JP2004043458A - 4-aryl-5-hydroxyisoquinoline derivative and method for producing the same - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a 4-aryl-5-hydroxyisoquinoline derivative and its addition salt having excellent PARP [poly(ADP-ribose)polymerase] inhibiting action, a method for producing the derivative and its pharmacological composition. <P>SOLUTION: The new isoquinoline derivative having excellent PARP inhibiting action is a 4-aryl-5-hydroxyisoquinoline derivative expressed by general formula (1) (R<SP>1</SP>is H or a halogen atom; ring Ar is a group of general formula (2), a (substituted) naphthyl or a (substituted) 5 to 6-membered heterocyclic group or its condensed ring group) or its addition salt. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

が知られているが、いずれもイソキノリノン誘導体ではなく、本発明化合物とは構造を異にする。また、開示されているＰＡＲＰ阻害活性も十分とはいえない。
また、ＰＡＲＰ阻害活性を有するイソキノリノン構造を有する化合物としては、特開平２−１２４８７４号には式（Ｑ）

［式中、ＲはＯＲ１、低級アルキル基、ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ＣＯＯＸ２、ＣＮ、またはＣＯＸ２（式中Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基、低級アルカノイル基、または（ＣＨ_２）_ｎ（ＣＨＯＨ）_ｙ（ＣＨ_２）_ｍＡ（式中ｎは１〜４の整数を表し、ｙは０、または１の整数を表し、ｍは０〜５の整数を表し、ＡはＯＲ２、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、

または

を表す）を表し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、またはベンジル基を表し、Ｘ２は低級アルキル基、アリール基、またはアラアルキル基を表す）を表し、Ｘは独立して、ＯＲ１、Ｃ１〜４のＳ−アルキル基、またはＮＲ４Ｒ５（式中Ｒ４およびＲ５は独立して、水素原子、低級アルキル基、ベンジル基、低級アルカノイル基、または（ＣＨ_２）_ｎ（ＣＨＯＨ）_ｙ（ＣＨ_２）_ｍＱ（式中ＱはＮ（ＣＨ_３）_２、またはＮ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２を表す）を表す）を表し、Ｚは−ＣＨＲ２ＣＨＲ３−、−ＣＲ６＝ＣＲ３−、または−ＣＲ３＝Ｎ−（式中Ｒ３は水素原子、アルキル基、フェニル基、またはベンジル基を表し、Ｒ６は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基、塩素原子、臭素原子、またはＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素原子または低級アルキル基を表す）を表す）を表し、Ｚが−ＣＲ３＝Ｎ−である場合、ＺのＮは環Ｎに結合する］で表される化合物が、ＷＯ９９１１６２４号には式（Ｒ）

［式中、Ｘは二重結合の酸素原子、または水酸基を表し、Ｒ７は水素原子、または低級アルキル基を表し、Ｙは独立して、５−６員環からなる単環式、ニ環式または三環式の炭化水素環、または複素環である縮合環を成すのに必要な原子を表し、Ｚは−ＣＨＲ２ＣＨＲ３−（式中Ｒ２およびＲ３は独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、またはアラアルキル基を表す）、−Ｒ６Ｃ＝ＣＲ３−（式中Ｒ３およびＲ６は独立して水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ_２、−ＣＯＯＲ７、または−ＮＲ７Ｒ８（式中Ｒ８は水素原子、またはＣ_１−Ｃ_９のアルキル基を表す）を表し、Ｒ６とＲ３で独立して、５−６員環の芳香環を構成してもよい）、−Ｒ２Ｃ＝Ｎ−、−ＣＲ２（ＯＨ）−ＮＲ７、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−を表す］で表される化合物が知られている。しかしながら、これら特許出願明細書中には本発明化合物の特徴である５位に水酸基を有し、かつ４位にアリール基を有するイソキノリノンは開示されておらず、さらに合成法およびＰＡＲＰ阻害活性の記載もない。また、これらにおいて開示されている化合物のＰＡＲＰ阻害活性も十分とはいえない。
【０００７】
また、表２に記載の式（Ｓ）
【表２】

で表される化合物が知られているが、これら特許出願明細書中において開示されているイソキノリノン誘導体は５−ニトロソイソキノリノンのみであり、本発明化合物の特徴である５位に水酸基を有し、かつ４位にアリール基を有するイソキノリノン誘導体に関しては、記載が無い。
さらに、ＰＡＲＰ阻害活性を有する構造類似化合物としては、ＷＯ００４４７２６号には式（Ｚ）

［式中、Ｒ１は水酸基またはアミノ基によって置換されたＣ１〜４アルキル基、または−Ａ１−Ａ２−Ａ３（式中Ａ１は−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ５ＳＯ_２−等を表し、Ａ２はＣ１〜８アルキレン基、Ｃ２〜８アルケニレン基、Ｃｙｃ１等を表し、Ａ３は水素原子、−ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃｙｃ２、−ＯＲ１９等を表す）を表す］（置換基の説明は一部を抜粋した）で表される化合物が、ＷＯ００６７７３４号には式（ＡＡ）

［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、直鎖および分岐のＣ_１−Ｃ_６−アルキル基、水酸基、ニトロ基、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１３、またはＯ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基（式中Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_４−アルキル基を表し、Ｒ１３は水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−フェニル基、またはフェニル基を表す）を表し、Ａ_１は直鎖または分岐のＣ_０−Ｃ_６−アルキレンを表し、Ａ_２はＮＲ２、ＮＲ２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｏ等を表し、Ａ_３は置換基を有してもよい５−６員の単環またはニ環式の芳香環またはヘテロ芳香環を表す］（置換基の説明は一部を抜粋した）で表される化合物が知られているが、これらはいずれもフタラジノン誘導体であり、イソキノリンノン誘導体である本発明化合物とは構造を異にする上、イソキノリノンの５位に相当する部位、すなわちフタラジノンの５位に水酸基を有している化合物は開示されていない。
また、４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体の構造類似化合物としては、ＵＳ４８９７３９１号には抗アレルギー、抗炎症および異常増殖抑制作用を有する化合物として、式（ＢＢ）

［式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アリールメチル基等を表し、Ｒ２は水素原子、アルキル基、アリール基等を表し、Ｒ３は水素原子、アルキル基、アリールメチル基、アリール基等を表し、Ｒ４およびＲ６は独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ８（式中Ｒ８は独立して、水素原子、またはアルキル基を表す）等を表し、Ｒ４およびＲ６の内、少なくとも一つは−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨＲ８等を表し、Ｒ５およびＲ７は独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＦ_３等を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られているが、この特許出願明細書中に記載の化合物はすべてイソキノリノン環の５位と７位に同一の置換基を有しており、本発明化合物のように５位のみに水酸基を有した化合物は開示されていない上、開示されている製造法では本発明化合物のような５位のみに水酸基を有した化合物を製造することは困難である。さらに、４位のアリール基に関してもフェニル基のみの開示であり、置換基を有したフェニル基およびヘテロアリール基については開示されていない。また、ＰＡＲＰ阻害活性に関しても全く記載されていない。
【０００８】
また、表３に記載の式（ＣＣ）
【表３】

で表される化合物が知られているが、いずれも２位に水素原子以外の置換基を有している上、５位に水酸基を有する化合物は開示されておらず、本発明化合物とは構造を異にする。また、ＰＡＲＰ阻害活性に関しては全く記載されていない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れたＰＡＲＰ阻害活性を有し、上記した公知の化合物とは化学構造が異なる新規イソキノリノン誘導体を提供することにある。さらには、このような新規イソキノリノン誘導体の製造法およびその合成中間体を提供することにもある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、新規なＰＡＲＰ阻害活性を有する治療および予防薬の開発を目的として、鋭意研究をを重ねた結果、イソキノリノン骨格の５位に水酸基を有し、かつ４位にアリール基またはヘテロアリール基を有することを構造的特徴とする新規イソキノリノン誘導体に優れたＰＡＲＰ阻害作用のあることを見いだした。
すなわち、本発明は一般式（１）

［式中、Ｒ１は水素原子、またはハロゲン原子を表し、環Ａｒは一般式（２）

（式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子または水酸基またはアミノ基で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、チオール基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセトアミド基、ホルミル基、アセチル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアラアルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表す）、置換基を有してもよいナフチル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表す］
で表される４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体、
一般式（１−ａ）

［式中、Ｒ１は水素原子、またはハロゲン原子を表し、環Ａｒは一般式（２−ａ）

（式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子または水酸基またはアミノ基で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、チオール基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセトアミド基、ホルミル基、アセチル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアラアルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表し、かつＲ２、Ｒ３及びＲ４のいずれかひとつ以上が水素原子以外の基を表す）、置換基を有してもよいナフチル基、またはは置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表す］
で表される４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体、
一般式（１−ｂ）

［式中、Ｒ１は水素原子、またはハロゲン原子を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子または水酸基またはアミノ基で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、チオール基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセトアミド基、ホルミル基、アセチル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアラアルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表し、かつＲ２、Ｒ３およびＲ４のいずれかひとつ以上が水素原子以外の基を表す］
で表される４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体、
および
一般式（１−ｃ）

［式中、Ｒ１は水素原子、またはハロゲン原子を表し、環Ａｒ２は置換基を有してもよいナフチル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表す］
で表される４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその付加塩に優れたＰＡＲＰ阻害作用を見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１１】
本発明化合物の一般式（１）において、好ましくはＲ１が水素原子であり、環Ａｒは一般式（２）、置換基を有してもよいナフチル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環である化合物が挙げられる。
これら好ましい化合物として以下に示す化合物、すなわち、
４−（３−アセトアミドフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−アセトアミドフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−アセチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−アセチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−アミノメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−アミノメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−（ｔ−ブチル）フェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−（ｔ−ブチル）フェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（ベンゾフラン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、４−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−ブロモメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−ブロモメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−カルバモイルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−カルバモイルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−カルボキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−カルボキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−クロロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−クロロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−シアノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−シアノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３，４−ジアミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３，５−ジアミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
１，２−ジヒドロ−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（３−ジメチルアミノフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（３，４−ジメチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（３−ホルミルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（４−ホルミルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−イソプロピルフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピルフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−メチルチオフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−メチルチオフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（１−ナフチル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−ニトロフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（ビフェニル−３−イル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（ビフェニル−４−イル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（２−ピリジル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（３−ピリジル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（４−ピリジル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（３−（４−ピリドン−１−イル）フェニル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（４−（４−ピリドン−１−イル）フェニル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（２−キノリル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（３−キノリル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（６−キノリル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（７−キノリル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（２−チエニル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（３−チエニル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）イソキノリン等が挙げられる。
さらに好ましくは、一般式（１−ａ）において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、アミノ基、アセトアミド基、ホルミル基、アセチル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環及びその縮合環である化合物および一般式（１−ｂ）において、好ましくは、Ｒ１が水素原子であり、環Ａｒ２がナフチル基、ピリジル基、チエニル基である化合物が挙げられる。
これらさらに好ましい化合物として以下に示す化合物、すなわち、
４−（３−アセチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−アセトアミドフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−アミノメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−アミノメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−ブロモメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−カルバモイルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−クロロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−シアノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−シアノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３，５−ジアミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（３−ホルミルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（４−ホルミルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（４−ホルミルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−イソプロピルフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−メチルチオフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（ビフェニル−４−イル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（３−ピリジル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（４−（４−ピリドン−１−イル）フェニル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（３−チエニル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）イソキノリン等が挙げられる。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の文中において『置換基を有してもよいアラアルキル基』、『置換基を有してもよいフェニル基』、『置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環』および『置換基を有してもよいナフチル基』における『置換基』とはハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、水酸基、アミノ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基等が挙げられ、『ハロゲン原子』とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、『低級アルキル基』とはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル等の直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げられ、『低級アルコキシ基』とはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ等の直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げられ、『低級アルキルチオ基』とはメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ等の直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げられ、『低級アルコキシカルボニル基』とはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等の直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げられる。
【００１３】
さらに文中において『置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環』における『複素環』とは、飽和もしくは不飽和の単環式または多環式の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を１個以上含有し得る複素環式基であり、例えばピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリル、チオモルホリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラチル、ピリドニル等が挙げられ、『その縮合環』とは、上記『複素環』とベンゼンとの縮合環または『複素環』どうしの縮合環であり、例えばインドリル、テトラヒドロキノリル、ベンズオキサゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、シンノリル等が挙げられる。
本発明化合物の一般式（１）は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でもよい。薬理的に許容し得る塩としては、無機酸塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、トシル酸塩等）および塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）が挙げられる。また、本発明化合物の一般式（１）およびその付加塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等でもよい。
【００１４】
本発明化合物は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
即ち、　一般式（１）で表される化合物は、一般式（３）

［式中、Ｒ１および環Ａｒは前述のとおりを表し、Ｒ５は低級アルキル基、置換基を有してもよいアラアルキル基、またはアシル基を表す］で表される合成中間体を無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば水、酢酸、メタノールあるいはこれらの混液等中、適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等、または適当な脱アルキル化剤、例えばヨウ化トリメチルシリル、三臭化ホウ素等を用いて２０〜１２０℃で１〜７２時間反応させて合成することができる。
また、一般式（１）で表される化合物は、一般式（４）

［式中、Ｒ１、Ｒ５および環Ａｒは前述のとおりを表し、Ｒ６は低級アルキル基、置換基を有してもよいアラアルキル基、またはアシル基を表す］で表される合成中間体の内、Ｒ６が低級アルキル基、または置換基を有してもよいアラアルキル基である化合物を適当な溶媒、例えば水、酢酸あるいはこれらの混液等中、適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等、または適当な脱アルキル化剤、例えばヨウ化トリメチルシリル、三臭化ホウ素等を用いて２０〜１２０℃で５〜７２時間反応させて合成することができる。また、これら適当な酸および脱アルキル化剤を段階的に２度にわたって反応させても合成することができる。
このようにして得られる一般式（１）で表された化合物のうち、環Ａｒが一般式（２）であって、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がＣＨ_２ＯＨである化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４がホルミル基である化合物を、適当な溶媒、例えば水、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム等を用いて−２０〜１００℃で０．５〜４８時間反応させて合成することができる。
また、一般式（１）で表される化合物のうち、環Ａｒが一般式（２）であって、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４が水酸基である化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基である化合物を、適当な溶媒、例えば水、酢酸、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルあるいはこれらの混液等中、適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等、または適当な脱アルキル化剤、例えばヨウ化トリメチルシリル、三臭化ホウ素等を用い、０〜１２０℃で３〜７２時間反応させて合成することができる。
また、一般式（１）で表される化合物のうち、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がアセトアミド基である化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４がアミノ基である化合物を、適当な溶媒、例えば酢酸、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルあるいはこれらの混液等中、適当なアセチル化剤、例えば無水酢酸、塩化アセチル等を用い、無塩基、または適当な塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の存在下、０〜１００℃で０．５〜１０時間反応させて合成することができる。
【００１５】
合成中間体である一般式（３）で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物の内、Ｒ６がアシル基である化合物を適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサンあるいはこれらの混液等中、適当な塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア等を用い、０〜１００℃で０．５〜２４時間反応させて合成することができる。
また、一般式（３）で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物の内、Ｒ６が置換基を有してもよいベンジル基である化合物を適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当な触媒、たとえばパラジウム炭素等を用い、常圧、または加圧下において、２０〜８０℃で２〜７２時間水素添加させて合成することができる。また、一般式（３）で表される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がＣＨ_２ＯＨである化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４がホルミル基である化合物を、適当な溶媒、例えば水、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム等を用いて−２０〜１００℃で０．５〜４８時間反応させて合成することができる。
また、一般式（３）で表される化合物のうち、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４が水酸基である化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基である化合物を、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルあるいはこれらの混液等中、適当な脱アルキル化剤、例えばヨウ化トリメチルシリル、三臭化ホウ素等を用い、０〜１２０℃で３〜７２時間反応させて合成することができる。
また、一般式（３）で表される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がアミノ基である化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４がニトロ基である化合物を、適当な溶媒、例えば水、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム等を用いて−２０〜１００℃で０．５〜４８時間反応させるか、あるいは適当な触媒、たとえばパラジウム炭素等を用い、常圧、または加圧下において、２０〜８０℃で２〜７２時間水素添加させて合成することができる。
また、一般式（３）で表される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４が低級アルコキシカルボニル基である化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４がホルミル基である化合物を、適当なアルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール等中、適当なシアン化塩、例えばシアン化ナトリウム等、および適当な酸化剤、例えば二酸化マンガン等を用いて０〜１００℃で０．５〜１２時間反応させて合成することができる。
また、一般式（３）で表される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がカルボキシ基である化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４が低級アルコキシカルボニル基である化合物を、適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノールあるいはこれらの混液等中、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等を用いて０〜１００℃で０．５〜１２時間反応させて合成させるか、あるいは、一般式（４）で示される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４が低級アルコキシカルボニル基であり、Ｒ６がアシル基である化合物を、適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノールあるいはこれらの混液等中、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等を用いて０〜１００℃で０．５〜１２時間反応させて合成することができる。また、一般式（３）で表される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がカルバモイル基である化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４がシアノ基である化合物に、適当な溶媒、例えば水、エタノールあるいはこれらの混液等中、適当な酸、例えば塩酸、硫酸等を用いて−２０〜１００℃で０．５〜４８時間反応させて合成させるか、あるいは一般式（３）で表される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がカルボキシ基である化合物に、アンモニア、またはアンモニア等価体、例えば塩化アンモニウム等を、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当な縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等を用い、無塩基、または適当な塩基、例えばトリエチルアミン等の存在下、０〜１２０℃で１〜４８時間反応させて合成することができる。
また、一般式（３）で表される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がアミノメチル基である化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４がホルミル基である化合物に、アンモニア、またはアンモニア等価体、例えば塩化アンモニウム等を、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノールあるいはこれらの混液等中、−２０〜８０℃で１〜４８時間反応させた後、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等を用い、０〜８０℃で２〜８時間反応させて合成させるか、あるいは一般式（３）で表される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がホルミル基である化合物を、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールあるいはこれらの混液等中、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等を用い、０〜８０℃で０．５〜８時間反応させた後、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等中、適当なハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、三臭化りん等と０〜８０℃で０．５〜４時間反応させた後、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えばエタノール、イソプロパノールあるいはこれらの混液等中、アンモニア、またはアンモニア等価体、例えば塩化アンモニウム等を０〜１００℃で０．５〜２４時間反応させて合成することができる。
また、一般式（３）で表される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４が置換基を有してよい４−ピリドン−１−イル基、またはピロール−１−イル基である化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４がアミノ基である化合物を、適当な溶媒、例えば水、酢酸、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、無触媒、または適当な酸、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の存在下、対応する試薬、例えばジヒドロピラン−４−オン、または２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン等を用いて２０〜１２０℃で０．５〜４８時間反応させて合成することができる。
【００１６】
合成中間体である一般式（４）で表される化合物は、一般式（５）

［式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は前述のとおりを表し、Ｒ７はハロゲン原子を表す］で表される化合物に、一般式（６）

［式中、環Ａｒは前述のとおりを表し、Ｒ８およびＲ９は同一または相異なって、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、またはＢ、Ｒ８およびＲ９で相成って、５−７員の複素環を構成するために必要な元素を表す］で表されるアリールホウ素誘導体を、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンあるいはこれらの混液等中、適当な触媒、たとえば（テトラキス（トリフェニルホスフィン））パラジウム（０）、（ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン））ジクロロパラジウム（ＩＩ）等および適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム等の存在下、２０〜１４０℃で２〜７２時間反応させて合成することができる。
また、一般式（４）で表される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がＣＨ_２ＯＨである化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４がホルミル基である化合物を、適当な溶媒、例えば水、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム等を用いて−２０〜１００℃で０．５〜２４時間反応させて合成することができる。
また、一般式（４）で表される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がアミノ基である化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４がニトロ基である化合物を、適当な溶媒、例えば水、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム等を用いて−２０〜１００℃で０．５〜４８時間反応させるか、あるいは適当な触媒、たとえばパラジウム炭素等を用い、常圧、または加圧下において、２０〜８０℃で２〜７２時間水素添加させて合成することができる。
また、一般式（４）で表される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がハロゲン原子で置換されたアルキル基である化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４が対応する水酸基で置換されたアルキル基である化合物を、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチルあるいはこれらの混液等中、対応する適当なハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、三臭化りん等を用いて０〜８０℃で０．５〜１０時間反応させて合成することができる。
原料化合物である一般式（５）で表される化合物は、一般式（７）

［式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は前述のとおりを表す］で表される化合物を、無溶媒、または適当な溶媒、例えば酢酸、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドあるいはこれらの混液等中、適当なハロゲン化剤、例えば臭素、Ｎ−ブロモスクシイミド、Ｎ−クロロスクシイミド等を用いて−２０〜１２０℃で２〜７２時間反応させて合成することができる。
ここで、一般式（７）で示される化合物は、下記スキームに示す方法により合成することができる。

［式中、Ｒ１およびＲ６は前述のとおりを表す］
すなわち、一般式（８）で表される化合物を、
式Ｒ６−Ｘ１
（式中Ｒ６は前述のとおりを表し、Ｘ１はハロゲン原子を表す）
で表される化合物と、無溶媒、または適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当な銀塩、例えば酸化銀、トリフルオロ酢酸銀等、または適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の存在下、２０〜１４０℃で２〜４８時間反応させて一般式（９）とし、これを、適当な溶媒、例えばベンゼン、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、アセトニトリル等中、適当な過酸化物、例えばｍ−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウム等を用い、０〜８０℃で４〜７２時間反応させて一般式（１０）とし、これを、無溶媒、または適当な溶媒、例えば酢酸、酢酸エチル、トルエン、１，４−ジオキサンあるいはこれらの混液等中、適当な酸無水物、例えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等を用い、４０〜１２０℃で２〜４８時間反応させた後、無溶媒、または適当な溶媒、例えば酢酸、メタノール、エタノール、アセトニトリルあるいはこれらの混液等中、水を用い、２０〜１２０℃で２〜７２時間反応させて一般式（１１）とし、これを、
式Ｒ５−Ｘ１（式中Ｒ５およびはＸ１前述のとおりを表す）
で表される化合物と、無溶媒、または適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当な銀塩、例えば酸化銀、トリフルオロ酢酸銀等、または適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の存在下、２０〜１４０℃で２〜４８時間反応させて合成することができる。
また一般式（７）表される化合物は、一般式（１１）で示される化合物を無溶媒、または適当な溶媒、例えばジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等中、適当なハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、三臭化りん等を用い、２０〜１４０℃で２〜４８時間反応さた後、無溶媒、または適当な溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、
式Ｒ５−ＯＨ
（式中Ｒ５は前述のとおりを表す）
で表される化合物を用い、適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の存在下、０〜１４０℃で２〜４８時間反応させて合成することができる。
また、一般式（７）で示される化合物の内、Ｒ５およびＲ６が同一である一般式（７−ａ）

［式中、Ｒ１は前述のとおりを表し、Ｒ１０は低級アルキル基、置換基を有してもよいアラアルキル基を表す］
で表される化合物は、一般式（１２）

［式中、Ｒ１は前述のとおりを表す］
で表される化合物を、無溶媒、または適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、
式Ｒ１０−Ｘ１（式中Ｘ１およびはＲ１０前述のとおりを表す）
で表される化合物を用い、適当な銀塩、例えば酸化銀、トリフルオロ酢酸銀等、または適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の存在下、２０〜１４０℃で２〜４８時間反応させて合成することができる。
【００１７】
【実施例】
本発明化合物の参考例、実施例を記載し、本発明をさらに詳しく説明する。ただし、これによって本発明を限定するものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【００１８】
＜参考例１＞
５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン

５−ヒドロキシイソキノリン（１５．０　ｇ、１０３　ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００　ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１０．９　ｇ、１０８　ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。撹拌下ベンゾイルクロライド（１５．２　ｇ、１０８　ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に昇温させた。室温にて６時間撹拌後、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。淡褐色液体の表題化合物、２６．６　ｇを得た。収率定量的。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　７．６８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．９），　７．７９−７．８５　（３Ｈ，　ｍ），　８．１２−８．１６　（１Ｈ，　ｍ），　８．２８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　８．５５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．９），　９．４５　（１Ｈ，　ｓ）．
【００１９】
＜参考例２＞
５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン　 Ｎ− オキシド

参考例１の化合物（１．９２　ｇ、７．７０　ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００　ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（６５％、２．４５　ｇ、９．２４　ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。淡褐色粉末の表題化合物、２．３５　ｇを得た。収率定量的。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　７．６１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．６７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．７５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．８２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．８６−７．８８　（２Ｈ，　ｍ），　８．１４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　８．２６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　９．０７　（１Ｈ，　ｓ）．
【００２０】
＜参考例３＞
１，２− ジヒドロ −１− オキソ −５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン

参考例２の化合物（２９．９　ｇ、０．１２３　ｍｍｏｌ）に無水酢酸（１００　ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、エタノール、水を加え３０分間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣にエタノールを加えた。析出粉末を濾取し、エタノールにて洗浄後、乾燥した。褐色粉末の表題化合物、１９．０　ｇを得た。収率６４％。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．２１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　６．３），　７．５７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６４−７．７２　（３Ｈ，　ｍ），　７．８１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　８．１６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　１１．４５　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００２１】
＜参考例４＞
５− アセトキシ −１，２− ジヒドロ −１− オキソイソキノリン

５−ヒドロキシイソキノリン（５．００　ｇ、３４．４　ｍｍｏｌ）のピリジン（３０　ｍＬ）溶液に無水酢酸（５　ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、褐色液体６．７０　ｇを得た。これにジクロロメタン（８０　ｍＬ）およびｍ−クロロ過安息香酸（６５％、１１．０　ｇ、４１．３　ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて１０回抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣に無水酢酸（５０　ｍＬ）を加え、５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣にエタノール、水を加え８０℃にて３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣にエタノールを加えた。析出粉末を濾取し、エタノール洗浄後、乾燥した。褐色粉末の表題化合物、２．９３　ｇを得た。収率４２％。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　２．４０　（３Ｈ，　ｓ），　６．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．２０（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　６．８），　７．４９−７．５１　（２Ｈ，　ｍ），　８．０９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　４．４），　１１．４１　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００２２】
＜参考例５＞
１− メトキシ −５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン

参考例３の化合物（２２．１　ｇ、８３．３　ｍｍｏｌ）のトルエン（３００　ｍＬ）溶液に酸化銀（Ｉ）（５７．９　ｇ、２５０　ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（３０　ｍＬ）を加え、８時間加熱還流した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル　＝　２０：１→１０：１）で精製した。白色粉末の表題化合物、９．８３　ｇを得た。収率４２％。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１０　（３Ｈ，　ｓ），　７．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．８），　７．６６−７．７３　（３Ｈ，　ｍ），　７．７７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　７．８），　７．８２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　８．０５　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ　５．８），　８．１６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　８．２６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３）．
【００２３】
＜参考例６＞
５− アセトキシ −１− メトキシイソキノリン

参考例４の化合物（２．９０　ｇ、１４．３　ｍｍｏｌ）を用い、参考例５と同様の方法にて白色粉末の表題化合物、２．２３　ｇを得た。収率６７％。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　２．４５　（３Ｈ，　ｓ），　４．０８　（３Ｈ，　ｓ），　７．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．３），　７．５７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．６５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　８．０６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．３），
８．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８）．
【００２４】
＜実施例１＞
４− ブロモ −１− メトキシ −５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン

参考例５の化合物（９．８３　ｇ、３５．２　ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００　ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、撹拌下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．３９　ｇ、３５．９　ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。０℃にて３０分間撹拌した後、室温に昇温させ、１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル　＝　２０：１→１０：１）で精製した。白色粉末の表題化合物、１１．６　ｇを得た。収率９２％。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１０　（３Ｈ，　ｓ），　７．６６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．７７−７．８２　（３Ｈ，　ｍ），　８．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　８．２６　（１Ｈ，　ｓ），　８．２８−８．３２　（１Ｈ，　ｍ）．
【００２５】
＜実施例２＞
５− アセトキシ −４− ブロモ −１− メトキシイソキノリン

参考例６の化合物（９８０　ｍｇ、４．５１　ｍｍｏｌ）を用い、実施例１同様の方法にて、白色粉末の表題化合物、１．１０　ｇを得た。収率８２％。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　２．４２　（３Ｈ，　ｓ），　４．０７　（３Ｈ，　ｓ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　８．２３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　８．２５　（１Ｈ，　ｓ）．
【００２６】
＜実施例３＞
１− メトキシ −４− フェニル −５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン

実施例１の化合物（１．０１　ｇ、２．８２　ｍｍｏｌ）のトルエン（５０　ｍＬ）溶液にフェニルホウ酸（６８８　ｍｇ、５．６４　ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルフォスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０６　ｍｇ、０．２８２　ｍｍｏｌ）、２　ｍｏｌ／Ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（２．８２　ｍｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応液をセライト濾過後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル　＝　２０：１）で精製した。白色粉末の表題化合物、９５３　ｍｇを得た。収率９５％。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１３　（３Ｈ，　ｓ），　６．７９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　６．８），　７．０５（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．２１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．５２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．５８−７．６４　（２Ｈ，　ｍ），　７．７４−７．７８　（２Ｈ，　ｍ），　８．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３）．
【００２７】
＜実施例４〜２８＞
実施例１の化合物および下表Ａ記載の任意のフェニルホウ酸を用い、実施例３と同様の方法にて下表Ｂ記載の化合物を得た。
【００２８】
［表Ａ］

【００２９】
［表Ｂ］

【００３０】
《実施例４の化合物》
１− メトキシ −４−（３− メチルフェニル ）−５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　２．０３　（３Ｈ，　ｓ），　４．１３　（３Ｈ，　ｓ），　６．５２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　６．９２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　６．９８　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．６０−７．６３　（２Ｈ，　ｍ），　７．７３−７．７７　（２Ｈ，　ｍ），　８．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３）．
【００３１】
《実施例５の化合物》
１− メトキシ −４−（４− メチルフェニル ）−５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　１．８７　（３Ｈ，　ｓ），　４．１３　（３Ｈ，　ｓ），　６．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．０６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），７．６０−７．６２　（２Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７２　（１Ｈ，　ｓ），　７．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　８．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　９．３）．
【００３２】
《実施例６の化合物》
４−（３− フルオロフェニル ）−１− メトキシ −５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１４　（３Ｈ，　ｓ），　６．５２−６．５６　（１Ｈ，　ｍ），　７．０４−７．０９　（３Ｈ，　ｍ），　７．４１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５９−７．６７　（４Ｈ，　ｍ），　７．７５−７．７９　（２Ｈ，　ｍ），　８．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８）．
【００３３】
《実施例７の化合物》
４−（４− フルオロフェニル ）−１− メトキシ −５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１３　（３Ｈ，　ｓ），　６．８２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．８），　７．２１−７．２５　（２Ｈ，　ｍ），　７．４１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５９−７．６５　（４Ｈ，　ｍ），　７．７４−７．７８　（２Ｈ，　ｍ），　８．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．８）．
【００３４】
《実施例８の化合物》
４−（３，４− ジフルオロフェニル ）−１− メトキシ −５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１３　（３Ｈ，　ｓ），　７．００−７．０３　（２Ｈ，　ｍ），　７．２７−７．３２　（１Ｈ，　ｍ），　７．４６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．６５−７．７０　（４Ｈ，　ｍ），　７．７６−７．８０　（２Ｈ，　ｍ），　８．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８）．
【００３５】
《実施例９の化合物》
１− メトキシ −４−（３− メトキシフェニル ）−５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　３．５２　（３Ｈ，　ｓ），　４．１３　（３Ｈ，　ｓ），　６．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　６．７１　（１Ｈ，　ｓ），　６．７６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　６．９５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．８），　７．３８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．６２−７．６３　（２Ｈ，　ｍ），　７．７３−７．７７　（２Ｈ，　ｍ），　８．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３）．
【００３６】
《実施例１０の化合物》
１− メトキシ −４−（４− メトキシフェニル ）−５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　３．４１　（３Ｈ，　ｓ），　４．１２　（３Ｈ，　ｓ），　６．５６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．１０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．３９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．５８−７．６３　（４Ｈ，　ｍ），　７．７２−７．７６　（２Ｈ，　ｍ），　８．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３）．
【００３７】
《実施例１１の化合物》
１− メトキシ −５− フェニルカルボニルオキシ −４−（３，４，５− トリメトキシフェニル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　３．１１　（３Ｈ，　ｓ），　３．６６　（６Ｈ，　ｓ），　４．１３　（３Ｈ，　ｓ），　６．４９　（２Ｈ，　ｓ），　７．４２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．５９−７．６８　（４Ｈ，　ｍ），　７．７５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７９　（１Ｈ，　ｓ），　８．２９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　７．８）．
【００３８】
《実施例１２の化合物》
１− メトキシ −４−（３− ニトロフェニル ）−５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１５　（３Ｈ，　ｓ），　７．３１−７．３７　（３Ｈ，　ｍ），　７．５１−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），　７．６２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．６９−７．７２　（２Ｈ，　ｍ），　７．８０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．８４　（１Ｈ，　ｓ），　８．０３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　２．０），　８．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３）．
【００３９】
《実施例１３の化合物》
１− メトキシ −４−（４− ニトロフェニル ）−５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１５　（３Ｈ，　ｓ），　７．３２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．４８−７．５８　（５Ｈ，　ｍ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．３），　７．７９−７．８７　（４Ｈ，　ｍ），　８．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８）．
【００４０】
《実施例１４の化合物》
４−（３− アミノフェニル ）−１− メトキシ −５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１２　（３Ｈ，　ｓ），　４．８９　（２Ｈ，　ｂｒｓ），　５．９９　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ　７．８），　６．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　６．４４　（１Ｈ，　ｓ），　６．５９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．３８（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５８−７．６３　（４Ｈ，　ｍ），　７．７１−７．７５　（２Ｈ，　ｍ），　８．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３）．
【００４１】
《実施例１５の化合物》
４−（４− ジメチルアミノフェニル ）−１− メトキシ −５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　２．５７　（６Ｈ，　ｓ），　４．１２　（３Ｈ，　ｓ），　６．３４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．８），　６．９８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．８），　７．３５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．５７−７．５９　（４Ｈ，　ｍ），　７．７０−７．７４　（２Ｈ，　ｍ），　８．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３）．
【００４２】
《実施例１６の化合物》
４−（３− ホルミルフェニル ）−１− メトキシ −５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１５　（３Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３３　（４Ｈ，　ｍ），　７．４８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．８），　７．５４−７．６１　（２Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　７．８），　７．７４　（１Ｈ，　ｓ），　７．７７−７．８０　（２Ｈ，　ｍ），　８．３３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　８．３），　９．７８　（１Ｈ，　ｓ）．
【００４３】
《実施例１７の化合物》
４−（４− ホルミルフェニル ）−１− メトキシ −５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１５　（３Ｈ，　ｓ），　７．３０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．４２（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．５０−７．５５　（５Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．７７−７．８１　（２Ｈ，　ｍ），　８．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　９．５９　（１Ｈ，　ｓ）．
【００４４】
《実施例１８の化合物》
４−（３− シアノフェニル ）−１− メトキシ −５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１４　（３Ｈ，　ｓ），　７．１４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．２５（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．４２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５５−７．５９　（３Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７０　（３Ｈ，　ｍ），　７．７７−７．８１　（２Ｈ，　ｍ），　８．３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　８．３）．
【００４５】
《実施例１９の化合物》
４−（４− シアノフェニル ）−１− メトキシ −５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１４　（３Ｈ，　ｓ），　７．３９−７．４７　（６Ｈ，　ｍ），　７．５７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．８），　７．６６−７．７０　（２Ｈ，　ｍ），　７．７７−７．８１　（２Ｈ，　ｍ），　８．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３）．
【００４６】
《実施例２０の化合物》
１− メトキシ −５− フェニルカルボニルオキシ −４−（３− トリフルオロメチルフェニル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１５　（３Ｈ，　ｓ），　７．０９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．２８（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．３６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．５０−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　７．６０−７．６８　（２Ｈ，　ｍ），　７．７６−７．８０　（２Ｈ，　ｍ），　８．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３）．
【００４７】
《実施例２１の化合物》
１− メトキシ −５− フェニルカルボニルオキシ −４−（４− トリフルオロメチルフェニル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１５　（３Ｈ，　ｓ），　７．３４−７．３９　（４Ｈ，　ｍ），　７．４５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．５４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．８），　７．６０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ１．５，　７．８），　７．７７−７．８１　（２Ｈ，　ｍ），　８．３２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．５，　８．３）．
【００４８】
《実施例２２の化合物》
１− メトキシ −５− フェニルカルボニルオキシ −４−（ ビフェニル −３− イル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１５　（３Ｈ，　ｓ），　７．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．１４（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．２２−７．２７　（３Ｈ，　ｍ），　７．３３−７．３５　（１Ｈ，　ｍ），　７．３９−７．４７　（７Ｈ，　ｍ），　７．５６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．６４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．８４　（１Ｈ，　ｓ），　８．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８）．
【００４９】
《実施例２３の化合物》
１− メトキシ −５− フェニルカルボニルオキシ −４−（ ビフェニル −４− イル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１５　（３Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３２　（９Ｈ，　ｍ），　７．３６−７．３９　（３Ｈ，　ｍ），　７．５８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．８），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　７．８），　７．７７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．８１　（１Ｈ，　ｓ），　８．３１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　７．８）．
【００５０】
《実施例２４の化合物》
１− メトキシ −４−（２− ナフチル ）−５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１６　（３Ｈ，　ｓ），　６．８８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．２０−７．２３　（３Ｈ，　ｍ），　２．８４−７．３４　（２Ｈ，　ｍ），　７．３９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．５５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．５，　７．８），　７．７３−７．８０　（３Ｈ，　ｍ），　７．８５　（１Ｈ，　ｓ），　８．３３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　８．３）．
【００５１】
《実施例２５の化合物》
１− メトキシ −５− フェニルカルボニルオキシ −４−（ ピリジン −３− イル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１５　（３Ｈ，　ｓ），　７．００−７．０４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　４．９，７．８），　７．４１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．６２−７．７１　（３Ｈ，　ｍ），　７．７７−７．８１　（２Ｈ，　ｍ），　７．９５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．５，　４．９），　８．３２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．５，　８．３），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　２．４）．
【００５２】
《実施例２６の化合物》
１− メトキシ −５− フェニルカルボニルオキシ −４−（ チオフェン −３− イル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１２　（３Ｈ，　ｓ），　７．０２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　４．９），　７．１３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　２．９，　４．９），　７．３２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　２．９），　７．４４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．６３−７．７１　（２Ｈ，　ｍ），　７．７２−７．７８　（４Ｈ，　ｍ），　８．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３）．
【００５３】
《実施例２７の化合物》
１− メトキシ −５− フェニルカルボニルオキシ −４−（２，３− ジヒドロ −１，３− ジオキソインデン −５− イル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１２　（３Ｈ，　ｓ），　５．３７　（１Ｈ，　ｓ），　５．８７　（１Ｈ，　ｓ），　６．５２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　６．６２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　２．０，　７．８），　６．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　２．０），　７．４６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６２−７．６８　（４Ｈ，　ｍ），　７．７３−７．７７　（２Ｈ，　ｍ），　８．２８　（１Ｈ，　ｄｄ，
Ｊ　１．０，　８．３）．
【００５４】
《実施例２８の化合物》
４−（ ベンゾフラン −２− イル ）−１− メトキシ −５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１８　（３Ｈ，　ｓ），　６．８９　（１Ｈ　，ｓ），　６．９７−７．００　（２Ｈ，　ｍ），　７．０５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．１２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．８），　７．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．８），　７．３５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．５１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．８２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　８．１３　（１Ｈ，　ｓ），　８．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８）．
【００５５】
＜実施例２９＞
４−（４− アミノフェニル ）−１− メトキシ −５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン

実施例１３の化合物（７６．２　ｍｇ、０．１９８　ｍｍｏｌ）のメタノール（３０　ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１５．０　ｍｇ）を加え、水素雰囲気、１９６ｋＰａ圧力下、常温にて５時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液の溶媒を留去した。褐色粉末の表題化合物、７０．４　ｍｇを得た。収率定量的。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１１　（３Ｈ，　ｓ），　４．６９　（２Ｈ，　ｂｒｓ），　６．２８　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ　８．３），　６．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．３９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．３９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５６−７．６２　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｓ），　７．７１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　８．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３）．
【００５６】
＜実施例３０＞
５− アセトキシ −４−（３− ホルミルフェニル ）−１− メトキシイソキノリン

実施例２の化合物（３００　ｍｇ、１．０１　ｍｍｏｌ）および３−ホルミルフェニルホウ酸（２２８　ｍｇ、１．５２　ｍｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の方法にて白色粉末の表題化合物、２６２　ｍｇを得た。収率８１％。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　１．２８　（３Ｈ，　ｓ），　４．１３　（３Ｈ，　ｓ），　７．５２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．６６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７０−７．７６　（２Ｈ，　ｍ），　７．８３　（１Ｈ，　ｓ），　７．８５　（１Ｈ，　ｓ），　７．９８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　８．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　１０．１０　（１Ｈ，　ｓ）．
【００５７】
＜実施例３１＞
５− アセトキシ −１− メトキシ −４−（４− メトキシカルボニルフェニル ） イソキノリン

実施例２の化合物（２００　ｍｇ、０．６７５　ｍｍｏｌ）および４−メトキシカルボニルフェニルホウ酸（１８２　ｍｇ、１．０１　ｍｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の方法にて白色粉末の表題化合物、１９２　ｍｇを得た。収率８１％。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　１．２９　（３Ｈ，　ｓ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　４．１３　（３Ｈ，　ｓ），　７．４７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．５２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．８０　（１Ｈ，　ｓ），　８．０５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　８．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８）．
【００５８】
＜実施例３２＞
５− ヒドロキシ −１− メトキシ −４− フェニルイソキノリン

実施例３の化合物（９５３　ｍｇ、２．６８　ｍｍｏｌ）のエタノール（３０　ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（１５０　ｍｇ）の水（１０　ｍＬ）溶液を加え、２時間加熱還流した。エタノールを留去し、残渣に水を加えた。析出粉末を濾取し、水洗後、乾燥した。白色粉末の表題化合物、６４４　ｍｇを得た。収率９６％。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０６　（３Ｈ，　ｓ），　７．０１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．２８−７．３６　（５Ｈ，　ｍ），　７．４４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６３　（１Ｈ，　ｓ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．８７　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００５９】
＜実施例３３〜５８＞
実施例４〜２９の化合物を用い、実施例３２と同様の方法にて下表Ｃ記載の化合物を得た。
【００６０】
［表Ｃ］

【００６１】
《実施例３３の化合物》
５− ヒドロキシ −１− メトキシ −４−（３− メチルフェニル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　４．０６　（３Ｈ，　ｓ），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．３），　７．０７−７．１２　（３Ｈ，　ｍ），　７．２２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．４４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６２　（１Ｈ，　ｓ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．８），　９．８３　（１Ｈ，　ｓ）．
【００６２】
《実施例３４の化合物》
５− ヒドロキシ −１− メトキシ −４−（４− メチルフェニル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　４．０５　（３Ｈ，　ｓ），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．１４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．１９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．４３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），７．６１　（１Ｈ，　ｓ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．８１　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００６３】
《実施例３５の化合物》
４−（３− フルオロフェニル ）−５− ヒドロキシ −１− メトキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０７　（３Ｈ，　ｓ），　７．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．１２−７．１６　（３Ｈ，　ｍ），　７．３４−７．４０　（１Ｈ，　ｍ），　７．４６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６７　（１Ｈ，　ｓ），　７．７２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　９．９９　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００６４】
《実施例３６の化合物》
４−（４− フルオロフェニル ）−５− ヒドロキシ −１− メトキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０６　（３Ｈ，　ｓ），　７．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．１５（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．８），　７．３３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　５．９，　８．８），　７．６４　（１Ｈ，　ｓ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ
８．３），　９．９３　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００６５】
《実施例３７の化合物》
４−（３，４− ジフルオロフェニル ）−５− ヒドロキシ −１− メトキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０６　（３Ｈ，　ｓ），　７．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．１３−７．１６　（１Ｈ，　ｍ），　７．３５−７．４２　（２Ｈ，　ｍ），　７．４６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６８　（１Ｈ，　ｓ），　７．７２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　１０．０４　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００６６】
《実施例３８の化合物》
５− ヒドロキシ −１− メトキシ −４−（３− メトキシフェニル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　３．７６　（３Ｈ，　ｓ），　４．０６　（３Ｈ，　ｓ），　６．８５−６．８９　（３Ｈ，　ｍ），　７．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．２４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．４４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．６５　（１Ｈ，　ｓ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　９．８７　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００６７】
《実施例３９の化合物》
５− ヒドロキシ −１− メトキシ −４−（４− メトキシフェニル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　３．７９　（３Ｈ，　ｓ），　４．０５　（３Ｈ，　ｓ），　６．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．８），　７．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．８），　７．４３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），７．６１　（１Ｈ，　ｓ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．８２　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００６８】
《実施例４０の化合物》
５− ヒドロキシ −１− メトキシ −４−（３，４，５− トリメトキシフェニル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　３．７０　（３Ｈ，　ｓ），　３．７６　（６Ｈ，　ｓ），　４．０６　（３Ｈ，　ｓ），　６．５９　（２Ｈ，　ｓ），　７．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．４４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７０−７．２０　（２Ｈ，　ｍ），　９．８９　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００６９】
《実施例４１の化合物》
５− ヒドロキシ −１− メトキシ −４−（３− ニトロフェニル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０９　（３Ｈ，　ｓ），　７．０６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．４９（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７５−７．７６　（２Ｈ，　ｍ），　７．８２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　８．１４　（１Ｈ，　ｓ），　８．２０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．８），　１０．１３　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００７０】
《実施例４２の化合物》
５− ヒドロキシ −１− メトキシ −４−（４− ニトロフェニル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０８　（３Ｈ，　ｓ），　７．０６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．４９（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．８），　７．７２　（１Ｈ，　ｓ），　７．７４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），８．２１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．８），　１０．１６　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００７１】
《実施例４３の化合物》
４−（３− アミノフェニル ）−５− ヒドロキシ −１− メトキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０５　（３Ｈ，　ｓ），　４．９７　（２Ｈ，　ｂｒｓ），　６．４５　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ　７．８），　６．５０−６．５２　（２Ｈ，　ｍ），　６．９５−７．０１　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５９　（１Ｈ．　ｓ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．６９　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００７２】
《実施例４４の化合物》
４−（４− ジメチルアミノフェニル ）−５− ヒドロキシ −１− メトキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　２，９２　（６Ｈ，　ｓ），　４．０４　（３Ｈ，　ｓ），　６．７１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．１４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．４２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），７．６０　（１Ｈ，　ｓ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　９．７１　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００７３】
《実施例４５の化合物》
４−（３− ホルミルフェニル ）−５− ヒドロキシ −１− メトキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０８　（３Ｈ，　ｓ），　７．０５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．４８（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７０　（１Ｈ，　ｓ），７．７４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．８６−７．８８　（２Ｈ，　ｍ），　１０．０２　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１０．０６　（１Ｈ，　ｓ）．
【００７４】
《実施例４６の化合物》
４−（４− ホルミルフェニル ）−５− ヒドロキシ −１− メトキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０４　（３Ｈ，ｓ），　６．６１　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　７．２５　（１Ｈ，　ｂｒｔ），　７．４２　（１Ｈ，　ｂｒｄ），　７．５０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．５５　（１Ｈ，　ｓ），　７．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　１０．０６　（１Ｈ，　ｓ）．
【００７５】
《実施例４７の化合物》
４−（３− シアノフェニル ）−５− ヒドロキシ −１− メトキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０７　（３Ｈ，　ｓ），　７．０４　（３Ｈ，　ｓ），　７．４７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．６６−７．６９　（２Ｈ，　ｍ），　７．７３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７７−７．７９　（２Ｈ，　ｍ），　１０．１０　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００７６】
《実施例４８の化合物》
４−（４− シアノフェニル ）−５− ヒドロキシ −１− メトキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０７　（３Ｈ，　ｓ），　７．０５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．４８（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．６８　（１Ｈ，　ｓ），　７．７３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），７．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　１０．０９　（１Ｈ，　ｓ）．
【００７７】
《実施例４９の化合物》
５− ヒドロキシ −１− メトキシ −４−（３− トリフルオロメチルフェニル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０７　（３Ｈ，　ｓ），　７．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．４７（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５７−７．７０　（５Ｈ，　ｍ），　７．７４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　１０．０５　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００７８】
《実施例５０の化合物》
５− ヒドロキシ −１− メトキシ −４−（４− トリフルオロメチルフェニル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０７　（３Ｈ，　ｓ），　７．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．４７（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．６９−７．７４　（４Ｈ，　ｍ），　１０．０６　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００７９】
《実施例５１の化合物》
５− ヒドロキシ −１− メトキシ −４−（ ビフェニル −３− イル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０８　（３Ｈ，　ｓ），　７．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．３２−７．４３　（２Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．４８　（４Ｈ，　ｍ），　７．５９−７．６２　（２Ｈ，　ｍ），　７．６９−７．７５　（４Ｈ，　ｍ），　９．９６　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００８０】
《実施例５２の化合物》
５− ヒドロキシ −１− メトキシ −４−（ ビフェニル −４− イル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０８　（３Ｈ，　ｓ），　７．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．３６−７．５１　（６Ｈ，　ｍ），　７．６４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．７０−７．７５　（４Ｈ，　ｍ），　１０．００　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００８１】
《実施例５３の化合物》
５− ヒドロキシ −１− メトキシ −４−（２− ナフチル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０９　（３Ｈ，　ｓ），　７．０３　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ　７．３），　７．４５−７．５４　（４Ｈ，　ｍ），　７．７４−７．７６　（２Ｈ，　ｍ），　７．８２−７．８４　（２Ｈ，　ｍ），　７．９２−７．９４　（２Ｈ，　ｍ），　９．９０　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００８２】
《実施例５４の化合物》
５− ヒドロキシ −１− メトキシ −４−（ ピリジン −３− イル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０８　（３Ｈ，　ｓ），　７．０５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．３８（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　４．９，　７．８），　７．４７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６９−７．７５　（３Ｈ，　ｍ），　８．５０−８．５３
（２Ｈ，　ｍ），　１０．０８　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００８３】
《実施例５５の化合物》
５− ヒドロキシ −１− メトキシ −４−（ チオフェン −３− イル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０５　（３Ｈ，ｓ），　７．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．１３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　４．９），　７．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　２．０），　７．４２−７．４６　（２Ｈ，　ｍ），　７．６９−７．７１　（２Ｈ，　ｍ），　９．９５　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００８４】
《実施例５６の化合物》
４−（２，３− ジヒドロ −１，３− ジオキソインデン −５− イル ）−５− ヒドロキシ −１− メトキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０５　（３Ｈ，　ｓ），　６．０３　（２Ｈ，　ｓ），　６．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．５，　７．８），　６．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　１．５），　６．８８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ７．８），　７．４３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６３　（１Ｈ，　ｓ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．８７　（１Ｈ，
ｂｒｓ）．
【００８５】
《実施例５７の化合物》
４−（ ベンゾフラン −２− イル ）−５− ヒドロキシ −１− メトキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１１　（３Ｈ，　ｓ），　６．８８　（１Ｈ，　ｓ），　７．０７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．２３−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．５０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　７．３），　７．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　８．０１　（１Ｈ，　ｓ），　１０．１２　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００８６】
《実施例５８の化合物》
４−（４− アミノフェニル ）−５− ヒドロキシ −１− メトキシイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０３　（３Ｈ，　ｓ），　４．９９　（２Ｈ，　ｂｒｓ），　６．５４　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ　８．３），　６．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．４１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．５７　（１Ｈ，　ｓ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　９．６１　（１Ｈ，　ｓ）．
【００８７】
＜実施例５９＞
５− ヒドロキシ −１− メトキシ −４−（３− メトキシカルボニルフェニル ） イソキノリン

実施例３０の化合物（２６２　ｍｇ、０．８４７　ｍｍｏｌ）のメタノール（５　ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（２０８　ｍｇ、４．２４　ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に活性二酸化マンガン（８３７　ｍｇ、８．４７　ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣に飽和食塩水を加え、ジクロロメタンを用い抽出し、ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル　＝　２０：１→５：１）にて精製した。白色粉末の表題化合物、１３９　ｍｇを得た。収率５３％。^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　３．８５　（３Ｈ，　ｓ），　４．０７　（３Ｈ，　ｓ），　７．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．４５−７．５３　（２Ｈ，　ｍ），　７．６１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．６８　（１Ｈ，　ｓ），　７．７３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．８８　（１Ｈ，　ｓ），　７．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　１０．００　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００８８】
＜実施例６０＞
１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −１− オキソ −４− フェニルイソキノリン

実施例３２の化合物（６４０　ｍｇ、２．５５　ｍｍｏｌ）の酢酸（１０　ｍＬ）溶液に４７％臭化水素酸（１　ｍＬ）、水（１　ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えた。析出粉末を濾取し、水洗後、乾燥した。淡黄色粉末の表題化合物（０．２水和物）、６１２　ｍｇを得た。収率定量的。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．７４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　４．９），　７．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．２５−７．３４　（６Ｈ，　ｍ），　７．７８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．６４　（１Ｈ，　ｓ），　１１．２８　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　２３７．０８２０　（＋０．３　ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ．：　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ_１５Ｈ_１１ＮＯ_２・０．２Ｈ_２Ｏ　Ｃ　７４．８０，　Ｈ　４．７７，　Ｎ　５．８２；　ｆｏｕｎｄ　Ｃ　７４．７７，　Ｈ　４．６５，　Ｎ　５．８６．
【００８９】
＜実施例６１〜８３＞
実施例３１、３３〜３９、４１、４２、４５〜５３、５５〜５７、５９の化合物を用い、実施例６０と同様の方法にて下表Ｄ記載の化合物を得た。
【００９０】
［表Ｄ］

【００９１】
《実施例６１の化合物》
４−（４− カルボキシフェニル ）−１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −１− オキソイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８２　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ　５．４），　７．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３３−７．４０　（３Ｈ，　ｍ），　７．７９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．８７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　９．７９　（１Ｈ，ｂｒｓ），　１１．３８　（１Ｈ，　ｂｒｄ），　１２．８２　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　２８１．０６７８　（−１．０　ｍｍｕ）．
【００９２】
《実施例６２の化合物》
１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −４−（３− メチルフェニル ）−１− オキソイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　２．３１　（３Ｈ，　ｓ），　６．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．４），　７．００（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．８），　７．０４−７．０８　（２Ｈ，　ｍ），　７．１８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　６．８），　７．３２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．８），　９．６１　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．２６　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２５１．０９５０　（＋０．４　ｍｍｕ）．
【００９３】
《実施例６３の化合物》
１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −４−（４− メチルフェニル ）−１− オキソイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　２．３２　（３Ｈ，　ｓ），　６．７０　（１Ｈ，　ｓ），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．１０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．１５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），７．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．５８　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．２５　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２５１．０９５６　（＋１．０　ｍｍｕ）．
【００９４】
《実施例６４の化合物》
１，２− ジヒドロ −４−（３− フルオロフェニル ）−５− ヒドロキシ −１− オキソイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　３．４），　７．０３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　３．４，　７．８），　７．０７−７．１２　（３Ｈ，　ｍ），　７．２９−７．３６　（２Ｈ，　ｍ），　７．７８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．７６
（１Ｈ，　ｓ），　１１．３５　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２５５．０７１０　（＋１．５　ｍｍｕ）．
【００９５】
《実施例６５の化合物》
１，２− ジヒドロ −４−（４− フルオロフェニル ）−５− ヒドロキシ −１− オキソイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．７５　（１Ｈ，　ｓ），　７．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．１１（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．８），　７．２７−７．３４　（３Ｈ，　ｍ），　７．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．６９　（１Ｈ，　ｂｒｓ），１１．３１　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２５５．０７０１　（＋０．６　ｍｍｕ）．
【００９６】
《実施例６６の化合物》
４−（３，４− ジフルオロフェニル ）−　１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −１− オキソイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．４），　７．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．０９−７．１２　（１Ｈ，　ｍ），　７．３０−７．３７　（３Ｈ，　ｍ），　７．７８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．８０　（１Ｈ，　ｓ），　１１．３６　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２７３．０６０４　（＋０．３　ｍｍｕ）．
【００９７】
《実施例６７の化合物》
１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −４−（３− メトキシフェニル ）−１− オキソイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　３．７５　（３Ｈ，　ｓ），　６．７６−６．８５　（３Ｈ，　ｍ），　７．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．３２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．３２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．６３　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．２７　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　２６７．０８９７　（＋０．２　ｍｍｕ）．
【００９８】
《実施例６８の化合物》
１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −４−（４− メトキシフェニル ）−１− オキソイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　３．７７　（３Ｈ，　ｓ），　６．７０　（１Ｈ，　ｓ），　６．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．１８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．３１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），７．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．５８　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．２４　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　２６７．０９０４　（＋０．８　ｍｍｕ）．
【００９９】
《実施例６９の化合物》
１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −４−（３− ニトロフェニル ）−１− オキソイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．９３　（１Ｈ，　ｓ），　７．０６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．８），　７．３６（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７６−７．８１　（２Ｈ，　ｍ），　８．１０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　２．０），　８．１４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　２．０，　７．８），　９．９０　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．４６　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　２８２．０６０３　（−３．８　ｍｍｕ）．
【０１００】
《実施例７０の化合物》
１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −４−（４− ニトロフェニル ）−１− オキソイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．９２　（１Ｈ，　ｓ），　７．０７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３７（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．８），　７．８０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　８．１６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．８），　９．９２　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．４９　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　２８２．０６０３　（−３．８　ｍｍｕ）．
【０１０１】
《実施例７１の化合物》
１，２− ジヒドロ −４−（３− ホルミルフェニル ）−５− ヒドロキシ −１− オキソイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　４．９），　７．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．５３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７９−７．８２　（３Ｈ，　ｍ），　９．７９　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１０．０４　（１Ｈ，　ｓ），　１１．４０　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２６５．０７４７　（＋０．８　ｍｍｕ）．
【０１０２】
《実施例７２の化合物》
１，２− ジヒドロ −４−（４− ホルミルフェニル ）−５− ヒドロキシ −１− オキソイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８６　（１Ｈ，　ｓ），　７．０５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３６（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．７９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．８４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　９．８３　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１０．０３　（１Ｈ，　ｓ），　１１．４３　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　２６５．０７５０　（＋１．１　ｍｍｕ）．
【０１０３】
《実施例７３の化合物》
４−（３− シアノフェニル ）−１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −１− オキソイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８７　（１Ｈ，　ｓ），　７．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３５（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７１−７．７４　（２Ｈ，　ｍ），　７．７９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．８５　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．４２　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　２６２．０７５０　（＋０．８　ｍｍｕ）．
【０１０４】
《実施例７４の化合物》
４−（４− シアノフェニル ）−１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −１− オキソイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．９），　７．０５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．４８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７４−７．８０　（３Ｈ，　ｍ），　９．８８　（１Ｈ，　ｓ），　１１．４４　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２６２．０７２２　（−２．１　ｍｍｕ）．
【０１０５】
《実施例７５の化合物》
１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −１− オキソ −４−（３− トリフルオロメチルフェニル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８６　（１Ｈ，　ｓ），　７．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．３５（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５１−７．６３　（４Ｈ，　ｍ），　７．７９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　７．８），　９．８２　（１Ｈ，
ｂｒｓ），　１１．４１　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　３０５．０６５７　（−０．７　ｍｍｕ）．
【０１０６】
《実施例７６の化合物》
１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −１− オキソ −４−（４− トリフルオロメチルフェニル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８５　（１Ｈ，　ｓ），　７．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３５（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．６５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．８３　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．４１　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　３０５．０６５７　（−０．７　ｍｍｕ）．
【０１０７】
《実施例７７の化合物》
１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −１− オキソ −４−（ ビフェニル −３− イル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　３．９），　７．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３１−７．４０　（３Ｈ，　ｍ），　７．４４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．５３−７．５５　（２Ｈ，　ｍ），　７．６８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．７９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　７．８），　９．７２　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．３３　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　３１３．１１２９　（＋２．６　ｍｍｕ）．
【０１０８】
《実施例７８の化合物》
１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −１− オキソ −４−（ ビフェニル −４− イル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．９），　７．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３２−７．３８　（４Ｈ，　ｍ），　７．４８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．６０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．７０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．８０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．７４　（１Ｈ，　ｓ），　１１．３３　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　３１３．１１２　（＋１．０　ｍｍｕ）．
【０１０９】
《実施例７９の化合物》
１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −４−（２− ナフチル ）−１− オキソイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．４），　７．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．４３−７．５２　（３Ｈ，　ｍ），　７．７８−７．８２　（３Ｈ，　ｍ），　７．８９−７．９１　（２Ｈ，　ｍ），　９．６７　（１Ｈ，　ｓ），　１１．３５　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２８７．０９４９　（＋０．３　ｍｍｕ）．
【０１１０】
《実施例８０の化合物》
１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −１− オキソ −４−（ チオフェン −３− イル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８１　（１Ｈ，　ｓ），　７．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．０８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　４．９），　７．２８−７．３３　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　２．９，　４．９），　７．７６　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ　７．８），　９．７０　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．２８　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　２４３．０３５４　（＋０．０　ｍｍｕ）
【０１１１】
《実施例８１の化合物》
１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −４−（２，３− ジヒドロ −１，３− ジオキソインデン −５− イル ）−１− オキソイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．００　（２Ｈ，　ｓ），　６．７０−６．７２　（２Ｈ，　ｍ），　６．８１　−６．８４　（２Ｈ，　ｍ），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．６４　（１Ｈ，　ｓ），　１１．２４　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２８１．０６７６　（−１．２　ｍｍｕ）．
【０１１２】
《実施例８２の化合物》
４−（ ベンゾフラン −２− イル ）−１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −１− オキソイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．７９　（１Ｈ，　ｓ），　７．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．２１−７．２８　（３Ｈ，　ｍ），　７．３６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．６１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ２．０，　７．３），　７．７６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．８５　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．５２　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　２７７．０７５０　（＋１．１　ｍｍｕ）．
【０１１３】
《実施例８３の化合物》
４−（３− カルボキシフェニル ）−１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −１− オキソイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．９），　７．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．４２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．５３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７８−７．８５　（３Ｈ，　ｍ），　９．７７　（１Ｈ，　ｓ），　１１．３５　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２８１．０６７６　（−１．２　ｍｍｕ）．
【０１１４】
＜実施例８４＞
４−（３− アミノフェニル ）−１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −１− オキソイソキノリン

実施例４３の化合物（５５．３　ｍｇ、０．２０８　ｍｍｏｌ）の酢酸（２　ｍｌ）溶液に４７％臭化水素酸（０．２５　ｍｌ）、水（０．２５　ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した。析出粉末を濾取し、水洗後、乾燥した。淡褐色粉末の表題化合物、４１．１　ｍｇを得た。収率７８％。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．９３　（２Ｈ，　ｂｒｓ），　６．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　６．４６−６．４７　（２Ｈ，　ｍ），　６．６８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　４．４），　６．９４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．４６　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．１８　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２５２．０８８５　（−１．４　ｍｍｕ）．
【０１１５】
＜実施例８５〜８７＞
実施例４４、５４、５８の化合物を用い、実施例８４と同様の方法にて下表Ｅ記載の化合物を得た。
【０１１６】
［表Ｅ］

【０１１７】
《実施例８５の化合物》
１，２− ジヒドロ −４−（３− ジメチルアミノフェニル ）−５− ヒドロキシ −１− オキソイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　２．９０　（６Ｈ，　ｓ），　６．６６−６．６８　（３Ｈ，　ｍ），　６．９９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．０９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．８），　７．３０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．４６　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．１９　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２８０．１２１７　（＋０．５　ｍｍｕ）．
【０１１８】
《実施例８６の化合物》
１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −１− オキソ −４−（ ピリジン −３− イル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　２．０），　７．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３１−７．３６　（２Ｈ，　ｍ），　７．６７−７．７０　（１Ｈ，　ｍ），　７．７９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　８．４５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．５，　４．９），　８．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　２．０），　９．８４　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．４２　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２３８．０７１１　（−３．１　ｍｍｕ）．
【０１１９】
《実施例８７の化合物》
４−（４− アミノフェニル ）−１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −１− オキソイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．９９　（２Ｈ，　ｂｒｓ），　６．５０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　６．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．４），　６．９２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．２９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．３５　（１Ｈ，　ｓ），　１１．１５　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２５２．０９０５　（＋０．６　ｍｍｕ）．
【０１２０】
＜実施例８８＞
１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −４−（３− ヒドロキシフェニル ）−１− オキソイソキノリン

実施例３８の化合物（５０．０　ｍｇ、０．１７８　ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５　ｍＬ）溶液に１．０　ｍｏｌ／Ｌ−三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（１．７８　ｍＬ）を加え、２４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えた。析出した粉末を濾取し、水洗後、減圧乾燥した。得られた粉末に、酢酸（２　ｍＬ）、４７％臭化水素酸（０．２５　ｍＬ）および水（０．２５　ｍＬ）を順次加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えた。析出した粉末を濾取し、水洗後、乾燥した。淡褐色粉末の表題化合物、３０．９　ｍｇを得た。収率６９％。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．６５−６．７２　（４Ｈ，　ｍ），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），７．０７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．３１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．２２　（１Ｈ，　ｓ），　９．６１　（１Ｈ，　ｓ），　１１．２３　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２５３．０７４５　（＋０．６　ｍｍｕ）．
【０１２１】
＜実施例８９〜９１＞
実施例３９、４０、５６の化合物を用い、実施例８８と同様の方法にて下表Ｆ記載の化合物を得た。
【０１２２】
［表Ｆ］

【０１２３】
《実施例８９の化合物》
１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −１− オキソ −４−（４− ヒドロキシフェニル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．６６−６．６９　（３Ｈ，　ｍ），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），７．０５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．３０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．２３　（１Ｈ，　ｓ），　９．５２　（１Ｈ，　ｓ），　１１．２０　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２５３．０７６４　（＋２．５　ｍｍｕ）．
【０１２４】
《実施例９０の化合物》
１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −１− オキソ −４−（３，４，５− トリヒドロキシフェニル ） イソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．１６　（２Ｈ，　ｓ），　６．６５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．４），　６．９９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．９５　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．７０　（２Ｈ，　ｂｒｓ），　９．２４　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．１３　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２８５．０６５８　（＋２．０　ｍｍｕ）．
【０１２５】
《実施例９１の化合物》
１，２− ジヒドロ −４−（３，４− ジヒドロキシフェニル ）−５− ヒドロキシ −１− オキソイソキノリン
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．５０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　２．０，　７．８），　６．６３−６．６６　（３Ｈ，　ｍ），　６．９９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　８．７１　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．７４　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　９．４３　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．１６　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２６９．０６６６　（−２．２　ｍｍｕ）．
【０１２６】
＜実施例９２＞
１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −４−（３− ヒドロキシメチルフェニル ）−１− オキソイソキノリン

実施例７１の化合物（２０．０　ｍｇ、０．０７５４　ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２　ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２．８５　ｍｇ、０．０７５４　ｍｍｏｌ）を加え、室温にて８時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加えた。析出した粉末を濾取し、水洗後、乾燥した。白色粉末の表題化合物、６．４４　ｍｇを得た。収率３２％。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．５１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．９），　５．１６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　５．９），　６．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．９），　７．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．１３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．８），　７．１９−７．２６　（３Ｈ，　ｍ），　７．３２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　９．６４　（１Ｈ，　ｓ），　１１．２７　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２６７．０９２１　（＋２．６　ｍｍｕ）．
【０１２７】
＜実施例９３＞
１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −４−（４− ヒドロキシメチルフェニル ）−１− オキソイソキノリン

実施例７２の化合物（２０．０　ｍｇ、０．０７５４　ｍｍｏｌ）を用い、実施例９２と同様の方法にて白色粉末の表題化合物、１８．２　ｍｇを得た。収率９０％。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．５２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．９），　５．１７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　５．９），　６．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．９　），　７．０１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　７．８），　７．２０−７．２５　（４Ｈ，　ｍ），　７．３２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　７．８），　９．６２　（１Ｈ，　ｓ），　１１．２７　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２６７．０８９４　（−０．１　ｍｍｕ）．
【０１２８】
＜実施例９４＞
４−（３− アセトアミドフェニル ）−１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −１− オキソイソキノリ ン

実施例８４の化合物（８．００　ｍｇ、０．０３１７　ｍｍｏｌ）の酢酸（２　ｍＬ）溶液に無水酢酸（０．０４　ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えた。析出した粉末を濾取し、水洗後、乾燥した。淡褐色粉末の表題化合物、６．４４　ｍｇを得た。収率６９％。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　２．０３　（３Ｈ，　ｓ），　６．７３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．９），　６．９４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．２０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．３３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．４６　（１Ｈ，　ｓ），　７．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．６８　（１Ｈ，　ｓ），　９．８８　（１Ｈ，　ｓ），　１１．２７　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２９４．０９８２　（−２．２　ｍｍｕ）．
【０１２９】
＜実施例９５＞
４−（４− フルオロ −３− ホルミルフェニル ）−１− メトキシ −５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン

実施例１の化合物　（１．７９　ｇ，　５．００　ｍｍｏｌ）　のトルエン　（５０　ｍＬ）　溶液に４−フルオロ−３−ホルミルフェニルホウ酸　（１．０１　ｇ，　６．００　ｍｍｏｌ）、２　ｍｏｌ／Ｌ−炭酸ナトリウム水溶液　（５．００　ｍＬ，　１０．０　ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）　（２０４　ｍｇ，　０．２５０　ｍｍｏｌ）　を加え、５時間加熱還流した。冷後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル　＝　４：１）で精製した。無色粉末の表題化合物、１．５８　ｇを得た。収率７９％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）　：　４．１４　（３Ｈ，　ｓ），　７．０７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　７．９，　１０．４），７．４０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．９），　７．５４−７．６９　（６Ｈ，　ｍ），　７．７７−７．８０　（２Ｈ，　ｍ），　８．３２　（１Ｈ，　ｄ，
Ｊ　８．６），　９．９２　（１Ｈ，　ｓ）．
【０１３０】
＜実施例９６＞
４−（５− ホルミル −２− チエニル ）−１− メトキシ −５− フェニルカルボニルオキシイソキノリン

実施例１の化合物　（１．００　ｇ，　２．７９　ｍｍｏｌ）　の無水１，４−ジオキサン　（６０　ｍＬ）　溶液に５−ホルミル−２−チオフェンホウ酸　（１．３１　ｇ，　８．３８　ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン　（１．１７　ｍＬ，　８．３８　ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）　（２２８　ｍｇ，　０．２８０　ｍｍｏｌ）　を加え、９時間加熱還流した。冷後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル（４：１→３：１）］にて精製した。淡黄色粉末の表題化合物、９９０　ｍｇを得た。収率９１％。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３，　４００　ＭＨｚ，　δ）　：　４．１９　（３Ｈ，　ｓ），　６．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　３．９），　７．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　３．４），　７．３４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．４７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．５，　８．３），　７．５５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．８２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．５，　８．３），　７．９３　（１Ｈ，　ｓ），８．３５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．５，　８．３），　９．３８　（１Ｈ，　ｓ）．
【０１３１】
＜実施例９７＞
４−（４− フルオロ −３− ホルミルフェニル ）−５− ヒドロキシ −１− メトキシイソキノリン

実施例９５の化合物　（１．５８　ｇ，　３．９３　ｍｍｏｌ）　のエタノール　（８０　ｍＬ）　溶液に炭酸水素ナトリウム　（９９１　ｍｇ，　１１．８　ｍｍｏｌ）　を加え、８時間加熱還流した。冷後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にジクロロメタンを加えて濾取し、乾燥した。淡黄色粉末の表題化合物、７６５　ｍｇを得た。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル　＝　４：１）にて精製し、更に１５５　ｍｇを得た。総収量９２０　ｍｇ。収率９７％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）　：　４．０７　（３Ｈ，　ｓ），　７．０４−７．０６　（１Ｈ，　ｍ），　７．３９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　７．９，　１０．４），　７．４７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．９），　７．６８−７．７７　（４Ｈ，　ｍ），　１０．０５　（１Ｈ，　ｓ），　１０．２８　（１Ｈ，　ｓ）．
【０１３２】
＜実施例９８＞
４−（５− ホルミル −２− チエニル ）−５− ヒドロキシ −１− メトキシイソキノリン

実施例９６の化合物　（９８０　ｍｇ，　２．５２　ｍｍｏｌ）　のエタノール　（３０　ｍＬ）　溶液に炭酸水素ナトリウム　（６３４　ｍｇ，　７．５５　ｍｍｏｌ）　を加え、８時間加熱還流した。冷後、水　（５０　ｍＬ）、飽和食塩水　（５０　ｍＬ）　を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて濾取し、乾燥した。淡黄色粉末の表題化合物、６９７　ｍｇを得た。収率９７％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，　４００　ＭＨｚ，　δ）　：　４．１８　（３Ｈ，　ｓ），　５．５４　（１Ｈ，　ｓ），　７．１５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．５１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．８２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　３．９），　７．９３　（１Ｈ，　ｓ），　７，９７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　８．３），　９．９７　（１Ｈ，　ｓ）．
【０１３３】
＜実施例９９＞
１，２− ジヒドロ −４−（４− フルオロ −３− ホルミルフェニル ）−５− ヒドロキシ −１− オキソイソキノリン

実施例９７の化合物　（５０．０　ｍｇ，　０．１６８　ｍｍｏｌ）　の酢酸　（３　ｍＬ）　溶液に、４７％臭化水素酸　（０．３　ｍＬ）、水　（０．３ｍＬ）　を加え、３時間加熱還流した。反応液に水を加え、析出粉末を濾取し、水洗後、乾燥した。淡黄色粉末の表題化合物（０．２水和物）、　４６．４　ｍｇを得た。収率９６％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）　：　６．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．５），　７．０３−７．０５　（１Ｈ，　ｍ），　７．３１−７．３６　（２Ｈ，　ｍ），　７．６４−７．６８　（１Ｈ，　ｍ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　２．４，　６．７），　７．７９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．９），　９．８２　（１Ｈ，　ｓ），　１０．２５　（１Ｈ，　ｓ），　１１．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　４．９）．
ＨＲＭＳ：　２８３．０６６７　（＋２．２　ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ．：　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ_１６Ｈ_１０ＦＮＯ_３・０．２Ｈ_２Ｏ　Ｃ　６６．９９，　Ｈ　３．６５，　Ｎ　４．８８；　ｆｏｕｎｄ　Ｃ　６６．９７，　Ｈ　３．６５，　Ｎ　４．８８．
【０１３４】
＜実施例１００＞
１，２− ジヒドロ −４−（５− ホルミル −２− チエニル ）−５− ヒドロキシ −１− オキソイソキノリン

実施例９８の化合物　（１５０　ｍｇ，　０．５２６　ｍｍｏｌ）　の酢酸　（５　ｍＬ）　溶液に、４７％臭化水素酸　（０．５　ｍＬ）、水　（０．５ｍＬ）　を加え、２時間加熱還流した。冷後、減圧濃縮し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。析出粉末を濾取し、水洗後、乾燥した。淡黄色粉末の表題化合物、　１３４　ｍｇを得た。収率９４％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）　：　７．０３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．９），　７．０７　（１Ｈ，　ｓ），　７．１７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　３．７），　７．３４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．９），　７．７３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．９），　７．９１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　３．７），　９．８９　（１Ｈ，　ｓ）．
ＨＲＭＳ　：　２７１．０３２５　（＋２．２　ｍｍｕ）．
【０１３５】
＜実施例１０１＞
１，２− ジヒドロ −５− ヒドロキシ −４−（５− ヒドロキシメチル −２− チエニル ）−１− オキソイソキノリン

実施例１００の化合物　（５０．０　ｍｇ，　０．１８４　ｍｍｏｌ）　のイソプロピルアルコール　（３　ｍＬ）　溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム　（９．１０　ｍｇ，　０．２２１　ｍｍｏｌ）　を加え３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて濾取し、乾燥した。褐色粉末の表題化合物、２９．１　ｍｇを得た。収率５８％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，　４００　ＭＨｚ，　δ）　：　４．６１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．５），　５．４０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　５．５），６．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　３．７），　６．８０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　３．７），　６．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．１），　７．０３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．２，　７．９），　７．３２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．９），　７．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．２，　７．９），　９．７６（１Ｈ，　ｓ），　１１．３５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．５）．
ＨＲＭＳ　：　２７３．０４６４　（＋０．４　ｍｍｕ）．
【０１３６】
＜試験例１＞
ＰＡＲＰ活性に対する阻害実験
ＰＡＲＰ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ　４６６７−０５０−０１）、５０　ｍｍｏｌ／Ｌ−トリス塩酸塩（ｐＨ　７．８）、１００　ｍｍｏｌ／Ｌ−塩化カリウムおよび１　ｍｍｏｌ／Ｌ−ジチオスレイトールから成る緩衝液を３５倍希釈して実験に用いた。
１１７．６　ｍｍｏｌ／Ｌ−トリス・塩酸塩（ｐＨ　８．０）、１１．８　ｍｍｏｌ／Ｌ−塩化マグネシウム、５．９　ｍｍｏｌ／Ｌ−ジチオスレイトールおよび０．４　ｍｍｏｌ／Ｌ−ＮＡＤより成る緩衝液０．０７６５　ｍＬ、［^１４Ｃ］−ＮＡＤ（ＮＥＮ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，　Ｉｎｃ．　ＮＥＣ　７４３、３７０　ｋＢｑ／ｍＬ）０．０２．５　ｍＬ、活性化ＤＮＡ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ　４６６７−５０−０６）０．００１　ｍＬ、被験化合物、または被験化合物溶液０．０１０　ｍＬおよび３５倍希釈したＰＡＲＰ溶液０．０１０　ｍＬをプラスティック試験管に入れ、よく混合した後、水浴中にて２５℃に加温した。１０分後、氷冷した２０％トリクロロ酢酸１　ｍＬの添加により反応を中止し、試験管を氷上に一夜静置した。吸引濾過により、沈殿をガラス繊維フィルター上に集め、５％トリクロロ酢酸水溶液で５回洗浄した。フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。被験化合物非存在下における酵素活性を１００％とし、これを５０％に低下させる被験化合物の濃度（ＩＣ_５０値）を算出した。（Ｋｏｉｚｕｍｉ　　Ｊ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊｐｎ．　Ｊ．　Ｓｔｒｏｋｅ，　１９８６，　８，　１）
【０１３７】
［結果］
活性表１には被検化合物（対照化合物および上記実施例で得られた化合物のうち代表的化合物）のＩＣ_５０値を示す。
【０１３８】
＜活性表１＞

上記結果から、本発明４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリン誘導体が優れたＰＡＲＰ阻害活性を有することが分かる。
【０１３９】
【発明の効果】
本発明化合物は、新規な４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体およびその塩であり、優れたＰＡＲＰ阻害活性を示した。
従って、本発明化合物は種々の虚血性疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、糖尿病等の予防および／または治療薬として有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel 4-aryl-5-hydroxyisoquinoline derivative having excellent PARP inhibitory activity, an addition salt thereof, and a method for producing the same.
[0002]
BACKGROUND OF THE INVENTION
Poly (ADP-ribose) synthase (poly (ADP-ribose) polymerase; hereinafter abbreviated as “PARP”) is a nuclear DNA function regulating protein, and is activated by recognizing DNA damage, It is an enzyme that sequentially binds poly (ADP-ribose) to an acceptor protein such as DNA-polymerase using NAD (nicotinamide @ adeneine @ dinucleotide), which is an essential component in the enzyme, as an enzyme substrate. Therefore, excessive activation of PARP is thought to cause a decrease in intracellular energy producing ability based on depletion of NAD essential for the electron transport system, leading to cell death (C. Szabo, Free Radic. Biol). .. Med., $ 21, $ 855 (1996)). In addition, PARP has been attracting attention as an apoptosis-related enzyme because PARP is a substrate of caspase-3, which is a member of the interleukin-1β converting enzyme-like protease family, and is limitedly degraded.
[0003]
Furthermore, in an experiment using a PARP-knockout mouse, cultured neurons collected from the brain of the knockout mouse were not affected by excitatory amino acids such as nitric oxide and NMDA (N-methyl-D-aspartate). It has been reported that the knockout mouse exhibits a remarkable protective effect of suppressing cerebral infarction caused by cerebral ischemia by about 80% or more (MJL {Eliason et al. , {Nature} Med., 3, $ 1089 (1997)). From these facts, it is considered that PARP inhibitors are effective for cerebral infarction and neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, etc.). In addition to these, it is also useful for diseases such as diabetes, ischemia or ischemia-reperfusion such as myocardial infarction and acute renal failure, circulatory diseases such as septic shock, inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and multiple sclerosis. It has been reported that it is effective (C. Szabo et al., Trend Pharmacol Sci., 19, 287 (1998)). PARP inhibitors include antiretroviral agents including HIV (G.A. Cole et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 180, 504 (1991)) and sensitizers for anticancer therapy (C. Arundel-Suto, @ et @ al., @ Radiat. @ Res., $ 126, $ 367 (1991); S. @ Bolton @ et @ al., @ Br. @ J. Cancer, $ 72, $ 849 (1995)). I have.
[0004]
From the above, compounds having PARP inhibitory activity are useful for diseases caused by excessive PARP activation, such as various ischemic diseases (cerebral infarction, myocardial infarction, acute renal failure, etc.), inflammatory diseases (inflammatory Preventive and / or therapeutic agent for bowel disease, multiple sclerosis, arthritis, rheumatoid arthritis, etc., neurodegenerative disease (Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease, etc.), diabetes, septic shock, head trauma, etc. It is expected to be useful as.
[0005]
[Prior art]
By the way, as the compounds having PARP inhibitory activity which are currently known, the compounds represented by the formulas (A) to (P) shown in Table 1
[0006]
[Table 1]

Which are not isoquinolinone derivatives and differ in structure from the compound of the present invention. Also, the disclosed PARP inhibitory activity is not sufficient.
Compounds having an isoquinolinone structure having PARP inhibitory activity include compounds of the formula (Q) described in JP-A-2-124874.

[Wherein R is OR1, lower alkyl group, NR1R2, halogen atom, trifluoromethyl group, COOX2, CN, or COX2 (wherein R1 is a hydrogen atom, lower alkyl group, benzyl group, lower alkanoyl group, or (CH₂)_n(CHOH)_y(CH₂)_mA (where n represents an integer of 1 to 4, y represents an integer of 0 or 1, m represents an integer of 0 to 5, A represents OR2, N (CH₃)₂, N (CH₂CH₃)₂,

Or

R2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, or a benzyl group; X2 represents a lower alkyl group, an aryl group, or an araalkyl group), and X independently represents OR1, A C1-4 S-alkyl group, or NR4R5 (wherein R4 and R5 are independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, a benzyl group, a lower alkanoyl group, or (CH₂)_n(CHOH)_y(CH₂)_mQ (where Q is N (CH₃)₂, Or N (CH₂CH₃)₂Wherein Z represents -CHR2CHR3-, -CR6 = CR3-, or -CR3 = N- (wherein R3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, or a benzyl group, and R6 represents hydrogen. An atom, a lower alkyl group, a phenyl group, a benzyl group, a chlorine atom, a bromine atom, or NR7R8 (wherein R7 and R8 independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group), and Z is- When CR3 = N-, the N of Z is bonded to the ring N], and the compound represented by the formula (R) is described in WO9911624.

[Wherein, X represents a double bond oxygen atom or a hydroxyl group, R7 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and Y independently represents a monocyclic or bicyclic 5- to 6-membered ring. Or an atom necessary to form a condensed ring which is a tricyclic hydrocarbon ring or a heterocyclic ring, wherein Z is -CHR2CHR3- (wherein R2 and R3 independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group Or an araalkyl group), -R6C = CR3- (wherein R3 and R6 are independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, an araalkyl group, a halogen atom, -NO₂, -COOR7, or -NR7R8 (where R8 is a hydrogen atom, or C₁-C₉R6 and R3 may independently constitute a 5- to 6-membered aromatic ring), -R2C = N-, -CR2 (OH) -NR7, or -C (O) -NR7-] is known. However, these patent applications do not disclose isoquinolinones having a hydroxyl group at the 5-position and an aryl group at the 4-position, which are features of the compounds of the present invention. Nor. Further, the PARP inhibitory activity of the compounds disclosed in these is not sufficient.
[0007]
Also, the formula (S) shown in Table 2
[Table 2]

Are known, but the isoquinolinone derivative disclosed in these patent applications is only 5-nitrosoisoquinolinone, and has a hydroxyl group at the 5-position which is a feature of the compound of the present invention. And there is no description on isoquinolinone derivatives having an aryl group at the 4-position.
Further, as structural analogs having PARP inhibitory activity, WO0044726 discloses a compound of the formula (Z)

[Wherein, R1 is a C1-4 alkyl group substituted by a hydroxyl group or an amino group, or -A1-A2-A3 (where A1 is -NR3C (O)-, -NR4C (S)-, -NR5SO₂And A2 represents a C1-8 alkylene group, a C2-8 alkenylene group, Cyc1, etc., and A3 represents a hydrogen atom, -NR17R18, Cyc2, -OR19, etc.). The compound represented by the formula (AA) is described in WO0067734.

[Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a straight-chain or branched C₁-C₆-Alkyl group, hydroxyl group, nitro group, CF₃, CN, NR11R12, NH-CO-R13, or OC₁-C₄An alkyl group (wherein R11 and R12 are independently a hydrogen atom,₁-C₄R13 represents a hydrogen atom, a C1-C4-alkyl group, a C1-C4-alkyl-phenyl group, or a phenyl group);₁Is a linear or branched C₀-C₆-Represents an alkylene, A₂Is NR2, NR2-C₁-C₆-Alkyl-, O or the like;₃Represents a 5- to 6-membered monocyclic or bicyclic aromatic or heteroaromatic ring which may have a substituent] (the description of the substituent is partially extracted). However, these are all phthalazinone derivatives, which have a different structure from the compound of the present invention, which is an isoquinolinone derivative, and have a hydroxyl group at the position corresponding to the 5-position of isoquinolinone, that is, a 5-position of phthalazinone. Some compounds are not disclosed.
US Pat. No. 4,897,391 discloses, as a compound having a similar structure to a 4-aryl-5-hydroxyisoquinolinone derivative, a compound having an anti-allergic, anti-inflammatory and abnormal growth inhibitory action, represented by the formula (BB):

[Wherein, R1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an arylmethyl group, etc., R2 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, etc., and R3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an arylmethyl group, an aryl group, etc. , R4 and R6 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, -OR8 (wherein R8 independently represents a hydrogen atom or an alkyl group), and at least one of R4 and R6 represents- SH, -OH, -NHR8, etc., wherein R5 and R7 are independently a hydrogen atom, a halogen atom, -CF₃(The description of the substituents is partially excerpted), but the compounds described in this patent application are all substituted at the 5- and 7-positions of the isoquinolinone ring. No compound having the same substituent and having a hydroxyl group only at the 5-position such as the compound of the present invention is disclosed, and in the disclosed production method, only a hydroxyl group at the 5-position such as the compound of the present invention is disclosed. It is difficult to produce a compound having Furthermore, only the phenyl group is disclosed with respect to the aryl group at the 4-position, and no phenyl group or heteroaryl group having a substituent is disclosed. Further, there is no description about PARP inhibitory activity.
[0008]
Further, the formula (CC) shown in Table 3
[Table 3]

Are known, but all have a substituent other than a hydrogen atom at the 2-position, and no compound having a hydroxyl group at the 5-position is disclosed. Different. Moreover, there is no description about PARP inhibitory activity.
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a novel isoquinolinone derivative having excellent PARP inhibitory activity and having a different chemical structure from the above-mentioned known compounds. Another object of the present invention is to provide a method for producing such a novel isoquinolinone derivative and a synthetic intermediate thereof.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies with the aim of developing therapeutic and prophylactic drugs having novel PARP inhibitory activity. As a result, the isoquinolinone skeleton has a hydroxyl group at the 5-position and an aryl group or hetero-group at the 4-position. It has been found that a novel isoquinolinone derivative structurally characterized by having an aryl group has an excellent PARP inhibitory action.
That is, the present invention relates to the general formula (1)

[Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, and the ring Ar has the general formula (2)

(Wherein R2, R3 and R4 are the same or different and are independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom or a hydroxyl group or an amino group, a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, Alkylthio group, hydroxyl group, thiol group, amino group, dimethylamino group, acetamido group, formyl group, acetyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, cyano group, nitro group, araalkyl optionally having a substituent Group, a phenyl group which may have a substituent, or a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof), a naphthyl group which may have a substituent, or Represents a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof]
A 4-aryl-5-hydroxyisoquinolinone derivative represented by
General formula (1-a)

[Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, and the ring Ar has the general formula (2-a)

(Wherein R2, R3 and R4 are the same or different and are independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom or a hydroxyl group or an amino group, a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, Alkylthio group, hydroxyl group, thiol group, amino group, dimethylamino group, acetamido group, formyl group, acetyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, cyano group, nitro group, araalkyl optionally having a substituent A phenyl group which may have a substituent, a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof, and at least one of R2, R3 and R4 is hydrogen. Represents a group other than an atom), a naphthyl group which may have a substituent, or a 5-membered or 6-membered which may have a substituent Represents a heterocyclic ring and a condensed ring thereof]
A 4-aryl-5-hydroxyisoquinolinone derivative represented by
General formula (1-b)

[Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, and R 2, R 3 and R 4 are the same or different and each may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group or an amino group, a halogen atom, Lower alkoxy group which may be substituted with an atom, lower alkylthio group, hydroxyl group, thiol group, amino group, dimethylamino group, acetamido group, formyl group, acetyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, cyano group, A nitro group, an araalkyl group which may have a substituent, a phenyl group which may have a substituent, or a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof; At least one of R2, R3 and R4 represents a group other than a hydrogen atom]
A 4-aryl-5-hydroxyisoquinolinone derivative represented by
and
General formula (1-c)

[Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, and ring Ar 2 represents a naphthyl group which may have a substituent, or a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent, and a condensed ring thereof. Represents]
The present inventors have found that the 4-aryl-5-hydroxyisoquinolinone derivative represented by the formula (1) and an addition salt thereof have an excellent PARP inhibitory action, and have completed the present invention.
[0011]
In the formula (1) of the compound of the present invention, R1 is preferably a hydrogen atom, and the ring Ar is represented by the formula (2), a naphthyl group which may have a substituent, or a group 5 which may have a substituent. And a 6- or 6-membered heterocyclic ring and a fused ring thereof.
Compounds shown below as these preferred compounds, namely:
4- (3-acetamidophenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (4-acetamidophenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (3-acetylphenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (4-acetylphenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (3-aminophenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (4-aminophenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (3-aminomethylphenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (4-aminomethylphenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (3- (t-butyl) phenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (4- (t-butyl) phenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (benzofuran-2-yl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline, 4- (benzothiophen-2-yl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline ,
4- (3-bromomethylphenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (4-bromomethylphenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (3-carbamoylphenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (4-carbamoylphenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (3-carboxyphenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (4-carboxyphenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (4-chlorophenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (3-chloromethylphenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (4-chloromethylphenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (3-cyanophenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (4-cyanophenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (3,4-diaminophenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (3,5-diaminophenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (3,4-difluorophenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (3,5-difluorophenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline
1,2-dihydro-4- (3,4-dihydroxyphenyl) -5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-4- (3,5-dihydroxyphenyl) -5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-4- (3,5-dimethoxyphenyl) -5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-4- (3-dimethylaminophenyl) -5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-4- (4-dimethylaminophenyl) -5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-4- (3,4-dimethylphenyl) -5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-4- (3,5-dimethylphenyl) -5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-4- (3-fluorophenyl) -5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-4- (4-fluorophenyl) -5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-4- (3-formylphenyl) -5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-4- (4-formylphenyl) -5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (3-hydroxymethylphenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (4-hydroxymethylphenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (3-hydroxyphenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (4-hydroxyphenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (3-isopropylphenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (4-isopropylphenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (3-methoxyphenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (3-methylphenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (4-methylphenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (3-methylthiophenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (4-methylthiophenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (1-naphthyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (2-naphthyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (3-nitrophenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (4-nitrophenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxo-4-phenylisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxo-4- (biphenyl-3-yl) isoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxo-4- (biphenyl-4-yl) isoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxo-4- (2-pyridyl) isoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxo-4- (3-pyridyl) isoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxo-4- (4-pyridyl) isoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxo-4- (3- (4-pyridone-1-yl) phenyl) isoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxo-4- (4- (4-pyridone-1-yl) phenyl) isoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxo-4- (2-quinolyl) isoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxo-4- (3-quinolyl) isoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxo-4- (6-quinolyl) isoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxo-4- (7-quinolyl) isoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxo-4- (2-thienyl) isoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxo-4- (3-thienyl) isoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxo-4- (3-trifluoromethoxyphenyl) isoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxo-4- (4-trifluoromethoxyphenyl) isoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxo-4- (3-trifluoromethylphenyl) isoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxo-4- (4-trifluoromethylphenyl) isoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxo-4- (3,4,5-trifluorophenyl) isoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxo-4- (3,4,5-trihydroxyphenyl) isoquinoline and the like.
More preferably, in the general formula (1-a), R1 is a hydrogen atom, and R2, R3 and R4 may be the same or different and may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or an amino group. A lower alkyl group, a lower alkoxy group which may be substituted with a halogen atom, a lower alkylthio group, a hydroxyl group, an amino group, an acetamido group, a formyl group, an acetyl group, a carbamoyl group, a cyano group, a nitro group, a phenyl group, or a substituent In the compound having a 5- or 6-membered heterocyclic ring and a condensed ring thereof and the general formula (1-b), R1 is preferably a hydrogen atom, and ring Ar2 is preferably a naphthyl group, a pyridyl group, or a thienyl. The compound is a group.
Compounds shown below as these more preferred compounds, namely:
4- (3-acetylphenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (3-acetamidophenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (3-aminophenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (4-aminophenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (3-aminomethylphenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (4-aminomethylphenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (3-bromomethylphenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (3-carbamoylphenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (3-chloromethylphenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (3-cyanophenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (4-cyanophenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (3,5-diaminophenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (3,4-difluorophenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
4- (3,5-difluorophenyl) -1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-4- (3,4-dihydroxyphenyl) -5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-4- (3-fluorophenyl) -5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-4- (4-fluorophenyl) -5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-4- (3-formylphenyl) -5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-4- (4-formylphenyl) -5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-4- (4-formylphenyl) -5-hydroxy-1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (3-hydroxymethylphenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (4-hydroxymethylphenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (3-hydroxyphenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (4-hydroxyphenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (3-isopropylphenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (3-methoxyphenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (3-methylphenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (4-methylphenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (4-methylthiophenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (2-naphthyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-4- (3-nitrophenyl) -1-oxoisoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxo-4- (biphenyl-4-yl) isoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxo-4- (3-pyridyl) isoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxo-4- (4- (4-pyridone-1-yl) phenyl) isoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxo-4- (3-thienyl) isoquinoline,
1,2-dihydro-5-hydroxy-1-oxo-4- (3-trifluoromethoxyphenyl) isoquinoline and the like.
[0012]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
In the context of the present invention, "optionally substituted araalkyl group", "optionally substituted phenyl group", "optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic ring and In the "fused ring" and "naphthyl group which may have a substituent", the "substituent" is a halogen atom, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, A hydroxyl group, an amino group, a formyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a cyano group, a nitro group, and the like; the `` halogen atom '' includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom; The “lower alkyl group” includes linear or branched ones having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl and the like. A straight-chain or branched one having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, n-propoxy and i-propoxy is mentioned, and the "lower alkylthio group" is a straight chain such as methylthio, ethylthio, n-propylthio and i-propylthio. A "lower alkoxycarbonyl group" includes a linear or branched one having 1 to 6 carbon atoms such as methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl.
[0013]
Further, in the description, "heterocycle" in "5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof" refers to a saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic nitrogen atom, oxygen, Heterocyclic group which may contain one or more atoms and / or sulfur atoms, such as pyrrolidyl, piperidyl, piperazyl, morpholyl, thiomorpholyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolylthiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazyl , Pyracyl, pyridonyl, etc., and the “condensed ring” is a condensed ring of the above “heterocycle” and benzene or a condensed ring of “heterocycle”, for example, indolyl, tetrahydroquinolyl, benzoxazolyl Zinyl, benzothiazolidinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, quino Le, isoquinolyl, quinazolyl, quinoxalyl, cinnolyl or the like.
The general formula (1) of the compound of the present invention may be in a free form or a pharmaceutically acceptable salt form. Pharmaceutically acceptable salts include inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, etc.) and organic acid salts (acetate, fumarate, oxalate, citrate, tosylate) Salts) and salts with bases (eg, sodium salts, potassium salts, etc.). Further, the general formula (1) and the addition salt thereof of the compound of the present invention may be an inner salt or an addition product thereof, a solvate or a hydrate thereof or the like.
[0014]
The compound of the present invention can be produced, for example, by the following method.
That is, the compound represented by the general formula (1) is represented by the general formula (3)

Wherein R 1 and ring Ar represent the same as described above, and R 5 represents a lower alkyl group, an araalkyl group which may have a substituent, or an acyl group. In a suitable solvent such as water, acetic acid, methanol or a mixture thereof, a suitable acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid or the like, or a suitable dealkylating agent such as trimethylsilyl iodide, triodor It can be synthesized by reacting at 20 to 120 ° C. for 1 to 72 hours using boron chloride or the like.
Further, the compound represented by the general formula (1) is represented by the general formula (4)

[Wherein, R 1, R 5 and ring Ar represent the same as described above, and R 6 represents a lower alkyl group, an araalkyl group which may have a substituent, or an acyl group.] A compound in which R6 is a lower alkyl group or an aralkyl group which may have a substituent is dissolved in a suitable solvent such as water, acetic acid or a mixture thereof in a suitable acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, It can be synthesized by reacting with trifluoroacetic acid or the like or a suitable dealkylating agent such as trimethylsilyl iodide or boron tribromide at 20 to 120 ° C. for 5 to 72 hours. Alternatively, the compound can be synthesized by reacting the appropriate acid and dealkylating agent stepwise twice.
In the compound represented by the general formula (1) thus obtained, the ring Ar is the general formula (2) and R2, R3, or R4 is CH₂The compound represented by OH may be prepared by converting a compound having a corresponding R2, R3 or R4 which is a formyl group into a suitable solvent such as water, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran or a mixture thereof, and a suitable reducing agent such as borohydride. It can be synthesized by reacting with sodium or the like at −20 to 100 ° C. for 0.5 to 48 hours.
Further, among the compounds represented by the general formula (1), a compound in which the ring Ar is the general formula (2) and R 2, R 3, or R 4 is a hydroxyl group has a structure in which the corresponding R 2, R 3, or R 4 is halogen. A compound which is a lower alkoxy group which may be substituted with an atom, in a suitable solvent such as water, acetic acid, dichloromethane, chloroform, acetonitrile or a mixture thereof, and a suitable acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, It can be synthesized by reacting with trifluoroacetic acid or the like or a suitable dealkylating agent such as trimethylsilyl iodide or boron tribromide at 0 to 120 ° C. for 3 to 72 hours.
Further, among the compounds represented by the general formula (1), a compound in which the ring Ar is the general formula (2) and R2, R3, or R4 is an acetamido group is a compound in which the corresponding R2, R3, or R4 is amino. The compound as a group is dissolved in a suitable solvent such as acetic acid, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, ethyl acetate or a mixture thereof using a suitable acetylating agent such as acetic anhydride, acetyl chloride, etc. Alternatively, it can be synthesized by reacting at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 10 hours in the presence of a suitable base such as potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, pyridine and the like.
[0015]
The compound represented by the general formula (3), which is a synthetic intermediate, can be obtained by converting a compound represented by the general formula (4) in which R6 is an acyl group into a suitable solvent such as water, methanol, ethanol, , 4-dioxane or a mixture thereof, using a suitable base, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, ammonia, etc. at 0 to 100 ° C for 0.5 to 24 hours. It can be synthesized by reacting for a time.
Further, the compound represented by the general formula (3) is a compound represented by the general formula (4) wherein R6 is a benzyl group which may have a substituent, for example, methanol, It is synthesized by hydrogenation in ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or a mixture thereof using an appropriate catalyst such as palladium carbon at normal pressure or under pressure at 20 to 80 ° C. for 2 to 72 hours. can do. In the compound represented by the general formula (3), the ring Ar is the general formula (2), and R2, R3, or R4 is CH.₂The compound represented by OH may be prepared by converting a compound having a corresponding R2, R3 or R4 which is a formyl group into a suitable solvent such as water, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran or a mixture thereof, and a suitable reducing agent such as borohydride. It can be synthesized by reacting with sodium or the like at −20 to 100 ° C. for 0.5 to 48 hours.
Further, among the compounds represented by the general formula (3), a compound in which the ring Ar is the general formula (2) and R 2, R 3, or R 4 is a hydroxyl group has a structure in which the corresponding R 2, R 3, or R 4 is a halogen atom A compound which is a lower alkoxy group which may be substituted with an appropriate dealkylating agent, for example, trimethylsilyl iodide, boron tribromide or the like in a suitable solvent such as dichloromethane, chloroform, acetonitrile or a mixture thereof. , At 0 to 120 ° C. for 3 to 72 hours.
Further, among the compounds represented by the general formula (3), a compound in which the ring Ar is the general formula (2) and R2, R3, or R4 is an amino group is a compound in which the corresponding R2, R3, or R4 is nitro. The compound as a group is prepared in a suitable solvent such as water, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran or a mixture thereof using a suitable reducing agent such as sodium borohydride at -20 to 100 ° C for 0.5 to 48 ° C. The reaction can be carried out for a period of time or by hydrogenation at 20 to 80 ° C. for 2 to 72 hours under normal pressure or under pressure using an appropriate catalyst such as palladium carbon.
Further, among the compounds represented by the general formula (3), a compound in which the ring Ar is the general formula (2) and R2, R3 or R4 is a lower alkoxycarbonyl group is a compound represented by the corresponding R2, R3 or R4 Is a formyl group in a suitable alcoholic solvent such as methanol, ethanol or the like, using a suitable cyanide salt such as sodium cyanide and a suitable oxidizing agent such as manganese dioxide at 0 to 100 ° C. For 0.5 to 12 hours.
Further, among the compounds represented by the general formula (3), a compound in which the ring Ar is the general formula (2) and R2, R3, or R4 is a carboxy group is a compound in which the corresponding R2, R3, or R4 is lower. The compound which is an alkoxycarbonyl group is prepared by using a suitable base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide or the like in a suitable solvent such as water, methanol, ethanol or a mixture thereof at 0 to 100 ° C. The compound is synthesized by reacting for 0.5 to 12 hours, or in the compound represented by the general formula (4), the ring Ar is the general formula (2), and R2, R3, or R4 is a lower alkoxycarbonyl group. A compound in which R6 is an acyl group is prepared by adding an appropriate base such as sodium hydroxide or hydroxide in a suitable solvent such as water, methanol, ethanol or a mixture thereof. Helium, it can be synthesized by reacting for 0.5 to 12 hours at 0 to 100 ° C. with lithium hydroxide. Further, among the compounds represented by the general formula (3), a compound in which the ring Ar is the general formula (2) and R 2, R 3 or R 4 is a carbamoyl group is a compound in which the corresponding R 2, R 3 or R 4 is cyano The compound which is a group is synthesized by reacting in a suitable solvent such as water, ethanol or a mixture thereof with a suitable acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid at -20 to 100 ° C for 0.5 to 48 hours. Alternatively, among the compounds represented by the general formula (3), a compound in which the ring Ar is the general formula (2) and R 2, R 3 or R 4 is a carboxy group may be added to ammonia or an ammonia equivalent, for example, chloride Ammonium or the like is dissolved in a suitable solvent such as dichloromethane, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide or a mixture thereof, and a suitable condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide. The reaction is carried out using diethyl cyanophosphate, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride or the like at 0 to 120 ° C. for 1 to 48 hours in the absence of a base or in the presence of a suitable base such as triethylamine. Can be synthesized.
Further, among the compounds represented by the general formula (3), a compound in which the ring Ar is the general formula (2) and R2, R3, or R4 is an aminomethyl group has a corresponding R2, R3, or R4. After reacting the compound which is a formyl group with ammonia, or an ammonia equivalent, such as ammonium chloride, in a suitable solvent such as methanol, ethanol or a mixture thereof at -20 to 80 ° C. for 1 to 48 hours, Using a suitable reducing agent, for example, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, or the like, it is synthesized by reacting at 0 to 80 ° C. for 2 to 8 hours, or among the compounds represented by the general formula (3), A compound in which the ring Ar is of the general formula (2) and R2, R3 or R4 is a formyl group is converted into a suitable solvent such as methanol, ethanol, isopropanol or In a mixed solution thereof, using a suitable reducing agent, for example, sodium borohydride, lithium aluminum hydride or the like, and reacted at 0 to 80 ° C. for 0.5 to 8 hours, no solvent or a suitable solvent, For example, after reacting with a suitable halogenating agent such as thionyl chloride, phosphorus tribromide or the like in chloroform, dichloromethane or the like at 0 to 80 ° C for 0.5 to 4 hours, no solvent or a suitable solvent such as ethanol, It can be synthesized by reacting ammonia or an ammonia equivalent, such as ammonium chloride, in isopropanol or a mixture thereof at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 24 hours.
In the compound represented by the general formula (3), the ring Ar is the general formula (2), and R 2, R 3, or R 4 may have a substituent, or a 4-pyridone-1-yl group, or The compound having a pyrrol-1-yl group can be prepared by converting a compound having an amino group corresponding to R2, R3 or R4 into an appropriate solvent such as water, acetic acid, methanol, N, N-dimethylformamide or a mixture thereof. , Without a catalyst, or in the presence of a suitable acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid or the like using a corresponding reagent such as dihydropyran-4-one or 2,5-dimethoxytetrahydrofuran at 20 to 120 ° C. It can be synthesized by reacting for 0.5 to 48 hours.
[0016]
The compound represented by the general formula (4), which is a synthetic intermediate, has the general formula (5)

Wherein R1, R5 and R6 represent the same as described above, and R7 represents a halogen atom.

[Wherein, ring Ar represents the same as described above, and R8 and R9 are the same or different and are each composed of a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, or B, R8 and R9, and are a 5- to 7-membered heterocyclic ring. An arylboron derivative represented by the following formula: in an appropriate solvent, for example, toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N-methyl-2-pyrrolidone or a mixture thereof. In the presence of a suitable catalyst such as (tetrakis (triphenylphosphine)) palladium (0), (bis (diphenylphosphinoferrocene)) dichloropalladium (II) and a suitable base such as triethylamine, diisopropylethylamine, sodium carbonate, etc. It can be synthesized by reacting at 20 to 140 ° C. for 2 to 72 hours.
In the compound represented by the general formula (4), the ring Ar is the general formula (2), and R2, R3, or R4 is CH₂The compound represented by OH may be prepared by converting a compound having a corresponding R2, R3 or R4 which is a formyl group into a suitable solvent such as water, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran or a mixture thereof, and a suitable reducing agent such as borohydride. It can be synthesized by reacting with sodium or the like at −20 to 100 ° C. for 0.5 to 24 hours.
Further, among the compounds represented by the general formula (4), a compound in which the ring Ar is the general formula (2) and R2, R3, or R4 is an amino group is a compound in which the corresponding R2, R3, or R4 is nitro. The compound as a group is prepared in a suitable solvent such as water, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran or a mixture thereof using a suitable reducing agent such as sodium borohydride at -20 to 100 ° C for 0.5 to 48 ° C. The reaction can be carried out for a period of time or by hydrogenation at 20 to 80 ° C. for 2 to 72 hours under normal pressure or under pressure using an appropriate catalyst such as palladium carbon.
Further, among the compounds represented by the general formula (4), a compound in which the ring Ar is the general formula (2) and R 2, R 3, or R 4 is an alkyl group substituted with a halogen atom has a corresponding R 2, A compound in which R3 or R4 is an alkyl group substituted with a corresponding hydroxyl group is reacted with a suitable solvent such as dichloromethane, chloroform, ethyl acetate or a mixture thereof in a suitable suitable halogenating agent such as thionyl chloride, It can be synthesized by reacting with phosphorus bromide at 0 to 80 ° C for 0.5 to 10 hours.
The compound represented by the general formula (5) as a raw material compound is represented by the general formula (7)

[Wherein R1, R5 and R6 represent the same as described above], without solvent or in a suitable solvent such as acetic acid, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or In these mixed solutions and the like, a suitable halogenating agent, for example, bromine, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide or the like can be used and reacted at -20 to 120 ° C. for 2 to 72 hours to be synthesized. .
Here, the compound represented by the general formula (7) can be synthesized by a method shown in the following scheme.

[Wherein, R 1 and R 6 represent as described above]
That is, the compound represented by the general formula (8) is
Formula R6-X1
(In the formula, R6 represents as described above, and X1 represents a halogen atom.)
And a suitable solvent such as silver oxide, trioxide, etc. in a solvent-free or suitable solvent such as benzene, toluene, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dichloromethane, N, N-dimethylformamide or a mixture thereof. The reaction is carried out at 20 to 140 ° C. for 2 to 48 hours in the presence of silver fluoroacetate or the like or a suitable base such as sodium hydride, potassium carbonate, triethylamine, pyridine or the like to obtain a compound represented by the general formula (9). Using a suitable peroxide such as m-chloroperbenzoic acid or magnesium monoperoxyphthalate in a solvent such as benzene, dichloromethane, ethyl acetate, methanol or acetonitrile, and reacting at 0 to 80 ° C. for 4 to 72 hours. To a general formula (10), which is free of solvent or a suitable solvent such as acetic acid, ethyl acetate In toluene, 1,4-dioxane or a mixture thereof, a suitable acid anhydride, for example, acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride or the like, and reacted at 40 to 120 ° C. for 2 to 48 hours, without solvent, or In a suitable solvent such as acetic acid, methanol, ethanol, acetonitrile or a mixture thereof, the reaction is carried out at 20 to 120 ° C. for 2 to 72 hours using water to obtain the general formula (11).
Formula R5-X1 (wherein R5 and X1 represent the same as described above)
And a suitable solvent, such as benzene, toluene, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide or a mixture thereof, in a solvent-free or suitable solvent such as benzene, toluene, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide or the like. Alternatively, it can be synthesized by reacting at 20 to 140 ° C. for 2 to 48 hours in the presence of a suitable base such as sodium hydride, potassium carbonate, triethylamine, pyridine and the like.
The compound represented by the general formula (7) can be obtained by adding the compound represented by the general formula (11) without solvent or in a suitable solvent such as dichloromethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran or the like, to a suitable halogenating agent such as thionyl chloride, After reacting at 20 to 140 ° C. for 2 to 48 hours using phosphorus oxychloride, phosphorus tribromide or the like, no solvent or a suitable solvent such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide or a mixture thereof,
Formula R5-OH
(Wherein R5 represents as described above)
Can be synthesized by reacting at 0 to 140 ° C. for 2 to 48 hours in the presence of an appropriate base, for example, sodium hydride, potassium carbonate or the like.
In addition, among the compounds represented by the general formula (7), the general formula (7-a) wherein R5 and R6 are the same

[Wherein, R1 represents the same as described above, and R10 represents a lower alkyl group or an araalkyl group which may have a substituent]
The compound represented by the general formula (12)

[Wherein, R 1 represents as described above]
In a solvent-free or suitable solvent such as benzene, toluene, ethyl acetate, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or a mixture thereof,
Formula R10-X1 (wherein X1 and R10 represent R10 as described above)
At 20 to 140 ° C. in the presence of a suitable silver salt such as silver oxide, silver trifluoroacetate or the like, or a suitable base such as sodium hydride, potassium carbonate, triethylamine or pyridine. It can be synthesized by reacting for ~ 48 hours.
[0017]
【Example】
The present invention will be described in more detail by describing Reference Examples and Examples of the compound of the present invention. However, this does not limit the present invention, and may be changed without departing from the scope of the present invention.
[0018]
<Reference Example 1>
5- Phenylcarbonyloxyisoquinoline

To a solution of 5-hydroxyisoquinoline (15.0 mg, 103 mmol) in dichloromethane (300 mL) was added triethylamine (10.9 mg, 108 mmol) and cooled to 0C. Benzoyl chloride (15.2 mg, 108 mmol) was added dropwise with stirring, and the temperature was raised to room temperature. After stirring at room temperature for 6 hours, dichloromethane was added, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. 26.6 mg of the title compound was obtained as a light brown liquid. Yield quantitative.
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 7.68 (2H, t, J 7.3), 7.75 (1H, d, J 5.9), 7.79-7.85 (3H, m), 8. 12-8.16 (1H, m), {8.28} (2H, d, J 7.3), {8.55} (1H, d, J 5.9), 9.45 (1H, s).
[0019]
<Reference Example 2>
5- Phenylcarbonyloxyisoquinoline N- Oxide

To a solution of the compound of Reference Example 1 (1.92 mg, 7.70 mmol) in dichloromethane (100 mL) was added m-chloroperbenzoic acid (65%, 2.45 mg, 9.24 mmol), and the mixture was added at room temperature. Stir for 6 hours. A saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. 2.35 mg of the title compound was obtained as a light brown powder. Yield quantitative.
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {7.61} (1H, d, J 7.8), 7.67 (2H, t, J 8.3), 7.75 (1H, t, J 7.8), 7 .82 {(1H, t, J 8.3), 7.86-7.88 (2H, m), 8.14 (1H, d, J 7.3), 8.26 (2H, d, J 8) .3), {9.07} (1H, Δs).
[0020]
<Reference example 3>
1,2- Dihydro -1- Oxo −5- Phenylcarbonyloxyisoquinoline

Acetic anhydride (100 mL) was added to the compound of Reference Example 2 (29.9 g, 0.123 mmol), and the mixture was heated under reflux for 4 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethanol and water were added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. The solvent was distilled off, and ethanol was added to the residue. The precipitated powder was collected by filtration, washed with ethanol, and dried. 19.0 mg of the title compound was obtained as a brown powder. Yield 64%.
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 6.40 (1H, d, J 7.3), 7.21 (1H, t, J 6.3), 7.57 (1H, t, J 7.8), 7 .64-7.72 (3H, m), {7.81} (1H, t, J 7.3), 8.16 (1H, d, J 7.3), 8.23 (2H, d, J 7) .8), {11.45} (1H, brs).
[0021]
<Reference example 4>
5- Acetoxy -1,2- Dihydro -1- Oxoisoquinoline

Acetic anhydride (5 mL) was added to a solution of 5-hydroxyisoquinoline (5.00 mg, 34.4 mmol) in pyridine (30 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a brown liquid (6.70 g). To this, dichloromethane (80 mL) and m-chloroperbenzoic acid (65%, 11.0 g, 41.3 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted 10 times with dichloromethane. The dichloromethane layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. Acetic anhydride (50 mL) was added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethanol and water were added to the residue, and the mixture was stirred at 80 ° C for 30 minutes. The reaction solution was concentrated, and ethanol was added to the residue. The precipitated powder was collected by filtration, washed with ethanol, and dried. 2.93 mg of the title compound was obtained as a brown powder. Yield 42%.
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 2.40 (3H, s), 6.47 (1H, d, J 7.3), 7.20 (1H, t, J 6.8), 7.49-7. 51 {(2H, m), {8.09} (1H, t, J 4.4), {11.41} (1H, brs).
[0022]
<Reference Example 5>
1- Methoxy −5- Phenylcarbonyloxyisoquinoline

Silver (I) oxide (57.9 mg, 250 mmol) and methyl iodide (30 mL) were added to a toluene (300 mL) solution of the compound of Reference Example 3 (22.1 mg, 83.3 mmol), and 8 Heated to reflux for hours. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate == 20: 1 → 10: 1). 9.83 mg of the title compound was obtained as a white powder. Yield 42%.
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 4.10 (3H, s), 7.29 (1H, d, J 5.8), 7.66-7.73 (3H, m), 7.77 (1H, dd) , J 1.0, 7.8), 7.82 (1H, t, J 7.3), 8.05 (1H, d, J 5.8), 8.16 (1H, d, J 7. 8), {8.26} (2H, d, J 7.3).
[0023]
<Reference Example 6>
5- Acetoxy -1- Methoxyisoquinoline

Using the compound of Reference Example 4 (2.90 g, 14.3 mmol), 2.23 g of the title compound as a white powder was obtained in the same manner as in Reference Example 5. Yield 67%.
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 2.45３ (3H, s), 4.08 (3H, s), 7.35 (1H, d, J 6.3), 7.57 (1H, d, J 7. 8), {7.65} (1H, t, J 7.8), 8.06 (1H, d, J 6.3),
8.10 (1H, d, J 7.8).
[0024]
<Example 1>
4- Bromo -1- Methoxy −5- Phenylcarbonyloxyisoquinoline

A solution of the compound of Reference Example 5 (9.83 mg, 35.2 mmol) in N, N-dimethylformamide (200 mL) was cooled to 0 ° C., and stirred with N-bromosuccinimide (6.39 mg, 35.2 mmol). 9 mmol) was added in small portions. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, the mixture was heated to room temperature and stirred for 16 hours. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate == 20: 1 → 10: 1). 11.6 mg of the title compound was obtained as a white powder. Yield 92%.
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 4.10３ (3H, s), 7.66 (2H, t, J 8.3), 7.77-7.82 (3H, m), 8.22 (2H, d) , {J} 8.3), {8.26} (1H, @s), {8.28-8.32} (1H, @m).
[0025]
<Example 2>
5- Acetoxy -4- Bromo -1- Methoxyisoquinoline

Using the compound of Reference Example 6 (980 mg, 4.51 mmol), the title compound as a white powder, 1.10 mg, was obtained in the same manner as in Example 1. 82% yield.
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 2.42 (3H, s), 4.07 (3H, s), 7.65 (1H, d, J 7.8), 7.76 (1H, t, J 7. 8), {8.23} (1H, d, J 7.8), {8.25} (1H, s).
[0026]
<Example 3>
1- Methoxy -4- Phenyl −5- Phenylcarbonyloxyisoquinoline

Phenyl boric acid (688 mg, 5.64 mmol), bis (diphenylphosphinoferrocene) dichloropalladium (II) (206) were added to a solution of the compound of Example 1 (1.01 mg, 2.82 mmol) in toluene (50 mL). mg, 0.282 mmol) and a 2 mol / L aqueous solution of sodium carbonate (2.82 ml) were added, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. The reaction solution was filtered through celite, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 20: 1). 953 mg of the title compound was obtained as a white powder. 95% yield.
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.13} (3H, s), 6.79Ｈ (1H, t, J 6.8), 7.05 (2H, t, J 7.8), 7.21 (2H, d, J 7.8), 7.36 (3H, t, J 7.3), 7.52 (2H, d, J 7.3), 7.58-7.64 (2H, m), 7 .74-7.78} (2H, m), {8.30} (1H, d, J 8.3).
[0027]
<Examples 4 to 28>
Using the compound of Example 1 and any of the phenylboric acids described in Table A below, the compounds described in Table B below were obtained in the same manner as in Example 3.
[0028]
[Table A]

[0029]
[Table B]

[0030]
<< Compound of Example 4 >>
1- Methoxy -4- (3- Methylphenyl ) -5 Phenylcarbonyloxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {2.03} (3H, s), 4.13 (3H, s), 6.52 (1H, d, J 7.3), 6.92 (1H, t, J 7. 8), {6.98} (2H, m), {7.38} (2H, t, J 7.8), 7.52 (2H, d, J 7.8), 7.60-7.63 (2H, m), {7.73-7.77} (2H, m), {8.27} (1H, d, J 7.3).
[0031]
<< Compound of Example 5 >>
1- Methoxy -4- (4- Methylphenyl ) -5 Phenylcarbonyloxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {1.87} (3H, s), 4.13 (3H, s), 6.82 (2H, d, J 7.8), 7.06 (2H, d, J 7. 8), {7.39} (2H, t, J 7.8), {7.54} (2H, d, J 7.8), 7.60-7.62７ (2H, m), {7.68} (1H, t, J 7.8), 7.72１ (1H, s), 7.75 (1H, d, J 7.8), 8.29 (1H, d, J 9.3).
[0032]
<< Compound of Example 6 >>
4- (3- Fluorophenyl ) -1- Methoxy −5- Phenylcarbonyloxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, Δδ): {4.14} (3H, Δs), {6.52-6.56} (1H, Δm), {7.04-7.09} (3H, Δm), {7.41} (2H, Δt, J {7.8), {7.59-7.67} (4H, m), {7.75-7.79} (2H, m), {8.31} (1H, d, J 7.8).
[0033]
<< Compound of Example 7 >>
4- (4- Fluorophenyl ) -1- Methoxy −5- Phenylcarbonyloxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.13} (3H, s), 6.82 (2H, t, J 8.8), 7.21-7.25 (2H, m), 7.41 (2H, t) , {J} 7.8), {7.59-7.65} (4H, m), {7.74-7.78} (2H, m), {8.30} (1H, d, J 8.8).
[0034]
<< Compound of Example 8 >>
4- (3,4- Difluorophenyl ) -1- Methoxy −5- Phenylcarbonyloxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, Δδ): {4.13} (3H, Δs), {7.00-7.03} (2H, Δm), {7.27-7.32} (1H, Δm), {7.46} (2H, Δt, J {7.3), {7.65-7.70} (4H, Δm), {7.76-7.80} (2H, Δm), {8.30} (1H, Δd, ΔJ 7.8).
[0035]
<< Compound of Example 9 >>
1- Methoxy -4- (3- Methoxyphenyl ) -5 Phenylcarbonyloxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {3.52} (3H, s), 4.13 (3H, s), 6.28 (1H, d, J 7.8), 6.71 (1H, s), 6. 76 (1H, d, J 7.3), 6.95 (1H, t, J 8.8), 7.38 (2H, t, J 7.8), 7.56 (2H, d, J 7) .8), {7.62-7.63} (2H, m), {7.73-7.77} (2H, m), {8.29} (1H, d, J 8.3).
[0036]
<< Compound of Example 10 >>
1- Methoxy -4- (4- Methoxyphenyl ) -5 Phenylcarbonyloxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 3.41 (3H, s), 4.12 (3H, s), 6.56 (2H, d, J 8.3), 7.10 (2H, d, J 8. 3), {7.39} (2H, Δt, ΔJ 7.3), {7.58-7.63} (4H, Δm), {7.72-7.76} (2H, Δm), {8.29} (1H, Δd) , {J} 8.3).
[0037]
<< Compound of Example 11 >>
1- Methoxy −5- Phenylcarbonyloxy -4- (3,4,5- Trimethoxyphenyl ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, Δδ): {3.11} (3H, Δs), {3.66} (6H, Δs), {4.13} (3H, Δs), {6.49} (2H, Δs), {7.42} (2H, Δt) , J 8.3), 7.59-7.68４ (4H, m), 7.75 (1H, t, J 7.8), 7.79 (1H, s), 8.29 (1H, dd) , J 1.0, 7.8).
[0038]
<< Compound of Example 12 >>
1- Methoxy -4- (3- Nitrophenyl ) -5 Phenylcarbonyloxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, Δδ): {4.15} (3H, Δs), {7.31-7.37} (3H, Δm), {7.51-7.55} (3H, Δm), {7.62} (1H, Δt, J {7.3), {7.69-7.72} (2H, m), {7.80} (1H, t, J 8.3), {7.84} (1H, s), {8.03} (1H, t, J 2.0), {8.33} (1H, d, J 8.3).
[0039]
<< Compound of Example 13 >>
1- Methoxy -4- (4- Nitrophenyl ) -5 Phenylcarbonyloxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.15} (3H, s), 7.32２ (2H, t, J 7.8), 7.48-7.58 (5H, m), 7.71 (1H, d) , {J} 6.3), {7.79-7.87} (4H, m), {8.33} (1H, d, J 7.8).
[0040]
<< Compound of Example 14 >>
4- (3- Aminophenyl ) -1- Methoxy −5- Phenylcarbonyloxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 4.12 (3H, s), 4.89 (2H, brs), 5.99 (1H, d, J 7.8), 6.29 (1H, d, J 7. 8), {6.44} (1H, s), {6.59} (1H, t, J 7.8), 7.38 (2H, t, J 7.8), {7.58-7.63} (4H, m), {7.71-7.75} (2H, m), {8.27} (1H, d, J 8.3).
[0041]
<< Compound of Example 15 >>
4- (4- Dimethylaminophenyl ) -1- Methoxy −5- Phenylcarbonyloxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {2.57} (6H, s), 4.12 (3H, s), 6.34 (2H, d, J 8.8), 6.98 (2H, d, J 8. 8), {7.35} (2H, Δt, ΔJ 8.3), {7.57-7.59} (4H, Δm), {7.70-7.74} (2H, Δm), {8.27} (1H, Δd) , {J} 8.3).
[0042]
<< Compound of Example 16 >>
4- (3- Formylphenyl ) -1- Methoxy −5- Phenylcarbonyloxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 4.15 (3H, s), ２３7.23-7.33 (4H, m), 7.48 (2H, d, J 6.8), 7.54-7.61. (2H, m), {7.67} (1H, dd, J 1.0, 7.8), 7.74 (1H, s), 7.77-7.80 (2H, m), 8.33 ( 1H, dd, J 1.0, 8.3), 9.78 (1H, s).
[0043]
<< Compound of Example 17 >>
4- (4- Formylphenyl ) -1- Methoxy −5- Phenylcarbonyloxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 4.15 (3H, s), 7.30 (2H, t, J 7.8), 7.42 (2H, d, J 7.8), 7.50-7. 55 {(5H, Δm), {7.68} (1H, Δd, ΔJ 7.3), {7.77-7.81} (2H, Δm), {8.32} (1H, Δd, ΔJ 8.3), {9. 59 ° (1H, Δs).
[0044]
<< Compound of Example 18 >>
4- (3- Cyanophenyl ) -1- Methoxy −5- Phenylcarbonyloxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 4.14 (3H, s), 7.14 (1H, d, J 7.8), 7.25 (1H, t, J 7.8), 7.42 (2H, t, {J} 7.8), {7.55-7.59} (3H, m), {7.65-7.70} (3H, m), {7.77-7.81} (2H, m), 8.3. (1H, dd, J 1.0, 8.3).
[0045]
<< Compound of Example 19 >>
4- (4- Cyanophenyl ) -1- Methoxy −5- Phenylcarbonyloxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 4.14 (3H, s), 7.39-7.47 (6H, m), 7.57 (2H, d, J 6.8), 7.66-7.70. (2H, m), {7.77-7.81} (2H, m), {8.32} (1H, d, J 8.3).
[0046]
<< Compound of Example 20 >>
1- Methoxy −5- Phenylcarbonyloxy -4- (3- Trifluoromethylphenyl ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.15} (3H, s), 7.09 (1H, d, J 7.8), 7.28 (1H, t, J 7.8), 7.36 (2H, t, {J} 7.3), {7.50-7.52} (4H, $ m), {7.60-7.68} (2H, $ m), {7.76-7.80} (2H, $ m), $ 8.32. (1H, d, J 8.3).
[0047]
<< Compound of Example 21 >>
1- Methoxy −5- Phenylcarbonyloxy -4- (4- Trifluoromethylphenyl ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, Δδ): {4.15} (3H, Δs), {7.34-7.39} (4H, Δm), {7.45} (2H, Δd, ΔJ 8.3), {7.54} (2H, Δd) , J 6.8), 7.60 (1H, t, J 7.3), 7.68 (1H, dd, J1.5, 7.8), 7.77-7.81 (2H, m) , {8.32} (1H, dd, J 1.5, 8.3).
[0048]
<< Compound of Example 22 >>
1- Methoxy −5- Phenylcarbonyloxy -4- ( Biphenyl -3- Il ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.15} (3H, s), {7.03} (1H, d, J 7.8), 7.14 (1H, t, J 7.3), 7.22-7. 27} (3H, m), {7.33-7.35} (1H, m), {7.39-7.47} (7H, m), {7.56} (1H, t, J 7.3), 7.64 (1H, d, J 7.8), 7.77 (1H, t, J 7.8), 7.84 (1H, s), 8.31 (1H, d, J 7.8).
[0049]
<< Compound of Example 23 >>
1- Methoxy −5- Phenylcarbonyloxy -4- ( Biphenyl -4- Il ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, Δδ): {4.15} (3H, Δs), {7.23-7.32} (9H, Δm), {7.36-7.39} (3H, Δm), {7.58} (2H, Δd, J 6.8), {7.65} (1H, dd, J 1.0, 7.8), 7.77 (1H, t, J 7.8), 7.81 (1H, s), 8.31 (1H, dd, J 1.0, 7.8).
[0050]
<< Compound of Example 24 >>
1- Methoxy -4- (2- Naphthyl ) -5 Phenylcarbonyloxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 4.16 (3H,） s), 6.88 (2H, t, J 7.8), 7.20-7.23 (3H, m), 2.84-7.34. (2H, m), {7.39} (1H, t, J 7.3), 7.50 (1H, d, J 7.8), 7.55 (1H, d, J 8.3), 7.5. 64 (1H, dd, J 1.5, 7.8), 7.73-7.80 (3H, m), 7.85 (1H, s), 8.33 (1H, dd, J 1.0 , {8.3).
[0051]
<< Compound of Example 25 >>
1- Methoxy −5- Phenylcarbonyloxy -4- ( Pyridine -3- Il ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.15} (3H, s), {7.00-7.04} (1H, dd, J 4.9, 7.8), 7.41 (2H, t, J 7.8). ), {7.56} (2H, d, J 7.8), {7.62-7.71} (3H, m), {7.77-7.81} (2H, m), {7.95} (1H, dd, J 1.5, 4.9), 8.32 (1H, dd, J 1.5, 8.3), 8.45 (1H, d, J 2.4).
[0052]
<< Compound of Example 26 >>
1- Methoxy −5- Phenylcarbonyloxy -4- ( Thiophene -3- Il ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 4.12 (3H, s), 7.02 (1H, dd, J, 1.0, 4.9), 7.13 (1H, dd, J 2.9, 4.9). ), {7.32} (1H, dd, J 1.0, 2.9), 7.44 (2H, t, J 8.3), 7.63-7.71 (2H, m), 7.72 −7.78} (4H, Δm), {8.28} (1H, Δd, ΔJ 8.3).
[0053]
<< Compound of Example 27 >>
1- Methoxy −5- Phenylcarbonyloxy -4- (2,3- Dihydro -1,3- Dioxoindene −5- Il ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.12} (3H, s), 5.37 (1H, s), 5.87 (1H, s), 6.52 (1H, d, J 7.8), 6. 62 (1H, dd, J 2.0, 7.8), 6.70 (1H, d, J 2.0), 7.46 (2H, t, J 7.8), 7.62-7. 68 {(4H, m), {7.73-7.77} (2H, m), {8.28} (1H, dd,
J 1.0, 8.3).
[0054]
<< Compound of Example 28 >>
4- ( Benzofuran -2- Il ) -1- Methoxy −5- Phenylcarbonyloxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 4.18３ (3H, s), 6.89 (1H, s), 6.97-7.00 (2H, m), 7.05 (2H, t, J 7.8). ), {7.12} (1H, d, J 8.8), 7.29 (1H, d, J 6.8), 7.35 (1H, t, J 7.3), 7.51 (2H, d, J 7.8), 7.74 (1H, d, J 7.8), 7.82 (1H, t, J 7.8), 8.13 (1H, s), 8.33 (1H) , D, J 7.8).
[0055]
<Example 29>
4- (4- Aminophenyl ) -1- Methoxy −5- Phenylcarbonyloxyisoquinoline

To a solution of the compound of Example 13 (76.2 mg, 0.198 mmol) in methanol (30 mL) was added 10% palladium carbon (15.0 mg), and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere at a pressure of 196 kPa for 5 hours. did. The reaction solution was filtered through celite, and the solvent of the filtrate was distilled off. This gave 70.4 mg of the title compound as a brown powder. Yield quantitative.
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 4.11 (3H, s), 4.69 (2H, brs), 6.28 (2H, d, J 8.3), 6.85 (2H, d, J 8. 3), {7.39} (2H, t, J 7.8), 7.39Ｈ (2H, t, J 7.8), {7.56-7.62} (4H, m), {7.67} (1H, s), {7.71} (1H, t, J 8.3), {8.25} (1H, d, J 8.3).
[0056]
<Example 30>
5- Acetoxy -4- (3- Formylphenyl ) -1- Methoxyisoquinoline

Using the compound of Example 2 (300 mg, 1.01 mmol) and 3-formylphenylboric acid (228 mg, 1.52 mmol), the title compound as a white powder, 262 mg in the same manner as in Example 3. Got. Yield 81%.
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {1.28} (3H, s), 4.13 (3H, s), 7.52 (1H, d, J 7.8), 7.66 (1H, d, J 7. 8), {7.70-7.76} (2H, m), 7.83 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.98 (1H, d, J 7.8), 8. 27 {(1H, d, J 7.8), {10.10} (1H, s).
[0057]
<Example 31>
5- Acetoxy -1- Methoxy -4- (4- Methoxycarbonylphenyl ) Isoquinoline

Using the compound of Example 2 (200 mg, 0.675 mmol) and 4-methoxycarbonylphenylboric acid (182 mg, 1.01 mmol) in the same manner as in Example 3, the title compound as a white powder, 192 mg was obtained. Yield 81%.
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {1.29} (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.13 (3H, s), 7.47 (2H, d, J 8.3), 7. 52} (1H, d, J 7.8), 7.73 (1H, t, J 7.8), 7.80 (1H, s), 8.05 (2H, d, J 8.3), 8 .26} (1H, d, J 7.8).
[0058]
<Example 32>
5- Hydroxy -1- Methoxy -4- Phenylisoquinoline

To a solution of the compound of Example 3 (953 mg, 2.68 mmol) in ethanol (30 mL) was added a solution of potassium hydroxide (150 mg) in water (10 mL), and the mixture was heated under reflux for 2 hours. Ethanol was distilled off, and water was added to the residue. The precipitated powder was collected by filtration, washed with water, and dried. 644 mg of the title compound was obtained as a white powder. 96% yield.
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.06} (3H, s), {7.01} (2H, d, J 7.8), 7.28-7.36 (5H, m), 7.44 (1H, t) , {J} 7.8), {7.63} (1H, s), {7.71} (1H, d, J 7.8), {9.87} (1H, brs).
[0059]
<Examples 33 to 58>
Using the compounds of Examples 4 to 29, the compounds described in Table C below were obtained in the same manner as in Example 32.
[0060]
[Table C]

[0061]
<< Compound of Example 33 >>
5- Hydroxy -1- Methoxy -4- (3- Methylphenyl ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 2.34 (3H, s), 4.06 (3H, s), 7.00 (1H, d, J 6.3), 7.07-7.12 (3H, m) ), {7.22} (1H, t, J 7.8), 7.44 (1H, t, J 7.8), 7.62 (1H, s), 7.71 (1H, d, J 6. 8), {9.83} (1H, Δs).
[0062]
<< Compound of Example 34 >>
5- Hydroxy -1- Methoxy -4- (4- Methylphenyl ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {2.35} (3H, s), {4.05} (3H, s), 7.00 (1H, d, J 7.8), 7.14 (2H, d, J 7. 8), {7.19} (2H, d, J 7.8), 7.43 (1H, t, J 7.8), 7.61７ (1H, s), 7.71 (1H, d, J 7) .8), {9.81} (1H, brs).
[0063]
<< Compound of Example 35 >>
4- (3- Fluorophenyl ) -5 Hydroxy -1- Methoxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.07} (3H, s), {7.03} (1H, d, J 7.8), {7.12-7.16} (3H, m), 7.34-7.40. (1H, m), 7.46 (1H, t, J 7.8), 7.67 (1H, s), 7.72 (1H, d, J 8.3), 9.99 (1H, brs ).
[0064]
<< Compound of Example 36 >>
4- (4- Fluorophenyl ) -5 Hydroxy -1- Methoxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.06} (3H, s), {7.02} (1H, d, J 7.3), 7.15 (2H, t, J 8.8), 7.33 (2H, dd, J 5.9, 8.8), 7.64 (1H, s), 7.71 (1H, d, J
8.3), {9.93} (1H, brs).
[0065]
<< Compound of Example 37 >>
4- (3,4- Difluorophenyl ) -5 Hydroxy -1- Methoxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.06} (3H, s), {7.04} (1H, d, J 7.8), 7.13-7.16 (1H, m), 7.35-7.42. (2H, m), 7.46１ (1H, t, J） 7.8), 7.68 (1H, s), 7.72 (1H, d, J 7.8), 10.04 (1H, brs ).
[0066]
<< Compound of Example 38 >>
5- Hydroxy -1- Methoxy -4- (3- Methoxyphenyl ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 3.76 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.85-6.89 (3H, m), 7.01 (1H, d, J 7.3). ), {7.24} (1H, t, J 7.3), 7.44 (1H, t, J 8.3), 7.65 (1H, s), 7.71 (1H, d, J 8. 3), {9.87} (1H, brs).
[0067]
<< Compound of Example 39 >>
5- Hydroxy -1- Methoxy -4- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 3.79 (3H, s), 4.05 (3H, s), 6.90 (2H, d, J 8.8), 7.01 (1H, d, J 7. 8), {7.22} (2H, d, J 8.8), 7.43 (1H, t, J 7.8), 7.61 (1H, s), 7.70 (1H, d, J 7) .8), {9.82} (1H, brs).
[0068]
<< Compound of Example 40 >>
5- Hydroxy -1- Methoxy -4- (3,4,5- Trimethoxyphenyl ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 3.70３ (3H, s), 3.76 (6H, s), 4.06 (3H, s), 6.59 (2H, s), 7.02 (1H, d) , {J} 7.8), {7.44} (1H, t, J 7.8), {7.70-7.20} (2H, m), {9.89} (1H, brs).
[0069]
<< Compound of Example 41 >>
5- Hydroxy -1- Methoxy -4- (3- Nitrophenyl ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.09} (3H, s), 7.06Ｈ (1H, d, J 7.8), 7.49 (1H, t, J 7.8), 7.65 (1H, t, J 7.8), 7.75-7.76 (2H, m), 7.82Ｈ (1H, d, J 7.8), 8.14 (1H, s), 8.20 (1H, d, J 8.8), 10.13 (1H, brs).
[0070]
<< Compound of Example 42 >>
5- Hydroxy -1- Methoxy -4- (4- Nitrophenyl ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.08} (3H, s), 7.06Ｈ (1H, d, J 7.8), 7.49 (1H, t, J 7.8), 7.61 (2H, d, J 8.8), 7.72 (1H, s), 7.74 (1H, d, J 7.8), 8.21 (2H, d, J 8.8), 10.16 (1H , Brs).
[0071]
<< Compound of Example 43 >>
4- (3- Aminophenyl ) -5 Hydroxy -1- Methoxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.05} (3H, s), 4.97 (2H, brs), 6.45 (1H, d, J 7.8), 6.50-6.52 (2H, m) ), {6.95-7.01} (2H, m), {7.42} (1H, t, J 7.8), 7.59 (1H. S), 7.69 (1H, d, J 7.8). ), {9.69} (1H, brs).
[0072]
<< Compound of Example 44 >>
4- (4- Dimethylaminophenyl ) -5 Hydroxy -1- Methoxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 2,92 (6H, s), 4.04 (3H, s), Ｈ6.71 (2H, d, J 8.3), 7.00 (1H, d, J 7. 3), {7.14} (2H, d, J 8.3), 7.42 (1H, t, J 7.3), 7.60 (1H, s), 7.70 (1H, d, J 7) .3), {9.71} (1H, brs).
[0073]
<< Compound of Example 45 >>
4- (3- Formylphenyl ) -5 Hydroxy -1- Methoxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.08} (3H, s), {7.05} (1H, d, J 7.8), 7.58 (1H, t, J 7.8), 7.58 (1H, t, J 7.8), 7.68 (1H, d, J 7.8), 7.70 (1H, s), 7.74 (1H, d, J 7.8), 7.86-7. .88 {(2H, m), {10.02} (1H, brs), {10.06} (1H, s).
[0074]
<< Compound of Example 46 >>
4- (4- Formylphenyl ) -5 Hydroxy -1- Methoxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.04} (3H, s), 6.61 (1H, brs), 7.25 (1H, brt), 7.42 (1H, brd), 7.50 (2H, d) , {J} 8.3), {7.55} (1H, s), {7.85} (2H, d, J 8.3), {10.06} (1H, s).
[0075]
<< Compound of Example 47 >>
4- (3- Cyanophenyl ) -5 Hydroxy -1- Methoxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.07} (3H, s), 7.04 (3H, s), 7.47 (1H, t, J 7.8), 7.56 (1H, t, J 8. 3), {7.66-7.69} (2H, m), {7.73} (1H, d, J 7.8), {7.77-7.79} (2H, m), {10.10} (1H, brs) ).
[0076]
<< Compound of Example 48 >>
4- (4- Cyanophenyl ) -5 Hydroxy -1- Methoxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.07} (3H, s), {7.05} (1H, d, J 7.8), 7.58 (1H, t, J 7.8), 7.52 (2H, d, J 7.8), 7.68 (1H, s), 7.73 (1H, d, J 7.8), 7.81 (2H, d, J８7.8), 10.09 (1H , S).
[0077]
<< Compound of Example 49 >>
5- Hydroxy -1- Methoxy -4- (3- Trifluoromethylphenyl ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.07} (3H, s), {7.04} (1H, d, J 7.8), 7.47 (1H, t, J 7.8), 7.57-7. 70 {(5H, m), {7.74} (1H, d, J 7.3), {10.05} (1H, brs).
[0078]
<< Compound of Example 50 >>
5- Hydroxy -1- Methoxy -4- (4- Trifluoromethylphenyl ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.07} (3H, s), {7.02} (1H, d, J 7.8), 7.47 (1H, t, J 7.8), 7.54 (2H, d, {J} 7.8), {7.69-7.74} (4H, @m), {10.06} (1H, @brs).
[0079]
<< Compound of Example 51 >>
5- Hydroxy -1- Methoxy -4- ( Biphenyl -3- Il ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.08} (3H,） s), {7.04} (1H, d, J 7.3), 7.32-7.43 (2H, m), 7.44-7.48. (4H, m), {7.59-7.62} (2H, m), {7.69-7.75} (4H, m), {9.96} (1H, brs).
[0080]
<< Compound of Example 52 >>
5- Hydroxy -1- Methoxy -4- ( Biphenyl -4- Il ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.08} (3H,） s), {7.04} (1H, d, J 7.3), 7.36-7.51 (6H, m), 7.64 (2H, d) , {J} 8.3), {7.70-7.75} (4H, @m), {10.00} (1H, @brs).
[0081]
<< Compound of Example 53 >>
5- Hydroxy -1- Methoxy -4- (2- Naphthyl ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.09} (3H, s), {7.03} (1H, d, J 7.3), 7.45-7.54 (4H, m), 7.74-7.76. (2H, m), {7.82-7.84} (2H, m), {7.92-7.94} (2H, m), {9.90} (1H, brs).
[0082]
<< Compound of Example 54 >>
5- Hydroxy -1- Methoxy -4- ( Pyridine -3- Il ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.08} (3H, s), {7.05} (1H, d, J 7.3), 7.38 (1H, dd, J 4.9, 7.8), 7. 47 (1H, @t, @J 7.8), {7.69-7.75} (3H, @m), 8.50-8.53
(2H, m), {10.08} (1H, brs).
[0083]
<< Compound of Example 55 >>
5- Hydroxy -1- Methoxy -4- ( Thiophene -3- Il ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.05} (3H, s), {7.03} (1H, d, J 7.3), 7.13 (1H, d, J 4.9), 7.35 (1H, d, {J} 2.0), {7.42-7.46} (2H, m), {7.69-7.71} (2H, m), {9.95} (1H, brs).
[0084]
<< Compound of Example 56 >>
4- (2,3- Dihydro -1,3- Dioxoindene −5- Il ) -5 Hydroxy -1- Methoxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.05} (3H, s), 6.03 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J 1.5, 7.8), 6.85 (1H, d) , J 1.5), 6.88 (1H, d, J 7.8), 7.02 (1H, d, J7.8), 7.43 (1H, t, J 7.8), 7. 63} (1H, s), {7.70} (1H, d, J 7.8), {9.87} (1H,
brs).
[0085]
<< Compound of Example 57 >>
4- ( Benzofuran -2- Il ) -5 Hydroxy -1- Methoxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.11} (3H, s), 6.88 (1H, s), 7.07 (1H, d, J 7.3), 7.23-7.31 (2H, m) ), {7.50} (1H, t, J 7.8), 7.55 (1H, d, J 7.8), 7.66 (1H, dd, J 1.0, 7.3), 7. 33 {(1H, d, J 7.8), {8.01} (1H, s), {10.12} (1H, brs).
[0086]
<< Compound of Example 58 >>
4- (4- Aminophenyl ) -5 Hydroxy -1- Methoxyisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.03} (3H, s), 4.99Ｈ (2H, brs), 6.54 (2H, d, J 8.3), 6.96 (2H, d, J 8. 3), {7.00} (1H, d, J 8.3), 7.41 (1H, t, J 8.3), 7.57 (1H, s), 7.68 (1H, d, J 8) .3), {9.61} (1H, Δs).
[0087]
<Example 59>
5- Hydroxy -1- Methoxy -4- (3- Methoxycarbonylphenyl ) Isoquinoline

Sodium cyanide (208 mg, 4.24 mmol) was added to a solution of the compound of Example 30 (262 mg, 0.847 mmol) in methanol (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Active manganese dioxide (837 mg, 8.47 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated. Saturated saline was added to the residue, extracted with dichloromethane, and the dichloromethane layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate == 20: 1 → 5: 1). 139 mg of the title compound was obtained as a white powder. Yield 53%.¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {3.85} (3H, s), {4.07} (3H, s), {7.03} (1H, d, J 7.3), 7.45-7.53 (2H, m) ), {7.61} (1H, d, J 7.3), 7.68 (1H, s), 7.73 (1H, d, J 8.3), 7.88 (1H, s), 7. 92} (1H, d, J 7.8), {10.00} (1H, brs).
[0088]
<Example 60>
1,2- Dihydro −5- Hydroxy -1- Oxo -4- Phenylisoquinoline

To a solution of the compound of Example 32 (640 mg, 2.55 mmol) in acetic acid (10 mL) was added 47% hydrobromic acid (1 mL) and water (1 mL), and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and water was added to the residue. The precipitated powder was collected by filtration, washed with water, and dried. 612 mg of the title compound (0.2 hydrate) was obtained as a pale yellow powder. Yield quantitative.
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 6.74 (1H, d, J 4.9), 7.01 (1H, d, J 7.8), 7.25-7.34 (6H, m), 7. 78 (1H, d, J 7.8), {9.64} (1H, s), {11.28} (1H, brs).
HRMS: {237.0820} (+0.3 mmu).
Anal. : \ Calcd \ for \ C_FifteenH₁₁NO₂・ 0.2H₂O C 74.80, H 4.77, N７７5.82; found C 74.77, H 4.65, N 5.86.
[0089]
<Examples 61 to 83>
Using the compounds of Examples 31, 33 to 39, 41, 42, 45 to 53, 55 to 57, and 59, the compounds described in Table D below were obtained in the same manner as in Example 60.
[0090]
[Table D]

[0091]
<< Compound of Example 61 >>
4- (4- Carboxyphenyl ) -1, 2- Dihydro −5- Hydroxy -1- Oxoisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 6.82 (1H, d, J 5.4), 7.04 (1H, d, J 7.8), 7.33-7.40 (3H, m), 7. 79 (1H, d, J 7.8), 7.87 (2H, d, J 8.3), 9.79 (1H, brs), 11.38 (1H, brd), 12.82 (1H, brs).
HRMS: {281.0678} (-1.0 mmmu).
[0092]
<< Compound of Example 62 >>
1,2- Dihydro −5- Hydroxy -4- (3- Methylphenyl ) -1- Oxoisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 2.31 (3H, s), 6.71 (1H, d, J 5.4), 7.00 (1H, d, J 6.8), 7.04-7. 08 {(2H,） m), 7.18１ (1H, t, J 6.8), 7.32 (1H, t, J 7.8), 7.77 (1H, d, J 6.8), 9 .61} (1H, brs), {11.26} (1H, brd).
HRMS: {251.0950} (+0.4 mmu).
[0093]
<< Compound of Example 63 >>
1,2- Dihydro −5- Hydroxy -4- (4- Methylphenyl ) -1- Oxoisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 2.32３ (3H, s), 6.70 (1H, s), 7.00 (1H, d, J 7.8), 7.10 (2H, d, J 7. 8), {7.15} (2H, d, J 7.8), {7.31} (1H, t, J 7.8), 7.77 (1H, d, J 7.8), 9.58 (1H) , {Brs), {11.25} (1H, {brd).
HRMS: {251.0956} (+1.0 mmmu).
[0094]
<< Compound of Example 64 >>
1,2- Dihydro -4- (3- Fluorophenyl ) -5 Hydroxy -1- Oxoisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 6.80 (1H, d, J 3.4), 7.03 (1H, dd, J 3.4, 7.8), 7.07-7.12 (3H, m) ), {7.29-7.36} (2H, m), {7.78} (1H, d, J 7.8), 9.76
(1H, s), {11.35} (1H, brd).
HRMS: {255.710} (+1.5 mmu).
[0095]
<< Compound of Example 65 >>
1,2- Dihydro -4- (4- Fluorophenyl ) -5 Hydroxy -1- Oxoisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 6.75１ (1H,） s), 7.01 (1H, d, J 7.8), 7.11 (1H, t, J 8.8), 7.27-7. 34 {(3H, m), {7.77} (1H, d, J 7.8), {9.69} (1H, brs), 11.31 (1H, brd).
HRMS: {255.0701} (+0.6 mmmu).
[0096]
<< Compound of Example 66 >>
4- (3,4- Difluorophenyl )-1,2- Dihydro −5- Hydroxy -1- Oxoisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 6.82 (1H, d, J 5.4), 7.03 (1H, d, J 7.8), 7.09-7.12 (1H, m), 7. 30-7.37 {(3H, m), {7.78} (1H, d, J 7.8), {9.80} (1H, s), {11.36} (1H, brd).
HRMS: {273.0604} (+0.3 mmu).
[0097]
<< Compound of Example 67 >>
1,2- Dihydro −5- Hydroxy -4- (3- Methoxyphenyl ) -1- Oxoisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 3.75３ (3H, s), 6.76-6.85 (3H, m), 7.01 (1H, d, J 7.3), 7.32 (1H, t) , J 7.8), 7.32 (1H, t, J 7.8), 7.77 (1H, d, J 7.8), 9.63 (1H, brs), 11.27 (1H, brs).
HRMS: {267.0897} (+0.2 mmu).
[0098]
<< Compound of Example 68 >>
1,2- Dihydro −5- Hydroxy -4- (4- Methoxyphenyl ) -1- Oxoisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 3.77 (3H, s), 6.70Ｈ (1H, s), 6.85 (2H, d, J 8.3), 7.00 (1H, d, J 7. 8), {7.18} (2H, d, J 8.3), {7.31} (1H, t, J 7.8), 7.77 (1H, d, J 7.8), 9.58 (1H) , {Brs), {11.24} (1H, {brs).
HRMS: {267.0904} (+0.8 mmmu).
[0099]
<< Compound of Example 69 >>
1,2- Dihydro −5- Hydroxy -4- (3- Nitrophenyl ) -1- Oxoisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 6.93 (1H, s), 7.06 (1H, d, J 6.8), 7.36 (1H, t, J 7.8), 7.60 (1H, t, J 7.8), ７６7.76-7.81 (2H, m), 8.10 (1H, t, J 2.0), 8.14 (1H, dd, J 2.0, 7. 8), {9.90} (1H, brs), {11.46} (1H, brs).
HRMS: {282.0603} (-3.8 mmu).
[0100]
<< Compound of Example 70 >>
1,2- Dihydro −5- Hydroxy -4- (4- Nitrophenyl ) -1- Oxoisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 6.92 (1H, s), 7.07 (1H, d, J 7.8), 7.37 (1H, t, J 7.8), 7.55 (2H, d, J 8.8), 7.80 (1H, d, J 7.8), 8.16 (2H, d, J 8.8), 9.92 (1H, brs), 11.49 (1H) , Brs).
HRMS: {282.0603} (-3.8 mmu).
[0101]
<< Compound of Example 71 >>
1,2- Dihydro -4- (3- Formylphenyl ) -5 Hydroxy -1- Oxoisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 6.85 (1H, d, J 4.9), 7.04 (1H, d, J 7.8), 7.35 (1H, t, J 8.3), 7 .53} (1H, t, J 7.8), 7.63 (1H, d, J 7.8), 7.79-7.82 (3H, m), 9.79 (1H, brs), 10 .04 {(1H, s), {11.40} (1H, brd).
HRMS: {265.747} (+0.8 mmu).
[0102]
<< Compound of Example 72 >>
1,2- Dihydro -4- (4- Formylphenyl ) -5 Hydroxy -1- Oxoisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 6.86 (1H, s), 7.05 (1H, d, J 7.8), 7.36 (1H, t, J 7.8), 7.50 (2H, d, J 8.3), 7.79 (1H, d, J 7.8), 7.84 (2H, d, J 8.3), 9.83 (1H, brs), 10.03 (1H , {S), {11.43} (1H, {brs).
HRMS: {265.750} (+1.1 mmmu).
[0103]
<< Compound of Example 73 >>
4- (3- Cyanophenyl ) -1, 2- Dihydro −5- Hydroxy -1- Oxoisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 6.87 (1H, s), 7.04 (1H, d, J 7.8), 7.35 (1H, t, J 7.8), 7.50 (1H, t, J 7.8), 7.63 (1H, d, J 7.8), 7.71-7.74 (2H, m), 7.79 (1H, d, J 7.8), 9 .85 {(1H, brs), {11.42} (1H, brs).
HRMS: {262.0750} (+0.8 mmu).
[0104]
<< Compound of Example 74 >>
4- (4- Cyanophenyl ) -1, 2- Dihydro −5- Hydroxy -1- Oxoisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 6.86 (1H, d, J 5.9), 7.05 (1H, d, J 7.8), 7.36 (1H, t, J 7.8), 7 .48 {(2H, d, J） 7.8), 7.74-7.80Ｈ (3H, m), 9.88 (1H, s), 11.44 (1H, brd).
HRMS: {262.0722} (-2.1 mmmu).
[0105]
<< Compound of Example 75 >>
1,2- Dihydro −5- Hydroxy -1- Oxo -4- (3- Trifluoromethylphenyl ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 6.86 (1H, s), 7.04Ｈ (1H, d, J 7.3), 7.55 (1H, t, J 7.8), 7.51-7. 63 {(4H, m), {7.79} (1H, dd, J 1.0, 7.8), 9.82 (1H,
brs), {11.41} (1H, brs).
HRMS: {305.0657} (-0.7 mmu).
[0106]
<< Compound of Example 76 >>
1,2- Dihydro −5- Hydroxy -1- Oxo -4- (4- Trifluoromethylphenyl ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 6.85 (1H, s), 7.02 (1H, d, J 7.8), 7.35 (1H, t, J 7.8), 7.50 (2H, d, J 7.8), 7.65 (2H, d, J 7.8), 7.79 (1H, d, J 7.8), 9.83 (1H, brs), 11.41 (1H) , Brs).
HRMS: {305.0657} (-0.7 mmu).
[0107]
<< Compound of Example 77 >>
1,2- Dihydro −5- Hydroxy -1- Oxo -4- ( Biphenyl -3- Il ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 6.85１ (1H, d, J 3.9), 7.02 (1H, d, J 7.8), 7.27 (1H, d, J 7.8), 7 .31-7.40} (3H, m), {7.44} (2H, t, J 7.3), 7.53-7.55 (2H, m), 7.68 (2H, d, J 7. 3), {7.79} (1H, dd, J 1.0, 7.8), 9.72 (1H, brs), 11.33 (1H, brs).
HRMS: {313.1129} (+2.6 mmu).
[0108]
<< Compound of Example 78 >>
1,2- Dihydro −5- Hydroxy -1- Oxo -4- ( Biphenyl -4- Il ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 6.82 (1H, d, J 5.9), 7.03 (1H, d, J 7.8), 7.32-7.38 (4H, m), 7. 48 (2H, t, J 7.3), 7.60 (2H, d, J 8.3), 7.70 (2H, d, J 7.3), 7.80 (1H, d, J 7) .8), {9.74} (1H, s), {11.33} (1H, brd).
HRMS: {313.112} (+1.0 mmmu).
[0109]
<< Compound of Example 79 >>
1,2- Dihydro −5- Hydroxy -4- (2- Naphthyl ) -1- Oxoisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 6.87 (1H, d, J 5.4), 7.03 (1H, d, J 7.8), 7.35 (1H, t, J 8.3), 7 .43-7.52 {(3H,） m), {7.78-7.82} (3H, m), {7.89-7.91} (2H, m), {9.67} (1H, s), 11.35 (1H, @brd).
HRMS: {287.949} (+0.3 mmu).
[0110]
<< Compound of Example 80 >>
1,2- Dihydro −5- Hydroxy -1- Oxo -4- ( Thiophene -3- Il ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 6.81 (1H, s), 7.02 (1H, d, J 7.8), 7.08 (1H, d, J 4.9), 7.28-7. 33 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J 2.9, 4.9), 7.76 (1H, d, J 7.8), 9.70 (1H, brs), 11. 28 (1H, brs).
HRMS: {243.0354} (+0.0 mmmu)
[0111]
<< Compound of Example 81 >>
1,2- Dihydro −5- Hydroxy -4- (2,3- Dihydro -1,3- Dioxoindene −5- Il ) -1- Oxoisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, Δδ): {6.00} (2H, Δs), {6.70-6.72} (2H, Δm), {6.81} −6.84} (2H, Δm), {7.00} (1H, Δd, J 7.8), 7.31 (1H, t, J 7.8), 7.76 (1H, d, J 7.8), 9.64 (1H, s), 11.24 (1H, brd ).
HRMS: {281.0676} (-1.2 mmu).
[0112]
<< Compound of Example 82 >>
4- ( Benzofuran -2- Il ) -1, 2- Dihydro −5- Hydroxy -1- Oxoisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 6.79１ (1H, s), 7.04 (1H, d, J 7.8), 7.21-7.28 (3H, m), 7.36 (1H, t) , J 7.8), 7.51 (1H, d, J 8.3), 7.61 (1H, dd, J2.0, 7.3), 7.76 (1H, d, J 7.8). ), {9.85} (1H, brs), {11.52} (1H, brs).
HRMS: {277.0750} (+1.1 mmmu).
[0113]
<< Compound of Example 83 >>
4- (3- Carboxyphenyl ) -1, 2- Dihydro −5- Hydroxy -1- Oxoisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 6.81 (1H, d, J 5.9), 7.03 (1H, d, J 7.8), 7.34 (1H, t, J 7.8), 7 .42 {(1H, t, J 7.3), 7.53 (1H, d, J 7.8), 7.78-7.85 (3H, m), 9.77 (1H, s), 11 .35 (1H, brd).
HRMS: {281.0676} (-1.2 mmu).
[0114]
<Example 84>
4- (3- Aminophenyl ) -1, 2- Dihydro −5- Hydroxy -1- Oxoisoquinoline

To a solution of the compound of Example 43 (55.3 mg, 0.208 mmol) in acetic acid (2 ml) was added 47% hydrobromic acid (0.25 ml) and water (0.25 ml) and heated for 1 hour. Refluxed. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. The precipitated powder was collected by filtration, washed with water, and dried. The title compound was obtained as a pale brown powder, 41.1 mg. Yield 78%.
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 4.93 (2H, brs), 6.42 (1H, d, J 7.3), 6.46-6.47 (2H, m), 6.68 (1H, d) , J 4.4), 6.94 (1H, t, J 7.3), 7.00 (1H, d, J 7.8), 7.30 (1H, t, J 7.8), 7 .76 {(1H, d, J 7.8), {9.46} (1H, brs), {11.18} (1H, brd).
HRMS: {252.0885} (-1.4 mmu).
[0115]
<Examples 85 to 87>
Using the compounds of Examples 44, 54 and 58, the compounds described in Table E below were obtained in the same manner as in Example 84.
[0116]
[Table E]

[0117]
<< Compound of Example 85 >>
1,2- Dihydro -4- (3- Dimethylaminophenyl ) -5 Hydroxy -1- Oxoisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 2.90６ (6H, s), 6.66-6.68 (3H, m), 6.99 (1H, d, J 7.8), 7.09 (2H, d) , J 8.8), 7.30 (1H, t, J 7.8), 7.77 (1H, d, J 7.8), 9.46 (1H, brs), 11.19 (1H, brd).
HRMS: {280.1217} (+0.5 mmmu).
[0118]
<< Compound of Example 86 >>
1,2- Dihydro −5- Hydroxy -1- Oxo -4- ( Pyridine -3- Il ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 6.85 (1H, d, J 2.0), 7.04 (1H, d, J 7.8), 7.31-7.36 (2H, m), 7. 67-7.70} (1H, m), 7.79 (1H, d, J 7.8), 8.45 (1H, dd, J 1.5, 4.9), 8.48 (1H, d) , J 2.0), 9.84 (1H, brs), 11.42 (1H, brd).
HRMS: {238.0711} (-3.1 mmu).
[0119]
<< Compound of Example 87 >>
4- (4- Aminophenyl ) -1, 2- Dihydro −5- Hydroxy -1- Oxoisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 4.99 (2H, brs), 6.50 (2H, d, J 8.3), 6.63 (1H, d, J 5.4), 6.92 (2H, d, J 8.3), 7.00 (1H, d, J 7.8), 7.29 (1H, t, J 7.8), 7.76 (1H, d, J 7.8), 9.35 {(1H, s), {11.15} (1H, brd).
HRMS: {252.0905} (+0.6 mmmu).
[0120]
<Example 88>
1,2- Dihydro −5- Hydroxy -4- (3- Hydroxyphenyl ) -1- Oxoisoquinoline

A 1.0 mol / L solution of boron tribromide in dichloromethane (1.78 mL) was added to a dichloromethane (5 mL) solution of the compound of Example 38 (50.0 mg, 0.178 mmol), and the mixture was heated under reflux for 24 hours. did. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and water was added to the residue. The precipitated powder was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure. Acetic acid (2 mL), 47% hydrobromic acid (0.25 mL) and water (0.25 mL) were sequentially added to the obtained powder, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and water was added to the residue. The precipitated powder was collected by filtration, washed with water, and dried. 30.9 mg of the title compound was obtained as a light brown powder. Yield 69%.
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): ６５6.65-6.72 (4H, m), 7.00 (1H, d, J 7.8), 7.07 (1H, t, J 7.8), 7. 31 {(1H, t, J 7.8), 7.76 (1H, d, J 7.8), 9.22 (1H, s), 9.61 (1H, s), 11.23 (1H, brd).
HRMS: {253.0745} (+0.6 mmu).
[0121]
<Examples 89 to 91>
Using the compounds of Examples 39, 40 and 56, the compounds described in Table F below were obtained in the same manner as in Example 88.
[0122]
[Table F]

[0123]
<< Compound of Example 89 >>
1,2- Dihydro −5- Hydroxy -1- Oxo -4- (4- Hydroxyphenyl ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 6.66-6.69 (3H, m), 7.00 (1H, d, J 7.8), 7.05 (2H, d, J 8.3), 7.0. 30 (1H, t, J 7.8), 7.76 (1H, d, J 7.8), 9.23 (1H, s), 9.52 (1H, s), 11.20 (1H, brd).
HRMS: {253.0764} (+2.5 mmu).
[0124]
<< Compound of Example 90 >>
1,2- Dihydro −5- Hydroxy -1- Oxo -4- (3,4,5- Trihydroxyphenyl ) Isoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 6.16 (2H, s), 6.65 (1H, d, J 5.4), 6.99 (1H, d, J 7.8), 7.30 (1H, t, J 7.8), 7.75 (1H, d, J 7.8), 7.95 (1H, brs), 8.70 (2H, brs), 9.24 (1H, brs), 11 .13} (1H, brd).
HRMS: {285.0658} (+2.0 mmmu).
[0125]
<< Compound of Example 91 >>
1,2- Dihydro -4- (3,4- Dihydroxyphenyl ) -5 Hydroxy -1- Oxoisoquinoline
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 6.50 (1H, dd, J 2.0, 7.8), 6.63-6.66 (3H, m), 6.99 (1H, d, J 7.8). ), {7.30} (1H, t, J 7.8), 7.75 (1H, d, J 7.8), 8.71 (1H, brs), 8.74 (1H, brs), 9. 43} (1H, brs), {11.16} (1H, brd).
HRMS: {269.066} (-2.2 mmu).
[0126]
<Example 92>
1,2- Dihydro −5- Hydroxy -4- (3- Hydroxymethylphenyl ) -1- Oxoisoquinoline

Sodium borohydride (2.85 mg, 0.0754 mmol) was added to a solution of the compound of Example 71 (20.0 mg, 0.0754 mmol) in isopropanol (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The reaction solution was concentrated, and water was added to the residue. The precipitated powder was collected by filtration, washed with water, and dried. 6.44 mg of the title compound was obtained as a white powder. Yield 32%.
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.51} (2H, d, J 5.9), 5.16 (1H, t, J 5.9), 6.71 (1H, d, J 5.9), 7 .01 {(1H, d, J 7.8), 7.13 (1H, d, J 6.8), 7.19-7.26 (3H, m), 7.32 (1H, t, J 7) .8), {7.77} (1H, d, J 7.3), 9.64 (1H,） s), 11.27 (1H, brd).
HRMS: {267.0921} (+2.6 mmmu).
[0127]
<Example 93>
1,2- Dihydro −5- Hydroxy -4- (4- Hydroxymethylphenyl ) -1- Oxoisoquinoline

Using the compound of Example 72 (20.0 mg, 0.0754 mmol), the title compound as a white powder, 18.2 mg, was obtained in the same manner as in Example 92. 90% yield.
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {4.52} (2H, d, J 5.9), 5.17 (1H, t, J 5.9), 6.71 (1H, d, J 5.9), 7. .01} (1H, dd, J 1.0, 7.8), 7.20-7.25 (4H, m), 7.32 (1H, t, J 7.8), 7.78 (1H, dd, J 1.0,） 7.8), 9.62 (1H, s), 11.27 (1H, brd).
HRMS: {267.0894} (-0.1 mmu).
[0128]
<Example 94>
4- (3- Acetamidophenyl ) -1, 2- Dihydro −5- Hydroxy -1- Oxoisokinori N

Acetic anhydride (0.04 mL) was added to a solution of the compound of Example 84 (8.00 mg, 0.0317 mmol) in acetic acid (2 mL), and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and water was added to the residue. The precipitated powder was collected by filtration, washed with water, and dried. 6.44 mg of the title compound was obtained as a light brown powder. Yield 69%.
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): {2.03} (3H, s), 6.73Ｈ (1H, d, J 5.9), 6.94 (1H, d, J 7.8), 7.01 (1H, d, J 7.8), 7.20 (1H, t, J 7.8), 7.33 (1H, t, J 7.8), 7.46 (1H, s), 7.51 (1H) , D, J 7.8), 7.77 (1H, d, J 7.8), 9.68 (1H, s), 9.88 (1H, s), 11.27 (1H, brd).
HRMS: {294.0982} (-2.2 mmu).
[0129]
<Example 95>
4- (4- Fluoro -3- Formylphenyl ) -1- Methoxy −5- Phenylcarbonyloxyisoquinoline

A solution of the compound of Example 1 (1.79 g, 5.00 mmol) in toluene (50 mL) in 4-fluoro-3-formylphenylborate (1.01 g, 6.00 mmol), 2 mol / L -Aqueous sodium carbonate solution {(5.00 mL, 10.0 mmol), [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane complex (1: 1)} (204 mg, 0.250 mmol) ) Was added, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. After cooling, the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1). 1.58 g of the title compound was obtained as a colorless powder. 79% yield.
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, {δ)}: {4.14} (3H, s), {7.07} (1H, dd, J 7.9, 10.4), 7.40 (2H, t, J 7.9), 7. 54-7.69} (6H, m), {7.77-7.80} (2H, m), {8.32} (1H, d,
J {8.6), {9.92} (1H, Δs).
[0130]
<Example 96>
4- (5- Holmill -2- Thienyl ) -1- Methoxy −5- Phenylcarbonyloxyisoquinoline

To a solution of the compound of Example 1 (1.00 g, 2.79 mmol) in anhydrous 1,4-dioxane (60 mL) was added 5-formyl-2-thiophenborate (1.31 g, 8.38 mmol). Add triethylamine {(1.17 mL, {8.38 mmol), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane complex (1: 1)} (228 mg, {0.280 mmol)}. The mixture was refluxed for 9 hours. After cooling, the reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography [hexane: ethyl acetate (4: 1 → 3: 1)]. 990 mg of the title compound was obtained as a pale yellow powder. Yield 91%.
¹H-NMR (CDCl₃, {400} MHz, {δ)}: {4.19} (3H, s), {6.92} (1H, d, J 3.9), 7.03 (1H, d, J 3.4), 7.34 (2H, t, J 7.8), 7.47 (1H, dd, J 1.5, 8.3), 7.55 (1H, t, J 7.8), 7.66 (1H, t, J 8) .3), {7.82} (2H, dd, J 1.5, 8.3), 7.93 (1H, s), 8.35 (1H, dd, J 1.5, 8.3), 9 .38 {(1H, Δs).
[0131]
<Example 97>
4- (4- Fluoro -3- Formylphenyl ) -5 Hydroxy -1- Methoxyisoquinoline

To a solution of the compound of Example 95 (1.58 g, 3.93 mmol) in ethanol (80 mL) was added sodium hydrogen carbonate (991 mg, {11.8 mmol)}, and the mixture was heated under reflux for 8 hours. After cooling, saturated saline was added, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. Dichloromethane was added to the residue, which was collected by filtration and dried. 765 mg of the title compound was obtained as a pale yellow powder. The filtrate was concentrated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate == 4: 1) to further obtain 155 mg. Total yield 920 mg. 97% yield.
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, {δ)}: {4.07} (3H, s), {7.04-7.06} (1H, m), 7.39 (1H, dd, J 7.9, 10.4), 7.47. (1H, t, J 7.9), 7.68-7.77 (4H, m), 10.05 (1H, s), 10.28 (1H, s).
[0132]
<Example 98>
4- (5- Holmill -2- Thienyl ) -5 Hydroxy -1- Methoxyisoquinoline

To a solution of the compound of Example 96 (980 mg, 2.52 mmol) in ethanol (30 mL) was added sodium hydrogencarbonate (634 mg, 7.55 mmol) and the mixture was refluxed for 8 hours. After cooling, water (50 mL) and saturated saline (50 mL) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. Diisopropyl ether was added to the residue, and the mixture was collected by filtration and dried. 697 mg of the title compound was obtained as a pale yellow powder. 97% yield.
¹H-NMR (CDCl₃, {400} MHz, δ): 4.18 (3H, s), 5.55 (1H, s), 7.15 (1H, d, J 7.8), 7.51 (1H, t, J 7. 8), {7.82} (1H, d, J 3.9), 7.93 (1H, s), 7,97 (1H, dd, J 1.0, 8.3), 9.97 (1H, s).
[0133]
<Example 99>
1,2- Dihydro -4- (4- Fluoro -3- Formylphenyl ) -5 Hydroxy -1- Oxoisoquinoline

To a solution of the compound of Example 97 (50.0 mg, {0.168 mmol)} in acetic acid (3 mL), add 47% hydrobromic acid (0.3 mL) and water (0.3 mL) and heat for 3 hours Refluxed. Water was added to the reaction solution, and the precipitated powder was collected by filtration, washed with water, and dried. The title compound (0.2 hydrate), {46.4} mg, was obtained as a pale yellow powder. 96% yield.
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, {δ)}: {6.85} (1H, d, J） 5.5), {7.03-7.05} (1H, m), 7.31-7.36 (2H, m), 7.64. −7.68 (1H, m), 7.71１ (1H, dd, J 2.4, 6.7), 7.79 (1H, d, J 7.9), 9.82 (1H, s) , {10.25} (1H, s), {11.39} (1H, d, J 4.9).
HRMS: {283.667} (+2.2 mmmu).
Anal. : \ Calcd \ for \ C₁₆H₁₀FNO₃・ 0.2H₂O C 66.99, H 3.65, N 4.88; ８８found C 66.97, H 3.65, N 4.88.
[0134]
<Example 100>
1,2- Dihydro -4- (5- Holmill -2- Thienyl ) -5 Hydroxy -1- Oxoisoquinoline

To a solution of the compound of Example 98 (150 mg, 0.526 mmol) in acetic acid (5 mL), 47% hydrobromic acid (0.5 mL) and water (0.5 mL) were added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. . After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, and neutralized by adding water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. The precipitated powder was collected by filtration, washed with water, and dried. The title compound, {134} mg, was obtained as a pale yellow powder. 94% yield.
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, {δ)}: {7.03 (1H, d, J 7.9), 7.07１ (1H, s), 7.17 (1H, d, J 3.7), 7.34 (1H, t, J 7.9), 7.73 (1H, d, J 7.9), 7.91 (1H, d, J 3.7), 9.89 (1H, s).
HRMS: {271.0325} (+2.2 mmu).
[0135]
<Example 101>
1,2- Dihydro −5- Hydroxy -4- (5- Hydroxymethyl -2- Thienyl ) -1- Oxoisoquinoline

To a solution of the compound of Example 100 (50.0 mg, 0.184 mmol) in isopropyl alcohol (3 mL), add sodium borohydride (9.10 mg, 0.221 mmol) under ice-cooling and stir for 3 hours. did. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. Ethyl acetate was added to the residue, which was collected by filtration and dried. This gave 29.1 mg of the title compound as a brown powder. Yield 58%.
¹H-NMR (DMSO-d₆, {400} MHz, δ): 4.61 (2H, d, J 5.5), 5.40 (1H, t, J 5.5), 6.75 (1H, d, J 3.7), 6. .80} (1H, d, J 3.7), 6.90 (1H, d, J 6.1), 7.03 (1H, dd, J 1.2, 7.9), 7.32 (1H) , T, J 7.9), 7.75 (1H, dd, J 1.2, 7.9), 9.76 (1H, s), 11.35 (1H, d, J 5.5).
HRMS: {273.0046} (+0.4 mmu).
[0136]
<Test Example 1>
Inhibition experiment on PARP activity
A buffer consisting of PARP (Trevigen # 4667-050-01), 50 mmol / L-tris hydrochloride (pH 7.8), 100 mmol / L-potassium chloride and 1 mmol / L-dithiothreitol was diluted 35-fold. Used for experiments.
Buffer consisting of 117.6 mmol / L-tris-hydrochloride (pH 8.0), 11.8 mmol / L-magnesium chloride, 5.9 mmol / L-dithiothreitol and 0.4 mmol / L-NAD. 0.0765 mL of liquid, [¹⁴C] -NAD (NEN Life Science Products, Inc. NEC 743, 370 kBq / mL) 0.02.5 mL, activated DNA (Trevigen 4667-50-06) 0.001 mL, test compound, or test compound solution 0.010 mL and 0.010 mL of a 35-fold diluted PARP solution were placed in a plastic test tube, mixed well, and then heated to 25 ° C in a water bath. Ten minutes later, the reaction was stopped by the addition of 1 mL of ice-cooled 20% trichloroacetic acid, and the test tube was allowed to stand on ice overnight. The precipitate was collected on a glass fiber filter by suction filtration and washed 5 times with a 5% aqueous solution of trichloroacetic acid. Radioactivity on the filter was measured with a liquid scintillation counter. The enzyme activity in the absence of the test compound was defined as 100%, and the concentration of the test compound which reduced this to 50% (IC₅₀Value) was calculated. (Koizumi J., et al., Jpn. J. Stroke, 1986, 8, 8, 1)
[0137]
[result]
Activity Table 1 shows the ICs of the test compounds (control compounds and typical compounds obtained in the above Examples).₅₀Indicates a value.
[0138]
<Activity Table 1>

The above results indicate that the 4-aryl-5-hydroxyisoquinoline derivatives of the present invention have excellent PARP inhibitory activity.
[0139]
【The invention's effect】
The compound of the present invention is a novel 4-aryl-5-hydroxyisoquinolinone derivative and a salt thereof, and has an excellent PARP inhibitory activity.
Therefore, the compounds of the present invention are useful as preventive and / or therapeutic agents for various ischemic diseases, inflammatory diseases, neurodegenerative diseases, diabetes and the like.

Claims (11)

General formula (1)

[Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, and the ring Ar has the general formula (2)

(Wherein R2, R3 and R4 are the same or different and are independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom or a hydroxyl group or an amino group, a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, Alkylthio group, hydroxyl group, thiol group, amino group, dimethylamino group, acetamido group, formyl group, acetyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, cyano group, nitro group, araalkyl optionally having a substituent Group, a phenyl group which may have a substituent, or a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof), a naphthyl group which may have a substituent, or Represents a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof]
A 4-aryl-5-hydroxyisoquinolinone derivative represented by the formula: and an addition salt thereof. General formula (1-a)

[Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, and the ring Ar has the general formula (2-a)

(Wherein R2, R3 and R4 are the same or different and are independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom or a hydroxyl group or an amino group, a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, Alkylthio group, hydroxyl group, thiol group, amino group, dimethylamino group, acetamido group, formyl group, acetyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, cyano group, nitro group, araalkyl optionally having a substituent A phenyl group which may have a substituent, a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof, and at least one of R2, R3 and R4 is hydrogen. Represents a group other than an atom), a naphthyl group which may have a substituent, or a 5-membered or 6-membered which may have a substituent Represents a heterocyclic ring and a condensed ring thereof]
The 4-aryl-5-hydroxyisoquinolinone derivative according to claim 1 represented by the formula: and an addition salt thereof. General formula (1-b)

[Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, and R 2, R 3 and R 4 are the same or different and each may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group or an amino group, a halogen atom, Lower alkoxy group which may be substituted with an atom, lower alkylthio group, hydroxyl group, thiol group, amino group, dimethylamino group, acetamido group, formyl group, acetyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, cyano group, A nitro group, an araalkyl group which may have a substituent, a phenyl group which may have a substituent, or a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof; At least one of R2, R3 and R4 represents a group other than a hydrogen atom]
The 4-aryl-5-hydroxyisoquinolinone derivative according to claim 1 represented by the formula: and an addition salt thereof. General formula (1-c)

[Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, and ring Ar 2 represents a naphthyl group which may have a substituent, or a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent, and a condensed ring thereof. Represents]
The 4-aryl-5-hydroxyisoquinolinone derivative according to claim 1 represented by the formula: and an addition salt thereof. General formula (3)

[Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, and ring Ar has the general formula (2-d)

(Wherein R2, R3 and R4 are the same or different and are independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom or a hydroxyl group or an amino group, a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, Alkylthio group, hydroxyl group, thiol group, amino group, dimethylamino group, acetamido group, formyl group, acetyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, cyano group, nitro group, araalkyl optionally having a substituent Group, a phenyl group which may have a substituent, or a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof), a naphthyl group which may have a substituent, or Represents a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof, wherein R5 represents a lower alkyl group, It represents an aralkyl group or an acyl group,]
A synthetic intermediate for producing the 4-aryl-5-hydroxyisoquinolinone derivative according to claim 1 and an addition salt thereof. General formula (4)

[Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, and ring Ar has the general formula (2-d)

(Wherein R2, R3 and R4 are the same or different and are independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom or a hydroxyl group or an amino group, a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, Alkylthio group, hydroxyl group, thiol group, amino group, dimethylamino group, acetamido group, formyl group, acetyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, cyano group, nitro group, araalkyl optionally having a substituent Group, a phenyl group which may have a substituent, or a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof), a naphthyl group which may have a substituent, or Represents a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof, wherein R5 and R6 are the same or different Grade alkyl group, which may have a substituent araalkyl group or an acyl group,]
A synthetic intermediate for producing the 4-aryl-5-hydroxyisoquinolinone derivative according to claim 1 and an addition salt thereof. General formula (5)

[Wherein, R1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, R5 and R6 represent the same or different and represent a lower alkyl group, an araalkyl group which may have a substituent, or an acyl group, and R7 represents a halogen atom. Represent]
A synthetic intermediate for producing the 4-aryl-5-hydroxyisoquinolinone derivative according to claim 1 and an addition salt thereof. The general formula (5) according to claim 7.

[Wherein, R1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, R5 and R6 represent the same or different and represent a lower alkyl group, an araalkyl group which may have a substituent, or an acyl group, and R7 represents a halogen atom. Represent]
In the compound represented by
General formula (6)

[Wherein the ring Ar is represented by the general formula (2)

(Wherein R2, R3 and R4 are the same or different and are independently a hydrogen atom, a halogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group or an amino group, a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, Alkylthio group, hydroxyl group, thiol group, amino group, dimethylamino group, acetamido group, formyl group, acetyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, cyano group, nitro group, araalkyl optionally having a substituent Group, a phenyl group which may have a substituent, or a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof), a naphthyl group which may have a substituent, or Represents a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof, wherein R8 and R9 are the same or different Lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, or Aina' in B, R8 and R9, represents a necessary element for configuring the 5-7 membered heterocyclic ring]
The aryl boron derivative represented by the formula is reacted under a palladium complex catalyst, and the general formula (4) according to claim 6 is used.

[Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, and the ring Ar has the general formula (2)

(Wherein R2, R3 and R4 are the same or different and are independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom or a hydroxyl group or an amino group, a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, Alkylthio group, hydroxyl group, thiol group, amino group, dimethylamino group, acetamido group, formyl group, acetyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, cyano group, nitro group, araalkyl optionally having a substituent Group, a phenyl group which may have a substituent, or a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof), a naphthyl group which may have a substituent, or Represents a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof]
A synthetic intermediate represented by the formula: is obtained, and then the substituent on the 5-position hydroxyl group is eliminated to obtain the general formula (3) according to claim 5.

[Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, and the ring Ar has the general formula (2)

(Wherein R2, R3 and R4 are the same or different and are independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom or a hydroxyl group or an amino group, a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, Alkylthio group, hydroxyl group, thiol group, amino group, dimethylamino group, acetamido group, formyl group, acetyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, cyano group, nitro group, araalkyl optionally having a substituent Group, a phenyl group which may have a substituent, or a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof), a naphthyl group which may have a substituent, or Represents a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof]
The method for producing a 4-aryl-5-hydroxyisoquinolinone derivative according to claim 1, wherein a synthetic intermediate represented by the following formula is obtained and dealkylated or deacylated. The general formula (5) according to claim 7.

[Wherein, R1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, R5 and R6 represent the same or different and represent a lower alkyl group, an araalkyl group which may have a substituent, or an acyl group, and R7 represents a halogen atom. Represent]
In the compound represented by
General formula (6)

[Wherein the ring Ar is represented by the general formula (2)

(Wherein R2, R3 and R4 are the same or different and are independently a hydrogen atom, a halogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group or an amino group, a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, Alkylthio group, hydroxyl group, thiol group, amino group, dimethylamino group, acetamido group, formyl group, acetyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, cyano group, nitro group, araalkyl optionally having a substituent Group, a phenyl group which may have a substituent, or a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof), a naphthyl group which may have a substituent, or Represents a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof, wherein R8 and R9 are the same or different Lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, or Aina' in B, R8 and R9, represents a necessary element for configuring the 5-7 membered heterocyclic ring]
The aryl boron derivative represented by the formula is reacted under a palladium complex catalyst, and the general formula (4) according to claim 6 is used.

[Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, and the ring Ar has the general formula (2)

(Wherein R2, R3 and R4 are the same or different and are independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom or a hydroxyl group or an amino group, a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, Alkylthio group, hydroxyl group, thiol group, amino group, dimethylamino group, acetamido group, formyl group, acetyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, cyano group, nitro group, araalkyl optionally having a substituent Group, a phenyl group which may have a substituent, or a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof), a naphthyl group which may have a substituent, or Represents a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof]
The method for producing a 4-aryl-5-hydroxyisoquinolinone derivative according to claim 1, wherein a synthetic intermediate represented by the following formula is obtained and dealkylated or deacylated. A poly (ADP-ribose) synthase inhibitor comprising at least one of the 4-aryl-5-hydroxyisoquinolinone derivatives and the addition salts thereof according to claim 1 as an active ingredient. 5. An ischemic disease (cerebral infarction, myocardial infarction, acute kidney disease) comprising at least one or more of the 4-aryl-5-hydroxyisoquinolinone derivative according to claim 1 and an addition salt thereof as an active ingredient. Illness), inflammatory diseases (inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, arthritis, rheumatoid arthritis, etc.), neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease, etc.), diabetes, septic shock, head An agent for preventing and / or treating traumatic injury or cancer.