JP2004226277A - Optical measuring method and optical measuring apparatus of organism substance and chemical substance - Google Patents

Optical measuring method and optical measuring apparatus of organism substance and chemical substance Download PDF

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JP2004226277A
JP2004226277A JP2003015446A JP2003015446A JP2004226277A JP 2004226277 A JP2004226277 A JP 2004226277A JP 2003015446 A JP2003015446 A JP 2003015446A JP 2003015446 A JP2003015446 A JP 2003015446A JP 2004226277 A JP2004226277 A JP 2004226277A
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light
optical measuring
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light emitting
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Inventor
Keizaburo Miki
三木  敬三郎
Original Assignee
Bios Ikagaku Kenkyusho:Kk
株式会社バイオス医科学研究所
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a measuring method and apparatus for rapidly, easily, and precisely measuring organism substances contained in humor, cells, and other biological tissues noninvasively or invasively. <P>SOLUTION: The optical measuring method for detecting, qualifying, and determining the organism substance and chemical substance contained in the humor, cells, and other biological tissues comprises a process for irradiating radiation light by using a luminous element for radiating light having a wavelength suitable for a wavelength region where a light absorption band, such as the organism substance belongs, to a target to be measured containing the organism substance, or the like having at least one light absorption band at either wavelength region containing an ultraviolet region, a visible region, a near infrared region, and an infrared region (1); and a process for receiving light that is irradiated in the irradiation process, and is transmitted through or reflected from the target to be measured by a light receiving element, and photoelectrically converting the output of the light receiving element to obtain an absorption spectrum (2). The measuring apparatus uses the optical measuring method. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO&NCIPI

Description

【0001】 [0001]
【発明の属する技術分野】 BACKGROUND OF THE INVENTION
本発明は、体液、細胞その他の生体組織内に含有される生体物質および化学物質の光学的測定方法および光学的測定装置に関するものであり、さらに詳しくは、血液、血清、細胞液、唾液、間質液、涙、汗、尿、その他の体液、細胞、血球、リンパ球、その他の生体組織内に含有され、紫外領域(200〜380nm)、可視領域(380〜780nm)、近赤外領域(780〜2,500nm)および赤外領域(2,500〜5,000nm)のいずれかの領域に光吸収を有する生体物質および化学物質(本明細書において、これらの物質を総称して「生体物質等」ということがある。)を対象とし、発光素子および回折格子からの光を利用して迅速な検出、定性および定量分析を行なう光学的測定方法および非侵襲性または侵襲性光学的 The present invention is a body fluid, relates to the optical detection method and optical measuring device of a cell other biological materials and chemicals contained in the body tissue, more particularly, blood, serum, cells, saliva, while quality fluid, tears, sweat, urine, other body fluids, cells, blood cells, lymphocytes, contained in the other body tissue, the ultraviolet region (200 to 380 nm), visible region (380 to 780 nm), near-infrared region ( 780~2,500Nm) and any area in the infrared region (2,500~5,000Nm) in biological materials and chemicals (herein have a light absorption, are generically these substances "biological material sometimes referred to like ".) intended for rapid detection with the use of light from the light emitting element and the diffraction grating, the optical detection method and a non-invasive or invasive optical performing qualitative and quantitative analysis 定装置に関するものである。 It relates to constant apparatus.
なお、本明細書において、「発光素子」は、半導体発光素子に属するものであり、発光ダイオードおよびレーザーダイオードを包含するものとして用いる。 In this specification, "light-emitting element" is intended to belong to the semiconductor light-emitting device is used as including a light emitting diode and laser diode.
【0002】 [0002]
本発明によれば、前記の如き生体物質等の定性および定量分析を介して、微小ガン、リュウマチ因子、アルツハイマー等の痴呆症、糖尿病、高血圧、脳検査等の診断に有用な分析情報を提供することができ、また、測定結果を用いることにより症状を予見、診断し、病態の進行の把握に寄与することができる。 According to the present invention, through the qualitative and quantitative analysis of such said such biological material, provides small cancer, rheumatoid factor, dementia, such as Alzheimer's, diabetes, high blood pressure, a useful analytical information for the diagnosis of brain inspection it can, also, the symptoms by using the measurement results foreseen, diagnose, it can contribute to understand the progress of the condition.
【0003】 [0003]
【従来の技術】 BACKGROUND OF THE INVENTION
従来、生体物質の光学的測定方法として、開発されている非侵襲的な検出および診断に用いられる定性および定量方法は、血液中のヘモグロビンを対象としたものが実用化されているにすぎない(例えば、特開2002−107291号公報参照。)。 Conventionally, as an optical measuring method of biological material, qualitative and quantitative methods for use in non-invasive detection and diagnosis has been developed, is not only been practically intended for hemoglobin in the blood ( For example, see JP 2002-107291.).
【0004】 [0004]
また、血液等を試料とする血液成分の侵襲的な検出および診断に頻度高く一般に用いられる測定方法であっても、 Also, the blood or the like to a measurement method for use in frequency higher generally invasive detection and diagnosis of blood components to the sample,
(1)診断に要する時間が長いという難点がある。 (1) the time required for diagnosis and there is a disadvantage that long. 短かくても数10分または数10分以上を要するものが多く、長いものは一昼夜を要する診断もある。 Which takes tens of minutes or more than 10 minutes even short number, long it is also diagnosed requiring overnight.
また、 Also,
(2)近年、診断の多項目化が進んでおり、そのため多量(例えば、通常の診断で5ml採血用真空ガラス管が2〜3本必要となる。)の採血が行なわれているが、採血には痛みを伴なうばかりでなく、感染のおそれが生じるため、その防止の対策が必要となる。 (2) In recent years, and they have become multi-item of diagnostic, therefore a large amount (e.g., 5 ml blood collection vacuum glass tube is required this 2-3 in normal diagnosis.) While blood is being performed, blood collection not only accompanied by pain in, because the risk of infection occurs, it is necessary to take measures of its prevention. また、採血器具および診断後のキットの廃棄等の医療廃棄物も大量産生するという問題も生ずる。 In addition, also caused a problem that also large-scale production medical waste disposal, etc. of the blood collection device and after diagnosis of kit.
さらに、 further,
(3)生体組織内の生体物質等を対象とする診断の操作が多段階となり、かつ操作が複雑であるため、熟練を要する方法が多く、その結果、測定精度に難点を包蔵するものが多い。 (3) Operation of diagnosis to target biological substances in the living body tissue becomes multi-stage, and since the operation is complicated, method requires skill many, as a result, in many cases to embryonated difficulties in measuring accuracy .
(4)前記の如き状況から従来採用されている生体組織内に含有される生体物質等の測定方法は、通常、長時間を要し、しかも高コストとなることが避けられない。 (4) Measurement method of biological substances such as contained in said situation living tissue has been employed conventionally, such as are usually time consuming, moreover not it is inevitable to be expensive.
【0005】 [0005]
しかしながら、かかる問題点を背景に、例えば、特許文献1(特開平11−64218号公報)には、生体組織中の体液成分の濃度、または血液、細胞液、唾液等の体液中のコレステロール、中性脂肪、アルブミン等の成分の濃度の定量方法として、1480〜1880nmの波長領域にわたる近赤外領域におけるCH基、OH基およびNH基由来の光の吸収を利用した方法が提案されており、被測定物質の吸光スペクトルを利用するものであるが、やはり長時間を要し、また操作が煩雑のものであり、迅速な検出、定性および定量が可能な段階には達していない。 However, such a problem in the background, for example, Patent Document 1 (JP-A-11-64218), the concentration of a body fluid component in a biological tissue or blood, cellular fluid, cholesterol in body fluids such as saliva, medium, sex fat, as a quantitative method for the concentration of components such as albumin, CH groups in the near infrared region over the wavelength region of 1480~1880Nm, which method is proposed which utilizes the absorption of light from OH groups and NH groups, the but is to utilize the absorption spectrum of the analyte, also takes a long time, also the operation is of complicated, rapid detection, it does not reach the stage capable of qualitative and quantitative.
【0006】 [0006]
また、特許文献2(特開平5−176917号公報)によれば、波長380〜1320nmの近赤外光を用いて人体内のグルコース濃度を非侵襲的に測定する光学的測定方法が提案されている。 Further, Patent according to the literature 2 (JP-A-5-176917), are proposed optical measuring method for non-invasively measuring glucose concentration in the human body using infrared light of a wavelength 380~1320nm there.
【0007】 [0007]
しかしながら、前記の特許文献1に記載の方法と同様に迅速な診断を行なう点については解決されていない。 However, it not solved the points to perform the same rapid diagnosis to the method described in Patent Document 1 above.
【0008】 [0008]
また、前記の如き提案は、いずれも近赤外光を利用したものであり、体液その他生体組織中に含有される可視領域および紫外領域での生体物質を含めた広範囲の生体物質等の検出、定性および定量分析については開示がなく、もちろん示唆するものもない。 Moreover, the such proposals are both utilizes the near-infrared light, the detection of such a broad range of biological materials, including biological materials in the visible region and ultraviolet region contained in body fluids other biological tissue, no disclosure about qualitative and quantitative analysis, nor shall of course suggest that.
【0009】 [0009]
かかる状況下において、体液または生体組織内の前記の如き各種の生体物質の迅速かつ簡便で正確な光学的測定方法であって、侵襲的測定のほか非侵襲的測定が可能な測定方法の開発が切望されてきた。 Under such circumstances, a rapid and simple and accurate optical measuring method of the above such as various biological materials in body fluids or in body tissue, the development of other non-invasive capable measurement method Measurement of invasive measurement It has been coveted.
【0010】 [0010]
【特許文献1】 [Patent Document 1]
特開平11−64218号公報【特許文献2】 JP 11-64218 [Patent Document 2]
特開平5−176917号公報【0011】 JP-A-5-176917 [0011]
【発明が解決しようとする課題】 [Problems that the Invention is to Solve
従って、本発明の課題は、前記の如き事情に鑑み、前記問題点を解消させるねらいから、紫外領域(200〜380nm)、可視領域(380〜780nm)、近赤外領域(780〜2,500nm)および赤外領域(2,500〜5,000nm)のいずれかの領域に光吸収帯をもつ生体物質等の定性分析および定量分析を迅速かつ簡便に行なうことができ、現場において前記生体物質等の測定が可能な光学的測定方法を提供することにあり、また、特に人体内の末梢血管および生体組織等を対象とする生体物質等の可能な光学的測定装置であって、外科的な侵襲的方法でしか検出および診断ができなかった生体の異常細胞、成分、血液中の異常の判別を可能とした光学的測定装置を提供することにある。 Accordingly, an object of the present invention has been made in view of the above-mentioned circumstances, the aim to solve the above problems, the ultraviolet region (200 to 380 nm), visible region (380 to 780 nm), near-infrared region (780~2,500Nm ) and qualitative analysis and quantitative analysis of biological substances such as having a light absorption band in any area of ​​the infrared region (2,500~5,000Nm) can be performed quickly and conveniently, the in situ biological substances measurement is in that to provide an optical measuring method capable, also, in particular an optical measuring device capable of biological material such that target peripheral vascular and body tissue and the like in the human body, surgical invasion to provide detection and diagnosis that could not be biological abnormal cells only method, component, an optical measuring device capable of determination of abnormality in the blood.
【0012】 [0012]
【課題を解決するための手段】 In order to solve the problems]
そこで、本発明者は、前記の課題を解決するため、鋭意検討を重ねたところ、体液および生体組織内の微量な生体物質等が有する吸光による信号をとらえ、増幅することにより多変量解析を可能とし、さらに、所望の生体物質等以外の生体物質の信号を排除し、適正化すれば定量的に可能であることに着目し、被測定物質の光吸収波長領域に適合させた発光波長の発光素子を用いることによりかかる課題を容易に達成できることを見出し、これらの知見に基いて本発明の完成に到達した。 The present inventors, in order to solve the above problems, intensive was extensive investigations, captures the signal by absorption of body fluids and living tissue in very small amount of biological material such as a has, allows multivariate analysis by amplifying and then, further, desired non biological material such as to eliminate the signals of biological material, focuses on the fact be quantitatively be optimized, emission of emission wavelength adapted to the light absorption wavelength region of a measured substance found that the problems according by using a device can be easily achieved, and reached completion of the present invention based on these findings.
【0013】 [0013]
すなわち、本発明によれば、体液、細胞その他の生体組織中に含有される生体物質および化学物質の検出、定性および定量が可能な光学的測定方法であり、 That is, according to the present invention, body fluids, cells other detectable biological substances and chemicals contained in the biological tissue, a qualitative and quantitative capable optical measurement methods,
体液、細胞その他の生体組織内に含有される生体物質および化学物質の検出、定性および定量が可能な光学的測定方法であって、 Body fluids, cells other detectable biological substances and chemicals contained in the living tissue, a qualitative and quantitative capable optical measurement methods,
【0014】 [0014]
1)紫外領域、可視領域、近赤外領域および赤外領域を含むいずれかの波長領域に少なくとも一つの光吸収帯を有する前記生体物質および化学物質を含有する被測定対象物に対し、 1) ultraviolet region, the visible region, with respect to the biological material and chemicals measurement object containing at least one light absorption band in any wavelength region including the near-infrared region and infrared region,
前記生体物質および化学物質の光吸収帯が属する波長領域に適合する波長の光を放出する1種または2種以上の発光素子を用いることにより該放出光を照射する工程と、 Irradiating the said emitted light by using the biological substance and one or more light emitting elements light absorption band emits light of a wavelength adapted to belong wavelength region of chemicals,
2)前記照射工程において照射され、前記被測定対象物を透過または反射した光を1種または2種以上の受光素子により受光し、電気信号に変換する受光工程とを、少なくとも含むことを特徴とする生体物質および化学物質の光学的測定方法が提供される。 2) is irradiated in the irradiation step, the received by one or more receiving element the light transmitted through or reflected from the object to be measured, and a light receiving step of converting into an electric signal, and characterized in that it comprises at least optical measuring method of biological materials and chemicals is provided.
【0015】 [0015]
また、本発明によれば、 Further, according to the present invention,
体液、細胞その他の生体組織中に含有される生体物質および化学物質の検出、定性および定量が可能な光学的測定装置であって、 Body fluids, cells other detectable biological substances and chemicals contained in the biological tissue, an optical measuring device capable of qualitative and quantitative,
【0016】 [0016]
1)紫外領域、可視領域、近赤外領域および赤外領域を含むいずれかの波長領域において、前記生体物質または化学物質が有する少なくとも一つの光吸収帯に適合するように選択された波長の光を放出する1種または2種以上の発光素子により発光する発光手段と、 1) ultraviolet region, the visible region, in any wavelength region including the near-infrared region and infrared region, the living matter, or at least one selected wavelength to match the light absorption band light chemical substances have light emitting means for emitting light by one or more light emitting device that emits,
2)前記発光手段から発せられた光を集光する集光手段と、 2) a condensing means for condensing light emitted from said light emitting means,
3)前記集光手段により集光された光を被測定対象物上に集光し照射する集光・ 3) condensing, for condensing and irradiating the light condensed by said condensing means onto a measurement object
照射手段と、 And irradiation means,
4)前記集光・照射手段により照射され前記被測定対象物を透過または反射した光を受光する1種または2種以上の受光素子からなる受光手段と、 4) a light receiving means consisting of the condensing-one or more of the light receiving element for receiving light transmitted through or reflected by the object to be measured is irradiated by the irradiation means,
5)前記受光手段の出力信号を光電変換する信号処理手段と、 5) a signal processing means for photoelectrically converting an output signal of said light receiving means,
6)前記信号処理手段により光電変換された検出信号に基づいて、交差検証法および部分最小二乗法により、吸光度スペクトルを解析・演算することにより生体物質等を検出、定性または定量する生体物質等濃度算出手段および前記算出結果の表示手段とを少なくとも備えることを特徴とする体液、細胞その他生体組織中に含有される生体物質および化学物質の非侵襲性または侵襲性光学的測定装置が提供される。 6) on the basis of the detection signal photoelectrically converted by the signal processing means, the cross-validation method and partial least squares method, detecting biological substances by analyzing and calculating the absorbance spectrum, biological materials such as for qualitative or quantitative concentration body fluid, characterized in that it comprises display means calculating means and the calculation result at least, non-invasive or invasive optical measuring apparatus of biological materials and chemicals contained in the cell other biological tissue is provided.
【0017】 [0017]
本発明は、前記の如く、体液、細胞その他の生体組織中に含有される生体物質等の光学的測定方法および該光学的測定方法を実現するものとして構成された光学的測定装置に関するものであるが、さらに好ましい実施の態様として次の1)〜9)に掲げるものを包含する。 The present invention, the as, those bodily fluids, relates to an optical measuring apparatus configured as to realize the cell optical detection method of the biological material or the like contained in other biological tissue and said optical measurement methods but include those listed in the following 1) to 9) as a further preferred embodiment of the.
【0018】 [0018]
1)前記被測定対象物が、人体から採取された血液、尿、間質液、唾液、涙または汗である前記生体物質等の光学的測定方法。 1) the object to be measured is, blood collected from the human body, urine, interstitial fluid, saliva, optical measuring method such as the biological substance is a tear or sweat.
2)前記被測定対象物が、人体から採取した細胞、組織、血球またはリンパ球である前記生体物質等の光学的測定方法。 2) the object to be measured is, cells collected from the body, tissue, optical measuring method such as the biological material is blood or lymphocytes.
3)前記発光素子が同一波長を有する二個以上の発光ダイオードの組合せである前記生体物質等の光学的測定方法。 3) the light emitting element two or more light emitting diode optical measuring method such as the biological material is a combination of having the same wavelength.
4)前記発光素子が、前記生体物質の光吸収帯に適合する発光波長を有するものであって、互いに異なるピーク波長を有する二種以上の発光ダイオードの組合せである前記生体物質等の光学的測定方法。 4) the light emitting element, wherein a one having a fit emission wavelength in the optical absorption band of the biological material, optical measurement, such as the biological material is a combination of two or more light emitting diodes having different peak wavelengths from each other Method.
5)血液中のグルコース濃度を測定する場合において、1560nm、1570 5) In the case of measuring the glucose concentration in the blood, 1560 nm, 1570
nm、1580nmおよび1590nmのピーク波長をそれぞれ連続的に有する互いに異なる発光ダイオードまたはレーザーダイオードを同時に使用する前記生体物質等の光学的測定方法。 nm, 1580 nm and 1590nm optical measuring method such as the biological material at the same time using different light emitting diodes or laser diodes with each other having a peak wavelength in each successive of.
6)前記被測定対象物が、生体物質の呈色反応生成物に、さらに第二の呈色反応により共役された呈色反応生成物を含む生体組織である前記生体物質等の光学的測定方法。 6) the object to be measured is, the colored reaction product of biological substances, a second optical measuring method in the living matter, such as a biological tissue comprising a colored reaction product, which is conjugated by color reaction .
7)前記被測定対象物が指、腕、耳朶、唇その他の体表組織の皮下の末梢血管または組織であり、ヘモグロビン類、血清アルブミン、チトクローム類、フラビン、カロチン、クレアチニン、ビリルビン、総コレステロールおよび遊離コレステロール等のコレステロール類、中性脂肪、尿酸、トリグリセライド、リン脂質または微小ガン組織を対象とする生体物質等の前記非侵襲性光学的測定装置。 7) In the case of the measurement object is a finger, arm, earlobe, lip and other body tissues of the subcutaneous peripheral vascular or tissue, hemoglobin, serum albumin, cytochrome acids, flavin, carotene, creatinine, bilirubin, total cholesterol and cholesterol such as free cholesterol, triglycerides, uric acid, triglycerides, wherein the non-invasive optical measuring device of a biological substance such that target phospholipid or small cancer tissue.
8)前記被測定対象物が、呈色試薬、酵素、抗体等との反応により生成した染色物である生体物質等の前記非侵襲性光学的測定装置。 8) wherein the object to be measured is, color reagent, enzyme, wherein the non-invasive optical measuring device of a biological substance such as a stained produced by the reaction of an antibody or the like.
9)前記被測定対象物が、アスパラギン酸アミノ基転移酵素(GOT)、アラニンアミノ基転移酵素(GPT)、グルタミルペプチド転移酵素(γ−GTP)、 9) wherein the measurement object is, aminotransferase aspartate (GOT), alanine aminotransferase (GPT), Guru Tamil peptide transferase (gamma-GTP),
酸性およびアルカリ性ホスファターゼ、乳酸脱水素酵素、スーパーオキシドジスムターゼ、クレアチンホスホキナーゼ、ロイシンアミノペプチダーゼ、コリンエステラーゼ、血中アミラーゼ、ビスフェノール類、ダイオキシン、ポリ塩化ビニール類、フタル酸類、コカイン、モルヒネならびに麻薬類と呈色試薬、酵素または抗体との反応生成物、その他の疾病検査物質である前記生体物質等の侵襲性光学的測定装置。 Acid and alkaline phosphatase, lactate dehydrogenase, superoxide dismutase, creatine phosphokinase, leucine aminopeptidase, cholinesterase, blood amylase, bisphenols, dioxin, PVC compounds, phthalates, cocaine, morphine and narcotics such coloration reagents, reaction products of an enzyme or antibody, invasive optical measuring device such as the biological material which is other diseases test substance.
【0019】 [0019]
【発明の実施の形態】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
以下、本発明について詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
本発明に係る光学的測定方法の対象とする生体物質および化学物質は、体液、細胞その他生体組織中に本来含有される成分または外部から付着、侵入した生体物質等であり、いずれであっても測定上差し支えがない。 Biological materials and chemicals of interest for optical measuring method according to the present invention, a body fluid, cells and other deposited from components or external contained originally in the biological tissue is compromised biological materials such as, be either there is no hindrance on the measurement.
【0020】 [0020]
体液は、生体組織内に含まれる種々の機能的に異なった液体を総称したものであり、細胞外液および細胞内液に区分されるが、本明細書においては、具体的には、血液、血清、間質液、細胞透過液(消化管内液、膀胱内液、腺組織内の分泌液等。)、唾液、涙、汗、尿等を包含したものである。 Body fluid is obtained by collectively various functional different liquid contained in the living body tissue, but is divided into the extracellular fluid and intracellular fluid, as used herein, specifically, blood, serum, interstitial fluid, cell permeate (gastrointestinal tract fluid, intravesical solution, secretions in glandular tissue, and the like.), is obtained by inclusion saliva, tears, sweat, urine and the like.
また、前記生体組織は、正常細胞のほか、ガン細胞等の異常細胞をも含むものとして使用される。 Moreover, the living tissue, in addition to normal cells, is used as to include the abnormal cell cancer cells.
【0021】 [0021]
本発明に係る光学的測定方法において、体液、細胞その他の生体組織は、被測定対象物として用いられ、該被測定対象物中に含有される生体物質および化学物質が検出、定性および定量の対象とされる。 In optical measuring method according to the present invention, body fluids, cells and other biological tissue is used as the measurement object, detecting biological materials and chemicals are contained in 該被 measurement object, the subject of the qualitative and quantitative It is.
かかる生体物質等の光学的測定に際しては、主として次の四種の形態において行なうことができる。 In the optical measuring of such biological materials, etc. can be carried out mainly in four kinds of forms follows.
【0022】 [0022]
すなわち、第一の形態は、皮膚の上から行なう非侵襲的測定に関するものであり、直接測定が可能な生体物質として次のものを例示することができる。 That is, the first embodiment relates to a non-invasive measurements made over the skin, there can be mentioned the following ones as the biological material capable of direct measurement. 下表に示すように各生体物質は、それぞれの測定に利用可能な波長を採用することにより測定することができる。 Each biological material as shown in the table below can be measured by employing a wavelength available for each measurement.
【0023】 [0023]
【表1】 [Table 1]
【0024】 [0024]
また、生体物質等の非侵襲的測定においては、被測定対象物として皮下の末梢血管を静脈および動脈を問わず対象とすることができ、指、腕、耳朶、唇、その他の体表組織等を用いることができる。 In the non-invasive measurement of a biological substance or the like, can be subcutaneous peripheral vascular target regardless of veins and arteries as the measurement object, finger, arm, earlobe, lip, or other body tissue, etc. it can be used.
また、体液、細胞その他の生体組織内に侵入し含有する化学物質であって、非侵襲的測定が可能なものとして次のものを例示することができる。 Also, body fluids, a chemical that invade contained intracellularly other biological tissue, can be exemplified the following: As may be non-invasive measurement.
【0025】 [0025]
【表2】 [Table 2]
等を挙げることができる。 And the like can be given.
【0026】 [0026]
本発明に係る非侵襲性光学的測定方法によれば、前記生体物質は、微量でも測定が可能であり、nmol〜μmol程度まで定量することができる。 According to a non-invasive optical measuring method according to the present invention, the biological material is capable of measuring even a trace amount, it can be quantified to about Nmol~myumol.
なお、前記生体物質等の試料の採取による侵襲的測定は、当然のことながら、迅速かつ高精度で行なうことができる。 Incidentally, invasive measurement by sample taking, such as the biological material, of course, can be done quickly and with high accuracy. また、TNT化薬、ダイオキシン等のガスクロストグラフィーなどで長時間(例えば、10〜60分)を要する検出も短時間(約1秒以下)で可能である。 It is also possible with TNT Kayaku, a long time such as gas Kurosuto Photography such as dioxin (e.g., 10 to 60 minutes) shorter time detection takes (about 1 second or less).
【0027】 [0027]
第二の形態は、人体から採取した血液、尿、間質液、唾液、涙、汗等の体液に含有される生体物質等の測定に関するものであり、特に、呈色試薬、酵素または抗体等との反応を利用することにより得られる反応生成物について検知、定性および定量の可能な生体物質等として、次に挙げるものを例示することができる。 The second embodiment, blood collected from the human body, urine, interstitial fluid, saliva, tears, relates the measurement of biological substances contained in body fluid such as sweat, in particular, color reagent, an enzyme or an antibody, etc. detecting the reaction the reaction product obtained by utilizing a can be illustrated as qualitative and quantitative possible biological material such as, those cited below.
【0028】 [0028]
アスパラギン酸アミノ基転移酵素(GOT)、 Aminotransferase aspartate (GOT),
アラニンアミノ基転移酵素(GPT)、 Alanine aminotransferase (GPT),
グルタミルペプチド転移酵素(γ−GTP)、 Guru Tamil peptide transferase (γ-GTP),
酸性およびアルカリ性ホスファターゼ、 Acidic and alkaline phosphatase,
乳酸脱水素酵素、 Lactate dehydrogenase,
スーパーオキシドジスムターゼ、 Superoxide dismutase,
クレアチンホスホキナーゼ、 Creatine phosphokinase,
ロイシンアミノペプチダーゼ、 Leucine aminopeptidase,
コリンエステラーゼ、 Cholinesterase,
血中アミラーゼ、 Blood amylase,
トリグリセライド、 Triglyceride,
リン脂質、 Phospholipids,
尿素、 urea,
ビリルビン、 Bilirubin,
ガン細胞およびその他の呈色による疾病検査物質等を挙げることができる。 It can be mentioned disease test substances by cancer cells and other color.
【0029】 [0029]
前記の如き生体物質の呈色反応生成物を利用することにより、生体物質自体として性質上光学的測定ができないものであっても測定が可能となり、さらに、測定精度を向上させることができる。 By utilizing a colored reaction product of said such biological materials, even those which can not nature optical measurement as biological material itself enables measurement can further improve the measurement accuracy. また、該呈色反応生成物の吸収帯の波長が小さく、これに適合するピーク波長をする発光ダイオード等の発光素子を提供できない場合には、該呈色反応生成物を第二の呈色反応に共役させることにより得られる第2次呈色反応生成物を提供することにより光学的測定を行なうことができる。 Also, small wavelength in the absorption band of 該呈 colored reaction product, if unable to provide a light-emitting element such as a light emitting diode to the peak wavelength conforming thereto, the 該呈 color reaction product a second color reaction it can be carried out optical measurement by providing a second Tsugitei color reaction product obtained by conjugation to.
【0030】 [0030]
かかる呈色反応を行なわせるために用いられる呈色試薬を表3に例示する。 Illustrate the coloring reagent used to carry out such a color reaction in Table 3.
呈色反応は、生体物質(または化学物質)に呈色試薬を加えることにより得られる呈色反応生成物を被測定対象物とする。 The color reaction, a colored reaction product obtained by adding colored reagent biological material (or chemical) and the measurement object.
【0031】 [0031]
また、酵素を用いる場合は、生体物質または化学物質に酵素を加えることにより得られる生成物または二つ以上の反応に少なくとも一回の酵素作用を利用することができる。 In the case of using the enzyme can utilize the enzymatic action of at least one to the product or two or more reaction obtained by adding the enzyme to the biological or chemical.
さらに、抗体を使用する場合は、生体物質または化学物質に該当抗体を加えることにより得られる呈色反応生成物またはこれらの反応の組合せによる呈色反応を利用する。 Furthermore, when using the antibody utilizes a color reaction by the colored reaction product or a combination of these reactions is obtained by adding the appropriate antibodies biological or chemical.
【0032】 [0032]
【表3】 [Table 3]
【0033】 [0033]
また、第三の形態は、人体から採取した細胞、組織、血球、リンパ球等の生体の一部に含有される生体物質等の測定に関するものであり、異常組織の呈色試薬、酵素または抗体との反応生成物、例えば微小ガンの色素マーカーによる染色生成物等を測定するものである。 The third embodiment, cells collected from a human body, tissue, blood cells, is related measurements of a biological substance or the like contained in a portion of a living body, such as lymphocytes, coloring reagent abnormal tissue, enzyme or antibody reaction products of, for example, is to measure the dyed products and the like by the dye marker micro cancer.
【0034】 [0034]
具体的には、生体の画像診断機器(MRI等)でも検出の不能な微小ガンをトルイジン・ブルー、FGG等の色素により染色し、またはこれらの色素を抗体に結合させることにより選択的に検出を可能にし、非侵襲的に外部からその存在を感知するものである。 Specifically, biological diagnostic imaging equipment (MRI, etc.) even non small gun toluidine blue detection were stained by the dye, such as FGG, or selectively detected by these dyes is bound to the antibody possible, and is a non-invasive manner outside intended to sense its presence.
【0035】 [0035]
さらに、第四の形態としては、外部より生体組織に侵入した化学物質であって、紫外領域から赤外領域にわたり光学的吸収活性を有するか、または呈色反応により光学的吸収活性を有するものの測定に関するものであり、例えば、コカイン、モルヒネ、ダイオキシン等を測定するものである。 Furthermore, as the fourth embodiment, a chemical substance that has entered the outside from the living body tissue, the measurement of which has optical absorption activity from a ultraviolet region or with an optically absorbing active over the infrared region, or the color reaction relates, for example, is to measure cocaine, morphine, dioxin and the like.
【0036】 [0036]
【表4】 [Table 4]
【0037】 [0037]
次に、本発明に係る生体物質等の光学的測定方法に用いられる発光素子について説明する。 It will now be described light emitting element used in the optical measuring method of biological substances according to the present invention. 発光素としては発光ダイオードまたはレーザーダイオードを用いることができる。 As the light-emitting element may be used a light emitting diode or laser diode.
発光ダイオード(以下「LED」と略称することがある。)は、半導体のpn接合ダイオードのうち、電流を流すことにより光を発するものであり、基本構造としては、ホモ接合、シングルへテロ接合、ダブルヘテロ接合のものを挙げることができる。 (Sometimes hereinafter abbreviated as "LED".) Light emitting diodes, in the semiconductor pn junction diode, which emits light by applying a current, as a basic structure, homozygous, heterojunction Single, mention may be made of a double heterojunction. 従来から赤外領域、可視領域および紫外領域にわたる発光波長を有する多種のLED結晶材料が開発されている。 Infrared region conventionally, the LED crystal material wide with emission wavelengths over the visible and ultraviolet range has been developed.
【0038】 [0038]
本発明に係る生体物質等の光学的測定方法に好適な発光ダイオードのLED結晶材料としては、生体物質等の吸収帯をカバーするように組成比率を調整することによりピーク波長を制御したものを選択することができる。 The LED crystal material suitable light emitting diodes to the optical detection method of biological substances according to the present invention, selecting those controls the peak wavelength by adjusting the composition ratio so as to cover the absorption band of biological material such as can do. これらのなかで主としてGaAs、GaP、GaN、InP、InNおよびこれらの混晶により波長制御されたもの、例えばInGaN、GaAsP、InGaP、GaAlInN等が挙げられる。 Primarily GaAs Of these, GaP, GaN, InP, those wavelength control by InN and mixed crystals of these, for example InGaN, GaAsP, InGaP, GaAlInN and the like. 具体的には、波長1000nm以上の領域をカバーするものとしてGaAsに適当な割合のInを加えたGaInAs、さらにPを添加したGaInAsPが挙げられ、組成を調整することにより調製された特定の波長を有するものを選択することができる。 Specifically, GaInAs plus In suitable proportions GaAs, further was added P GaInAsP cited as covering the wavelength 1000nm or more regions, a specific wavelength, which is prepared by adjusting the composition those with can be selected. また、1000nm以下の領域をカバーするものとしてGaAs(ピーク波長;900nm)、GaAsにAlを加えたGaAlAs(660〜850nm)、GaAsP(630〜580nm)、GaP(700nm)、GaN(400nm)、InGaN(400nm〜700)等を例示することができる。 Also, GaAs as covering the following regions 1000 nm (peak wavelength; 900 nm), GaAlAs plus Al to GaAs (660~850nm), GaAsP (630~580nm), GaP (700nm), GaN (400nm), InGaN (400nm~700) or the like can be exemplified.
【0039】 [0039]
前記の如き結晶材料のなかでヘモグロビンの測定には、特に、GaP(Zn−O)等が好適であり、また、チトクローム類についてはGaAlAs等が、GOT、GPTについてはGaP(N)等が好適である。 For the measurement of hemoglobin among said such crystalline materials, in particular, is suitable GaP (Zn-O) and the like, also, GaAlAs or the like for cytochrome acids are, GOT, preferably GaP (N) or the like for GPT it is.
【0040】 [0040]
また、レーザーダイオード(LD)は、化合物半導体にpn接合を設け、活性層としたものであり、本発明の光学的測定方法においては、生体物質等の吸収帯をカバーできるピーク波長を有するもの、例えばGaAlAs、GaInAsP等各種レーザーダイオードから選択することができる。 The laser diode (LD) is a pn junction formed on the compound semiconductor, which has an active layer, in the optical measuring method of the present invention, those having a peak wavelength that can cover the absorption band of the biological material such as, for example GaAlAs, it can be selected from the GaInAsP and various laser diodes.
【0041】 [0041]
本発明に係る生体物質等の光学的測定方法における照射工程においては、生体物質等の光吸収帯と合致または適合するピーク波長を有する発光素子を選択し、前記被測定対象物に対し、その放出光を照射するものであるが、さらに好適な形態として以下の構成からなる照射システムが採用することが重要である。 In the irradiation step the optical measuring method of biological substances according to the present invention, to select a light emitting device having a matching or conforming peak wavelength and the light absorption band of a biological substance such as, the relative measurement object, its release is to irradiate the light, it is important to adopt the illumination system consisting of the following structure as a further preferred embodiment.
【0042】 [0042]
すなわち、第1の照射方式は、同一波長領域の同種または異種の発光素子を2個以上同時に使用するものである。 That is, the first irradiation system is to use a light-emitting element of the same or different in the same wavelength region two or more simultaneously. 例えば、具体的には血中グルコースの測定の際に、1580nmのピーク波長を有するLEDを2個以上同時に発光させ、被測定対象物を照射する。 For example, specifically in the measurement of blood glucose, LED simultaneously emit light two or more having a peak wavelength of 1580 nm, for irradiating the object to be measured.
【0043】 [0043]
また、第2の照射方式は、生体物質等の吸収帯をカバーできるように2種以上のそれぞれ互いに異なる連続的なピーク波長を有する発光素子を同時に使用する形態である。 The second illumination system is in the form of a light emitting device having continuous peak wavelengths different from each other in two or more so as the absorption band can cover biological substances at the same time. 具体的には、血中グルコースの測定において、1560nm、1570nm、1580nmおよび1590nmの4種のピーク波長を有する発光ダイオードまたはレーザーダイオードを同時に使用し、被測定対象物を照射する。 Specifically, in the measurement of blood glucose, 1560 nm, 1570 nm, using the same time light-emitting diode or laser diode having a four peak wavelength of 1580nm and 1590 nm, for irradiating the object to be measured.
【0044】 [0044]
さらに、第三の照射方式は、生体物質等の吸収帯をカバーできるように、2種以上のそれぞれ互いに異なる非連続的なピーク波長を有する発光素子を配置し、同時に使用する形態のものである。 Further, the third irradiation method, so that it can cover the absorption band of the biological material such as, a light emitting device having a respective non-continuous peak wavelength different from each other two or more are arranged, is of the form to be used at the same time . 具体的には、血中グルコースの測定において、1580nmおよび2140nmの非連続的なピーク波長を有する発光ダイオードまたはレーザーダイオードを同時に使用するものである。 Specifically, in the measurement of blood glucose, it is to use a light emitting diode or laser diode having a non-continuous peak wavelength of 1580nm and 2140nm simultaneously.
【0045】 [0045]
かかる照射方式を採用することにより、特に第1の方式によれば、照射光の強度を増加・維持することができ、また、第2および第3のシステムによれば、温度ドリフトの回避および測定条件の変動の抑制を図ることができ、これらの効果に伴ない、さらに安定的な高精度の測定を達成することができる。 By employing such irradiation method, according to the particular first scheme, it is possible to increase and maintain the strength of the irradiated light and, according to the second and third systems, avoidance of temperature drift and measurement it is possible to suppress variations in conditions, in conjunction with these effects can be achieved more measurements of stable high accuracy.
【0046】 [0046]
特に発光素子の発熱に伴なう温度ドリフトなど近赤外光では温度の差によるピーク波長の移動が生じることを防止するために好適であり、例えば、グルコースの近赤外領域での吸収ピークの一つは波長1580nmにあるが、1560nm、1580nmおよび1590nmの三種のピーク波長の異なる発光ダイオードまたはレーザーダイオードを用いることが、温度ドリフトを回避するには有効である。 Particularly suitable to prevent movement of the peak wavelength due to the difference in temperature occurs in the near-infrared light, etc. accompanying the temperature drift to the heating of the light-emitting element, for example, the absorption peak in the near infrared region of glucose one is a wavelength 1580nm, 1560 nm, is to use different light-emitting diodes or laser diodes of three kinds of peak wavelengths of 1580nm and 1590 nm, it is effective to prevent the temperature drift.
【0047】 [0047]
次に本発明に係る光学的測定方法における受光工程は、前記発光工程により被測定対象物に照射され、該被測定対象物を透過または反射した光を受光素子で受光し、電気信号を発信し、次の信号処理工程に供給するものである。 Receiving step in next optical measuring method according to the present invention is irradiated to the object to be measured by the light-emitting step, and receiving the light transmitted through or reflected by 該被 measuring object by the light receiving element, and transmitting an electrical signal , and supplies the next signal processing step. 受光素子は、分光感度特性の異なる2種以上の半導体からなる伝導材料が好ましく、通常、CdS、Si、GaAsS、InS、PbS、InSb、PbSe、Ge等を挙げることができるが、発光波長500nm領域ではCdS、CdSeが、900nm領域ではSi、GaAs、1000〜2000nm領域ではGaInAs、2000〜3000nmではPbSe、PbS等が選択される。 Light receiving element, two or more of semiconductor conductive material preferably having different spectral sensitivity characteristics, usually, CdS, Si, GaAsS, InS, PbS, InSb, PbSe, can be cited Ge or the like, emission wavelength 500nm region in CdS, CdSe is at 900nm region Si, GaAs, in 1000~2000nm region GaInAs, the 2000~3000nm PbSe, PbS, and the like are selected. また、受光手段にダイオードアレイを用い、各波長を同時に測定する場合に、アレイ上で複数の波長を測定することが可能であり、かつ同波長におけるノイズ除去に用いて比較することも可能である。 Further, a diode array to the light receiving unit, when measuring each wavelength at the same time, it is possible to measure a plurality of wavelengths on an array, and can be compared using the noise removal in the same wavelength .
【0048】 [0048]
本発明に係る光学的測定方法によれば、前記受光素子から出力される電気信号は、信号処理工程に供され、その検出信号を生体物質等の濃度算出工程に供され、吸光スペクトルを解析演算され測定値が算出される。 According to the optical measuring method according to the present invention, the electric signal output from the light receiving element is subjected to the signal processing step, is subjected to the detection signal to the concentration calculating process such as biological materials, analysis calculates the absorption spectrum are values ​​measured is calculated.
【0049】 [0049]
次に、本発明に係る生体物質等の光学的測定装置について説明する。 Next, a description will be given of an optical measuring apparatus of the biological substance or the like according to the present invention.
該光学的測定装置は、1)発光手段、2)集光・照射手段、3)受光手段、4)信号処理手段、5)生体物質等濃度算出手段、および6)測定値表示手段とを少なくとも備えたものであり、具体的には図1に示す如く構成されたものであり、同図に沿って説明する。 Said optical measuring device 1) light emitting unit, 2) condensing-irradiating means, 3) light receiving means, 4) the signal processing means, 5) biological materials such as concentration calculating means, and 6) and a measured value display means at least are those having, in particular has been configured as shown in FIG. 1 will be described with reference to FIG.
【0050】 [0050]
1)発光手段1は、発光ダイオードおよびレーザーダイオードからなるものであり、点灯回路8からLED1に点灯開始信号を送り、電流を流すことにより光1'を放出する。 1) light emitting means 1 is made of a light-emitting diode and a laser diode, feeding a lighting start signal from the lighting circuit 8 to LED1, it emits light 1 'by applying a current. 点灯回路8は、制御回路9の信号により作動する。 Lighting circuit 8 is operated by a signal of the control circuit 9.
2)集光・照射手段2は、平凸レンズからなるものであり、前記発光手段1にて放出された光1'を試料3上に集光させる機能を有する。 2) condensing Irradiation unit 2 is made of a plano-convex lens, it has a function of condensing light 1 'emitted by the light emitting means 1 on the sample 3. 試料3は、血液試料の場合、ガラスセルが用いられる。 Sample 3, the case of blood samples, the glass cell is used.
3)受光手段4は、試料3を透過した光を受光素子により受光し光電変換し信号を出力する機能を有し、生体物質等の吸収極大領域の吸光密度の変化を信号処理手段5に送信する。 3) light receiving means 4, and outputting a received light by photoelectric conversion signal light transmitted through the sample 3 by the light receiving element, transmitting the change in absorbance density of the absorption maximum area of ​​a biological substance such as a signal processing unit 5 to.
4)信号処理手段5において、受光手段4の出力・信号が受信され、光電変換(A In 4) the signal processing means 5, the output-signal of the light receiving means 4 is received, photoelectric conversion (A
/D変換)され、生体物質等濃度算出手段6に入力される。 / D conversion) is inputted to the biological material such as density calculation means 6.
5)生体物質等濃度算出手段6では、前記信号処理手段5により光電変換された検出信号に基づいて吸光スペクトルを解析し、吸光変化は二次微分処理され、交差検証法、部分最小二乗法などの多変量解析からその濃度が算出される。 5) the vital substances such as density calculation means 6 analyzes the absorption spectrum on the basis of the detection signal photoelectrically converted by the signal processing unit 5, absorbance change is secondary differential processing, cross-validation method, partial least squares, etc. the concentration is calculated from the multivariate analysis of. 該出力信号が表示手段7へ供給され、測定値として表示される。 Output signal is supplied to the display unit 7, is displayed as a measured value.
【0051】 [0051]
さらに好適な光学的測定装置は、図5に例示する発光・照射・受光構造を有するものであり、発光手段1が、互いに異なる2種以上のピーク波長を有する発光ダイオードまたはレーザーダイオードを同図に示すように平列に配置してなるものである。 Further suitable optical measuring device is one having a light-emitting-irradiation-light structure illustrated in FIG. 5, the light emitting unit 1, in the figure a light emitting diode or laser diode having two or more peak wavelengths different from each other those formed by arranging the parallelism as shown. 図中、発光手段1は、中心に生体物質等の最大吸収帯に合致するピーク波長を有する発光ダイオードを配置し、その同図にピーク波長が互いに連続的または非連続的に異なる2種以上の発光ダイオードを配置したものである。 In the figure, the light emitting unit 1, centered on the light-emitting diode having a peak wavelength that matches the maximum absorption band of the biological material or the like is disposed, the figure in the peak wavelength continuously or discontinuously in two or more different from each other it is obtained by arranging the light-emitting diode.
また、受光手段4は、図5に示すように互いに分光感度特性の異なる2種以上の受光素子を平列に配置してなるものである。 Further, the light receiving means 4 is made by arranging two or more light receiving elements having different spectral sensitivity characteristics from each other as shown in FIG. 5 to parallelism.
【0052】 [0052]
本発明に係る非侵襲性光学的測定装置の具体例としては、図6に、図5の発光・照射・受光システムを利用したものを例示する。 Specific examples of the non-invasive optical measuring apparatus according to the present invention, FIG. 6 illustrates those utilizing emission and irradiation and receiving system of FIG.
すなわち、プラスチックを成形してなる外観が長さ175mm、直径25mmの円筒状のハウジングおよび該ハウジング内に装置各部を埋設してなるものであって、前記ハウジングの内部の一方側から長手方向へバッテリー11、演算部6、信号処理部5を隣接して配置する。 That is, appearance length obtained by molding plastic 175mm, be comprised by burying respective units in a cylindrical housing and in the housing with a diameter of 25 mm, batteries from one side of the interior of the housing in the longitudinal direction 11, calculation unit 6, positioned adjacent a signal processing unit 5. 信号処理部5の上部には表示部7を配置する。 At the top of the signal processing unit 5 to place the display unit 7. 信号処理部5に隣接して点灯回路8および該点灯回路8に接続して測定用スイッチ15を配置する。 Connect adjacent to the signal processing unit 5 to the lighting circuit 8 and the point light circuit 8 to place the measurement switch 15. 点灯回路8に隣接して2種以上のLED1、レンズ系9および受光素子4を所定の間隔を設けて固定したアルミ製円筒を配置する。 Adjacent to the lighting circuit 8 more LED1, the lens system 9 and the light receiving element 4 arranged a fixed aluminum cylinder with a predetermined interval. 受光素子4およびセラミック板13の間に指挿入部を設置し、該セラミック板13に隣接して信号処理装置5を配置する。 Established a finger insertion portion between the light-receiving element 4 and the ceramic plate 13, placing the signal processing unit 5 adjacent the ceramic plate 13.
これらの装置各部およびデバイスは装填後、各部の周囲および空隙にプラスチックを充填して固定する。 After these respective units and devices loaded, fixed by filling the plastic around and voids units. かかるプラスチック充填により振動、熱等の外部からの測定に対する妨害要因を防止することができる。 Vibration Such plastic filling, it is possible to prevent interference factor for measurement from external heat and the like.
【0053】 [0053]
このようにして構成された装置の使用方法として指挿入部に指を挿入し、スイッチ15を押すと2種以上の波長が連続的に異なる発光ダイオード1から放出された光は、光路14に沿い集光レンズ系9により集光され、穴44を通過し、反射板13の前に挿入された指を透過し、反射された光が受光素子4で受光されその出力が、信号処理部5で光電変換され、生体物質等濃度算出部6で吸光スペクトル解析により、吸光変化が部分最小二乗法等の多変量解析によりその濃度が算出され、表示部7で測定値として表示される。 Thus by inserting a finger into finger insertion section as the use of the apparatus constructed in light pressing the switch 15 the wavelength of two or more is released continuously from the different light-emitting diodes 1, along the optical path 14 is condensed by the condenser lens system 9, passes through the hole 44, the through the inserted finger, the reflected light received by the light receiving element 4 output before the reflecting plate 13, the signal processing unit 5 is photoelectrically converted by absorption spectral analysis in biological materials such as concentration calculator 6, absorbance changes its density is calculated by multivariate analysis such as partial least squares, is displayed as a measured value on the display section 7.
図7は、本発明に係る非侵襲性光学的測定装置の使用状態を示す説明図である。 Figure 7 is an explanatory diagram showing a use state of a non-invasive optical measuring apparatus according to the present invention. 同図によれば、左手指を指挿入部に挿入し、測定値が装置右側の表示部に表示されていることが示されている。 According to the figure, the left hand finger is inserted into the finger insertion section, measured values ​​are shown to be displayed on the display unit of the device right.
【0054】 [0054]
【実施例】 【Example】
次に、本発明を実施例および比較例によりさらに具体的に説明する。 Next, more specifically described by the present invention examples and comparative examples. もっとも本発明はかかる実施例等により限定されることはない。 Most present invention is not limited by such the examples.
【0055】 [0055]
実施例1 Example 1
市販のグルコースを健常人から採取した血液中に0.1〜1mmolの濃度で溶解させて、10mg/ml〜50mg/mlの濃度の異なる4種の測定用試料を調製した。 Commercially available glucose is dissolved at a concentration of 0.1~1mmol in blood collected from a healthy person, were prepared four different measurement samples of a concentration of 10mg / ml~50mg / ml.
各試料について和光純薬工業社製「グルコースCIIテストワコー」によりグルコース呈色反応4−アミノアンチピリンおよびフェノール吸収波長505nmにおける吸光度を測定し、図2に示す横軸に表示した。 The manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., "Glucose CII Test Wako" and the absorbance measured in glucose color reaction of 4-aminoantipyrine and phenol absorption wavelength 505nm for each sample was displayed on the horizontal axis shown in FIG. 同一の各試料について本発明に係る光学的測定方法により市販の赤外ダイオード(浜松フォトニクス社製L8254)を光源として用いて、同一条件で比吸光度を測定し、同図の縦軸に表示した。 Identical for each sample using the present commercially available by an optical measuring method according to the invention the infrared diode (Hamamatsu Photonics Co. L8254) as a light source, by measuring the specific absorbance in the same conditions, and displayed on the vertical axis in FIG. 測定に要した時間は、試料調製後グルコースCII「テストワコー」による従来方法では1試料について5〜10分であったのに対し、本発明による測定方法では1秒以下であった。 The time required for the measurement, in the conventional method by after sample preparation Glucose CII "Test Wako" contrast was 5 to 10 minutes for 1 sample, the measuring method according to the present invention was less than 1 second.
また、図2に示すように、本発明に係る光学的測定方法による測定結果は、前記グルコースCII「テストワコー」による測定結果とほぼ一致し、高精度であり実用品と比較しても遜色のないことがわかった。 Further, as shown in FIG. 2, the measurement results by the optical measuring method according to the present invention, the substantially consistent with the measurement result by glucose CII "Test Wako", a high-precision favorably also compared to a useful article it was found not.
【0056】 [0056]
実施例2 Example 2
市販の青色発光ダイオード(日亜化学工業社製青色LEDNSPB500S)によりGOT(アスパラギン酸アミノ基転移酵素)の測定反応における還元型NADの酸化作用を還元型FADに脱水素酵素の作用を利用して転化することにより、450nm近傍における吸光変化としてGOTを定量した。 Conversion by utilizing the action of dehydrogenase into reduced FAD an oxidizing effect of reduced NAD in the measurement reaction of a commercially available blue light emitting diode (Nichia Corporation blue LEDNSPB500S) by GOT (aminotransferase aspartate) by, it was quantified GOT as absorbance change at 450nm vicinity. 測定結果を図3に示す。 The measurement results are shown in Figure 3. 実施例1と同様の手順であるが横軸には表示したGOT UV「テストワコー」による測定値と比較したところ本発明による測定方法の高精度が実証された。 Is a similar procedure as in Example 1 accurate measuring method according to the present invention was compared with the measured value by the GOT UV "Test Wako" was displayed on the horizontal axis was demonstrated.
【0057】 [0057]
実施例3 Example 3
軽度の糖尿病患者を含む健常人20人について、ピーク波長1570nm、1580nmおよび2140nmの各市販発光ダイオードを各2個並列に配置した図5に示す発光・照射・受光構造を搭載した図6の光学的測定装置を用いてグルコース濃度を測定した。 For healthy individuals 20 people including mild diabetes, optical 6 equipped peak wavelength 1570 nm, the light-emitting-irradiation and receiving structures showing respective commercial light emitting diodes of 1580nm and 2140nm 5 disposed in each two parallel It was measured glucose concentration using a measurement device. この場合、指を装置下部から挿入し固定した。 In this case, the fixed insert a finger from a lower portion of the apparatus.
次に、同時に同一人からそれぞれ採血し、グルコースCII「テストワコー」を用いてグルコース濃度を測定した。 Then, blood was collected from each of the same person at the same time, to measure the glucose concentration using a glucose CII "Test Wako". その測定結果を図4の横軸に示す。 The measurement results are shown in the horizontal axis of FIG.
前記測定装置の操作は、先ず、測定用スイッチ15を押し、点灯回路8から各発光ダイオード1に同時に通電することにより放出した光を組合せレンズ系9で集光し、指に照射し、6個の集光素子4で指の末梢血管から反射した散乱反射光をとらえた。 The operation of the measuring apparatus, first, press the measurement switch 15, to condense light emitted by the combination lens system 9 by simultaneously energized from the lighting circuit 8 to the light emitting diode 1 is irradiated to the finger, 6 It captured the scattered light reflected by the condenser element 4 from the peripheral blood vessels of the fingers. 算出値を図4の縦軸に示す。 The calculated value shown on the vertical axis in FIG. この結果から温度ドリフトも回避でき、相関関数が80%以上に向上した。 As a result the temperature drift can be avoided from, and improves the correlation function in more than 80%. 比較のために、発光ダイオード1種のみで測定したところ相関係数が50%に達せず、本発明に係る測定装置によれば測定精度が著しく高いことがわかる。 For comparison, light emitting diodes correlation coefficient was measured only one does not reach 50%, the measurement accuracy is significantly higher, it is understood according to the measuring apparatus of the present invention.
【0058】 [0058]
【発明の効果】 【Effect of the invention】
本発明は、以上説明したように、体液、細胞その他の生体組織中に含有される生体物質および化学物質の迅速、簡便であり、かつ高精度の光学的測定方法を提供するものであり、(1)測定時間が1秒以下と短縮することができ、(2)最小検体量でよく、(3)検出反応が単純化され、(4)極めて効果的に低コスト化を図ることができ、(5)簡便性を有し、(6)かつ非侵襲的な測定を可能とするなどの効果を奏するものである。 The present invention, As described above, there is provided a body fluid, cells and other biological materials and chemicals contained in biological tissue rapid, simple, and highly accurate optical measuring method, ( 1) measurement time can be shortened to less than one second, (2) be a minimum sample volume, (3) detection reaction is simplified, it is possible to (4) very effectively cost, (5) has a convenience, in which an effect such as to allow (6) and non-invasive measurements.
【図面の簡単な説明】 BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
【図1】本発明に係る光学的測定装置の構成の一例を示すブロック図である。 Is a block diagram showing an example of a configuration of an optical measuring apparatus according to the present invention; FIG.
【図2】グルコースについて本発明に係る測定方法による測定結果と従来の「グルコースCIIテストワコー」を用いた測定結果との関係図である。 2 is a graph showing the relationship between the measurement results using the "Glucose CII Test Wako" by the measuring method according to the present invention the measurement result of the conventional for glucose.
【図3】GOT(アスパラギン酸アミノ基転移酵素)について本発明に係る測定方法による測定結果とGOT−UV「テストワコー」を用いる測定方法による測定結果との関係図である。 3 is a graph showing the relationship between the measurement result by the measuring method using the GOT measurement results by the measuring method according to the present invention for (aspartate aminotransferase) and GOT-UV "Test Wako".
【図4】本発明に係る非侵襲性光学的測定装置により測定した血中グルコース濃度の多変量解析による算出値と「グルコースCIIテストワコー」による測定結果との関係図である。 4 is a relationship diagram of a value calculated by the multivariate analysis of blood glucose concentration measured by a non-invasive optical measuring apparatus according to the present invention and the measurement results of "glucose CII Test Wako".
【図5】本発明に係る光学的測定装置の発光・照射・受光構造の一形態を示す説明図である。 FIG. 5 is an explanatory view showing an embodiment of a light-emitting-irradiation and receiving structure of the optical measurement apparatus according to the present invention.
【図6】本発明に係る非侵襲性光学的測定装置の内部構造の一形態を示す説明図である。 6 is an explanatory view showing an embodiment of the internal structure of the non-invasive optical measuring apparatus according to the present invention.
【図7】図6の本発明に係る非侵襲性光学的測定装置の一使用状態を示す説明図である。 7 is an explanatory diagram showing an use status of a non-invasive optical measuring apparatus according to the present invention of FIG.
【符号の説明】 DESCRIPTION OF SYMBOLS
1. 1. LED LED
2. 2. 平凸レンズ3. Plano-convex lens 3. 試料4. Sample 4. 受光素子5. The light-receiving element 5. 信号処理装置6. Signal processing unit 6. 演算装置7. Computing device 7. 表示装置8. Display device 8. 点灯回路9. Lighting circuit 9. レンズ系10. Lens system 10. 指先挿入部11. Fingertip insertion portion 11. バッテリー12. Battery 12. 充填プラスチック13. Filling plastic 13. セラミックス板14. Ceramic plate 14. 光路15. Optical path 15. 測定用スイッチ Measurement switch

Claims (15)

  1. 体液、細胞その他の生体組織内に含有される生体物質および化学物質の検出、定性および定量が可能な光学的測定方法であって、 Body fluids, cells other detectable biological substances and chemicals contained in the living tissue, a qualitative and quantitative capable optical measurement methods,
    1)紫外領域、可視領域、近赤外領域および赤外領域を含むいずれかの波長領域に少なくとも一つの光吸収帯を有する前記生体物質および化学物質を含有する被測定対象物に対し、前記生体物質または化学物質の光吸収帯が属する波長領域に適合するように選択された波長の光を放出する1種または2種以上の発光素子を用いることにより該放出光を照射する照射工程と、 1) ultraviolet region, the visible region, for at least one of the biological material and chemicals measurement object containing having a light absorption band in any wavelength region including the near-infrared region and infrared region, the biological an irradiation step of irradiating said emitted light by using one or more light emitting elements for emitting light of a wavelength selected to light absorption band of the substance or chemicals are compatible with the belonging wavelength region,
    2)前記照射工程において照射され、前記被測定対象物を透過または反射した光を1種または2種以上の受光素子により受光し、電気信号に変換する受光工程とを、少なくとも含むことを特徴とする生体物質および化学物質の光学的測定方法。 2) is irradiated in the irradiation step, the received by one or more receiving element the light transmitted through or reflected from the object to be measured, and a light receiving step of converting into an electric signal, and characterized in that it comprises at least optical measuring method of biological materials and chemicals.
  2. 前記生体物質が、総コレステロールおよび遊離コレステロール等のコレステロール類、グルコース、中性脂肪、血清アルブミン、ヘモグロビン類、チトクローム類、フラビン、カロチン、クレアチニン、ビリルビン、尿酸、GOT(アスパラギン酸アミノ基転移酵素)、GPT(アラニンアミノ基転移酵素)、グルタミルペプチド転移酵素(γ−GTP)、酸性およびアルカリ性ホスファターゼ、乳酸脱水素酵素、スーパーオキシドジスムターゼ、クレアチンホスホキナーゼ、ロイシンアミノペプチダーゼ、コリンエステラーゼ、血中アミラーゼ、トリグリセライド、リン脂質、その他の疾病検査物質、DNA、RNA、蛋白質またはNADである請求項1に記載の生体物質および化学物質の光学的測定方法。 The biological material, cholesterol such as total cholesterol and free cholesterol, glucose, triglycerides, serum albumin, hemoglobin, cytochrome acids, flavin, carotene, creatinine, bilirubin, uric acid, GOT (aminotransferase aspartate), GPT (alanine aminotransferase), guru Tamil peptide transferase (gamma-GTP), acid and alkaline phosphatase, lactate dehydrogenase, superoxide dismutase, creatine phosphokinase, leucine aminopeptidase, cholinesterase, blood amylase, triglyceride, phosphorus lipids, other diseases test substance, DNA, RNA, optical measuring method of biological materials and chemicals according to claim 1 which is a protein or NAD.
  3. 前記化学物質が、ビスフェノール類、ダイオキシン、ポリ塩化ビフェニール類、フタール酸類、エチルアルコールその他のアルコール類、コカイン、モルヒネもしくはその他の薬物またはTNT火薬である請求項1に記載の生体物質および化学物質の光学的測定方法。 The chemicals, bisphenols, dioxins, polychlorinated biphenyls, phthalic acid, ethyl alcohol and other alcohols, cocaine, optical morphine or biological materials and chemicals according to claim 1 which is other drugs or TNT explosive measurement method.
  4. 前記照射工程において、ピーク波長がそれぞれ異なる2種以上の発光素子であって、該ピーク波長が連続的または非連続的に異なるものを組合せて同時に用いることを特徴とする請求項1に記載の生体物質および化学物質の光学的測定方法。 In the irradiation step, a two or more light emitting elements having different peak wavelengths, respectively, living body according to claim 1, characterized by using simultaneously a combination of what the peak wavelength varies continuously or discontinuously optical measuring methods and chemicals.
  5. 前記発光素子が、放出する光のピーク波長が、200〜5,000nmの範囲から選択された波長であることを特徴とする請求項1に記載の生体物質および化学物質の光学的測定方法。 The light emitting element, the peak wavelength of the emitted light is an optical measuring method of biological materials and chemicals according to claim 1, characterized in that a wavelength selected from the range of 200~5,000Nm.
  6. 前記生体物質が血液中のグルコースである場合において、1580nmにピーク波長を有する発光素子と、少なくとも1560〜2,140nmにピーク波長を有する2種以上の発光素子(ただし、1580nmの発光素子を除く。)を組合せて同時に用いることを特徴とする請求項1に記載の生体物質および化学物質の光学的測定方法。 In case the biological substance is glucose in blood, except a light emitting element having a peak wavelength at 1580 nm, 2 or more kinds of light-emitting elements having a peak wavelength at least 1560~2,140Nm (However, the light emitting device 1580 nm. optical measuring method of biological materials and chemicals according to claim 1 which comprises using at the same time) the combination.
  7. 請求項1の光学的測定方法において、生体物質の呈色反応生成物を第2の呈色反応に共役させることにより得られる第2次呈色反応生成物を含有する被測定対象物に対し、前記呈色反応生成物の光吸収帯に適合するように選択された波長の光を放出する1種または2種以上の発光素子を用いて該放出光を照射することを特徴とする生体物質および化学物質の光学的測定方法。 In the optical detection method of claim 1, to colored reaction product a second Tsugitei color reaction product measurement object containing obtainable by conjugation to a second color reaction biomaterial, biological material and is characterized by irradiating said emitted light with one or more light emitting device that emits selected optical wavelengths to match the light absorption band of the colored reaction product optical measuring method of chemicals.
  8. 前記発光素子が、発光ダイオードまたはレーザーダイオードである請求項1、4〜7に記載の生体物質および化学物質の光学的測定方法。 The light emitting element, an optical measuring method of biological materials and chemicals of claim 1,4~7 a light emitting diode or a laser diode.
  9. 体液、細胞その他の生体組織内に含有される生体物質および化学物質の検出、定性および定量が可能な光学的測定装置であって、 Body fluids, cells other detectable biological substances and chemicals contained in the body tissue, an optical measuring device capable of qualitative and quantitative,
    1)紫外領域、可視領域、近赤外領域および赤外領域を含むいずれかの波長領域において、前記生体物質または化学物質が有する少なくとも一つの光吸収帯に適合するように選択された波長の光を放出する1種または2種以上の発光素子により発光する発光手段と、 1) ultraviolet region, the visible region, in any wavelength region including the near-infrared region and infrared region, the living matter, or at least one selected wavelength to match the light absorption band light chemical substances have light emitting means for emitting light by one or more light emitting device that emits,
    2)前記発光手段により発せられた光を被測定対象物上に集光し照射する集光・ Condensing the 2) collects the light emitted by said light emitting means on the object to be measured irradiated,
    照射手段と、 And irradiation means,
    3)前記集光・照射手段により照射され、前記被測定対象物を透過または反射した光を受光する1種または2種以上の受光素子からなる受光手段と、 3) illuminated by the focused beam-irradiating means, light receiving means comprising one or two or more light receiving element for receiving light transmitted through or reflected by the object to be measured,
    4)前記受光手段の出力信号を光電変換する信号処理手段と、 4) a signal processing means for photoelectrically converting an output signal of said light receiving means,
    5)前記信号処理手段により光電変換された検出信号に基づいて、吸光スペクトルを解析・演算することにより前記生体物質および化学物質を検出、定性または定量する生体物質等濃度算出手段と、該算出結果の表示手段とを少なくとも備えることを特徴とする体液、細胞その他生体組織内に含有される生体物質および化学物質の非侵襲性または侵襲性光学的測定装置。 5) on the basis of the detection signal photoelectrically converted by the signal processing means, detecting the biological material and chemicals by analyzing and computing the absorption spectrum, and biological materials such as density calculating means for qualitative or quantitative, the calculated output results body fluid and a display unit, wherein at least comprising a non-invasive or invasive optical measuring apparatus of biological materials and chemicals contained in the cell other body tissue.
  10. 前記発光素子のピーク波長が、200〜5,000nmの範囲から選択された波長であることを特徴とする請求項8に記載の生体物質および化学物質の光学的測定装置。 The peak wavelength of the light emitting element, the optical measuring apparatus of biological materials and chemicals according to claim 8, characterized in that a wavelength selected from the range of 200~5,000Nm.
  11. 前記発光手段が、それぞれピーク波長が異なる2種以上の発光素子を前記被測定対象物に対して配置して構成されたものであることを特徴とする請求項9に記載の生体物質および化学物質の光学的測定装置。 It said light emitting means, biological materials and chemicals according to claim 9, characterized in that constructed of two or more light emitting elements having different peak wavelengths and positioned relative to the object to be measured optical measuring device.
  12. 前記受光手段が、それぞれ異なる分光感度特性を有する2種以上の受光素子を配置して構成されたダイオードアレイであることを特徴とする請求項9に記載の生体物質および化学物質の光学的測定装置。 It said light receiving means, optical measuring apparatus of biological materials and chemicals according to claim 9, characterized in that the two or more diodes array configured by arranging the light receiving elements having different spectral sensitivity characteristics, respectively .
  13. 前記発光素子が、発光ダイオードまたはレーザーダイオードである請求項9に記載の生体物質および化学物質の光学的測定方法。 The light emitting element, an optical measuring method of biological materials and chemicals according to claim 9 is a light-emitting diode or laser diode.
  14. プラスチックを断面が円形または楕円形の棒状体に成形してなるハウジングおよび該ハウジング内に装置各要素を埋設してなる非侵襲性光学的測定装置であって、 Plastic a cross section shaped noninvasive optical measuring device formed by embedded device elements in the housing and within the housing formed by a rod-like body of circular or elliptical,
    前記ハウジングの内部の一方側から長手方向にバッテリー11、演算処理部6、信号処理部5を隣接して配置し; The battery 11 from one side of the interior in the longitudinal direction of the housing, the arithmetic processing section 6, and adjacent signal processing unit 5 is disposed;
    信号処理部5の上部に表示部7を設置し; It established the display unit 7 at the top of the signal processing unit 5;
    前記信号処理部5に隣接して点灯回路部8および該点灯回路部8に隣接して測定用スイッチ15を設置し; Established the measurement switch 15 adjacent to the signal processing unit lighting circuit unit 8 immediately 5 and the point light circuit 8;
    前記点灯回路部8に隣接して2種以上のLED1、レンズ系9および2種以上の受光部4を所定の間隔を設けて固定した軽金属製円筒を配置し; The lighting circuit unit 8 more LED1 adjacent to the lens system 9 and two or more of the light receiving portion 4 arranged light-metal cylinder was fixed with a predetermined interval;
    受光部4と反射板13の間に指挿入部を設け; A finger insertion portion between the light receiving portion 4 and the reflecting plate 13 is provided;
    前記反射板13の背後に隣接して信号処理装置5を配置し; The signal processing unit 5 adjacent the rear of the reflecting plate 13 is disposed;
    前記各要素間はそれぞれ必要な連結をし; Wherein between the elements is necessary connection respectively;
    さらに、前記装置各要素はプラスチックの充填により固定してなることを特徴とする生体物質および化学物質の非侵襲性光学的測定装置。 Furthermore, the device elements are non-invasive optical measuring device of biological materials and chemicals, characterized by comprising fixed by filling the plastic.
  15. 前記ハウジングの長さが170〜220mmであり、断面が円形の場合の直径または楕円形の場合の長軸が25〜33mmである請求項14記載の非浸襲性光学的測定装置。 The length of the housing is 170~220Mm, cross section noninvasive optical measurement apparatus according to claim 14, wherein the long axis of the case of the diameter or oval in the case of circular is 25~33Mm.
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