JP2004254941A

JP2004254941A - Blood purifying device

Info

Publication number: JP2004254941A
Application number: JP2003049368A
Authority: JP
Inventors: Kiyohide Hayashi; 清秀林; Michiharu Nakao; 通治中尾; Yoichi Jinbo; 陽一神保
Original assignee: Nikkiso Co Ltd
Current assignee: Nikkiso Co Ltd
Priority date: 2003-02-26
Filing date: 2003-02-26
Publication date: 2004-09-16
Anticipated expiration: 2023-02-26
Also published as: JP4178057B2

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a blood purifying device in which the solute permeability of hollow yarn membranes are improved, and in addition, the breakage, deformation, etc., of the hollow yarn membranes does not occur even when shocks etc., are given to the device. <P>SOLUTION: This blood purifying device 10 has the hollow yarn membranes 3 charged into a casing 1 and spacer filaments 2 interposed among the membranes 3 and having different cross sections. The cross-sectional diameters of the filaments 2 are larger than those of the hollow yarn membranes 3 and the membranes 3 and filaments 2 are formed of the same hydrophobic resin material. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO&NCIPI

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、血液浄化器に関し、さらに詳しくは、血液透析療法等に使用され、高い透析効率を有し、極薄の中空糸膜を使用しているにもかかわらず衝撃に対して損傷を受けることが少なく、また、血漿交換においては濾過効率の大きな血液浄化器に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医療分野では、血液透析療法、血液濾過療法、血液透析濾過療法、血液吸着療法、及び血漿交換療法等の血液浄化療法等に血液浄化器が使用されている。
【０００３】
例えば、血液透析療法に用いる中空糸膜は、従来、外径２８０μｍ、内径２００μｍ程度の大きさを有する中空繊維が用いられていた。透析時間を短縮させて透析治療者の負担を軽減させるために溶質除去効率の良い血液浄化器が医療現場で求められている。また、血液浄化器内部で生じる内部濾過を積極的に促進させて溶質除去効率を向上させる内部濾過促進型血液濾過器においては、中空糸が細くなる傾向にある。溶質除去効率の良い血液浄化器を得る方法の一つとして、溶質透過性の高い中空糸膜を使用する方法がある。溶質透過性の高い中空糸膜を得るために従来よりも膜の平均厚みの薄い中空糸膜や、細い中空糸膜が開発される傾向がある。しかし、膜の平均厚みを薄くすること等により中空糸膜の機械的強度が低下する。そうすると、血液浄化器を過度に振動させたり、誤って落としたりすることにより、ケーシング内に装填されている中空糸膜が折れ曲がる等して破損するという新たな問題が生じる。中空糸膜の機械的強度を高める手段としては、膜材質として強いものを選択する方法、中空糸膜の平均厚みを厚くする方法、ケーシング内断面積に対する中空糸膜の占有断面比、すなわち中空糸膜の充填率を高める方法が知られている。
【０００４】
しかし、溶質透過性大が大きくて、しかも強度の大きな中空糸膜となし得、しかも生体との適合性等の良好な膜材料を新たに選択するのは困難である。また、中空糸膜の平均厚みを厚くすれば強度は上がるが、溶質透過性が低下してしまう。特に中空糸膜の厚み方向の構造が均一である均質膜ではその傾向が強い。中空糸膜を非対称構造にすることにより、強度は高められるが、それだけでは強度的に不十分である。また、ケース内断面積に対する中空糸束の総断面積、すなわち中空糸膜の充填率を高めすぎるとケーシング内において透析液が中空糸束の中心部に至らなくなり、透析液が中空糸束の外側ばかりに流れる偏流という現象が生じ、溶質透過性が低下するという問題がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、この発明は、極薄の中空糸膜が装填された血液浄化器において、極薄の中空糸膜を有することにより中空糸膜の溶質透過性が向上し、しかも、衝撃等により中空糸膜の損傷、変形等を生じることのない血液浄化器を提供することを目的とする。本発明の他の目的は、極薄の中空糸膜を有することにより中空糸膜の溶質透過性が向上し、しかも、衝撃等により中空糸膜の損傷、変形等を生じることがなく、透析液中のエンドトキシン及び微粒子等を捕捉することのできる血液浄化器を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するための手段は、
（１）中空糸膜と、前記中空糸膜間に介在し、断面が異形であるスペーサーフィラメントとを有する中空糸束を有して成ることを特徴とする血液浄化器であり、
（２）中空糸膜と、前記中空糸膜間に介在し、（１）の中空糸膜の断面直径よりも大きな断面直径を有するスペーサーフィラメントとを有する中空糸束を有して成ることを特徴とする血液浄化器であり、
（３）（１）の中空糸膜と（１）のスペーサーフィラメントとが共に同じ素材で形成されて成り、
（４）（３）の素材が疎水性樹脂であり、
（５）（４）の疎水性樹脂がポリアリレート樹脂とポリエーテルスルホン樹脂とからなるポリマーアロイである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
図１に中空糸膜を使用した血液浄化器の一例を示す。図１に示されるように、血液浄化器１０は、円筒状のケーシング１と、このケーシング１の両端開口部に着脱自在に螺合する注入側エンドキャップ１３及び排出側エンドキャップ１４と、このケーシング１の側面であって排出側エンドキャップ１４側の端部に設けられた透析液の流入口１５と、注入側エンドキャップ１３側の端部に設けられた透析液の流出口１６とを有する。ケーシング１の内部空間には、中空糸膜３とスペーサーフィラメント２とを束ねてなる中空糸束４が装填されている。
【０００８】
この例では、中空糸膜３の内部空間が血液の流路となり、ケーシング１と中空糸膜３の外表面とで形成される中空糸膜の外側の空間が透析液の流路となっている。注入側エンドキャップ１３の注入口１７から注入された血液は、中空糸膜３の内部空間を通って排出側エンドキャップ１４の排出口１８から排出される。流入口１５から注入された透析液は、中空糸膜３の外側の空間を通って流出口１６へと流れ、両液は中空糸膜３を挟んで向流する。中空糸膜３は多孔質構造を有し、比較的大きな血液中のタンパク質等は透過しないが、比較的小さな血液中の老廃物等は透過するので、両液の向流時に血液中から老廃物が透析液側へ移動し、その結果血液が浄化される。尚、この例とは反対に中空糸膜３の内部空間を透析液の流路とし、中空糸膜３の外側の空間を血液流路とすることもできる。
【０００９】
前記中空糸膜３は、血液や透析液を流通させることができる内部空間を有する中空円筒状の膜である。この中空糸膜には無数の小さな孔が形成されており、その大きさにより、膜を通過する物質が選択される。一般的な孔の直径は、平均ポアサイズで３０Å〜１００Å（３×１０^−３〜１×１０^−２μｍ）程度である。中空糸膜は厚み方向の構造が均一である均質膜でもよいし、血液流路側の中空糸膜表面に緻密層が形成され、中空糸膜内部及び透析流路側表面に緻密層よりもかなり粗い孔を有する支持層が形成された非対称構造膜でもよい。非対称構造膜は、膜の厚みを厚くしても溶質透過性が低下しにくく、支持層により強度が高められるので均一膜より優れている。
【００１０】
この発明における中空糸膜は、膜の厚みが厚くとも６０μｍである中空糸膜である。膜の厚みを薄くすることにより従来よりも膜の溶質透過性が高められる。中でも膜の厚みが１０〜３０μｍであることが好ましい。上記膜厚より薄ければ特に中空糸膜の内径及び外径について制限はないが、中空糸膜の内径が１００〜１０００μｍの範囲にあることが好ましい。中空糸膜の長さは、中空糸膜が充填されるケーシングの長さにより決定される。
【００１１】
前記中空糸膜として、セルロース膜に代表される親水性膜、及びポリスルホン膜及びポリエステル膜に代表される疎水性膜を選択することができる。中でも、ポリアリレート樹脂とポリスルホン樹脂とを含むポリエステル系ポリマーアロイ膜は、本来の性質として機械的強度、耐熱性、耐薬品性に優れるだけでなく、物質の吸着能に優れるので好ましい。
【００１２】
ポリエステル膜の形成に使用されるポリエステル樹脂としては、例えば、下記の式１で表される繰り返し単位を有するポリアリレート樹脂を挙げることができる。
【００１３】
【化１】

ただし、式中、Ｒ^１及びＲ^２は炭素数が１〜５の低級アルキル基である。Ｒ^１及びＲ^２は互いに同一であっても良く、あるいは相違していても良い。Ｒ^１及びＲ^２としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、及びペンチル基を挙げることができる。この発明においては、Ｒ^１及びＲ^２がメチル基であるのが好ましい。
【００１４】
前記ポリアリレート樹脂は、例えば分子量２０，０００〜５０，０００程度であるのが好ましい。前記ポリアリレートとしては、二価フェノールと芳香族ジカルボン酸とを重縮合することにより適宜に合成したポリアリレートを用いても良く、また市販品を用いても良い。市販品としては、商標名「Ｕポリマー」として販売されているユニチカ（株）による製品、商標名「ＡＰＥ」として販売されているバイエル社による製品、商標名「ＤＵＲＥＬ」として販売されているセラニーズ社による製品、商標名「Ａｒｙｌｏｎ」として販売されているデュポン社による製品等を挙げることができる。
【００１５】
ポリスルホン膜を形成するのに使用するポリスルホン系樹脂としては、下記の式２〜式５で表される繰り返し単位の少なくともいずれかを有するポリエーテルスルホン樹脂を挙げることができる。
【００１６】
【化２】

ただし、式中、Ｒ^３及びＲ^４は炭素数が１〜５の低級アルキル基である。Ｒ^３及びＲ^４は互いに同一であっても良く、あるいは相違していても良い。Ｒ^３及びＲ^４としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基を挙げることができる。この発明においては、Ｒ^３及びＲ^４がメチル基であるのが好ましい。
【００１７】
【化３】

【００１８】
【化４】

【００１９】
【化５】

前記ポリエーテルスルホン樹脂は、例えば分子量２０，０００〜４０，０００程度であるのが好ましい。前記ポリエーテルスルホンとしては、適宜に合成したポリエーテルスルホンを用いても良く、また市販品を用いても良い。市販品としては、商品名「Ｐ−３５００」として販売されているユニオンカーバイド社製の製品、商標名「スミカエクセルＰＥＳ」として販売されている住友化学工業（株）による製品等を挙げることができる。
【００２０】
前記ポリエステル系ポリマーアロイ膜は、中でも、ポリアリレート樹脂とポリエーテルスルホン樹脂とを組み合わせたものが好ましい。ポリアリレート樹脂とポリエーテルスルホン樹脂との組み合わせにおいて、ポリアリレート樹脂（Ａ）とポリエーテルスルホン樹脂（Ｂ）との混合重量比（Ａ／Ｂ）は、０．１〜１０、好ましくは０．３〜４、さらに好ましくは０．４〜２．５であるのが好ましい。
【００２１】
前記中空糸膜は公知の方法で作製することができる。例えば、前記二種の樹脂を有機溶媒に溶解することにより調製されたポリマー原液を、二重管となった紡糸口金又は押し出しダイスから押し出して凝固液中に導入することにより、中空の紐状体もしくは糸状体として、形成することができる。
【００２２】
この発明におけるスペーサーフィラメントは、その断面が異形である。この発明においては、断面異形のスペーサーフィラメントは、中空糸束中に介在することにより中空糸束の強度を確保すると共に中空糸膜同士の密着を防止して中空糸膜同士の空隙が確保される限り、スペーサーフィラメントの断面形状に特に制限がない。そのようなスペーサーフィラメントの断面形状の具体例として、楕円形、三角形、四角形、五角形以上の多角形、Ｙ字形、三葉型、十字形、五葉型、八葉型など多様な形の断面が挙げられる。スペーサーフィラメントの異形断面を形成する方法としては、様々な形状例えば楕円形、三角形、四角形、五角形以上の多角形、三つ葉形、Ｙ字形等の形状をしたノズル孔を有する紡糸口金を用いてスペーサーフィラメントを紡糸する方法等を挙げることができる。図２に、スペーサーフィラメントの異形断面の一例を示す。
【００２３】
この発明において好適なスペーサーフィラメントはその異形度が１．５〜５であり、好ましくは２．０〜４．０である。ここで前記異形度は、図２に示されるように、スペーサーフィラメントの断面において仮想的な内接円の直径（Ａ）と仮想的な外接円の直径（Ｂ）との比（Ｂ／Ａ）により決定される。スペーサーフィラメントの異形度が１．５未満であると、スペーサーフィラメントの断面が円形に近くなってしまい、この発明の目的を達成することができないことがあり、また、異形度が５を越えると、紡糸口金を大きくする必要があるため不経済であり、また、スペーサ−フィラメントの強度が低くなることにより中空糸束全体の強度も低くなってしまうという不都合を生じることがある。
【００２４】
スペーサーフィラメントの断面を異形にすることにより、中空糸束全体の強度が高められ、衝撃に対する中空糸膜の損傷を少なくすることができ、さらに、スペーサーフィラメントの外径を中空糸膜のそれよりも大きくすることによって、中空糸膜中空糸膜同士の接触を少なくし、中空糸膜と透析液の接触面積を増やすことで溶質透過性を向上させることができ、低分子物質のクリアランス性能を向上させることができる。
【００２５】
スペーサーフィラメントの外径、すなわち、外接円直径は、通常２００μｍより大きく、中空糸膜の外径に対して、１〜５倍であるのが好ましく、さらには２〜４倍であるのが好ましい。スペーサ−フィラメントの外径が２００μｍ以下であると、中空糸間の空間形成が困難となり、たとえ空間ができたとしても血液又は透析液の流れが悪くなる、といった不都合を生じる。
【００２６】
前記スペーサーフィラメントは、中実であっても、また中空であってもよい。
【００２７】
スペーサーフィラメントの長さは、中空糸膜と同程度の長さであるのが好ましい。さらに、スペーサフィラメントは、それ自身を嵩高くして空間を保持するために、捲縮加工が施されていてもよい。
【００２８】
前記スペーサーフィラメントは、中空糸膜を補強でき、また、効果的に中空糸膜間の空間形成をすることができる繊維であればいずれの繊維を使用することもでき、特に、疎水性繊維が好ましい。疎水性繊維は、透析液中に含まれる人体に悪影響を及ぼす物質、例えば、エンドトキシンを吸着する機能を有するので、血液中にエンドトキシンが入り込むことを防止できるという利点を有する。
【００２９】
疎水性繊維としては、例えば、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリレート、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、１，２−ポリブタジエン、１，４−ポリブタジエン、ポリスチレン−ポリブタジエンブロックポリマー、ポリイソプレン、ポリクロロプレン、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、ポリエチレンテレフタレート、及びポリブチレンテレフタレート等を挙げることができる。この発明におけるポリマーはこれらの一種単独で使用されても良く、又併用されても良い。これらの素材は、異形断面の繊維を容易に形成することができる。
【００３０】
この発明において、スペーサーフィラメントは、既に説明した中空糸膜と同じ材料で形成されるのが好ましく、中でも、前記ポリアリレート樹脂とポリエーテルスルホン樹脂とを組み合わせたポリエステル系ポリマーアロイが特に好ましい。このようにスペーサーフィラメントと中空糸膜との材料が共に前記ポリエステル系ポリマーアロイであると、エンドトキシンの吸着が促進されて良好な透析が行われることができる。
【００３１】
前記スペーサーフィラメントは、公知の溶融紡糸方法、乾式紡糸方法、湿式紡糸方法等により製造することができる。
【００３２】
中空糸束は、複数の中空糸膜と複数のスペーサーフィラメントとを有して成る。通常、中空糸束を形成するための中空糸膜は、５，０００〜２０，０００本である。この場合、スペーサーフィラメントは、中空糸束１００本当り５〜５０本の割合で、中空糸束内に含まれている。スペーサーフィラメントの中空糸束内における本数が、５本よりも少ないと効果的に空間形成ができないという不都合を生じることがあり、また５０本よりも多いとケーシング内に装填される中空糸膜の充填率が低くなるという不都合を生じることがある。
【００３３】
図３に前記中空糸束の間に中実のスペーサーフィラメントを介在させた一例を示す。この例では、ケーシング１内に中空糸膜３とスペーサーフィラメント２とがほぼ均一に分散して配置されている。図３に示すように中空糸束４における中空糸膜３とスペーサーフィラメント２との断面分布状態としては、中空糸束４内にスペーサーフィラメント２が均一に分布していることが望ましい。スペーサーフィラメントが均一に分布することにより、中空糸膜がよりいっそう補強され、血液浄化器の強度をより高めることができる。
【００３４】
スペーサ−フィラメント２が中空糸束４中に存在すると、図４に示されるように、中空糸膜３同士の密着が防止され、中空糸膜３同士の間に空間が確保されることにより血液浄化器の溶質透過性を向上させることができ、図５に示されるように、中空糸膜３同士の密着が防止され、また中空糸束４全体の強度を向上させることができてこの血液浄化器に衝撃を加えても中空糸膜自体が容易に破損するといった欠点が解消される。
【００３５】
前記多数の中空糸膜の集合体中にスペーサーフィラメントを分布させる方法としては、特殊な紡糸口金を用いて中空糸膜とスペーサーフィラメントとを同時に紡糸する方法等を挙げることができる。前記特殊な紡糸口金としては、中空糸膜を紡糸することができるように二重管構成としたノズル孔と、中実で断面異形のスペーサーフィラメントを紡糸することのできるようにしたノズル孔とを備えて成り、かつ中空糸膜とスペーサ−フィラメントとの構成本数に従って決められたノズル孔数を有する紡糸口金を挙げることができる。また、中空糸膜とスペーサフィラメントとを別個独立に紡糸し、製造された中空糸膜とスペーサフィラメントとを後の工程で混繊することにより、前記多数の中空糸膜の集合体中にスペーサーフィラメントを分散させるのも、良い。
【００３６】
この発明に係る血液浄化器は、通常、血液透析療法、血液濾過療法、血液透析濾過療法、血液吸着療法、及び血漿交換療法等の血液浄化療法等に使用することができる。
【００３７】
【実施例】
（実施例１）
Ｎ−メチルピロリドン中に前記式（１）に示す構造式を持つポリアリレート樹脂（株）ユニチカ製、商品名Ｕポリマー）と前記式（３）に示す構造式を持つポリエーテルスルホン樹脂（住友化学（株）製、商品名スミカエクセルＰＥＳ）とをそれぞれ８重量％となるように溶解し、中実で断面異形のスペーサーフィラメント（以下、中実糸と表記する）及び中空糸の紡糸原液とした。またＮ−メチルピロリドンの５０重量％水溶液をそれぞれ芯液及び凝固液とし、ポリエステル系ポリマーアロイ（以下、ＰＥＰＡと表記する）の中実で断面異形のスペーサーフィラメント及び中空糸膜をそれぞれ別個独立に紡糸した。
【００３８】
それら中空糸膜及びスペーサーフィラメントそれぞれの内径及び膜厚、スペーサーフィラメントを紡糸するノズル孔の形状を表１に示した。
【００３９】
表１に示す本数の中空糸膜と表１に示す本数のスペーサーフィラメントとを用いて中空糸束を作成した。続いてこの中空糸束を円筒状のケーシング内に装填し、ウレタン樹脂にて端部を接着してモジュール化した。このモジュールの両端部に血液ポートを接続して血液浄化器を作成した。
【００４０】
（比較例１）
実施例１と同じ材料を用いて表１に示す内径及び膜厚を有する中空糸膜を製造した。また、実施例１と同じ材料を用いて表１に示す内径及び膜厚を有するスペーサーフィラメントを、表１に示すような円形のノズル孔を有する紡糸口金により、紡糸して得た。
【００４１】
表１にそれぞれ示す本数の中空糸膜とスペーサーフィラメントとを用いて中空糸束を作成した。
【００４２】
（比較例２）
実施例１と同じ中空糸膜を用いて、表１に示す本数の中空糸束を作成し、この中空糸束を用いて実施例１と同様にして血液浄化器を作成した。
【００４３】
【表１】

【００４４】
（耐衝撃性試験）
実施例１、実施例２、比較例１の血液浄化器を用いて落下試験を行い、その後のリーク率を調べた。落下試験はＪＩＳＺ２０２包装貨物−落下試験方法に準じ、高さ８０ｃｍからの自由落下とした。リークの検出は、血液浄化器の透析液側流路に水を満たし、血液浄化器の血液側流路に空気で１ｋｇｆ／ｃｍ^２の圧力を加え、透析液側流路への空気の漏出の有無で判断した。尚リーク率は、リーク本数／総試験本数×１００で算出した。
【００４５】
（溶質透過性試験）
実施例１、実施例２、比較例１の血液浄化器について、牛血漿系クリアランスを測定した。測定方法は以下の通りである。
【００４６】
総タンパク質濃度を６．５±０．５ｇ／ｄｌに調整した牛血漿を、血液浄化器の血液側流路に流量２００ｍｌ／ｍｉｎで流した。また血液浄化器の透析液側流路に透析液を流量５００ｍｌ／ｍｉｎで流した。尚、牛血漿と透析液は対向流とした。透析開始から６０分後に血液入口側及び血液出口側の牛血漿を取り出し、各溶質濃度を測定した。クリアランスは以下の式（６）より算出した。測定対象溶質は、尿素及びβ_２−マイクログロブリン（以下β２−ＭＧと表記する）とした。
【００４７】
【数１】

ここで、ＣＬはクリアランス（ｍｌ／ｍｉｎ）、Ｃ_Ｂｉは血液入口側溶質濃度、Ｃ_Ｂｏは血液出口側溶質濃度、Ｑ_Ｂｉは血液入口側血漿流量である。
【００４８】
耐衝撃性試験及び溶質透過性試験の結果を表２に示した。
【００４９】
中実糸を介在させた実施例１は、比較例１に用いた中空糸と同材料及び同形状の中空糸を用いているにも関わらず比較例１と比べて、低いリーク率を示した。また、実施例１及び実施例２は比較例１と比べて同等、若しくはそれ以上の尿素クリアランス及びβ２−ＭＧクリアランスを示した。一方、中実糸を介在させずに中空糸の膜厚を３０μｍとした比較例１は、実施例１よりも低い尿素クリアランス及びβ２−ＭＧクリアランスを示し、さらに、リーク率も高く、機械的強度が劣る。
【００５０】
実施例２に比べて実施例１は、実施例２よりもさらに高い尿素クリアランス及びβ２−ＭＧクリアランスを示し、また、低いリーク率を示した。
【００５１】
【表２】

【００５２】
【発明の効果】
中実糸を中空糸束に介在させることにより、また、該中実糸の断面形状を従来使用していた円形から多角形へと変えることにより、血液浄化器の機械的強度を向上させることができた。また、機械的強度を保持できるため、従来よりも細いあるいは薄い中空糸膜が使用可能となり、さらには、溶質除去性能を格段に向上させることができた。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の血液浄化器の一例を示す側面図である。
【図２】図２は、一例として示されたスペーサーフィラメントの断面を示す断面図である。
【図３】図３は、本発明の血液浄化器の一例を示す断面図である。
【図４】図４は、本発明の血液浄化器に使用される一例としての中空糸束の部分を拡大して示す部分拡大斜視図である。
【図５】図５は、従来の血液浄化器に使用される中空糸膜の一例を示す一部拡大斜視図である。
【符号の説明】
１ケーシング１６透析液流出口
２スペーサーフィラメント１７血液注入口
３中空糸膜１８血液流出口
４中空糸束２０内接円
５孔２１外接円
１０血液浄化器
１３注入側エンドキャップ
１４排出側エンドキャップ
１５透析液流入口[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a blood purifier, and more particularly, is used for hemodialysis therapy and the like, has high dialysis efficiency, and is damaged by impact despite using an extremely thin hollow fiber membrane. The present invention relates to a blood purifier having less filtration and high filtration efficiency in plasma exchange.
[0002]
[Prior art]
In the medical field, blood purifiers are used for blood purification therapy such as hemodialysis therapy, hemofiltration therapy, hemodiafiltration therapy, blood adsorption therapy, and plasma exchange therapy.
[0003]
For example, a hollow fiber membrane having an outer diameter of about 280 μm and an inner diameter of about 200 μm has conventionally been used as a hollow fiber membrane used for hemodialysis therapy. In order to shorten the dialysis time and reduce the burden on dialysis patients, a blood purifier with high solute removal efficiency is required in medical practice. Further, in an internal filtration promoting blood filter in which the internal filtration generated inside the blood purifier is actively promoted to improve the solute removal efficiency, the hollow fibers tend to be thin. One method of obtaining a blood purifier with high solute removal efficiency is to use a hollow fiber membrane having high solute permeability. In order to obtain a hollow fiber membrane having high solute permeability, there is a tendency to develop a hollow fiber membrane having a smaller average thickness or a thin hollow fiber membrane than the conventional one. However, reducing the average thickness of the membrane reduces the mechanical strength of the hollow fiber membrane. Then, if the blood purifier is excessively vibrated or erroneously dropped, a new problem arises in that the hollow fiber membrane loaded in the casing is broken or broken. Means for increasing the mechanical strength of the hollow fiber membrane include a method of selecting a strong membrane material, a method of increasing the average thickness of the hollow fiber membrane, and an occupied cross-sectional ratio of the hollow fiber membrane to the cross-sectional area of the casing, that is, the hollow fiber. A method for increasing the filling rate of a film is known.
[0004]
However, it is difficult to newly select a membrane material having a large solute permeability and a high strength, which can be formed into a hollow fiber membrane and having good compatibility with a living body. In addition, if the average thickness of the hollow fiber membrane is increased, the strength increases, but the solute permeability decreases. This tendency is particularly strong in a homogeneous membrane in which the structure in the thickness direction of the hollow fiber membrane is uniform. By making the hollow fiber membrane an asymmetric structure, the strength is increased, but the strength alone is insufficient. If the total cross-sectional area of the hollow fiber bundle relative to the internal cross-sectional area of the case, that is, the filling rate of the hollow fiber membrane, is too high, the dialysate does not reach the center of the hollow fiber bundle in the casing, and the dialysate flows outside the hollow fiber bundle. However, there is a problem that a phenomenon of drifting immediately occurs and the solute permeability decreases.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, the present invention relates to a blood purifier loaded with an ultra-thin hollow fiber membrane, which has an ultra-thin hollow fiber membrane, so that the solute permeability of the hollow fiber membrane is improved. An object of the present invention is to provide a blood purifier that does not cause damage, deformation, or the like. Another object of the present invention is to improve the solute permeability of the hollow fiber membrane by having an ultra-thin hollow fiber membrane, and to prevent the hollow fiber membrane from being damaged or deformed by impact or the like, and to provide a dialysis solution. It is an object of the present invention to provide a blood purifier capable of capturing endotoxin, fine particles and the like in the blood.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
Means for solving the above problems are:
(1) A blood purifier, comprising: a hollow fiber bundle having a hollow fiber membrane and a spacer filament interposed between the hollow fiber membranes and having a modified cross section.
(2) A hollow fiber bundle having a hollow fiber membrane and a spacer filament interposed between the hollow fiber membranes and having a cross-sectional diameter larger than the cross-sectional diameter of the hollow fiber membrane of (1). Blood purifier,
(3) The hollow fiber membrane of (1) and the spacer filament of (1) are both formed of the same material,
(4) The material of (3) is a hydrophobic resin,
(5) The hydrophobic resin of (4) is a polymer alloy comprising a polyarylate resin and a polyether sulfone resin.
[0007]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
FIG. 1 shows an example of a blood purifier using a hollow fiber membrane. As shown in FIG. 1, the blood purifier 10 includes a cylindrical casing 1, an injection-side end cap 13 and a discharge-side end cap 14 that are detachably screwed into both ends of the casing 1, The dialysis fluid inflow port 15 is provided at the end of the side of the dialysis fluid provided at the end on the discharge end cap 14 side, and the dialysis fluid outlet 16 is provided at the end of the injection side end cap 13 side. A hollow fiber bundle 4 formed by bundling a hollow fiber membrane 3 and a spacer filament 2 is loaded in the internal space of the casing 1.
[0008]
In this example, the internal space of the hollow fiber membrane 3 serves as a blood flow path, and the space outside the hollow fiber membrane formed by the casing 1 and the outer surface of the hollow fiber membrane 3 serves as a dialysate flow path. . The blood injected from the inlet 17 of the injection-side end cap 13 is discharged from the outlet 18 of the discharge-side end cap 14 through the internal space of the hollow fiber membrane 3. The dialysate injected from the inflow port 15 flows through the space outside the hollow fiber membrane 3 to the outflow port 16, and both liquids flow countercurrently across the hollow fiber membrane 3. The hollow fiber membrane 3 has a porous structure and does not transmit relatively large proteins and the like in blood, but transmits relatively small wastes and the like in blood. Moves to the dialysate side, and as a result, blood is purified. In addition, contrary to this example, the internal space of the hollow fiber membrane 3 may be used as a flow path for the dialysate, and the space outside the hollow fiber membrane 3 may be used as a blood flow path.
[0009]
The hollow fiber membrane 3 is a hollow cylindrical membrane having an internal space through which blood and dialysate can flow. The hollow fiber membrane is formed with countless small holes, and a substance that passes through the membrane is selected according to its size. The diameter of a typical hole is about 30 ° to 100 ° (3 × 10 ⁻³ to 1 × 10 ⁻² μm) in average pore size. The hollow fiber membrane may be a homogenous membrane having a uniform structure in the thickness direction, or a dense layer is formed on the surface of the hollow fiber membrane on the blood flow path side, and pores considerably coarser than the dense layer on the inside of the hollow fiber membrane and on the surface of the dialysis flow path. May be an asymmetric structure film on which a support layer having the following is formed. The asymmetric structure film is superior to a uniform film because the solute permeability is hardly reduced even when the film thickness is increased, and the strength is increased by the support layer.
[0010]
The hollow fiber membrane in the present invention is a hollow fiber membrane having a thickness of at most 60 μm. By reducing the thickness of the membrane, the solute permeability of the membrane can be increased as compared with the related art. In particular, the thickness of the film is preferably 10 to 30 μm. There is no particular limitation on the inner diameter and outer diameter of the hollow fiber membrane as long as it is smaller than the above film thickness, but the inner diameter of the hollow fiber membrane is preferably in the range of 100 to 1000 μm. The length of the hollow fiber membrane is determined by the length of the casing filled with the hollow fiber membrane.
[0011]
As the hollow fiber membrane, a hydrophilic membrane represented by a cellulose membrane and a hydrophobic membrane represented by a polysulfone membrane and a polyester membrane can be selected. Above all, a polyester-based polymer alloy membrane containing a polyarylate resin and a polysulfone resin is preferable because it not only has excellent mechanical strength, heat resistance, and chemical resistance as its intrinsic properties, but also has excellent substance adsorption ability.
[0012]
Examples of the polyester resin used for forming the polyester film include a polyarylate resin having a repeating unit represented by the following formula 1.
[0013]
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However, in the formula, R ¹ and R ² are lower alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms. R ¹ and R ² may be the same as each other or may be different. Examples of R ¹ and R ² include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and a pentyl group. In the present invention, R ¹ and R ² are preferably a methyl group.
[0014]
The polyarylate resin preferably has a molecular weight of, for example, about 20,000 to 50,000. As the polyarylate, a polyarylate appropriately synthesized by polycondensation of a dihydric phenol and an aromatic dicarboxylic acid may be used, or a commercially available product may be used. Commercial products include products sold by Unitika Ltd. sold under the trade name "U-Polymer", products sold by Bayer Company sold under the trade name "APE", and Celanese sold under the trade name "DUREL" And DuPont products sold under the trade name "Arylon".
[0015]
Examples of the polysulfone-based resin used to form the polysulfone membrane include a polyether sulfone resin having at least one of the repeating units represented by Formulas 2 to 5 below.
[0016]
Embedded image

However, in the formula, R ³ and R ⁴ are lower alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms. R ³ and R ⁴ may be the same as each other, or may be different. Examples of R ³ and R ⁴ include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and a pentyl group. In the present invention, R ³ and R ⁴ are preferably a methyl group.
[0017]
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[0018]
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[0019]
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The polyether sulfone resin preferably has a molecular weight of, for example, about 20,000 to 40,000. As the polyether sulfone, an appropriately synthesized polyether sulfone may be used, or a commercially available product may be used. Examples of commercially available products include a product manufactured by Union Carbide Co., Ltd. sold under the trade name “P-3500”, a product manufactured by Sumitomo Chemical Co., Ltd. sold under the trade name “Sumika Excel PES”, and the like. .
[0020]
The polyester-based polymer alloy membrane is preferably a combination of a polyarylate resin and a polyether sulfone resin. In the combination of the polyarylate resin and the polyether sulfone resin, the mixing weight ratio (A / B) of the polyarylate resin (A) and the polyether sulfone resin (B) is 0.1 to 10, preferably 0.3 to 10. -4, more preferably 0.4-2.5.
[0021]
The hollow fiber membrane can be produced by a known method. For example, by extruding a polymer stock solution prepared by dissolving the two resins in an organic solvent from a spinneret or an extrusion die that has become a double tube and introducing it into a coagulation solution, a hollow cord-like body is obtained. Alternatively, it can be formed as a thread.
[0022]
The cross section of the spacer filament in the present invention is irregular. In the present invention, the spacer filament having the irregular cross-section secures the strength of the hollow fiber bundle by being interposed in the hollow fiber bundle, and prevents the hollow fiber membranes from adhering to each other, thereby securing the space between the hollow fiber membranes. As long as the spacer filament has a cross-sectional shape, there is no particular limitation. Specific examples of the cross-sectional shape of such a spacer filament include cross-sections of various shapes such as elliptical, triangular, quadrangular, pentagonal or higher polygonal, Y-shaped, trilobal, cruciform, pentalobal, and octahedral. Can be As a method of forming an irregular cross section of the spacer filament, there are various shapes such as an elliptical shape, a triangular shape, a rectangular shape, a pentagonal or more polygonal shape, a trilobal shape, and a spinneret having a nozzle hole having a Y-shaped shape. And the like. FIG. 2 shows an example of an irregular cross section of the spacer filament.
[0023]
The spacer filaments suitable in the present invention have a degree of irregularity of from 1.5 to 5, preferably from 2.0 to 4.0. Here, as shown in FIG. 2, the irregularity is the ratio (B / A) of the diameter (A) of the virtual inscribed circle and the diameter (B) of the virtual circumscribed circle in the cross section of the spacer filament. Is determined by When the degree of irregularity of the spacer filament is less than 1.5, the cross section of the spacer filament becomes close to a circle, and the object of the present invention may not be achieved. It is uneconomical because the spinneret needs to be large, and the strength of the entire hollow fiber bundle may be reduced due to the reduced strength of the spacer filament.
[0024]
By making the cross section of the spacer filament a deformed shape, the strength of the whole hollow fiber bundle is increased, the damage of the hollow fiber membrane due to impact can be reduced, and the outer diameter of the spacer filament is made larger than that of the hollow fiber membrane. By increasing the size, the contact between the hollow fiber membranes and the hollow fiber membranes is reduced, and the solute permeability can be improved by increasing the contact area between the hollow fiber membrane and the dialysate, thereby improving the clearance performance of the low-molecular substance. be able to.
[0025]
The outer diameter of the spacer filament, that is, the diameter of the circumscribed circle is usually larger than 200 μm, preferably 1 to 5 times, more preferably 2 to 4 times the outer diameter of the hollow fiber membrane. If the outer diameter of the spacer-filament is 200 μm or less, it is difficult to form a space between the hollow fibers, and even if a space is formed, the flow of blood or dialysate will be poor.
[0026]
The spacer filament may be solid or hollow.
[0027]
The length of the spacer filament is preferably about the same as that of the hollow fiber membrane. Further, the spacer filament may be crimped in order to make itself bulky and to maintain a space.
[0028]
As the spacer filament, any fiber can be used as long as the fiber can reinforce the hollow fiber membrane and can effectively form a space between the hollow fiber membranes. In particular, a hydrophobic fiber is preferable. . Since the hydrophobic fiber has a function of adsorbing a substance contained in the dialysate and adversely affecting the human body, for example, endotoxin, it has an advantage that endotoxin can be prevented from entering the blood.
[0029]
Examples of the hydrophobic fiber include polysulfone, polyethersulfone, polyarylate, polystyrene, polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, 1,2-polybutadiene, 1,4-polybutadiene, polystyrene-polybutadiene block polymer, and polystyrene. Examples include isoprene, polychloroprene, polyacrylonitrile, polymethyl methacrylate, polyethylene terephthalate, and polybutylene terephthalate. The polymer in the present invention may be used alone or in combination. These materials can easily form fibers with irregular cross sections.
[0030]
In the present invention, the spacer filament is preferably formed of the same material as the hollow fiber membrane described above, and among them, a polyester polymer alloy obtained by combining the polyarylate resin and the polyether sulfone resin is particularly preferable. When both the material of the spacer filament and the material of the hollow fiber membrane are the polyester-based polymer alloy, the adsorption of endotoxin is promoted, and good dialysis can be performed.
[0031]
The spacer filament can be manufactured by a known melt spinning method, dry spinning method, wet spinning method, or the like.
[0032]
The hollow fiber bundle has a plurality of hollow fiber membranes and a plurality of spacer filaments. Usually, the number of hollow fiber membranes for forming the hollow fiber bundle is 5,000 to 20,000. In this case, the spacer filaments are contained in the hollow fiber bundle at a ratio of 5 to 50 per 100 hollow fiber bundles. If the number of the spacer filaments in the hollow fiber bundle is less than 5, there may be a problem that a space cannot be effectively formed, and if the number is more than 50, the hollow fiber membrane loaded in the casing may be filled. The disadvantage is that the rate is low.
[0033]
FIG. 3 shows an example in which a solid spacer filament is interposed between the hollow fiber bundles. In this example, the hollow fiber membrane 3 and the spacer filament 2 are arranged in the casing 1 almost uniformly dispersed. As shown in FIG. 3, the cross-sectional distribution of the hollow fiber membrane 3 and the spacer filaments 2 in the hollow fiber bundle 4 is preferably such that the spacer filaments 2 are uniformly distributed in the hollow fiber bundle 4. When the spacer filaments are uniformly distributed, the hollow fiber membrane is further reinforced, and the strength of the blood purifier can be further increased.
[0034]
When the spacer-filaments 2 are present in the hollow fiber bundle 4, as shown in FIG. 4, adhesion between the hollow fiber membranes 3 is prevented, and a space is secured between the hollow fiber membranes 3 to thereby purify blood. The solute permeability of the vessel can be improved, as shown in FIG. 5, the adhesion of the hollow fiber membranes 3 can be prevented, and the strength of the entire hollow fiber bundle 4 can be improved. The disadvantage that the hollow fiber membrane itself is easily damaged even if an impact is applied to the hollow fiber membrane is eliminated.
[0035]
Examples of a method of distributing the spacer filaments in the aggregate of the large number of hollow fiber membranes include a method of simultaneously spinning the hollow fiber membranes and the spacer filaments using a special spinneret. As the special spinneret, a nozzle hole having a double tube configuration so as to be able to spin a hollow fiber membrane, and a nozzle hole capable of spinning a spacer filament having a solid and irregular cross section are used. A spinneret provided with the number of nozzle holes determined according to the number of hollow fiber membranes and the number of spacer-filaments. Further, the hollow fiber membrane and the spacer filament are spun separately and independently, and the manufactured hollow fiber membrane and the spacer filament are mixed in a later step, so that the aggregate of the plurality of hollow fiber membranes has a spacer filament. It is good to disperse.
[0036]
The blood purifier according to the present invention can be generally used for blood purification therapy such as hemodialysis therapy, hemofiltration therapy, hemodiafiltration therapy, blood adsorption therapy, and plasma exchange therapy.
[0037]
【Example】
(Example 1)
In N-methylpyrrolidone, a polyarylate resin having a structural formula represented by the above formula (1) (trade name: U Polymer, manufactured by Unitika Ltd.) and a polyether sulfone resin having a structural formula shown by the above formula (3) Co., Ltd., trade name: Sumika Excel PES) was dissolved to 8% by weight, respectively, to obtain a spacer filament (hereinafter, referred to as a solid thread) having a irregular cross section and a hollow fiber spinning stock solution. . A 50% by weight aqueous solution of N-methylpyrrolidone is used as a core liquid and a coagulating liquid, respectively, and a polyester polymer alloy (hereinafter referred to as PEPA) is spun independently and independently with a spacer filament and a hollow fiber membrane having an irregular cross section. did.
[0038]
Table 1 shows the inner diameter and thickness of each of the hollow fiber membrane and the spacer filament and the shape of the nozzle hole for spinning the spacer filament.
[0039]
A hollow fiber bundle was prepared using the number of hollow fiber membranes shown in Table 1 and the number of spacer filaments shown in Table 1. Subsequently, the hollow fiber bundle was loaded into a cylindrical casing, and the ends were bonded with a urethane resin to form a module. Blood ports were connected to both ends of this module to make a blood purifier.
[0040]
(Comparative Example 1)
Using the same material as in Example 1, a hollow fiber membrane having an inner diameter and a film thickness shown in Table 1 was produced. Further, a spacer filament having the inner diameter and the film thickness shown in Table 1 was spun using the same material as in Example 1 using a spinneret having a circular nozzle hole as shown in Table 1.
[0041]
A hollow fiber bundle was prepared using the number of hollow fiber membranes and spacer filaments shown in Table 1, respectively.
[0042]
(Comparative Example 2)
Using the same hollow fiber membrane as in Example 1, hollow fiber bundles of the number shown in Table 1 were produced, and a blood purifier was produced in the same manner as in Example 1 using this hollow fiber bundle.
[0043]
[Table 1]

[0044]
(Impact resistance test)
Drop tests were performed using the blood purifiers of Example 1, Example 2, and Comparative Example 1, and the subsequent leak rates were examined. The drop test was a free fall from a height of 80 cm according to JIS Z202 Packaged Cargo-Drop Test Method. The leak is detected by filling the dialysate-side channel of the blood purifier with water, applying a pressure of 1 kgf / cm ² to the blood-side channel of the blood purifier with air, and detecting the leakage of air to the dialysate-side channel. Judged by the presence or absence. The leak rate was calculated as the number of leaks / the total number of tests × 100.
[0045]
(Solute permeability test)
For the blood purifiers of Example 1, Example 2, and Comparative Example 1, the bovine plasma system clearance was measured. The measuring method is as follows.
[0046]
Bovine plasma whose total protein concentration was adjusted to 6.5 ± 0.5 g / dl was passed through the blood-side flow path of the blood purifier at a flow rate of 200 ml / min. The dialysate was flowed at a flow rate of 500 ml / min through the dialysate-side channel of the blood purifier. The bovine plasma and the dialysate were in countercurrent. Sixty minutes after the start of dialysis, bovine plasma on the blood inlet side and blood outlet side was taken out, and each solute concentration was measured. The clearance was calculated from the following equation (6). Measured solutes urea and beta ₂ - was microglobulin (hereinafter referred to as β2-MG).
[0047]
(Equation 1)

Here, CL is the clearance (ml / min), C _Bi is the solute concentration on the blood inlet side, C _Bo is the solute concentration on the blood outlet side, and Q _Bi is the blood flow rate on the blood inlet side.
[0048]
Table 2 shows the results of the impact resistance test and the solute permeability test.
[0049]
Example 1 in which a solid yarn was interposed exhibited a lower leak rate than Comparative Example 1 even though a hollow fiber having the same material and the same shape as the hollow fiber used in Comparative Example 1 was used. . Moreover, Example 1 and Example 2 showed equivalent or higher urea clearance and β2-MG clearance than Comparative Example 1. On the other hand, Comparative Example 1 in which the thickness of the hollow fiber was 30 μm without the solid yarn interposed therebetween showed lower urea clearance and β2-MG clearance than those in Example 1, and also had a higher leak rate and a higher mechanical strength. Is inferior.
[0050]
Example 1 showed higher urea clearance and β2-MG clearance than Example 2 as compared to Example 2, and also showed a lower leak rate.
[0051]
[Table 2]

[0052]
【The invention's effect】
The mechanical strength of the blood purifier can be improved by interposing the solid yarn in the hollow fiber bundle and by changing the cross-sectional shape of the solid yarn from a conventionally used circular shape to a polygonal shape. did it. Further, since the mechanical strength can be maintained, a hollow fiber membrane thinner or thinner than the conventional one can be used, and the solute removal performance can be significantly improved.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a side view showing an example of the blood purifier of the present invention.
FIG. 2 is a sectional view showing a section of a spacer filament shown as an example.
FIG. 3 is a sectional view showing an example of the blood purifier of the present invention.
FIG. 4 is a partially enlarged perspective view showing an enlarged part of a hollow fiber bundle as an example used in the blood purifier of the present invention.
FIG. 5 is a partially enlarged perspective view showing an example of a hollow fiber membrane used in a conventional blood purifier.
[Explanation of symbols]
Reference Signs List 1 casing 16 dialysate outlet 2 spacer filament 17 blood inlet 3 hollow fiber membrane 18 blood outlet 4 hollow fiber bundle 20 inscribed circle 5 hole 21 circumscribed circle 10 blood purifier 13 injection end cap 14 discharge end cap 15 Dialysate inlet

Claims

A blood purifier comprising a hollow fiber bundle having a hollow fiber membrane and a spacer filament having a modified cross section interposed between the hollow fiber membranes.

A blood purifier comprising a hollow fiber bundle having a hollow fiber membrane and a spacer filament interposed between the hollow fiber membranes and having a cross-sectional diameter larger than the cross-sectional diameter of the hollow fiber membrane.

3. The blood purifier according to claim 1, wherein the hollow fiber membrane and the spacer filament are both formed of the same material.

The blood purifier according to claim 3, wherein the material is a hydrophobic resin.

The blood purifier according to claim 4, wherein the hydrophobic resin is a polymer alloy composed of a polyarylate resin and a polyether sulfone resin.