JP2003530155A - 抗菌コーティング - Google Patents

抗菌コーティング

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JP2003530155A JP2001574112A JP2001574112A JP2003530155A JP 2003530155 A JP2003530155 A JP 2003530155A JP 2001574112 A JP2001574112 A JP 2001574112A JP 2001574112 A JP2001574112 A JP 2001574112A JP 2003530155 A JP2003530155 A JP 2003530155A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は基板の表面の少なくとも一部に結合された複数の固定化フラノン部分を有する基板を提供する。本発明はまた、そのような基板からなる、または該基板を含む物品にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、その表面に固定化された一つまたは複数の生物活性種を有する基板
に関する。本発明は特に、その上に固定化された抗菌種または抗真菌種を有する
基板、および該基板を形成する方法に関する。
【０００２】背景 本発明は、生物医学的用途に関する特定の参照により記載される。しかし、本
発明は細菌および真菌のコロニー形成に対する耐性増大を必要する任意の分野で
用途を有することが理解されるべきである。
【０００３】 ヒトの健康管理および/または生活の質の改善に用いられる装置の細菌による
コロニー形成は、重大な問題を提起し、装置の存続の可能性および耐用年数にと
って好ましくない有害反応をもたらす。細菌によりコロニーが形成される装置の
例には、尿道カテーテル、経皮カテーテル、ステントなどの移植可能生物医学装
置、ならびにコンタクトレンズ、コンタクトレンズ保存ケースなどの非移植装置
が含まれる。いったん表面に付着すると、細菌は抗生物質ならびに他の静菌剤お
よび殺菌剤に対してより高耐性となり、増殖可能であり、宿主環境における有害
反応を誘導する。
【０００４】 したがって、多くの研究の焦点が細菌コロニー形成の防止に向けられてきた。
一つの解決法は、抗菌剤としてはたらく銀イオンを放出する金属銀の薄層でカテ
ーテルをコーティングすることである。もう一つの解決法は、抗菌剤として知ら
れている4級アミン化合物の表面固定化である（Dziabo、米国特許第5,515,117号
）。
【０００５】 銀コーティングを施すことは、多くの用途において実用的でなく、経済的でも
ない。また、銀コーティングはすべての望ましい環境で十分な有効性を発揮する
わけではないという、臨床的証拠が得られている。宿主細胞に対して細胞毒性を
誘導する可能性があるという点で4級アミン化合物も同様に欠点を有し、生物医
学移植物付近の完全に機能している組織の生存力継続に有害な影響を与える。4
級アミン化合物の細胞毒性は比較的軽度であるが、インビトロ細胞培養実験にお
いて、そのような化合物と接触している細胞の形状および生物学的機能が実質的
に影響を受けていることを観察することができる。
【０００６】 フラノン化合物は、細菌の増殖に対して有効な物質であり、抗真菌性も有して
いると報告されている（例えば、ReicheltおよびBorowitzka（1984）Hydrobiolo
gia 116：158〜168、ならびに国際出願番号第PCT/AU99/00284号および第PCT/AU9
6/00167号を参照されたい、これらの開示は参照として本明細書に組み入れられ
る）。これらの化合物は、アシル化ホモセリンラクトン（AHL）および二成分リ
ン酸リレーシグナル伝達系によって調節される細菌の特性を妨害することにより
作用すると考えられる。これらは、ヒト病原体を含む細菌において広く分布する
基本的調節物質である（例えば、国際出願番号第PCT/AU96/00167号および第PCT/
AU00/01553号を参照されたく、これらの開示は参照として本明細書に組み入れら
れる）。
【０００７】 細菌のAHL調節系は、環境条件および細胞外シグナル分子に反応して細胞内活
性を調節するシグナル伝達系の一種である。この系は生物発光海洋細菌ビブリオ
・ハーベイ（Vibrio harveyi）およびV.フィッシェリ（fischeri）で最初に発見
され、これらの細菌において生物発光の発現を制御するために用いられている。
原則として、この系は、LuxRおよびLuxIの二つのタンパク質からなる。LuxI酵素
はLuxI遺伝子によってコードされ、アシル化ホモセリンラクトン（AHL）として
知られているシグナル分子の関連ファミリーを生ずる。これらのシグナル分子は
LuxR調節因子に結合して、これが活性化されて、生物発光を担う酵素をコードす
る構造遺伝子の正の調節因子、およびLuxI遺伝子自体の正の調節因子の両方とし
てはたらく。この全体の系は、自己誘導のプロセスを介して増幅される。その他
の分子はLuxR-LuxI系の調節因子としてはたらく。
【０００８】 最初は生物発光細菌で発見されたが、この調節系は今や多くの他の微生物で見
出されており、様々な細菌活動に関係する（PesciおよびIglewski、1999、In Ce
ll-cell signaling in bacteria. DunnyおよびWinans編、ASM Press、Washingto
n DC；StevensおよびGreenberg）、1999、In Cell-cell signaling in bacteria
. DunnyおよびWinans編、ASM Press、Washington DC；Piersonら、1998、Annu.
Rev. Phytopathol. 36：207〜225）。これらの活動には、植物病原体エルウィニ
ア・カロトボーラ（Erwinia carotovora）における細胞外酵素産生、嚢胞性線維
症の起因物質である緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）における細胞外酵素およ
びビルレンス因子産生、ならびにアグロバクテリウム・ツメファシエンス（Agro
bacterium tumefaciens）から植物へのTiプラスミド転移が含まれるが、これら
に限定されない。すべての場合に、アシル化ホモセリンラクトン、またはホモセ
リンラクトン様化合物が調節自己誘導因子である。
【０００９】 もう一つのメカニズムとして二成分リン酸リレーシグナル伝達系が挙げられ、
これは前述のAHL系とは異なり、これにより細菌はその環境を感知して反応する
（PCT/AU00/01553参照）。二成分伝達系は、多くの異なる微生物の成長および維
持、ならびに機能性において重要な役割を果たしている。例としては、細胞外多
糖およびビルレンス因子の産生の調節；運動性、遊走、付着およびバイオフィル
ム形成の調節；ならびに生存力の維持が含まれるが、これらに限定されない。
【００１０】 これらの調節系は細菌の間で広範に存在しており、細菌の宿主生物への侵入に
つながる過程を制御するため、他の生物がこれらの系に対する進化した防御メカ
ニズムを有する可能性もある。
【００１１】 天然フラノンおよびその合成類似体が、細菌付着を阻害することが明らかにさ
れている（PCT/AU96/00167）。AHLおよび二成分リン酸リレー系の調節を妨害す
る推定作用機序は、化合物が標的部位に到達するために、細菌細胞内へ、および
細胞を通過して拡散可能であることを必要とする。その結果、可溶性の低分子量
フラノンが抗菌剤としてこれまで用いられてきた。
【００１２】 しかし、驚くべきことに、発明者らは安定な共有結合によって重合体基板表面
上に固定化されたフラノン化合物が、その基板材料上の細菌増殖を防止する上で
、まだ抗菌活性を維持していることを見出した。この驚くべき知見は、フラノン
化合物のAHL擬似体としての推定細胞内作用、および二成分リン酸リレー系を通
じてのシグナル伝達を妨害するその能力と矛盾しており、現在のところ、十分に
裏付けのある機械論的モデルで説明することはできない。
【００１３】発明の説明 したがって、第一の局面において、本発明は、基板の表面の少なくとも一部に
結合された複数の固定化フラノン部分を有する基板を提供する。
【００１４】 「基板の表面の少なくとも一部に結合された」とは、基板材料の表面の少なく
とも一部への直接的な固定化、または基板材料と固定化層との間に挿入された一
つもしくは複数の中間層を介しての固定化を意味する。中間層は結合層であって
もよい。
【００１５】 「フラノン部分」という用語は、フラノン化合物もしくはフラノン化合物の類
似体または複数のフラノン化合物の組み合わせから誘導される部分を意味する。
【００１６】 フラノン部分は天然または合成のフラノン化合物から誘導されることができる
。
【００１７】 フラノン化合物は好ましくは下記式の化合物である：
【化２】 式中、R1はH、ハロゲン、ホルミル、カルボキシル、シアノ、エステル、アミド
、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
またはアリールアルキルからなる群より選択される部分であり、この部分は一つ
もしくは複数の置換基で選択的に置換されていてもよく；かつ/または一つもし
くは複数のヘテロ原子で選択的に中断されていてもよく；かつ/または、選択的
に直鎖、分枝鎖、疎水性、親水性、もしくはフッ素親和性であってもよく； R2、R3およびR4はそれぞれまたはすべてがHまたはハロゲンであり；かつ は二重結合または一重結合のいずれかを意味する。
【００１８】 式中、特定の幾何学的配置が指定されていると見なすべきではない。例えば、
上式はZ異性体およびE異性体の両方を対象とする。
【００１９】 適当なフラノン化合物の例は、国際出願番号第PCT/AU95/00407号、第PCT/AU96
/00167号、第PCT/AU98/00508号および第PCT/AU99/00285号に開示されているもの
であり、全ての開示は相互参照により本明細書に組み入れられる。
【００２０】 固定化フラノン部分は、例えば、その抗菌活性ならびに、コーティングされた
基板が接触する宿主環境における、細胞毒性および任意の他の有害な生物医学的
効果がないことの両方について選択される一つのフラノン化合物または複数の異
なるフラノン化合物から誘導されることができる。
【００２１】 基板は成形されていても、成形されていなくてもよい。基板は固体、半固体、
または軟性であってもよい。基板は織られたまたは織られていない、フィルムま
たはシートであってもよい。基板は天然または合成の単繊維または繊維であって
もよい。基板は天然材料、例えば、植物種子であってもよい。基板が形成される
材料を、特定の用途に適合させるよう選択することもできる。例えば、成形生物
医学装置の場合、材料は、機械的および光学的な性質などの、用途のその他の規
格を満たすこともできる。
【００２２】 第二の局面において、本発明は、本発明の第一の局面の基板からなる、または
該基板を含む物品を含む。
【００２３】 物品の例には、尿道カテーテル、経皮カテーテル、ステントなどの移植可能生
物医学装置、ならびにコンタクトレンズ、コンタクトレンズ保存ケースなどの非
移植装置が含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】 物品が形成される原材料は、金属、セラミック、固体合成重合体、または固体
天然重合体、例えば、固体生体高分子でありうる。本発明のための有用な材料の
例は、チタン、ヒドロキシアパタイト、ポリエチレン（整形外科用移植物のため
の有用な材料である）、ポリウレタン、有機シロキサン重合体、全フッ素置換重
合体（例えば、カテーテル、軟部組織強化、および心臓弁などの血液接触装置の
ための有用な材料である）、アクリル系ヒドロゲル重合体、およびシロキサンヒ
ドロゲル重合体（例えば、コンタクトレンズおよび眼内レンズ適用のため）など
、ならびにその任意の組み合わせである。これらの材料の表面は、化学的に不活
性であってもよく、または反応性官能基を含むこともできる。
【００２５】 本明細書において、「置換された」という用語は、原子団がアルキル、シクロ
アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキニル、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオ
キシ、ニトロ、アミノ、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル
、ニトロヘテロシクリル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミ
ン、アルキニルアミノ、アシル、アルケンアシル、アルキニルアシル、アシルア
ミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヘテロシク
リル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアミノ、ハロヘテロシクリル、アルキ
ルスルフェニル、カルボアルコキシ、アルキルチオ、アシルチオ、ならびにホス
ホノおよびホスフィニルなどのリン含有基から選択される一つまたは複数の基で
さらに置換されていてもよく、されていなくてもよいことを意味する。
【００２６】 単独または「ハロアルキル」もしくは「アルキルチオ」などの複合語のいずれ
かで用いられる「アルキル」という用語は、直鎖または分枝C1-6アルキル基を意
味する。例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどが含まれる。
【００２７】 「アルコキシ」という用語は、直鎖または分枝のアルコキシ、好ましくはC1-1 0 アルコキシを意味する。例にはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロ
ポキシおよび異なるブトキシ異性体が含まれる。
【００２８】 「アルケニル」という用語は、前述のエチレン性の単不飽和型または多不飽和
型のアルキル基またはシクロアルキル基を含む、直鎖、分枝または単環もしくは
多環アルケンから形成される基、好ましくはC2-10アルケニルを意味する。アル
ケニルの例には、ビニル、アリル、1-メチルビニル、ブテニル、イソブテニル、
3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、シクロペンテニル、1-メチル-シクロペン
テニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、シクロヘキセニル、1-ヘプテニル、3-ヘ
プテニル、1-オクテニル、シクロオクテニル、1-ノネニル、2-ノネニル、3-ノネ
ニル、1-デセニル、3-デセニル、1,3-ブタジエニル、1,4-ペンタジエニル、1,3-
シクロペンタジエニル、1,3-ヘキサジエニル、1,4-ヘキサジエニル、1,3-シクロ
ヘキサジエニル、1,4-シクロヘキサジエニル、1,3-シクロヘプタジエニル、1,3,
5-シクロヘプタトリエニル、または1,3,5,7-シクロオクタテトラエニルが含まれ
る。
【００２９】 「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、好ましくは
臭素またはフッ素を意味する。
【００３０】 「ヘテロ原子」という用語は、O、N、またはSを意味する。
【００３１】 単独または「アシルオキシ」、「アシルチオ」、「アシルアミノ」、もしくは
「ジアシルアミノ」などの複合語のいずれかで用いられる「アシル」という用語
は、カルバモイル、脂肪族アシル基、および複素環アシルと呼ばれる複素環を含
むアシル基、好ましくはC1-10アシルを意味する。アシルの例には、カルバモイ
ル；ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2-メチルプロパノイル、
ペンタノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オク
タノイル、ノナノイル、デカノイルなどの直鎖もしくは分枝アルカノイル；メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、t-ペンチルオキ
シカルボニルもしくはヘプチルオキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；
シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニ
ルもしくはシクロヘキシルカルボニルなどのシクロアルキルカルボニル；メチル
スルホニルもしくはエチルスルホニルなどのアルキルスルホニル；メトキシスル
ホニルもしくはエトキシスルホニルなどのアルコキシスルホニル；ヘテロシクリ
ルカルボニル；ピロリジニルアセチル、ピロリジニルプロパノイル、ピロリジニ
ルブタノイル、ピロリジニルペンタノイル、ピロリジニルヘキサノイル、もしく
はチアゾリジニルアセチルなどのヘテロシクリルアルカノイル；ヘテロシクリル
プロペノイル、ヘテロシクリルブテノイル、ヘテロシクリルペンテノイルもしく
はヘテロシクリルヘキセノイルなどのヘテロシクリルアルケノイル；またはチア
ゾリジニルグリオキシロイルもしくはピロリジニルグリオキシロイルなどのヘテ
ロシクリルグリオキシロイルが含まれる。
【００３２】 「フッ素親和性」という用語は、C4〜C10鎖長の高度にフッ素化されたアルキ
ル基などの特定の基が、パーフルオロアルカンおよびパーフルオロアルカン重合
体に対して有する高誘引性の（attractive）相互作用を示すために用いられる。
【００３３】 本発明は、細菌のコロニー形成に対する耐性増大を必要とする、非生物医学分
野の任意の物品における用途を有する。例えば、女性衛生製品ならびに食品の調
製用品および保存用品。それぞれの場合に、基板の性質および特性は、その目的
のために選択される。
【００３４】 いくつかのフラノン化合物は抗真菌特性も有するため、本発明の方法による表
面コーティングの方法は、材料および装置を真菌の攻撃から保護するために用い
られうる。例として、長期保存用文書、骨董品および美術品、保存用の稀少かつ
高価な種子（例えば、保存グループの種子バンク）などが含まれ、その場合、基
板は紙、材料または他の天然もしくは合成材料であってもよい。
【００３５】 第三の局面において、本発明は基板上に抗菌性および/または抗真菌性の層を
形成する方法であって、以下の段階を含む方法を提供する： （a）基板を提供する段階； （b）少なくとも一つのフラノン化合物またはその類似体を提供する段階； （c）基板の表面を活性化するために、表面の少なくとも一部を選択的に処理す
る段階； （d）少なくとも一つのフラノン化合物またはその類似体を選択的に処理された
表面と反応させて、少なくとも一つのフラノンまたは類似体を固定化する段階。
【００３６】 基板の表面の少なくとも一部の参照は、基板に塗布された一つまたは複数の中
間層の表面を含む。
【００３７】 フラノン化合物を、任意の適当な技術によって、基板表面に固定化することが
できる。固定化は共有結合的手段によるものであっても、または非共有結合的手
段によるものであってもよい。好ましくは、フラノン化合物は基板表面に共有結
合的手段によって固定化される。
【００３８】 したがって、第四の局面において、本発明は、フラノン部分が基板表面に共有
結合されている、第一の局面による基板を提供する。
【００３９】 フラノン化合物の基板上への固定化は、表面から化合物が失われることを防ぎ
、したがって長期間持続する抗菌作用を保証する。
【００４０】 本発明の基板は下記式によって特徴付けることができる： X-Y-Z 式中、Xは基板であり、Yは選択的な化学結合部分であり、Zはフラノン部分であ
る。結合部分が存在する場合は、同種二官能性（homobifunctional）、または異
種二官能性（heterobifunctional）の結合部分でありうる。Yは単純な成分（例
えば、小分子）であってもよく、または同じもしくは異なっていてよい、複数の
単位もしくは成分を含むこともできる。Yは段階的に「積層」することができる
、いくつかの成分または単位を含むこともできる。
【００４１】 イオン結合が妨害されるような量の塩含有量である生物学的媒質において、皮
肉にも結合された分子は表面から移動することができるため、界面共有結合の形
成はイオン結合よりもはるかに好ましい。
【００４２】 フラノン化合物の共有結合による固定化は、ヒト生体の肝臓、脳、または腎臓
などの生物医学装置から遠い部位でフラノン化合物が引き起こしうる、有害効果
の可能性に関する懸念を除去するためにも役立つ。医学的用途において、フラノ
ン化合物を、生物医学装置が設置される生物医学的宿主環境で切断されない界面
共有結合によって固定化することが重要である。
【００４３】 有機分子の固体表面上への共有結合による固定化法は、当業者には公知である
。界面共有結合を形成する界面反応は、公知の有機合成反応から誘導される。固
定化反応の選択は、特定の用途のために望まれる基板材料の性質および一つまた
は複数のフラノン化合物の化学的組成の両方に応じて異なる。
【００４４】 例えば、フラノン環構造に対して末端の側鎖に水酸基を含むフラノン誘導体を
、リ（Li）ら、「重合生物材料の表面修飾（Surface Modification of Polymeri
c Biomaterials）」(BD RatnerおよびDG Castner編）、Plenum Press、NY、1996
、165〜173ページ（この開示はその全体が参照として本明細書に組み入れられる
）において、熱工程により安定なウレタン結合を生成するために表面に結合され
たイソシアネート基を通じて、またはエステル結合を生成するために表面上のカ
ルボン酸基もしくは酸塩化物などのその等価物を通じて、多糖のエポキシ化表面
への固定化について記載された反応経路と類似のエポキシド化学を用いて、表面
上に共有結合することができる。アルデヒド基を含むフラノン誘導体は、還元的
アミノ化反応を用いて、表面アミン基に結合することができる。カルボン酸基を
含むフラノン誘導体は、カルボジイミド化学を用いて、表面アミン基に結合する
ことができる。他の固定化戦略を下記の実施例に記載する。
【００４５】 界面カップリング反応は、当然の事ながら、所望の共有結合を達成するための
能力についてだけでなく、結合されるフラノン化合物への有害効果の回避につい
ても選択されなければならない。特に、フラノン環構造はアルカリ性条件に対し
て不安定になる傾向がある。そのような制限は当業者には公知である。当技術分
野において公知の多くの可能な界面カップリング反応の中で、様々な部位におい
て様々な官能基で置換されたフラノンにより適当なpH範囲内で進行する反応を選
択するための範囲は十分である。
【００４６】 本発明において用いることができる界面反応の範囲が広いことから、当業者で
あれば、特定の生物医学的用途において、戦うべき主な細菌に対する特に高い有
効性（ならびに宿主系への有害作用の欠如）について、一つまたは複数のフラノ
ン化合物を選択し、次いで、そのようなフラノン化合物の安定なコーティングを
効率よく生成することができる界面結合反応を設計することができる。これは、
フラノン化合物を特定の製造法との適合性で選択しなければならない場合に比べ
て、より有利である。
【００４７】 いくつかの固体基板材料は、フラノン分子上の相手となる基と化学反応を起こ
しうる反応性表面化学基を有し、それにより界面共有結合を直接形成する。また
は、適当なフラノン存在下で活性表面に二重に官能基を有するリンカー分子を付
加することにより直接的に、または二重に官能基を有するリンカー分子を、続い
て適当なフラノンを順次付加することにより段階的に、インサイチューにおいて
共有結合を形成することができる。フラノン化合物を固体基板材料上に直接固定
化することは必ずしも可能ではない。これらの場合、表面の活性化または一つも
しくは複数の界面結合層を用いて、フラノンの共有結合による固定化を行う。そ
のような表面活性化は、フラノン化合物をフッ素重合体およびポリオレフィンな
どの重合体材料上に固定化する際には必要不可欠である。
【００４８】 固体基板材料の表面活性化を、いくつかの方法で達成することができる。例と
しては、重合体のコロナ放電処理または低圧プラズマ処理である。これらの方法
は、様々な官能基を重合体表面上に導入するために公知である。
【００４９】 もう一つのアプローチは、固体基板材料または生物医学装置とフラノン層との
間に挿入された界面結合層を提供することである。薄い界面結合層の塗布を、デ
ィップコーティング、スピンコーティング、またはプラズマ重合などの方法を用
いて行うことができる。結合層の化学は、この層の表面上に適当な反応性化学基
、すなわちフラノン分子との反応に利用可能な基が提供されるように選択される
。
【００５０】 特に用途が広いのは、続いて複数の薄い界面結合層を塗布する方法である。こ
の方法は、広範な官能基を有するフラノンの固定化のために、表面上に非常に広
範囲の所望の化学基を提供することができ、それらの生物学的有効性のために最
適化されたフラノン化合物を用いることが可能である。
【００５１】 本発明は、その好ましい形で、先行技術の欠点を克服する。本発明は、フラノ
ンまたはその類似体として知られる化合物クラスから一つまたは複数の化合物を
含む、表面固定化層を提供する。このクラスの化合物の一つの魅力的な特徴は、
それらの化合物のかなりの数がヒトまたは他の哺乳動物細胞に対する細胞毒性を
持たず、したがって特定の宿主環境に生物学的適合性を有するように選択される
ことができ、隣接する宿主細胞への有害作用が除去される一方で、抗菌作用は維
持されることである。さらに、フラノン化合物の薄い表面コーティング層を提供
することにより、本発明の抗菌装置の光学的品質は低下せず、これにより本発明
はコンタクトレンズおよび眼内レンズなどの透明な眼装置に適用可能となる。
【００５２】 本発明は、その上にコーティングが塗布されている固体材料に、抗菌特性およ
び/または抗真菌特性を提供する、薄い表面コーティングを提供する。より詳細
には、コーティングは、生物医学装置で、そのような装置を使用するヒトの健康
に有害作用をおよぼす細菌によるコロニー形成が認められる場合に、細菌による
医学的装置のコロニー形成を低下させる、または防止するよう設計することがで
きる。
【００５３】 活性抗菌層は、コーティングされた装置が接触する宿主環境における、抗菌活
性ならびに、細胞毒性および任意の他の有害な生物医学的効果がないことの両方
について選択される一つまたは複数のフラノン化合物を含む。
【００５４】 本発明をより容易に理解できるように、本発明者らは下記の非限定的態様を提
供する。
【００５５】発明の態様 比較実施例１（ＦＥＰ） フラットシート型のパーフルオロエチレンプロピレン共重合体（テフロン（登
録商標）ＦＥＰ、ＤｕＰｏｎｔ、１００Ａ）を注意深く洗浄して、遊離の表面汚
染を除去する。Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）（Ｋｒａｔｏｓ ＡＸＩＳ ＨＳｉ
、単色励起）分析により、細菌アッセイ法を妨害する可能性のある不純物がない
ことが示された。ＸＰＳを用いた表面の元素分析の結果を表１に示す。
【００５６】 比較実施例2（FEP-HAPP） 表面アミン基を有するプラズマ重合体層（HAPP）の薄いコーティングを、グリ
ーサー（Griesser）およびチャトリアー（Chatelier）、Journal of Applied Po
lymer Science、Applied Polymer Symposium、第46巻、361〜384ページ（1990）
に一般的に記載されているとおり、プラズマ活性化ヘプチルアミン蒸気からテフ
ロンFEPシート材料上に沈積させた。具体的には、12×60mmのFEPシート材料を、
前述の引用文献に記載のとおり、プラズマ沈積装置内に入れ、装置を圧力10-3mm
Hgまで減圧する。槽内圧0.125mmHgで単量体の液体n-ヘプチルアミンを蒸発させ
る一定の蒸気流量が確立された後、プラズマ沈積を電力20Wおよび周波数200kHz
で実施する。20秒の沈積時間後、試料を沈積装置から取り出し、空気と接触させ
る。
【００５７】 前述の出版物に従う結果から、この層の沈積の成功がXPS分析により確認され
た。XPSを用いた表面の元素分析の結果を表1に示す。このアミン含有界面結合層
を、以下に記載するその後の反応に用いた。アミン含有結合層（FEP-HAPP）を、
以下に記載する細菌付着およびコロニー形成のアッセイ法における対照としても
用いた。
【００５８】 比較実施例3（FEP-HAPP-PAAC） 前述の実施例のとおりにヘプチルアミンプラズマ重合体層でコーティングした
FEP試料をプラズマ沈積直後にポリアクリル酸（MW250,000）（Aldrich）の0.1％
水溶液（pH4.0）30mlを含むフラスコに移すことによって、アミンコーティング
したFEP試料上に界面結合層をさらに塗布した。試料を加えた直後、150mgの塩酸
N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド（EDC）（Sigma）を溶
液に溶解する。試料を4℃で随時撹拌しながら16時間反応させ、その後大量の水
で洗浄し、結合のゆるい（共有結合ではなく付着した）ポリアクリル酸（PAAC）
を除去した。
【００５９】 洗浄後、共有結合したポリアクリル酸層の存在をXPS分析により確認し、これ
により289eVに予想されたカルボキシルの寄与が示された。XPSを用いた表面の元
素分析の結果を表1に示す。
【００６０】 比較実施例4（FEP-HAPP-PAAC-AZA） 暗室条件下で調製したpH8.8に緩衝化した塩酸4-アジドアニリン（Fluka）の2m
g/ml水溶液30mlに試料を浸漬することにより、比較実施例3のとおりに調製した
カルボキシル化表面上に4-アジドアニリンの層を共有結合させた。ポリアクリル
酸コーティングしたFEP基板を溶液に加えた直後、150mgのEDCを溶液に加えた。
試料を暗所、4℃で16時間インキュベートした後、溶液から取り出し、大量の水
で洗浄して乾燥させた。これにより、アジド基（AZA）を有する最も外側の表面
が得られた。このアジド層の塗布の成功は、XPS測定により窒素シグナルが予想
通りに上昇したことによって証明された。XPSを用いた表面の元素分析の結果を
表1に示す。このようにしてコーティングした試料を、細菌付着およびコロニー
形成のアッセイ法における対照としても用いた。
【００６１】 実施例5（FEP-HAPP-PAAC-AZA-フラノン「24」） 表面アジド基とフラノン化合物との間の下記の条件下での反応によって、比較
実施例4のとおりに調製したアジド表面上に下記式のフラノン誘導体（フラノン
「24」） を固定化した。暗所のままで、化合物を200mg/mlのアセトン溶液で修飾FEP表面
に均等に塗布した。アセトンを完全に蒸発させた後、試料にUVランプを40W/cm2
で12分間照射し、最後に大量のエタノールで洗浄して風乾した。このようにして
生成したフラノンコーティング試料をXPSにより分析して、コーティングの成功
を確認した。XPSを用いた表面の元素分析の結果を表1に示す。
【００６２】 フラノン化合物が下層の界面結合層に、物理的力により吸着されているのとは
異なり、本当に共有結合していることを確認することが重要である。物理的吸着
の場合には、層の少なくとも一部が生物医学装置から滲出し、その結果所望の抗
菌機能が維持されなくなる。これを、アジド反応のUV光線活性化を割愛する以外
は同じ一連の操作を行うことによって試験することができる。これらの条件下で
フラノン化合物を塗布した後は、洗浄した試料のXPSにおけるバックグラウンド
に近いBrシグナルによって証明されたとおり、フラノン化合物を完全に洗い流す
ことができた。
【００６３】 このようにしてコーティングした試料（FEP-HAPP-PAAC-AZA-フラノン「24」）
を、以下に記載する細菌付着およびコロニー形成のアッセイ法に供した。
【００６４】 実施例6（FEP-HAPP-PAAC-AZA-フラノン「4」） 下記のフラノン化合物 のFEP重合体基板への共有結合による固定化を、実施例5と同じ方法を用いて行っ
た。BrについてのXPS分析を用いて、フラノン化合物の表面固定化の成功を確認
した。XPSを用いた表面の元素分析の結果を表1に示す。このようにしてコーティ
ングした試料を、以下に記載する細菌付着およびコロニー形成のアッセイ法に供
した。
【００６５】
【表１】
【００６６】 実施例7（FEP-HAPP-PAAC-AZA-フラノン「22」） 下記の化合物（フラノン「22」） のFEP重合体基板への共有結合による固定化を、実施例5と同じ方法を用いて行っ
た。このようにしてコーティングした試料を、以下に記載する細菌付着およびコ
ロニー形成のアッセイ法に供した。
【００６７】 実施例8（FEP-HAPP-HMDI-フラノン「4」） 下記のフラノン化合物（フラノン「4」） のFEP重合体基板への共有結合による固定化を、以下のとおりに行った。12×20m
mのFEP被覆材料（sheeting）の試料をプラズマ沈積装置内に入れ、圧0.125mmHg
、電力20W、および周波数200kHzで、プロセス蒸気n-ヘプチルアミンからプラズ
マ重合体層でコーティングした。20秒の沈積時間後、試料を沈積装置から取り出
し、アセトニトリル中、ヘキサメチレンジイソシアネート（HMDI）（Aldrich）
の10％（v/v）溶液10mlを含む容器に移した。室温で24時間インキュベートした
後、試料を大量のアセトニトリルで洗浄し、フラノン化合物0.2mlを含むアセト
ニトリル溶液10ml中に移した。室温で72時間インキュベートした後、試料を溶液
から取り出し、大量のアセトニトリルで洗浄し、最後に風乾した。Brについての
XPS分析を用いて、フラノン化合物の表面固定化の成功を確認した。XPSを用いた
表面の元素分析の結果を表2に示す。このようにしてコーティングした試料を、
以下に記載する細菌付着およびコロニー形成のアッセイ法に供した。
【００６８】
【表２】
【００６９】細菌付着およびコロニー形成のアッセイ法 アッセイ法で用いた細菌は緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）6294株であった
。細菌細胞をトリプチケースソイ（trypticase soy）ブロス中、35℃で一晩増殖
させ、遠心分離（3,000g）で回収し、リン酸緩衝（pH7.0）生理食塩水（PBS）で
3回洗浄し、最後にPBS中に再懸濁して660nmでの光学密度を0.1とした。次いで、
細菌細胞（0.5ml）を材料（フラノンが共有結合しているもの、または対照とし
てフラノンなしのもの）に加え、35℃で10分間付着させた。10分後、付着してい
ないか、または付着のゆるい細胞をPBS中で洗浄（3×1ml）することにより除去
した。次いで、材料を付着細菌細胞の合計数（初期付着）について分析するか、
または材料を0.5mlの新鮮TSBに移し、35℃のインキュベーターで5時間インキュ
ベートした。インキュベーション後、材料を細菌細胞の合計数について分析した
（バイオフィルム）。
【００７０】 試験に用いた材料は次のとおりであった：FEP-HAPP（-HAPP-HMDIコーティング
のための対照表面）、FEP-HAPP-HMDI-フラノン「4」、FEP-HAPP-PAAC-AZA-フラ
ノン「4」、FEP-HAPP-PAAC-AZA（アジドコーティングのための対照表面）、FEP-
HAPP-PAAC-AZA-フラノン「24」、FEP-HAPP-PAAC-AZA-フラノン「22」。
【００７１】 細菌付着は、材料をクリスタルバイオレットで染色することによって測定した
。染料の洗浄後、表面に付着した細菌の数を、顕微鏡での計数により見積もった
。結果は初期付着およびバイオフィルムアッセイ法における対照（FEP-HAPP）へ
の付着と比較した、減少割合で表している（表3）。
【００７２】
【表３】
【００７３】 負の値は対照と比較した付着/バイオフィルム形成の増大を示している。
【００７４】 実施例9： 綿および紡毛表面へのフラノンの結合 結合法は、染料工業において一つまたは二つの別の色素を繊維表面に結合する
ために広く用いられている化学物質（塩化シアヌル）に基づいている。この分子
は三つの活性部位を有し、そのうちの一つまたは二つは染料と置換することがで
き、残りは繊維（例えば、綿繊維または羊毛繊維）に存在するヒドロキシルまた
はアミノ基による攻撃の焦点となる。
【００７５】 フラノンを綿および紡毛糸の表面に結合するために、下記に概略を示した類似
の戦略を用いることができる。これは、塩化シアヌルと適当なフラノンの一つま
たは二つの分子との反応、続いて、表面にそれぞれ遊離水酸基およびアミノ基を
有する綿または紡毛糸の繊維との反応を含む。
【００７６】
【化３】
【００７７】 本明細書の全体にわたり、「含む（comprise）」という用語、または「compri
ses」もしくは「comprising」などの変形は、指定の元素、整数もしくは段階、
または元素、整数もしくは段階群を含むことを意味するが、任意の他の元素、整
数もしくは段階、または元素、整数もしくは段階群を排除することを意味しない
ことが理解されると思われる。
【００７８】 当業者であれば、広く記載される本発明の精神または範囲から逸脱することな
く、特定の態様において示された本発明に対して多くの変更および/または改変
がなされうることを理解すると思われる。したがって、本発明の態様は、すべて
について例示的であり、制限的なものではないと考えられるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｎ 1/36 Ａ６１Ｐ 31/10 ４Ｃ０８１ Ａ６１Ｐ 31/10 Ｂ６５Ｄ 65/42 Ｃ ４Ｃ０８６ Ｂ６５Ｄ 65/42 Ｇ０２Ｃ 7/04 ４Ｃ１６７ Ｇ０２Ｃ 7/04 Ａ４３Ｂ 1/00 ４Ｆ０５０ // Ａ４３Ｂ 1/00 Ａ６１Ｋ 31/365 Ａ６１Ｋ 31/365 Ａ６１Ｌ 33/00 Ｔ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ウィルコックス マーク オーストラリア連邦 バルメーン カレッ ジ ストリート 22 (72)発明者 シュ ヒュア オーストラリア連邦 ベクスリー モノミ ース ストリート 23 (72)発明者 グリーサー ハンス オーストラリア連邦 ザ パッチ ビュー ロード 20 (72)発明者 ミューア ベン オーストラリア連邦 ドンベール オール ド ウォーランデイト ロード 105 (72)発明者 ティッセン ヘルムート オーストラリア連邦 ウィラーズ ヒル ブラムリー クレセント 29 (72)発明者 ヒューグ ティム オーストラリア連邦 ファーントリー ガ リー クルーソー ドライブ 22 Ｆターム(参考） 2H006 BB06 3E086 AB01 AD01 BA04 BA13 BA15 BA24 BB90 CA01 4C053 JJ23 JJ40 4C058 AA08 AA09 AA12 AA14 AA15 AA17 BB07 CC02 JJ03 JJ04 JJ06 JJ08 JJ22 JJ23 JJ24 4C076 AA71 AA78 AA79 CC31 EE59 4C081 AB11 AB13 AB17 AB34 AC03 AC08 AC11 AC15 BA14 CA01 CA15 CA27 CA29 CD31 CE01 4C086 BA03 DA50 NA20 ZB35 4C167 AA41 AA50 BB06 BB26 CC04 CC08 CC29 DD01 FF05 HH10 4F050 HA41 HA43 HA55 HA96

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 フラノン部分がフラノン化合物またはその類似体から選択さ
    れる少なくとも一つの化合物から誘導される、基板（substrate）の表面の少な
    くとも一部に結合された複数の固定化フラノン部分を有する基板。
  2. 【請求項２】 フラノン部分が少なくとも二つの異なるフラノン化合物、少
    なくとも二つの異なるフラノン類似体、または該フラノン化合物および類似体の
    組み合わせから誘導される、請求項1記載の基板。
  3. 【請求項３】 フラノン化合物が天然フラノンである、請求項1または2記載
    の基板。
  4. 【請求項４】 フラノン化合物が合成フラノンである、請求項1または2記載
    の基板。
  5. 【請求項５】 フラノン化合物が下記式の化合物である、上記請求項のいず
    れか一項記載の基板： 【化１】 式中、R1はH、ハロゲン、ホルミル、カルボキシル、シアノ、エステル、アミド
    、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
    またはアリールアルキルからなる群より選択される部分であり、この部分は一つ
    もしくは複数の置換基で選択的に置換されていてもよく；かつ/または一つもし
    くは複数のヘテロ原子で選択的に中断されていてもよく；かつ/または選択的に
    、直鎖、分枝鎖、疎水性、親水性、および/もしくはフッ素親和性であってもよ
    く； R2、R3およびR4はそれぞれまたはすべてがHまたはハロゲンであり； かつ は二重結合または一重結合のいずれかを意味する。
  6. 【請求項６】 表面上での固定化が共有結合による、上記請求項のいずれか
    一項記載の基板。
  7. 【請求項７】 表面上での固定化が共有結合以外の化学結合による、請求項
    1から5のいずれか一項記載の基板。
  8. 【請求項８】 フラノン部分の固定化前に基板の表面が表面活性化に供され
    る、上記請求項のいずれか一項記載の基板。
  9. 【請求項９】 フラノン部分が結合されている基板の表面上に一つまたは複
    数の界面結合層が提供され、フラノン部分の固定化前に界面層が表面活性化に選
    択的に供される、上記請求項のいずれか一項記載の基板。
  10. 【請求項１０】 界面結合層が、ディップ（dip）コーティング、スピンコ
    ーティング、噴霧およびプラズマ重合からなる群より選択される方法により、基
    板の表面に塗布される、請求項9記載の基板。
  11. 【請求項１１】 基板の材料が、金属、セラミック、ガラス、天然重合体、
    合成重合体および天然材料からなる群の少なくとも一つより選択される、上記請
    求項のいずれか一項記載の基板。
  12. 【請求項１２】 材料が、貴金属、チタン、スチール、ヒドロキシアパタイ
    ト、エチレンの重合体および共重合体、ポリウレタン、有機シロキサン（organo
    siloxane）、全フッ素置換（perfluorinated）重合体、アクリル系ヒドロゲルの
    重合体および共重合体、シロキサンヒドロゲルの重合体および共重合体、ならび
    に天然および合成のエラストマーからなる群より選択される、請求項11記載の基
    板。
  13. 【請求項１３】 材料が官能性を持たないか、または固定化のための遊離官
    能基を含む、請求項12記載の基板。
  14. 【請求項１４】 天然材料が種子、穀物、種子製品、繊維、羊毛、毛髪、絹
    、綿、キチン、コラーゲン、動物臓器、および動物の皮からなる群より選択され
    る、請求項11記載の基板。
  15. 【請求項１５】 基板が固体、半固体、剛性または軟性である、上記請求項
    のいずれか一項記載の基板。
  16. 【請求項１６】 成形されている、上記請求項のいずれか一項記載の基板。
  17. 【請求項１７】 成形されていない、請求項1から15のいずれか一項記載の
    基板。
  18. 【請求項１８】 天然または合成の単繊維（filament）または繊維（fibre
    ）の形状の、上記請求項のいずれか一項記載の基板。
  19. 【請求項１９】 繊維が羊毛、綿および麻から選択される天然繊維である、
    請求項18記載の基板。
  20. 【請求項２０】 織られたまたは織られていない、フィルム、シートまたは
    布の形状の、上記請求項のいずれか一項記載の基板。
  21. 【請求項２１】 生物医学的用途における使用に適した材料から形成される
    、上記請求項のいずれか一項記載の基板。
  22. 【請求項２２】 上記請求項のいずれか一項記載の基板からなる、または該
    基板を含む物品。
  23. 【請求項２３】 生物医学装置である、請求項22記載の物品。
  24. 【請求項２４】 生物医学装置が移植可能装置である、請求項23記載の物品
    。
  25. 【請求項２５】 生物医学装置がカテーテル、ステント、整形外科用移植物
    、軟部組織強化（augmentation）装置、血液接触装置、心臓弁、動脈、静脈、ペ
    ースメーカー、耳用移植物、電極および透析装置からなる群より選択される、請
    求項24記載の物品。
  26. 【請求項２６】 コンタクトレンズまたは眼内レンズである、請求項22記載
    の物品。
  27. 【請求項２７】 個人衛生製品である、請求項22記載の物品。
  28. 【請求項２８】 食品容器または食品包装材料である、請求項22記載の物品
    。
  29. 【請求項２９】 衣服、頭部着用物（headware）または履き物（footware）
    の物品またはその成分である、請求項22記載の物品。
  30. 【請求項３０】 基板上に抗菌性および/または抗真菌性の層を形成する方
    法であって、以下の段階を含む方法： （a）基板を提供する段階； （b）少なくとも一つのフラノン化合物またはその類似体を提供する段階； （c）基板の表面を活性化するために、該表面の少なくとも一部を選択的に処理
    する段階； （d）少なくとも一つのフラノン化合物またはその類似体を、選択的に処理され
    た表面と反応させて、少なくとも一つのフラノンまたはその類似体を固定化する
    段階。
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