included. 本発明化合物が、カルボキシ基などの酸性基を有する場合、その塩基塩を製造するための物質として使用できる塩基は、それらの化合物と無毒性の塩基塩を形成するものである。 The present invention compound, if having an acidic group such as a carboxy group, base that can be used as a material for producing the base salts are those which form base salts of those compounds and non-toxic. それら無毒性塩基塩には、薬学的に許容しうるカチオン、例えばアルカリ金属塩(例えばカリウム塩およびナトリウム塩)およびアルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩)、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばN−メチルグルカミン(メグルミン)、薬学的に許容しうる有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩その他の塩基塩が挙げられる。 The They nontoxic base salts, pharmaceutically acceptable cations, for example alkali metal salts (such as potassium and sodium salts) and alkaline earth metal salts (e.g. calcium salts and magnesium salts), ammonium or water-soluble amine addition salts such as N- methylglucamine (meglumine), and the lower alkanolammonium salts other base salts of organic amines pharmaceutically acceptable.
本発明化合物が、3級アミンなどの塩基性基を有している場合、その酸付加塩を製造するために用いる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬学的に許容しうるアニオンを含有する塩類、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、およびパモエート[1,1′−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]などの塩類を形成する酸である。 The present invention compound, if it has a basic group, such as a tertiary amine, the acid used to produce the acid addition salts include the acid addition salts of non-toxic, i.e. containing anions pharmaceutically acceptable salts of, for example hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acetate, lactate, citrate, tartrate, bitartrate, succinate , maleate, fumarate, gluconate, saccharate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, and pamoate [1,1' methylene - bis - an acid to form salts such as (2-hydroxy-3-naphthoate)].
本発明化合物の塩を取得したいとき、本発明化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。 If you want to get the salt of the compound of the present invention, when the present compound is obtained in the form of a salt, it can be subjected to purification, also when obtained in the free form, dissolved or suspended in a suitable organic solvent Nigosa allowed, in a conventional manner by adding an acid or a base it is sufficient to form a salt.
また、本発明化合物およびその薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。 Also, acceptable salts compound of the invention and its pharmaceutically, although may exist in the form of adducts with water or various solvents, even these addition products are also included in the present invention.
【0062】 [0062]
本発明は、本発明化合物のプロドラッグも包含する。 The present invention also encompasses prodrugs of the present compounds. 遊離のアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボキシル基をもつ化合物は、プロドラッグに変換できる。 Free amino group of a compound having an amide group, hydroxy group or carboxyl group can be converted into prodrugs. プロドラッグとしては、アミノ酸残基、または複数(例えば2〜4個)のアミノ酸残基を含むペプチドが、ペプチド結合を介して遊離のアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボキシル基に共有結合した化合物が挙げられる。 The prodrug, amino acid residues or more (e.g. 2-4) peptides comprising the amino acid residues, the free amino group via a peptide bond include compounds covalently bonded to a hydroxyl group or a carboxyl group .
ここで、アミノ酸残基としては、同一もしくは異なる任意のアミノ酸残基が挙げられ、例えば20種類の天然アミノ酸、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、またはメチオニンスルホン等が挙げられる。 Here, the amino acid residues include the same or different any amino acid residue, for example, 20 kinds of natural amino acids, 4-hydroxyproline, hydroxylysine, demosine, isodemosine, 3-methylhistidine, norvaline, beta-alanine , .gamma.-aminobutyric acid, citrulline, homocysteine, homoserine, and ornithine or methionine sulfone, it is.
また、本発明化合物がカルボキシル基を有する場合、例えばChemistry and Industry, 1980, 435; Advanced Drug Discovery Reviews 3, 39(1989)に記載のプロドラッグ等が挙げられる。 Further, the present compound may have a carboxyl group, for example, Chemistry and Industry, 1980, 435; prodrug, or the like according to Advanced Drug Discovery Reviews 3, 39 (1989). 具体的には、カルボン酸の、エチルエステル等の低級アルキルエステル、アシロキシメチルエステル、グリコレート、ラクテート、モルホリノエチルエステル等の生体内で分解されうるエステルが挙げられる。 Specifically, the carboxylic acid, lower alkyl esters such as ethyl ester, acyloxymethyl ester, glycolate, lactate, esters which can be degraded in vivo, such as morpholinoethyl ester.
【0063】 [0063]
本発明化合物は、破骨細胞分化誘導抑制作用、プロスタグランジンE 産生抑制作用、さらにコラーゲンで惹起されるマウスの関節炎およびアジュバントで惹起されるラットの関節炎を強く抑制することから医薬品として有用である。 The compounds of the invention, osteoclast differentiation induction inhibitory action, is useful as pharmaceuticals to inhibit strongly prostaglandin E 2 production inhibitory action, a further arthritic rats elicited by arthritis and adjuvant mice elicited by collagen is there. 過剰のまたは望ましくない破骨細胞の増殖が関与する疾患、またはプロスタグランディンE の産生過剰が関与する疾患として以下のものが挙げられる。 Diseases growth of excess or unwanted osteoclasts are involved or prostaglandin is down E production of 2 over, include the following as diseases involving.
関節炎(例えば、変形性関節症およびリウマチ様関節炎)、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、アルツハイマー病、悪液質、癌(たとえば固形腫瘍癌、例えば結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌、および造血悪性、たとえば白血病およびリンパ腫)、再狭窄、歯周病、骨粗鬆症、人工関節移植片の弛緩、アテローム硬化症(例えば、アテローム硬化性局面破裂、アテローム性斑裂開)、大動脈瘤(例えば、腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤)、うっ血性心不全、心筋梗塞、大脳虚血、頭外傷、脊髄損傷、神経変性疾患(急性および慢性)、自己免疫疾患、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛み、大脳アミロイド血管障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、角膜損傷、黄斑変性、創傷治癒、熱傷、糖尿病、糖尿病性末梢神経 Arthritis (e.g., osteoarthritis and rheumatoid arthritis), inflammatory bowel disease, Crohn's disease, emphysema, Alzheimer's disease, cachexia, cancer (e.g., solid tumor cancer, such as colon cancer, breast cancer, lung cancer and prostate cancer, and hematopoietic malignancies, such as leukemia and lymphomas), restenosis, periodontal disease, osteoporosis, loosening of artificial joint implants, atherosclerosis (e.g., atherosclerotic plaques rupture, atherosclerotic plaque rupture), aortic aneurysm (e.g., abdominal aortic aneurysm and brain aortic aneurysm), congestive heart failure, myocardial infarction, cerebral ischemia, Atamagaisho, spinal cord injury, neurodegenerative diseases (acute and chronic), autoimmune disorders, Parkinson's disease, migraine, depression, peripheral nerves disorders, pain, cerebral amyloid angiopathy, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, corneal injury, macular degeneration, wound healing, burns, diabetes, diabetic peripheral nerve 害、糖尿病性網膜症、糖尿病性潰瘍、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、AIDS、敗血症、敗血性ショック、ざ瘡、急性感染、狭心症、食欲不振、アスピリン非依存性抗血栓症、アトピー性皮膚炎、骨折、火傷、心筋症、大脳血管性痴呆、デュシェーヌ筋ジストロフィー、子宮内膜症、線維症、胃炎、糸球体病、糸球体腎炎、痛風、歯茎炎、GVHD、頭痛、カポージ肉腫、角膜炎、腎不全、下顎関節病、髄膜炎、筋ジストロフィー、筋肉痛、眼腫瘍、視神経炎、パジェット病、疼痛、早産、プリオン病、放射線障害、腎線維症、硬皮症、老年痴呆、シェーグレン症候群、SLE、鬱血性血栓症、化学療法による中毒症、中毒性ショック、結核、脈管炎、および破骨細胞増殖またはプロスタグランディンE の産生過剰 Harm, diabetic retinopathy, diabetic ulcers, tumor invasion, tumor growth, tumor metastasis, corneal scarring, scleritis, AIDS, sepsis, septic shock, acne, acute infection, angina, anorexia, aspirin non dependent antithrombotic, atopic dermatitis, bone fractures, burns, cardiomyopathy, cerebral vascular dementia, Duchenne muscular dystrophy, endometriosis, fibrosis, gastritis, glomerular disease, glomerulonephritis, gout, gum inflammation, GVHD , headache, Kaposi's sarcoma, keratitis, kidney failure, lower jaw joint disease, meningitis, muscular dystrophy, muscle pain, eye tumor, optic neuritis, Paget's disease, pain, premature birth, prion diseases, radiation damage, renal fibrosis, crusts disease, senile dementia, Sjogren's syndrome, SLE, congestive thrombosis, chemotherapy with intoxication, toxic shock, tuberculosis, vasculitis, and overproduction of osteoclast growth or prostaglandin E 2 より特徴づけられる他の疾病。 More characterized are other diseases.
【0064】 [0064]
さらに、本発明化合物を特定の疾病の治療に用いる場合、本発明の化合物はその疾病のために使用される種々の既存の治療剤と組合わせることができる。 Furthermore, when the compound of the present invention is used in the treatment of a particular disease, the compounds of the invention may be combined with various existing therapeutic agents used for that disease. リウマチ様関節炎に対しては、本発明化合物は、TNFα阻害剤、抗TNFモノクローナル抗体およびTNF受容体免疫グロブリン分子(Enbrel登録商標)、IL−1レセプターアンタゴニスト(Kineret登録商標)、タイプ1IL−1レセプター(IL−1RI)とIL−1レセプターアクセサリタンパク質(IL−1RAcP)の融合タンパク質(IL−1Trap)、低用量メトトレキセート、レフニミド、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、アウラノフィン等の非経口もしくは経口剤と組合わせることができる。 For rheumatoid arthritis, the compounds of the invention, TNF [alpha] inhibitors, anti-TNF monoclonal antibodies and TNF receptor immunoglobulin molecules (Enbrel ®), IL-1 receptor antagonist (Kineret ®), type 1IL-1 receptor (IL-1RI) and IL-1 receptor accessory protein (IL-1RAcP) fusion protein (IL-1Trap), low dose methotrexate, combined Refunimido, hydroxychloroquine, d-penicillamine, parenteral or oral agents such as auranofin be able to.
また、骨粗鬆症剤、例えばラロキシフェン、ビスフォスフォネート(例えばフォソマックス、エチドロネート、リセドロネートなど)および免疫抑制剤(例えばFK−506およびラパマイシン)と組合わせることもできる。 Further, osteoporosis agents such as raloxifene, bisphosphonate (e.g. fosomax, etidronate, risedronate, etc.) may be combined and an immunosuppressive agent (e.g. FK-506 and rapamycin).
【0065】 [0065]
本発明化合物、その薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグは、これを医薬として用いるにあたり、経口的または非経口的(例えば、静脈内、皮下、もしくは点滴剤、筋肉内注射、皮下注射、鼻腔内服剤、目薬、坐剤、経皮投与剤(軟膏、クリーム、ローション等)として投与することができる。経口投与のための形体としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための形体としては、例えば、注射用水性剤もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。 The compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, is, when used as a pharmaceutical, oral or parenteral (e.g., intravenous, subcutaneous, or drops, intramuscular injection, subcutaneous injection , nasal oral agents, eye drops, suppositories, transdermal administration agents (ointments, creams, lotions, etc.) as a form for administration can be. administered orally as, for example, tablets, capsules, pills, granules , powders, solutions, include syrups or suspensions, the forms for parenteral administration, for example, injectable aqueous agents or oily, ointments, creams, lotions, aerosols, suppositories , and the like patches.
これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤、滑沢剤、崩壊剤等を含有することができる。 These formulations are prepared using conventional techniques, typical acceptable carrier, excipient, binder, stabilizer, lubricant, may contain a disintegrating agent. また、注射剤形で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。 Further, buffering agents are acceptable when used in injection form, solubilizing agents, it can be added isotonic agents and the like. また、適宜矯味矯臭剤を用いることもできる。 It is also possible to use an appropriate flavoring agent.
【0066】 [0066]
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体;トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体;結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体;アラビアゴム;デキストラン;プルラン;などの有機系賦形剤;および軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体;燐酸カルシウムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;硫酸カルシウムのような硫酸塩 Examples of the excipient include lactose, sucrose, glucose, mannitol, sugar derivatives such as sorbitol; corn starch, potato starch, alpha-starch, dextrin, starch derivatives such as carboxymethyl starch; cellulose, low substituted degree hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, cellulose derivatives such as internally crosslinked carboxymethyl cellulose sodium; gum arabic; dextran; pullulan; organic excipients such; and light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate , silicate derivatives such as meta-magnesium silicate aluminate; sulfates such as calcium sulfate; carbonates such as calcium carbonate; phosphate salts such as calcium phosphate などの無機系賦形剤を挙げることができる。 Can be exemplified inorganic excipients such.
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩;タルク;コロイドシリカ;ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類;硼酸:アジピン酸;硫酸ナトリウムのような硫酸塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリウム;DL−ロイシン;脂肪酸ナトリウム塩;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;および、上記澱粉誘導体などを挙げることができる。 Examples of lubricants include stearic acid, calcium stearate, stearic acid metal salts such as magnesium stearate; waxes such as bee gum, Gay waxes; talc; colloidal silica boric acid:; such as sodium sulfate adipate silicates, such as silicic anhydride, silicic acid hydrate; sulfates, glycols, fumaric acid; sodium benzoate; DL-leucine; fatty acid sodium salt; sodium lauryl sulfate, lauryl sulfates such as lauryl magnesium sulfate and the such as starch derivatives can be mentioned.
結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、マクロゴールおよび前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。 As the binder, examples thereof include polyvinyl pyrrolidone, the same compounds as macrogol and the excipients.
崩壊剤としては、例えば、前記賦形剤と同様の化合物およびクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。 Examples of the disintegrant, the excipients similar compounds and croscarmellose sodium and agents include sodium carboxymethyl starch, chemically modified starches and celluloses such as cross-linked polyvinyl pyrrolidone.
安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール、クレゾールのようなフェエノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;およびソルビン酸を挙げることができる。 Stabilizers, e.g., methyl paraben, parahydroxybenzoate esters such as propyl paraben; chlorobutanol, benzyl alcohol, alcohols such as phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols, Feenoru, such as cresol; thimerosal ; it can be mentioned, and sorbic acid; dehydroacetic acid.
矯味矯臭剤としては、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。 Flavoring agents, for example, are commonly used sweeteners, acidulants, can be mentioned perfumes.
【0067】 [0067]
経口投与用には、賦形剤を含有する錠剤を、種々の崩壊剤の他に、造粒結合剤と一緒に用いてよい。 For oral administration, tablets containing excipients, in addition to various disintegrants may be used in conjunction with granulation binders. また、滑沢剤は、しばしば錠剤成形用に極めて有用である。 Further, lubricant is often very useful for tabletting. 同様の種類の固体組成物を、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いてもよい(この結合に好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖、高分子量ポリエチレングリコールも含まれる)。 Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in gelatin capsules (Preferred materials in this connection include lactose or milk sugar, also include high molecular weight polyethylene glycol).
経口投与用に水性懸濁剤および/またはエリキシル剤が望まれる場合、その活性成分は、種々の甘味剤、着香剤、着色剤または染料と一緒に、そして必要に応じて、乳化剤および/または懸濁化剤も、希釈剤と共に組み合わせることができる。 When aqueous suspensions and / or elixirs for oral administration is desired, the active ingredient may be combined with various sweetening, flavoring, together with coloring matter or dyes, and, optionally, emulsifiers and / or suspending agents, it can also be combined with a diluent. 該希釈剤としては、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの混合物が挙げられる。 Examples of the diluents include water, ethanol, propylene glycol, glycerine, and mixtures thereof. 動物の場合、それらは、動物用飼料または飲料水中に5−5000ppm、好ましくは25−5000ppmの濃度で好都合に含まれる。 For animals, they are animal feed or 5-5000ppm in drinking water, preferably comprised advantageously in a concentration of 25-5000Ppm.
非経口投与用(筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用)には、通常、活性成分の滅菌注射用溶液を製造する。 For parenteral administration to (intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous and intravenous use) is usually to produce a sterile injectable solution of the active ingredient. 本発明化合物のゴマ油もしくはラッカセイ油中かまたは水性プロピレングリコール中溶液を用いることができる。 Sesame or peanut oil or aqueous propylene glycol solution of the present compound can be used. それら水溶液は、必要ならば、好ましくは8より大のpHで適当に調整され、緩衝されるべきであり、そして液体希釈剤を最初に等張にする。 They aqueous solution, if necessary, preferably suitably adjusted in a large of pH from 8 should be buffered, and the liquid diluent first rendered isotonic. この水溶液は、静脈内注射用に適している。 The aqueous solutions are suitable for intravenous injection. それら油状溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射用に適している。 The oily solutions are suitable for intra-articular, for intramuscular and subcutaneous injection. 無菌条件下でのこれら全ての溶液の製造は、当業者に周知の標準的な製剤技術によって容易に行われる。 Preparation of all these solutions under sterile conditions is readily accomplished by standard pharmaceutical techniques well known to those skilled in the art.
【0068】 [0068]
鼻腔内投与または吸入による投与には、本発明化合物、その薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグは、患者が絞り出すもしくはポンプで放出するポンプスプレー容器からの溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧式容器もしくはネブライザーからのエアゾルスプレー状態として、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスの使用を伴って、供給される。 For intranasal administration or administration by inhalation, compounds of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a prodrug thereof, in the form of a solution or suspension from a pump spray container that releases in patients squeezed or pump , or as an aerosol spray state from pressurized container or a nebulizer, suitable propellant, e.g., dichlorodifluoromethane, with trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, the use of carbon dioxide or other suitable gas, is supplied that. 加圧式エアゾルの場合、投与単位は、計量された一定量を供給するバルブを与えることによって決定ができる。 In the case of a pressurized aerosol, the dosage unit may determined by providing a valve to deliver a metered predetermined quantity. 加圧式容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を入れることができる。 Pressurized container or nebulizer may contain a solution or suspension of the active compound.
吸入器または吹入器で用いるためのカプセルおよびカートリッジ(例えば、ゼラチンから製造される)は、本発明化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末配合物を含有して製剤化されうる。 Capsules and cartridges for use in an inhaler or insufflator (for example, made of gelatin) may be formulated containing a powder formulation of a suitable powder base such as the present invention compound and lactose or starch .
または、本発明化合物その薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグは、カカオ脂または他のグリセリドなどの慣用的な坐剤基材を含有する坐剤または停留浣腸剤などの肛門用組成物中で製剤化できる。 Or, the compound of the present invention a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, is anal compositions such as suppositories or retention enemas containing conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides It can be formulated in the middle.
本発明化合物、その薬学上許容される塩、およびそれらのプロドラッグを投与する場合、その使用量は、症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば、経口投与の場合には、成人に対して、1日当たり、下限として、0.01 mg(好ましくは1 mg)、上限として、5000 mg(好ましくは500mg)を、1回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。 Present compound, when administered a pharmaceutically acceptable salt thereof, and their prodrugs, and amount thereof is symptom, age, varies administration method and the like, for example, in the case of oral administration, to an adult Te per day as a lower limit, 0.01 mg (preferably 1 mg) as an upper limit, 5000 mg of (preferably 500 mg), in single or divided doses, it is desirable to administer in accordance with the symptoms. 静脈内投与の場合には、成人に対して、1日当たり、下限として、0.01mg(好ましくは0.1mg)、上限として、1000mg(好ましくは30mg)を、1回または数回に分けて、症状に応じて投与することにより効果が期待される。 In the case of intravenous administration, for an adult per day, as the lower limit, 0.01 mg (preferably 0.1 mg), as an upper limit, a 1000 mg (preferably 30 mg), in single or divided doses, effects are expected by administering according to symptoms.
【0069】 [0069]
【実施例】 【Example】
以下実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが,本発明は何らこれらに限定されるものではない。 By way of the following examples illustrate the present invention in detail, but the present invention is not intended to be limited thereto.
以下の実施例において、室温または周囲温度は20℃から30℃を表わす。 In the following examples, room or ambient temperature represents a 30 ° C. from 20 ° C.. 非水性反応はすべて窒素雰囲気下で行われた。 All non-aqueous reactions were carried out under a nitrogen atmosphere. 市販の試薬はさらに精製せずに使用した。 Commercial reagents were used without further purification. 減圧下での濃縮は、回転蒸発器を用いたことを意味する。 Concentration under reduced pressure means that a rotary evaporator. 得られた目的化合物は必要ならば、例えば再結晶、再沈殿、または、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム−シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法;セファデックスLH−20(ファルマシア社製)、アンバーライトXAD−11(ローム・アンド・ハース社製)、ダイヤイオンHP−20(三菱化学社製)のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、または、シリカゲルもしくは低級アルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法(好適には、高速液体クロマトグラフィーである。)を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することに If the desired product thus obtained must, for example, recrystallization, reprecipitation, or, usually, the conventional methods for separation purification of organic compounds, for example, silica gel, alumina, magnesium - the carrier, such as Florisil silica gel-based adsorption column chromatography using; Sephadex LH-20 (Pharmacia Inc.), carriers such as Amberlite XAD-11 (Rohm and Haas Company), Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) how to use the synthetic adsorbent such as partition column chromatography using a method using an ion exchange chromatography, or normal phase · reversed phase column chromatography on silica gel or lower-alkylated silica gel (preferably high performance liquid chromatography a chromatography.) the appropriate combination, in eluting with a suitable eluent って分離、精製することができる。 Can it separated and purified.
NMRデータはppm(δ)で表示され、試料溶媒からのジュウテリウムのロック信号に対比したものである。 NMR data are shown in ppm ([delta]), is obtained by comparison to the lock signal deuterium from the sample solvent. CDCl3は重クロロホルム、DMSO−d6は重ジメチルスルホキシドを表す。 CDCl3 is deuterated chloroform, DMSO-d6 represents a heavy dimethyl sulfoxide.
【0070】 [0070]
実施例1:5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−(モルホリ−4−ニルカルボニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンVIの合成【化34】 Example 1: 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3- (Moruhori-4-yl-carbonyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] Synthesis 34] pyrimidine VI
【0071】 [0071]
化合物IIの製法: Compound II of the formula:
I(25g)、タングステン酸ナトリウム二水和物(9.89g)の酢酸(150ml)溶液に、0℃にて31%過酸化水素水(25ml)を滴下した。 I (25 g), acetic acid (150ml) solution of sodium tungstate dihydrate (9.89 g), was added dropwise 31% aqueous hydrogen peroxide (25 ml) at 0 ° C.. 滴下終了後、室温にて20時間撹拌した。 After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 20 hours at room temperature. その後、反応溶液を水(1500ml)に注ぎ、ろ過、続いて乾燥することでII(28.6g)を得た。 Thereafter, the reaction solution was poured into water (1500 ml), was obtained filtration, followed II by drying (28.6 g).
化合物IIIの製法: Compound III of the formula:
60%水素化ナトリウム(6.06g、ミネラルオイル分散)をヘキサンにて洗浄した後、テトラヒドロフラン(150ml)を加えた。 Of 60% sodium hydride (6.06 g, mineral oil dispersion) After the washing with hexane, was added tetrahydrofuran (150 ml). これに、室温にてII(28.6g)を加えた。 To this was added II (28.6 g) at room temperature. 30分間撹拌後、トリフルオロ酢酸エチル(22.56g)を0℃にて滴下した。 After stirring for 30 min, trifluoroethyl acetate (22.56g) was added dropwise at 0 ° C.. 滴下終了後、室温にて6時間撹拌した後に、減圧濃縮した。 After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 6 hours, and concentrated under reduced pressure. 残渣に1規定塩酸(1000ml)を加え、ろ過、続いて濾取体を乾燥することでIII(42g)を得た。 The residue 1N hydrochloric acid (1000 ml) was added to the obtained filtered, followed by drying the filtered material III a (42 g).
化合物IVの製法: Compound IV of the formula:
III(9.47g)、エチル−3−アミノ−4−ピラゾールカルボキシレート(5.0g)の酢酸(32ml)溶液を130℃にて6時間撹拌した。 III (9.47 g), and the acetic acid (32 ml) solution of ethyl-3-amino-4-pyrazole carboxylate (5.0 g) was stirred for 6 hours at 130 ° C.. 室温に冷却後、反応溶液を水(1000ml)に注ぎ、ろ過、続いて乾燥することでIV(11.0g)を得た。 After cooling to room temperature, the reaction solution was poured into water (1000 ml), filtered to give the subsequently by drying IV (11.0 g).
化合物Vの製法: Compound V of the formula:
【0072】 [0072]
IV(11.0g)、水酸化カリウム(2.98g)、水(50ml)のエタノール(50ml)溶液を80℃にて3時間撹拌した。 IV (11.0 g), potassium hydroxide (2.98 g), and the ethanol (50ml) solution of water (50ml) was stirred for 3 hours at 80 ° C.. 室温に冷却後、減圧濃縮し、1規定塩酸(500ml)を加えた。 After cooling to room temperature, concentrated under reduced pressure, it was added 1 N hydrochloric acid (500 ml). 残渣をろ過後、ジエチルエーテルにて洗浄し、続いて乾燥することでV(3.13g)を得た。 After filtering the residue was washed with diethyl ether, followed by drying it at obtain a V (3.13 g).
化合物VIの製法: Compound VI of the formula:
V(4.0g)、トリエチルアミン(4.15ml)、モルフォリン(1.25g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.19g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(2.74g)のジクロロメタン(40ml)溶液を、室温にて48時間撹拌した。 V (4.0 g), triethylamine (4.15 ml), morpholine (1.25 g), 1-hydroxybenzotriazole (2.19 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) - carbodiimide hydrochloride dichloromethane (40 ml) solution of (2.74 g), and stirred for 48 hours at room temperature. 反応溶液をクロロホルムと食塩水にて分液抽出した。 The reaction solution was separated by extraction with chloroform and brine. 有機層を硫酸マグネシウムにて脱水し、減圧濃縮した。 The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. 残渣にトルエン(100ml)を加え、100℃にて撹拌後、ヘキサン(25ml)を滴下した。 The residue Toluene (100ml) was added, after stirring at 100 ° C., was added dropwise hexane (25 ml). 室温に冷却後、ろ過、乾燥し表題化合物であるVI(4.11g)を得た。 After cooling to room temperature to obtain filtered, dried and VI of the title compound (4.11 g).
H−NMR(CDCl )δ3.14(s,3H), 3.76−3.84(m,8H), 7.76(s,1H), 8.17(d,J=8.5Hz,2H), 8.32 (d, J=8.5Hz,2H), 8.57(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.14 (s, 3H), 3.76-3.84 (m, 8H), 7.76 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5Hz , 2H), 8.32 (d, J = 8.5Hz, 2H), 8.57 (s, 1H).
【0073】 [0073]
実施例1と同様にして、実施例2から実施例86の化合物を合成した。 In the same manner as in Example 1, to synthesize a compound of Example 86 from Example 2.
実施例2 Example 2
【化35】 [Of 35]
N,N−ジメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド N, N-dimethyl-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ3.13(s,3H), 3.23(s,6H), 7.75(s,1H), 8.14(d,J=8.6Hz,2H), 8.36(d,J=8.6Hz,2H), 8.54(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.13 (s, 3H), 3.23 (s, 6H), 7.75 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.54 (s, 1H).
【0074】 [0074]
実施例3 Example 3
【化36】 [Of 36]
5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−プロピル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -N- propyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ1.07(t,J=7.3Hz,3H), 1.72(q,J=7.3Hz,2H), 3.16(s,3H), 3.54−3.57(m,2H), 7.78(s,1H), 7.80(bs,1H), 8.20(d,J=8.5Hz,2H), 8.31(d,J=8.5Hz,2H), 8.84(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.07 (t, J = 7.3Hz, 3H), 1.72 (q, J = 7.3Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.54 -3.57 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.80 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 8.5Hz, 2H), 8.31 (d, J = 8.5Hz, 2H), 8.84 (s, 1H).
【0075】 [0075]
実施例4 Example 4
【化37】 [Of 37]
N−(2−メトキシエチル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド N-(2-methoxyethyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ3.15(s,3H), 3.50(s,3H), 3.65−3.67(m,2H), 3.76−3.80(m,2H), 7.80(s,1H), 8.17(dd,J=6.8,1.8Hz,2H), 8.35(s,1H), 8.43(dd,J=6.8,1.8Hz,2H), 8.85(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.15 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.76-3.80 (m, 2H ), 7.80 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 6.8,1.8Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 6.8 , 1.8Hz, 2H), 8.85 (s, 1H).
【0076】 [0076]
実施例5 Example 5
【化38】 [Of 38]
N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド N-(2-methoxyethyl) -N- methyl-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ3.08(s,3H), 3.23−3.84(m,10H), 7.76(s,1H), 8.14(d,J=8.2Hz,2H), 8.38(d,J=8.2Hz,2H), 8.55−8.61(bs,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.08 (s, 3H), 3.23-3.84 (m, 10H), 7.76 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.2Hz , 2H), 8.38 (d, J = 8.2Hz, 2H), 8.55-8.61 (bs, 1H).
【0077】 [0077]
実施例6 Example 6
【化39】 [Of 39]
N−(3−メトキシプロピル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド N- (3- methoxypropyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ1.94−2.00(m,2H), 3.15(s,3H), 3.29(s,3H), 3.58(t,J=5.8Hz,2H), 3.68(q,J=6.3Hz, 2H), 7.79(s,1H), 8.00−8.03(bs,1H), 8.19(d,J=8.2Hz,2H), 8.39(d,J=8.5Hz,2H), 8.84(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.94-2.00 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.58 (t, J = 5.8Hz , 2H), 3.68 (q, J = 6.3Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.00-8.03 (bs, 1H), 8.19 (d, J = 8 .2Hz, 2H), 8.39 (d, J = 8.5Hz, 2H), 8.84 (s, 1H).
【0078】 [0078]
実施例7 Example 7
【化40】 [Of 40]
3−[(4−メチルピペラジ−1−ニル)カルボニル]−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - [(4-Mechirupiperaji-1-sulfonyl) carbonyl] -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.35(s,3H), 2.45−2.57(m,4H), 3.14(s,3H), 3.70−3.92(m,4H), 7.76(s,1H), 8.15(dd,J=6.8,1.7Hz,2H), 8.36(dd,J=6.8,1.7Hz,2H),8.55(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.35 (s, 3H), 2.45-2.57 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 3.70-3.92 (m, 4H ), 7.76 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 6.8,1.7Hz, 2H), 8.36 (dd, J = 6.8,1.7Hz, 2H), 8 .55 (s, 1H).
【0079】 [0079]
実施例8 Example 8
【化41】 [Of 41]
5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−[(4−フェニルピペラジ−1−ニル)カルボニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 - [(4-Fenirupiperaji-1-sulfonyl) carbonyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ3.12(s,3H), 3.24−3.34(m,4H), 3.85−4.06(m,4H), 6.91−6.95(m,3H), 7.28−7.32(m,2H), 7.78(s,1H), 8.14(d,J=8.5Hz,2H), 8.36(d,J=8.5Hz,2H), 8.59(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.12 (s, 3H), 3.24-3.34 (m, 4H), 3.85-4.06 (m, 4H), 6.91-6.95 (m, 3H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.5Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.5Hz, 2H), 8.59 (s, 1H).
【0080】 [0080]
実施例9 Example 9
【化42】 [Of 42]
5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(2−ピロリジ−1−ニルエチル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl]-N-(2-pyrrolidine-1-Niruechiru) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ1.79−1.82(m,4H), 2.59−2.68(m,4H), 2.82−2.85(m,2H), 3.14(s,3H), 3.68−3.72(m,2H), 7.78(s,1H), 8.15−8.17(m,2H), 8.26(bs,1H), 8.38−8.41(m,2H), 8.85(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.79-1.82 (m, 4H), 2.59-2.68 (m, 4H), 2.82-2.85 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.68-3.72 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.15-8.17 (m, 2H), 8.26 (bs, 1H), 8.38-8.41 (m, 2H), 8.85 (s, 1H).
【0081】 [0081]
実施例10 Example 10
【化43】 [Of 43]
3−(モルホリ−4−ニルカルボニル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3- (Moruhori-4-yl-carbonyl) -5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ3.83(bs,8H), 7.43(d,J=8.1Hz,2H), 7.70(s,1H), 8.19(d,J=8.1Hz,2H), 8.54(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.83 (bs, 8H), 7.43 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8 .1Hz, 2H), 8.54 (s, 1H).
【0082】 [0082]
実施例11 Example 11
【化44】 [Of 44]
3−(モルホリ−4−ニルカルボニル)−7−(トリフルオロメチル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3- (Moruhori-4-yl-carbonyl) -7- (trifluoromethyl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ3.84(bs,8H), 7.74(s,1H), 7.86(d,J=8.2Hz,2H), 8.26(d,J=8.2Hz,2H), 8.57(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.84 (bs, 8H), 7.74 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.2Hz, 2H), 8.26 (d, J = 8 .2Hz, 2H), 8.57 (s, 1H).
【0083】 [0083]
実施例12 Example 12
【化45】 [Of 45]
5−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−3−(モルホリン−4−イルカルボニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -3- (morpholin-4-ylcarbonyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ3.16(s,3 H), 3.84(br,8H),7.77(s,1H), 7.83(t,J=7.8Hz,1H), 8.16 (d,J=6.7Hz,1H), 8.47(m,1H), 8.58(s,1H), 8.68(m,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.16 (s, 3 H), 3.84 (br, 8H), 7.77 (s, 1H), 7.83 (t, J = 7.8Hz, 1H) , 8.16 (d, J = 6.7Hz, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.68 (m, 1H)
【0084】 [0084]
実施例13 Example 13
【化46】 [Of 46]
N−イソプロピル−5−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド N- isopropyl-5- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ1.38(d,J=6.5Hz,6H), 3.16(s,3H),4.35(m,1H), 7.72(br,1H), 7.79 (s,1H), 7.86(m,1H), 8.19(m,1H), 8.37(m,1H), 8.76(m,1H),8.85(s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.38 (d, J = 6.5Hz, 6H), 3.16 (s, 3H), 4.35 (m, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.85 (s , 1H)
【0085】 [0085]
実施例14 Example 14
【化47】 [Of 47]
3−(モルホリ−4−ニルカルボニル)−5−[4−(モルホリ−4−ニルメチル)フェニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3- (Moruhori-4-yl-carbonyl) -5- [4- (Moruhori 4 Nirumechiru) phenyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.49(bs,4H), 3.60(s,2H), 3.73−3.82(m,12H), 7.55(d,J=8.1Hz,2H), 7.71(s,1H), 8.08(d,J=8.1Hz,2H), 8.54(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.49 (bs, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.73-3.82 (m, 12H), 7.55 (d, J = 8.1Hz , 2H), 7.71 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1Hz, 2H), 8.54 (s, 1H).
【0086】 [0086]
実施例15 Example 15
【化48】 [Of 48]
3−(モルホリ−4−ニルカルボニル)−5−[4−(モルホリ−4−ニルメチル)フェニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3- (Moruhori-4-yl-carbonyl) -5- [4- (Moruhori 4 Nirumechiru) phenyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 1.84−1.98(m,4H), 2.57−2.62(m,2H), 3.41−3.49(m,2H), 3.65−3.83(m,8H), 4.11−4.13(bs,2H), 7.74(s,1H), 7.88(d,J=8.3Hz,2H), 8.19(d,J=8.3Hz,2H), 8.54(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.84-1.98 (m, 4H), 2.57-2.62 (m, 2H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3. 65-3.83 (m, 8H), 4.11-4.13 (bs, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3Hz, 2H), 8. 19 (d, J = 8.3Hz, 2H), 8.54 (s, 1H).
【0087】 [0087]
実施例16 Example 16
【化49】 [Of 49]
{4−[3−(モルホリ−4−ニルカルボニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−5−ニル]フェノキシ}アセテック アシッド {4- [3- (Moruhori-4-yl-carbonyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-5-sulfonyl] phenoxy} Asetekku Acid
H−NMR(CDCl )δ3.70−3.93(m,8H), 4,98(s,2H), 7.04(d,J=8.8Hz,2H), 7.70(s,1H), 8.34(d,J=8.8Hz,2H), 8.56(s,1H), 10,37(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.70-3.93 (m, 8H), 4,98 (s, 2H), 7.04 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.70 (s , 1H), 8.34 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 10,37 (s, 1H).
【0088】 [0088]
実施例17 Example 17
【化50】 [Of 50]
5−[4−(4−メチルピペラジ−1−ニル)フェニル]−3−(モルホリ−4−ニルカルボニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- [4- (4-Mechirupiperaji-1-sulfonyl) phenyl] -3- (Moruhori-4-yl-carbonyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.84(s,3H), 3.10−3.27(m,4H), 3.45−3.91(m,12H), 7.04(d,J=8.7Hz,2H), 7.62(s,1H), 8.09(d,J=8.7Hz,2H), 8.50(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.84 (s, 3H), 3.10-3.27 (m, 4H), 3.45-3.91 (m, 12H), 7.04 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.7Hz, 2H), 8.50 (s, 1H).
【0089】 [0089]
実施例18 Example 18
【化51】 [Of 51]
5−(4−クロロフェニル)−3−(モルホリ−4−ニルカルボニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (4-chlorophenyl) -3- (Moruhori-4-yl-carbonyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ3.81(bs,8H), 7.55(d,J=8.2Hz,2H), 7.69(s,1H), 8.09(d,J=8.2Hz,2H), 8.53(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.81 (bs, 8H), 7.55 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8 .2Hz, 2H), 8.53 (s, 1H).
【0090】 [0090]
実施例19 Example 19
【化52】 [Of 52]
5−(4−ブロモフェニル)−3−(モルホリ−4−ニルカルボニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (4-bromophenyl) -3- (Moruhori-4-yl-carbonyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ3.58−3.99(m,8H), 7.69−7.73(m,3H), 7.99−8.02(m,2H), 8.54(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.58-3.99 (m, 8H), 7.69-7.73 (m, 3H), 7.99-8.02 (m, 2H), 8.54 (s, 1H).
【0091】 [0091]
実施例20 Example 20
【化53】 [Of 53]
5−(4−メトキシフェニル)−3−(モルホリン−4−イルカルボニル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (4-methoxyphenyl) -3- (morpholin-4-ylcarbonyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ3.83 (m,8H), 3.92 (s,3H), 7.08 (dd,J=6.9,2.0Hz,2H), 7.66 (s,1H), 8.11 (dd,J=6.9,2.0Hz,2H), 8.51 (s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.83 (m, 8H), 3.92 (s, 3H), 7.08 (dd, J = 6.9,2.0Hz, 2H), 7.66 (s , 1H), 8.11 (dd, J = 6.9,2.0Hz, 2H), 8.51 (s, 1H).
【0092】 [0092]
実施例21 Example 21
【化54】 [Of 54]
N−(2−メトキシエチル)−5−チエン−2−イル−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド N-(2-methoxyethyl) -5-thien-2-yl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ3.49 (s,3H) 3.64−3.67 (m,2H), 3.74−3.78 (m,2H), 7.25 (dd,J=5.0,3.8Hz,1H), 7.58 (s,1H), 7.67 (dd,J=5.0,1.0Hz,1H), 7.88 (dd,J=3.8,1.0Hz,1H), 8.21 (bs,1H), 8.73 (s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.49 (s, 3H) 3.64-3.67 (m, 2H), 3.74-3.78 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 5.0,3.8Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 5.0,1.0Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 3.8 , 1.0Hz, 1H), 8.21 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H).
【0093】 [0093]
実施例22 Example 22
【化55】 [Of 55]
N−(3−メトキシプロピル)−5−チエ−2−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド N- (3- methoxypropyl) -5-Chie 2- sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ1.96−2.03(m,2H), 3.36(s,3H), 3.57(t,J=6.2Hz,2H), 3.62−3.67(m,2H), 7.24−7.25(m,1H9, 7.58(s,1H), 7.69(dd,J=5.0,1.0Hz,1H), 7.85(dd,J=3.5,1.0Hz,1H), 7.91(bs,1H), 8.73(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.96-2.03 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.62-3 .67 (m, 2H), 7.24-7.25 (m, 1H9, 7.58 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 5.0,1.0Hz, 1H), 7. 85 (dd, J = 3.5,1.0Hz, 1H), 7.91 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H).
【0094】 [0094]
実施例23 Example 23
【化56】 [Of 56]
N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−5−チエ−2−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド N-(2-methoxyethyl) -N- methyl-5- Chie-2- sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ3.22−3.75(m,10H)7.20(dd,J=5.0,3.5Hz,1H), 7.54(s,1H), 7.61(dd,J=5.0,1.0Hz,1H), 7.79(dd,J=3.5,1.0Hz,1H), 8.49(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.22-3.75 (m, 10H) 7.20 (dd, J = 5.0,3.5Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7. 61 (dd, J = 5.0,1.0Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 3.5,1.0Hz, 1H), 8.49 (s, 1H).
【0095】 [0095]
実施例24 Example 24
【化57】 [Of 57]
5−(4−メチルフェニル)−3−(モルホリ−4−ニルカルボニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (4-methylphenyl) -3- (Moruhori-4-yl-carbonyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.47(s,3H), 3.82(bs,8H), 7.39(d,J=8.0Hz,2H), 7.70(s,1H), 8.04(d,J=8.0Hz,2H), 8.53(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.47 (s, 3H), 3.82 (bs, 8H), 7.39 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.53 (s, 1H).
【0096】 [0096]
実施例25 Example 25
【化58】 [Of 58]
4−[3−(モルホリ−4−ニルカルボニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]フェノール 4- [3- (Moruhori-4-yl-carbonyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yl] phenol
H−NMR(CDCl )δ3.71−3.93(m,8H), 7.02(d,J=8.8Hz,2H), 8.30(d,J=8.8Hz,2H), 8.56(s,1H), 10.37(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.71-3.93 (m, 8H), 7.02 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.30 (d, J = 8.8Hz, 2H) , 8.56 (s, 1H), 10.37 (s, 1H).
【0097】 [0097]
実施例26 Example 26
【化59】 [Of 59]
3−[(4−メチルピペラジ−1−ニル)カルボニル]−5−チエ−2−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - [(4-Mechirupiperaji-1-sulfonyl) carbonyl] -5-Chie-2- sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.38(s,3H), 2.56(bs,4H), 3.48−3.89(m,4H), 7.21(dd,J=5.0,3.0Hz,1H), 7.55(s,1H), 7.63(dd,J=5.0,1.0Hz,1H), 7.79(dd,J=3.5,1.0Hz,1H), 8.51(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.38 (s, 3H), 2.56 (bs, 4H), 3.48-3.89 (m, 4H), 7.21 (dd, J = 5.0 , 3.0Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 5.0,1.0Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 3.5,1. 0Hz, 1H), 8.51 (s, 1H).
【0098】 [0098]
実施例27 Example 27
【化60】 [Of 60]
5−(4−クロロフェニル)−3−[(4−メチルピペラジ−1−ニル)カルボニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (4-chlorophenyl) -3 - [(4-Mechirupiperaji-1-sulfonyl) carbonyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 2.36(s,3H), 2.38−2.57(m,4H), 3.72−3.92(m,4H), 7.52(d,J=8.5Hz,2H), 7.68(s,1H), 8.11(d,J=8.5Hz,2H), 8.51(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 2.36 (s, 3H), 2.38-2.57 (m, 4H), 3.72-3.92 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5Hz, 2H), 8.51 (s, 1H).
【0099】 [0099]
実施例28 Example 28
【化61】 [Of 61]
5−(4−メチルフェニル)−3−[(4−メチルピペラジ−1−ニル)カルボニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (4-methylphenyl) -3 - [(4-Mechirupiperaji-1-sulfonyl) carbonyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 2.38(s,3H), 2.46(s,3H), 2.49−2.59(m,4H), 3.76−3.92(m,4H), 7.34(d,J=8.3Hz,2H), 7.70(s,1H), 8.04(d,J=8.3Hz,2H), 8.51(s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ 2.38 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.49-2.59 (m, 4H), 3.76-3.92 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.3Hz, 2H), 8.51 (s, 1H)
【0100】 [0100]
実施例29 Example 29
【化62】 [Of 62]
5−(4−メトキシフェニル)−3−[(4−メチルピペラジ−1−ニル)カルボニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (4-methoxyphenyl) -3 - [(4-Mechirupiperaji-1-sulfonyl) carbonyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 2.36(s,3H), 2.38−2.56(m,4H), 3.73−3.96(m,4H), 3.91(s,3H), 7.05(d,J=8.9Hz,2H), 7.66(s,1H), 8.13(d,J=8.9Hz,2H), 8.49(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 2.36 (s, 3H), 2.38-2.56 (m, 4H), 3.73-3.96 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 7.05 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.9Hz, 2H), 8.49 (s, 1H) .
【0101】 [0101]
実施例30 Example 30
【化63】 [Of 63]
N−イソプロピル−5−チエン−2−イル−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド N- isopropyl-5-thien-2-yl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ1.37 (d,J=6.5Hz,6H), 4.34 (qq,J=6.5Hz,1H), 7.25 (dd,J=5.0,3.8Hz,1H), 7.59 (s,1H), 7.69 (dd,J=5.0,1.0Hz,1H), 7.79 (s,1H), 7.81 (dd,J=3.8,1.0Hz,1H), 8.72 (s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.37 (d, J = 6.5Hz, 6H), 4.34 (qq, J = 6.5Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 5.0, 3.8Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 5.0,1.0Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 3.8,1.0Hz, 1H), 8.72 (s, 1H)
【0102】 [0102]
実施例31 Example 31
【化64】 [Of 64]
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−チエン−2−イル−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド N-(2,4-difluorophenyl) -5-thien-2-yl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(DMSO−d )δ 6.93−6.99 (m,2H), 7.26−7.29 (m,1H), 7.64 (s,1H), 7.75 (dd,J=5.0,0.9Hz,1H), 7.94 (dd,J=3.8,0.9Hz,1H), 8.60−8.64 (m,1H), 8.80 (s,1H), 9.94 (s,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 6.93-6.99 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.75 ( dd, J = 5.0,0.9Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 3.8,0.9Hz, 1H), 8.60-8.64 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.94 (s, 1H)
【0103】 [0103]
実施例32 Example 32
【化65】 [Of 65]
5−(3−ブロモフェニル)−3−(モルホリ−4−ニルカルボニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (3-bromophenyl) -3- (Moruhori-4-yl-carbonyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ3.74−3.93(m,8H), 7.68(s,1H), 7.39−7.43(m,1H), 7.49−7.52(m,1H), 7.63(d,J=7.6Hz,1H), 7.76(d,J=8.0Hz,1H), 8.58(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.74-3.93 (m, 8H), 7.68 (s, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.58 (s, 1H).
【0104】 [0104]
実施例33 Example 33
【化66】 [Of 66]
5−(2−ブロモフェニル)−3−(モルホリ−4−ニルカルボニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (2-bromophenyl) -3- (Moruhori-4-yl-carbonyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ3.58−3.97(m,8H), 7.45(dd,J=7.9,7.9Hz,1H), 7.69−7.72(m,1H), 7.76(s,1H), 8.17(d,J=7.9Hz,1H), 8.43(s,1H), 8.72(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.58-3.97 (m, 8H), 7.45 (dd, J = 7.9,7.9Hz, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.9Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.72 (s, 1H).
【0105】 [0105]
実施例34 Example 34
【化67】 [Of 67]
3−(モルホリン−4−イルカルボニル)−5−フェニル−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3- (morpholin-4-ylcarbonyl) -5-phenyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ3.84(br,8H), 7.57−7.62 (m,3H),7.74 (s,1H), 8.11−8.15(m,2H), 8.56 (S,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.84 (br, 8H), 7.57-7.62 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 8.11-8.15 (m, 2H ), 8.56 (S, 1H)
【0106】 [0106]
実施例35 Example 35
【化68】 [Of 68]
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−5−チエ−2−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド N-(2-hydroxyethyl) -N- methyl-5- Chie-2- sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ3.24(bs,3H), 3.40(bs,1H), 3.81−4.11(m,4H), 7.22(dd,J=5.0,3.5Hz,1H), 7.57(s,1H), 7.63(dd,J=5.0,1.0Hz,1H), 7.81(d,J=3.5Hz,1H), 8.52(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.24 (bs, 3H), 3.40 (bs, 1H), 3.81-4.11 (m, 4H), 7.22 (dd, J = 5.0 , 3.5Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 5.0,1.0Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.5Hz, 1H) , 8.52 (s, 1H).
【0107】 [0107]
実施例36 Example 36
【化69】 [Of 69]
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−チエ2−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド N- [2- (dimethylamino) ethyl] -5-Chie 2- sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ2.38(s,6H), 2.64(t,J=6.1Hz,2H), 3.64−3.69(m,2H), 7.23−7.25(m,1H), 7.56(s,1H), 7.67(dd,J=5.0,1.0Hz,1H), 7.94(dd,J=3.5,1.0Hz,1H), 8.24(bs,1H), 8.73(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.38 (s, 6H), 2.64 (t, J = 6.1Hz, 2H), 3.64-3.69 (m, 2H), 7.23-7 .25 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 5.0,1.0Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 3.5,1. 0Hz, 1H), 8.24 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H).
【0108】 [0108]
実施例37 Example 37
【化70】 [Of 70]
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−5−チエ−2−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N- methyl-5- Chie-2- sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ2.08+2.38(s,6H), 2.56−2.70(m,2H), 3.20+3.26(s,3H), 3.64−3.81(m,2H), 7.20(dd,J=5.0,3.8Hz,1H), 7.54(s,1H), 7.61(dd,J=5.0,1.0Hz,1H), 7.79(dd,J=3.8,1.0Hz,1H), 8.48(bs,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.08 + 2.38 (s, 6H), 2.56-2.70 (m, 2H), 3.20 + 3.26 (s, 3H), 3.64-3.81 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 5.0,3.8Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 5.0,1.0Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 3.8,1.0Hz, 1H), 8.48 (bs, 1H).
【0109】 [0109]
実施例38 Example 38
【化71】 [Of 71]
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−5−チエ−2−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド N- [3- (dimethylamino) propyl] -5-Chie-2- sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ1.98−2.02(m,2H), 2.42(s,6H), 2.64−2.68(m,2H), 3.60−3.65(m,2H), 7.24(dd,J=5.0,3.8Hz,1H), 7.58(s,1H), 7.68(dd,J=5.0,1.0Hz,1H), 7.84(dd,J=3.8,1.0Hz,1H), 8.70(s,1H), 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.98-2.02 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.64-2.68 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 5.0,3.8Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 5.0,1.0Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 3.8,1.0Hz, 1H), 8.70 (s, 1H),
【0110】 [0110]
実施例39 Example 39
【化72】 [Of 72]
N−(2−ピロリジ−1−ニルエチル)−5−チエ−2−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド N-(2-pyrrolidine-1-Niruechiru) -5-Chie 2- sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ1.82−1.85(m,4H), 2.67(bs,4H), 2.81(tJ=6.0Hz,2H), 3.68−3.72(m,2H), 7.24(dd,J=5.0,3.8Hz,1H), 7.56(s,1H), 7.66(dd,J=5.0,1.0Hz,1H), 7.91(dd,J=3.8,1.0Hz,1H), 8.15(s,1H), 8.73(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.82-1.85 (m, 4H), 2.67 (bs, 4H), 2.81 (tJ = 6.0Hz, 2H), 3.68-3.72 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 5.0,3.8Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 5.0,1.0Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 3.8,1.0Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.73 (s, 1H).
【0111】 [0111]
実施例40 Example 40
【化73】 [Of 73]
N−[(1−エチルピロリジ−2−ニル)メチル]−5−チエ−2−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド N - [(1-Echirupiroriji-2-yl) methyl] -5-Chie-2- sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ1.15(t,J=7.6Hz,3H), 1.72−1.79(m,3H), 1.96−2.00(m,1H), 2.01−2.26(m,2H), 2.71−2.80(m,1H), 2.98−3.01(m,1H), 3.28−3.44(m,2H), 3.91−3.94(m,1H), 7.24(dd,J=5.0,3.8Hz,1H), 7.56(s,1H), 7.67(dd,J=5.0,1.0Hz,1H), 7.98(dd,J=3.8,1.0Hz,1H), 8.14(bs,1H), 8.73(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.15 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.72-1.79 (m, 3H), 1.96-2.00 (m, 1H), 2 .01-2.26 (m, 2H), 2.71-2.80 (m, 1H), 2.98-3.01 (m, 1H), 3.28-3.44 (m, 2H) , 3.91-3.94 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 5.0,3.8Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 5.0,1.0Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 3.8,1.0Hz, 1H), 8.14 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H).
【0112】 [0112]
実施例41 Example 41
【化74】 [Of 74]
((2S)−1−{[5−チエ−2−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}ピロリジ−2−ニル)メタノール ((2S) -1 - {[5- Chie-2- sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl} pyrrolidine-2-yl) methanol
H−NMR(CDCl )δ1.68−2.02(m,3H), 3.78−3.94(m,4H), 4.49−4.57(m,1H), 4.82−4.88(m,1H), 7.22(dd,J=5.0,3.8Hz,1H), 7.57(s,1H), 7.63(dd,J=5.0,0.9Hz,1H), 7.80(dd,J=3.8,0.9Hz,1H), 8.52(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.68-2.02 (m, 3H), 3.78-3.94 (m, 4H), 4.49-4.57 (m, 1H), 4.82 -4.88 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 5.0,3.8Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 5.0, 0.9Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 3.8,0.9Hz, 1H), 8.52 (s, 1H).
【0113】 [0113]
実施例42 Example 42
【化75】 [Of 75]
3−[(4−アセチルピペラジ−1−ニル)カルボニル]−5−チエ−2−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - [(4-Asechirupiperaji-1-sulfonyl) carbonyl] -5-Chie-2- sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.17(s,3H), 3.66−3.84(m,8H), 7.22(dd,J=5.0,3.8Hz,1H), 7.58(s,1H), 7.64(dd,J=5.0,1.0Hz,1H), 7.79(dd,J=3.8,1.0Hz,1H), 8.53(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.17 (s, 3H), 3.66-3.84 (m, 8H), 7.22 (dd, J = 5.0,3.8Hz, 1H), 7 .58 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 5.0,1.0Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 3.8,1.0Hz, 1H), 8.53 ( s, 1H).
【0114】 [0114]
実施例43 Example 43
【化76】 [Of 76]
3−{[4−(メチルスルホニル)ピペリジ−1−ニル]カルボニル}−5−チエ−2−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - {[4- (methylsulfonyl) piperidyl-1-sulfonyl] carbonyl} -5-Chie 2- sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.87(s,3H), 3.41−3.44(m,4H), 3.73−3.96(m,4H), 7.23(dd,J=5.0,3.8Hz,1H), 7.59(s,1H), 7.66(dd,J=5.0,1.0Hz,1H), 7.81(dd,J=3.8,1.0Hz,1H), 8.54(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.87 (s, 3H), 3.41-3.44 (m, 4H), 3.73-3.96 (m, 4H), 7.23 (dd, J = 5.0,3.8Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 5.0,1.0Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 3. 8,1.0Hz, 1H), 8.54 (s, 1H).
【0115】 [0115]
実施例44 Example 44
【化77】 [Of 77]
1−{[5−チエ−2−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピペリジ−3−ニル]カルボニル}ピペリジ−4−ノール 1 - {[5-Chie-2- sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] piperidyl-3-sulfonyl] carbonyl} piperidyl -4- Nord
H−NMR(CDCl )δ1.79−1.84(m,2H), 2.01−2.13(m,2H), 3.34−3.52(m,2H), 3.92−4.06(m,2H), 4.22−4.36(m,1H), 7.21(dd,J=5.0,3.8Hz,1H), 7.55(s,1H), 7.63(dd,J=5.0,1.0Hz,1H), 7.79(dd,J=3.8,1.0Hz,1H), 8.49(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.79-1.84 (m, 2H), 2.01-2.13 (m, 2H), 3.34-3.52 (m, 2H), 3.92 -4.06 (m, 2H), 4.22-4.36 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 5.0,3.8Hz, 1H), 7.55 (s, 1H) , 7.63 (dd, J = 5.0,1.0Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 3.8,1.0Hz, 1H), 8.49 (s, 1H).
【0116】 [0116]
実施例45 Example 45
【化78】 [Of 78]
N−(2−モルホリ−4−ニルエチル)−5−チエン−2−イル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド N-(2-Moruhori 4 Niruechiru) -5 thien-2-yl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ2.58(bs,4H), 2.69(t,J=6.1Hz,2H), 3.68−3.76(m,6H), 7.25−7.27(m,1H), 7.58(s,1H), 7.67(dd,J=5.0,1.0Hz,1H), 7.89(dd,J=3.5,1.0Hz,1H), 7.99(bs,1H), 8.74(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.58 (bs, 4H), 2.69 (t, J = 6.1Hz, 2H), 3.68-3.76 (m, 6H), 7.25-7 .27 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 5.0,1.0Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 3.5,1. 0Hz, 1H), 7.99 (bs, 1H), 8.74 (s, 1H).
【0117】 [0117]
実施例46 Example 46
【化79】 [Of 79]
3−(ピペリジ−1−ニルカルボニル)−5−チエ−2−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3- (piperidyl-1-sulfonyl carbonyl) -5-Chie 2- sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ1.67−1.69(m,1H), 3.02−3.05(m,4H), 3.64−3.70(bs,2H), 3.70−3.83(bs,2H), 7.21(dd,J=5.0,3.8Hz,1H), 7.55(s,1H), 7.63(dd,J=5.0,1.0Hz,1H), 7.80(dd,J=3.8,1.0Hz,1H), 8.51(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.67-1.69 (m, 1H), 3.02-3.05 (m, 4H), 3.64-3.70 (bs, 2H), 3.70 -3.83 (bs, 2H), 7.21 (dd, J = 5.0,3.8Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 5.0, 1.0Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 3.8,1.0Hz, 1H), 8.51 (s, 1H).
【0118】 [0118]
実施例47 Example 47
【化80】 [Of 80]
3−[(1,1−ジオキシジチオモルホリ−4−ニル)カルボニル]−5−(4−メトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - [(1,1-dioxy-dithio morpholinophenyl 4-yl) carbonyl] -5- (4-methoxyphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ3.20(bs,4H), 3.93(s,3H), 4.28(bs,4H), 7.09(dd,J=9.8,2.9Hz,2H), 7.70(s,1H), 8.06(dd,J=9.8,2.9Hz,2H), 8.55(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.20 (bs, 4H), 3.93 (s, 3H), 4.28 (bs, 4H), 7.09 (dd, J = 9.8,2.9Hz , 2H), 7.70 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 9.8,2.9Hz, 2H), 8.55 (s, 1H).
【0119】 [0119]
実施例48 Example 48
【化81】 [Of 81]
5−(5−クロロチエン−2−イル)−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (5-chlorothien-2-yl) -3 - [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.41(s,3H), 2.58 (br,4H),3.71(br,2H), 3.91(br,2H), 7.03 (d,J=4.4Hz,1H), 7.47(s,1H), 7.56(d,J=4.4Hz,1H), 8.50(s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.41 (s, 3H), 2.58 (br, 4H), 3.71 (br, 2H), 3.91 (br, 2H), 7.03 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.4Hz, 1H), 8.50 (s, 1H)
【0120】 [0120]
実施例49 Example 49
【化82】 [Of 82]
5−(4−メトキシフェニル)−3−[(4−メチルピペラジ−1−ニル)カルボニル]−7−(ペンタフルオロエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (4-methoxyphenyl) -3 - [(4-Mechirupiperaji-1-sulfonyl) carbonyl] -7- (pentafluoroethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 2.36(s,3H), 2.47(bs,2H), 2.57(bs,2H), 3.73(bs,2H), 3.88(bs,2H), 3.92(s,3H), 7.06(dd,J=7.0,1.9Hz,2H), 7.62(s,1H), 8.13(dd,J=7.0,1.9Hz,2H), 8.47(s,1H),. 1 H-NMR (CDCl 3) δ 2.36 (s, 3H), 2.47 (bs, 2H), 2.57 (bs, 2H), 3.73 (bs, 2H), 3.88 (bs , 2H), 3.92 (s, 3H), 7.06 (dd, J = 7.0,1.9Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 7 .0,1.9Hz, 2H), 8.47 (s, 1H) ,.
【0121】 [0121]
実施例50 Example 50
【化83】 [Of 83]
5−(4−クロロフェニル)−3−[(4−メチルピペラジ−1−ニル)カルボニル]−7−(ペンタフルオロエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (4-chlorophenyl) -3 - [(4-Mechirupiperaji-1-sulfonyl) carbonyl] -7- (pentafluoroethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 2.36(s,3H), 2.46(bs,2H), 2.55(bs,2H), 3.71(bs,2H), 3.91(bs,2H), 7.53(d,J=8.0Hz,2H), 7.65(s,1H), 8.10(d,J=8.0Hz,2H), 8.50(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 2.36 (s, 3H), 2.46 (bs, 2H), 2.55 (bs, 2H), 3.71 (bs, 2H), 3.91 (bs , 2H), 7.53 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.50 (s, 1H ).
【0122】 [0122]
実施例51 Example 51
【化84】 [Of 84]
5−(4−メチルフェニル)−3−[(4−メチルピペラジ−1−ニル)カルボニル]−7−(ペンタフルオロエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (4-methylphenyl) -3 - [(4-Mechirupiperaji-1-sulfonyl) carbonyl] -7- (pentafluoroethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 2.36(s,3H), 2.49(s,3H), 2.49(bs,2H), 2.57(bs,2H), 3.74(bs,2H), 3.91(bs,2H), 7.35(d,J=8.0Hz,2H), 7.67(s,1H), 8.05(d,J=8.0Hz,2H), 8.50(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 2.36 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.49 (bs, 2H), 2.57 (bs, 2H), 3.74 (bs , 2H), 3.91 (bs, 2H), 7.35 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0Hz, 2H ), 8.50 (s, 1H).
【0123】 [0123]
実施例52 Example 52
【化85】 [Of 85]
5−(4−クロロフェニル)−3−[(4−メチル−1,4−ジアゼパ−1−ニル)カルボニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (4-chlorophenyl) -3 - [(4-methyl-1,4-Jiazepa 1-yl) carbonyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 1.90−2.11(m,2H), 2.35+2.43(s,3H), 2.59−2.85(m,4H), 3.77−3.91(m,4H), 7.54(dd,J=8.6,2.8Hz,2H), 7.67(s,1H), 8.10(dd,J=8.6,2.8Hz,2H), 8.47+8.49(s,1H), 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.90-2.11 (m, 2H), 2.35 + 2.43 (s, 3H), 2.59-2.85 (m, 4H), 3.77- 3.91 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 8.6,2.8Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.6,2 .8Hz, 2H), 8.47 + 8.49 (s, 1H),
【0124】 [0124]
実施例53 Example 53
【化86】 [Of 86]
3−[(4−メチル−1,4−ジアゼパ−1−ニル)カルボニル]−7−(トリフルオロメチル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - [(4-methyl-1,4-Jiazepa 1-yl) carbonyl] -7- (trifluoromethyl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 1.93−2.08(m,2H), 2.36+2.44(s,3H), 2.61−2.85(m,4H), 3.76−3.83(m,2H), 3.88−3.93(m,2H), 7.74(s,1H), 7.81(d,J=7.8Hz,2H), 8.28(d,J=7.8Hz,2H), 8.49+8.52(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.93-2.08 (m, 2H), 2.36 + 2.44 (s, 3H), 2.61-2.85 (m, 4H), 3.76- 3.83 (m, 2H), 3.88-3.93 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.8Hz, 2H), 8.28 ( d, J = 7.8Hz, 2H), 8.49 + 8.52 (s, 1H).
【0125】 [0125]
実施例54 Example 54
【化87】 [Of 87]
5−(4−メトキシフェニル)−3−[(4−メチル−1,4−ジアゼパ−1−ニル)カルボニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (4-methoxyphenyl) -3 - [(4-methyl-1,4-Jiazepa 1-yl) carbonyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 1.93−2.09(m,2H), 2.35+2.43(s,3H), 2.60−2.83(m,4H), 3.78−3.90(m,4H), 3.91(s,3H), 7.06(dd,J=8.9,3.0Hz,2H), 7.64(s,1H), 8.13(dd,J=8.9,3.0Hz,2H), 8.45+8.47(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.93-2.09 (m, 2H), 2.35 + 2.43 (s, 3H), 2.60-2.83 (m, 4H), 3.78- 3.90 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 7.06 (dd, J = 8.9,3.0Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.13 ( dd, J = 8.9,3.0Hz, 2H), 8.45 + 8.47 (s, 1H).
【0126】 [0126]
実施例55 Example 55
【化88】 [Of 88]
3−[(4−メチル−1,4−ジアゼパ−1−ニル)カルボニル]−5−(4−メチルフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - [(4-methyl-1,4-Jiazepa 1-yl) carbonyl] -5- (4-methylphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 1.92−2.09(m,2H), 2.35+2.43(s,3H), 2.46(s,3H), 2.60−2.83(m,4H), 3.78−3.92(m,4H), 7.35(dd,J=8.2,2.4Hz,2H), 7.68(s,1H), 8.05(d,J=8.2,2.4Hz,2H), 8.47+8.49(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.92-2.09 (m, 2H), 2.35 + 2.43 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.60-2.83 ( m, 4H), 3.78-3.92 (m, 4H), 7.35 (dd, J = 8.2,2.4Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.05 ( d, J = 8.2,2.4Hz, 2H), 8.47 + 8.49 (s, 1H).
【0127】 [0127]
実施例56 Example 56
【化89】 [Of 89]
3−[(4−エチルピペラジ−1−ニル)カルボニル]−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−7−(tトリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - [(4-Echirupiperaji-1-sulfonyl) carbonyl] -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl]-7-(t trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 1.12(t,J=7.2Hz,3H), 2.48(q,J=7.2Hz,2H), 2.51−2.61(m,4H), 3.14(s,3H), 3.71(bs,2H), 3.93(bs,2H), 7.76(s,1H), 8.13(dd,J=6.8,1.7Hz,2H), 8.36(dd,J=6.8,1.7Hz,2H), 8.55(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.12 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.48 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.51-2.61 (m, 4H ), 3.14 (s, 3H), 3.71 (bs, 2H), 3.93 (bs, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 6.8, 1.7Hz, 2H), 8.36 (dd, J = 6.8,1.7Hz, 2H), 8.55 (s, 1H).
【0128】 [0128]
実施例57 Example 57
【化90】 [Of 90]
3−[(4−エチルピペラジ−1−ニル)カルボニル]−5−(4−メトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - [(4-Echirupiperaji-1-sulfonyl) carbonyl] -5- (4-methoxyphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 1.12(t,J=7.2Hz,3H), 2.46(s,3H), 2.48(q,J=7.2Hz,2H), 2.52−2.60(m,4H), 3.75(bs,2H), 3.93(bs,2H), 7.36(d,J=8.0Hz,2H), 7.70(s,1H), 8.07(d,J=8.0Hz,2H), 8.52(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.12 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.48 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2. 52-2.60 (m, 4H), 3.75 (bs, 2H), 3.93 (bs, 2H), 7.36 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.52 (s, 1H).
【0129】 [0129]
実施例58 Example 58
【化91】 [Of 91]
3−[(4−メチルピペラジ−1−ニル)カルボニル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - [(4-Mechirupiperaji-1-sulfonyl) carbonyl] -5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 2.36(s,3H), 2.47(bs,2H), 2.58(bs,2H), 3.73(bs,2H), 3.92(bs,2H), 7.41(d,J=8.5Hz,2H), 7.69(s,1H), 8.21(d,J=8.5Hz,2H), 8.53(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 2.36 (s, 3H), 2.47 (bs, 2H), 2.58 (bs, 2H), 3.73 (bs, 2H), 3.92 (bs , 2H), 7.41 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.5Hz, 2H), 8.53 (s, 1H ).
【0130】 [0130]
実施例59 Example 59
【化92】 [Of 92]
3−[(4−エチルピペラジ−1−ニル)カルボニル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - [(4-Echirupiperaji-1-sulfonyl) carbonyl] -5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 1.12(t,J=7.2Hz,3H), 2.48(q,J=7.2Hz,2H), 2.51−2.60(m,4H), 3.73(bs,2H), 3.93(bs,2H), 7.38(d,J=8.5Hz,2H), 7.69(s,1H), 8.21(d,J=8.5Hz,2H), 8.53(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.12 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.48 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.51-2.60 (m, 4H ), 3.73 (bs, 2H), 3.93 (bs, 2H), 7.38 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.5Hz, 2H), 8.53 (s, 1H).
【0131】 [0131]
実施例60 Example 60
【化93】 [Of 93]
3−[(4−エチルピペラジ−1−ニル)カルボニル]−7−(トリフルオロメチル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - [(4-Echirupiperaji-1-sulfonyl) carbonyl] -7- (trifluoromethyl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 1.12(t,J=7.1Hz,3H), 2.48(q,J=7.1Hz,2H), 2.50−2.61(m,4H), 3.72(bs,2H), 3.93(bs,2H), 7.75(s,1H), 7.82(d,J=8.2Hz,2H), 8.27(d,J=8.2Hz,2H), 8.51(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.12 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.48 (q, J = 7.1Hz, 2H), 2.50-2.61 (m, 4H ), 3.72 (bs, 2H), 3.93 (bs, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2Hz, 2H), 8.27 (d, J = 8.2Hz, 2H), 8.51 (s, 1H).
【0132】 [0132]
実施例61 Example 61
【化94】 [Of 94]
5−(4−クロロフェニル)−3−[(4−エチルピペラジ−1−ニル)カルボニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (4-chlorophenyl) -3 - [(4-Echirupiperaji-1-sulfonyl) carbonyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 1.12(t,J=7.0Hz,3H), 2.48(q,J=7.0Hz,2H), 2.51−2.60(m,4H), 3.72(bs,2H), 3.93(bs,2H), 7.52(d,J=8.5Hz,2H), 7.68(s,1H), 8.12(d,J=8.5Hz,2H), 8.52(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.12 (t, J = 7.0Hz, 3H), 2.48 (q, J = 7.0Hz, 2H), 2.51-2.60 (m, 4H ), 3.72 (bs, 2H), 3.93 (bs, 2H), 7.52 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.5Hz, 2H), 8.52 (s, 1H).
【0133】 [0133]
実施例62 Example 62
【化95】 [Of 95]
3−[(4−エチルピペラジ−1−ニル)カルボニル]−5−(4−メトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - [(4-Echirupiperaji-1-sulfonyl) carbonyl] -5- (4-methoxyphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 1.12(t,J=7.1Hz,3H), 2.48(q,J=7.1Hz,2H), 2.50−2.60(m,4H), 3.75(bs,2H), 3.92(s,3H), 3.95(bs,2H), 7.04(d,J=6.9Hz,2H), 7.65(s,1H), 8.13(d,J=6.9Hz,2H), 8.50(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.12 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.48 (q, J = 7.1Hz, 2H), 2.50-2.60 (m, 4H ), 3.75 (bs, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (bs, 2H), 7.04 (d, J = 6.9Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.9Hz, 2H), 8.50 (s, 1H).
【0134】 [0134]
実施例63 Example 63
【化96】 [Of 96]
5−(4−エチルフェニル)−3−[(4−メチルピペラジ−1−ニル)カルボニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (4-ethylphenyl) -3 - [(4-Mechirupiperaji-1-sulfonyl) carbonyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 1.30(t,J=7.6Hz,3H), 2.36(s,3H), 2.48−2.57(m,4H), 2.75(q,J=7.6Hz,2H), 3.64−3.92(m,4H), 7.39(d,J=8.1Hz,2H), 7.70(s,1H), 8.09(d,J=8.1Hz,2H), 8.52(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.30 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.48-2.57 (m, 4H), 2.75 ( q, J = 7.6Hz, 2H), 3.64-3.92 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 8. 09 (d, J = 8.1Hz, 2H), 8.52 (s, 1H).
【0135】 [0135]
実施例64 Example 64
【化97】 [Of 97]
5−(4−イソプロピルフェニル)−3−[(4−メチルピペラジ−1−ニル)カルボニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (4-isopropylphenyl) -3 - [(4-Mechirupiperaji-1-sulfonyl) carbonyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 1.32(d,J=6.9Hz,6H), 3.38(s,3H), 2.48−2.57(m,4H), 3.00(qq,J=6.9Hz,1H), 3.74−3.92(m,4H), 7.42(d,J=8.4Hz,2H), 7.70(s,1H), 8.09(d,J=8.4Hz,2H), 8.52(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.32 (d, J = 6.9Hz, 6H), 3.38 (s, 3H), 2.48-2.57 (m, 4H), 3.00 ( qq, J = 6.9Hz, 1H), 3.74-3.92 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 8. 09 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.52 (s, 1H).
【0136】 [0136]
実施例65 Example 65
【化98】 [Of 98]
5−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[(4−メチルピペラジ−1−ニル)カルボニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5-(4-tert-butylphenyl) -3 - [(4-Mechirupiperaji-1-sulfonyl) carbonyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 1.39(s,9H), 2.36(s,3H), 2.47−2.57(m,4H), 3.70−3.92(m,4H), 7.56(d,J=8.3Hz,2H), 7.70(s,1H), 8.08(d,J=8.3Hz,2H), 8.52(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.39 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 2.47-2.57 (m, 4H), 3.70-3.92 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.3Hz, 2H), 8.52 (s, 1H) .
【0137】 [0137]
実施例66 Example 66
【化99】 [Of 99]
5−(4−イソプロポキシフェニル)−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (4-isopropoxyphenyl) -3 - [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ1.40(t,J=6.0Hz,6H), 2.38(s,3H), 2.53(m,4H),3.70−4.00(m,4H),4.69 (sept,J=6.0Hz,1H),7.02(d,J=9.2Hz,2H), 7.65(s,1H), 8.10(d,J=9.2Hz,2H), 8.49(s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.40 (t, J = 6.0Hz, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.53 (m, 4H), 3.70-4.00 (m , 4H), 4.69 (sept, J = 6.0Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.2Hz, 2H), 8.49 (s, 1H)
【0138】 [0138]
実施例67 Example 67
【化100】 [Of 100]
3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−5−(5−クロロチエン−2−イル)−7−(ペンタフルオロエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] -5- (5-chlorothien-2-yl) -7- (pentafluoroethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.39(s,3H), 2.55(m,4H), 3.69(m,2H),3.90(m,2H), 7.03(d,J=4.0Hz,1H), 7.44(s,1H), 7.56(d,J=4.0Hz,1H), 8.48(s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.39 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 3.69 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 7.03 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)
【0139】 [0139]
実施例68 Example 68
【化101】 [Of 101]
3−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]−5−フェニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - [(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl) carbonyl] -5-phenyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ1.97−2.05(m,2H), 2.34−3.02(m,7H), 3.81−4.02(m,4H), 7.54−7.61(m,3H), 7.72(m,1H), 8.14(m,2H), 8.51(d,J=10.8Hz,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.97-2.05 (m, 2H), 2.34-3.02 (m, 7H), 3.81-4.02 (m, 4H), 7.54 -7.61 (m, 3H), 7.72 (m, 1H), 8.14 (m, 2H), 8.51 (d, J = 10.8Hz, 1H)
【0140】 [0140]
実施例69 Example 69
【化102】 [Of 102]
3−{[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−(5−メチルチエン−2−イル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - {[4- (2-methoxyethyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -5- (5-methylthien-2-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.59(s,3H), 2.61−2.73(m,6H), 3.36(s,3H), 3.56 (t,J=5.2Hz,2H), 3.74(m,2H),3.92(m,2H),6.87(m,1H), 7.47(s,1H), 7.60(d,J=3.6Hz,1H), 8.49(s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.59 (s, 3H), 2.61-2.73 (m, 6H), 3.36 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.2Hz , 2H), 3.74 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.60 (d, J = 3. 6Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)
【0141】 [0141]
実施例70 Example 70
【化103】 [Of 103]
5−(5−クロロチエン−2−イル)−3−{[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−7−(ペンタフルオロエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (5-chlorothien-2-yl) -3 - {[4- (2-methoxyethyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -7- (pentafluoroethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.59−2.72(m,6H), 3.37(s,3H), 3.56(t,J=5.2Hz,2H), 3.70(m,2H),3.91(m,2H), 7.02(d,J=4.4Hz,1 H), 7.43(s,1H), 7.56(d,J=4.4Hz,1H), 8.48(s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.59-2.72 (m, 6H), 3.37 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.70 (m , 2H), 3.91 (m, 2H), 7.02 (d, J = 4.4Hz, 1 H), 7.43 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.4Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)
【0142】 [0142]
実施例71 Example 71
【化104】 [Of 104]
3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−5−(5−メチルチエン−2−イル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] -5- (5-methylthien-2-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.39(s,,3H), 2.50−2.63(m,7H), 3.73(m,2H), 3.89(m,2H), 6.87(dd,J=1.2,4.0Hz,1H), 7.48(s,1H), 7.60(d,J=4.0Hz,1H), 8.48(s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.39 (s ,, 3H), 2.50-2.63 (m, 7H), 3.73 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 6 .87 (dd, J = 1.2,4.0Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.60 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)
【0143】 [0143]
実施例72 Example 72
【化105】 [Of 105]
5−(5−クロロチエン−2−イル)−3−[(4−エチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−7−(ペンタフルオロエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (5-chlorothien-2-yl) -3 - [(4-ethyl-piperazin-1-yl) carbonyl] -7- (pentafluoroethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ1.16(t,J=7.2Hz,3H), 2.45−2.70 (m,6H), 3.70(m,2H), 3.92(m,2H), 7.03(d,J=4.0Hz,1H), 7.44(s,1H), 7.57(d,J=4.0Hz,1H), 8.49(s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.45-2.70 (m, 6H), 3.70 (m, 2H), 3.92 (m , 2H), 7.03 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.57 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.49 (s, 1H )
【0144】 [0144]
実施例73 Example 73
【化106】 [Of 106]
3−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]−5−(5−メチルチエン−2−イル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - [(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl) carbonyl] -5- (5-methylthien-2-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ1.92−2.13(m,2H), 2.37−2.51 (m,3H), 2.59(s,3H),2.62−2.94(m,4H),3.78−3.96 (m,4H), 6.87(m,1H), 7.47(s,1H), 7.60(d,J=3.6Hz,1H), 8.45(d,J=11.2Hz,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.92-2.13 (m, 2H), 2.37-2.51 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.62-2.94 (m, 4H), 3.78-3.96 (m, 4H), 6.87 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.60 (d, J = 3.6Hz, 1H ), 8.45 (d, J = 11.2Hz, 1H)
【0145】 [0145]
実施例74 Example 74
【化107】 [Of 107]
3−[(4−エチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−5−(5−メチルチエン−2−イル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - [(4-ethyl-piperazin-1-yl) carbonyl] -5- (5-methylthien-2-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ1.14(t,J=7.2Hz,3H), 2.48−2.68(m,9H), 3.73(m,2H), 3.91(m,2H), 6.87(m,1H), 7.48(s,1H), 7.59(d,J=3.6Hz,1H), 8.49(s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.14 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.48-2.68 (m, 9H), 3.73 (m, 2H), 3.91 (m , 2H), 6.87 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.59 (d, J = 3.6Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)
【0146】 [0146]
実施例75 Example 75
【化108】 [Of 108]
3−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]−5,7−ジフェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - [(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl) carbonyl] -5,7-diphenyl [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ1.97(m,1H), 2.08(m,1H), 2.35+2.43(s,3H), 2.63(m,1H), 2.70(m,2H), 2.83(m,1H), 3.92(m,4H), 7.44(s,1H), 7.54(m,3H), 7.61(m,3H), 8.03(m,2H), 8.18(m,2H), 8.44(m,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.97 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.35 + 2.43 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.70 ( m, 2H), 2.83 (m, 1H), 3.92 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.61 (m, 3H), 8.03 (m, 2H), 8.18 (m, 2H), 8.44 (m, 1H).
【0147】 [0147]
実施例76 Example 76
【化109】 [Of 109]
5−(5−クロロチエン−2−イル)−3−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (5-chlorothien-2-yl) -3 - [(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl) carbonyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ1.93−2.13(m,2H), 2.40+2.48(m,3H), 2.62−2.92(m,4H), 3.74−3.96(m,4H), 7.03(m,1H), 7.46(s,1H), 7.56(d,J=4.0Hz,1H), 8.46(d,J=16.4Hz,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.93-2.13 (m, 2H), 2.40 + 2.48 (m, 3H), 2.62-2.92 (m, 4H), 3.74-3 .96 (m, 4H), 7.03 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.46 (d, J = 16 .4Hz, 1H)
【0148】 [0148]
実施例77 Example 77
【化110】 [Of 110]
5−(5−クロロチエン−2−イル)−3−[(4−イソプロピルピレラジン−1−イル)カルボニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (5-chlorothien-2-yl) -3 - [(4-isopropyl Pile 1-yl) carbonyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ1.10(d,J=6.8Hz,6H), 2.65(m,4H), 2.80(sept,J=6.8Hz,1H), 3.66(m,4H), 3.89(m,2H),7.03(d,J=4.0Hz,1H), 7.46(s,1H), 7.56(d,J=4.0Hz,1H), 8.51 (s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.10 (d, J = 6.8Hz, 6H), 2.65 (m, 4H), 2.80 (sept, J = 6.8Hz, 1H), 3.66 (m, 4H), 3.89 (m, 2H), 7.03 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.0Hz , 1H), 8.51 (s, 1H)
【0149】 [0149]
実施例78 Example 78
【化111】 [Of 111]
5−(5−クロロチエン−2−イル)−3−{[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (5-chlorothien-2-yl) -3 - {[4- (2-methoxyethyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.57−2.72(m,6H), 3.38(s,3H), 3.56(m,2H), 3.70(m,2H), 3.91(m,2H),7.03(d,J=4.0Hz,1H), 7.46(s,1H), 7.56(d,J=4.0Hz,1H), 8.50(s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.57-2.72 (m, 6H), 3.38 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3. 91 (m, 2H), 7.03 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.50 ( s, 1H)
【0150】 [0150]
実施例79 Example 79
【化112】 [Of 112]
3−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]−5−フェニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - [(4-Isopropyl-piperazin-1-yl) carbonyl] -5-phenyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ1.09(m,6H), 2.50−2.85(m,5H), 3.73(m,2H), 3.91(m,2H), 7.53−7.60(m,3H), 7.73(s,1H), 8.17(m,2H), 8.54(s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.09 (m, 6H), 2.50-2.85 (m, 5H), 3.73 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 7. 53-7.60 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 8.54 (s, 1H)
【0151】 [0151]
実施例80 Example 80
【化113】 [Of 113]
3−{[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−フェニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - {[4- (2-methoxyethyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -5-phenyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.55(m,2H), 2.62−2.70(m,4H), 3.36(s,3H), 3.53(t,J=5.0Hz,2H), 3.77(m,2H), 3.95(m,2H), 7.54−7.61(m,3H), 7.72(s,1H), 8.14−8.18(m,2H), 8.54(s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.55 (m, 2H), 2.62-2.70 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.53 (t, J = 5.0Hz , 2H), 3.77 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 7.54-7.61 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 8.14-8. 18 (m, 2H), 8.54 (s, 1H)
【0152】 [0152]
実施例81 Example 81
【化114】 [Of 114]
5−(5−クロロチエン−2−イル)−3−[(4−エチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (5-chlorothien-2-yl) -3 - [(4-ethyl-piperazin-1-yl) carbonyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ1.14(t,J=6.8Hz,3H), 2.48−2.66(m,6H), 3.69(m,2H), 3.90(m,2H), 7.03(d,J=4.0Hz,1H), 7.46(s,1H), 7.56(d,J=4.0Hz,1H), 8.51(s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.14 (t, J = 6.8Hz, 3H), 2.48-2.66 (m, 6H), 3.69 (m, 2H), 3.90 (m , 2H), 7.03 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.51 (s, 1H )
【0153】 [0153]
実施例82 Example 82
【化115】 [Of 115]
3−[(4−エチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−5−フェニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - [(4-ethyl-piperazin-1-yl) carbonyl] -5-phenyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ1.13(t,J=7.2Hz,3H), 2.42−2.67(m,6H), 3.77(m,2H), 3.93(m,2H), 7.54−7.60(m,3H), 7.73(s,1H), 8.16(m,2H), 8.54(s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.13 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.42-2.67 (m, 6H), 3.77 (m, 2H), 3.93 (m , 2H), 7.54-7.60 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.54 (s, 1H)
【0154】 [0154]
実施例83 Example 83
【化116】 [Of 116]
3−[(4−メチルピペラジ−1−ニル)カルボニル]−7−(トリフルオロメチル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - [(4-Mechirupiperaji-1-sulfonyl) carbonyl] -7- (trifluoromethyl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 2.36(s,3H), 2.47−2.58(m,4H), 3.72−3.93(m,4H), 7.74(s,1H), 7.82(d,J=8.2Hz,2H), 8.27(d,J=8.2Hz,2H), 8.55(s,1H), 1 H-NMR (CDCl 3) δ 2.36 (s, 3H), 2.47-2.58 (m, 4H), 3.72-3.93 (m, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2Hz, 2H), 8.27 (d, J = 8.2Hz, 2H), 8.55 (s, 1H),
【0155】 [0155]
実施例84 Example 84
【化117】 [Of 117]
3−[(4−プロピルピペラジ−1−ニル)カルボニル]−5−チエ−2−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - [(4-Puropirupiperaji-1-sulfonyl) carbonyl] -5-Chie-2- sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ0.88(t,J=7.0Hz,3H), 1.53−1.58(m,2H), 2.40(t,J=7.8Hz,2H), 2.59(bs,4H), 3.77(bs,2H), 3.92(bs,2H), 7.21(dd,J=5.0,3.8Hz,1H), 7.52(s,1H), 7.63(dd,J=5.0,1.0Hz,1H), 7.80(dd,J=3.8,1.0Hz,1H), 8.50(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ0.88 (t, J = 7.0Hz, 3H), 1.53-1.58 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.8Hz, 2H) , 2.59 (bs, 4H), 3.77 (bs, 2H), 3.92 (bs, 2H), 7.21 (dd, J = 5.0,3.8Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 5.0,1.0Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 3.8,1.0Hz, 1H), 8.50 (s, 1H).
【0156】 [0156]
実施例85 Example 85
【化118】 [Of 118]
3−[(4−エチルピペラジ−1−ニル)カルボニル]−5−チエ−2−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3 - [(4-Echirupiperaji-1-sulfonyl) carbonyl] -5-Chie-2- sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ1.16(t,J=7.2Hz,3H), 2.52(q,J=7.2Hz,2H), 2.60(bs,4H), 3.72(bs,2H), 3.94(bs,2H), 7.21(dd,J=5.0,3.8Hz,1H), 7.56(s,1H), 7.64(dd,J=5.0,1.0Hz,1H), 7.80(dd,J=3.8,1.0Hz,1H), 8.51(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.52 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.60 (bs, 4H), 3.72 (bs, 2H), 3.94 (bs, 2H), 7.21 (dd, J = 5.0,3.8Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 5.0,1.0Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 3.8,1.0Hz, 1H), 8.51 (s, 1H).
【0157】 [0157]
実施例86 Example 86
【化119】 [Of 119]
2−(4−{[5−(5−クロロチエン−2−イル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)エタノール 2- (4 - {[5- (5-chlorothien-2-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl} piperazin-1-yl) ethanol
H−NMR(CDCl )δ2.65(m,7H), 3.68 (m,4H),3.89(br,2H), 7.40(d,J=4.0Hz,1H), 7.48 (s,1H), 7.57(d,J=4.0Hz,1H), 8.51(s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.65 (m, 7H), 3.68 (m, 4H), 3.89 (br, 2H), 7.40 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.57 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.51 (s, 1H)
【0158】 [0158]
実施例87:5−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン塩酸塩VIの合成【化120】 Example 87: 5- [4- (4-fluorophenoxy) phenyl] -3 - [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine synthesis of the hydrochloride salt VI embedded 120]
【0159】 [0159]
化合物IIの製法: Compound II of the formula:
I(5.93g)、4−フルオロシアノフェノール(5.5g)、炭酸カリウム(7.46g)、N−メチル−2−ピロリジノン(50ml)を120℃で8時間攪拌した。 I (5.93g), 4- fluoro-cyanophenol (5.5 g), potassium carbonate (7.46 g), and stirred for 8 hours N- methyl-2-pyrrolidinone (50ml) at 120 ° C.. 室温に戻し、食塩水(700ml)に注いだ。 Returned to room temperature, poured into brine (700 ml). 固体を濾取し、水洗後減圧乾燥し、白色固体(9.52g)を得た。 The solid was collected by filtration and dried under reduced pressure washed with water to give a white solid (9.52 g).
この白色固体(5.11g)のテトラヒドロフラン溶液(20ml)を−70℃として、メチルリチウムのジエチルエーテル溶液(1.0モル濃度、25ml)を滴下した。 A tetrahydrofuran solution (20ml) of the white solid (5.11 g) as -70 ° C., was added dropwise diethyl ether solution of methyllithium (1.0 molar, 25 ml). 2時間後、1規定の塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 After 2 hours, poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. 油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。 Oil layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=85/15)で精製し、白色固体II(2.93g)を得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: hexane / ethyl acetate = 85/15) to give a white solid II (2.93 g).
化合物IIIの製法: Compound III of the formula:
氷冷下のII(2.93g)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液にカリウムtert−ブトキシド(1.46g)を加えた。 It was added potassium tert- butoxide (1.46 g) in tetrahydrofuran (50ml) solution of ice II (2.93 g). 5分後、トリフルオロ酢酸エチル(1.86ml)を滴下した。 After 5 minutes, it was added dropwise ethyl trifluoroacetate (1.86 ml). 4時間後、1規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 After 4 hours, poured into 1 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. 油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。 Oil layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 赤色固体(4.36g)を得た。 To give a red solid (4.36 g).
この赤色固体(2.2g)に3−アミノピラゾール(573mg)、酢酸(20ml)を加え、110℃で8時間攪拌した。 The red solid (2.2 g) of 3-aminopyrazole (573 mg), acetic acid (20ml) was added, and the mixture was stirred for 8 hours at 110 ° C.. 減圧濃縮後、酢酸エチルと重曹水を加えて抽出した。 After concentration under reduced pressure, and extracted by adding ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate. 油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。 Oil layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル/クロロホルム=8/2/1)で精製し、黄色固体III(2.34g)を得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: hexane / ethyl acetate / chloroform = 8/2/1) to give a yellow solid III (2.34 g).
化合物IVの製法: Compound IV of the formula:
氷冷下のN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)に塩化ホスホリル(1.2ml)を滴下した。 Under ice-cooling N, it was added dropwise phosphoryl chloride (1.2 ml) in N- dimethylformamide (8 ml). 滴下後、室温で30分間攪拌した。 After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 再び、氷冷下にして、III(2.34g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)を滴下した。 Again, under ice cooling, was added dropwise N, N- dimethylformamide (10ml) was of III (2.34 g). 滴下後、100℃で6時間攪拌した。 After the dropwise addition, the mixture was stirred for 6 hours at 100 ° C.. 室温まで冷却し、氷冷した重曹水に少しずつ加えた。 It cooled to room temperature and added portionwise to aqueous sodium bicarbonate cooled with ice. 出た固体を濾取し、水洗した後、減圧乾燥した。 It was filtered off leaving the solid, washed with water and dried under reduced pressure. 橙色固体IV(2g)を得た。 Orange solid was obtained IV a (2 g).
【0160】 [0160]
化合物Vの製法: Compound V of the formula:
橙色固体IV(2g)、2−メチル−2−プロパノール(10ml)、2−メチル−2−ブテン(10ml)、テトラヒドロフラン(10ml)に、室温で、亜塩素酸ナトリウム(541mg)、燐酸二水素ナトリウム(967mg)、水(8ml)の混合液を滴下した。 Orange solid IV (2 g), 2-methyl-2-propanol (10 ml), 2-methyl-2-butene (10 ml), tetrahydrofuran (10 ml), at room temperature, sodium chlorite (541 mg), sodium dihydrogen phosphate (967 mg), was added dropwise a mixture of water (8 ml). 3時間後、炭酸ナトリウム水(200ml)を滴下した。 After 3 hours, it was added dropwise aqueous sodium carbonate (200 ml). 出た固体を濾取し、減圧乾燥した。 It was filtered off leaving a solid which was dried under reduced pressure. 黄色固体V(1.4g)を得た。 Yellow solid V (1.4g) was obtained.
化合物VIの製法: Compound VI of the formula:
V(0.1g)、トリエチルアミン(0.08ml)、1−メチルピペラジン(0.1ml)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(46mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(58mg)のジクロロメタン(10ml)溶液を、室温にて6時間撹拌した。 V (0.1 g), triethylamine (0.08 ml), 1-methylpiperazine (0.1 ml), 1-hydroxybenzotriazole (46 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) - carbodiimide hydrochloride dichloromethane (10ml) solution of (58 mg), and stirred at room temperature for 6 hours. 炭酸カリウム水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。 Poured into potassium carbonate solution and extracted with chloroform. 油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。 Oil layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール /酢酸エチル=1/8)で精製した。 The residue was purified by silica gel column chromatography and purified (eluent methanol / ethyl acetate = 1/8). 精製物に4規定塩酸−ジオキサン(5ml)を加えて、塩化後減圧濃縮した。 4 N hydrochloric acid in purified product - was added dioxane (5 ml), and after chloride concentrated under reduced pressure. これをクロロホルム−ヘキサン系から結晶化した。 This chloroform - was crystallized from hexane system. 固体を濾取し、減圧乾燥した。 The solid was collected by filtration and dried under reduced pressure. 白色固体VIである5−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 塩酸塩(60mg)を得た。 Of a white solid VI 5-[4- (4-fluorophenoxy) phenyl] -3 - [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine hydrochloride (60 mg).
H−NMR(DMSO−d )δ2.81(brs,3H),3.05−3.74(br,6H), 3.90−4.78(br,2H),7.13−7.21(m,2H), 7.21−7.24 (m,2H), 7.30−7.35(m,2H), 8.28(s,1H), 8.39−8.42 (m,2H), 8.59(s,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ2.81 (brs, 3H), 3.05-3.74 (br, 6H), 3.90-4.78 (br, 2H), 7.13-7 .21 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.39-8.42 (m, 2H), 8.59 (s, 1H)
【0161】 [0161]
実施例87と同様にして合成した。 It was synthesized in the same manner as in Example 87.
実施例88 Example 88
【化121】 [Of 121]
5−(2'−フルオロ1,1'−ビフェニル−4−イル)−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (2'-fluoro 1,1'-biphenyl-4-yl) -3 - [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.37(s,3H),2.44−2.62(m,4H), 3.74(br,2H),3.94(br,2H), 7.42−7.54 (m,3H), 7.62−7.67(m,3H), 7.23(s,1H), 7.97−8.04 (m,2H), 8.55(s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.37 (s, 3H), 2.44-2.62 (m, 4H), 3.74 (br, 2H), 3.94 (br, 2H), 7. 42-7.54 (m, 3H), 7.62-7.67 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.97-8.04 (m, 2H), 8.55 ( s, 1H)
【0162】 [0162]
実施例89:1−{[5−(5−クロロチエン−2−イル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−L−プロリンVの合成【化122】 Example 89: 1 - Synthesis of {[5- (5-chlorothien-2-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl}-L-proline V [of 122]
【0163】 [0163]
化合物IIの製法: Compound II of the formula:
氷冷下のI(10.75g)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液にカリウムtert−ブトキシド(9g)を加えた。 Was added potassium tert- butoxide (9 g) in tetrahydrofuran (80 ml) solution of ice-cold I (10.75 g). 5分後、トリフルオロ酢酸エチル(9.8ml)を滴下した。 After 5 minutes, it was added dropwise ethyl trifluoroacetate (9.8 ml). 1時間後、1規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 After 1 hour, poured into 1 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. 油層を食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。 After washing the oil layer with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
この残渣に3−アミノピラゾール(6.23g)、酢酸(100ml)を加え、100℃で6時間攪拌した。 To this residue 3-aminopyrazole (6.23 g), acetic acid (100ml) was added, and the mixture was stirred for 6 hours at 100 ° C.. 減圧濃縮後、酢酸エチルと重曹水を加えて抽出した。 After concentration under reduced pressure, and extracted by adding ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate. 油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。 Oil layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、黄色固体II(8g)を得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: hexane / ethyl acetate = 5/1) to give a yellow solid II (8 g).
化合物IIIの製法: Compound III of the formula:
氷冷下のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に塩化ホスホリル(4.9ml)を滴下した。 Under ice-cooling N, it was added dropwise phosphoryl chloride (4.9 ml) in N- dimethylformamide (20ml). 滴下後、室温で30分間攪拌した。 After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 再び、氷冷下にして、II(8g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)を滴下した。 Again, under ice cooling, N of II (8 g), was added dropwise N- dimethylformamide (50ml). 滴下後、80℃で6時間攪拌した。 After the dropwise addition, the mixture was stirred for 6 hours at 80 ° C.. 室温まで冷却し、氷冷した重曹水に少しずつ加えた。 It cooled to room temperature and added portionwise to aqueous sodium bicarbonate cooled with ice. 酢酸エチルで抽出し、油層を食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。 And extracted with ethyl acetate, washed oil layer with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、黄色固体III(5g)を得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: hexane / ethyl acetate = 5/1) to give a yellow solid III (5 g).
【0164】 [0164]
化合物IVの製法: Compound IV of the formula:
橙色固体III(2.5g)、2−メチル−2−プロパノール(10ml)、2−メチル−2−ブテン(20ml)、1,4−ジオキサン(80ml)に、室温で、亜塩素酸ナトリウム(1.95g)、燐酸二水素ナトリウム(2.71g)、水(20ml)の混合液を滴下した。 Orange solid III (2.5 g), 2-methyl-2-propanol (10 ml), 2-methyl-2-butene (20 ml), 1,4-dioxane (80 ml), at room temperature, sodium chlorite (1 .95g), sodium dihydrogen phosphate (2.71 g), was added dropwise a mixture of water (20ml). 1時間後、炭酸ナトリウム水(200ml)とトルエン(50ml)を加えた。 After 1 hour, it was added aqueous sodium carbonate and (200ml) toluene (50ml). 水層を分取し、1規定塩酸でpHを2とし、酢酸エチルで抽出した。 The aqueous layer was separated, and pH 2 with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. 油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。 Oil layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 黄色固体IV(2g)を得た。 To give a yellow solid IV a (2 g).
化合物Vの製法: Compound V of the formula:
IV(0.1g)、N−メチルモルホリン(0.1ml)、L−プロリン tert−ブチルエステル(62mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(46mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(58mg)のジクロロメタン(5ml)溶液を、室温にて6時間撹拌した。 IV (0.1 g), N-methylmorpholine (0.1 ml), L-proline tert- butyl ester (62 mg), 1-hydroxybenzotriazole (46 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) - dichloromethane (5ml) solution of carbodiimide hydrochloride (58 mg), and stirred at room temperature for 6 hours. クエン酸水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。 It poured into aqueous citric acid, and extracted with chloroform. 油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。 Oil layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製した。 The residue was purified by silica gel column chromatography and purified (eluent hexane / ethyl acetate = 3/1). 精製物に4規定塩酸−ジオキサン(10ml)を加えて、12時間後減圧濃縮した。 4 N hydrochloric acid in purified product - was added dioxane (10 ml), and after 12 hours was concentrated under reduced pressure. これにジエチルエーテルを加え、固体を濾取し、減圧乾燥した。 This added diethyl ether and the solid was collected by filtration and dried under reduced pressure. 表題化合物である黄色固体V(110mg)を得た。 To give a yellow solid V (110 mg) of the title compound.
H−NMR(DMSO−d )δ1.82−2.03(m,4H), 2.31 (m,1H),3.65+3.81(m,2H), 4.46+5.03(m,1H), 7.38 (m,1H), 8.29 (m,2H), 8.48+8.57(s,1H), 12.52(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.82-2.03 (m, 4H), 2.31 (m, 1H), 3.65 + 3.81 (m, 2H), 4.46 + 5.03 (m , 1H), 7.38 (m, 1H), 8.29 (m, 2H), 8.48 + 8.57 (s, 1H), 12.52 (brs, 1H)
【0165】 [0165]
施例89と同様にして、実施例90から実施例163の化合物を合成した。 In the same manner as 施例 89, to synthesize a compound of Example 163 from Example 90.
実施例90 Example 90
【化123】 [Of 123]
N−{[5−(5−クロロチエン−2−イル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−L−アスパルティック アシッド N - {[5- (5- chlorothien-2-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl}-L-aspartic acid
H−NMR(DMSO−d )δ2.85(dd,J=4.8,17.2Hz,1H), 2.97 (dd,J=4.8,17.2Hz,1H),4.86(m,1H), 7.39(d,J=4.0Hz,1H), 8.34 (br,1H), 8.36(d,J=4.0Hz,1H), 8.50(d,J=7.6Hz,1H), 8.68(s,1H), 12.50(brs,1H),13.16(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ2.85 (dd, J = 4.8,17.2Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 4.8,17.2Hz, 1H), 4. 86 (m, 1H), 7.39 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.34 (br, 1H), 8.36 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.50 ( d, J = 7.6Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 12.50 (brs, 1H), 13.16 (brs, 1H)
【0166】 [0166]
実施例91 Example 91
【化124】 [Of 124]
N−{[5−(5−クロロチエン−2−イル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−L−フェニルアラニン N - {[5- (5- chlorothien-2-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl}-L-phenylalanine
H−NMR(DMSO−d )δ3.17(dd,J=5.2,14Hz,1H), 3.25 (dd,J=5.2,14Hz,1H),4.90(m,1H), 7.16(m,1H), 7.19−7.23 (m,4H), 7.35(d,J=4.4Hz,1H), 8.21(m,1H), 8.29(d,J=4.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.68(s,1H), 13.28(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ3.17 (dd, J = 5.2,14Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 5.2,14Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 4H), 7.35 (d, J = 4.4Hz, 1H), 8.21 (m, 1H), 8 .29 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 13.28 (brs, 1H)
【0167】 [0167]
実施例92 Example 92
【化125】 [Of 125]
N−{[5−(5−クロロチエン−2−イル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−L−グルタミック アシッド N - {[5- (5- chlorothien-2-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl}-L-glutamic acid
H−NMR(DMSO−d )δ2.02(m,1H), 2.19 (m,1H),2.36(m,2H), 4.09+4.63(m,1H), 7.40 (m,2H), 8.25(m,1H), 8.36−8.37(m,2H), 8.68+8.69(s,1H),12.24(brs,1H),13.25(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ2.02 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 4.09 + 4.63 (m, 1H), 7. 40 (m, 2H), 8.25 (m, 1H), 8.36-8.37 (m, 2H), 8.68 + 8.69 (s, 1H), 12.24 (brs, 1H), 13 .25 (brs, 1H)
【0168】 [0168]
実施例93 Example 93
【化126】 [Of 126]
N−{[5−(5−クロロチエン−2−イル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−N−メチルグリシン N - {[5- (5- chlorothien-2-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl} -N- methylglycine
H−NMR(DMSO−d )δ3.04+3.19(s,3H), 4.20+4.32(s,2H),7.36(d,J=4.0Hz,1H), 8.26−8.31(m,2H), 8.44+8.55 (s,1H), 12.74(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ3.04 + 3.19 (s, 3H), 4.20 + 4.32 (s, 2H), 7.36 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.26 -8.31 (m, 2H), 8.44 + 8.55 (s, 1H), 12.74 (brs, 1H)
【0169】 [0169]
実施例94 Example 94
【化127】 [Of 127]
N−{[5−(5−クロロチエン−2−イル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−L−バリン N - {[5- (5- chlorothien-2-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl}-L-valine
H−NMR(DMSO−d )δ0.99(d,J=6.8Hz,3H), 1.03(d,J=6.8Hz,3H), 2.28 (m,1H),4.57(m,1H), 7.41(d,J=4.0Hz,1H), 8.18 (m,1H), 8.36−8.39(m,2H), 8.68(s,1H), 13.09(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ0.99 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.8Hz, 3H), 2.28 (m, 1H), 4 .57 (m, 1H), 7.41 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.36-8.39 (m, 2H), 8.68 (s , 1H), 13.09 (brs, 1H)
【0170】 [0170]
実施例95 Example 95
【化128】 [Of 128]
N−{[5−(5−クロロチエン−2−イル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−2−メチルアラニン N - {[5- (5- chlorothien-2-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl} -2-methylalanine
H−NMR(DMSO−d )δ1.64(s,6H), 7.40 (d,J=4.4Hz,1H),8.27(s,1H), 8.35(s,1H), 8.37 (d,J=4.4Hz,1H), 8.64(s,1H), 12.93(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.64 (s, 6H), 7.40 (d, J = 4.4Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.35 (s, 1H ), 8.37 (d, J = 4.4Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 12.93 (brs, 1H)
【0171】 [0171]
実施例96 Example 96
【化129】 [Of 129]
N−メチル−N−{[5−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}グリシン N- methyl -N - {[5- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl} glycine
H−NMR(CDCl )δ3.29(s,3H), 3.36(s,3H),4.36(s,2H), 7.78−7.82(m,2H), 8.16 (d,J=8.4Hz,1H), 8.26(br,1H), 8.69(br,1H),8.96(br,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.29 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 7.78-7.82 (m, 2H), 8. 16 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.26 (br, 1H), 8.69 (br, 1H), 8.96 (br, 1H)
【0172】 [0172]
実施例97 Example 97
【化130】 [Of 130]
(3R)−2−{[5−(4−メトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボキシリック アシッド (3R) -2 - {[5- (4- methoxyphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl} -1,2,3,4-tetrahydro isoquinoline-3-carboxylic acid
H−NMR(DMSO−d )δ3.18−3.39(m,2H), 3.84+3.87(s,3H), 4.53−4.89(m,1H), 5.00−5.11(m,1H), 5.27+5.33(s,1H), 6.97−7.31(m,6H), 8.23−8.33(m,3H), 8.54+8.59(s,1H), 12.83(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ3.18-3.39 (m, 2H), 3.84 + 3.87 (s, 3H), 4.53-4.89 (m, 1H), 5.00 -5.11 (m, 1H), 5.27 + 5.33 (s, 1H), 6.97-7.31 (m, 6H), 8.23-8.33 (m, 3H), 8.54 + 8 .59 (s, 1H), 12.83 (bs, 1H).
【0173】 [0173]
実施例98 Example 98
【化131】 [Of 131]
N−{[5−(4−メトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}−L−フェニルアラニン N - {[5- (4- methoxyphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl}-L-phenylalanine
H−NMR(DMSO−d )δ2.96−3.08(m,2H), 3.66(s,3H), 4.69−4.73(m,1H), 6.80−7.00(m,7H), 8.03−8.06(m,3H), 8.31(d,J=7.4Hz,1H), 8.47(s,1H), 13.08(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ2.96-3.08 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.69-4.73 (m, 1H), 6.80-7 .00 (m, 7H), 8.03-8.06 (m, 3H), 8.31 (d, J = 7.4Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 13.08 (bs , 1H).
【0174】 [0174]
実施例99 Example 99
【化132】 [Of 132]
N−{[5−(4−メトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}−L−ロイシン N - {[5- (4- methoxyphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl}-L-leucine
H−NMR(DMSO−d )δ0.78(d,J=6.1Hz,6H), 1.59−1.63(m,3H), 3.72(s,3H), 4.41−4.46(m,1H), 6.96(d,J=8.9Hz,2H), 8.14(s,1H), 8.29−8.36(m,3H), 8.50(s,1H), 12.93(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ0.78 (d, J = 6.1Hz, 6H), 1.59-1.63 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.41 -4.46 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.9Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.29-8.36 (m, 3H), 8.50 (s, 1H), 12.93 (bs, 1H).
【0175】 [0175]
実施例100 Example 100
【化133】 [Of 133]
N−{[5−(4−メトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}−L−バリン N - {[5- (4- methoxyphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl}-L-valine
H−NMR(DMSO−d )δ0.78(d,J=6.1Hz,6H), 2.03−2.08(m,1H), 3.67(s,3H), 4.34−4.38(m,1H), 6.92(d,J=8.9Hz,2H), 8.10(s,1H), 8.25−8.39(m,3H), 8.45(s,1H), 12.93(bs,1H),. 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ0.78 (d, J = 6.1Hz, 6H), 2.03-2.08 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.34 -4.38 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.9Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.25-8.39 (m, 3H), 8.45 (s, 1H), 12.93 (bs, 1H) ,.
【0176】 [0176]
実施例101 Example 101
【化134】 [Of 134]
(2S)−({[5−(4−メトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}アミノ)(フェニル)アセティク アシッド (2S) - ({[5- (4- methoxyphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl} amino) (phenyl) Asetiku acid
H−NMR(DMSO−d )δ3.66(s,3H), 5.37(d,J=6.6Hz,1H), 6.88(d,J=9.0Hz,2H), 7.12−7.28(m,5H), 8.10(s,1H), 8.23(d,J=9.0Hz,2H), 8.41(s,1H), 8.91(d,J=6.6Hz,1H), 13.25(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ3.66 (s, 3H), 5.37 (d, J = 6.6Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7 .12-7.28 (m, 5H), 8.10 (s, 1H), 8.23 ​​(d, J = 9.0Hz, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.91 (d , J = 6.6Hz, 1H), 13.25 (bs, 1H).
【0177】 [0177]
実施例102 Example 102
【化135】 [Of 135]
1−{[5−チエ−2−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}ピペリジン−4−カルボキシリック アシッド 1 - {[5-Chie-2- sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl} piperidine-4-carboxylic acid
H−NMR(DMSO−d )δ1.60−1.92(m,4H), 2.50−2.58(m,1H), 2.93−3.30(m,2H), 3.87(bs,1H), 4.24(bs,1H), 7.30(dd,J=5.0,3.8Hz,1H), 7.93(dd,J=5.0,1.0Hz,1H), 8.34(s,1H), 8.41(dd,J=3.8,1.0Hz,1H), 8.51(s,1H), 12.95(s,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.60-1.92 (m, 4H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.93-3.30 (m, 2H), 3 .87 (bs, 1H), 4.24 (bs, 1H), 7.30 (dd, J = 5.0,3.8Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 5.0,1. 0Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 3.8,1.0Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.95 (s, 1H) .
【0178】 [0178]
実施例103 Example 103
【化136】 [Of 136]
1−{[5−チエ−2−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}ピペリジン−3−カルボキシリック アシッド 1 - {[5-Chie-2- sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl} piperidine-3-carboxylic acid
H−NMR(DMSO−d )δ1.00−3.35(m,7H), 3.83−4.02(m,1H), 4.18−4.52(m,1H), 7.30(dd,J=5.0,3.8Hz,1H), 7.96(dd,J=5.0,1.0Hz,1H), 8.33(s,1H), 8.37(dd,J=3.8,1.0Hz,1H), 8.49(s,1H), 12.89(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.00-3.35 (m, 7H), 3.83-4.02 (m, 1H), 4.18-4.52 (m, 1H), 7 .30 (dd, J = 5.0,3.8Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 5.0,1.0Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.37 ( dd, J = 3.8,1.0Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.89 (bs, 1H). , H) , H)
【0179】 [0179]
実施例104 Example 104
【化137】 [Of 137]
1−{[5−チエ−2−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}ピペリジン−2−カルボキシリック アシッド 1 - {[5-Chie-2- sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl} piperidine-2-carboxylic acid
H−NMR(DMSO−d )δ1.32−3.40(m,7H), 3.91+4.39(s,1H), 4.89+5.19(s,1H), 7.30−7.34(m,1H), 7.96−7.99(m,1H), 8.25−8.52(m,3H), 12.98(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.32-3.40 (m, 7H), 3.91 + 4.39 (s, 1H), 4.89 + 5.19 (s, 1H), 7.30-7 .34 (m, 1H), 7.96-7.99 (m, 1H), 8.25-8.52 (m, 3H), 12.98 (bs, 1H).
【0180】 [0180]
実施例105 Example 105
【化138】 [Of 138]
1−{[5−(4−クロロフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}ピペリジン−2−カルボキシリック アシッド 1 - {[5- (4-chlorophenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl} piperidine-2-carboxylic acid
H−NMR(DMSO−d )δ1.41−2.98(m,7H), 4.01+4.56(bs,1H), 4.97+5.32(s,1H), 7.77−8.42(m,3H), 8.47−8.68(m,3H), 12.95(s,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.41-2.98 (m, 7H), 4.01 + 4.56 (bs, 1H), 4.97 + 5.32 (s, 1H), 7.77-8 .42 (m, 3H), 8.47-8.68 (m, 3H), 12.95 (s, 1H).
【0181】 [0181]
実施例106 Example 106
【化139】 [Of 139]
1−{[5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}ピペリジン−2−カルボキシリック アシッド 1 - {[5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl} piperidine-2-carboxylic acid
H−NMR(DMSO−d )δ1.29−3.01(m,7H), 4.06+4.61(bs,1H), 5.03−5.40(s,1H), 7.74−8.48(m,3H), 8.61−8.74(m,3H), 12.93(s,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.29-3.01 (m, 7H), 4.06 + 4.61 (bs, 1H), 5.03-5.40 (s, 1H), 7.74 -8.48 (m, 3H), 8.61-8.74 (m, 3H), 12.93 (s, 1H).
【0182】 [0182]
実施例107 Example 107
【化140】 [Of 140]
1−({7−(トリフルオロメチル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル}カルボニル)ピペリジン−2−カルボキシリック アシッド 1 - ({7- (trifluoromethyl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl} carbonyl) piperidine-2-carboxylic acid
H−NMR(DMSO−d )δ1.32−2.91(m,7H), 3.93+4.49(bs,1H), 4.89+5.27(s,1H), 7.97−8.40(m,3H), 8.63−8.55(m,3H), 12.93(s,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.32-2.91 (m, 7H), 3.93 + 4.49 (bs, 1H), 4.89 + 5.27 (s, 1H), 7.97-8 .40 (m, 3H), 8.63-8.55 (m, 3H), 12.93 (s, 1H).
【0183】 [0183]
実施例108 Example 108
【化141】 [Of 141]
1−{[5−(4−メチルフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}ピペリジン−2−カルボキシリック アシッド 1 - {[5- (4-methylphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl} piperidine-2-carboxylic acid
H−NMR(DMSO−d )1.18−3.00(m,7H), 2.55(s,3H), 4.06+4.55(bs,1H), 4.98+5.35(s,1H), 7.36−8.79(m,6H), 12.95(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) 1.18-3.00 (m, 7H), 2.55 (s, 3H), 4.06 + 4.55 (bs, 1H), 4.98 + 5.35 (s , 1H), 7.36-8.79 (m, 6H), 12.95 (bs, 1H).
【0184】 [0184]
実施例109 Example 109
【化142】 [Of 142]
1−{[5−(4−フルオロフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}ピペリジン−2−カルボキシリック アシッド 1 - {[5- (4-fluorophenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl} piperidine-2-carboxylic acid
H−NMR(DMSO−d )1.02−2.89(m,7H), 3.86+4.42(bs,1H), 4.85+5.23(s,1H), 7.28−8.55(m,6H), 12.95(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) 1.02-2.89 (m, 7H), 3.86 + 4.42 (bs, 1H), 4.85 + 5.23 (s, 1H), 7.28-8 .55 (m, 6H), 12.95 (bs, 1H).
【0185】 [0185]
実施例110 Example 110
【化143】 [Of 143]
1−{[5−(4−フルオロフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}アゼパン−2−カルボキシリック アシッド 1 - {[5- (4-fluorophenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl} azepan-2-carboxylic acid
H−NMR(DMSO−d )δ 1.22−3.21(m,7H), 3.99−5.52(m,4H), 7.50−8.72(m,6H), 12.65(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 1.22-3.21 (m, 7H), 3.99-5.52 (m, 4H), 7.50-8.72 (m, 6H), 12.65 (bs, 1H).
【0186】 [0186]
実施例111 Example 111
【化144】 [Of 144]
1−{[5−(4−フルオロフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}アゾカン−2−カルボキシリック アシッド 1 - {[5- (4-fluorophenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl} azocane-2-carboxylic acid
H−NMR(DMSO−d )δ 1.38−3.01(m,8H), 3.51−5.29(m,5H), 7.35−8.52(m,6H), 12.85(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 1.38-3.01 (m, 8H), 3.51-5.29 (m, 5H), 7.35-8.52 (m, 6H), 12.85 (bs, 1H).
【0187】 [0187]
実施例112 Example 112
【化145】 [Of 145]
N−{[5−(4−メトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}−β−アラニン N - {[5- (4- methoxyphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl}-.beta.-alanine
H−NMR(DMSO−d )δ 2.51(t,J=6.0Hz,2H), 3.54(q,J=6.0Hz,2H), 3.81(s,3H), 7.08(d,J=9.0Hz,2H), 8.19(s,1H), 8.23(bs,1H), 8.40(d,J=9.0Hz,2H), 8.56(s,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 2.51 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.54 (q, J = 6.0Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 7.08 (d, J = 9.0Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.23 ​​(bs, 1H), 8.40 (d, J = 9.0Hz, 2H), 8. 56 (s, 1H).
【0188】 [0188]
実施例113 Example 113
【化146】 [Of 146]
, H , H
1−{[5−(4−モルホリ−4−ニルフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}ピペリジン−2−カルボキシリック アシッド 1 - {[5- (4-Moruhori 4 Nirufeniru) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl} piperidine-2-carboxylic acid
H−NMR(DMSO−d )δ 1.18−2.78(m,7H), 3.16−3.23(m,4H), 3.58−3.61(m,4H), 3.78+4.25(s,1H), 4.77+5.05(s,1H), 6.93−6.95(m,2H), 7.92−8.00(m,1H), 8.09−8.15(m,2H), 8.31+8.37(s,1H), 12.74(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 1.18-2.78 (m, 7H), 3.16-3.23 (m, 4H), 3.58-3.61 (m, 4H), 3.78 + 4.25 (s, 1H), 4.77 + 5.05 (s, 1H), 6.93-6.95 (m, 2H), 7.92-8.00 (m, 1H), 8. 09-8.15 (m, 2H), 8.31 + 8.37 (s, 1H), 12.74 (bs, 1H).
【0189】 [0189]
実施例114 Example 114
【化147】 [Of 147]
1−{[5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}ピペリジン−2−カルボキシリック アシッド 1 - {[5- (3,4-dichlorophenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl} piperidine-2-carboxylic acid
H−NMR(DMSO−d )0.90−2.75(m,7H), 3.76+4.21(bs,1H), 4.68+5.06(s,1H), 8.52−7.73(m,5H), 12.97(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) 0.90-2.75 (m, 7H), 3.76 + 4.21 (bs, 1H), 4.68 + 5.06 (s, 1H), 8.52-7 .73 (m, 5H), 12.97 (bs, 1H).
【0190】 [0190]
実施例115 Example 115
【化148】 [Of 148]
(4−{[5−チエ−2−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}ピペリジ−1−ニル)アセテック アシッド (4 - {[5-Chie-2- sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl} piperidyl-1-sulfonyl) Asetekku Acid
H−NMR(DMSO−d 2.93(s,2H), 3.44−3.88(m,8H), 7.22(dd,J=5.0,3.0Hz,1H), 7.57(s,1H), 7.62(dd,J=5.0,1.0Hz,1H), 7.80(dd,J=3.5,1.0Hz,1H), 8.54(s,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6 2.93 (s, 2H), 3.44-3.88 (m, 8H), 7.22 (dd, J = 5.0,3.0Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 5.0,1.0Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 3.5,1.0Hz, 1H), 8.54 (s, 1H).
【0191】 [0191]
実施例116 Example 116
【化149】 [Of 149]
N−{[5−チエ−2−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}グリシン N - {[5-Chie-2- sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl} glycine
H−NMR(DMSO−d )3.93(s,2H), 7.13(dd,J=4.9,3.8Hz,1H), 7.82(dd,J=4.9,1.0Hz,1H), 8.03(bs,1H), 8.10(s,1H), 8.24(dd,J=3.8,1.0Hz,1H), 8.72(s,1H), 12.72(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) 3.93 (s, 2H), 7.13 (dd, J = 4.9,3.8Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 4.9, 1.0Hz, 1H), 8.03 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 3.8,1.0Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.72 (bs, 1H).
【0192】 [0192]
実施例117 Example 117
【化150】 [Of 150]
1−{[5−チエ−2−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}プロリン 1 - {[5-Chie-2- sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl} proline
H−NMR(DMSO−d )2.09−2.55(m,4H), 3.87+4.09(bs,2H), 4.68+5.42(s,1H), 7.51−7.55(m,1H), 8.16−8.20(m,1H), 8.51−8.78(m,3H), 12.75(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) 2.09-2.55 (m, 4H), 3.87 + 4.09 (bs, 2H), 4.68 + 5.42 (s, 1H), 7.51-7 .55 (m, 1H), 8.16-8.20 (m, 1H), 8.51-8.78 (m, 3H), 12.75 (bs, 1H).
【0193】 [0193]
実施例118 Example 118
【化151】 [Of 151]
1−{[5−(4−クロロフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}−L−プロリン 1 - {[5- (4-chlorophenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl}-L-proline
H−NMR(DMSO−d )δ 1.87−2.34(m,4H), 3.67+3.82(bs,2H), 4.48+4.95(bs,1H), 7.68(d,J=8.0Hz,2H), 8.32−8.44(m,3H), 8.52+8.65(s,1H), 12.59(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 1.87-2.34 (m, 4H), 3.67 + 3.82 (bs, 2H), 4.48 + 4.95 (bs, 1H), 7.68 ( d, J = 8.0Hz, 2H), 8.32-8.44 (m, 3H), 8.52 + 8.65 (s, 1H), 12.59 (bs, 1H).
【0194】 [0194]
実施例119 Example 119
【化152】 [Of 152]
1−{[5−(4−メチルフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}−L−プロリン 1 - {[5- (4-methylphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl}-L-proline
H−NMR(DMSO−d )δ 1.86−2.34(m,4H), 2.41(s,3H), 3.68+3.84(bs,2H), 4.48+5.04(bs,1H), 7.41(d,J=8.0Hz,2H), 8.25−8.28(m,3H), 8.49+8.61(s,1H), 12.61(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 1.86-2.34 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 3.68 + 3.84 (bs, 2H), 4.48 + 5.04 ( bs, 1H), 7.41 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.25-8.28 (m, 3H), 8.49 + 8.61 (s, 1H), 12.61 (bs, 1H).
【0195】 [0195]
実施例120 Example 120
【化153】 [Of 153]
1−({7−(トリフルオロメチル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル}カルボニル)−L−プロリン 1 - ({7- (trifluoromethyl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl} carbonyl) -L- proline
H−NMR(DMSO−d )δ 1.89−2.41(m,4H), 3.67+3.85(bs,2H), 4.48+4.94(bs,1H), 7.98(d,J=8.2Hz,2H), 8.39−8.69(m,4H), 12.63(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 1.89-2.41 (m, 4H), 3.67 + 3.85 (bs, 2H), 4.48 + 4.94 (bs, 1H), 7.98 ( d, J = 8.2Hz, 2H), 8.39-8.69 (m, 4H), 12.63 (bs, 1H).
【0196】 [0196]
実施例121 Example 121
【化154】 [Of 154]
1−{[5−(4−メトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}−L−プロリン 1 - {[5- (4-methoxyphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl}-L-proline
H−NMR(DMSO−d )δ 1.88−2.34(m,4H), 3.65+3.83(bs,2H), 3.87(s,3H), 4.48+5.04(bs,1H), 7.14−7.18(m,2H), 8.21−8.36(m,3H), 8.46+8.57(s,1H), 12.62(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 1.88-2.34 (m, 4H), 3.65 + 3.83 (bs, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.48 + 5.04 ( bs, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 8.21-8.36 (m, 3H), 8.46 + 8.57 (s, 1H), 12.62 (bs, 1H) .
【0197】 [0197]
実施例122 Example 122
【化155】 [Of 155]
1−{[5−(4−メチルフェニル)−7−(ペンタフルオロエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}−L−プロリン 1 - {[5- (4-methylphenyl) -7- (pentafluoroethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl}-L-proline
H−NMR(DMSO−d )δ 1.72−2.20(m,4H), 2.26(s,3H), 3.51+3.69(bs,2H), 4.33+4.88(bs,1H), 7.28(d,J=8.0Hz,2H), 8.08(s,1H), 8.13(d,J=8.0Hz,2H), 8.33+8.45(s,1H), 12.37(s,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 1.72-2.20 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 3.51 + 3.69 (bs, 2H), 4.33 + 4.88 ( bs, 1H), 7.28 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.33 + 8.45 ( s, 1H), 12.37 (s, 1H).
【0198】 [0198]
実施例123 Example 123
【化156】 [Of 156]
1−{[5−(4−メトキシフェニル)−7−(ペンタフルオロエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}−L−プロリン 1 - {[5- (4-methoxyphenyl) -7- (pentafluoroethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl}-L-proline
H−NMR(DMSO−d )δ 1.91−2.41(m,4H), 3.73+3.89(bs,2H), 3.93(s,3H), 4.53+5.10(bs,1H), 7.20(d,J=8.8Hz,2H), 8.29(s,1H), 8.41(d,J=8.8Hz,2H), 8.51+8.62(s,1H), 12.58(s,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 1.91-2.41 (m, 4H), 3.73 + 3.89 (bs, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.53 + 5.10 ( bs, 1H), 7.20 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.51 + 8.62 ( s, 1H), 12.58 (s, 1H).
【0199】 [0199]
実施例124 Example 124
【化157】 [Of 157]
1−{[5−(4−クロロフェニル)−7−(ペンタフルオロエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}−L−プロリン 1 - {[5- (4-chlorophenyl) -7- (pentafluoroethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl}-L-proline
H−NMR(DMSO−d )δ 1.86−2.34(m,4H), 3.68+3.82(bs,2H), 4.48+4.96(bs,1H), 7.69(d,J=8.6Hz,2H), 8.31(s,1H), 8.40(d,J=8.6Hz,2H), 8.59+8.65(s,1H), 12.55(s,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 1.86-2.34 (m, 4H), 3.68 + 3.82 (bs, 2H), 4.48 + 4.96 (bs, 1H), 7.69 ( d, J = 8.6Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.59 + 8.65 (s, 1H), 12.55 ( s, 1H).
【0200】 [0200]
実施例125 Example 125
【化158】 [Of 158]
N−{[5−(4−メトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}−L−アロイソロイシン N - {[5- (4- methoxyphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl}-L-allo-isoleucine
H−NMR(DMSO−d )δ 0.93−0.98(m,6H), 1.29−1.32(m,1H), 1.57−1.60(m,1H), 2.00−2.03(m,1H), 3.89(s,3H), 4.60−4.63(s,1H), 7.11(d,J=8.9Hz,2H), 8.30(s,1H), 8.47(d,J=8.9Hz,2H), 8.61(d,J=8.3Hz,1H), 8.67(s,1H), 13.18(s,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 0.93-0.98 (m, 6H), 1.29-1.32 (m, 1H), 1.57-1.60 (m, 1H), 2.00-2.03 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.60-4.63 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.9Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.9Hz, 2H), 8.61 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 13. 18 (s, 1H).
【0201】 [0201]
実施例126 Example 126
【化159】 [Of 159]
1−{[5−(4−メチルフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}−D−プロリン 1 - {[5- (4-methylphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl}-D-proline
H−NMR(DMSO−d )δ 1.88−2.34(m,4H), 2.41(s,3H), 3.69+3.84(bs,2H), 4.49+5.09(bs,1H), 7.43(d,J=8.1Hz,2H), 8.26(s,1H), 8.28(d,J=8.1Hz,2H), 8.50+8.61(s,1H), 12.54(s,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 1.88-2.34 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 3.69 + 3.84 (bs, 2H), 4.49 + 5.09 ( bs, 1H), 7.43 (d, J = 8.1Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.1Hz, 2H), 8.50 + 8.61 ( s, 1H), 12.54 (s, 1H).
【0202】 [0202]
実施例127 Example 127
【化160】 [Of 160]
1−{[5−(4−メトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}−D−プロリン 1 - {[5- (4-methoxyphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl}-D-proline
H−NMR(DMSO−d )δ 1.97−2.45(m,4H), 3.78+3.95(bs,2H), 3.99(s,3H), 4.59+5.21(bs,1H), 7.27(d,J=8.9Hz,2H), 8.35(s,1H), 8.45(d,J=8.9Hz,2H), 8.58+8.69(s,1H), 12.64(s,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 1.97-2.45 (m, 4H), 3.78 + 3.95 (bs, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.59 + 5.21 ( bs, 1H), 7.27 (d, J = 8.9Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.9Hz, 2H), 8.58 + 8.69 ( s, 1H), 12.64 (s, 1H).
【0203】 [0203]
実施例128 Example 128
【化161】 [Of 161]
N−{[5−(4−メチルフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}−D−バリン N - {[5- (4- methylphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl}-D-valine
H−NMR(DMSO−d )δ 0.79+0.83(d,J=7.1Hz,6H), 2.06−2.12(m,1H), 2.14(s,3H), 4.39−4.42(m,1H), 7.23(d,J=8.1Hz,2H), 8.16(s,1H), 8.21(d,J=8.1Hz,2H), 8.41(d,J=8.6Hz,1H), 8.52(s,1H), 12.96(s,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 0.79 + 0.83 (d, J = 7.1Hz, 6H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 4.39-4.42 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.1Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1Hz, 2H ), 8.41 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 12.96 (s, 1H).
【0204】 [0204]
実施例129 Example 129
【化162】 [Of 162]
N−{[5−(4−メトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}−D−バリン N - {[5- (4- methoxyphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl}-D-valine
H−NMR(DMSO−d )δ0.98+1.00(d,J=7.1Hz,6H), 2.26−2.30(m,1H), 3.89(s,3H), 4.57−4.60(m,1H), 7.14(d,J=8.9Hz,2H), 8.31(s,1H), 8.48(d,J=8.9Hz,2H), 8.60(d,J=8.5Hz,1H), 8.68(s,1H), 13.18(s,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ0.98 + 1.00 (d, J = 7.1Hz, 6H), 2.26-2.30 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4 .57-4.60 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.9Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.9Hz, 2H) , 8.60 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 13.18 (s, 1H).
【0205】 [0205]
実施例130 Example 130
【化163】 [Of 163]
(2S)−2−({[5−(4−メトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}アミノ)ブタノイック アシッド (2S) -2 - ({[5- (4- methoxyphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl} amino) Butanoikku Acid
H−NMR(DMSO−d )δ 0.94(t,J=7.4Hz,3H), 1.83−2.02(m,2H), 3.89(s,3H), 4.58−4.63(m,1H), 7.15(d,J=9.0Hz,2H), 8.32(s,1H), 8.53(d,J=9.0Hz,2H), 8.65(s,1H), 8.68(s,1H), 13.23(s,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 0.94 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.83-2.02 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4. 58-4.63 (m, 1H), 7.15 (d, J = 9.0Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.53 (d, J = 9.0Hz, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 13.23 (s, 1H).
【0206】 [0206]
実施例131 Example 131
【化164】 [Of 164]
1−{[5−(4−エチルフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}−L−プロリン 1 - {[5- (4-ethylphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl}-L-proline
H−NMR(DMSO−d )δ 1.03(t,J=7.6Hz,3H), 1.67−2.14(m,4H), 2.50(q,J=7.6Hz,2H), 3.46+3.64(bs,2H), 4.27+4.89(bs,1H), 7.25(d,J=8.0Hz,2H), 8.06(s,1H), 8.09(d,J=8.0Hz,2H), 8.29+8.40(s,1H), 12.53(s,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 1.03 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.67-2.14 (m, 4H), 2.50 (q, J = 7.6Hz , 2H), 3.46 + 3.64 (bs, 2H), 4.27 + 4.89 (bs, 1H), 7.25 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.29 + 8.40 (s, 1H), 12.53 (s, 1H).
【0207】 [0207]
実施例132 Example 132
【化165】 [Of 165]
1−{[5−(4−イソプロピルフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}−L−プロリン 1 - {[5- (4-isopropylphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl}-L-proline
H−NMR(DMSO−d )δ 1.27(d,J=6.9Hz,6H), 1.88−2.35(m,4H), 2.99−3.02(m,1H), 3.69+3.83(bs,2H), 4.48+5.11(bs,1H), 7.49(d,J=8.4Hz,2H), 8.26(s,1H), 8.29(d,J=8.4Hz,2H), 8.50+8.61(s,1H), 12.54(s,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 1.27 (d, J = 6.9Hz, 6H), 1.88-2.35 (m, 4H), 2.99-3.02 (m, 1H ), 3.69 + 3.83 (bs, 2H), 4.48 + 5.11 (bs, 1H), 7.49 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8. 29 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.50 + 8.61 (s, 1H), 12.54 (s, 1H).
【0208】 [0208]
実施例133 Example 133
【化166】 [Of 166]
1−{[5−(4−tert−ブチルフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}−L−プロリン 1 - {[5- (4-tert- butylphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl}-L-proline
H−NMR(DMSO−d )δ 1.35(s,9H), 1.87−2.36(m,4H), 3.67+3.85(bs,2H), 4.49+5.12(bs,1H), 7.63(d,J=8.4Hz,2H), 8.26(s,1H), 8.30(d,J=8.4Hz,2H), 8.51+8.61(s,1H), 12.53(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 1.35 (s, 9H), 1.87-2.36 (m, 4H), 3.67 + 3.85 (bs, 2H), 4.49 + 5.12 ( bs, 1H), 7.63 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.51 + 8.61 ( s, 1H), 12.53 (bs, 1H).
【0209】 [0209]
実施例134 Example 134
【化167】 [Of 167]
N−{[5−(4−メトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]pyrimidinピリミジ−3−ニル]カルボニル}−L−アラニン N - {[5- (4- methoxyphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidin pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl}-L-alanine
H−NMR(DMSO−d )δ 1.37(d,J=7.0Hz,3H), 3.74(s,3H), 4.41−4.44(m,1H), 6.99(d,J=8.9Hz,2H), 8.17(s,1H), 8.40(d,J=8.9Hz,2H), 8.52(s,1H), 8.55(d,J=6.5Hz,1H), 13.08(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 1.37 (d, J = 7.0Hz, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.41-4.44 (m, 1H), 6. 99 (d, J = 8.9Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.9Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.55 ( d, J = 6.5Hz, 1H), 13.08 (bs, 1H).
【0210】 [0210]
実施例135 Example 135
【化168】 [Of 168]
N−{[5−(5−クロロチエン−2−イル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−D−バリン N - {[5- (5- chlorothien-2-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl}-D-valine
H−NMR(DMSO−d )δ1.02(m,6H), 2.28(m,1H), 4.55(m,1H), 7.42(m,1H), 8.08+8.17 (d,J=8.8Hz,1H), 8.38(s,1H), 8.68(m,1H), 13.09(br,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.02 (m, 6H), 2.28 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 8.08 + 8. 17 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.68 (m, 1H), 13.09 (br, 1H)
【0211】 [0211]
実施例136 Example 136
【化169】 [Of 169]
1−{[5−(5−クロロチエン−2−イル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−D−プロリン 1 - {[5- (5-chlorothien-2-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl}-D-proline
H−NMR(DMSO−d )δ1.82−2.12(m,3H), 2.32(m,1H), 3.56(s,3H), 3.65+3.80(m,2H), 4.46+5.05(m,1H),7.38(m,1H),8.28−8.32(m,2H), 8.47+8.57(s,1H), 12.51(br,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.82-2.12 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.65 + 3.80 (m, 2H ), 4.46 + 5.05 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 8.28-8.32 (m, 2H), 8.47 + 8.57 (s, 1H), 12.51 ( br, 1H)
【0212】 [0212]
実施例137 Example 137
【化170】 [Of 170]
1−{[5−(4−イソプロポキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ [1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−L−プロリン 1 - {[5- (4-isopropoxyphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl}-L-proline
H−NMR(DMSO−d )δ1.32(d,J=6.0Hz,6H), 1.82−2.08(m,3H), 2.33(m,1H),3.67+3.83 (m,2H), 4.47+5.10(m,1H),4.79 (septJ=6.0Hz,1H), 7.22 (m,2H), 8.22+8.23(s,1H), 8.32(m,2H), 8.46+8.57(s,1H), 12.52(br,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.32 (d, J = 6.0Hz, 6H), 1.82-2.08 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 3.67 + 3 .83 (m, 2H), 4.47 + 5.10 (m, 1H), 4.79 (septJ = 6.0Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 8.22 + 8.23 ​​(s, 1H ), 8.32 (m, 2H), 8.46 + 8.57 (s, 1H), 12.52 (br, 1H)
【0213】 [0213]
実施例138 Example 138
【化171】 [Of 171]
1−{[5−(5−クロロチエン−2−イル)−7−(ペンタフルオロエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−L−プロリン 1 - {[5- (5-chlorothien-2-yl) -7- (pentafluoroethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl}-L-proline
H−NMR(DMSO−d )δ1.83−2.12(m,3H), 2.33(m,1H), 3.66+3.81(m,2H), 4.46+5.02(m,1H), 7.37(m,2H), 8.33(m,2H), 8.47+8.56(s,1H), 12.61(br,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.83-2.12 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 3.66 + 3.81 (m, 2H), 4.46 + 5.02 (m , 1H), 7.37 (m, 2H), 8.33 (m, 2H), 8.47 + 8.56 (s, 1H), 12.61 (br, 1H)
【0214】 [0214]
実施例139 Example 139
【化172】 [Of 172]
1−{[5−(5−メチルチエン−2−イル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−L−プロリン 1 - {[5- (5-methylthien-2-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl}-L-proline
H−NMR(DMSO−d )δ1.82−2.01(m,3H), 2.30(m,1H), 2.54(s,3H), 3.65+3.85(m,2H),4.44+5.13(m,1H), 7.01(m,1H), 8.17−8.22(m,2H), 8.42+8.52(s,1H), 12.50(br,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.82-2.01 (m, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 3.65 + 3.85 (m, 2H ), 4.44 + 5.13 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 8.17-8.22 (m, 2H), 8.42 + 8.52 (s, 1H), 12.50 ( br, 1H)
【0215】 [0215]
実施例140 Example 140
【化173】 [Of 173]
N−シクロヘキシル−N−{[5−(4−メトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}グリシン N- cyclohexyl -N - {[5- (4- methoxyphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl} glycine
H−NMR(DMSO−d )δ1.02−2.42(m,10H), 3.96(s,3H), 4.01+4.39(s,2H), 4.03+4.50(bs,1H), 7.21−8.32(m,3H), 8.41−8.56(m,3H), 12.55(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.02-2.42 (m, 10H), 3.96 (s, 3H), 4.01 + 4.39 (s, 2H), 4.03 + 4.50 (bs , 1H), 7.21-8.32 (m, 3H), 8.41-8.56 (m, 3H), 12.55 (bs, 1H).
【0216】 [0216]
実施例141 Example 141
【化174】 [Of 174]
N−(4−フルオロベンジル)−N−{[5−(4−メトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}グリシン N-(4-fluorobenzyl) -N - {[5- (4- methoxyphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl} glycine
H−NMR(DMSO−d )δ3.67+3.82(s,3H), 3.86+4.06(s,2H), 4.57+4.64(s,2H), 6.84−8.11(m,9H), 8.30(s,1H), 12.63(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ3.67 + 3.82 (s, 3H), 3.86 + 4.06 (s, 2H), 4.57 + 4.64 (s, 2H), 6.84-8.11 (m, 9H), 8.30 (s, 1H), 12.63 (bs, 1H).
【0217】 [0217]
実施例142 Example 142
【化175】 [Of 175]
N−{[5−(4−フェノキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−β−アラニン N - {[5- (4- phenoxyphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl}-.beta.-alanine
H−NMR(DMSO−d )δ2.49(m,2H), 3.60(m,2H),7.17(m,4H), 7.27(m,1H), 7.49 (m,2H), 8.29(s,1H), 8.37(brs,1H), 8.54(m,1H), 8.68(s,1H),12.51(s,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ2.49 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 7.17 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.49 ( m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.37 (brs, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 12.51 (s, 1H)
【0218】 [0218]
実施例143 Example 143
【化176】 [Of 176]
N−{[5−(4−フェノキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボイル}グリシン N - {[5- (4- phenoxyphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl] Karuboiru} glycine
H−NMR(DMSO−d )δ4.15(d,J=5.1Hz,2H), 7.15(m,2H),7.17(d,J=11.4Hz,2H), 7.27(m,1H), 7.48−7.51(m,2H), 8.34(s,1H), 8.47(t,J=5.1Hz,1H), 8.61(m,2H), 8.70 (s,1H),13.05(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ4.15 (d, J = 5.1Hz, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.17 (d, J = 11.4Hz, 2H), 7 .27 (m, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.47 (t, J = 5.1Hz, 1H), 8.61 (m , 2H), 8.70 (s, 1H), 13.05 (brs, 1H)
【0219】 [0219]
実施例144 Example 144
【化177】 [Of 177]
N−メチルl−N−{[5−(4−フェノキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}グリシン N- methyl-l-N - {[5- (4- phenoxyphenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl} glycine
H−NMR(DMSO−d )δ3.05+3.22(s,3H), 4.21+4.35(s,2H),7.16(m,4H), 7.25(t,J=7.2Hz,1H), 7.48 (m,2H), 8.23+8.26(s,1H), 8.38−8.43(m,2H), 8.47+8.58(s,1H),12.75(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ3.05 + 3.22 (s, 3H), 4.21 + 4.35 (s, 2H), 7.16 (m, 4H), 7.25 (t, J = 7 .2Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 8.23 ​​+ 8.26 (s, 1H), 8.38-8.43 (m, 2H), 8.47 + 8.58 (s, 1H), 12.75 (brs, 1H)
【0220】 [0220]
実施例145 Example 145
【化178】 [Of 178]
N−{[5−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−N−メチルグリシン N - {[5- [4- (4- chlorophenoxy) phenyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl} -N- methylglycine
H−NMR(DMSO−d )δ3.05+3.21(s,3H), 4.21+4.36(s,2H),7.17−7.20(m,4H), 7.50−7.53(m,2H), 8.23 (m,1H), 8.31−8.44(m,2H), 8.47+8.58(s,1H), 12.74(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ3.05 + 3.21 (s, 3H), 4.21 + 4.36 (s, 2H), 7.17-7.20 (m, 4H), 7.50-7 .53 (m, 2H), 8.23 ​​(m, 1H), 8.31-8.44 (m, 2H), 8.47 + 8.58 (s, 1H), 12.74 (brs, 1H)
【0221】 [0221]
実施例146 Example 146
【化179】 [Of 179]
N−{[5−[4−(4−メトキシフェノキシ)フェニル]−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−N−メチルグリシン N - {[5- [4- (4- methoxyphenoxy) phenyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl} -N- methylglycine
H−NMR(DMSO−d )δ3.04+3.21(s,3H), 4.21+4.36 (s,2H),7.01−7.10(m,4H), 7.13(d,J=8.8Hz,2H), 8.20+8.23 (s,1H), 8.33−8.41(m,2H), 8.46−8.57(s,1H), 12.74(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ3.04 + 3.21 (s, 3H), 4.21 + 4.36 (s, 2H), 7.01-7.10 (m, 4H), 7.13 (d , J = 8.8Hz, 2H), 8.20 + 8.23 ​​(s, 1H), 8.33-8.41 (m, 2H), 8.46-8.57 (s, 1H), 12.74 (brs, 1H)
【0222】 [0222]
実施例147 Example 147
【化180】 [Of 180]
N−{[5−[4−(4−メトキシフェノキシ)フェニル]−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−β−アラニン N - {[5- [4- (4- methoxyphenoxy) phenyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl}-.beta.-alanine
H−NMR(DMSO−d )δ2.55(m,2H), 3.61(m,2H),3.79(s,3H), 7.02−7.11(m,4H), 7.14 (m,2H), 8.26(s,1H), 8.33(br,1H), 8.50(d,J=8.8Hz,2H),8.67(s,1H),12.50(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ2.55 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 7.02-7.11 (m, 4H), 7.14 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.33 (br, 1H), 8.50 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.67 (s, 1H) , 12.50 (brs, 1H)
【0223】 [0223]
実施例148 Example 148
【化181】 [Of 181]
N−{[5−(1,1'−ビフェニル−4−イル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}グリシン N - {[5- (1,1'- biphenyl-4-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl} glycine
H−NMR(DMSO−d )4.19(d,J=10.4Hz,2H),7.47(m,1H),7.52−7.56(m,2H),7.91(d,J=8.6Hz,2H),8.45(s,1H), 8.51(t,J=10.4Hz,,1H), 8.68(d,J=8.6Hz,2H), 8.75(s,1H), 12.99(s,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) 4.19 (d, J = 10.4Hz, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.51 (t, J = 10.4Hz ,, 1H), 8.68 (d, J = 8.6Hz, 2H ), 8.75 (s, 1H), 12.99 (s, 1H)
【0224】 [0224]
実施例149 Example 149
【化182】 [Of 182]
N−{[5−(1,1'−ビフェニル−4−イル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−N−メチルグリシン N - {[5- (1,1'- biphenyl-4-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl} -N- methylglycine
H−NMR(DMSO−d )δ3.08+3.26(s,3H), 4.24+4.39 (s,2H),7.44(m,1H), 7.53(m,2H), 7.81 (m,2H), 7.92(m,2H), 8.35(d,J=11.2Hz,1H), 8.46−8.51(m,2H),8.61(s,1H),12.77(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ3.08 + 3.26 (s, 3H), 4.24 + 4.39 (s, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.92 (m, 2H), 8.35 (d, J = 11.2Hz, 1H), 8.46-8.51 (m, 2H), 8.61 ( s, 1H), 12.77 (brs, 1H)
【0225】 [0225]
実施例150 Example 150
【化183】 [Of 183]
1−{[5−(1,1'−ビフェニル−4−イル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−L−プロリン 1 - {[5- (1,1'-biphenyl-4-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl}-L-proline
H−NMR(DMSO−d )δ1.95+2.33(m,4H),3.69+3.87(m,2H), 4.50+5.08(m,1H),7.44(m,1H), 7.53 (m,2H), 7.82(m,2H), 7.93(d,J=5.2Hz,2H), 8.31+8.36 (s,1H), 8.45−8.48 (m,2H), 8.52+8.63 (s,1H),12.56(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.95 + 2.33 (m, 4H), 3.69 + 3.87 (m, 2H), 4.50 + 5.08 (m, 1H), 7.44 (m, 1H ), 7.53 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.93 (d, J = 5.2Hz, 2H), 8.31 + 8.36 (s, 1H), 8.45- 8.48 (m, 2H), 8.52 + 8.63 (s, 1H), 12.56 (brs, 1H)
【0226】 [0226]
実施例151 Example 151
【化184】 [Of 184]
1−{[5−[4−(4−メトキシフェノキシ)フェノキシ]−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−L−プロリン 1 - {[5- [4- (4-methoxyphenoxy) phenoxy] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl}-L-proline
H−NMR(DMSO−d )δ1.95+2.33(m,4H),3.67+3.83(m,2H),3.78(s,3H), 4.66+5.00(m,1H),7 . 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.95 + 2.33 (m, 4H), 3.67 + 3.83 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.66 + 5.00 (m, 1H ), 7. 02−7.14(m,6H), 8.24 (s,1H), 8.35(d,J=9.6Hz,2H), 8.48+8.59 (s,1H),12.51(brs,1H) 02-7.14 (m, 6H), 8.24 (s, 1H), 8.35 (d, J = 9.6Hz, 2H), 8.48 + 8.59 (s, 1H), 12.51 ( brs, 1H)
【0227】 [0227]
実施例152 Example 152
【化185】 [Of 185]
1−{[5−(2'−フルオロ1,1'−ビフェニル−4−イル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−L−プロリン 1 - {[5- (2'-fluoro 1,1'-biphenyl-4-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl}-L-proline
H−NMR(DMSO−d )δ1.86−2.11(m,3H), 2.35 (m,1H),3.69+3.84(m,2H), 4.50+5.03(m,1H), 7.47 (m,1H), 7.54(m,2H), 7.67(m,2H), 7.80(m,1H), 8.30−8.37(m,2H), 8.41−8.43(s,1H), 8.55−8.67(s,1H), 12.56(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.86-2.11 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.69 + 3.84 (m, 2H), 4.50 + 5.03 (m , 1H), 7.47 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.30-8.37 (m, 2H), 8.41-8.43 (s, 1H), 8.55-8.67 (s, 1H), 12.56 (brs, 1H)
【0228】 [0228]
実施例153 Example 153
【化186】 [Of 186]
N−{[5−(2'−フルオロ1,1'−ビフェニル−4−イル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−N−メチルグリシン N - {[5- (2'- fluoro 1,1'-biphenyl-4-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl} -N- methyl glycine
H−NMR(DMSO−d )δ3.08+3.24(s,3H), 4.25+4.34 (s,2H),7.48(m,1H), 7.55(m,2H), 7.67 (m,2H), 7.78(m,1H), 8.31−8.43(m,3H), 8.52+8.64(s,1H), 12.76(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ3.08 + 3.24 (s, 3H), 4.25 + 4.34 (s, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 8.31-8.43 (m, 3H), 8.52 + 8.64 (s, 1H), 12.76 (brs, 1H)
【0229】 [0229]
実施例154 Example 154
【化187】 [Of 187]
1−{[5−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−L−プロリン 1 - {[5- [4- (4-fluorophenoxy) phenyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl}-L-proline
H−NMR(DMSO−d )δ1.82−1.99(m,2H), 2.31 (m,1H), 3.66+3.83(m,2H), 4.66+5.02 (m,1H), 7.15(m,1H), 7.20−7.25(m,2H), 7.28−7.34(m,2H),8.24+8.26(s,1H),8.36−8.40(m,2H), 8.49+8.60(s,1H),12.53(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.82-1.99 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 3.66 + 3.83 (m, 2H), 4.66 + 5.02 (m , 1H), 7.15 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 8.24 + 8.26 (s, 1H), 8.36-8.40 (m, 2H), 8.49 + 8.60 (s, 1H), 12.53 (brs, 1H)
【0230】 [0230]
実施例155 Example 155
【化188】 [Of 188]
N−{[5−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−N−メチルグリシン N - {[5- [4- (4- fluorophenoxy) phenyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl} -N- methylglycine
H−NMR(DMSO−d )δ3.04+3.21(s,3H), 4.20+4.36 (s,2H),7.13(d,J=8.8Hz,2H), 7.19−7.25(m,2H), 7.28−7.36 (m,2H), 8.24(d,J=11.6Hz,1H), 8.36−8.44(m,2H), 8.47+8.58(s,1H),12.83(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ3.04 + 3.21 (s, 3H), 4.20 + 4.36 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.19 -7.25 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 2H), 8.24 (d, J = 11.6Hz, 1H), 8.36-8.44 (m, 2H) , 8.47 + 8.58 (s, 1H), 12.83 (brs, 1H)
【0231】 [0231]
実施例156 Example 156
【化189】 [Of 189]
1−{[5−(2'−フルオロ1,1'−ビフェニル−4−イル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−D−プロリン 1 - {[5- (2'-fluoro 1,1'-biphenyl-4-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl}-D-proline
H−NMR(DMSO−d )δ1.94+2.35(m,4H),3.69+3.84(m,2H), 4.50+4.63(m,1H),7.47(m,1H), 7.55 (m,2H), 7.67(d,J=8.4Hz,2H), 7.80(t,J=8.4Hz,1H), 8.31−8.36 (m,2H), 8.42+8.43 (s,1H),8.55+8.66(s,1H),12.56(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.94 + 2.35 (m, 4H), 3.69 + 3.84 (m, 2H), 4.50 + 4.63 (m, 1H), 7.47 (m, 1H ), 7.55 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.80 (t, J = 8.4Hz, 1H), 8.31-8.36 (m , 2H), 8.42 + 8.43 (s, 1H), 8.55 + 8.66 (s, 1H), 12.56 (brs, 1H)
【0232】 [0232]
実施例157 Example 157
【化190】 [Of 190]
1−{[5−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルl]−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−D−プロリン 1 - {[5- [4- (4-fluorophenoxy) phenyl l]-7-(trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl}-D-proline
H−NMR(DMSO−d )δ1.95+2.31(m,4H),3.65+3.83(m,2H), 4.46+5.06(m,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H), 7.20−7.25 (m,2H), 7.32(m,2H), 8.26(s,1H), 8.38 (d,J=8.8Hz,2H), 8.49+8.60 (s,1H),12.51(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.95 + 2.31 (m, 4H), 3.65 + 3.83 (m, 2H), 4.46 + 5.06 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.8Hz , 2H), 8.49 + 8.60 (s, 1H), 12.51 (brs, 1H)
【0233】 [0233]
実施例158 Example 158
【化191】 [Of 191]
N−{[5−(2'−フルオロ1,1'−ビフェニル−4−イル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−L−バリン N - {[5- (2'- fluoro 1,1'-biphenyl-4-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl}-L-valine
H−NMR(DMSO−d )δ1.00(d,J=6.8Hz,3H),1.02(d,J=6.8Hz,3H),2.30(m,1H), 4.61(dd,J=4.4,8.8Hz,1H),7.48(m,1H), 7.53 7.56(m,2H), 7.68(m,2H), 7.79 (t,J=8.0Hz,1H), 8.43−8.53 (m,3H), 8.59 (d,J=8.4Hz,1H),8.78(s,1H),13.18(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.00 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.8Hz, 3H), 2.30 (m, 1H), 4 .61 (dd, J = 4.4,8.8Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.53 7.56 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7. 79 (t, J = 8.0Hz, 1H), 8.43-8.53 (m, 3H), 8.59 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 13.18 (brs, 1H)
【0234】 [0234]
実施例159 Example 159
【化192】 [Of 192]
N−{[5−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−L−バリン N - {[5- [4- (4- fluorophenoxy) phenyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl}-L-valine
H−NMR(DMSO−d )δ0.97(t,J=7.2Hz,6H),2.25(m,1H), 4.54(m,1H),7.11(d,J=8.8Hz,2H), 7.22−7.28 (m,2H), 7.33(t,J=8.8Hz,2H), 8.34(s,1H), 8.53 (d,J=8.8Hz,2H), 8.61 (br,1H),8.70(s,1H),13.19(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ0.97 (t, J = 7.2Hz, 6H), 2.25 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.33 (t, J = 8.8Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.53 (d , J = 8.8Hz, 2H), 8.61 (br, 1H), 8.70 (s, 1H), 13.19 (brs, 1H)
【0235】 [0235]
実施例160 Example 160
【化193】 [Of 193]
N−{[5−(2'−フルオロ1,1'−ビフェニル−4−イル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−2−メチルアラニン N - {[5- (2'- fluoro 1,1'-biphenyl-4-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl} -2-methyl alanine
H−NMR(DMSO−d )δ1.68(s,6H),7.48(m,1H), 7.51−7.58(m,2H),7.65−7.70(m,2H), 7.79 (t,J=8.0Hz,1H), 8.47−8.58(m,3H), 8.72−8.74(m,2H), 13.16(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.68 (s, 6H), 7.48 (m, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.65-7.70 (m , 2H), 7.79 (t, J = 8.0Hz, 1H), 8.47-8.58 (m, 3H), 8.72-8.74 (m, 2H), 13.16 (brs , 1H)
【0236】 [0236]
実施例161 Example 161
【化194】 [Of 194]
N−{[5−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}−2−メチルアラニン N - {[5- [4- (4- fluorophenoxy) phenyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl] carbonyl} -2-methylalanine
H−NMR(DMSO−d )δ1.65(s,6H),7.13(d,J=8.8Hz,2H), 7.22−7.27(m,21H),7.30−7.37(m,2H), 8.33 (s,1H), 8.57(d,J=8.8Hz,2H), 8.66(s,1H), 8.69 (br,1H), 13.09(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.65 (s, 6H), 7.13 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.22-7.27 (m, 21H), 7.30 -7.37 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.69 (br, 1H ), 13.09 (brs, 1H)
【0237】 [0237]
実施例162 Example 162
【化195】 [Of 195]
1−[(5,7−ジフェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)カルボニル]−L−プロリン 1 - [(5,7-diphenyl [1,5-a] pyrimidine-3-yl) carbonyl] -L- proline
H−NMR(DMSO−d )δ1.87−2.01(m,4H), 3.91(m,2H),4.49(m,1H), 7.57−7.68(m,6H), 7.96 (s,1H), 8.20(m,2H), 8.37(m,2H), 8.49(s,1H), 12.49(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.87-2.01 (m, 4H), 3.91 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 7.57-7.68 (m , 6H), 7.96 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.37 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 12.49 (brs, 1H)
【0238】 [0238]
実施例163 Example 163
【化196】 [Of 196]
N−[(5,7−ジフェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)カルボニル]−N−メチルグリシン N - [(5,7-diphenyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl) carbonyl] -N- methyl-glycine
H−NMR(DMSO−d )δ 3.08+3.29(s,3H), 4.29+4.49 (s,2H),7.57−7.68(m,6H), 7.94+7.96(s,1H), 8.17−8.24(m,2H), 8.35−8.43+8.48(m,3H), 12.72(brs,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 3.08 + 3.29 (s, 3H), 4.29 + 4.49 (s, 2H), 7.57-7.68 (m, 6H), 7.94 + 7. 96 (s, 1H), 8.17-8.24 (m, 2H), 8.35-8.43 + 8.48 (m, 3H), 12.72 (brs, 1H)
【0239】 [0239]
実施例164:N−イソプロピル−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドVの合成【化197】 Example 164: N-Isopropyl-5- (6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl) -7 Synthesis of (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide V 197 ]
【0240】 [0240]
化合物IIの製法: Compound II of the formula:
氷冷下のI(3.4g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)のジクロロメタン(50ml)溶液に、オギザリルクロリド(2.1ml)を加えた後、ゆっくりと室温まで昇温した。 Of ice-cold I (3.4 g) and N, in dichloromethane (50ml) solution of N- dimethylformamide (1 drop), was added to oxalyl chloride (2.1 ml), was warmed to room temperature slowly. 一晩攪拌した後、減圧濃縮した。 After stirring overnight, and then concentrated under reduced pressure. 残渣にテトラヒドロフラン(40ml)を加え溶液を調製した後、これを氷冷下のO−メチルヒドロキシルアンモニウムクロリド(4.3g)、炭酸水素ナトリウム(7.4g)、テトラヒドロフラン(40ml)、水(10ml)の混合液に滴下した。 After preparing a solution in tetrahydrofuran (40 ml) to the residue, which under ice-cooling O- methyl hydroxylammonium chloride (4.3 g), sodium bicarbonate (7.4 g), tetrahydrofuran (40 ml), water (10ml) It was added dropwise to a mixture of. 30分後、重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。 After 30 min, and extracted with ethyl acetate by adding aqueous sodium bicarbonate solution. 油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。 Oil layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、油状物(4.35g)を得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: hexane / ethyl acetate = 2/1) to give an oil (4.35 g).
これにモルホリン(10ml)を加えて,110℃で10時間攪拌した。 To this was added morpholine (10 ml), and stirred for 10 hours at 110 ° C.. 室温に戻し、酢酸エチルと食塩水から抽出した。 Returned to room temperature and extracted from ethyl acetate and brine. 油層を水洗し、硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮した。 The oil layer was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 黄色固体としてII(5.4g)を得た。 It was obtained II (5.4 g) as a yellow solid.
化合物IIIの製法: Compound III of the formula:
氷冷下のII(5.4g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、メチルマグネシウムブロミド(0.93モル濃度のテトラヒドロフラン溶液、27.5ml)を滴下した。 In tetrahydrofuran (20ml) solution of ice II (5.4 g), was added dropwise methyl magnesium bromide (0.93 molar solution in tetrahydrofuran, 27.5 ml). 1時間後、塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 After 1 hour, poured into ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. 油層を水洗後、硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮した。 After washing the oil layer, it was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 黄色固体としてIII(3.75g)を得た。 It was obtained as a yellow solid III a (3.75 g).
【0241】 [0241]
化合物IVの製法: Compound IV of the formula:
氷冷下のIII(3.75g)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に、60%水素化ナトリウム(0.8g、ミネラルオイル分散)を加えた。 In tetrahydrofuran (50ml) solution of ice III (3.75 g), was added 60% sodium hydride (0.8 g, mineral oil dispersion). 30分後、室温として1時間攪拌し、再び氷冷した。 After 30 minutes, it stirred for 1 hour as room temperature, cooled again with ice. これにトリフルオロ酢酸エチル(2.7ml)を滴下した。 To this was added dropwise ethyl trifluoroacetate (2.7 ml). ゆっくりと室温まで昇温し、終夜攪拌した。 Slowly warmed to room temperature and stirred overnight. 酢酸(0.5ml)で反応をクエンチし、減圧濃縮した。 The reaction was quenched with acetic acid (0.5 ml), and concentrated under reduced pressure. 残渣にエチル−3−アミノ−4−ピラゾールカルボキシレート(2.78g)、酢酸(50ml)を加えて、110℃で10時間攪拌した。 The residue in ethyl-3-amino-4-pyrazole carboxylate (2.78 g), was added acetic acid (50 ml), and stirred for 10 hours at 110 ° C.. 減圧濃縮後、残渣に水(100ml)、炭酸水素ナトリウムを加えてpH8−9とし、ヘキサン(50ml)を加えて、1時間攪拌した。 After concentration under reduced pressure, the residue in water (100 ml), was added sodium bicarbonate and pH 8-9, by addition of hexane (50 ml), and stirred for 1 hour. 出ていた固体を濾取し、減圧乾燥した。 It was collected by filtration and out which was solid, and dried under reduced pressure. 黄色固体IV(5.4g)を得た。 To give a yellow solid IV a (5.4 g).
化合物Vの製法: Compound V of the formula:
IV(2g)、6規定塩酸(15ml)、1,4−ジオキサン(20ml)を混合し、100℃で7時間攪拌した。 IV (2g), 6 N hydrochloric acid (15 ml), and mixed 1,4-dioxane (20 ml), was stirred for 7 hours at 100 ° C.. 減圧濃縮し、黄色固体(2g)を得た。 And concentrated under reduced pressure to give a yellow solid (2 g).
この黄色固体(0.2g)、トリエチルアミン(0.07ml)、イソプロピルアミン(0.1ml)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(74mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(92mg)のジクロロメタン(15ml)溶液を、室温にて24時間撹拌した。 The yellow solid (0.2 g), triethylamine (0.07 ml), isopropylamine (0.1 ml), 1-hydroxybenzotriazole (74 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) - carbodiimide hydrochloride dichloromethane (15ml) solution of (92 mg), and stirred for 24 hours at room temperature. 炭酸カリウム水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。 Poured into potassium carbonate solution and extracted with chloroform. 油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。 Oil layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/4)で精製し、表題化合物である橙色固体V(40mg)を得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: hexane / ethyl acetate = 1/4) to give an orange solid V (40 mg) of the title compound.
H−NMR(CDCl )δ1.35(d,J=6.5Hz,6H), 3.75(m,4H),3.82(m,4H), 4.34(m,1H), 6.78 (d,J=9.1Hz,1H), 7.60 (s,1H), 7.84(d,J=7.6Hz,1H), 8.19(dd,J=2.6,9.1Hz,1H), 8.72(s,1H), 8.94(d,J=2.6Hz,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.35 (d, J = 6.5Hz, 6H), 3.75 (m, 4H), 3.82 (m, 4H), 4.34 (m, 1H), 6.78 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.6 , 9.1Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.6Hz, 1H)
【0242】 [0242]
実施例164と同様にして、実施例165から実施例173を合成した。 In the same manner as in Example 164 was synthesized in Example 173 from Example 165.
実施例165 Example 165
【化198】 [Of 198]
N−イソプロピル−5−ピリジン−3−イル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド N- isopropyl-5-pyridin-3-yl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ 1.35(d,J=6.6Hz,6H), 4.36(m,1H),7.58(m,1H), 7.74(br,2H), 8.37 (m,1H), 8.83(s,1H), 8.86(dd,J=1.6,4.8Hz,1H), 9.37(m,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.35 (d, J = 6.6Hz, 6H), 4.36 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.74 (br, 2H) , 8.37 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.86 (dd, J = 1.6,4.8Hz, 1H), 9.37 (m, 1H)
【0243】 [0243]
実施例166 Example 166
【化199】 [Of 199]
3−(morpholin−4−ylcarbonyl)−5−pyridin−3−yl−7−(trifluoromethyl)pyrazolo[1,5−a]pyrimidine 3- (morpholin-4-ylcarbonyl) -5-pyridin-3-yl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
3−(モルホリン−4−イルカルボニル)−5−ピリミジン−3−イル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3- (morpholin-4-ylcarbonyl) -5-pyrimidin-3-yl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 3.77(br,8H), 7.54(m,1H),7.73(s,1H), 8.45(m,1H), 8.57 (s,1H), 8.83 (dd,J=1.6,4.8Hz,1H), 9.34(d,J=1.6Hz,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ 3.77 (br, 8H), 7.54 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.57 (s , 1H), 8.83 (dd, J = 1.6,4.8Hz, 1H), 9.34 (d, J = 1.6Hz, 1H)
【0244】 [0244]
実施例167 Example 167
【化200】 [Of 200]
3−(モリホリン−4−イルカルボニル)−5−ピリジン−4−イル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3- (morpholine-4-ylcarbonyl) -5-pyridin-4-yl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ3.77(br,8H), 7.75(s,1H),7.99(m,2H), 8.59(s,1H), 8.88 (m,2H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.77 (br, 8H), 7.75 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.88 (m, 2H)
【0245】 [0245]
実施例168 Example 168
【化201】 [Of 201]
3−(モルホリン−4−イルカルボニル)−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3- (morpholin-4-ylcarbonyl) -5- (6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ3.70−3.89(m,16H), 6.75(d,J=9.1Hz,1H),4.36(s,2H), 7.59(s,1H), 8.27 (dd,J=2.3,9.1Hz,1H), 8.49 (s,1H), 8.93(d,J=2.3Hz,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.70-3.89 (m, 16H), 6.75 (d, J = 9.1Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 7.59 (s , 1H), 8.27 (dd, J = 2.3,9.1Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.3Hz, 1H)
【0246】 [0246]
実施例169 Example 169
【化202】 [Of 202]
N−イソプロピル−5−(2−ピロリジン−1−イルピリジン−4−イル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド N- isopropyl-5- (2-pyrrolidin-1-ylpyridin-4-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ1.35(d,J=6.5Hz,6H), 3.10(m,4H),3.58(m,4H), 4.36(m,1H), 6.99 (s,1H), 7.07(dd,J=1.5,5.2Hz,1H), 7.70(s,1H), 7.80(br,1H), 8.38(dd,J=0.5,5.2Hz,1H),8.83(s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.35 (d, J = 6.5Hz, 6H), 3.10 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 4.36 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 1.5,5.2Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (br, 1H), 8.38 ( dd, J = 0.5,5.2Hz, 1H), 8.83 (s, 1H)
【0247】 [0247]
実施例170 Example 170
【化203】 [Of 203]
3−(モルホリン−4−イルカルボニル)−5−(2−ピロリジン−1−イルピリジン−4−イル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3- (morpholin-4-ylcarbonyl) -5- (2-pyrrolidin-1-ylpyridin-4-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.09(m,4H), 3.57(m,4H),3.87(br,8H), 7.01(s,1H), 7.09(dd,J=1.5,5.3Hz,1H), 7.68(s,1H), 8.36(d,J=4.4,5.3Hz,1H),8.59(s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.09 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 3.87 (br, 8H), 7.01 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 1.5,5.3Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.4,5.3Hz, 1H), 8.59 (s, 1H)
【0248】 [0248]
実施例171 Example 171
【化204】 [Of 204]
N−イソプロピル−5−(2−モルホリン−4−イルピリジン−4−イル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド N- isopropyl-5- (2-morpholin-4-ylpyridin-4-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ1.34(d,J=6.5Hz,6H), 3.65(m,4H),3.88(m,4H), 4.37(m,1H), 7.22 (dd,J=1.4,5.2Hz,1H), 7.29(s,1H), 7.69(s,1H), 7.74(d,J=7.7Hz,1H), 8.44(dd,J=0.5,5.2Hz,1H), 8.83(s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.34 (d, J = 6.5Hz, 6H), 3.65 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.37 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 1.4,5.2Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.7Hz, 1H ), 8.44 (dd, J = 0.5,5.2Hz, 1H), 8.83 (s, 1H)
【0249】 [0249]
実施例172 Example 172
【化205】 [Of 205]
3−(モルホリン−4−イルカルボニル)−5−(2−モルホリン−4−イルピリジン−4−イル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3- (morpholin-4-ylcarbonyl) -5- (2-morpholin-4-ylpyridin-4-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ3.45−3.89(m,16H), 7.24(m,1H),7.30(s,1H), 7.67(s,1H), 8.40 (d,J=5.3Hz,1H), 8.57(s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.45-3.89 (m, 16H), 7.24 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8. 40 (d, J = 5.3Hz, 1H), 8.57 (s, 1H)
【0250】 [0250]
実施例173 Example 173
【化206】 [Of 206]
N−シクロペンチル−5−(2−モルホリン−4−イルピリジン−4−イル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド N- cyclopentyl-5- (2-morpholin-4-ylpyridin-4-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ1.60(m,2H), 1.74(m,4H),2.15 (m,2H), 3.65(m,4H), 3.88 (m,4H), 4.51(m,1H), 7.20(dd,J=1.4,5.2Hz,1H), 7.27(m,1H),7.69(s,1H),7.87(br,1H),8.44(dd,J=0.4,5.2Hz,1H), 8.33 (s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.60 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.51 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 1.4,5.2Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7 .87 (br, 1H), 8.44 (dd, J = 0.4,5.2Hz, 1H), 8.33 (s, 1H)
【0251】 [0251]
実施例174:3−[3−(モルホリン−4−イルカルボニル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]ベンゼンスルホナミドIIIの合成【化207】 Example 174: 3- [3- (morpholin-4-ylcarbonyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yl] Synthesis 207] benzenesulfonyl cyanamide III
【0252】 [0252]
化合物IIの製法: Compound II of the formula:
氷冷下のI(0.55g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)のジクロロメタン(10ml)溶液に、オギザリルクロリド(0.17ml)を加えた後、ゆっくりと室温まで昇温した。 Of ice-cold I (0.55 g) and N, in dichloromethane (10ml) solution of N- dimethylformamide (1 drop), was added to oxalyl chloride (0.17 ml), was warmed to room temperature slowly. 3時間後、減圧濃縮した。 After 3 hours, and concentrated under reduced pressure. 残渣にテトラヒドロフラン(10ml)を加え溶液を調製した後、これを氷冷下のモルホリン(1ml)、炭酸水素ナトリウム(0.5g)、テトラヒドロフラン(5ml)、水(10ml)の混合液に滴下した。 After preparing a solution in tetrahydrofuran (10ml) to the residue, which morpholine under ice-cooling (1 ml), sodium bicarbonate (0.5 g), was added dropwise to a mixture of tetrahydrofuran (5 ml), water (10ml). 30分後、塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。 After 30 min, and extracted with ethyl acetate by adding hydrochloric acid. 油層を水洗後、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。 After washing the oil layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 黄色固体II(0.7g)を得た。 To give a yellow solid II (0.7 g).
化合物IIIの製法: Compound III of the formula:
氷冷下のクロロ硫酸(0.35ml)にII(0.4g)を少しずつ加えた。 Was added II a (0.4 g) in portions chloro sulfuric acid under ice-cooling (0.35 ml). 全量加えた後、室温として2時間攪拌した。 After adding the total amount, followed by stirring for 2 hours as RT. 氷冷水に加えて、出た固体を濾取し、減圧乾燥し、黄色固体(0.35g)を得た。 In addition to ice-cold water, then filtered off leaving the solid and dried under reduced pressure to give a yellow solid (0.35 g).
この黄色固体(0.2g)を、氷冷下の28%アンモニア水(10ml)、テトラヒドロフラン(10ml)の混合液に、少しずつ加えた。 The yellow solid (0.2g), 28% aqueous ammonia under ice-cooling (10 ml), in a mixture of tetrahydrofuran (10 ml), was added in portions. 1時間後、酢酸エチル−食塩水から抽出した。 After 1 hour, ethyl acetate - was extracted from brine. 油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。 Oil layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. クロロホルムを加えて、不溶の固体を濾取し、減圧乾燥した。 Adding chloroform, filtered off the insoluble solids, and dried under reduced pressure. 表題化合物である黄色固体III(0.1g)を得た。 To give a yellow solid III (0.1 g) the title compound.
H−NMR(DMSO−d )δ3.68(br,8H), 7.55 (br,2H), 7.83(t,J=8.0Hz,1H), 8.05 (m,1H), 8.33(s,1H), 8.58(d,J=8.0Hz,1H), 8.63(s,1H),8.78(t,J=1.6Hz,,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ3.68 (br, 8H), 7.55 (br, 2H), 7.83 (t, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (m, 1H ), 8.33 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.78 (t, J = 1.6Hz ,, 1H)
【0253】 [0253]
実施例175:5−(4−クロロフェニル)−N−イソプロピル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−スルホンアミドIIの合成【化208】 Example 175: 5- (4-chlorophenyl) -N- isopropyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] Synthesis 208] pyrimidine-3-sulfonamide II
I(500mg)のジクロロメタン(5ml)溶液に、0℃にてクロロ硫酸(442μl)を加えた後に、50℃にて4時間撹拌した。 In dichloromethane (5ml) solution of I (500 mg), after addition of chloro acid (442μl) at 0 ° C., and stirred for 4 hours at 50 ° C.. 反応溶液を減圧濃縮した後に、ジエチルエーテルにて希釈、ろ過によりオレンジ色固体を得た。 After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with diethyl ether to give an orange solid by filtration.
得られた固体(100mg)をジクロロメタン(10ml)に懸濁させ、塩化チオニル(500μl)、ジメチルホルムアミド(10μl)を室温にて加え50℃にて6時間撹拌した。 The resulting solid (100 mg) was suspended in dichloromethane (10 ml), thionyl chloride (500 [mu] l), dimethylformamide (10 [mu] l) was stirred for 6 hours at 50 ° C. was added at room temperature. 反応溶液を減圧濃縮後に、ジクロロメタン(10ml)、トリエチルアミン(50μl)、イソプロピルアミン(50μl)を加え、室温にて12時間撹拌した。 The reaction solution was concentrated under reduced pressure, dichloromethane (10 ml), triethylamine (50 [mu] l), isopropylamine (50 [mu] l) was added, and stirred for 12 hours at room temperature. 反応溶液をクロロホルムと食塩水にて分液抽出した。 The reaction solution was separated by extraction with chloroform and brine. 有機層を硫酸マグネシウムにて脱水し、減圧濃縮した。 The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1、3/1)で精製し、表題化合物であるII(90mg)を得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: hexane / ethyl acetate = 5 / 1,3 / 1) to give II (90 mg) of the title compound.
H−NMR(CDCl )δ1.15(d,J=6.5Hz,6H), 3.61−3.67(m,1H), 4.86(bs,1H), 7.54(d,J=6.7Hz,2H), 7.79(s,1H), 8.13(d,J=6.7Hz,2H), 8.54(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.15 (d, J = 6.5Hz, 6H), 3.61-3.67 (m, 1H), 4.86 (bs, 1H), 7.54 (d , J = 6.7Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.7Hz, 2H), 8.54 (s, 1H).
【0254】 [0254]
実施例175と同様にして、実施例176から実施例181を合成した。 In the same manner as in Example 175 was synthesized in Example 181 from Example 176.
実施例176 Example 176
【化209】 [Of 209]
5−(4−メトキシフェニル)−3−(モルホリ−4−ニルスルホニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (4-methoxyphenyl) -3- (Moruhori 4 Nirusuruhoniru) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ3.26−3.28(m,4H), 3.77−3.79(m,4H), 3.91(s,3H), 7.06(d,J=8.9Hz,2H), 7.79(s,1H), 8.15(d,J=8.9Hz,2H), 8.46(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.26-3.28 (m, 4H), 3.77-3.79 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 7.06 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.9Hz, 2H), 8.46 (s, 1H).
【0255】 [0255]
実施例177 Example 177
【化210】 [Of 210]
5−(4−メトキシフェニル)−3−[(4−メチルピペラジ−1−ニル)スルホニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (4-methoxyphenyl) -3 - [(4-Mechirupiperaji-1-sulfonyl) sulfonyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.25(s,3H), 2.51(bs,4H), 3.29(bs,4H), 3.91(s,3H), 7.05(d,J=8.9Hz,2H), 7.77(s,1H), 8.18(d,J=8.9Hz,2H), 8.46(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.25 (s, 3H), 2.51 (bs, 4H), 3.29 (bs, 4H), 3.91 (s, 3H), 7.05 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.9Hz, 2H), 8.46 (s, 1H).
【0256】 [0256]
実施例178 Example 178
【化211】 [Of 211]
N−イソプロピル−5−ピリジ−2−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−スルホンアミド N- isopropyl-5-pyrid-2-sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonamide
H−NMR(CDCl )δ1.15(d,J=6.5Hz,6H), 3.65−3.70(m,1H), 5.07(bs,1H), 7.43−7.45(m,1H), 7.93(d,J=1.7Hz,1H), 8.30(d,J=2.4Hz,1H), 8.46(s,1H), 8.54(d,J=8.0Hz,1H), 8.73−8.74(m,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.15 (d, J = 6.5Hz, 6H), 3.65-3.70 (m, 1H), 5.07 (bs, 1H), 7.43-7 .45 (m, 1H), 7.93 (d, J = 1.7Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.73-8.74 (m, 1H).
【0257】 [0257]
実施例179 Example 179
【化212】 [Of 212]
N−イソプロピル−5−ピリジ−3−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−スルホンアミド N- isopropyl-5-pyrid-3-sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonamide
H−NMR(CDCl )δ1.16(d,J=6.5Hz,6H), 3.65−3.70(m,1H), 5.05(bs,1H), 7.49−7.52(m,1H), 7.64(s,1H), 8.32(d,J=2.4Hz,1H), 8.44−8.46(m,1H), 8.78(dd,J=4.8,1.6Hz,1H), 9.33−9.34(m,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.16 (d, J = 6.5Hz, 6H), 3.65-3.70 (m, 1H), 5.05 (bs, 1H), 7.49-7 .52 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.44-8.46 (m, 1H), 8.78 (dd , J = 4.8,1.6Hz, 1H), 9.33-9.34 (m, 1H).
【0258】 [0258]
実施例180 Example 180
【化213】 [Of 213]
N−イソプロピル−5−ピリジ−4−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−スルホンアミド N- isopropyl-5-pyrid-4-yl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonamide
H−NMR(CDCl )δ1.15(d,J=6.5Hz,6H), 3.65−3.70(m,1H), 5.03(bs,1H), 7.66(s,1H), 8.02(dd,J=4.6,1.7Hz,2H), 8.34(d,J=2.4Hz,1H), 8.87(dd,J=4.6,1.7Hz,2H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.15 (d, J = 6.5Hz, 6H), 3.65-3.70 (m, 1H), 5.03 (bs, 1H), 7.66 (s , 1H), 8.02 (dd, J = 4.6,1.7Hz, 2H), 8.34 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.87 (dd, J = 4.6, 1.7Hz, 2H).
【0259】 [0259]
実施例181 Example 181
【化214】 [Of 214]
1−{[5−(5−メチルチエン−2−イル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]スルホニル}−L−プロリン 1 - {[5- (5-methylthien-2-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl] sulfonyl}-L-proline
H−NMR(DMSO−d )δ1.72(m,1H), 1.80−1.96(m,2H), 1.97−2.09(m,2H),2.74(s,3H),3.30(m,1H), 3.43(m,1H), 4.31(m,1H),6.97(d,J=2.8Hz,1H), 8.38(d,J=2.8Hz,1H), 8.40(s,1H), 8.51(s,1H),12.80(br,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.72 (m, 1H), 1.80-1.96 (m, 2H), 1.97-2.09 (m, 2H), 2.74 (s , 3H), 3.30 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 6.97 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.38 ( d, J = 2.8Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.80 (br, 1H)
【0260】 [0260]
実施例182:7−(ジメチルアミノ)−5−フェニル−N−(テトラヒドロフラ−2−ニルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドVIの合成【化215】 Example 182: 7- (dimethylamino) -5-phenyl -N- (tetrahydrofuran-2-Nirumechiru) pyrazolo [1,5-a] Synthesis 215] pyrimidine-3-carboxamide VI
【0261】 [0261]
化合物IIの製法: Compound II of the formula:
エチルベンゾイルアセテートI(14.26g)、エチル−3−アミノ−4−ピラゾールカルボキシレート(10.47g)の酢酸(60ml)溶液を110℃にて8時間撹拌した。 Ethyl benzoylacetate I (14.26 g), and the acetic acid (60 ml) solution of ethyl-3-amino-4-pyrazole carboxylate (10.47 g) was stirred for 8 hours at 110 ° C.. 室温に冷却後、反応溶液を水(1000ml)にそそぎ、ろ過、ジエチルエーテルにて洗浄、続いて乾燥することでII(12.21g)を得た。 After cooling to room temperature, poured the reaction solution into water (1000 ml), filtered to give washed with diethyl ether, followed by II by drying (12.21 g).
化合物IIIの製法: Compound III of the formula:
II(283mg)の1,4−ジオキサン(5ml)溶液に、室温にてオキシ塩化リン(1.0ml)を加えた。 In 1,4-dioxane (5ml) solution of II (283 mg), was added phosphorus oxychloride (1.0 ml) at room temperature. 反応溶液を120℃にて5時間撹拌したのちに、水(100ml)にそそぎ、ろ過、続いて乾燥することでIII(243mg)を得た。 The reaction solution after stirring for 5 hours at 120 ° C., poured into water (100 ml), to give filtration, followed III by drying (243 mg).
化合物IVの製法: Compound IV of the formula:
III(302mg)、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2.0モル濃度、2.0ml)のエタノール(10ml)溶液を70℃にて3時間撹拌した。 III (302 mg), tetrahydrofuran (2.0 molar, 2.0 ml) of dimethylamine was ethanol (10ml) solution of was stirred for 3 hours at 70 ° C.. 室温に冷却後、反応溶液を食塩水(50ml)にそそぎ、クロロホルムにて分液抽出した。 After cooling to room temperature, the reaction solution was poured into brine (50 ml), was separated and extracted with chloroform. 有機層を硫酸マグネシウムにて脱水し、減圧濃縮しIV(306mg)を得た。 The organic layer was dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the IV (306 mg).
H−NMR(CDCl )δ 1.45(t,J=7.1Hz,3H), 3.44(s,6H), 4.41(q,J=7.1Hz,2H), 6.58(s,1H), 7.47−7.50(m,3H), 8.15−8.17(m,2H), 8.46(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.45 (t, J = 7.1Hz, 3H), 3.44 (s, 6H), 4.41 (q, J = 7.1Hz, 2H), 6. 58 (s, 1H), 7.47-7.50 (m, 3H), 8.15-8.17 (m, 2H), 8.46 (s, 1H).
【0262】 [0262]
化合物Vの製法: Compound V of the formula:
IV(306mg)、水酸化カリウム(168mg)、水(5ml)のエタノール(5ml)溶液を60℃にて3時間撹拌した。 IV (306 mg), potassium hydroxide (168 mg), and the ethanol (5ml) solution of water (5ml) was stirred for 3 hours at 60 ° C.. 室温に冷却後、減圧濃縮し、水(100ml)にて希釈し、酢酸(1ml)を加えた。 After cooling to room temperature, concentrated in vacuo, diluted with water (100 ml), was added acetic acid (1 ml). 残渣をろ過後、ジエチルエーテルにて洗浄し、続いて乾燥することでV(170mg)を得た。 After filtering the residue was washed with diethyl ether, followed by drying it at obtain a V (170 mg).
化合物VIの製法: Compound VI of the formula:
V(81mg)、トリエチルアミン(76mg)、テトラヒドロフリルアミン(30mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(41mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(58mg)のジクロロメタン(5ml)溶液を、室温にて12時間撹拌した。 V (81 mg), triethylamine (76 mg), tetrahydrofuryl amine (30 mg), 1-hydroxybenzotriazole (41 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) - dichloromethane carbodiimide hydrochloride (58 mg) (5 ml ) was stirred at room temperature for 12 hours. 反応溶液をクロロホルムと食塩水にて分液抽出した。 The reaction solution was separated by extraction with chloroform and brine. 有機層を硫酸マグネシウムにて脱水し、減圧濃縮した。 The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/クロロホルム=1/100)で精製し、表題化合物であるVI(69mg)を得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: methanol / chloroform = 1/100) to give the VI (69 mg) of the title compound.
H−NMR(CDCl )δ 1.66−1.73(m,1H), 1.89−2.01(m,3H), 3.44(s,6H), 3.48−3.56(m,1H), 3.79−3.85(m,2H), 3.97−4.14(m,1H), 4.14−4.17(m,1H), 6.50(s,1H), 7.49−7.55(m,3H), 8.16−8.18(m,2H), 8.54(s,1H), 8.93−8.95(bs,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.66-1.73 (m, 1H), 1.89-2.01 (m, 3H), 3.44 (s, 6H), 3.48-3. 56 (m, 1H), 3.79-3.85 (m, 2H), 3.97-4.14 (m, 1H), 4.14-4.17 (m, 1H), 6.50 ( s, 1H), 7.49-7.55 (m, 3H), 8.16-8.18 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.93-8.95 (bs, 1H).
実施例182と同様にして、実施例183から実施例212の化合物を合成した。 In the same manner as in Example 182, to synthesize a compound of Example 212 from Example 183.
実施例183 Example 183
【化216】 [Of 216]
N−イソプロピル−5−フェニル−7−ピロリジ−1−ニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド N- isopropyl-5-phenyl-7-pyrrolidine-1-Nirupirazoro [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ1.33(d,J=6.5Hz,6H), 2.06−2.10(m,4H), 4.06−4.13(m,4H), 4.28−4.33(m,1H), 6.22(s,1H), 7.45−7.52(m,3H), 7.99−8.01(m,2H), 8.43(s,1H), 8.53(bs,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.33 (d, J = 6.5Hz, 6H), 2.06-2.10 (m, 4H), 4.06-4.13 (m, 4H), 4 .28-4.33 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.99-8.01 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.53 (bs, 1H).
【0263】 [0263]
実施例184 Example 184
【化217】 [Of 217]
N−イソプロピル−7−(3−オキソピペラジ−1−ニル)−5−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド N- isopropyl-7- (3-Okisopiperaji-1-yl) -5-phenyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ1.34(d,J=6.5Hz,6H), 3.71−3.74(m,2H), 4.28−4.33(m,1H), 4.33−4.35(m,4H), 6.15(s,1H), 6.69(s,1H), 7.45−7.48(m,3H), 8.13−8.15(m,2H), 8.36(s,1H), 8.53(bs,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.34 (d, J = 6.5Hz, 6H), 3.71-3.74 (m, 2H), 4.28-4.33 (m, 1H), 4 .33-4.35 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.45-7.48 (m, 3H), 8.13-8.15 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.53 (bs, 1H). .
【0264】 [0264]
実施例185 Example 185
【化218】 [Of 218]
7−モルホリ−4−ニル−5−フェニル−N−(テトラヒドロフラ−2−ニルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド 7 Moruhori-4-yl-5-phenyl -N- (tetrahydrofuran-2-Nirumechiru) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ1.69−1.75(m,1H), 1.90−2.04(m,3H), 3.51−3.55(m,1H), 3.80−3.88(m,6H), 3.96−4.01(m,5H), 4.14−4.17(m,1H), 6.65(s,1H), 7.52−7.54(m,3H), 8.17−8.19(m,2H), 8.57(s,1H), 8.86−8.88(bs,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.69-1.75 (m, 1H), 1.90-2.04 (m, 3H), 3.51-3.55 (m, 1H), 3.80 -3.88 (m, 6H), 3.96-4.01 (m, 5H), 4.14-4.17 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.52-7 .54 (m, 3H), 8.17-8.19 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.86-8.88 (bs, 1H).
【0265】 [0265]
実施例186 Example 186
【化219】 [Of 219]
7−(4−アセチルピペラジ−1−ニル)−5−フェニル−N−(テトラヒドロフラ−2−ニルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド 7- (4-Asechirupiperaji-1-sulfonyl) -5-phenyl -N- (tetrahydrofuran-2-Nirumechiru) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ1.67−2.04(m,4H), 2.19(s,3H), 3.54−4.14(m,13H), 6.66(s,1H), 7.51−7.56(m,3H), 8.16−8.18(m,2H), 8.58(s,1H), 8.86(bs,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.67-2.04 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 3.54-4.14 (m, 13H), 6.66 (s, 1H ), 7.51-7.56 (m, 3H), 8.16-8.18 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.86 (bs, 1H).
【0266】 [0266]
実施例187 Example 187
【化220】 [Of 220]
7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジ−1−ニル]−5−フェニル−N−(テトラヒドロフラ−2−ニルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド 7- [4- (methylsulfonyl) piperazine-1-sulfonyl] -5-phenyl -N- (tetrahydrofuran-2-Nirumechiru) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ1.77−2.05(m,4H), 2.88(s,3H), 3.45−4.11(m,13H), 6.64(s,1H), 7.49−7.54(m,3H), 8.13−8.16(m,2H), 8.55(s,1H), 8.86(bs,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.77-2.05 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 3.45-4.11 (m, 13H), 6.64 (s, 1H ), 7.49-7.54 (m, 3H), 8.13-8.16 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.86 (bs, 1H).
【0267】 [0267]
実施例188 Example 188
【化221】 [Of 221]
7−(4−メチルピペラジ−1−ニル)−5−フェニル−N−(テトラヒドロフラ−2−ニルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド 7- (4-Mechirupiperaji-1-sulfonyl) -5-phenyl -N- (tetrahydrofuran-2-Nirumechiru) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ1.69−1.99(m,4H), 2.38(s,3H), 3.55−4.15(m,13H), 6.58(s,1H), 7.47−7.49(m,3H), 8.16−8.19(m,2H), 8.60(s,1H), 8.86(bs,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.69-1.99 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 3.55-4.15 (m, 13H), 6.58 (s, 1H ), 7.47-7.49 (m, 3H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.86 (bs, 1H).
【0268】 [0268]
実施例189 Example 189
【化222】 [Of 222]
5−フェニル−7−ピペラジ−1−ニル−N−(テトラヒドロフラ−2−ニルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド 5-phenyl-7-piperazine-1-sulfonyl -N- (tetrahydrofuran-2-Nirumechiru) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ1.70−1.99(m,4H), 3.55−4.15(m,13H), 6.58(s,1H), 7.47−7.49(m,3H), 8.13−8.16(m,2H), 8.55(s,1H), 8.86(bs,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.70-1.99 (m, 4H), 3.55-4.15 (m, 13H), 6.58 (s, 1H), 7.47-7.49 (m, 3H), 8.13-8.16 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.86 (bs, 1H).
【0269】 [0269]
実施例190 Example 190
【化223】 [Of 223]
7−モルホリ−4−ニル−5−フェニル−N−(テトラヒドロフラ−2−ニルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド 7 Moruhori-4-yl-5-phenyl -N- (tetrahydrofuran-2-Nirumechiru) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
H−NMR(CDCl )δ1.69−1.75(m,1H), 1.90−2.04(m,3H), 3.51−3.55(m,1H), 3.80−3.88(m,6H), 3.96−4.01(m,5H), 4.14−4.17(m,1H), 6.65(s,1H), 7.52−7.54(m,3H), 8.17−8.19(m,2H), 8.57(s,1H), 8.86−8.88(bs,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.69-1.75 (m, 1H), 1.90-2.04 (m, 3H), 3.51-3.55 (m, 1H), 3.80 -3.88 (m, 6H), 3.96-4.01 (m, 5H), 4.14-4.17 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.52-7 .54 (m, 3H), 8.17-8.19 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.86-8.88 (bs, 1H).
【0270】 [0270]
実施例191 Example 191
【化224】 [Of 224]
3−(モルホリ−4−ニルカルボニル)−5−フェニル−7−ピペリジ−1−ニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3- (Moruhori-4-yl-carbonyl) -5-phenyl-7-piperidyl-1-Nirupirazoro [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ1.77−2.04(m,6H), 3.64−3.82(m,12H), 6.62(s,1H), 7.48−7.53(m,3H), 8.03−8.05(m,2H), 8.40(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.77-2.04 (m, 6H), 3.64-3.82 (m, 12H), 6.62 (s, 1H), 7.48-7.53 (m, 3H), 8.03-8.05 (m, 2H), 8.40 (s, 1H).
【0271】 [0271]
実施例192 Example 192
【化225】 [Of 225]
1−[3−(モルホリ−4−ニルカルボニル)−5−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−7−ニル]ピペリジ−4−ノール 1- [3- (Moruhori-4-yl-carbonyl) -5-phenyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-7-sulfonyl] piperidyl-4- Nord
H−NMR(CDCl )δ1.83−1.88(m,2H), 2.13−2.17(m,2H), 3.54−3.60(m,2H), 3.82(bs,8H), 4.09−4.18(m,3H), 6.64(s,1H), 7.50−7.54(m,3H), 8.01−8.05(m,2H), 8.40(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.83-1.88 (m, 2H), 2.13-2.17 (m, 2H), 3.54-3.60 (m, 2H), 3.82 (bs, 8H), 4.09-4.18 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 7.50-7.54 (m, 3H), 8.01-8.05 (m , 2H), 8.40 (s, 1H).
【0272】 [0272]
実施例193 Example 193
【化226】 [Of 226]
{1−[3−(モルホリ−4−イニルカルボニル)−5−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−7−ニル]ピペリジ−2−ニル}メタノール {1- [3- (Moruhori 4 i sulfonyl carbonyl) -5-phenyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-7-sulfonyl] piperidyl-2-sulfonyl} methanol
H−NMR(CDCl )δ1.67−1.88(m,6H), 3.65−3.86(m,11H), 4.19−4.27(m,1H), 4.62−4.64(m,1H), 5.14−5316(m,1H), 6.76(s,1H), 7.50−7.54(m,3H), 8.01−8.05(m,2H), 8.35(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.67-1.88 (m, 6H), 3.65-3.86 (m, 11H), 4.19-4.27 (m, 1H), 4.62 -4.64 (m, 1H), 5.14-5316 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.50-7.54 (m, 3H), 8.01-8.05 (m, 2H), 8.35 (s, 1H).
【0273】 [0273]
実施例194 Example 194
【化227】 [Of 227]
1−[3−(モルホリ−4−ニルカルボニル)−5−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−7−ニル]ピペリジ−3−ノール 1- [3- (Moruhori-4-yl-carbonyl) -5-phenyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-7-sulfonyl] piperidyl-3-Nord
H−NMR(CDCl )δ1.72−1.79(m,1H), 1.86−1.91(m,2H), 2.14−2.18(m,1H), 3.56−3.60(m,1H), 3.64−3.69(m,2H), 3.81(bs,8H), 4.11−4.13(m,1H), 4.25−4.27(m,1H), 6.65(s,1H), 7.32−7.53(m,3H), 8.00−8.03(m,2H), 8.38(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.72-1.79 (m, 1H), 1.86-1.91 (m, 2H), 2.14-2.18 (m, 1H), 3.56 -3.60 (m, 1H), 3.64-3.69 (m, 2H), 3.81 (bs, 8H), 4.11-4.13 (m, 1H), 4.25-4 .27 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.32-7.53 (m, 3H), 8.00-8.03 (m, 2H), 8.38 (s, 1H ).
【0274】 [0274]
実施例195 Example 195
【化228】 [Of 228]
{1−[3−(モルホリ−4−ニルカルボニル)−5−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−7−ニル]ピペリジ−3−ニル}メタノール {1- [3- (Moruhori-4-yl-carbonyl) -5-phenyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-7-sulfonyl] piperidyl-3-sulfonyl} methanol
H−NMR(CDCl )δ1.68−1.90(m,4H), 2.04−2.14(m,1H), 3.22−3.25(m,1H), 3.56−3.66(m,3H), 3.81(bs,8H), 4.06−4.11(m,1H), 4.33−4.34(m,1H), 4.41−4.45(m,1H), 6.69(s,1H), 7.49−7.54(m,3H), 8.02−8.06(m,2H), 8.40(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ1.68-1.90 (m, 4H), 2.04-2.14 (m, 1H), 3.22-3.25 (m, 1H), 3.56 -3.66 (m, 3H), 3.81 (bs, 8H), 4.06-4.11 (m, 1H), 4.33-4.34 (m, 1H), 4.41-4 .45 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.49-7.54 (m, 3H), 8.02-8.06 (m, 2H), 8.40 (s, 1H ).
【0275】 [0275]
実施例196 Example 196
【化229】 [Of 229]
1−[3−(モルホリ−4−ニルカルボニル)−5−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−7−ニル]ピロリジ−3−ノール 1- [3- (Moruhori-4-yl-carbonyl) -5-phenyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-7-sulfonyl] pyrrolidine-3-Nord
H−NMR(CDCl )δ2.03−2.15(m,3H), 3.79(bs,8H), 3.90−4.14(m,4H), 4.57(bs,1H), 6.10(s,1H), 7.44−7.46(m,3H), 7.91−7.94(m,2H), 8.20(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.03-2.15 (m, 3H), 3.79 (bs, 8H), 3.90-4.14 (m, 4H), 4.57 (bs, 1H ), 6.10 (s, 1H), 7.44-7.46 (m, 3H), 7.91-7.94 (m, 2H), 8.20 (s, 1H).
【0276】 [0276]
実施例197 Example 197
【化230】 [Of 230]
{1−[3−(モルホリ−4−ニルカルボニル)−5−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−7−ニル]ピロリジ−2−ニル}メタノール {1- [3- (Moruhori-4-yl-carbonyl) -5-phenyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-7-sulfonyl] pyrrolidine-2-sulfonyl} methanol
H−NMR(CDCl )δ2.02−2.04(m,1H), 2.11−2.19(m,3H), 3.67−3.89(m,5H), 3.81(bs,8H), 5.68(bs,1H), 6.38(s,1H), 7.47−7.52(m,3H), 7.98−8.01(m,2H), 8.33(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.02-2.04 (m, 1H), 2.11-2.19 (m, 3H), 3.67-3.89 (m, 5H), 3.81 (bs, 8H), 5.68 (bs, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.98-8.01 (m, 2H), 8.33 (s, 1H).
【0277】 [0277]
実施例198 Example 198
【化231】 [Of 231]
1−[(5−フェニル−7−ピロリジ−1−ニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル)カルボニル]ピペリジン−2−カルボキシリック アシッド 1 - [(5-phenyl-7-pyrrolidine-1-Nirupirazoro [1,5-a] pyrimidine-3-yl) carbonyl] piperidine-2-carboxylic acid
H−NMR(DMSO−d )δ1.29−3.30(m,10H), 4.01−4.11(m,6H), 5.13−5.22(m,1H), 5.54(s,1H), 7.47−7.55(m,3H), 8.20(bs,3H), 12.85(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.29-3.30 (m, 10H), 4.01-4.11 (m, 6H), 5.13-5.22 (m, 1H), 5 .54 (s, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 8.20 (bs, 3H), 12.85 (bs, 1H).
【0278】 [0278]
実施例199 Example 199
【化232】 [Of 232]
1−[(5−フェニル−7−ピペリジ−1−ニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル)カルボニル]ピペリジン−2−カルボキシリック アシッド 1 - [(5-phenyl-7-piperidyl-1-Nirupirazoro [1,5-a] pyrimidine-3-yl) carbonyl] piperidine-2-carboxylic acid
H−NMR(DMSO−d )δ1.23−2.87(m,12H), 3.32−3.33(m,1H), 3.83(bs,4H), 4.05+4.37(s,1H), 5.15 (s,1H), 6.95(s,1H), 7.51−7.55(m,3H), 8.25−8.33(m,3H), 12.80(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.23-2.87 (m, 12H), 3.32-3.33 (m, 1H), 3.83 (bs, 4H), 4.05 + 4.37 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.51-7.55 (m, 3H), 8.25-8.33 (m, 3H), 12.80 (bs, 1H).
【0279】 [0279]
実施例200 Example 200
【化233】 [Of 233]
1−[(7−アゼパ−1−ニル−5−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル)カルボニル]ピペリジン−2−カルボキシリック アシッド 1 - [(7-Azepa 1-sulfonyl-5-phenyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl) carbonyl] piperidine-2-carboxylic acid
H−NMR(DMSO−d )δ1.03−4.12(m,16H), 3.87(bs,4H), 4.93(s,1H), 6.46(s,1H), 7.25−7.34(m,3H), 7.97−8.21(m,3H), 12.54(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.03-4.12 (m, 16H), 3.87 (bs, 4H), 4.93 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.97-8.21 (m, 3H), 12.54 (bs, 1H).
【0280】 [0280]
実施例201 Example 201
【化234】 [Of 234]
1−{[7−(3−アザビシクロ[3.2.2]ノ−3−ニル)−5−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}ピペリジン−2−カルボキシリック アシッド 1 - {[7- (3-azabicyclo [3.2.2] Roh-3-yl) -5-phenyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl} piperidine-2-carboxylic acid
H−NMR(DMSO−d )δ1.06−2.65(m,17H), 3.60(bs,4H), 3.71+4.13(bs,1H),4.91(s,1H), 6.68(s,1H), 7.26−7.33(m,3H), 8.00−8.09(m,3H), 12.55(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.06-2.65 (m, 17H), 3.60 (bs, 4H), 3.71 + 4.13 (bs, 1H), 4.91 (s, 1H ), 6.68 (s, 1H), 7.26-7.33 (m, 3H), 8.00-8.09 (m, 3H), 12.55 (bs, 1H).
【0281】 [0281]
実施例202 Example 202
【化235】 [Of 235]
1−({7−[4−(4−フルオロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジ−1(2H)−ニル]−5−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル}カルボニル)ピペリジン−2−カルボキシリック アシッド 1 - ({7- [4- (4-fluorophenyl) -3,6-Jihidoropiriji -1 (2H) - sulfonyl] -5-phenyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl} carbonyl) piperidine-2-carboxylic acid
H−NMR(DMSO−d )δ0.83−4.50(m,14H), 5.17(s,1H), 6.31(s,1H), 7.01(s,1H), 7.18−7.22(m,2H), 7.54−7.59(m,5H), 8.28−8.32(m,3H), 12.81(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ0.83-4.50 (m, 14H), 5.17 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 5H), 8.28-8.32 (m, 3H), 12.81 (bs, 1H).
【0282】 [0282]
実施例203 Example 203
【化236】 [Of 236]
1−({7−[4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジ−1−ニル]−5−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル}カルボニル)ピペリジン−2−カルボキシリック アシッド 1 - ({7- [4- (4-chlorophenyl) -4-hydroxypiperidino 1-sulfonyl] -5-phenyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl} carbonyl) piperidine-2 carboxylic acid
H−NMR(DMSO−d )δ1.14−3.51(m,12H), 3.75−4.25(m,1H), 4.45−4.88(m,4H), 5.31(bs,1H), 6.89−7.00(m,1H), 7.28−7.31(m,2H), 7.42−7.49(m,5H), 8.15−8.22(m,3H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.14-3.51 (m, 12H), 3.75-4.25 (m, 1H), 4.45-4.88 (m, 4H), 5 .31 (bs, 1H), 6.89-7.00 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.42-7.49 (m, 5H), 8.15 -8.22 (m, 3H).
【0283】 [0283]
実施例204 Example 204
【化237】 [Of 237]
1−({7−[4−(4−フルオロフェノキシ)ピペリジ−1−ニル]−5−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル}カルボニル)ピペリジン−2−カルボキシリック アシッド 1 - ({7- [4- (4-fluorophenoxy) piperidyl-1-sulfonyl] -5-phenyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl} carbonyl) piperidine-2-carboxylic acid
H−NMR(DMSO−d )δ1.24−3.26(m,11H), 3.69(bs,2H), 4.14(bs,2H), 4.05+4.36(bs,1H), 4.64(bs,1H), 5.10(bs,1H), 6.97−7.11(m,5H), 7.48−7.50(m,3H), 8.22−8.29(m,3H), 12.74(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ1.24-3.26 (m, 11H), 3.69 (bs, 2H), 4.14 (bs, 2H), 4.05 + 4.36 (bs, 1H ), 4.64 (bs, 1H), 5.10 (bs, 1H), 6.97-7.11 (m, 5H), 7.48-7.50 (m, 3H), 8.22- 8.29 (m, 3H), 12.74 (bs, 1H).
【0284】 [0284]
実施例205 Example 205
【化238】 [Of 238]
N−メチル−3−(モルホリ−4−ニルカルボニル)−5−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−7−ナミン N- methyl-3- (Moruhori-4-yl-carbonyl) -5-phenyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-7-Namin
H−NMR(CDCl )δ 3.22(d,J=5.2Hz,3H), 3.84(s,8H), 6.45(s,1H), 6.46(bs,1H), 7.50−7.52(m,3H), 8.05−8.07(m,2H), 8.39(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 3.22 (d, J = 5.2Hz, 3H), 3.84 (s, 8H), 6.45 (s, 1H), 6.46 (bs, 1H) , 7.50-7.52 (m, 3H), 8.05-8.07 (m, 2H), 8.39 (s, 1H).
【0285】 [0285]
実施例206 Example 206
【化239】 [Of 239]
N−エチル−3−(モルホリ−4−ニルカルボニル)−5−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−7−ナミン N- ethyl-3- (Moruhori-4-yl-carbonyl) -5-phenyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-7-Namin
H−NMR(CDCl )δ 1.45(t,J=7.2Hz, 3H), 3.54−3.58(m,2H), 3.84(s,8H), 6.39(bs,1H), 6.46(s,1H), 7.49−7.51(m,3H), 8.03−8.06(m,2H), 8.39(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.45 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.54-3.58 (m, 2H), 3.84 (s, 8H), 6.39 ( bs, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.49-7.51 (m, 3H), 8.03-8.06 (m, 2H), 8.39 (s, 1H).
【0286】 [0286]
実施例207 Example 207
【化240】 [Of 240]
N,N−ジエチル−3−(モルホリ−4−ニルカルボニル)−5−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−7−ナミン N, N-diethyl-3 (Moruhori-4-yl-carbonyl) -5-phenyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-7-Namin
H−NMR(CDCl )δ 1.37(t,J=7.0Hz,6H), 3.82(s,8H), 3.89(q,J=7.0Hz,4H), 6.46(s,1H), 7.49−7.51(m,3H), 7.99−8.02(m,2H), 8.35(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.37 (t, J = 7.0Hz, 6H), 3.82 (s, 8H), 3.89 (q, J = 7.0Hz, 4H), 6. 46 (s, 1H), 7.49-7.51 (m, 3H), 7.99-8.02 (m, 2H), 8.35 (s, 1H).
【0287】 [0287]
実施例208 Example 208
【化241】 [Of 241]
7−アゼチジ−1−ニル−3−(モルホリ−4−ニルカルボニル)−5−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 7 Azechiji -1--3- (Moruhori-4-yl-carbonyl) -5-phenyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 2.53−2.57(m,2H), 3.84(s,8H), 4.63(bs,4H), 6.04(s,1H), 7.47−7.50(m,3H), 7.99−8.01(m,2H), 8.31(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 2.53-2.57 (m, 2H), 3.84 (s, 8H), 4.63 (bs, 4H), 6.04 (s, 1H), 7 .47-7.50 (m, 3H), 7.99-8.01 (m, 2H), 8.31 (s, 1H).
【0288】 [0288]
実施例209 Example 209
【化242】 [Of 242]
1−{[7−(ジメチルアミノ)−5−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}ピペラジン−2−カルボキシリック アシッド 1 - {[7- (dimethylamino) -5-phenyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl} piperazine-2-carboxylic acid
H−NMR(DMSO−d )1.05−3.00(m,7H), 3.24(s,6H), 3.82+4.11(bs,1H), 4.91(s,1H), 6.55(s,1H), 7.29−7.30(m,3H), 7.93−8.04(m,3H), 12.55(bs,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) 1.05-3.00 (m, 7H), 3.24 (s, 6H), 3.82 + 4.11 (bs, 1H), 4.91 (s, 1H ), 6.55 (s, 1H), 7.29-7.30 (m, 3H), 7.93-8.04 (m, 3H), 12.55 (bs, 1H).
【0289】 [0289]
実施例210 Example 210
【化243】 [Of 243]
1−{[7−(ジメチルアミノ)−5−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}−L−ピロリン 1 - {[7- (dimethylamino) -5- (4-methoxyphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl}-L-pyrroline
H−NMR(DMSO−d )δ 1.74−2.21(m,4H), 3.30(s,6H), 3.70−3.82(m,2H), 3.72(s,3H), 4.32+5.40(s,1H), 6.64(s,1H), 6.98(d,J=8.9Hz,2H), 8.06(d,J=8.9Hz,2H), 8.19(s,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 1.74-2.21 (m, 4H), 3.30 (s, 6H), 3.70-3.82 (m, 2H), 3.72 ( s, 3H), 4.32 + 5.40 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.9Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8. 9Hz, 2H), 8.19 (s, 1H).
【0290】 [0290]
実施例211 Example 211
【化244】 [Of 244]
N−{[7−(ジメチルアミノ)−5−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−3−ニル]カルボニル}−L−バリン N - {[7- (dimethylamino) -5- (4-methoxyphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-sulfonyl] carbonyl}-L-valine
H−NMR(DMSO−d )δ 0.91−0.96(m,6H), 2.22−2.27(m,1H), 3.47(s,6H), 3.85(s,3H), 4.53−4.56 (m,1H), 6.78(s,1H), 7.06(d,J=8.8Hz,2H), 8.29(d,J=8.8Hz,2H), 8.39(s,1H), 9.00(d,J=8.7Hz,1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 0.91-0.96 (m, 6H), 2.22-2.27 (m, 1H), 3.47 (s, 6H), 3.85 ( s, 3H), 4.53-4.56 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.29 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 9.00 (d, J = 8.7Hz, 1H).
【0291】 [0291]
実施例212 Example 212
【化245】 [Of 245]
5−(4−メトキシフェニル)−N,N−ジメチル−3−[(4−メチルピペラジ−1−ニル)カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−7−ナミン 5- (4-methoxyphenyl) -N, N-dimethyl-3 - [(4-Mechirupiperaji-1-sulfonyl) carbonyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-7-Namin
H−NMR(CDCl )δ 2.35(s,3H), 2.53(bs,4H), 3.98(s,6H), 3.86(bs,4H), 3.89(s,3H), 6.44(s,1H), 7.00(dd,=6.9,2.0Hz,2H), 8.03(dd,J=6.9,2.0Hz,2H), 8.35(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 2.35 (s, 3H), 2.53 (bs, 4H), 3.98 (s, 6H), 3.86 (bs, 4H), 3.89 (s , 3H), 6.44 (s, 1H), 7.00 (dd, = 6.9,2.0Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 6.9,2.0Hz, 2H), 8.35 (s, 1H).
【0292】 [0292]
実施例213:5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−(モルホリ−4−ニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンIIIの合成(方法1) Example 213: 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3- (Moruhori 4 Nirumechiru) -7 Synthesis of (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine III (method 1)
【化246】 [Of 246]
【0293】 [0293]
化合物IIの製法: Compound II of the formula:
I(12g)、3−アミノピラゾール(3.4g)の酢酸(41ml)溶液を130℃にて20時間撹拌した。 I (12 g), acetic acid (41 ml) solution of 3-aminopyrazole (3.4 g) was stirred for 20 hours at 130 ° C.. 室温に冷却後、反応溶液を水にそそぎ、ろ過、乾燥することでII(12.6g)を得た。 After cooling to room temperature, poured the reaction solution into water, filtered to give a II (12.6 g) followed by drying.
化合物IIIの製法: Compound III of the formula:
II(170mg)、パラホルムアルデヒド(79mg)、モルフォリン(203μl)の酢酸(5ml)溶液を90℃にて6時間撹拌した。 II (170 mg), paraformaldehyde (79 mg), and the acetic acid (5ml) solution of morpholine (203μl) was stirred for 6 hours at 90 ° C.. 反応溶液を室温に冷却後、水にて希釈し、炭酸ナトリウムにて中和後、酢酸エチルにて分液抽出した。 The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with water, neutralized with sodium carbonate and separatory extraction with ethyl acetate. 有機層を硫酸マグネシウムにて脱水し、減圧濃縮した。 The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル=0/1、1/20)で精製し、表題化合物であるIII(90mg)を得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent methanol / ethyl acetate = 0 / 1,1 / 20) to give III (90 mg) of the title compound.
H−NMR(CDCl )δ2.58(t,J=4.5Hz,4H), 3.13(s,3H), 3.73(t,J=4.5Hz,4H), 3.93(s,2H), 7.65(s,1H), 8.12−8.15(m,2H),8.33−8.35(m,3H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.58 (t, J = 4.5Hz, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.73 (t, J = 4.5Hz, 4H), 3.93 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 8.33-8.35 (m, 3H).
【0294】 [0294]
実施例214:5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−(モルホリ−4−ニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンIIIの合成(方法2) Example 214: 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3- (Moruhori 4 Nirumechiru) -7 Synthesis of (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine III (method 2)
【化247】 [Of 247]
【0295】 [0295]
化合物IIの製法: Compound II of the formula:
DMF(60ml)に0℃にてオキシ塩化リン(10.9ml)を滴下したのちに、室温にて30分撹拌した。 To After phosphorus oxychloride was added dropwise (10.9 ml) in at 0 ℃ DMF (60ml), it was stirred for 30 minutes at room temperature. 続いて反応溶液にI(12.60g)を加え、80℃にて1時間撹拌、続いて130℃にて4時間撹拌した。 Then I a (12.60 g) was added to the reaction solution, stirred for 1 hour at 80 ° C., followed by stirring for 4 hours at 130 ° C.. 反応溶液を室温に冷却後、炭酸カリウム水溶液に注ぎ、ろ過、乾燥後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/クロロホルム=1/100)で精製し、II(11.02g)を得た。 The reaction solution was cooled to room temperature, poured into aqueous potassium carbonate solution, filtered, dried, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: methanol / chloroform = 1/100) to give the II (11.02 g) .
化合物IIIの製法: Compound III of the formula:
II(2.5g)、モルホリン(551μl)、酢酸(387μl)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液を室温にて10分撹拌した。 II (2.5 g), morpholine (551μl), in tetrahydrofuran (100ml) solution of acetic acid (387μl) was stirred at room temperature for 10 minutes. 続いて反応溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.30g)を加え、室温にて12時間撹拌した。 Followed by sodium triacetoxyborohydride (2.30 g) was added to the reaction solution and stirred at room temperature for 12 hours. 反応溶液に水(5ml)を加えた後に減圧濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した。 To the reaction solution was concentrated under reduced pressure after addition of water (5 ml), and neutralized with aqueous sodium bicarbonate. 酢酸エチルにて分液抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて脱水し、減圧濃縮した。 Was separated by extraction with ethyl acetate, the organic layer was dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル=0/1、1/10)で精製し、表題化合物であるIII(1.68g)を得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent methanol / ethyl acetate = 0 / 1,1 / 10) to give III (1.68 g) of the title compound.
5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−(モルホリ−4−ニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン【0296】 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3- (Moruhori 4 Nirumechiru) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine [0296]
実施例213または実施例214と同様にして、実施例215から実施例230の化合物を合成した。 In the same manner as in Example 213 or Example 214 was synthesized compound of Example 230 from Example 215.
実施例215 Example 215
【化248】 [Of 248]
5−(5−クロロチエン−2−イル)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−7−(トリフルオロメチル) ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (5-chlorothien-2-yl) -3- (morpholin-4-ylmethyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.56(m,4H), 3.73 (m,4H),3.85(s,2H), 7.00 (d,J=4.4Hz,1H), 7.38(s,1H), 7.49(d,J=4.4Hz,1H), 8.21(s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.56 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 7.00 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.49 (d, J = 4.4Hz, 1H), 8.21 (s, 1H)
【0297】 [0297]
実施例216 Example 216
【化249】 [Of 249]
3−(モルホリ−4−ニルメチル)−5−ピリジ−2−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3- (Moruhori 4 Nirumechiru) -5-pyrid-2-sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.58(t,J=4.6Hz,4H), 3.73(t,J=4.6Hz,4H), 3.93(s,2H), 7.42−7.45(m,1H), 7.98−7.92(m,1H), 8.28(s,1H), 8.45(s,1H), 8.58(d,J=8.0Hz,1H), 8.73−8.74(m,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.58 (t, J = 4.6Hz, 4H), 3.73 (t, J = 4.6Hz, 4H), 3.93 (s, 2H), 7.42 -7.45 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8 .0Hz, 1H), 8.73-8.74 (m, 1H).
【0298】 [0298]
実施例217 Example 217
【化250】 [Of 250]
3−(モルホリ−4−ニルメチル)−5−ピリジ−3−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3- (Moruhori 4 Nirumechiru) -5-pyrid-3-sulfonyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.58(t,J=4.6Hz,4H), 3.73(t,J=4.6Hz,4H), 3.92(s,2H), 7.49−7.52(m,1H), 7.63(s,1H), 8.31(s,1H), 845−8.48(m,1H), 8.78(dd,J=4.8,1.6Hz,1H), 9.36(d,J=1.9Hz,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.58 (t, J = 4.6Hz, 4H), 3.73 (t, J = 4.6Hz, 4H), 3.92 (s, 2H), 7.49 -7.52 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 845-8.48 (m, 1H), 8.78 (dd, J = 4.8 , 1.6Hz, 1H), 9.36 (d, J = 1.9Hz, 1H).
【0299】 [0299]
実施例218 Example 218
【化251】 [Of 251]
3−(モルホリ−4−ニルメチル)−5−ピリジ−4−ニル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3- (Moruhori 4 Nirumechiru) -5-pyrid-4-yl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.58(t,J=4.6Hz,4H), 3.73(t,J=4.6Hz,4H), 3.93(s,2H), 7.66(s,1H), 8.01(dd,J=4.6,1.7Hz,2H), 8.34(s,1H), 8.84(dd,J=4.6,1.7Hz,2H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.58 (t, J = 4.6Hz, 4H), 3.73 (t, J = 4.6Hz, 4H), 3.93 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 4.6,1.7Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 4.6,1.7Hz, 2H).
【0300】 [0300]
実施例219 Example 219
【化252】 [Of 252]
5−(4−メトキシフェニル)−3−(モルホリ−4−ニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (4-methoxyphenyl) -3- (Moruhori 4 Nirumechiru) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.60(t,J=4.6Hz,4H), 3.78(t,J=4.6Hz,4H), 3.91(s,2H), 3.92(s,3H), 7.08(d,J=8.9Hz,2H), 7.76(s,1H), 8.21(d,J=8.9Hz,2H), 8.66(s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.60 (t, J = 4.6Hz, 4H), 3.78 (t, J = 4.6Hz, 4H), 3.91 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 7.08 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.9Hz, 2H), 8.66 (s , 1H)
【0301】 [0301]
実施例220 Example 220
【化253】 [Of 253]
4−[3−(モルホリ−4−ニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジ−5−ニル]ベンゾニトリル 4- [3- (Moruhori 4 Nirumechiru) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-5-sulfonyl] benzonitrile
H−NMR(CDCl )δ2.59(t,J=4.7Hz,4H), 3.73(t,J=4.7Hz,4Hz), 3.92(s,2H), 7.63(s,1H), 7.87(d,J=8.5Hz,2H), 8.28(d,J=8.5Hz,2H), 8.33(s,1H), 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.59 (t, J = 4.7Hz, 4H), 3.73 (t, J = 4.7Hz, 4Hz), 3.92 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.5Hz, 2H), 8.33 (s, 1H),
【0302】 [0302]
実施例221 Example 221
【化254】 [Of 254]
5−(4−クロロフェニル)−3−(モルホリ−4−ニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (4-chlorophenyl) -3- (Moruhori 4 Nirumechiru) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.57(t,J=4.5Hz,4H), 3.73(t,J=4.5Hz,4H), 3.90(s,2H), 7.53(dd,J=6.7,2.0Hz,2H), 7.58(s,1H), 8.10(dd,J=6.7,2.0Hz,2H), 8.29(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.57 (t, J = 4.5Hz, 4H), 3.73 (t, J = 4.5Hz, 4H), 3.90 (s, 2H), 7.53 (dd, J = 6.7,2.0Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 6.7,2.0Hz, 2H), 8.29 (s, 1H).
【0303】 [0303]
実施例222 Example 222
【化255】 [Of 255]
3−(モルホリ−4−ニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3- (Moruhori 4 Nirumechiru) -7- (trifluoromethyl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.58(t,J=4.5Hz,4H), 3.73(t,J=4.5Hz,4H), 3.92(s,2H), 7.64(s,1H), 7.83(d,J=8.3Hz,2H), 8.27(d,J=8.3Hz,2H), 8.31(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.58 (t, J = 4.5Hz, 4H), 3.73 (t, J = 4.5Hz, 4H), 3.92 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.3Hz, 2H), 8.27 (d, J = 8.3Hz, 2H), 8.31 (s, 1H).
【0304】 [0304]
実施例223 Example 223
【化256】 [Of 256]
3−(モルホリ−4−ニルカルボニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 3- (Moruhori-4-yl-carbonyl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.57(t,J=4.5Hz,4H), 3.73(t,J=4.5Hz,4H), 3.91(s,2H), 7.41(dd,J=8.7,0.7Hz,2H), 7.59(s,1H), 8.20(dd,J=8.7,0.7Hz,2H), 8.28(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.57 (t, J = 4.5Hz, 4H), 3.73 (t, J = 4.5Hz, 4H), 3.91 (s, 2H), 7.41 (dd, J = 8.7,0.7Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.7,0.7Hz, 2H), 8.28 (s, 1H).
【0305】 [0305]
実施例224 Example 224
【化257】 [Of 257]
5−(4−クロロフェニル)−3−[(1,1−ジオキシチオモルホリ−4−ニル)メチル]−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (4-chlorophenyl) -3 - [(1,1-dioxy thiomorpholinyl-4-yl) methyl] -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ3.09(s,8H), 4.06(s,2H), 7.54(dd,J=6.8,2.0Hz,2H), 7.61(s,1H), 8.08(dd,J=6.8,2.0Hz,2H), 8.24(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ3.09 (s, 8H), 4.06 (s, 2H), 7.54 (dd, J = 6.8,2.0Hz, 2H), 7.61 (s , 1H), 8.08 (dd, J = 6.8,2.0Hz, 2H), 8.24 (s, 1H).
【0306】 [0306]
実施例225 Example 225
【化258】 [Of 258]
5−(4−メチルフェニル)−3−(モルホリ−4−ニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (4-methylphenyl) -3- (Moruhori 4 Nirumechiru) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 2.45(s,3H), 2.58(bs,4H), 3.73(bs,4H), 3.91(s,2H), 7.34(d,J=8.0Hz,2H), 7.60(s,1H), 8.05(d,J=8.0Hz,2H), 8.24(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 2.45 (s, 3H), 2.58 (bs, 4H), 3.73 (bs, 4H), 3.91 (s, 2H), 7.34 (d , J = 8.0Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.24 (s, 1H).
【0307】 [0307]
実施例226 Example 226
【化259】 [Of 259]
5−(4−エチルフェニル)−3−(モルホリ−4−ニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (4-ethylphenyl) -3- (Moruhori 4 Nirumechiru) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 1.26(t,J=7.6Hz,3H), 2.58(bs,4H), 2.76(q,J=7.6Hz,2H), 3.73(bs,4H), 3.91(s,2H), 7.39(d,J=8.3Hz,2H), 7.60(s,1H), 8.08(d,J=8.3Hz,2H), 8.25(s,1H), 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.26 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.58 (bs, 4H), 2.76 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3. 73 (bs, 4H), 3.91 (s, 2H), 7.39 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8. 3Hz, 2H), 8.25 (s, 1H),
【0308】 [0308]
実施例227 Example 227
【化260】 [Of 260]
5−(4−イソプロピルフェニル)−3−(モルホリ−4−ニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (4-isopropylphenyl) -3- (Moruhori 4 Nirumechiru) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 1.30(d,J=6.9Hz,6H), 2.58(bs,4H), 2.99−3.02(m,1H), 3.73(bs,4H), 3.91(s,2H), 7.42(d,J=8.3Hz,2H), 7.60(s,1H), 8.08(d,J=8.3Hz,2H), 8.25(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.30 (d, J = 6.9Hz, 6H), 2.58 (bs, 4H), 2.99-3.02 (m, 1H), 3.73 ( bs, 4H), 3.91 (s, 2H), 7.42 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.3Hz, 2H), 8.25 (s, 1H).
【0309】 [0309]
実施例228 Example 228
【化261】 [Of 261]
5−(4−tert−ブチルフェニル)−3−(モルホリ−4−ニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5-(4-tert-butylphenyl) -3- (Moruhori 4 Nirumechiru) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ 1.26(s,9H), 2.58(bs,4H), 3.73(bs,4H), 3.91(s,2H), 7.58(dd,J=6.7,1.8Hz,2H), 7.60(s,1H), 8.08(d,J=6.7,1.8Hz,2H), 8.29(s,1H). 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.26 (s, 9H), 2.58 (bs, 4H), 3.73 (bs, 4H), 3.91 (s, 2H), 7.58 (dd , J = 6.7,1.8Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.7,1.8Hz, 2H), 8.29 (s, 1H) .
【0310】 [0310]
実施例229 Example 229
【化262】 [Of 262]
5−(5−メチルチエン−2−イル)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (5-methylthien-2-yl) -3- (morpholin-4-ylmethyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.54−2.60(m,7H), 3.72(m,4H), 3.85(s,2H), 6.84(m,1H), 7.39(s,1H), 7.54(d,J=3.6Hz,1H), 8.18(s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.54-2.60 (m, 7H), 3.72 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 6.84 (m, 1H), 7. 39 (s, 1H), 7.54 (d, J = 3.6Hz, 1H), 8.18 (s, 1H)
【0311】 [0311]
実施例230 Example 230
【化263】 [Of 263]
5−(5−クロロチエン−2−イル)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−7−(ペンタフルオロエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン 5- (5-chlorothien-2-yl) -3- (morpholin-4-ylmethyl) -7- (pentafluoroethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
H−NMR(CDCl )δ2.56(m,4H), 3.73(m,4H), 3.83(s,2H), 7.00(d,J=4.0Hz,1H), 7.34(s,1H), 7.50(d,J=4.0Hz,1H), 8.20(s,1H) 1 H-NMR (CDCl 3) δ2.56 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 7.00 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.50 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.20 (s, 1H)
【0312】 [0312]
さらに、実施例213または実施例214と同様にして、実施例231から実施例437の化合物を合成した。 Further, in the same manner as in Example 213 or Example 214 was synthesized compound of Example 437 from Example 231. 表中、R NH欄は、実施例213または実施例214の一方の原料であるモルホリンに代えて使用したアミン類を表示している。 In the table, R b R c NH column, displaying the amines used in place of morpholine, which is one raw material of Example 213 or Example 214. 従って、それぞれの実施例において式(A)中のNR は原料アミンから水素原子を除いたものを表す。 Therefore, the NR b R c in the formula (A) in each of Examples represents the minus the hydrogen atom from the raw material amine. 例えば、実施例231の場合、原料アミンが2−メチルアミノエタノール(CH NHCH CH OH)であることから、式(A)中のNR は、N(CH )CH CH OHを表す。 For example, in Example 231, since the raw material amine is 2-methylamino-ethanol (CH 3 NHCH 2 CH 2 OH ), is NR b R c in the formula (A), N (CH 3 ) CH 2 CH representing a 2 OH.
【0313】 [0313]
【化264】 [Of 264]
【0314】 [0314]
【表1】 [Table 1]
【0315】 [0315]
【表2】 [Table 2]
【0316】 [0316]
【表3】 [Table 3]
【0317】 [0317]
【表4】 [Table 4]
【0318】 [0318]
【表5】 [Table 5]
【0319】 [0319]
【表6】 [Table 6]
【0320】 [0320]
【表7】 [Table 7]
【0321】 [0321]
【表8】 [Table 8]
【0322】 [0322]
【表9】 [Table 9]
【0323】 [0323]
表中、検出時間は式(A)で表される生成物のイオンM+1(Mは式(A)で表される生成物のエグザクトマスを意味する)を高速液体クロマトグラフィーマススペクトログラフィー(HPLC−MS)で検出した時間を表す。 In the table, the detection time products of the formula (A) ion M + 1 (M denotes the Exact mass product of formula (A)) The high-performance liquid chromatography mass spectrographic (HPLC- It represents the time that was detected by MS).
表中、検出条件は、検出のための高速液体クロマトグラフィーマススペクトログラフィー(HPLC−MS)流出条件であり、以下のとおりである。 In the table, the detection condition is high-performance liquid chromatography mass spectrographic (HPLC-MS) outflow conditions for detection are as follows.
A: カラムは資生堂製CAPCELLPAK C18 MG S−5 4.6mm×I. A: The column CAPCELLPAK made Shiseido C18 MG S-5 4.6mm × I. D. D. 50mmを用いた 。 Using a 50mm. 流出速度は3.5ml/分である。 Outflow rate is 3.5ml / min. 溶媒勾配は0分から0.5分まで0.035%トリフルオロ酢酸アセトニトリル−0.05%トリフルオロ酢酸水(75:25)を用い、その後0.5分から3.7分で0.035%トリフルオロ酢酸アセトニトリル−0.05%トリフルオロ酢酸水(1:99)まで勾配させた。 The solvent gradient used 0 minute to 0.5 minutes 0.035% of trifluoroacetic acid acetonitrile -0.05% aqueous trifluoroacetic acid (75:25), 0.035% tri thereafter 0.5 minutes 3.7 minutes until trifluoroacetic acid acetonitrile -0.05% aqueous trifluoroacetic acid (one ninety-nine) was gradient.
B: カラムは資生堂製CAPCELLPAK C18 MG S−5 4.6mm×I. B: The column CAPCELLPAK made Shiseido C18 MG S-5 4.6mm × I. D. D. 50mmを用いた 。 Using a 50mm. 流出速度は3.5ml/分である。 Outflow rate is 3.5ml / min. 溶媒勾配は0分から0.5分まで0.035%トリフルオロ酢酸アセトニトリル−0.05%トリフルオロ酢酸水(90:10)を用い、その後0.5分から3.7分で0.035%トリフルオロ酢酸アセトニトリル−0.05%トリフルオロ酢酸水(1:99)まで勾配させた。 The solvent gradient used 0 minute to 0.5 minutes 0.035% of trifluoroacetic acid acetonitrile -0.05% aqueous trifluoroacetic acid (90:10), 0.035% tri thereafter 0.5 minutes 3.7 minutes until trifluoroacetic acid acetonitrile -0.05% aqueous trifluoroacetic acid (one ninety-nine) was gradient.
C:カラムはWATERS製XTerra(登録商標) MSC 18 2.5μm 21×20mm cartridgeを用いた 。 C: column using WATERS made XTerra (TM) MSC 18 2.5μm 21 × 20mm cartridge . 流出速度は1.0ml/分である。 Outflow rate is 1.0ml / min. 溶媒勾配は0分から0.5分まで水−アセトニトリル−2%蟻酸アセトニトリル(95:2:3)を用い、その後0.5分から2.5分で水−アセトニトリル−2%蟻酸アセトニトリル(1:96:3)まで勾配させ、2.5分から3.5分まで同混合液で流出した。 The solvent gradient 0 min to 0.5 min of water - acetonitrile -2% formic acid acetonitrile (95: 2: 3) with water in a subsequent 0.5 minutes to 2.5 minutes - acetonitrile -2% formic acid in acetonitrile (one ninety-six : 3) ramped up, and flows out in the same mixture until 2.5 minutes 3.5 minutes.
【0324】 [0324]
試験例1(インビトロ) Test Example 1 (in vitro)
破骨細胞分化誘導に対する本発明の化合物の活性[コラーゲン関節炎マウスの作製] Activity of the compounds of the present invention on osteoclast differentiation inducing Preparation of collagen arthritic mice]
E. E. D. D. トレンザム(Trentham)らの方法に準じた(J. Exp. Med.、第146巻、857〜69項(1977))。 Pursuant to Torenzamu (Trentham) et al. Method (J. Exp. Med., 146, pp. Section 857-69 (1977)). すなわち、酢酸溶液に溶解したウシII型コラーゲン(コラーゲン研修会、コスモバイオ)をフロイントの完全アジュバント(Freund's Complete Adjuvant 37Ra)(DIFCO)と混和し、DBA/1Jマウス(日本チャールスリバー)の尾根部に皮内注射した。 That, bovine type II collagen (collagen Workshop, Cosmo Bio) was dissolved in acetic acid solution was admixed with Freund's complete adjuvant (Freund's Complete Adjuvant 37Ra) (DIFCO), ridge DBA / 1 J mice (Nippon Charles River) They were injected intradermally in part. 3週間後に追加免疫のためフロイントの不完全アジュバント(Freund's Incomplete Adjuvant)(DIFCO)に混和したウシII型コラーゲンを背部皮下に注射した。 Freund's incomplete adjuvant for booster 3 weeks later (Freund's Incomplete Adjuvant) Bovine type II collagen was mixed in (DIFCO) were injected subcutaneously on the back.
[細胞調製および培養] [Cell Preparation and Culture]
日本骨代謝学会誌、第12巻、188項(1994)、Arthritis and Rheumatism、第39巻、S285項(1996)、および平成6年度厚生省リウマチ調査研究事業研究報告書、130項に記載の方法に準じた。 Japan Society for Bone and Mineral Research Journal, Vol. 12, 188 Section (1994), Arthritis and Rheumatism, Vol. 39, Section S285 (1996), and in FY 1994 the Ministry of Health and Welfare arthritis research business research report, to the method described in 130 Section according was. すなわち、コラーゲン関節炎を発症した部位の組織をディスパーゼ溶液(合同酒精)で処理し浮遊細胞を得た。 In other words, to obtain a treated suspended cells to a site tissue developed collagen arthritis in dispase solution (Godoshusei). この細胞を5%ウシ胎仔血清を含むαMEM培地(αMEM;αminimal essential medium)で至適濃度に調製し96穴培養プレートを用いて試験化合物と混合した後、5%炭酸ガス濃度、37℃の条件下で9日間培養した。 The cells? MEM medium containing 5% fetal calf serum; after mixing with the test compound using the prepared 96-well culture plates in optimum concentration in (αMEM αminimal essential medium), 5% carbon dioxide concentration, the conditions of 37 ° C. They were cultured for 9 days under. 形成された破骨細胞はPhosphatase substrate(SIGMA製)を基質とした酒石酸耐性酸性ホスファターゼ活性を指標にして吸光光度計を用いて測定した。 Formed osteoclasts was measured using an absorption photometer using as an index the tartrate resistant acid phosphatase activity was Phosphatase Substrate (manufactured by SIGMA) as a substrate. ビヒクルの阻害率を0%とし、バックグラウンドの値を阻害率100%として、各化合物の阻害率を求めた。 Percent inhibition vehicle 0%, 100% inhibition values ​​for background, was calculated percent inhibition of each compound. 結果を表10に示す。 The results are shown in Table 10. 表10より本発明の化合物群は破骨細胞分化誘導を強く抑制することがわかった。 Compounds of the present invention from Table 10 was found to inhibit strongly induced osteoclast differentiation.
【0325】 [0325]
【表10】 [Table 10]
表10 破骨細胞分化誘導抑制能(試験化合物の濃度:1μM) Table 10 osteoclast differentiation inducing ability to inhibit (concentration of test compound: 1 [mu] M)
試験例2(インビトロ) Test Example 2 (in vitro)
PGE 産生阻害作用測定方法[細胞および培養] PGE 2 production inhibitory action measuring method [Cell and culture]
マウスマクロファージ様細胞のRAW264.7細胞を用いた。 Using the RAW264.7 cells of the mouse macrophage-like cells. この細胞を10%ウシ胎仔血清を含むD−MEM培地(D−MEM;Dulbecco's minimal essential medium)で至適濃度に調製し、96穴培養プレートを用いて試験化合物と混合した。 The cells D-MEM medium containing 10% fetal bovine serum; prepared in optimum concentration in (D-MEM Dulbecco's minimal essential medium), were mixed with a test compound using a 96-well culture plate. その後、10ng/mlのLPS(Lipopolisaccaride)を添加して、5%炭酸ガス濃度、37℃の条件下で24時間培養した。 Then added to 10 ng / ml of LPS (Lipopolisaccaride), 5% carbon dioxide concentration, and cultured for 24 hours under the conditions of 37 ° C.. 培養後、細胞上清を採取し、ELISA(Cayman Chemical社)を用いて細胞上清中のPGE の産生量を測定した。 After incubation, cell supernatants were harvested and measured the production of PGE 2 in cell supernatants using ELISA (Cayman Chemical Co.). ビヒクルのPGE 産生量を阻害率0%とし、LPSを添加しないのときのPGE 産生量を阻害率100%として各化合物の阻害率を求めた。 And inhibition ratio 0% PGE 2 production amount of vehicle was determined percent inhibition of each compound as 100% inhibition rate PGE 2 production amount of time without the addition of LPS. 表11より本発明の化合物群はPGE 産生を強く抑制することがわかった。 Compounds of the present invention from Table 11 was found to inhibit strongly PGE 2 production.
【0326】 [0326]
【表11】 [Table 11]
表11 PGE 産生阻害作用(試験化合物の濃度:1μM) Table 11 PGE 2 production inhibitory action (concentration of test compound: 1 [mu] M)
【0327】 [0327]
試験例3(インビボ) Test Example 3 (in vivo)
本発明化合物のアジュバント関節炎における効果[アジュバント関節炎の惹起] Effects in adjuvant arthritis of the present invention compound [induction of adjuvant arthritis]
Mycobacterium butyricumの死菌菌体を0.5%の濃度になるように流動パラフィンに懸濁した液をLewis系雄性ラットの右側後肢足蹠皮下に注入した。 It was injected a slurry of liquid paraffin as killed cells of Mycobacterium butyricum and a concentration of 0.5% to the right hind footpad of a Lewis male rats. 10日後に左側後肢にも明確な2次炎症の発症の見られた動物を選び、0.5%メチルセルロース溶液に懸濁させた本発明化合物を50mg/kgの用量で12日間連続1日1回経口投与した。 Select 10 days after it was seen the development of distinct secondary inflammation in the left hind paw animals, the present invention compound 12 consecutive days once a day at a dose of 50 mg / kg suspended in 0.5% methylcellulose solution It was orally administered.
[評価方法] [Evaluation method]
投与最終日と投与開始時の体重の差を算出し、全身症状改善の指標として評価した。 Calculating the difference between the body weight at the start of the administration and the last day of administration, it was evaluated as an indicator of systemic symptoms improved. また、投与終了から5時間後の後肢容積を投与開始時の後肢容積と比較し、この差により腫脹抑制作用の評価を行った。 Furthermore, the hind volume of 5 hours after the completion of the administration as compared to the hindlimb volume at initiation of treatment, were evaluated for swelling inhibition by this difference.
[結果] [result]
結果を表12及び表13に示した。 The results are shown in Tables 12 and 13. 実施例2の化合物は疾患コントロール群と比較して体重減少を抑制した。 Compound of Example 2 inhibited weight loss as compared to the disease control group. また、疾患コントロール群と比べて両足の浮腫の増加を抑制した。 Further, to suppress an increase in the edema of both feet compared to the disease control group. 以上のことから、本発明の化合物はラットアジュバント関節炎に有効であることがわかった。 From the above, the compounds of the present invention has been found to be effective in a rat adjuvant arthritis.
【0328】 [0328]
【表12】 [Table 12]
表12 Table 12
**:p<0.01(Dunnett's test) **: p <0.01 (Dunnett's test)
【0329】 [0329]
【表13】 [Table 13]
表13 Table 13
**:p<0.01(Dunnett's test) **: p <0.01 (Dunnett's test)
【0330】 [0330]
試験例4(インビボ) Test Example 4 (in vivo)
本発明化合物のマウスコラーゲン関節炎に対する発症治療効果[コラーゲン関節炎の惹起] Onset therapeutic effect on mouse collagen-induced arthritis of the present invention compound [induction of collagen-induced arthritis]
6週齡のDBA/1Jマウス(日本チャールスリバー)を用い、試験例1の方法に準じて、コラーゲン関節炎を発症させた。 Using 6 week old DBA / 1 J mice (Charles River Japan), according to the method of Test Example 1, it was developed collagen arthritis. 但し、追加免疫はフロイントの不完全アジュバント(Freund's Incomplete Adjuvant)(DIFCO)に混和したウシII型コラーゲンを尾根部に皮内注射することにより実施した。 However, additional immunization was performed by intradermal injection of incomplete adjuvant (Freund's Incomplete Adjuvant) Bovine type II collagen was mixed in (DIFCO) Freund's ridges.
試験化合物は、0.5%メチルセルロース溶液(MC)に懸濁し、追加免疫日より1日1回、6日/週の頻度で4週間強制経口投与した。 Test compounds were suspended in 0.5% methylcellulose solution (MC), 1 once daily than boosting day for 4 weeks gavage at a frequency of 6 days / week. 一群あたりの頭数は10匹とし、投与量は25mg/kg(マウス体重kgあたり)とした。 Number of livestock per group was 10 animals, the dose was 25 mg / kg (per mouse body weight kg). 対照群にはMCのみを投与した。 The control group was administered only MC.
[評価方法] [Evaluation method]
軟X写真はSOFRONtypeSRO−M50を用いて2.5mA, 25kVの条件で40秒間X線を照射して撮影した。 Soft X photograph was 2.5 mA, and irradiated for 40 seconds X-rays under the conditions of 25kV taken with SOFRONtypeSRO-M50. 関節破壊は、骨の変化の程度を以下の基準でスコア付けすることにより評価した。 Joint destruction was evaluated by scoring the degree of change in bone following criteria. 四肢について評価したので、最高スコアは12点になる。 Since it was evaluated for limb, the highest score of 12 points.
0=変化なし1=軽度(微細な小範囲の糜爛がある) 0 = no change 1 = Mild (there is erosion of fine small range)
2=中等度(はっきりとした明瞭な糜爛がある) 2 = moderate (there is a clear and was clear erosion)
3=重度(明らかで大きな糜爛が散在している) 3 = severe (obviously a major erosion are scattered)
[結果] [result]
実施例30の化合物は対照群と比較して軟X線スコアを有意に抑制した(図1)。 The compound of Example 30 significantly inhibited the soft X-ray score compared to the control group (Figure 1). このことから、本発明の化合物は、マウスコラーゲン関節炎の関節破壊に有効であることがわかった。 Therefore, the compounds of the present invention have been found to be effective in joint destruction mouse collagen arthritis.
【0331】 [0331]
【発明の効果】 【Effect of the invention】
上の試験結果に示される通り、本発明化合物は強い破骨細胞分化誘導抑制作用、プロスタグランジンE 産生抑制作用、コラーゲン惹起マウス関節炎抑制作用、及びアジュバント惹起ラット関節炎抑制作用を有することが判明した。 As indicated above test results, the compounds of the present invention strong osteoclast differentiation induction inhibitory action, prostaglandin E 2 production inhibitory action, collagen-induced mouse arthritis inhibitory action, and found to have an adjuvant induced rat arthritis inhibitory action did. 従って,本発明により抗炎症剤、骨吸収抑制剤、抗関節リウマチ剤及び/または抗関節炎剤の提供が可能となった。 Thus, anti-inflammatory agents according to the present invention, a bone resorption inhibitor, has become possible to provide an anti-rheumatoid arthritis agents and / or anti-arthritic agents.
【図面の簡単な説明】 BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
【図1】図1は軟X線スコアを示す図である。 FIG. 1 is a diagram showing a soft X-ray score. #はP<0.05(Steel's test)を意味する。 # Means P <0.05 (Steel's test).

Claims (39)

  1. 式(1) Equation (1)
    (式中、Xは、カルボニル基、チオカルボニル基、スルホニル基、またはメチレン基を表し、 (Wherein, X represents a carbonyl group, a thiocarbonyl group, a sulfonyl group or a methylene group,
    は、水素原子;低級アルキル基;低級シクロアルキル基;低級ハロアルキル基;または低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、もしくは低級ハロアルコキシ基で置換された低級アルキル基を表し、 R 1 is a hydrogen atom; represents or a lower alkoxy group, a lower cycloalkyloxy group or a lower alkyl group substituted with a lower haloalkoxy group,; lower alkyl; lower cycloalkyl group; a lower haloalkyl group
    は、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表し、 R 2 represents a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heteroaryl group,
    は、水素原子、低級アルキル基または低級シクロアルキル基を表し、 R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower cycloalkyl group,
    は、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、または−NR 3334基(R 33及びR 34は、R 及びR と同義である。)を表し、 R 4 is a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group or -NR 33 R 34, group represents (R 33 and R 34 has the same meaning as R 5 and R 6.),
    及びR は各々独立して、水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級シクロアルキル基、置換または無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のヘテロシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表すか、またはR 、R およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって形成する、置換または無置換の含窒素飽和複素環もしくは置換または無置換の含窒素不飽和複素環を表す。 R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, heterocyclo, substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heteroaryl group, or R 5, R 6 and they form together with the nitrogen atom to which they are attached a substituted or unsubstituted, It represents a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring or a substituted or unsubstituted nitrogen-containing unsaturated heterocyclic ring. )
    で表されるピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする破骨細胞分化誘導抑制剤、抗関節炎剤、抗炎症剤、抗関節リウマチ剤、骨吸収抑制剤、関節破壊抑制剤、またはプロスタグランジンE 産生抑制剤。 In represented pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative, a prodrug thereof or osteoclast differentiation inducing inhibitor to their pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, an anti-arthritic agents, anti-inflammatory agents, anti-rheumatoid rheumatic drugs, bone resorption inhibitors, joint destruction inhibitors or prostaglandin E 2 production inhibitor,.
  2. が、無置換のチエニル基、無置換のフリル基、無置換のフェニル基、3,4−メチレンジオキシフェニル基、または4位がメトキシ基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基またはメチル基で置換されたフェニル基であり、R がトリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基であり、Xがカルボニル基であり、かつNR が一緒になって形成する複素環が、 R 2 is an unsubstituted thienyl group, an unsubstituted furyl group, an unsubstituted phenyl group, 3,4-methylenedioxyphenyl group, or 4-position is methoxy, chloro group, bromo group, a fluoro group or a methyl group in substituted phenyl group, R 4 is trifluoromethyl group or difluoromethyl group, X is carbonyl group, and the heterocyclic ring NR 5 R 6 form together,
    1)4−メチルピペラジノ基、または2)次式 1) 4-methylpiperazino group or 2) the following equation,
    (式中、vは1から3の整数を表す。)である請求項1記載の破骨細胞分化誘導抑制剤、抗関節炎剤、抗炎症剤、抗関節リウマチ剤、骨吸収抑制剤、関節破壊抑制剤、またはプロスタグランジンE 産生抑制剤。 (Wherein, v is an integer from 1 3.) At which claim 1 wherein the osteoclast differentiation inducing inhibitors, anti-arthritic agents, anti-inflammatory agents, anti-rheumatoid arthritis agents, bone resorption inhibitors, joint destruction inhibitors or prostaglandin E 2 production inhibitor,.
  3. がトリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基であり、Xがカルボニル基であり、R とR の組み合わせが、1)テトラヒドロフルフリル基またはフルフリル基と水素原子、2)テトラヒドロフルフリル基またはフルフリル基と低級アルキル基、3)低級アルコキシ基で置換されたエチル基または低級アルコキシ基で置換されたプロピル基と水素原子、4)低級アルコキシ基で置換されたエチル基または低級アルコキシ基で置換されたプロピル基と低級アルキル基、5)低級アルコキシ基で置換されたエチル基と低級アルコキシ基で置換されたエチル基から選ばれるいずれかであるか、またはNR が一緒になって形成する複素環が、モルホリノ基または2,6−ジメチルモルホリノ基である請求項1記載の破骨細胞分化 R 4 is a trifluoromethyl group or a difluoromethyl group, X is a carbonyl group, a combination of R 5 and R 6, 1) tetrahydrofurfuryl group or a furfuryl group and a hydrogen atom, 2) a tetrahydrofurfuryl group or furfuryl group and a lower alkyl group, 3) substituted with substituted ethyl group or a lower alkoxy group with a lower alkoxy group a propyl group and a hydrogen atom, 4) is substituted with an ethyl group or a lower alkoxy group with a lower alkoxy group propyl group and a lower alkyl group, 5) whether any one selected from an ethyl group substituted with been an ethyl group and a lower alkoxy group substituted with a lower alkoxy group, or NR 5 R 6 form together heterocycle, osteoclast differentiation according to claim 1, wherein the morpholino group or 2,6-dimethyl-morpholino group 導抑制剤、抗関節炎剤、抗炎症剤、抗関節リウマチ剤、骨吸収抑制剤、関節破壊抑制剤、またはプロスタグランジンE 産生抑制剤。 Guide inhibitors, anti-arthritic agents, anti-inflammatory agents, anti-rheumatoid arthritis agents, bone resorption inhibitors, joint destruction inhibitor or prostaglandin E 2 production inhibitor.
  4. 式(2) Equation (2)
    (式中、X は、カルボニル基またはチオカルボニル基を表し、 (Wherein, X 1 represents a carbonyl group or thiocarbonyl group,
    、R 、R 、R 及びR は、請求項1と同義であり、 R 1, R 3, R 4 , R 5 and R 6 are as defined in claim 1,
    2aは、1)置換アリール基[ただし、4−クロロフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−メチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基,3,4−ジメトキシフェニル基、3,4,5−トリメトキシフェニル基、及び3,4−メチレンジオキシフェニル基は除く。 R 2a is 1) a substituted aryl group [provided that 4-chlorophenyl group, 4-bromophenyl group, a 4-fluorophenyl group, 4-methylphenyl group, a 4-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3,4 - dimethoxyphenyl group, 3,4,5-trimethoxyphenyl group and 3,4-methylenedioxyphenyl group, are excluded. ]、 ],
    2)ヘテロアリール基(ただし、無置換のチエニル基および無置換のフリル基は除く。)、 2) heteroaryl group (provided that unsubstituted thienyl group and an unsubstituted furyl group are excluded.),
    3)または置換ヘテロアリール基を表す。 3) or a substituted heteroaryl group. )で表されるピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative represented by), a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  5. 2aが、4位に置換基を有するフェニル基、または置換基を有するチエニル基であり、R がトリフルオロメチル基であり、かつX がカルボニル基である請求項4記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 R 2a is a thienyl group having a phenyl group or a substituted group, having a substituent at the 4-position, R 4 is a trifluoromethyl group, and pyrazolo of claim 4, wherein X 1 is a carbonyl group [1 , 5-a] pyrimidine derivative, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  6. 2aが、4位に低級アルキルスルホニル基を有するフェニル基である請求項5記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 R 2a is claimed pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative of claim 5, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a phenyl group having a lower alkylsulfonyl group in the 4-position.
  7. 2aが、4位にメチルスルホニル基を有するフェニル基である請求項6記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 R 2a is, pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according to claim 6, wherein a phenyl group having a methylsulfonyl group at the 4-position, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  8. 式(3) Equation (3)
    (式中、X は、カルボニル基またはチオカルボニル基を表し、 (Wherein, X 1 represents a carbonyl group or thiocarbonyl group,
    、R 、R 、R 及びR は、請求項1と同義であり、 R 1, R 2, R 3 , R 5 and R 6 are as defined in claim 1,
    4aは−NR 3334基[R 33及びR 34は、請求項1と同義である。 R 4a is -NR 33 R 34 group [R 33 and R 34 are as defined in claim 1. ])で表されるピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative represented by]), a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  9. がカルボニル基であり、かつNR が一緒になって形成する複素環が、式(18)から式(22)のいずれかである請求項8記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 X 1 is carbonyl group, and NR 5 heterocycle R 6 may together form is, one in which claim 8, wherein the pyrazolo [1,5-a of the formula (22) from equation (18) ] pyrimidine derivatives, prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
    (R 35は低級アルキル基または低級シクロアルキル基を、R 36及びR 37はそれぞれ低級アルキル基または水素原子を、R 38は、水酸基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基、低級アルキル基で置換されてもよいモルホリノ基、低級アルキル基で置換されてもよいピロリジノ基、低級アルキル基で置換されてもよいピペリジノ基、低級アルキル基で置換されてもよいチオモルホリノ基を、R 39は水酸基、低級アルコキシ基または低級シクロアルコキシ基を表す。) (The R 35 represents a lower alkyl group or a lower cycloalkyl group, an R 36 and R 37 are each a lower alkyl group or a hydrogen atom, R 38 represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower cycloalkoxy group, substituted with a lower alkyl group It is an amino group, optionally morpholino group optionally substituted by a lower alkyl group, optionally pyrrolidino group which may be substituted with a lower alkyl group, optionally piperidino group optionally substituted by a lower alkyl group, optionally substituted by a lower alkyl group good thiomorpholino group, R 39 represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group or a lower cycloalkoxy group.)
  10. がカルボニル基であり、かつR とR の組み合わせが、1)水素原子とテトラヒドロフルフリル基またはフルフリル基、2)低級アルキル基とテトラヒドロフルフリル基またはフルフリル基、3)水素原子と、低級アルコキシ基で置換されたエチル基または低級アルコキシ基で置換されたプロピル基、4)低級アルキル基と、低級アルコキシ基で置換されたエチル基または低級アルコキシ基で置換されたプロピル基、5)低級アルコキシ基で置換されたエチル基と低級アルコキシ基で置換されたエチル基から選ばれるいずれかであるか、またはNR が一緒になって形成する複素環が、モルホリノ基または2,6−ジメチルモルホリノ基である請求項8記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまた X 1 is carbonyl group, and the combination of R 5 and R 6, 1) a hydrogen atom and tetrahydrofurfuryl group or a furfuryl group, 2) a lower alkyl group and a tetrahydrofurfuryl group or a furfuryl group, 3) a hydrogen atom , propyl substituted with an ethyl group or a lower alkoxy group substituted with a lower alkoxy group group, 4) a lower alkyl group and substituted with substituted ethyl group or a lower alkoxy group with a lower alkoxy group a propyl group, 5) whether any one selected from an ethyl group substituted with an ethyl group substituted with a lower alkoxy group with a lower alkoxy group, or NR 5 heterocycle R 6 may form together is morpholino group or 2,6 - dimethylmorpholino group pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according to claim 8, wherein, also a prodrug thereof それらの薬学上許容される塩。 Their pharmaceutically acceptable salts.
  11. がカルボニル基であり、かつR 、R の少なくとも一方がカルボキシル基を有する基である組み合わせか、またはNR が一緒になって形成する複素環が、カルボキシル基を有する含窒素飽和複素環もしくは含窒素不飽和複素環である請求項8記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 X 1 is a carbonyl group, and R 5, or a combination of at least one of R 6 is a group having a carboxyl group, or NR 5 heterocycle R 6 may together form is, nitrogen-containing having a carboxyl group pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according to claim 8, wherein the saturated heterocyclic ring or nitrogen-containing unsaturated heterocyclic ring, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  12. とR の組み合わせが、水素原子または低級アルキル基と、式(23)または(24)から選ばれるいずれかであるか、またはNR が一緒になって形成する複素環が式(25)である請求項11記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 The combination of R 5 and R 6, and a hydrogen atom or a lower alkyl group, the formula (23) or is any one selected from (24), or NR 5 heterocyclic ring wherein the R 6 forms together (25) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according to claim 11, wherein, a prodrug thereof or their pharmaceutically acceptable salts.
    (式中、R 24及びR 25は、A)それぞれ独立して1)水素原子、2)低級アルキル基、3)同一または異なる1〜3個のR 20で置換されてもよいフェニル基、4)同一または異なる1〜3個のR 20で置換されてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基[R 20は、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級ハロアルキル基、またはシアノ基を表す。 (Wherein, R 24 and R 25, A) independently 1) hydrogen atom, 2) a lower alkyl group, 3) the same or different one to three phenyl group which may be substituted with R 20, 4 ) identical or different 1 to 3 lower alkyl group substituted with also a phenyl group substituted with R 20 [R 20 represents a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, lower haloalkoxy It represents a group, a lower haloalkyl group or a cyano group. ]、5)R 15で置換された低級アルキル基[R 15は、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、カルボキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルスルホニル基、−NR 1617基、−CONR 1617基(R 16及びR 17は、各々独立して水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、または低級ハロアルキル基を表す。)、または式(26)から式(29)のいずれかの環を表す。 ], 5) a lower alkyl group [R 15 substituted with R 15 is a lower alkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a lower haloalkoxy group, a carboxyl group, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a lower alkylsulfonyl group, -NR 16 R 17 group, -CONR 16 R 17 group (R 16 and R 17 are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, or a lower haloalkyl group,.), or from the equation (26) It represents either ring of formula (29).
    (式中、q 及びq は各々独立して1から3の整数を表わし、rは0〜4の整数を表し、tは0〜2の整数を表わし、R 18 、R 19はそれぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基または低級シクロアルキル基を表わし、R 40は、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級シクロアルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基または低級シクロアルコキシカルボニル基を表す。)]を表すか、 (Wherein, q a and q b represent each independently integers from from 1 3, r represents an integer of 0 to 4, t represents an integer of 0~2, R 18, R 19 are each independently and represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower cycloalkyl group, R 40 is a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, substituted with a lower alkoxy group lower alkyl group, a lower substituted with a lower cycloalkoxy group alkyl group, a lower alkylcarbonyl group, a lower cycloalkylcarbonyl group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkoxycarbonyl represents a carbonyl group or a lower cycloalkoxy group.)] or represents,
    もしくはB)R 24およびR 25が互いに結合して炭素数2〜7の直鎖アルキレン基を表わすか、または式−(CH )m−G−(CH )l−で表わされる基[式中、Gは、1)−O−、2)−S−、3)−SO−、4)−SO −、または5)−NR 26 −(R 26は、水素原子;低級アルキル基;低級アルキルカルボニル基;低級アルコキシカルボニル基;低級アルキルスルホニル基;低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルキル基もしくは低級シクロアルコキシ基で置換されたアルキル基;またはCONR 3031基(R 30及びR 31はそれぞれ水素原子、低級アルキル基、または低級シクロアルキル基を表すか、またはNR 3031は一緒になって式(26)から式(29)のいずれかの環 Or B) or R 24 and R 25 represent a bond to a straight-chain alkylene group having 2 to 7 carbon atoms with each other, or the formula - (CH 2) m-G- (CH 2) l- a group represented Expression among, G is, 1) -O-, 2) -S- , 3) -SO-, 4) -SO 2 -, or 5) -NR 26 - (R 26 is a hydrogen atom, lower alkyl group, lower alkylcarbonyl group; a lower alkoxycarbonyl group; a lower alkylsulfonyl group; a lower alkoxy group, lower haloalkoxy group, an alkyl group substituted with a lower cycloalkyl group or a lower cycloalkoxy group; or CONR 30 R 31 group (R 30 and R each 31 hydrogen atom, a lower alkyl group, or represent a lower cycloalkyl group, or NR 30 R 31 together are formula (26), wherein one of (29) rings を表わす。))を表わし、mおよびlは、互いに独立して1〜5の整数を表わし、かつ、mとlとの和が2〜6である。 The expressed.)) Represents, m and l is an integer of 1 to 5 independently of one another, and the sum of m and l is 2-6. ]を表す。 Representing a]. )
  13. 式(4) Equation (4)
    (式中、X は、メチレン基を表し、 (Wherein, X 2 represents a methylene group,
    、R 、R 、R 、R 及びR は、請求項1と同義である。 R 1, R 2, R 3 , R 4, R 5 and R 6 are as defined in claim 1. )で表されるピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative represented by), a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  14. が低級ハロアルキル基である請求項13記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according to claim 13, wherein R 4 is a lower haloalkyl group, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  15. が置換または無置換のアリール基である請求項13記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 R 4 is as claimed in claim 13 wherein the substituted or unsubstituted aryl group pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  16. が、1)無置換のフェニル基、2)無置換のチエニル基、3)無置換のフリル基、4)4位が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、ハロゲン、または低級アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、5)低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲンで置換されたチエニル基、もしくは6)低級アルキル基で置換されたフリル基である、請求項14または15記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 R 2 is 1) an unsubstituted phenyl group, 2) an unsubstituted thienyl group, 3) an unsubstituted furyl group, 4) the 4-position a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, lower haloalkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a halogen or a lower alkylsulfonyl-substituted phenyl, 5) a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a lower halo thienyl substituted with an alkoxy group or a halogen, or 6) a substituted furyl lower alkyl group, according to claim 14 or 15, wherein pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative, a prodrug or their pharmaceutically acceptable salts.
  17. がトリフルオロメチル基であり、かつNR が一緒になって形成する複素環が、式(26)、式(28)、式(29)、または、置換または無置換のテトラヒドロイソキノリニル基である請求項16記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 R 4 is a trifluoromethyl group, and NR 5 heterocycle R 6 may together form is, formula (26), equation (28), equation (29), or a substituted or unsubstituted tetrahydroisoquinoline pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according to claim 16, wherein a quinolinyl group, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  18. 式(5) Equation (5)
    (式中、X は、スルホニル基を表し、 (Wherein, X 3 represents a sulfonyl group,
    、R 、R 、R 、R 及びR は、請求項1と同義である。 R 1, R 2, R 3 , R 4, R 5 and R 6 are as defined in claim 1. )で表されるピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative represented by), a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  19. NR が形成する複素環が、式(18)から式(22)で表されるいずれかの複素環である請求項18記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 NR 5 heterocycle R 6 may be formed, pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according to claim 18, wherein any of the heterocycle formula (18) represented by the formula (22), a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  20. とR との組み合わせが、1)水素原子と、式(23)または式(24)、2)低級アルキル基と、式(23)または式(24)、もしくは3)NR が一緒になって形成する複素環が式(25)である、請求項18記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 Combination of R 5 and R 6, 1) hydrogen atom, formula (23) or formula (24), 2) a lower alkyl group, the formula (23) or formula (24), or 3) NR 5 R 6 There is a heterocyclic ring wherein forming together (25), pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according to claim 18 wherein, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  21. が低級ハロアルキル基であり、かつR が、1)無置換のフェニル基、2)無置換のチエニル基、3)無置換のフリル基、4)低級アルキル基で置換されたフリル基、5)4位が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、ハロゲン、または低級アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、もしくは6)低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲンで置換されたチエニル基である、請求項19または請求項20記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 R 4 is a lower haloalkyl group, and R 2 is 1) an unsubstituted phenyl group, 2) an unsubstituted thienyl group, 3) an unsubstituted furyl group, 4) a furyl group substituted with a lower alkyl group, 5) 4-position a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, lower haloalkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a halogen or a lower alkylsulfonyl-substituted phenyl, or 6) a lower, alkyl group, a lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a thienyl group substituted with a lower haloalkoxy group or a halogen, according to claim 19 or claim 20, wherein the pyrazolo [ -a] pyrimidine derivative, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  22. 式(6) Equation (6)
    (式中、X は請求項4と、R 、R 及びR は請求項1と同義であり、R 4bは、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級シクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、またはトリフルオロメチル基であり、R 5a及びR 6aは、請求項1記載のR 、R からそれぞれ独立して選ばれ、かつR 5a 、R 6aの少なくとも一方がカルボキシル基を有する基である組み合わせか、またはNR が一緒になって形成する複素環が、カルボキシル基を有する含窒素飽和複素環もしくは含窒素不飽和複素環を表す。)で表されるピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 (Wherein, X 1 is as defined in Claim 4, R 1, R 2 and R 3 are as defined in claim 1, R 4b is a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group or a trifluoromethyl group,, R 5a and R 6a are each independently selected from R 5, R 6 according to claim 1, wherein is, and R 5a, or a combination of at least one of R 6a is a group having a carboxyl group, or NR 5 a heterocycle R 6 a are formed together is, nitrogen-containing saturated heterocyclic ring or a carboxyl group represents a nitrogen-containing unsaturated heterocyclic ring. pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative represented by), a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  23. がカルボニル基であり、かつR 5aとR 6aの組み合わせが、1)水素原子と、式(23)または式(24)、2)低級アルキル基と、式(23)または式(24)、もしくは3)NR が一緒になって形成する複素環が式(25)である、請求項22記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 X 1 is carbonyl group, and the combination of R 5a and R 6a is, 1) a hydrogen atom, formula (23) or formula (24), 2) a lower alkyl group, the formula (23) or formula (24) or 3) heterocycle NR 5 R 6 form together is an expression (25), pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according to claim 22, wherein, prodrug thereof or their pharmaceutically acceptable salt.
  24. 5aとR 6aを表す式(23)または式(24)におけるR 24とR 25の組み合わせが、1)水素原子と低級アルキル基、2)水素原子とフェニル基、または3)低級アルキル基と低級アルキル基、である請求項23記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 The combination of R 24 and R 25 in formula (23) or formula (24) representing the R 5a and R 6a is, 1) a hydrogen atom and a lower alkyl group, 2) a hydrogen atom and a phenyl group, or 3) a lower alkyl group pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative of the lower alkyl group, a claim 23, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  25. 5aとR 6aを表す式(23)または式(24)におけるR 24およびR 25が、互いに結合して炭素数2〜7の直鎖アルキレン基を表わすか、または前記式−(CH )m−G−(CH )l−で表わされる基(G,m及びlは前記と同義)である請求項24記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 R 24 and R 25 in formula (23) or formula (24) representing the R 5a and R 6a are, or represents straight-chain alkylene group having 2 to 7 carbon atoms bonded to each other, or the formula - (CH 2) m-G- (CH 2) pyrazolo of claim 24 wherein (in G, m and l as defined above) is based on a the represented by l- [1,5-a] pyrimidine derivative, a prodrug thereof, or their pharmaceutically salt to be above acceptable.
  26. 5aとR 6aを表す式(23)または式(24)におけるR 24およびR 25が、互いに結合して炭素数2〜5の直鎖アルキレン基を表わすか、または式−(CH )m−g−(CH )l−で表される基[ただし、gは−O−、−NR 26' −(R 26'は低級アルキル基)、m及びlは前記と同義であり、かつmとlとの和が2〜5である。 R 24 and R 25 in formula (23) or formula (24) representing the R 5a and R 6a are, or represents straight-chain alkylene group having 2 to 5 carbon atoms bonded to each other, or the formula - (CH 2) m -g- (CH 2) l- group represented by [However, g is -O -, - NR 26 '- (R 26' is a lower alkyl group), m and l are as defined above, and m the sum of and l is 2-5. ]である請求項24記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 ] Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according to claim 24, wherein, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  27. NR 5a6aが一緒になって形成する複素環式(25)が、無置換または置換基を有する、2−カルボキシピロリジル基、2−カルボキシピペリジル基、2−カルボキシ−1−アザシクロシクロへプタニル基、または2−カルボキシ−1−アザシクロオクタニル基である請求項23記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 Heterocyclic the NR 5a R 6a to form together is (25), an unsubstituted or substituted group, 2-carboxyethyl pyrrolidyl group, 2-carboxy-piperidyl group, 2-carboxy-1 to azacycloalkyl cyclo Putaniru group or a 2-carboxy-1-aza-cyclooctanyl a group claim 23, wherein the pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  28. が、1)無置換のフェニル基、2)無置換のチエニル基、3)無置換のフリル基、4)4位が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、ハロゲン、または低級アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、5)低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲンで置換されたチエニル基、または6)低級アルキル基で置換されたフリル基であり、かつR がトリフルオロメチル基、または無置換または置換されたフェニル基である請求項22から27のいずれかに記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそ R 2 is 1) an unsubstituted phenyl group, 2) an unsubstituted thienyl group, 3) an unsubstituted furyl group, 4) the 4-position a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, lower haloalkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a halogen or a lower alkylsulfonyl-substituted phenyl, 5) a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a lower halo thienyl substituted with an alkoxy group or a halogen or 6) a substituted furyl group by a lower alkyl group, and from the claims 22 R 4 is a trifluoromethyl group or an unsubstituted or substituted phenyl group, pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according to any one of 27, a prodrug thereof or its らの薬学上許容される塩。 Pharmaceutically acceptable salts of al.
  29. 式(7) Equation (7)
    (式中、X は請求項4と同義であり、R 、R 、R 、R 及びR は請求項1と同義であり、R 4cはペンタフルオロエチル基を表す。)で表されるピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 (Wherein, X 1 is a defined in claim 4, R 1, R 2, R 3, R 5 and R 6 are as defined in claim 1, R 4c represents a pentafluoroethyl group.) In pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative represented, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  30. NR が形成する複素環が、式(18)から式(22)で表されるいずれかの複素環である請求項29記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 NR 5 heterocycle R 6 may be formed, pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according to claim 29, wherein any of the heterocycle formula (18) represented by the formula (22), a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  31. とR との組み合わせが、1)水素原子と、式(23)または式(24)、2)低級アルキル基と、式(23)または式(24)、もしくは3)NR が一緒になって形成する複素環が式(25)である、請求項29記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 Combination of R 5 and R 6, 1) hydrogen atom, formula (23) or formula (24), 2) a lower alkyl group, the formula (23) or formula (24), or 3) NR 5 R 6 There is a heterocyclic ring wherein forming together (25), pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according to claim 29 wherein, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  32. がカルボニル基であり、かつR とR が組み合わせが、1)テトラヒドロフルフリル基またはフルフリル基と水素原子、2)テトラヒドロフルフリル基またはフルフリル基と低級アルキル基、3)低級アルコキシ基で置換されたエチル基または低級アルコキシ基で置換されたプロピル基と水素原子、4)低級アルコキシ基で置換されたエチル基または低級アルコキシ基で置換されたプロピル基と低級アルキル基、5)低級アルコキシ基で置換されたエチル基と低級アルコキシ基で置換されたエチル基から選ばれるいずれかであるか、またはNR が一緒になって形成する複素環が、モルホリノ基または2,6−ジメチルホルモリノ基である請求項29記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたは X 1 is a carbonyl group, and R 5 and R 6 are combined, 1) tetrahydrofurfuryl group or a furfuryl group and a hydrogen atom, 2) a tetrahydrofurfuryl group or a furfuryl group and a lower alkyl group, 3) a lower alkoxy group in substituted with substituted ethyl group or a lower alkoxy group a propyl group and a hydrogen atom, 4) substituted with a lower alkoxy group an ethyl group or have been propyl group and a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group, 5) a lower alkoxy heterocycle whether any one selected from an ethyl group substituted with an ethyl group substituted with a lower alkoxy group, or NR 5 R 6 form together a group is a morpholino group or 2,6-dimethyl pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according to claim 29 wherein the Horumorino group, a prodrug thereof or れらの薬学上許容される塩。 Pharmaceutically acceptable salts of these.
  33. が、1)無置換のフェニル基、2)無置換のチエニル基、3)無置換のフリル基、4)4位が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、ハロゲン、または低級アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、5)低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲンで置換されたチエニル基、もしくは6)低級アルキル基で置換されたフリル基である、請求項30、請求項31または請求項32記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 R 2 is 1) an unsubstituted phenyl group, 2) an unsubstituted thienyl group, 3) an unsubstituted furyl group, 4) the 4-position a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, lower haloalkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a halogen or a lower alkylsulfonyl-substituted phenyl, 5) a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a lower halo thienyl substituted with an alkoxy group or a halogen or 6) a furyl group substituted with a lower alkyl group, according to claim 30, claim 31 or claim 32, wherein the pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivatives, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  34. 式(8) Equation (8)
    (式中、X は請求項4と同義であり、R 、R 、R 及びR は請求項1と同じ意味を表し、 (Wherein, X 1 is a defined in claim 4, R 1, R 2, R 3 and R 4 represent the same meaning as in claim 1,
    5b及びR 6bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって式(18)から式(22)のいずれかの複素環(但し、R が、無置換のチエニル基、無置換のフリル基、無置換のフェニル基、4−クロロフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−メチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基,3,4−ジメトキシフェニル基、3,4,5−トリメトキシフェニル基または3,4−メチレンジオキシフェニル基であり、R がトリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基であり、かつX がカルボニル基である時、−NR 5b6bが表す複素環は、式(19)またはR 35がメチル基、かつR 36 、R 37が水素である式(18)ではない)で表されるピラゾロ[1,5− R 5b and R 6b may be any heterocyclic ring of formula from together with the nitrogen atom to which they are attached formula (18) (22) (wherein, R 2 is an unsubstituted thienyl group, an unsubstituted furyl group, unsubstituted phenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-bromophenyl group, a 4-fluorophenyl group, 4-methylphenyl group, a 4-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3,4-dimethoxyphenyl group when 3,4,5 a trimethoxyphenyl group or a 3,4-methylenedioxyphenyl group, R 4 is trifluoromethyl group or difluoromethyl group, and X 1 is a carbonyl group, -NR heterocycle 5b R 6b represents the pyrazolo of formula (19) or R 35 is a methyl group, and R 36, R 37 is not a formula (18) is hydrogen) [1,5 ]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 ] Pyrimidine derivatives, prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  35. が、1)4位が低級ハロアルキル基;低級ハロアルコキシ基;低級シクロアルキル基;低級シクロアルコキシ基;炭素数2から5の低級アルキル基;または炭素数2から5の低級アルコキシ基;で置換されたフェニル基、2)または低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲンで置換されたチエニル基であり、R がトリフルオロメチル基であり、X がカルボニル基であり、かつNR 5b6bが表す複素環が、式(18)または式(19)である請求項34記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 R 2 is, 1) the 4-position is a lower haloalkyl group; at; lower haloalkoxy groups; lower cycloalkyl group; a lower cycloalkoxy group; a lower alkoxy group or a carbon number of 2 to 5; lower alkyl group having from 2 to 5 carbon atoms substituted phenyl group, 2) or a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a thienyl group substituted with a lower haloalkoxy group or halogen, R 4 is tri fluoromethyl group, X 1 is carbonyl group, and NR 5b heterocycle R 6b is represented formula (18) or formula of claim 34 wherein the (19) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  36. が、1)無置換のフェニル基、2)無置換のチエニル基、3)無置換のフリル基、4)4位が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、ハロゲン原子または低級アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、5)または低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたチエニル基であり、R がトリフルオロメチル基であり、X がカルボニル基であり、かつNR 5b6bが表す複素環が、式(20)または式(21)である請求項34記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれ R 2 is 1) an unsubstituted phenyl group, 2) an unsubstituted thienyl group, 3) an unsubstituted furyl group, 4) the 4-position a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, lower haloalkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a halogen atom or a lower alkylsulfonyl-substituted phenyl, 5) or a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a lower thienyl group substituted with a haloalkoxy group or a halogen atom, R 4 is trifluoromethyl group, X 1 is carbonyl group, and a heterocyclic ring represented by NR 5b R 6b has the formula (20) or formula of claim 34 wherein the (21) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative, a prodrug thereof or の薬学上許容される塩。 Pharmaceutically acceptable salt thereof.
  37. が、1)無置換のフェニル基、2)無置換のチエニル基、3)無置換のフリル基、4)4位が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、ハロゲン原子または低級アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、5)または低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたチエニル基であり、R がトリフルオロメチル基であり、X がカルボニル基であり、かつNR 5b6bが表す複素環が、式(22)である請求項34記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容さ R 2 is 1) an unsubstituted phenyl group, 2) an unsubstituted thienyl group, 3) an unsubstituted furyl group, 4) the 4-position a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, lower haloalkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a halogen atom or a lower alkylsulfonyl-substituted phenyl, 5) or a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower cycloalkoxy group, a lower thienyl group substituted with a haloalkoxy group or a halogen atom, R 4 is trifluoromethyl group, X 1 is carbonyl group, and the heterocyclic ring represented by NR 5b R 6b, is formula (22) pyrazolo of claim 34, wherein [1,5-a] pyrimidine derivative, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable of them る塩。 Salt that.
  38. 請求項4から37いずれか記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする医薬。 4. from 37 according to any one pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivatives, pharmaceutical to a prodrug thereof or their pharmaceutically acceptable salts as an active ingredient.
  39. 請求項4から37いずれか記載のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする破骨細胞分化誘導抑制剤、抗関節炎剤、抗炎症剤、抗関節リウマチ剤、骨吸収抑制剤、関節破壊抑制剤、またはプロスタグランジンE 産生抑制剤。 Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according any one of claims 4 to 37, a prodrug thereof or osteoclast differentiation inducing inhibitor to their pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, an anti-arthritic agents, anti inflammatory agents, anti-rheumatoid arthritis agents, bone resorption inhibitors, joint destruction inhibitor or prostaglandin E 2 production inhibitor.
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