JP2004073207A - 免疫反応性c型肝炎ウイルスのポリペプチド組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 少なくとも2つのC型肝炎ウイルス(HCV)アミノ酸配列を含む免疫反応性ポリペプチド組成物であって、各アミノ酸配列が、HCVエンベロープポリペプチドの可変ドメイン中に存在する少なくとも1つのエピトープを含有し、ここで、該可変ドメインのアミノ酸配列が互いに異質性であり、別個のHCV単離体由来であり、そして各アミノ酸配列は全長のエンベロープタンパク質より長くない、組成物。
【選択図】 なし
Description
「HCV−1」:Chooら(1990)Brit.Med.Bull.46:423−441;Chooら(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:2451−2455;Hanら(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:1711−1715;European Patent Publication No.318,216。
Rr−(SVn)X−R’r'
ここで、
RおよびR’は、約1−2000個のアミノ酸からなるアミノ酸配列であり、そしてそれらは同一であるかまたは異なり;
rおよびr’は、0または1であり、そしてそれらは同一であるかまたは異なり;
Vは、HCV可変ドメインの配列を含有するアミノ酸配列であって、ここで、該可変ドメインは、少なくとも1個のエピトープを含有し;
Sは、1以上の整数であり、選択された可変ドメインを表し;そして
nは、1以上の整数であり、異なるnの値を有する少なくとも1種の他の単離体に関して、所定のSVで選択された異質性HCV単離体を表し、そしてnは各xに対して独立して選択され;
xは、1以上の整数であり;そして
ただし、アミノ酸配列は、(i)1V1および1V2、(ii)1V1および2V2、および(iii)1Vlおよび2Vlからなる群から選択される組合せを表す組成物中に存在する。
(a)上記免疫反応性組成物を提供すること;
(b)適切な賦形剤を提供すること;および
(c)哺乳動物へ投与することにより免疫原性の応答を提供する割合で、(a)の免疫反応性組成物と(b)の賦形剤とを混合すること。
(a)HCVに対する抗体を含有すると推測される生物学的試料を提供すること;
(b)上記免疫反応性組成物を提供すること;
(c)抗原−抗体複合体が形成されるような条件下で、(a)の生物学的試料と(b)の免疫反応性組成物とを反応させること;および
(d)必要に応じて、(a)の免疫反応性組成物と(b)の生物学的試料の抗体との間で形成される抗原−抗体複合体の形成を検出すること。
Ly−Z−L’y' (I)
Zは、選択されたHCV単離体由来のタンパク質の領域由来のアミノ酸配列を表す。ここで、この領域は、少なくとも1個の可変ドメインを含み、そしてこの可変ドメインは、少なくとも1個のエピトープを含む。LおよびL’は、非HCVアミノ酸配列であるかまたは可変ドメインを含まないHCVアミノ酸配列であり、ここで、LおよびL’は、同一または異なり得る。yおよびy’は、0または1であり、これらは同一または異なり得る。従って、式1は、HCV VDの配列を含むアミノ酸配列を表し、ここで、VDは、エピトープを含む。
Zの可変ドメインは、存在するエピトープの配列を組み合わせたサイズと少なくとも同程度のサイズである。従って、このドメインに、ただ1つのエピトープが存在するならば、このドメインは、典型的には最小約5個のアミノ酸で作られる。エピトープが部分的に重複するとき、この可変ドメインにおける組み合わされたエピトープの最小アミノ酸配列は、その個々のエピトープの配列の合計より小さい。
Ly−Z1−L’y ' (II)
Ly−Z2−L’y ' (III)
L、L’、yおよびy’は上記のように定義され、そしてそれらは独立して式IIおよびIIIの各々に対してもまた定義される。ZlおよびZ2は、各々、上記でZについて定義されたようなHCVアミノ酸配列であり、同一の可変ドメイン(すなわち、物理的な場所)を含むが、Z1およびZ2の共通の可変ドメインにおいて少なくとも1種の異質性エピトープをそれらの間に有する異なるHCV単離体から誘導される。例示的な実施例として、式IIに従ったアミノ酸配列は、Zlとして、単離体HCV−1のアミノ酸384−414位(またはさらに特定すると396−407位または396−408位のアミノ酸)にわたる超可変ドメインのフラグメントを有し、一方、Z2は、単離体HCV−J1.1由来の類似のフラグメントである。これらの2種の単離体は、このドメインにおいて異質性であり、これらのエピトープのアミノ酸配列は、有意に変化する。
SVn (IV)
Vは、HCV可変ドメインの配列を含むアミノ酸配列を表し、ここで、この可変ドメインは、少なくとも1種のエピトープ;すなわち、式1を含む。Sおよびnは、1またはそれ以上の整数である。Sは特定の可変ドメインを表し、そしてnは特定の単離体を表す。例えば、S=1はアミノ酸384−411位における可変ドメインを表し得;S=2はアミノ酸215−255位における可変ドメインを表し得;そしてn=1、2、3および4は、それぞれ、単離体HCV−1、HCV−J1.1、HC−J1およびHC−J4を表し得る。従って、上記の2つの群の配列は以下のように表され得る:
群1:1V1、1V2、1V3および1V4
群2:2V1、2V2、2V3および2V4
本発明に記載の組成物には、式IVの少なくとも2種の別個の配列がある。すなわち、この組成物は、式IVに従う2種の異なる配列を含有し、ここでSおよびまたはnの値は異なる。例えば、少なくとも1V1および1V2が存在し、または少なくとも1Vlおよび2V2が存在し、または少なくとも1Vlおよび2V1が存在する。
プチド分子のいずれかにおける組成物中に存在する。1V1および1V2の最小の組み合わせを用いて、これらの2種の配列は、同一のポリペプチド分子(例えば、1Vl−1V2)または分離した分子中に存在し得る。本発明の組成物のこの特徴は、以下のようなポリペプチドの組成物として記載され得る:
Rr−(SVn)x−R’r ' (V)
ここで、S、Vおよびnは、上記で定義のとおりであり;RおよびR’は、約1−2000個のアミノ酸のアミノ酸配列であり、そして同一または異なり;rおよびr’は、0または1であり、そして同一または異なり;xは、1以上の整数であり;nは、各xに対して独立して選択され;ただし、これらのアミノ酸配列は、(i)1V1および1V2、(ii)1v1および2V2、および(iii)1V1および2V1からなる群より選択される組み合わせを表す組成物中に存在する。式IVの別個の配列が異なるポリペプチド内にある実施態様においては、xは1であり得るが、所望であるなら1をさらに越え得る;例えば、ポリペプチド1V1−1V2と1Vl−2V2との混合物。xが1であるとき、rおよびr’は好ましくは共に0であり、LyおよびL’y'の重複を避ける。これは、Vが式Iによる好ましい実施態様によって記載され得るからである。xが1より大きいとき、Rとその隣接するLとを組み合わせた長さ、およびR’とその隣接するL’とを組み合わせた長さは、好ましくは、LおよびL’に関して上記の典型的な最大長より長くはない。
号に記載の抗原である。この出願のタイトルは、Robert O.Ralston,Frank Marcus,Kent B.Thudium,Barbara GervaseおよびJohn Hallにより、「C型肝炎ウイルスアシアロ糖タンパク質」(アトーニィドケット番号0154.002)であって、本願と共に同日で出願しており、本明細書中に参考として援用されている。
無症候性のHCV保菌者であるHCT18およびHCVJ1、および慢性的に感染しているHCV被験体のThは、Weinerら(1991)Virol.180:842−848中に、以前に記載されている。被験体Qは、肝臓バイオプシーに基づいて、慢性活性肝炎であると診断され、6ヶ月間、アルファ−2bインターフェロン治療を施された(毎週3回、3百万単位)。製造者により示されるように10μg/mlのMS2保菌者RNA(Boehringer Mannheim,165−948)を含むRNAzolTMB試薬(Cinna/Biotecx Laboratories)を用いてChomcynskiおよびSacchi(1987)Anal.Biochem.162:156−159の方法に従い、RNAを血漿0.2mlから抽出した。RNAを、蒸留水で処理したジエチルピロカーボネート200μl中に再懸濁し、そして、最終濃度0.2Mの酢酸ナトリウムおよび2.5倍容量の100%エタノール(−20℃)中で再沈澱させた。
すべての反応を、Weinerら(1990)Lancet 335:1−5に従い実施した。M13配列決定は、Messingら(1983)Methods in Enzymology 101:20−37に従い実施した。少なくとも4つのクローン化挿入フラグメントの共通配列が、2つのクローン由来のHCV J1.2 E2/NS1配列を除いて与えられた。
HCVの3つの株の超可変領域に対する重複オクタペプチド(8ペプチド)を、切断可能なリンカー上で合成し、誘導し、ポリエチレンのピンを、本質的にMaejiら(1990)J.Immunol.Methods 134:23−33による記載のように、各ペプチドのN−末端にカップリングした。最後に、40mMのビオチン、40mMの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、40mMのべンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP,NOVABIOCHEM)および60mMのN−メチルモルホリン(NMM)を含む150μlのジメチルホルムアミド溶液を用いて一晩20℃で反応させ、ビオチンをN−末端にカップリングした。
ポリスチレンプレート(Nunc immuno plate maxisorb F96)を、一晩4℃で、0.1ml/ウェルの5μg/m1ストレプトアビジン(Sigma カタログ番号S4762)溶液と共に、pH9.6の0.1M炭酸緩衝液中でインキュベートすることにより、ストレプトアビジンでコートした。ストレプトアビジン溶液除去の後、ウェルを、PBS中のTween20の0.1%溶液で4回洗浄した。PBS中で、0.2mlの2%BSAと共に1時間20℃で、各ウェルをインキュベートすることにより、非特異的結合を遮断した。ウェルを、再びPBS/Tween20で4回洗浄した。プレートを風乾し、要求されるまで、4℃で貯蔵した。各ウェル中のストレプトアビジンを、0.1%のアジ化ナトリウムを含むPBS中に0.1%のBSAを伴う切断ペプチド溶液の1:100希釈液100μlと、20℃で1時間のインキュベートすることにより、切断されたペプチドにカップリングした。インキュベーションの後、プレートをPBS/Tween 20で4回洗浄した。各ウェルを、血清の適切な希釈液(0.1%のアジ化ナトリウムを含むPBS中の2%BSAで希釈)100μlと共に、20℃で1時間または4℃で一晩インキュベートした後、PBS/Tween 20で4回洗浄した。結合した抗体を、コンジュゲート0.1ml中で、20℃で1時間反応させることにより検出した。これは、CASS(0.1MのPBS中に希釈した0.1%ヒツジ血清、0.1%Tween 20、0.1%ナトリウムカゼイネート、pH7.2)中の西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ウサギIgG(H+L)(Kirke gaard and Perry Labs,Gaithersburg,MD)0.25ml/l(飽和レベル)から構成されていた。ウェルを、PBS/Tween 20で2回洗浄し、引続きPBSだけで2回洗浄した。酵素の存在は、100mlの0.1Mリン酸/0.08Mクエン酸緩衝液、pH4.0中に50mgのアンモニウム2,2’−アジノ−ビス[3−エチルベンゾチアゾリン−6−スルホネート(ABTS,Boehringer Mannheim カタログ番号122661)および0.03mlの35%(w/w)過酸化水素溶液を含む0.1mlの新たに調製された溶液と、20℃で45分間反応させることにより検出した。発色を、Titertek Multiscan MCプレートリーダー中で、492nmの対照波長に対して405nmのデュアル波長モードで測定した。
HCV E2/NS1タンパク質およびHIV−1 gp120超可変領域V3(aa303−338)に対する抗原性プロフィールを、Kabat[免疫学的に重要なタンパク質の配列、米国厚生省(U.S.Department of Health and Human Services)、公共保健サービス(Public Health Service)、国立衛生研究所(1983)]により最初に提案されたようにして、配列変異の程度に基づいて、コンピュータープログラムから誘導した。この抗原性プロフィールを用いて、各々の可能な対をなすアミノ酸に対して抗体結合が保持される個々の確率の平均を乗じて免疫グロブリンの超可変ループを同定した。与えられたアミノ酸の変化に関連する抗体結合の保持の確率は、103個の特徴化された線形エピトープに対するすべての可能なアミノ酸置換基の抗体結合における効果を評価することにより、実験的に決定される値であった。Geysenら(1988)J.Mol.Rec.1:32−41。このようにして、このアルゴリズムは、変異指数に加重価を与え、抗体の結合に大きな影響があると考えられるアミノ酸の変化により重みを与えた。すなわち、保存的なアミノ酸の変化に対して補正を行った。15のHCV配列[HCV−1,Q3.2,HCT23,EC10,HC−J1,HCVE1,TH,HCT27,Q1.2,HCT18,HC−J4,HCV J1.2/HCV J1.1,HCV J,HCV BK]をHCVに対する抗原性プロフィールの測定に用いた。HIV−1 V3プロフィールを、ユニークHIV−1配列のより多数のデータベースからランダムに選択した15配列の242の個プロフィールを平均することで得た。LaRosaら(1990)Science 249:932−935およびCorrection in Science(1991)811頁。これらの単離体のいくつかのaa384と420との間のアミノ酸配列を図4〜6に示す。
アミノ末端領域(384−420)がαヘリックス、βシート、βターン2次構造を含む確率は、3つの上記2次構造特徴のそれぞれに対する確率を、各残基に割り当てるアルゴリズムを用いて決定し得る。アルゴリズムに用いられる係数は、構造データベースの残基のすべての対合様式の組合せに対して得られた。LevittおよびGreer(1977)J.Mol.Biol.114:181−293。これらの係数から得られた予想パラメーターは、与えられた残基が3つの定義された2次構造特徴の1つに見出される確率を得るためにアルゴリズムをデータベースに適応し直して、観察結果と合致させた。
(HCV E2/NS1 HVおよびHIV−1 gp120ドメインの2次構造およびアミノ酸配列変異の比較)
15のHCVおよびHIV−1単離体由来のアミノ酸配列を、HCV E2 HVドメインまたはHIV−1 gp120 V3ドメイン中でアミノ酸配列の異質性が観察された位置の数について比較した(それぞれ、図7、AおよびB)。アミノ酸の異質性は、E2 HV領域では30のアミノ酸位置のうち25の位置、そして、HIV−1 gp120 V3ドメインでは35のアミノ酸位置のうち23の位置で生じていた。図7AおよびBのx軸上のダッシュは、可変アミノ酸残基が生じるアミノ酸位置を表し、そして、非変異アミノ酸は1文字のアミノ酸コードで示している。図7中に示された抗原性プロフィールにより、HIV−1 GP120タンパク質のV3ループ(図7B)と同様に、HCV E2中の1ブロックのアミノ酸残基(図7A中のアミノ酸384−414)において、その変異は抗体結合における予想通りの逆の効果を有することが認められたことが示される。図7中のデータにより、HCV E2ドメインは、ウイルス中和エピトープをコードすることで知られるHIV−1 gp120 V3ドメインと、観察されたアミノ酸変異の程度および期待重みの両方において類似することが示され、E2 HVドメインは、gp120 V3ドメインと同様の機能を有し得ることが示唆される。
HVアミノ酸配列についての定義された2次構造特徴に関連する確率を予測した。図7から、E2アミノ末端残基384と、非常に期待され顕著に保存されたβターン(残基415−418)との間の領域は、αヘリックス、βシート、βターンの確率が50%以下であることから示されるように、比較的構造化されていないことが示される。E2 HVドメイン中の期待構造の欠如は、単離体間でみられる広範囲の配列変異に対する許容性と一致し、タンパク質の3次元的折り畳みに寄与する顕著に構造化された領域と対照的である。V3は、HIV−1 gp120の主要中和ドメインであり、β鎖−II型βターン−β鎖−αヘリックス特徴を含むことが報告されており、アミノ酸の変異において、HCV E2HVドメインよりも強い構造的制限を有し得る。HCV E2 HVドメインは、このV3よりも構造化されていないようにさえ見える。まとめると、この事実は、E2 HVドメインが、線形中和エピトープと考えられる部位を含むタンパク質ドメインに特徴的な特性を有するように思われることを示唆する。
(HCV E2/NS1 HVドメインのエピトープマッピング)
HCT18(A,D)、Th(B,E)およびHCV J1(C,F)のE2/NS1 HVドメイン(アミノ酸384〜416位)に対応し、そしてそれを越えて伸長する重複ビオチン化8量体ペプチドを、ストレプトアビジンでコートしたプレートに結合し、HCT 18(A−C)またはTh(D−F)のいずれかに由来の血漿と反応させた。HCV単離体HCT 18(図9)、Th(図10)、およびHCVJ1(図11)についての結果を図9〜11に示す。HCT 18血漿を1:200に希釈し、Th血漿を1:500に希釈した。HVE−1、−2、−3、−4、および−5は単離体に特異的なエピトープを示す。
(可変E2/NS1 HVドメインが、肝炎の発赤と関連し得ることの決定)
慢性HCV感染にしばしば見出される肝炎の間欠性発赤に関連するHCV変異体を発見する可能性を調べるために、慢性肝炎の被験体Qから、約2年間隔の肝炎の2つの別個のエピソード(それぞれ、Q1およびQ3)の際に得たE2/NS1遺伝子を部分的に配列決定した。肝炎の第2のエピソードは、インターフェロン治療を終了して1年半後に起こった。
HVEまたはQ3 HVEの12量体ペプチドの位置を表す。Q1とQ3との間に見出されるアミノ酸配列の相違は、太字で示した。
(HCV感染固体における異なるE2/NS1 HVドメインを伴う共存E2/NS1遺伝子の検出)
図13は、日本人のボランティアの供血者HCV J1の1つの漿試料からクローンニングしたHCV J1の2つの単離体(J1.1およびJ1.2)から推定されたアミノ酸配列を示す。Kuboら(1989)Nucl.Acids Res.17:10367−10372。HCV J1.1とHCV J1.2との間の全部で23のアミノ酸の変化のうち、太字で示した9つの相違が、30のアミノ酸のE2/NS1HVドメインに集中している。E2/NS1 HVドメイン中の9つのアミノ酸の置換のうち5つは、非保存的アミノ酸変化を表す。HCV J1は、本発明者らの実験室でクローニングされた唯一のII群HCVゲノムであるため、これらの相違がHCV J1血漿の交叉汚染によるものではないと考えられる。2つの別個のPCR反応から作製した7つのクローン化配列から、2つのE2/NSlHV変異体配列だけが同定されたので、HCVJ1.2配列は、HCVJ1の血液中の少数配列(minority sequence)を表す。
(ワクチンの製剤と調製)
(ジフテリアトキソイド担体タンパク質のMCSへのカップリング)
(必要な材料)
エチレンジアミン四酢酸(EDTA Na2・2H2O)(MW 372)
6−マレイミドヘキサン酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(MCS)(Sigma)−純度95%
リン酸二水素一ナトリウム(NaH2P04)
窒素
ジメチルホルムアミド(DMF)
Milli Q水
5mM EDTA含有0.1Mリン酸緩衝液(pH6.66)
0.1Mリン酸緩衝液(pH8.0)
0.1Mリン酸緩衝液(pH7.0)
コハク酸ナトリウム[(CH2COONa)2・6H2O]
システイン
塩酸(2%溶液)
0.1Mコハク酸ナトリウム/0.1 EDTA、pH5.6
精製されたジフテリアトキソイド(Commonwealth Serum Laboratories,Victoria,Australia)を、以下に記載の方法によりMCSにカップリングした:Leeら(1980)Mol.Immuno1.17:749;Partisら(1983)Prot.Chem.2:263;Peetersら(1989)J.Immunol.Methods 120:133;Jonesら(1989)J.Immunol.Methods 123:211。100mlのジフテリアトキソイドをG25セファデックスカラム(17cm×4cm)に通し、チオメルサールを除去した。トキソイドを、0.1Mリン酸緩衝液(pH7.0)で溶出し、溶出液のタンパク質容量をBCAタンパク質測定法(Pierce)を用いてアッセイした。得られた溶液を、Amicon限外濾過ユニットを用いて、最終濃度10mg/mlに濃縮した。
(必要な材料)
リン酸緩衝液、pH8.0
15.6gのNaH2PO4または12.0gのNaH2PO4無水物を、約700mlのMilli Q水に溶解する。50%NaOHを用いてpHを8.0に調節する。Milli Q水を最終体積が1000mlになるように加え、次いで必要に応じてpHを調整する。
エルマン試薬
10.0mgの5,5’−ジチオビス−2−ニトロ安息香酸(DTNB)を、2.5mlのリン酸緩衝液(pH8.0)中に溶解する。
HCVペプチドをMCS活性化担体タンパク質にカップリングする前に、ペプチドを還元し、ペプチド上に存在するチオール基が完全に還元された−SH形であることを確実にした。
ジチオトレイトール(DTT)
炭酸水素アンモニウム(NH4HCO3)
メタノール
SEP−PAKs(C18カートリッジ、水)、各8mgのペプチドに1カートリッジ
0.1M炭酸水素アンモニウム緩衝液
1L Milli Q水中に7.9gのNH4HC03を溶解
緩衝液A、Mi11i Q水中、0.1%V/Vトリフルオロ酢酸(TFA)
緩衝液B、Milli Q水中、60%V/Vアセトニトリル、0.1%V/VTFA
HCVポリタンパク質のアミノ酸384−411および225−260にそれぞれ対応する2つの各HCVペプチド15mgを、10倍過剰量のDTTを含む2.5m1の0.1M炭酸水素アンモニウムに加えた。生成した溶液をペプチドが溶解するまで撹拝し、次いで室温で1時間そのままおいた。2対のSEP−PAKsを連結し、約20mlのメタノール、次いで20mlの緩衝液Aを各対のSEP−PAKsに通すことにより活性化した。各ペプチド/DTT試料を、ゆっくりと1対のSEP−PAKsに通した。DTTを20mlの緩衝液Aで溶出した。還元されたペプチドを、7mlの緩衝液Bで事前に重さを量ったボトル中に溶出し、次いで一晩凍結乾燥した。次いでこのボトルの重さを量り、回収されたポリペプチドの量を測定した。次いで、還元されたペプチドを、MCS活性化担体タンパク質に即座にカップリングした。
5mMのEDTAを伴う約100m1の0.1Mリン酸緩衝液(pH6.66)を、真空下で脱気し、次いで10分間窒素を吹き込んだ。MCS活性化担体タンパク質の10mg/ml溶液2伽1に、過剰の発泡を防ぐために窒素を注意深く吹き込んだ。各5mgの還元ペプチドを、約0.2mlの脱気され吹き込まれたリン酸/EDTA緩衝液(pH6.66)中に溶解し、次いでMCS活性化担体タンパク質溶液と混合した。得られた混合物を、スクリューキャップボトル中に移し、次いで窒素を充満させ密封した。この溶液を、Branson 2000R音波処理バス中に2分間おいてさらに脱気した。このボトルを、アルミホイルで被い、振とうテーブル上で緩やかに撹拝しながら室温で一晩インキュベートした。
注射組成物は、上記のように調製されたMCS活性化ジフテリアトキソイド担体タンパク質に結合したHCVペプチド、および本明細書中に参考として援用された1990年12月13日に公開されたPCT国際公開番号第W0904837号に記載のサブミクロンの水中油乳化型アジュバントを構成成分とした。さらに、HCV結合ペプチドおよびアジュバントに加え、免疫賦活剤である親油性ムラミルペプチド(MTP−PE、CIBA−GEIGY、Basel、Switzerland)を含む注射組成物を調製した。ワクチン組成物は、一般的に50%のタンパク質および5%の免疫賦活剤から構成された。
注射ワクチン組成物10mlの調製:
2.5mlのスクアレン(Sigma Chemical Co.,St.Louis,Mo.)
0.25ml Tween 80(Sigma Chemical Co.)
0.25ml SPAN 85(Sigma Chemical Co.)
1000μg MTP−PE
1000μg MCS−活性化ジフテリアトキソイド担体タンパク質に結合したHCVペプチド
(MTP−PEを含まないワクチン組成物の処方箋)
注射ワクチン組成物10mlの調製:
2.5mlのスクアレン(Sigma Chemical Co.,St.Louis,Mo.)
0.25ml Teen 80(Sigma Chemical Co.)
0.25ml SPAN 85(Sigma Chemical Co.)
1000μg MCS−活性化ジフテリアトキソイド担体タンパク質に結合したHCVペプチド
(実施例6)
(ワクチン調製物の毒性についての試験方法)
実施例5の方法により調製したワクチンを、毒性について小動物で試験した。1kg当り50μgのワクチンを、モルモット、マウスおよびウサギに腹腔内注射して投与した。アカゲザルおよび霊長類にも、腹腔内注射によりワクチンを投与した。アカゲザルおよび霊長類の試験個体群の半数には、5μg/kgで投与したが、一方他の半数には、50μg/kgで投与した。各研究で用いた対照動物には、ウイルスペプチドを含まないワクチン調製物の成分からなる同等量の組成物を注射した。
(ワクチンにおける投与動物における中和抗体の産生の証明)
実施例5の方法により調製したワクチンを、ワクチン投与した被験体におけるウイルス中和抗体の産生を誘起するワクチンの効果を測定するために、チンパンジーで試験した。チンパンジーに、実施例5の方法により調製したワクチンを5μg/kgの投与量で、6ヵ月の期間にわたり0、1、3、および6カ月の間隔をおいて投与した。対照のチンパンジーには、ウイルスペプチドを含まないワクチンの成分からなる同等量の組成物を注射した。最後のワクチン投与を行ってから2週間後、試験および対照の各チンパンジーに、10 CIU50(チンパンジー感染単位)の投与量のCDC/910血漿接種材料で刺激した。ウイルス刺激の1週間後から始めて、各チンパンジーを、ウイルス血症について毎週ベースでモニターした。
cPCRアッセイにおいて、試料中の推定ウイルスRNAを、逆転写酵素でcDNAに逆転写し、次いで、得られたcDNAのセグメントを、Saikiら(1986)により記載のPCR技術の改変法を用いて増幅する。cPCR法に用いるプライマーは、HCV RNAから誘導する。これは本明細書で提供されるHCV cDNAのファミリーにより同定され得る。HCV−RNAに対応する増幅生成物を、本明細書で提供されるHCV cDNAのファミリーから誘導されるプローブを使用して検出する。
Claims (21)
- 少なくとも2つのC型肝炎ウイルス(HCV)アミノ酸配列を含む免疫反応性ポリペプチド組成物であって、各アミノ酸配列が、HCVエンベロープポリペプチドの可変ドメイン中に存在する少なくとも1つのエピトープを含有し、ここで、該可変ドメインのアミノ酸配列が互いに異質性であり、別個のHCV単離体由来であり、そして各アミノ酸配列は全長のエンベロープタンパク質より長くない、組成物。
- 複数の抗原のセットを含有する請求項1に記載の免疫反応性組成物であって、ここで、(a)各抗原のセットが、HCVエンベロープポリペプチドの可変ドメイン中に存在する少なくとも1つのエピトープを含有する複数の同一配列からなり、そして(b)1つのセットの該エピトープのアミノ酸配列が、少なくとも1つの他のセットのアミノ酸配列に関して異質性である、免疫反応性組成物。
- 前記別個のHCV単離体が、HCV I群単離体およびHCV II群単離体を含む、請求項1に記載の免疫反応性組成物。
- 前記可変ドメインが、E2/NS1タンパク質中に存在する、請求項1に記載の免疫反応性組成物。
- 前記可変ドメインが、E1タンパク質中に存在する、請求項1に記載の免疫反応性組成物。
- 各アミノ酸配列が、HCVエンベロープポリペプチドの第二の可変ドメイン中に存在するエピトープをさらに含有し、ここで、アミノ酸配列の第二の可変ドメインが互いに異質性であり、そして別個のHCV単離体由来である、請求項1に記載の免疫反応性組成物。
- 前記第一の可変ドメインが、E2/NS1タンパク質中に存在し、そして前記第二の可変ドメインが、E1タンパク質中に存在する、請求項6に記載の免疫反応性組成物。
- 免疫反応性組成物を調製する方法であって:
(a)請求項1から7のいずれかに記載の免疫反応性ポリペプチド組成物を形成する工程;
(b)適切な賦形剤を提供する工程;および
(c)(a)の免疫反応性組成物と(b)の賦形剤とを混合する工程
を包含する、方法。 - 請求項1から7のいずれかに記載の免疫反応性ポリペプチド組成物の有効量を非ヒト哺乳動物に投与する工程を包含する、抗HCV抗体を産生する方法。
- 請求項9に記載の方法によって製造される、ポリクローナル抗体組成物。
- HCVに対するヒト抗体の存在または非存在を検出するためのインビトロ検出方法であって:
HCVに対する抗体を含有すると推測される生物学的試料と、請求項1に記載の免疫反応性ポリペプチド組成物とを、該ポリペプチド組成物と該生物学的試料中の抗体とが抗原−抗体複合体を形成するに十分な時間および条件下で接触させる工程;および
該免疫反応性ポリペプチドを含有する抗原−抗体複合体の形成を検出する工程を包含する、方法。 - 前記免疫反応性ポリペプチド組成物が、請求項2に規定された組成物である、請求項11に記載の方法。
- 前記免疫反応性ポリペプチド組成物が、請求項3に規定された組成物である、請求項11または12のいずれかに記載の方法。
- 前記可変ドメインが、HCVゲノムのE1およびE2/NS1ドメインからなる群より選択される、請求項11または12のいずれかに記載の方法。
- 前記可変ドメインが、HCVゲノムのE1ドメイン由来である、請求項14に記載の方法。
- 前記可変ドメインが、HCVゲノムのE2/NS1ドメイン由来である、請求項14に記載の方法。
- 請求項1に記載の免疫反応性ポリペプチド組成物を含有する、生物学的試料中のHCVに対する複数の抗体を検出するためのキットであって、ここで、該組成物が適切な容器中にパッケージされている、キット。
- 少なくとも2つのHCVアミノ酸配列を含む免疫反応性ポリペプチドをコードするDNA分子であって、各アミノ酸配列が、HCVエンベロープポリペプチドの可変ドメイン中に存在する少なくとも1つのエピトープを含有し、ここで、該可変ドメインのアミノ酸配列が互いに異質性であり、別個のHCV単離体由来である、DNA分子。
- 請求項18に記載のDNA分子を含む、宿主細胞。
- 前記DNA分子が、前記ポリペプチドの発現を引き起こし得る制御配列を含む、請求項19に記載の宿主細胞。
- 前記ポリペプチドの発現を提供する条件下で、請求項20に記載の宿主細胞群を増殖させる工程を包含する、組換えタンパク質を製造する方法。
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