【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、特定のアニリン誘導体またはその塩、ならびにそれらを有効成分として含有するＩＬ−５の産生を選択的に抑制することを特徴とするサイトカイン産生抑制剤に関する。本発明のサイトカイン産生抑制剤は、免疫機能の異常亢進を伴う疾患の予防または治療薬として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
生体の免疫反応において、種々の免疫担当細胞から産生されるサイトカインは免疫応答の方向性を制御している。この免疫応答制御において中心的な役割を担っているのが、ヘルパーＴ細胞であり、産生するサイトカインの種類によって、Ｔｈ１とＴｈ２のサブセットに分類されている。Ｔｈ１タイプ細胞は、主にインターロイキン２（ＩＬ−２）、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）等を産生し、ウイルス、バクテリア等に対する感染防御などの細胞性免疫に関与することが知られている。Ｔｈ２タイプ細胞は、主にインターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン５（ＩＬ−５）、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン１３（ＩＬ−１３）等を産生し、寄生虫に対する感染防御やＢ細胞からの抗体産生などの液性免疫に関与することが知られている。しかしながら、これらの生体防御機構の制御が何らかの原因で不能となったり、あるいは低下した場合、免疫機能の異常亢進やバランス異常が起こり様々な疾患を誘発、増悪することが明らかとなってきた。
【０００３】
Ｔｈ２タイプの免疫応答は、その異常亢進に起因して、ＩｇＥ抗体や肥満細胞が主に関与する即時型アレルギー反応、好酸球が主に関与する遅延型アレルギー反応などアレルギー性炎症反応が誘導、活性化され、蕁麻疹、食物アレルギー、アナフィラキシーショック、筋膜炎、好酸球増加症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、アトピー性皮膚炎等種々のアレルギー性疾患または慢性炎症性疾患の誘発、増悪に深く関与している。また、全身性エリテマトーデス等の抗体産生あるいは液性免疫が異常に亢進した病態にある全身性自己免疫疾患もやはりＴｈ２タイプの免疫応答の異常亢進が深く関わっている。これらのアレルギー性疾患を治療、予防するためにはＴｈ２タイプの免疫応答を選択的に制御することが重要であると考えられる。
【０００４】
特開平１１−２４０８３２号には、アミド若しくはアミン誘導体がカルシウム放出依存性カルシウムチャンネル阻害剤として有用であることが記載されている。また、ＷＯ ０１／４０２３９には特定のアミドカルボン酸誘導体がＰＰＡＲγモジュレータとして有用であることが記載されている。しかしながら、両公報には、それら薬剤がＩＬ−５などのＴｈ２タイプサイトカインの産生を選択的に抑制できる旨の記載はない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
現在までのところ、Ｔｈ２タイプの免疫応答を選択的に制御し、重症化した免疫・アレルギー性疾患を治療することは困難であり、ステロイド剤の他、シクロスポリンやＦＫ５０６などＴｈ１およびＴｈ２タイプのサイトカイン産生を両者共に強力に抑制する免疫抑制剤が、これら疾患の治療体系の主体を成しているのが現状である。しかしながらステロイド剤では、副腎皮質機能不全、糖尿病、消化性潰瘍、緑内障など種々の副作用が、シクロスポリンやＦＫ５０６では腎障害、中枢神経障害などの重篤な副作用が問題となり、これらとは異なった新しいタイプのより選択性の高いサイトカイン産生抑制剤の開発が待望されている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、既存剤の有効成分とは全く化学構造が異なるアニリン誘導体がＩＬ−５の産生を選択的に抑制することを見出し、本発明を提案するに至った。本発明のサイトカイン産生抑制剤は、蕁麻疹、食物アレルギー、アナフィラキシーショック、筋膜炎、好酸球増加症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、アトピー性皮膚炎等の種々のアレルギー性疾患または慢性炎症性疾患、および、全身性エリテマトーデス等の抗体産生あるいは液性免疫が異常に亢進した全身性自己免疫疾患に対する予防または治療薬として有用である。
【０００７】
本発明者らは、ＩＬ−５の産生を選択的に抑制する優れたサイトカイン産生抑制剤を見出すべく種々検討した結果、本発明を完成した。すなわち本発明は、Ｎ−（４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（２−キノリルオキシ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−２−ピリジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（４，５−ビス（トリフルオロメチル）−２−ピリジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（３，６−ジクロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（５−クロロ−３−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェニル）−２，４−ジクロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−４−エトキシ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（２−（２−アダマンチルオキシ）−３−クロロ−５−ピリジル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（２−ナフチルオキシ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−ピリジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−クロロ−２−ピリジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（６−クロロ−２−ピリジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（５−メトシキカルボニル−２−ピリジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（５−シアノ−２−ピリジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（６−クロロ−４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（３，５−ジクロロ−２−ピリジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（２−ピリミジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（２−ピラジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（６−メトキシ−２−ピリジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（５−ブロモ−２−ピリミジルオキシ）−３−メチルフェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（２−キノキサリルオキシ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−（１−アダマンチルアミノ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミドおよびＮ−（４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−３−メチル−５−ニトロベンズアミドから成る群から選ばれる少なくとも一つのアニリン誘導体またはその塩、ならびにそれらを有効成分として含有するＩＬ−５の産生を選択的に抑制することを特徴とするサイトカイン産生抑制剤に関する。
【０００８】
前記したアニリン誘導体の塩は、薬学的に許容される塩であればよく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩；ｐ−トルエンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩；カリウム塩、ナトリウム塩などのようなアルカリ金属塩；カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機アミン塩などが挙げられる。また、これらの塩の中で結晶水をもつものもある。
【０００９】
前記したアニリン誘導体またはその塩は、式（Ｉ）：
【化１】
【００１０】
［式中、Ａは、ＣＯまたはＳＯ２であり；Ｃｙは、フェニル基または６員単環式複素環基であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい複素環基、置換されてもよいアミノ基または−Ｂ−Ｑ基（Ｂは、Ｏ、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；Ｑは水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい複素環基または置換されてもよいアミノ基である）であり；Ｒ３は置換されてもよいピリジル基、置換されてもよいアダマンチル基、置換されてもよいキノリニル基、置換されてもよいナフチル基、置換されてもよいピリミジニル基、置換されてもよいピラジニル基、置換されてもよいキノキサリニル基、置換されてもよいトロピニル基、置換されてもよいトリオキサアダマンチル基または置換されてもよいキヌクリジニル基であり；Ｒ４は水素原子または置換されてもよいアルキル基であり；ｘは０〜３の整数であり；ｙは０〜４の整数であり；Ｈａｌはハロゲン原子であり；ＭはＯ、Ｓ、ＮＲ５基（Ｒ５は水素原子または置換されてもよいアルキル基である）、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−または単結合である］で表されるアニリン誘導体またはその塩に包含される。式（Ｉ）の化合物またはその塩は、ＩＬ−５の産生を選択的に抑制することができる。このものは公知の類似化合物の製造方法またはそれらに準じた方法によって製造でき、例えば下記製法１または製法２の方法で製造できる。
【００１１】
［製法１］
式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｈａｌおよびｘは前述の定義通りであり、Ｌは脱離基である］で表される化合物と、
【００１２】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
【００１３】
［式中、Ｃｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｍ、およびｙは前述の定義通りである］で表される化合物とを反応させることにより、前記式（Ｉ）のアニリン誘導体またはその塩を製造する方法。なお、前記したＬで表される脱離基としては、ハロゲン原子などが挙げられる。
【００１４】
製法１の反応は、適当な溶媒の存在下で行うことができる。具体的に使用される溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ペンタン，ヘキサン，ヘプタン，石油エーテル，リグロイン，石油ベンジンなどの脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの酸アミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；スルホランなどのスルホン類；ヘキサメチルホスホルアミドなどのリン酸アミド類；クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類およびこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【００１５】
製法１において、塩基の存在下で反応を行うのが望ましい場合もある。具体的に使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基；リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属の水素化物；ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミドなどを挙げることができる。
【００１６】
製法１の反応は、一般に−７０〜１５０℃の反応温度で行われ、望ましくは−１０〜１００℃の反応温度で行われる。反応時間は、一般に０．１〜４８時間である。製法１において、前記式（ＩＩ）の化合物１モルに対して式（ＩＩＩ）の化合物は、０．８〜２当量望ましくは１〜１．５当量の割合で使用することができる。
【００１７】
製法１における反応諸条件は各々適宜相互に組み合わせることができる。また、これら反応諸条件の中には、通常範囲の反応条件と望ましい範囲の反応条件を有するものがあるが、これらも適宜相互に選択し、組み合わせることができる。
【００１８】
［製法２］
式（Ｉ−１）：
【化４】
［式中、Ａ、Ｃｙ、Ｈａｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｍ、ｘおよびｙは前述の通りである］で表される化合物と、
【００１９】
式（ＶＩ）：Ｒ４ ’−Ｌ［式中、Ｒ４ ’は置換されてもよいアルキル基であり、Ｌは前述の通りである］で表される化合物とを反応させることにより、
式（Ｉ−２）：
【化５】
［式中、Ａ、Ｃｙ、Ｈａｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４’、Ｍ、ｘおよびｙは前述の通りである］で表されるアニリン誘導体またはその塩を製造する方法。
【００２０】
製法２の反応は、適当な溶媒の存在下で行うことができる。具体的に使用される溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ペンタン，ヘキサン，ヘプタン，石油エーテル，リグロイン，石油ベンジンなどの脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの酸アミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；スルホランなどのスルホン類；ヘキサメチルホスホルアミドなどのリン酸アミド類；クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類およびこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【００２１】
製法２において、反応を効率的に行うためには、塩基の存在下で反応を行うのが望ましい。具体的に使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基；リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属の水素化物；ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミドなどを挙げることができる。
【００２２】
製法２の反応は、一般に−７０〜１５０℃の反応温度で行われ、望ましくは−１０〜１００℃の反応温度で行われる。反応時間は、一般に０．１〜４８時間である。製法２において、前記式（Ｉ−１）の化合物１モルに対して式（ＩＶ）の化合物は、０．８〜２当量望ましくは１〜１．５当量の割合で使用することができる。
【００２３】
製法２における反応諸条件は各々適宜相互に組み合わせることができる。また、これら反応諸条件の中には、通常範囲の反応条件と望ましい範囲の反応条件を有するものがあるが、これらも適宜相互に選択し、組み合わせることができる。
【００２４】
上記した製法１〜２およびそれに付随した方法で得られた前記式（Ｉ）の化合物は、公知の手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、蒸留、分留、転溶、溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどにより単離、精製することができる。
【００２５】
前記式（Ｉ）の化合物がフリー体で得られた場合、通常の方法で塩を形成させることができる。また、前記式（Ｉ）の化合物またはその塩、その立体異性体はそれぞれ単独で、あるいは混合物の状態でサイトカイン産生抑制作用を示す。
【００２６】
前記式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＱで表される置換されてもよいアルキル基ならびに後記二次置換基および三次置換基中のアルキル部分としては、一般に炭素数１〜１８のもの、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ノナデシル基などが挙げられ、それらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。
【００２７】
前記式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２およびＱで表される置換されてもよいアルケニル基ならびに後記二次置換基および三次置換基中のアルケニル部分としては、一般に炭素数２〜１８のもの、例えばビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、デセニル基、ノナデセニル基などが挙げられ、またそれらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。
【００２８】
前記式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２およびＱで表される置換されてもよいアルキニル基ならびに後記二次置換基および三次置換基中のアルキニル部分としては、一般に炭素数２〜１８のもの、例えばエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、デシニル基、ノナデシニル基などが挙げられ、またそれらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。
【００２９】
前記式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２およびＱで表される置換されてもよいシクロアルキル基ならびに後記二次置換基および三次置換基中のシクロアルキル部分としては、一般に炭素数３〜１０のもの、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などの単環式基の他；縮合型多環式基；アダマンチル基、ノルアダマンチル基、ノルボルナニル基、ノルボルナノニル基のような架橋型多環式基などが挙げられる。
【００３０】
前記式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２およびＱで表される置換されてもよいシクロアルケニル基ならびに後記二次置換基および三次置換基中のシクロアルケニル部分としては、一般に炭素数３〜１０のもの、例えば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロオクテニル基などの単環式基の他、縮合型多環式基、架橋型多環式基などが挙げられる。
【００３１】
前記式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２およびＱで表される置換されてもよいアリール基、ならびに後記二次置換基および三次置換基中のアリール部分としては、フェニル基の他、ナフチル基のような縮合型多環式基が挙げられる。
【００３２】
前記式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２およびＱで表される置換されてもよい複素環基ならびに後記二次置換基および三次置換基中の複素環部分としては、ピロリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、フラニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニル基、チエニル基、ジヒドロジチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾリニル基、イソチアゾリジニル基、オキサジアゾリル基、オキサジアゾリニル基、オキサジアゾリジニル基、チアジアゾリル基、チアジアゾリニル基、チアジアゾリジニル基、トリアゾリル基、トリアゾリニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリル基、テトラゾリニル基、テトラゾリジニル基、ジオキソリル基、ジオキソラニル基、ジチオリル基、ジチオラニル基などの５員単環式複素環基；ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピペリジニル基、ピリミジル基、ジヒドロピリミジル基、テトラヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ピリダジニル基、ジヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ピラジニル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロピラジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、ジヒドロトリアジニル基、テトラヒドロトリアジニル基、ヘキサヒドロトリアジニル基、ピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキシニル基、ジオキセニル基、ジオキサニル基、ジチアニル基、モルホリニル基などの６員単環式複素環基；チエノチエニル基、ジヒドロシクロペンタチエニル基、インドリル基、テトラヒドロインドリル基、イソインドリル基、テトラヒドロイソインドリル基、ベンゾチエニル基、テトラヒドロベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、テトラヒドロベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、テトラヒドロベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、テトラヒドロベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、テトラヒドロベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾイミダゾリル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾジチオリル基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾジチアニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基などのような縮合型多環式複素環基；キヌクリジニル基、トリオキサアダマンチル基、トロピニル基などのような架橋型多環式複素環基などが挙げられる。なお、前記Ｃｙで表される６員単環式複素環基としては、上記した６員単環式複素環基が挙げられる。
【００３３】
前述の置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基および置換されてもよいアルキニル基の二次置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アルコキシ基、置換可アルキルチオ基、置換可アルケニルオキシ基、置換可アルケニルチオ基、置換可アルキニルオキシ基、置換可アルキニルチオ基、置換可シクロアルキル基、置換可シクロアルケニル基、置換可シクロアルコキシ基、置換可シクロアルキルチオ基、置換可シクロアルケニルオキシ基、置換可シクロアルケニルチオ基、置換可アルコキシカルボニル基、置換可アルキルカルボニル基、置換可アルキルカルボニルオキシ基、置換可アルケニルオキシカルボニル基、置換可アルケニルカルボニル基、置換可アルケニルカルボニルオキシ基、置換可アルキニルオキシカルボニル基、置換可アルキニルカルボニル基、置換可アルキニルカルボニルオキシ基、置換可シクロアルコキシカルボニル基、置換可シクロアルキルカルボニル基、置換可シクロアルキルカルボニルオキシ基、置換可シクロアルケニルオキシカルボニル基、置換可シクロアルケニルカルボニル基、置換可シクロアルケニルカルボニルオキシ基、置換可アリール基、置換可アリールオキシ基、置換可アリールチオ基、置換可アリールオキシカルボニル基、置換可アリールカルボニル基、置換可アリールカルボニルオキシ基、置換可複素環基、置換可複素環オキシ基、置換可複素環チオ基、置換可複素環オキシカルボニル基、置換可複素環カルボニル基、置換可複素環カルボニルオキシ基、置換可アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換可アミノカルボニル基、置換可アルキルスルホニル基、置換可アルケニルスルホニル基、置換可アルキニルスルホニル基、置換可シクロアルキルスルホニル基、置換可シクロアルケニルスルホニル基、置換可アリールスルホニル基、置換可複素環スルホニル基、置換可アミノスルホニル基などが挙げられ、それら二次置換基の数は１個であっても２個以上であってもよく、それら二次置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００３４】
前述の置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい複素環基およびＲ３で表される各基の二次置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、置換可アルキル基、置換可アルケニル基、置換可アルキニル基、置換可アルコキシ基、置換可アルキルチオ基、置換可アルケニルオキシ基、置換可アルケニルチオ基、置換可アルキニルオキシ基、置換可アルキニルチオ基、置換可シクロアルキル基、置換可シクロアルケニル基、置換可シクロアルコキシ基、置換可シクロアルキルチオ基、置換可シクロアルケニルオキシ基、置換可シクロアルケニルチオ基、置換可アルコキシカルボニル基、置換可アルキルカルボニル基、置換可アルキルカルボニルオキシ基、置換可アルケニルオキシカルボニル基、置換可アルケニルカルボニル基、置換可アルケニルカルボニルオキシ基、置換可アルキニルオキシカルボニル基、置換可アルキニルカルボニル基、置換可アルキニルカルボニルオキシ基、置換可シクロアルコキシカルボニル基、置換可シクロアルキルカルボニル基、置換可シクロアルキルカルボニルオキシ基、置換可シクロアルケニルオキシカルボニル基、置換可シクロアルケニルカルボニル基、置換可シクロアルケニルカルボニルオキシ基、置換可アリール基、置換可アリールオキシ基、置換可アリールチオ基、置換可アリールオキシカルボニル基、置換可アリールカルボニル基、置換可アリールカルボニルオキシ基、置換可複素環基、置換可複素環オキシ基、置換可複素環チオ基、置換可複素環オキシカルボニル基、置換可複素環カルボニル基、置換可複素環カルボニルオキシ基、置換可アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換可アミノカルボニル基、置換可アルキルスルホニル基、置換可アルケニルスルホニル基、置換可アルキニルスルホニル基、置換可シクロアルキルスルホニル基、置換可シクロアルケニルスルホニル基、置換可アリールスルホニル基、置換可複素環スルホニル基、置換可アミノスルホニル基などが挙げられ、それら二次置換基の数は１個であっても２個以上であってもよく、それら二次置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００３５】
Ｒ１、Ｒ２およびＱで表される置換されてもよいアミノ基の二次置換基としては、水酸基、置換可アルキル基、置換可アルケニル基、置換可アルキニル基、置換可アルコキシ基、置換可アルケニルオキシ基、置換可アルキニルオキシ基、置換可シクロアルキル基、置換可シクロアルケニル基、置換可シクロアルコキシ基、置換可シクロアルケニルオキシ基、置換可アルコキシカルボニル基、置換可アルキルカルボニル基、置換可アルケニルオキシカルボニル基、置換可アルケニルカルボニル基、置換可アルキニルオキシカルボニル基、置換可アルキニルカルボニル基、置換可シクロアルコキシカルボニル基、置換可シクロアルキルカルボニル基、置換可シクロアルケニルオキシカルボニル基、置換可シクロアルケニルカルボニル基、置換可アリール基、置換可アリールオキシ基、置換可アリールオキシカルボニル基、置換可アリールカルボニル基、置換可複素環基、置換可複素環オキシ基、置換可複素環オキシカルボニル基、置換可複素環カルボニル基、置換可アミノカルボニル基、置換可アルキルスルホニル基、置換可アルケニルスルホニル基、置換可アルキニルスルホニル基、置換可シクロアルキルスルホニル基、置換可シクロアルケニルスルホニル基、置換可アリールスルホニル基、置換可複素環スルホニル基、置換可アミノスルホニル基などが挙げられ、それら二次置換基の数は１個であっても２個以上であってもよく、それら二次置換基は同一であっても異なっていてもよい。また、２個の二次置換基が一緒になってヘテロ原子を含むか含まずして環を形成してもよい。
【００３６】
上記二次置換基のうち、置換可である各基の三次置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アミノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、複素環基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニルスルホニル基、アリールスルホニル基、複素環スルホニル基、アルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルケニルアミノカルボニル基、アルキニルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基、シクロアルケニルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、複素環アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルケニルアミノスルホニル基、アルキニルアミノスルホニル基、シクロアルキルアミノスルホニル基、シクロアルケニルアミノスルホニル基、アリールアミノスルホニル基、複素環アミノスルホニル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、アルキニルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、シクロアルケニルアミノ基、アリールアミノ基、複素環アミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルケニルカルボニルアミノ基、アルキニルカルボニルアミノ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基、シクロアルケニルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、複素環カルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルケニルスルホニルアミノ基、アルキニルスルホニルアミノ基、シクロアルキルスルホニルアミノ基、シクロアルケニルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、複素環スルホニルアミノ基などが挙げられ、それら三次置換基の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上の場合、それら置換基は同一であっても異なっていてもよい。さらに、二次置換基が２個の三次置換基により置換されたアミノ基である場合、その三次置換基が一緒になってヘテロ原子を含むか含まずして環を形成してもよい。
【００３７】
また、これら三次置換基のアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、アリール部分、複素環部分は、さらにハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アミノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基などの四次置換基で置換されていてもよく、それら置換基の数は１個であっても２個以上であってもよく、置換基の数が２個以上の場合には、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００３８】
【発明の実施の形態】
次に、本発明の望ましい実施形態のいくつかを記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３９】
前記式（Ｉ）の化合物は、サイトカイン産生抑制剤の有効成分として有用な化合物であり、ＩＬ−５の産生が選択的に抑制されることにより、例えば以下に列記した免疫機能の異常亢進を伴う疾患の予防または治療薬として有用である。
（１）蕁麻疹、食物アレルギー、アナフィラキシーショック、好酸球増加症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎から選ばれる少なくとも一種のアレルギー性疾患または慢性炎症性疾患。
（２）抗体産生あるいは液性免疫が異常に亢進した全身性自己免疫疾患。
【００４０】
本発明の有効成分である特定のアニリン誘導体は通常、一般的な医薬製剤の形態（例えば、第１２改正日本薬局方に規定する方法）で用いられる。この医薬製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、錠剤、丸剤、散剤、粉剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、懸濁剤、乳剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、スプレー、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤（パッチ剤、マトリクス剤、テープ）等が一例として挙げられる。
【００４１】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００４２】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。
【００４３】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
【００４４】
注射剤として調製される場合には、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。
【００４５】
本発明の有効成分である特定のアニリン誘導体の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは５〜５０重量％とするのが望ましい態様である。
【００４６】
本発明の有効成分である特定のアニリン誘導体の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で経口的または非経口的に投与される。例えば経口的に投与される場合には、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤等が望ましい態様として挙げられる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤、経肺剤、坐剤等の形で投与することができる。注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与されるのが望ましい態様である。また、坐剤の場合には直腸内投与されるのが望ましい態様である。
【００４７】
本発明の有効成分である特定のアニリン誘導体の投与量は用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分である前記式（Ｉ）の化合物の量は１日当り体重１ｋｇ当り約０．０５〜５０ｍｇとするのがよく、１回または数回に分けて投与することができる。また、投与単位形態中に有効成分を１〜１０００ｍｇ含有せしめるのが望ましい態様である。
【００４８】
【実施例】
次に本発明に係わる実施例（合成例および試験例）を記載するが、本発明はこれらに限定されるわけではない。
【００４９】
合成例１
Ｎ− （ ４− （３，５− ビス （ トリフルオロメチル） −２− ピリジルオキシ）フェニル） −２− クロロ −５− ニトロベンズアミド（化合物 Ｎｏ． ３）の合成
（１） ４−アミノフェノール ２２０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液中に水素化ナトリウム６０ｍｇを添加し、３０分攪拌した。反応液中に２−クロロ−３，５−（トリフルオロメチル）ピリジン４００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌ溶液を滴下し、５０℃で約３０分間攪拌後放熱、水５０ｍｌを投入した。反応液中に酢酸エチルを加え抽出し、酢酸エチル層を取り出し、Ｎａ２ＳＯ４にて脱水処理後濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、濃縮後、乾燥して４− （３，５−ビス（トリフルオロメチル）−２−ピリジルオキシ）アニリン３１０ｍｇを得た。
（２） ４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−２−ピリジルオキシ）アニリン３１０ｍｇおよびトリエチルアミン１２０ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍＬ溶液中に、２−クロロ−５−ニトロベンゾイルクロリド２２０ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液を滴下し、約３０分攪拌後、水を加え、析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶はシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、濃縮後、乾燥して、融点１６７〜１７０℃のＮ−（４− （３，５−ビス（トリフルオロメチル）−２−ピリジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド（化合物Ｎｏ．３）２２０ｍｇ を得た。
【００５０】
合成例２
Ｎ− （ ４− （６ −クロロ− ４ −トリフルオロメチル −２− ピリジルオキシ）フェニル） −２− クロロ −５− ニトロベンズアミド（化合物 Ｎｏ． ２３）の合成
（１） ４−アミノフェノール ６４０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌ溶液中に水素化ナトリウム１８０ｍｇを添加し、３０分攪拌した。反応液中に２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルピリジン１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を滴下し、５０℃で約３０分間攪拌後放熱、水１００ｍｌを投入した。析出した結晶をろ取し、乾燥して４− （６−クロロ−４−トリフルオロメチル−２− ピリジルオキシ）アニリン １ｇを得た。
（２） ４− （６−クロロ−４−トリフルオロメチル−２− ピリジルオキシ）アニリン３００ｍｇおよびトリエチルアミン１３０ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍＬ溶液中に、２−クロロ−５−ニトロベンゾイルクロリド２３０ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液を滴下し、約３０分攪拌後、水を加え、析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶はジエチルエーテルで洗浄後、乾燥して、融点２３７〜２３９℃のＮ−（４− （６−クロロ−４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド（化合物Ｎｏ．２３）２５０ｍｇ を得た。
【００５１】
合成例３
Ｎ− （ ４− （１− アダマンチルアミノ）フェニル） −２− クロロ −５− ニトロベンズアミド（化合物 Ｎｏ． ３０）の合成
（１） ４−フルオロニトロベンゼン３８０ｍｇ、アダマンタンアミン・塩酸塩５００ｍｇおよび炭酸カリウム７７０ｍｇのヘキサメチルホスホリックトリアミド５ｍｌ溶液を１３５℃、約１５時間攪拌した。放熱後反応液中にクロロホルムを加え抽出し、クロロホルム層を取り出してＮａ２ＳＯ４で脱水処理後、濃縮、乾燥し、４− （１−アダマンチルアミノ）ニトロベンゼン３３０ｍｇを得た。
（２） ４− （１−アダマンチルアミノ）ニトロベンゼン ３３０ｍｇ の酢酸エチル１０ｍｌ溶液中に１０％パラジウムカーボン ３０ｍｇ添加し、水素還流下で約４時間攪拌した。反応液よりセライトろ過にてパラジウムカーボンを除き、濃縮後、乾燥して４− （１−アダマンチルアミノ）アニリン２８０ｍｇを得た。
（３） ４− （１−アダマンチルアミノ）アニリン２８０ｍｇおよびトリエチルアミン１４０ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍＬ溶液中に、２−クロロ−５−ニトロベンゾイルクロリド２５０ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液を滴下し、約３０分攪拌後、水を加え、析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶は、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、濃縮後、乾燥して、融点９８〜１００℃のＮ−（４− （１−アダマンチルアミノ）フェニル）−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド（化合物Ｎｏ．３０）２５０ｍｇを得た。
【００５２】
合成例１〜３に準じた方法で製造した前記化合物のＮＭＲおよび物性データを以下の表１〜８に示す。
【００５３】
【表１】
【００５４】
【表２】
【００５５】
【表３】
【００５６】
【表４】
【００５７】
【表５】
【００５８】
【表６】
【００５９】
【表７】
【００６０】
【表８】
【００６１】
試験例（サイトカイン産生抑制作用の評価試験）
マウス脾臓細胞を抗マウスＣＤ３抗体およびＩＬ−２を処理することによりサイトカイン産生を誘発した。このサイトカイン産生系に供試化合物を添加しその抑制作用を評価した。即ち、ホウ酸緩衝生理食塩溶液（ｐＨ８．５）にて１０〜２０μｇ／ｍｌに調製した抗マウスＣＤ３抗体を９６穴細胞培養プレートに５０μｌ／穴ずつ分注し、４℃で１８時間放置した。未反応液を除去し、ハンクス緩衝液で１回洗浄後、１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）含有ＲＰＭＩ液で１０ｎｇ／ｍｌに調製したＩＬ−２を５０μｌ／穴ずつ分注した。陰性対照群では抗ＣＤ３抗体およびＩＬ−２を除いて溶液のみを処理した。続いて、供試化合物希釈液（特に記載のない場合は濃度１００ｐｐｍ）を５０μｌ／穴ずつ分注し、これにＢａｌｂ／ｃマウス（雌、７〜１０週齢）の脾臓から調製した１×１０７個／ｍｌの細胞懸濁液を１００μｌ／穴ずつ分注した。インキュベーター内（３７℃、５％炭酸ガス）にて培養４０〜４８時間後、培養上清を回収し、ＥＬＩＳＡ法にてサイトカイン産生量を測定した。
【００６２】
サイトカインとしてＩＬ−５とＩＦＮ−γをそれぞれ以下の方法にて測定した。即ち、ＩＬ−５の定量は、以下に示すＥＬＩＳＡ法にて行った。まず、１次抗体として、ラット抗マウスＩＬ−５抗体（エンドジェン、ＣｏｄｅＮｏ．ＭＭ−５５０Ｃ）を炭酸緩衝液（ｐＨ９．５）にて１μｇ／ｍｌに希釈し、５０μｌ／穴ずつ９６ウェルプレート（ＩＷＡＫＩ、ＣｏｄｅＮｏ．３８６０−０９６）にまき、一晩（１６〜２４時間）４℃にてコートした。その後、プレートは、１０％ＦＣＳ含有リン酸緩衝生理食塩水ｐＨ７．２（ブロッキングバッファ）にて３７℃で２時間ブロッキングした（２５０μｌ／穴）。プレートを０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（ナカライテスク、ＣｏｄｅＮｏ．２８１−５１）を含むＰＢＳ（洗浄用バッファ）を用いて４回洗浄し、培養上清希釈液を５０μｌ／穴ずつまき、室温にて１時間インキュベートした。検量線作成のため、リコンビナントマウスＩＬ−５（Ｒ＆Ｄシステムズ、ＣｏｄｅＮｏ．４０５−ＭＬ）を使用した。プレートを洗浄用バッファを用いて４回洗浄し、二次抗体としてビオチン標識ラット抗マウスＩＬ−５抗体（ファーミンジェン、ＣｏｄｅＮｏ．１８０６２Ｄ）を０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０含有ブロッキングバッファにて０．５μｇ／ｍｌに希釈したものを加え（５０μｌ／穴）、室温にて１時間インキュベートした。プレートを洗浄バッファにて４回洗浄後、ストレプトアビジン標識ペルオキシダーゼ（プロザイム、ＣｏｄｅＮｏ．ＣＪ３０Ｈ００１）を０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０含有ブロッキングバッファにて８００倍希釈したものを加え（５０μｌ／穴）、室温、１５分間反応した。プレートを洗浄バッファにて４回洗浄し、ＴＮＢ基質溶液（シグマ、ＣｏｄｅＮｏ．Ｔ−８６６５）１００μｌ／穴を加えて１０〜２０分間発色させた。１Ｍ硫酸溶液を１００μｌ／穴を加えて反応を停止後、マイクロプレートリーダー（スペクトラマックス、和光純薬工業）を用いて（波長４５０ｎｍ）吸光度を測定した。ＩＦＮ−γの定量には、１次抗体としてラット抗マウスＩＦＮ−γ抗体（ファーミンジェン、ＣｏｄｅＮｏ．１８１８１Ｄ）、二次抗体としてビオチン標識ラット抗マウスＩＦＮ−γ抗体（ファーミンジェン、ＣｏｄｅＮｏ．１８１１２Ｄ）を用いてＩＬ−５測定と同様の方法で行った。検量線作成のため、リコンビナントマウスＩＦＮ−γ（ジェンザイム、ＣｏｄｅＮｏ．３４８５）を使用した。実験は、デュプリケートで行い、サイトカイン産生量の平均値を求めた。平均値より、以下の式にて抑制率（％）を求め、結果を表９〜１０に示した。
抑制率（％）＝｛１−（Ｔ−Ｎ）／（Ｐ−Ｎ）｝×１００
ここで、Ｔ：供試化合物処理群の平均値、Ｎ：陰性対照群の平均値、Ｐ：陽性対照群の平均値を表す。
【００６３】
【表９】
【００６４】
【表１０】
【００６５】
【発明の効果】
本発明は、免疫機能の異常亢進を伴う疾患の治療薬および／または予防薬として有用なＩＬ−５産生を選択的に抑制することを特徴とするサイトカイン産生抑制剤を提供する。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a specific aniline derivative or a salt thereof, and a cytokine production inhibitor characterized by selectively inhibiting the production of IL-5 containing them as an active ingredient. INDUSTRIAL APPLICABILITY The cytokine production inhibitor of the present invention is useful as an agent for preventing or treating a disease associated with abnormally enhanced immune function.
[0002]
[Prior art]
In the body's immune response, cytokines produced from various immunocompetent cells control the direction of the immune response. Helper T cells play a central role in this immune response control, and are classified into Th1 and Th2 subsets according to the type of cytokine produced. It is known that Th1 type cells mainly produce interleukin 2 (IL-2), interferon γ (IFN-γ) and the like, and are involved in cell-mediated immunity such as protection against infection with viruses and bacteria. Th2 type cells are mainly interleukin-4 (IL-4), interleukin-5 (IL-5), interleukin-6 (IL-6), interleukin-10 (IL-10), interleukin-13 (IL-13). ) Are known to be involved in humoral immunity such as protection against infection with parasites and production of antibodies from B cells. However, it has become clear that when the control of these biological defense mechanisms is disabled or reduced for some reason, abnormalities in immune function and imbalance are caused to induce and exacerbate various diseases.
[0003]
The Th2 type immune response is induced by allergic inflammatory reactions such as an immediate allergic reaction mainly involving IgE antibodies and mast cells, and a delayed allergic reaction mainly involving eosinophils, due to its abnormal enhancement. Activated, urticaria, food allergy, anaphylactic shock, fasciitis, eosinophilia syndrome, asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, allergic granulomatous vasculitis, atopic dermatitis, etc. It is deeply involved in the induction and exacerbation of diseases or chronic inflammatory diseases. In addition, systemic autoimmune diseases such as those in which antibody production or humoral immunity such as systemic lupus erythematosus is abnormally enhanced are also closely related to abnormally enhanced Th2-type immune responses. In order to treat and prevent these allergic diseases, it is considered important to selectively control Th2-type immune responses.
[0004]
JP-A-11-240832 describes that amide or amine derivatives are useful as calcium release-dependent calcium channel inhibitors. WO 01/40239 describes that a specific amide carboxylic acid derivative is useful as a PPARγ modulator. However, there is no description in these publications that these drugs can selectively suppress the production of Th2-type cytokines such as IL-5.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
To date, it has been difficult to selectively control Th2-type immune responses and to treat severe immune / allergic diseases. In addition to steroids, production of Th1- and Th2-type cytokines such as cyclosporine and FK506 has been difficult. At present, immunosuppressants that strongly suppress both of these diseases are the main components of therapeutic systems for these diseases. However, steroids have various side effects such as adrenocortical dysfunction, diabetes, peptic ulcer, and glaucoma, and cyclosporine and FK506 have serious side effects such as renal and central nervous system disorders. There is a long-awaited demand for the development of a more selective cytokine production inhibitor.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have found that an aniline derivative having a completely different chemical structure from the active ingredient of the existing agent selectively suppresses the production of IL-5, and have led to the present invention. The cytokine production inhibitor of the present invention includes urticaria, food allergy, anaphylactic shock, fasciitis, eosinophilia syndrome, asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, allergic granulomatous vasculitis, atopic dermatitis And other various allergic diseases or chronic inflammatory diseases, and systemic autoimmune diseases in which antibody production or humoral immunity such as systemic lupus erythematosus is abnormally enhanced.
[0007]
The present inventors have conducted various studies in order to find an excellent cytokine production inhibitor that selectively suppresses IL-5 production, and as a result, completed the present invention. That is, the present invention relates to N- (4- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) phenyl) -2-chloro-5-nitrobenzamide, N- (4- (2-quinolyloxy) phenyl) -2-chloro -5-nitrobenzamide, N- (4- (3,5-bis (trifluoromethyl) -2-pyridyloxy) phenyl) -2-chloro-5-nitrobenzamide, N- (4- (4,5- Bis (trifluoromethyl) -2-pyridyloxy) phenyl) -2-chloro-5-nitrobenzamide, N- (4- (6-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) phenyl) -2-chloro-5- Nitrobenzamide, N- (4- (3,6-dichloro-5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) phenyl) -2-chloro-5-nitrobenzamide, N- ( -(5-chloro-3-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) phenyl) -2-chloro-5-nitrobenzamide, N- (4- (3-chloro-5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) Phenyl) -2,4-dichloro-5-nitrobenzamide, N- (4- (3-chloro-5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) phenyl) -2-chloro-4-methoxy-5-nitrobenzamide N- (4- (3-chloro-5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) phenyl) -2-chloro-6-fluoro-3-methyl-5-nitrobenzamide, N- (4- (3- Chloro-5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) phenyl) -2-chloro-4-ethoxy-5-nitrobenzamide, N- (2- (2-adamantyloxy) ) -3-Chloro-5-pyridyl) -2-chloro-5-nitrobenzamide, N- (4- (2-naphthyloxy) phenyl) -2-chloro-5-nitrobenzamide, N- (4- (5 -Nitro-2-pyridyloxy) phenyl) -2-chloro-5-nitrobenzamide, N- (4- (3-pyridyloxy) phenyl) -2-chloro-5-nitrobenzamide, N- (4- (3 -Chloro-2-pyridyloxy) phenyl) -2-chloro-5-nitrobenzamide, N- (4- (6-chloro-2-pyridyloxy) phenyl) -2-chloro-5-nitrobenzamide, N- ( 4- (5-chloro-2-pyridyloxy) phenyl) -2-chloro-5-nitrobenzamide, N- (4- (5-methoxycarbonyl-2-pyridyloxy) phenyl) -2 -Chloro-5-nitrobenzamide, N- (4- (5-cyano-2-pyridyloxy) phenyl) -2-chloro-5-nitrobenzamide, N- (4- (4-trifluoromethyl-2-pyridyl) Oxy) phenyl) -2-chloro-5-nitrobenzamide, N- (4- (3-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) phenyl) -2-chloro-5-nitrobenzamide, N- (4- (6 -Chloro-4-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) phenyl) -2-chloro-5-nitrobenzamide, N- (4- (3,5-dichloro-2-pyridyloxy) phenyl) -2-chloro- 5-nitrobenzamide, N- (4- (2-pyrimidyloxy) phenyl) -2-chloro-5-nitrobenzamide, N- (4- (2-pyrazyloxy) phenyl ) -2-chloro-5-nitrobenzamide, N- (4- (6-methoxy-2-pyridyloxy) phenyl) -2-chloro-5-nitrobenzamide, N- (4- (5-bromo-2) -Pyrimidyloxy) -3-methylphenyl) -2-chloro-5-nitrobenzamide, N- (4- (2-quinoxalyloxy) phenyl) -2-chloro-5-nitrobenzamide, N- (4- ( 1-adamantylamino) phenyl) -2-chloro-5-nitrobenzamide and N- (4- (3-chloro-5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) phenyl) -2-chloro-3-methyl-5 At least one aniline derivative selected from the group consisting of nitrobenzamide or a salt thereof, and production of IL-5 containing them as an active ingredient It relates cytokine production inhibitor which comprises suppressing the.
[0008]
The salt of the above-mentioned aniline derivative may be a pharmaceutically acceptable salt, for example, mineral salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, etc .; p-toluenesulfonic acid, propanesulfonic acid, methanesulfonic acid Organic acid salts such as salts; alkali metal salts such as potassium salts and sodium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts; organic amine salts such as triethanolamine salts and tris (hydroxymethyl) aminomethane salts And the like. Some of these salts have water of crystallization.
[0009]
The above-mentioned aniline derivative or a salt thereof has the formula (I):
Embedded image
Wherein A is CO or SO2Cy is a phenyl group or a 6-membered monocyclic heterocyclic group;1And R2Are each independently a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, A cycloalkenyl group, an aryl group which may be substituted, a heterocyclic group which may be substituted, an amino group which may be substituted or a -BQ group (B is O, CO, COO, OCO, S, SO or SO2Q is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, An optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted amino group);3Is an optionally substituted pyridyl group, an optionally substituted adamantyl group, an optionally substituted quinolinyl group, an optionally substituted naphthyl group, an optionally substituted pyrimidinyl group, an optionally substituted pyrazinyl group, An optionally substituted quinoxalinyl group, an optionally substituted tropynyl group, an optionally substituted trioxaadamantyl group or an optionally substituted quinuclidinyl group;4Is a hydrogen atom or an alkyl group which may be substituted; x is an integer of 0 to 3; y is an integer of 0 to 4; Hal is a halogen atom; M is O, S, NR5Group (R5Is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group), -OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -SCH2-, -SCH2CH2-, -CH2S-, -CH2CH2S- or a single bond], or a salt thereof. The compound of the formula (I) or a salt thereof can selectively suppress the production of IL-5. This can be produced by a known method for producing a similar compound or a method analogous thereto, for example, by the following production method 1 or production method 2.
[0011]
[Production method 1]
Formula (II):
Embedded image
[Wherein A, R1, Hal and x are as defined above, and L is a leaving group];
[0012]
Formula (III):
Embedded image
[0013]
[Where Cy, R2, R3, R4, M, and y are as defined above], thereby producing the aniline derivative of the formula (I) or a salt thereof. The leaving group represented by L includes a halogen atom and the like.
[0014]
The reaction of Production Method 1 can be performed in the presence of a suitable solvent. Specific examples of the solvent used include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, petroleum ether, ligroin and petroleum benzine; diethyl ether and dipropyl ether Ethers such as dibutyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; acid amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; sulfones such as sulfolane; hexamethylphosphorus Phosphorus amides such as amides; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, and mixed solvents thereof.
[0015]
In Production Method 1, it may be desirable to carry out the reaction in the presence of a base. Specific examples of the base used include organic bases such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene and N, N-dimethylaniline; lithium, sodium Alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; lithium hydride and sodium hydride And hydrides of alkali metals such as potassium hydride; n-butyllithium, lithium diisopropylamide, sodium amide and the like.
[0016]
The reaction of the production method 1 is generally performed at a reaction temperature of -70 to 150C, preferably at a reaction temperature of -10 to 100C. The reaction time is generally between 0.1 and 48 hours. In the production method 1, the compound of the formula (III) can be used in a ratio of 0.8 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, per 1 mol of the compound of the formula (II).
[0017]
The various reaction conditions in Production Method 1 can be appropriately combined with each other. Some of these reaction conditions have a normal range of reaction conditions and a desirable range of reaction conditions, and these can be appropriately selected and combined with each other.
[0018]
[Production method 2]
Formula (I-1):
Embedded image
[Wherein, A, Cy, Hal, R1, R2, R3, M, x and y are as defined above];
[0019]
Formula (VI): R4 '-L [where R4 'Is an alkyl group which may be substituted, and L is as described above.]
Formula (I-2):
Embedded image
[Wherein, A, Cy, Hal, R1, R2, R3, R4 ', M, x and y are as defined above], or a salt thereof.
[0020]
The reaction of Production Method 2 can be performed in the presence of a suitable solvent. Specific examples of the solvent used include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, petroleum ether, ligroin and petroleum benzine; diethyl ether and dipropyl ether Ethers such as dibutyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; acid amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; sulfones such as sulfolane; hexamethylphosphorus Phosphorus amides such as amides; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, and mixed solvents thereof.
[0021]
In production method 2, in order to carry out the reaction efficiently, it is desirable to carry out the reaction in the presence of a base. Specific examples of the base used include organic bases such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene and N, N-dimethylaniline; lithium, sodium Alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; lithium hydride and sodium hydride And hydrides of alkali metals such as potassium hydride; n-butyllithium, lithium diisopropylamide, sodium amide and the like.
[0022]
The reaction of Production Method 2 is generally carried out at a reaction temperature of -70 to 150C, preferably at a reaction temperature of -10 to 100C. The reaction time is generally between 0.1 and 48 hours. In the production method 2, the compound of the formula (IV) can be used in a ratio of 0.8 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, per 1 mol of the compound of the formula (I-1).
[0023]
The reaction conditions in Production Method 2 can be appropriately combined with each other. Some of these reaction conditions have a normal range of reaction conditions and a desirable range of reaction conditions, and these can be appropriately selected and combined with each other.
[0024]
The compound of the formula (I) obtained by the above-mentioned production methods 1 to 2 and the accompanying method can be used in a known manner, for example, concentration, concentration under reduced pressure, distillation, fractional distillation, phase transfer, solvent extraction, crystallization, recrystallization. It can be isolated and purified by crystallization, chromatography and the like.
[0025]
When the compound of the formula (I) is obtained in a free form, a salt can be formed by a usual method. In addition, the compound of the formula (I), a salt thereof, and a stereoisomer thereof each exhibit an inhibitory effect on cytokine production either alone or in a mixture.
[0026]
In the above formula (I), R1, R2, R4, R5And the alkyl moiety in the secondary substituent and the tertiary substituent described below are generally those having 1 to 18 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group. And a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, a decyl group, a nonadecyl group, and the like, including those having a linear or branched aliphatic chain with structural isomerism.
[0027]
In the above formula (I), R1, R2The alkenyl group which may be substituted and represented by Q and the alkenyl moiety in the secondary and tertiary substituents described below generally have 2 to 18 carbon atoms, for example, a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group And a hexenyl group, a decenyl group, a nonadecenyl group and the like, and these also include those having structural isomers of linear or branched aliphatic chains.
[0028]
In the above formula (I), R1, R2The alkynyl group which may be substituted and represented by Q and the alkynyl moiety in the secondary and tertiary substituents described below generally have 2 to 18 carbon atoms, for example, an ethynyl group, a propynyl group, a butynyl group, a pentynyl group. Group, hexynyl group, decynyl group, nonadecynyl group and the like, and they also include those having a linear or branched aliphatic chain with structural isomerism.
[0029]
In the above formula (I), R1, R2And the optionally substituted cycloalkyl group represented by Q and the cycloalkyl moiety in the secondary and tertiary substituents described below generally have 3 to 10 carbon atoms, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, In addition to a monocyclic group such as a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cyclooctyl group, a condensed polycyclic group; a crosslinked polycyclic group such as an adamantyl group, a noradamantyl group, a norbornanyl group, and a norbornanyl group; .
[0030]
In the above formula (I), R1, R2And the optionally substituted cycloalkenyl group represented by Q and the cycloalkenyl moiety in the secondary and tertiary substituents described below generally have 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclopentenyl group, cyclohexenyl group And a monocyclic group such as a cyclooctenyl group, a condensed polycyclic group and a crosslinked polycyclic group.
[0031]
In the above formula (I), R1, R2Examples of the aryl group which may be substituted and represented by Q and the aryl moiety in the secondary substituent and the tertiary substituent described below include a phenyl group and a condensed polycyclic group such as a naphthyl group. .
[0032]
In the above formula (I), R1, R2And the optionally substituted heterocyclic group represented by Q and the heterocyclic moiety in the secondary substituent and the tertiary substituent described later include a pyrrolyl group, a pyrrolinyl group, a pyrrolidinyl group, a furanyl group, a dihydrofuranyl group, and a tetrahydrofuran group. Nyl group, thienyl group, dihydrodithienyl group, tetrahydrothienyl group, pyrazolyl group, pyrazolinyl group, pyrazolidinyl group, imidazolyl group, imidazolinyl group, imidazolidinyl group, oxazolyl group, oxazolinyl group, oxazolidinyl group, isoxazolinyl group, isoxazolinyl group , Isoxazolidinyl, thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolinyl, isothiazolidinyl, oxadiazolyl, oxadiazolinyl, oxadiazolidinyl, thiadiazo Group, thiadiazolinyl group, thiadiazolidinyl group, triazolyl group, triazolinyl group, triazolidinyl group, tetrazolyl group, tetrazolinyl group, tetrazolidinyl group, dioxolyl group, dioxolanyl group, dithiolyl group, dithiolanyl group and other five-membered monocyclic heterocycles Groups: pyridyl group, dihydropyridyl group, tetrahydropyridyl group, piperidinyl group, pyrimidyl group, dihydropyrimidyl group, tetrahydropyrimidyl group, hexahydropyrimidyl group, pyridazinyl group, dihydropyridazinyl group, tetrahydropyrid Dazinyl group, hexahydropyridazinyl group, pyrazinyl group, dihydropyrazinyl group, tetrahydropyrazinyl group, piperazinyl group, triazinyl group, dihydrotriazinyl group, tetrahydrotriazinyl group, hexahydrotria A 6-membered monocyclic heterocyclic group such as a phenyl group, a pyranyl group, a dihydropyranyl group, a tetrahydropyranyl group, a dioxinyl group, a dioxenyl group, a dioxanyl group, a dithianyl group, a morpholinyl group; a thienothienyl group, a dihydrocyclopentathienyl group, Indolyl group, tetrahydroindolyl group, isoindolyl group, tetrahydroisoindolyl group, benzothienyl group, tetrahydrobenzothienyl group, benzofuranyl group, tetrahydrobenzofuranyl group, benzoxazolyl group, tetrahydrobenzooxazolyl group, benzoiso Oxazolyl group, tetrahydrobenzoisoxazolyl group, benzothiazolyl group, tetrahydrobenzothiazolyl group, benzoisothiazolyl group, tetrahydrobenzoisothiazolyl group, benzimidazolyl group, tetrahydro Condensed polycyclic compounds such as benzoimidazolyl group, benzodioxolyl group, benzodithiolyl group, benzodioxanyl group, benzodithianyl group, quinolinyl group, isoquinolinyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group, phthalazinyl group, naphthyridinyl group, and purinyl group Heterocyclic group: a cross-linked polycyclic heterocyclic group such as a quinuclidinyl group, a trioxaadamantyl group, a tropinyl group and the like. The 6-membered monocyclic heterocyclic group represented by Cy includes the above-mentioned 6-membered monocyclic heterocyclic group.
[0033]
Examples of the above-mentioned secondary substituent of the optionally substituted alkyl group, the optionally substituted alkenyl group and the optionally substituted alkynyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, an alkoxy group, a substitutable alkylthio group, Alkenyloxy group, alkenylthio group, alkynyloxy group, alkynylthio group, cycloalkyl group, cycloalkyl group, cycloalkenyl group, cycloalkoxy group, cycloalkylthio group, cycloalkylthio group, cycloalkyl group Alkenyloxy group, substituted cycloalkenylthio group, substituted alkoxycarbonyl group, substituted alkylcarbonyl group, substituted alkylcarbonyloxy group, substituted alkenyloxycarbonyl group, substituted alkenylcarbonyl group, substituted alkenylcarbonyloxy group, Substitutable alkynyl Xycarbonyl group, substituted alkynylcarbonyl group, substituted alkynylcarbonyloxy group, substituted cycloalkoxycarbonyl group, substituted cycloalkylcarbonyl group, substituted cycloalkylcarbonyloxy group, substituted cycloalkenyloxycarbonyl group, substituted cyclo group Alkenylcarbonyl, substitutable cycloalkenylcarbonyloxy, substitutable aryl, substitutable aryloxy, substitutable arylthio, substitutable aryloxycarbonyl, substitutable arylcarbonyl, substitutable arylcarbonyloxy, substitutable Heterocyclic group, substituted heterocyclic oxy group, substituted heterocyclic thio group, substituted heterocyclic oxycarbonyl group, substituted heterocyclic carbonyl group, substituted heterocyclic carbonyloxy group, substituted amino group, cyano group, nitro Group, carbo Sil group, substituted aminocarbonyl group, substituted alkylsulfonyl group, substituted alkenylsulfonyl group, substituted alkynylsulfonyl group, substituted cycloalkylsulfonyl group, substituted cycloalkenylsulfonyl group, substituted arylsulfonyl group, substituted heterocycle And the like. The number of the secondary substituents may be one or two or more, and the secondary substituents may be the same or different. You may.
[0034]
The above-mentioned optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted cycloalkenyl group, optionally substituted aryl group, optionally substituted heterocyclic group and R3As the secondary substituent of each group represented by, a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a substituted alkyl group, a substituted alkenyl group, a substituted alkynyl group, a substituted alkoxy group, a substituted alkylthio group, a substituted alkenyl group Oxy, substituted alkenylthio, substituted alkynyloxy, substituted alkynylthio, substituted cycloalkyl, substituted cycloalkenyl, substituted cycloalkoxy, substituted cycloalkylthio, substituted cycloalkenyloxy Group, substituted cycloalkenylthio group, substituted alkoxycarbonyl group, substituted alkylcarbonyl group, substituted alkylcarbonyloxy group, substituted alkenyloxycarbonyl group, substituted alkenylcarbonyl group, substituted alkenylcarbonyloxy group, substituted Alkynyloxycarbonyl group Substituted alkynylcarbonyl group, substituted alkynylcarbonyloxy group, substituted cycloalkoxycarbonyl group, substituted cycloalkylcarbonyl group, substituted cycloalkylcarbonyloxy group, substituted cycloalkenyloxycarbonyl group, substituted cycloalkenylcarbonyl group, Substituted cycloalkenylcarbonyloxy group, substituted aryl group, substituted aryloxy group, substituted arylthio group, substituted aryloxycarbonyl group, substituted arylcarbonyl group, substituted arylcarbonyloxy group, substituted heterocyclic group, Substituted heterocyclic oxy group, substituted heterocyclic thio group, substituted heterocyclic oxycarbonyl group, substituted heterocyclic carbonyl group, substituted heterocyclic carbonyloxy group, substituted amino group, cyano group, nitro group, carboxyl group , Replaceable Nocarbonyl group, substituted alkylsulfonyl group, substituted alkenylsulfonyl group, substituted alkynylsulfonyl group, substituted cycloalkylsulfonyl group, substituted cycloalkenylsulfonyl group, substituted arylsulfonyl group, substituted heterosulfonyl group, substituted Aminosulfonyl groups and the like. The number of secondary substituents may be one or two or more, and these secondary substituents may be the same or different.
[0035]
R1, R2And the secondary substituent of the optionally substituted amino group represented by Q includes a hydroxyl group, a substituted alkyl group, a substituted alkenyl group, a substituted alkynyl group, a substituted alkoxy group, a substituted alkenyloxy group, Alkynyloxy group, cycloalkyl group, cycloalkenyl group, cycloalkoxy group, cycloalkoxy group, cycloalkenyloxy group, alkoxycarbonyl group, alkylcarbonyl group, alkenyloxycarbonyl group, alkenyloxy group Alkenylcarbonyl group, substituted alkynyloxycarbonyl group, substituted alkynylcarbonyl group, substituted cycloalkoxycarbonyl group, substituted cycloalkylcarbonyl group, substituted cycloalkenyloxycarbonyl group, substituted cycloalkenylcarbonyl group, substituted aryl Group, Exchangeable aryloxy group, substituted aryloxycarbonyl group, substituted arylcarbonyl group, substituted heterocyclic group, substituted heterocyclic oxy group, substituted heterocyclic oxycarbonyl group, substituted heterocyclic carbonyl group, substituted amino Carbonyl, substituted alkylsulfonyl, substituted alkenylsulfonyl, substituted alkynylsulfonyl, substituted cycloalkylsulfonyl, substituted cycloalkenylsulfonyl, substituted arylsulfonyl, substituted heterosulfonyl, substituted Examples thereof include an aminosulfonyl group, and the number of these secondary substituents may be one or two or more, and these secondary substituents may be the same or different. Also, two secondary substituents may together form a ring with or without a heteroatom.
[0036]
Among the secondary substituents, the tertiary substituent of each substitutable group includes a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a cyano group, a nitro group, a carboxy group, an amino group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, Cycloalkyl group, cycloalkenyl group, aryl group, heterocyclic group, alkoxy group, alkenyloxy group, alkynyloxy group, cycloalkyloxy group, cycloalkenyloxy group, aryloxy group, heterocyclic oxy group, alkylthio group, alkenylthio Group, alkynylthio, cycloalkylthio, cycloalkenylthio, arylthio, heterocyclic thio, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkynylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, cycloalkenylsulfonyl, arylsulfonyl, hetero Ring Honyl group, alkylcarbonyl group, alkenylcarbonyl group, alkynylcarbonyl group, cycloalkylcarbonyl group, cycloalkenylcarbonyl group, arylcarbonyl group, heterocyclic carbonyl group, alkyloxycarbonyl group, alkenyloxycarbonyl group, alkynyloxycarbonyl group, cycloalkyl Alkyloxycarbonyl group, cycloalkenyloxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, heterocyclic oxycarbonyl group, aminocarbonyl group, alkylaminocarbonyl group, dialkylaminocarbonyl group, alkenylaminocarbonyl group, alkynylaminocarbonyl group, cycloalkylaminocarbonyl Group, cycloalkenylaminocarbonyl group, arylaminocarbonyl group, heterocyclic aminocarbonyl group, aminosulfone Nil group, alkylaminosulfonyl group, dialkylaminosulfonyl group, alkenylaminosulfonyl group, alkynylaminosulfonyl group, cycloalkylaminosulfonyl group, cycloalkenylaminosulfonyl group, arylaminosulfonyl group, heterocyclic aminosulfonyl group, alkylamino group, Dialkylamino group, alkenylamino group, alkynylamino group, cycloalkylamino group, cycloalkenylamino group, arylamino group, heterocyclic amino group, alkylcarbonylamino group, alkenylcarbonylamino group, alkynylcarbonylamino group, cycloalkylcarbonylamino Group, cycloalkenylcarbonylamino group, arylcarbonylamino group, heterocyclic carbonylamino group, alkylsulfonylamino group, alkenylsulfur A honylamino group, an alkynylsulfonylamino group, a cycloalkylsulfonylamino group, a cycloalkenylsulfonylamino group, an arylsulfonylamino group, a heterocyclic sulfonylamino group, and the like. The substituents may be the same or different when two or more substituents are used. Further, when the secondary substituent is an amino group substituted by two tertiary substituents, the tertiary substituents may together form a ring with or without a hetero atom.
[0037]
Further, the alkyl portion, alkenyl portion, alkynyl portion, cycloalkyl portion, cycloalkenyl portion, aryl portion, and heterocyclic portion of these tertiary substituents further include a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, Amino group, alkyl group, haloalkyl group, alkoxy group, haloalkoxy group, alkylthio group, haloalkylthio group, alkoxycarbonyl group, aminocarbonyl group, alkylaminocarbonyl group, dialkylaminocarbonyl group, aminosulfonyl group, alkylaminosulfonyl group, Substituted with a quaternary substituent such as a dialkylaminosulfonyl group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an alkylcarbonylamino group, an alkylsulfonylamino group, a cycloalkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group. And the number of such substituents may be one or two or more. When the number of substituents is two or more, the substituents may be the same or different. You may.
[0038]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Next, some preferred embodiments of the present invention will be described, but the present invention is not limited thereto.
[0039]
The compound of the formula (I) is a compound useful as an active ingredient of a cytokine production inhibitor, and is accompanied by, for example, abnormal enhancement of immune functions listed below by selectively suppressing the production of IL-5. It is useful as an agent for preventing or treating diseases.
(1) at least one allergic disease selected from urticaria, food allergy, anaphylactic shock, eosinophilia syndrome, asthma, allergic rhinitis, allergic granulomatous vasculitis, allergic conjunctivitis and atopic dermatitis or Chronic inflammatory disease.
(2) Systemic autoimmune disease in which antibody production or humoral immunity is abnormally enhanced.
[0040]
The specific aniline derivative as the active ingredient of the present invention is usually used in the form of a general pharmaceutical preparation (for example, a method prescribed in the 12th revised Japanese Pharmacopoeia). This pharmaceutical preparation is prepared by using a diluent or excipient such as a filler, a bulking agent, a binder, a humectant, a disintegrant, a surfactant and a lubricant which are usually used. Various forms can be selected as the pharmaceutical preparation depending on the purpose of treatment. Tablets, pills, powders, powders, granules, capsules, suppositories, solutions, suspensions, emulsions, injections (solutions, suspensions) Etc.), spray, aerosol, cream, ointment, lotion, transdermal (patch, matrix, tape) and the like.
[0041]
Upon molding into tablets, those known in the art can be widely used as carriers, such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, and shaping of silicic acid and the like. Agents, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, binder such as polyvinylpyrrolidone, dried starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, Disintegrating agents such as sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose; disintegrating inhibitors such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil, and the like; Ammonium bases, absorption promoters such as sodium lauryl sulfate, humectants such as glycerin and starch, adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite, colloidal silicic acid, purified talc, stearates, boric acid powder, polyethylene glycol And the like. Further, the tablets can be made into tablets coated with a usual coating, if necessary, such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or double tablets or multilayer tablets.
[0042]
In molding into the form of pills, those conventionally known in the art can be widely used as carriers, for example, excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, gum arabic powder, Examples thereof include binders such as tragacanth powder, gelatin, and ethanol, and disintegrants such as laminaran agar.
[0043]
For shaping in the form of suppositories, conventionally known carriers can be widely used, and examples thereof include polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, and semi-synthetic glycerides.
[0044]
When prepared as an injection, the liquids, emulsions and suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood. When formed into these liquids, emulsions and suspensions, diluents Any of those commonly used in this field can be used, for example, water, lactic acid aqueous solution, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like. it can. In this case, a sufficient amount of salt, glucose or glycerin to prepare an isotonic solution may be included in the pharmaceutical preparation, and a usual solubilizer, buffer, soothing agent and the like may be added. You may. Further, if necessary, a coloring agent, a preservative, a flavor, a flavoring agent, a sweetening agent and the like or other pharmaceuticals may be contained in the pharmaceutical preparation.
[0045]
The amount of the specific aniline derivative which is the active ingredient of the present invention is not particularly limited and may be appropriately selected in a wide range, but it is usually 1 to 70% by weight, preferably 5 to 50% by weight in the whole composition. It is an aspect.
[0046]
The method of administering the specific aniline derivative which is the active ingredient of the present invention is not particularly limited, and is orally or parenterally administered according to various preparation forms, patient age, gender and other conditions, degree of disease, and the like. Is done. For example, when administered orally, tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules and the like are mentioned as desirable embodiments. Parenterally, it can be administered in the form of topical administration, injection, transdermal, nasal, pulmonary, suppository and the like. In the case of an injection, it is preferably administered intravenously, alone or as a mixture with a normal replenisher such as glucose and amino acids, and, if necessary, intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally. It is an aspect. In the case of suppositories, it is a desirable embodiment to administer rectally.
[0047]
The dose of the specific aniline derivative which is the active ingredient of the present invention is appropriately selected depending on the usage, the age of the patient, gender and other conditions, the degree of the disease, and the like. The dose is preferably about 0.05 to 50 mg / kg of body weight per day, and it can be administered once or in several divided doses. It is a desirable embodiment that the dosage unit form contains 1 to 1000 mg of the active ingredient.
[0048]
【Example】
Next, examples (synthesis examples and test examples) according to the present invention will be described, but the present invention is not limited thereto.
[0049]
Synthesis Example 1
N- ( 4- (3,5- Screw ( Trifluoromethyl) -2- Pyridyloxy) phenyl) -2- Chloro −5- Nitrobenzamide (compound No. Synthesis of 3)
(1) 60 mg of sodium hydride was added to a solution of 220 mg of {4-aminophenol} in 2 ml of N, N-dimethylformamide, and the mixture was stirred for 30 minutes. A solution of 400 mg of 2-chloro-3,5- (trifluoromethyl) pyridine in 4 ml of N, N-dimethylformamide was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred at 50 ° C. for about 30 minutes, then radiated, and 50 ml of water was introduced. Ethyl acetate was added to the reaction solution for extraction, and the ethyl acetate layer was taken out.2SO4After dehydration treatment, the mixture was concentrated, purified by a silica gel column (chloroform: methanol = 100: 1), concentrated, and dried to give 4-{(3,5-bis (trifluoromethyl) -2-pyridyloxy) aniline (310 mg). Got.
(2) A 2-mL solution of 220 mg of 2-chloro-5-nitrobenzoyl chloride in a 3 mL solution of 310 mg of 4- (3,5-bis (trifluoromethyl) -2-pyridyloxy) aniline and 120 mg of triethylamine in tetrahydrofuran is added dropwise. After stirring for about 30 minutes, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals collected by filtration are purified by a silica gel column (hexane: ethyl acetate = 2: 1), concentrated, and dried. N- (4- 融 点 (3,5-bis (trifluoromethyl)) having a melting point of 167 to 170 ° C. 220 mg of 2-pyridyloxy) phenyl) -2-chloro-5-nitrobenzamide (Compound No. 3) was obtained.
[0050]
Synthesis Example 2
N- ( 4- (6 -Chloro- 4 -Trifluoromethyl -2- Pyridyloxy) phenyl) -2- Chloro −5- Nitrobenzamide (compound No. Synthesis of 23)
(1) 180 mg of sodium hydride was added to a solution of 640 mg of {4-aminophenol} in 6 ml of N, N-dimethylformamide, and the mixture was stirred for 30 minutes. A solution of 1 g of 2,6-dichloro-4-trifluoromethylpyridine in 10 ml of N, N-dimethylformamide was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred at 50 ° C. for about 30 minutes, radiated, and 100 ml of water was added. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 1 g of 4-{(6-chloro-4-trifluoromethyl-2- {pyridyloxy) aniline}.
(2) A 2-mL solution of 230 mg of 2-chloro-5-nitrobenzoyl chloride in a 3 mL solution of 300 mg of {4-} (6-chloro-4-trifluoromethyl-2-} pyridyloxy) aniline and 130 mg of triethylamine was added dropwise. After stirring for about 30 minutes, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals collected by filtration were washed with diethyl ether, dried and dried to obtain N- (4-{(6-chloro-4-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) phenyl) -2-chloro-5 having a melting point of 237 to 239 ° C. -Nitrobenzamide (Compound No. 23) 250 mg was obtained.
[0051]
Synthesis Example 3
N- ( 4- (1- Adamantylamino) phenyl) -2- Chloro −5- Nitrobenzamide (compound No. Synthesis of 30)
(1) A solution of 380 mg of 4-fluoronitrobenzene, 500 mg of adamantaneamine hydrochloride and 770 mg of potassium carbonate in 5 ml of hexamethylphosphoric triamide was stirred at 135 ° C. for about 15 hours. After heat radiation, chloroform was added to the reaction solution for extraction, the chloroform layer was taken out, and Na2SO4, And concentrated and dried to obtain 330 mg of 4-{(1-adamantylamino) nitrobenzene.
(2) 10% palladium carbon (30 mg) was added to a solution of {4-} (1-adamantylamino) nitrobenzene (330 mg) in 10 ml of ethyl acetate, and the mixture was stirred under hydrogen reflux for about 4 hours. The reaction solution was filtered through celite to remove palladium carbon, concentrated, and dried to obtain 280 mg of 4-{(1-adamantylamino) aniline.
(3) A solution of 2-chloro-5-nitrobenzoyl chloride (250 mg) in tetrahydrofuran (2 mL) was added dropwise to a solution of {280} {4-} (1-adamantylamino) aniline and triethylamine (140 mg) in tetrahydrofuran (3 mL). After stirring for about 30 minutes, water was added. The precipitated crystals were collected by filtration. The crystals collected by filtration are purified by a silica gel column (hexane: ethyl acetate = 1: 1), concentrated and dried to give N- (4-{(1-adamantylamino) phenyl) -2 having a melting point of 98 to 100 ° C. 250 mg of -chloro-5-nitrobenzamide (Compound No. 30) was obtained.
[0052]
The following Tables 1 to 8 show the NMR and physical property data of the compound produced by the method according to Synthesis Examples 1 to 3.
[0053]
[Table 1]
[0054]
[Table 2]
[0055]
[Table 3]
[0056]
[Table 4]
[0057]
[Table 5]
[0058]
[Table 6]
[0059]
[Table 7]
[0060]
[Table 8]
[0061]
Test example (Evaluation test of cytokine production inhibitory action)
Mouse spleen cells were treated with anti-mouse CD3 antibody and IL-2 to induce cytokine production. A test compound was added to this cytokine production system, and its inhibitory effect was evaluated. That is, an anti-mouse CD3 antibody prepared at 10 to 20 μg / ml with a borate buffered saline solution (pH 8.5) was dispensed at 50 μl / well into a 96-well cell culture plate and left at 4 ° C. for 18 hours. After removing the unreacted solution and washing once with Hank's buffer, IL-2 adjusted to 10 ng / ml with an RPMI solution containing 10% fetal calf serum (FCS) was dispensed at 50 μl / well. In the negative control group, only the solution was treated except for the anti-CD3 antibody and IL-2. Subsequently, a test compound diluent (concentration: 100 ppm unless otherwise specified) was dispensed in 50 μl / well portions, and 1 × 10 5 prepared from the spleen of a Balb / c mouse (female, 7 to 10 weeks old).7Cells / ml of the cell suspension were dispensed at 100 μl / well. After culturing for 40 to 48 hours in an incubator (37 ° C., 5% carbon dioxide), the culture supernatant was collected, and the amount of cytokine production was measured by ELISA.
[0062]
IL-5 and IFN-γ as cytokines were measured by the following methods. That is, the quantification of IL-5 was performed by the following ELISA method. First, as a primary antibody, a rat anti-mouse IL-5 antibody (Endogen, CodeNo. MM-550C) was diluted to 1 μg / ml with a carbonate buffer (pH 9.5), and a 96-well plate (50 μl / well) was prepared. IWAKI, Code No. 3860-096) and coated overnight (16-24 hours) at 4 ° C. Thereafter, the plate was blocked with 10% FCS-containing phosphate buffered saline (pH 7.2) (blocking buffer) at 37 ° C. for 2 hours (250 μl / well). The plate was washed four times with PBS (washing buffer) containing 0.05% Tween 20 (Nacalai Tesque, Code No. 281-51), and the culture supernatant diluted solution was sprinkled at 50 μl / well and left at room temperature for 1 hour. Incubated. Recombinant mouse IL-5 (R & D Systems, Code No. 405-ML) was used for preparing a calibration curve. The plate was washed four times using a washing buffer, and a biotin-labeled rat anti-mouse IL-5 antibody (Pharmingen, Code No. 18062D) was used as a secondary antibody in a blocking buffer containing 0.05% Tween 20 at a concentration of 0.5 μg / The solution diluted in ml was added (50 μl / well) and incubated at room temperature for 1 hour. After the plate was washed four times with a washing buffer, streptavidin-labeled peroxidase (Prozyme, CodeNo. CJ30H001) diluted 800-fold with a blocking buffer containing 0.05% Tween 20 was added (50 μl / well), and the mixture was added at room temperature for 15 minutes. Reacted. The plate was washed four times with a washing buffer, and 100 µl / well of a TNB substrate solution (Sigma, CodeNo. T-8665) was added thereto, followed by color development for 10 to 20 minutes. After stopping the reaction by adding 100 μl / well of 1 M sulfuric acid solution, the absorbance was measured (wavelength 450 nm) using a microplate reader (Spectramax, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). For quantification of IFN-γ, a rat anti-mouse IFN-γ antibody (Pharmingen, Code No. 18181D) was used as the primary antibody, and a biotin-labeled rat anti-mouse IFN-γ antibody (Pharmingen, Code No. 18112D) was used as the secondary antibody. ) Was performed in the same manner as the IL-5 measurement. Recombinant mouse IFN-γ (Genzyme, Code No. 3485) was used for preparing a calibration curve. The experiment was performed in duplicate, and the average value of the amount of cytokine production was determined. The suppression rate (%) was calculated from the average value by the following formula, and the results are shown in Tables 9 to 10.
Suppression rate (%) = {1- (TN) / (PN)} × 100
Here, T: the average value of the test compound treated group, N: the average value of the negative control group, and P: the average value of the positive control group.
[0063]
[Table 9]
[0064]
[Table 10]
[0065]
【The invention's effect】
The present invention provides a cytokine production inhibitor characterized by selectively suppressing IL-5 production, which is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for a disease associated with abnormally enhanced immune function.