JP2003519198A - Combination therapy for the treatment of inflammatory and respiratory diseases - Google Patents

Combination therapy for the treatment of inflammatory and respiratory diseases

Info

Publication number
JP2003519198A
JP2003519198A JP2001549689A JP2001549689A JP2003519198A JP 2003519198 A JP2003519198 A JP 2003519198A JP 2001549689 A JP2001549689 A JP 2001549689A JP 2001549689 A JP2001549689 A JP 2001549689A JP 2003519198 A JP2003519198 A JP 2003519198A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
carbon atoms
alkyl
formula
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001549689A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
ウィリアム・ルイス・マシアス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JP2003519198A publication Critical patent/JP2003519198A/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404Indoles, e.g. pindolol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Abstract

(57)【要約】 好中球エラスターゼインヒビターとsPLAインヒビターとを活性成分として含有する呼吸器疾患および炎症性疾患の処置のための医薬組成物。 (57) Abstract: The pharmaceutical composition for the treatment of respiratory diseases and inflammatory diseases containing a neutrophil elastase inhibitor and sPLA 2 inhibitor as an active ingredient.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【0001】 発明の分野 本発明は医薬の分野、特に炎症性疾患および呼吸器疾患の処置に関する。[0001]   Field of the invention   The present invention relates to the field of medicine, in particular the treatment of inflammatory and respiratory diseases.

【0002】 発明の背景 呼吸器系および炎症系の疾患の有効な処置に関しては、特別な問題が存する。
特に、下気道(気管、気管支および肺を含む)の疾患に対するより有効な処置を
開発することが望ましい。最も高い必要性は、肺疾患または炎症性疾患を処置す
るための新規な治療剤に関するものである。
BACKGROUND OF THE INVENTION There are particular problems associated with the effective treatment of diseases of the respiratory and inflammatory systems.
In particular, it would be desirable to develop more effective treatments for diseases of the lower respiratory tract, including the trachea, bronchi and lungs. The greatest need is for new therapeutic agents for treating lung or inflammatory diseases.

【0003】 下気道疾患および炎症性疾患に対する現在の処置は、単に部分的に有効なだけ
であるか、あるいは広範な用途には適していないことが多い。 肺疾患は、好中球エラスターゼインヒビターを用いて処置されてきた。例えば
、種々の肺障害の処置に関して、Sivelestat(好中球エラスターゼインヒビター
、小野薬品の製品、CAS No. 127373-66-4)を用いて臨床試験が行われている。
Current treatments for lower respiratory tract diseases and inflammatory diseases are often only partially effective or not suitable for widespread use. Pulmonary disease has been treated with neutrophil elastase inhibitors. For example, clinical trials have been conducted using Sivelestat (neutrophil elastase inhibitor, Ono Pharmaceutical's product, CAS No. 127373-66-4) for the treatment of various lung disorders.

【0004】 また、敗血症のような炎症性疾患には、特に、患者が臓器不全を起こしている
、および/または抗生物質を投与されている場合に敗血症状態を阻むのに有効で
はないという特別な問題がある。
In addition, inflammatory diseases such as sepsis are not particularly effective in preventing septic conditions, especially when the patient has organ failure and / or is receiving antibiotics. There's a problem.

【0005】 膵液由来ではないヒト分泌性ホスホリパーゼA(以下、「sPLA」と称
する)の構造的特性及び物理特性は、2つの文献、すなわち「Cloning
and Recombinant Expression of Phosph
olipase A Present in Rheumatoid Art
hritic Synovial Fluid」(Seilhamer,Jef
frey J.;Pruzanski,Waldemar;Vadas Pet
er;Plant,Shelley;Miller,Judy A.;Klos
s,Jean;およびJohnson,Lorin K.)[The Jour
nal of Biological Chemistry,264巻10号5
335〜5338頁(1989年4月5日発行)];ならびに「Structu
re and Properties of a Human Non−pan
creatic Phospholipase A」(Kramer,Rut
h M.;Hession,Catherine;Johansen,Beri
t;Hayes,Gretchen;McGray,Paula;Chow,E
.Pingchang;Tizard,Richard;およびPepinsk
y,R.Blake)[The Journal of Biological
Chemistry,264巻10号5768〜5775頁1989年4月5
日]に詳細に記載されている(これらの開示を本明細書中に参照して組込む)。
The structural and physical properties of human secretory phospholipase A 2 (hereinafter “sPLA 2 ”) that are not derived from pancreatic juice have been described in two publications, namely “Cloning”.
and Recombinant Expression of Phosph
olipase A 2 Present in Rheumatoid Art
“Hritic Synovial Fluid” (Seilhamer, Jef
free J. Frey. Pruzanski, Waldemar; Vadas Pet
er; Plant, Shelley; Miller, Judy A .; ; Klos
S. Jean; and Johnson, Lorin K .; ) [The Jour
nal of Biological Chemistry, Vol. 264, No. 5
335-5338 (issued April 5, 1989)]; and "Structu
re and Properties of a Human Non-pan
"Creative Phospholipase A 2 " (Kramer, Rut
h M. Hession, Catherine; Johansen, Beri
t; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E
. Pingchang; Tizard, Richard; and Pepinsk
y, R. Blake) [The Journal of Biological
Chemistry, Vol. 264, No. 10, 5768-5775, April 5, 1989
Sun], the disclosures of which are incorporated herein by reference.

【0006】 sPLAは、アラキドン酸カスケード中の、膜リン脂質を加水分解する律速
酵素であると考えられている。それゆえ、sPLA媒介性の脂肪酸(例えば、
アラキドン酸)の遊離を阻害する化合物を開発することは重要である。このよう
な化合物は、炎症性疾患の一般的な処置に価値がある。
[0006] sPLA 2 is believed to be the rate-limiting enzyme in the arachidonic acid cascade that hydrolyzes membrane phospholipids. Therefore, sPLA 2 -mediated fatty acids (eg,
It is important to develop compounds that inhibit the release of arachidonic acid). Such compounds are of value in the general treatment of inflammatory diseases.

【0007】 呼吸器疾患および炎症性疾患の処置のために、新規かつより有効な治療法を作
製することが望ましい。
It would be desirable to create new and more effective therapeutic methods for the treatment of respiratory and inflammatory diseases.

【0008】 発明の要旨 本発明における発見は、呼吸器系疾患が、(i)好中球エラスターゼインヒビ
ター、および(ii)sPLAインヒビターを用いる併用療法により、進歩し
た、かつ優れた様式で予防または処置されるということである。
SUMMARY OF THE INVENTION The findings of the present invention indicate that respiratory diseases are prevented or prevented in an advanced and superior manner by combination therapy with (i) neutrophil elastase inhibitor and (ii) sPLA 2 inhibitor. Is to be treated.

【0009】 sPLAインヒビターの、好中球エラスターゼインヒビターとの併用療法は
、人体内における呼吸器疾患および炎症性疾患の処置および予防を相乗的に改善
する。作用理論に拘束されず、両方が必須成分であると考えられる。
Combination therapy of sPLA 2 inhibitors with neutrophil elastase inhibitors synergistically improves the treatment and prevention of respiratory and inflammatory diseases in the human body. Without being bound by the theory of action, both are considered essential components.

【0010】 特に、肺疾患の処置に関しては、作用理論に拘束されることなく、好中球エラ
スターゼインヒビターおよびsPLAインヒビターが肺における表面活性物質
傷害を予防するように相乗的に作用すると考えられる。
Notably, without regard to the theory of action, it is believed that neutrophil elastase inhibitors and sPLA 2 inhibitors act synergistically to prevent surfactant injury in the lung, particularly with respect to the treatment of lung disease.

【0011】 本発明は、 好中球エラスターゼインヒビター、および sPLAインヒビター、を含有する医薬組成物である。The present invention is a pharmaceutical composition containing a neutrophil elastase inhibitor and a sPLA 2 inhibitor.

【0012】 本発明はまた、呼吸器疾患の処置または予防を必要とする哺乳動物に、治療的
に有効な量の(a)好中球エラスターゼインヒビター、および治療的に有効な量
の(b)sPLA2インヒビターを投与する(ここで、(a)および(b)は、
両方とも治療的に有効な間隔で投与される)ことにより呼吸器疾患を処置または
予防する方法である。
The present invention also provides a therapeutically effective amount of (a) a neutrophil elastase inhibitor and a therapeutically effective amount of (b) to a mammal in need of treatment or prevention of a respiratory disease. administering a sPLA2 inhibitor (where (a) and (b) are
Both are administered at therapeutically effective intervals) to treat or prevent respiratory disease.

【0013】 作用理論に拘束されることなく、好中球エラスターゼインヒビターおよびsP
LAインヒビター(および必要に応じて活性型プロテインC共薬剤)の組合わ
せは、新生児における呼吸窮迫症候群、急性肺傷害および/または急性呼吸窮迫
症候群のような表面活性物質機能不全に関連する疾患の処置に特に有効であり得
る。表面活性物質は、脂質およびタンパク質の両方からなり、その有益な生理学
的機能はいずれかの成分の分解により妨げられ得る。sPLAは表面活性物質
の脂質成分を分解するが、好中球エラスターゼは表面活性物質のタンパク質成分
を分解する。sPLAおよび好中球エラスターゼ両方の組合わせは、表面活性
物質機能の維持に相乗的により有益である。
Without being bound by theory of action, neutrophil elastase inhibitors and sP
The combination of LA 2 inhibitors (and optionally active protein C co-drugs) has been shown to be associated with surfactant dysfunction-related disorders such as respiratory distress syndrome, acute lung injury and / or acute respiratory distress syndrome in newborns. Can be particularly effective in treatment. Surfactants consist of both lipids and proteins, whose beneficial physiological functions can be hindered by the degradation of either component. sPLA 2 degrades the lipid component of surfactants, while neutrophil elastase degrades the protein component of surfactants. The combination of both sPLA 2 and neutrophil elastase is synergistically more beneficial in maintaining surfactant function.

【0014】 本発明の詳細な説明 I. 定義: 本明細書で開示し、特許を請求する発明の目的上、以下の語句を下記のごとく
定義する。 呼吸性疾患:例えば、全身性炎症反応症候群、喘息、肺気腫、気管支炎、急性
肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症、肺炎、肺水腫、肺閉塞性疾患、
エンドトキシン誘発性肺損傷、非細胞肺癌等の下気道疾患、及び上記の病的プロ
セスのいずれかに起因する多臓器障害等。 炎症性疾患:例えば炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、急性呼吸窮迫
症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節
リウマチ、嚢胞性線維症、卒中発作、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管
支炎、慢性細気管支炎、変形性関節炎、痛風、脊椎関節炎、強直性脊椎炎、ライ
ター症候群、乾癬関節症、腸症性脊椎炎、若年性関節症または若年性強直性脊椎
炎、反応性関節症、感染性またはポスト-感染性関節炎、淋菌性関節炎、結核性
関節炎、ウイルス性関節炎、真菌性関節炎、梅毒性関節炎、ライム病、「脈管炎
症候群」関連関節炎、結節性多発性動脈炎、過敏性血管炎、Luegenec's肉芽腫症
、リウマチ性多発性筋痛、関節細胞動脈炎、カルシウム結晶沈着性関節症、偽痛
風、非関節リウマチ、滑液包炎、腱滑膜炎、上顆炎(テニス肘)、手根管症候群
、反復使用傷害(タイピング)、種々の形の関節炎、神経障害性関節症疾患(水
たまり(charco)、関節)、出血性関節症(関節血症)、ヘノッホ−シェーンラ
イン紫斑病、肥厚性骨関節症、多中心性細網組織球症、特定の疾患に関連した関
節炎、サルコイローシス(surcoilosis)、ヘモクロマトーシス、鎌状赤血球症や
他の異常ヘモグロビン症、高リポ蛋白血症、低ガンマグロブリン血症、副甲状腺
機能亢進症、末端肥大症、家族性地中海熱、Behat's病、全身性エリテマテーデ
ス、及び上記の病的プロセスのいずれかに起因する多臓器不全。
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION I. Definitions: For purposes of the invention disclosed and claimed herein, the following terms are defined below. Respiratory diseases: Systemic inflammatory response syndrome, asthma, emphysema, bronchitis, acute lung injury, acute respiratory distress syndrome, idiopathic pulmonary fibrosis, pneumonia, pulmonary edema, pulmonary obstructive disease,
Endotoxin-induced lung injury, lower respiratory tract diseases such as non-cell lung cancer, and multi-organ disorders resulting from any of the above pathological processes. Inflammatory diseases: eg inflammatory bowel disease, sepsis, septic shock, acute respiratory distress syndrome, pancreatitis, trauma-induced shock, bronchial asthma, allergic rhinitis, rheumatoid arthritis, cystic fibrosis, stroke attacks, acute bronchitis , Chronic bronchitis, acute bronchiolitis, chronic bronchiolitis, osteoarthritis, gout, spondyloarthritis, ankylosing spondylitis, Reiter's syndrome, psoriatic arthritis, enteric spondylitis, juvenile arthritis or juvenile ankylosing Spondylitis, reactive arthritis, infectious or post-infectious arthritis, gonococcal arthritis, tuberculous arthritis, viral arthritis, fungal arthritis, syphilitic arthritis, Lyme disease, "vasculitis syndrome" -related arthritis, Polyarteritis nodosa, hypersensitivity vasculitis, Luegenec's granulomatosis, polymyalgia rheumatica, arterial arthritis of the joints, calcium crystal arthropathy, pseudogout, rheumatoid arthritis, synovial fluid Inflammation, tendon synovitis, epicondylitis (tennis elbow), carpal tunnel syndrome, repeated use injury (typing), various forms of arthritis, neuropathic arthritis disease (charco, joint), hemorrhagic Arthrosis (arthremia), Henoch-Schoenlein purpura, hypertrophic osteoarthritis, multicentric reticulocytosis, arthritis associated with certain diseases, surcoilosis, hemochromatosis, sickle Sickle cell disease and other abnormal hemoglobinosis, hyperlipoproteinemia, hypogammaglobulinemia, hyperparathyroidism, acromegaly, familial Mediterranean fever, Behat's disease, systemic lupus erythematosus, and pathological processes mentioned above Multiple organ failure due to any of the following:

【0015】 語句「治療的に有効な量」とは、呼吸器疾患または炎症性疾患の予防または処
置に有効である(a)好中球エラスターゼインヒビター、または(b)sPLA インヒビターの量である。
[0015]   The phrase "therapeutically effective amount" refers to the prevention or treatment of respiratory or inflammatory disorders.
(A) neutrophil elastase inhibitor or (b) sPLA Two The amount of inhibitor.

【0016】 語句「治療的に有効な間隔」とは、(a)好中球エラスターゼインヒビターお
よび(b)sPLAインヒビターのいずれか1つに投与した時から始まり、(
a)または(b)の呼吸器または炎症性疾患あるいは関連する臓器障害を予防ま
たは軽減する薬効限界を終点とする期間である。
The phrase “therapeutically effective interval” begins when administered to either one of (a) a neutrophil elastase inhibitor and (b) a sPLA 2 inhibitor,
This is the period ending with the drug efficacy limit of preventing or reducing the respiratory or inflammatory disease or related organ damage of a) or (b).

【0017】 本発明の実施の際に使用される「治療的に有効な組合わせ」とは、(a)好中
球エラスターゼインヒビターおよび(b)sPLAインヒビターの両方を、同
時にまたは別々に投与することを意味する。
A “therapeutically effective combination” as used in the practice of the present invention means that both (a) neutrophil elastase inhibitor and (b) sPLA 2 inhibitor are administered simultaneously or separately. Means that.

【0018】 本明細書中で使用する用語「活性成分」とは、(a)好中球エラスターゼイン
ヒビターおよび(b)sPLAインヒビター、の組合わせが、本発明が適用さ
れる処置レジメの送達のための医薬製剤中に同時に存在することを意味する。
As used herein, the term “active ingredient” refers to the combination of (a) neutrophil elastase inhibitor and (b) sPLA 2 inhibitor for delivery of a treatment regime to which the present invention is applied. Is meant to be present in the pharmaceutical formulation at the same time.

【0019】 用語「注射用液体キャリア」とは、(a)好中球エラスターゼインヒビターお
よび(b)sPLAインヒビターのいずれかまたは両方を含む液体媒体を意味
する(ここで、(a)および(b)は、液体媒体中に個別に溶解しているか、懸
濁されているか、分散されているか、または乳化されている)。
The term “injectable liquid carrier” means a liquid medium containing either or both of (a) a neutrophil elastase inhibitor and (b) an sPLA 2 inhibitor, where (a) and (b). ) Are individually dissolved, suspended, dispersed, or emulsified in a liquid medium).

【0020】 sPLAは、分泌型ホスホリパーゼAである。SPLA 2 is a secretory phospholipase A 2 .

【0021】 sPLAAインヒビターはsPLAにより媒介される脂肪酸遊離を阻害す
る化合物を意味する。
By sPLAA 2 inhibitor is meant a compound that inhibits sPLA 2 mediated fatty acid release.

【0022】 敗血症は、多数の宿主防御機構(サイトカインネットワーク、白血球および補
体および凝固/繊維素溶解系を含む)の活性化に関連した、および媒介される、
感染に対する全身的な炎症性反応と定義される(Mestersら、Blood 88:881-886,
1996)。種々の器官の微小血管におけるフィブリンの広範囲での沈着を伴う播
種性血管内凝固(DIC)は、敗血症/敗血症性ショックの初期の症状である。
DICは多臓器障害の発症における重要なメディエーターであり、そして敗血症
性ショック患者の予後が悪いことの原因である(Fourrierら、Chest 101:816-82
3、1992)。「敗血症(sepsis)」には、重篤な敗血症、敗血症性ショック、敗
血症(septisemia)、および関連する疾患状態が含まれる。
Sepsis is associated with and mediated by the activation of numerous host defense mechanisms including cytokine networks, leukocytes and complement and the coagulation / fibrinolytic system.
Defined as a systemic inflammatory response to infection (Mesters et al., Blood 88: 881-886,
1996). Disseminated intravascular coagulation (DIC) with extensive deposition of fibrin in microvessels of various organs is an early symptom of sepsis / septic shock.
DIC is an important mediator in the development of multi-organ disorders and is responsible for the poor prognosis of patients with septic shock (Fourrier et al. Chest 101: 816-82).
3, 1992). "Sepsis" includes severe sepsis, septic shock, septisemia, and related disease states.

【0023】 用語「注射用液体キャリア」とは、(a)好中球エラスターゼインヒビターま
たは(b)sPLAインヒビターのいずれかもしくは両方を含有する液体媒体
を意味する(ここで、(a)および(b)は、液体媒体中に個別に溶解している
か、懸濁されているか、分散されているか、または乳化されている)。
The term “injectable liquid carrier” means a liquid medium containing either or both (a) neutrophil elastase inhibitor or (b) sPLA 2 inhibitor (where (a) and ( b) are individually dissolved, suspended, dispersed or emulsified in a liquid medium).

【0024】 他の化学用語の定義 アルキルは、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する(例えば、メチ
ル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、第3級ブチル、sec
−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシル)。
Definitions of Other Chemical Terms Alkyl means a straight or branched chain monovalent hydrocarbon radical (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tertiary butyl, sec
-Butyl, n-pentyl and n-hexyl).

【0025】 アルケニルは、定まった範囲内の数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の一
価の炭化水素基を意味し、これは、例えば、ビニル、プロペニル、クロトニル(
crotonyl)、イソペンテニルおよび種々のブテニル異性体により代表さ
れる。
Alkenyl means a straight-chain or branched monovalent hydrocarbon radical having a defined number of carbon atoms, which is, for example, vinyl, propenyl, crotonyl (
crotonyl), isopentenyl and the various butenyl isomers.

【0026】 ヒドロカルビル(hydrocarbyl)は、炭素及び水素のみを含有する
有機基を意味する。
Hydrocarbyl means an organic radical containing only carbon and hydrogen.

【0027】 ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。[0027]   Halo means fluoro, chloro, bromo or iodo.

【0028】 ヘテロ環式基は、単環式または多環式の、飽和または不飽和の、置換されたま
たは置換されていない、窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるヘテロ
原子を1〜3個含有する、5〜14環原子のヘテロ環式核から導かれる基を意味
する。フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリ
ミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、キノリニル、フタラジニル
、キナゾリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、テトラヒド
ロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサカニル(oxacanyl)、1,
3−ジオキソラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒ
ドロチオフェネイル、ペンタメチレンスルファジル、1,3−ジチアニル、1,
4−ジチアニル、1,4−チオキサニル、アゼチジニル、ヘキサメチレンイミニ
ウム、ヘプタメチレンイミニウム、ピペラジニルおよびキノキサリニル。
Heterocyclic groups have 1 to 1 heteroatoms selected from the group consisting of monocyclic or polycyclic, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted, nitrogen, oxygen or sulfur. By 3 is meant a group derived from a heterocyclic nucleus of 5 to 14 ring atoms. Phenylpyridinyl, benzylpyridinyl, pyrimidinyl, phenylpyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, quinolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, morpholino, thiomorpholino, homopiperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxacanyl, oxacanyl, 1,
3-dioxolanyl, 1,3-dioxanyl, 1,4-dioxanyl, tetrahydrothiopheneyl, pentamethylenesulfadyl, 1,3-dithianyl, 1,
4-dithianyl, 1,4-thioxanyl, azetidinyl, hexamethyleneiminium, heptamethyleneiminium, piperazinyl and quinoxalinyl.

【0029】 炭素環式基は、飽和または不飽和の、置換されたまたは置換されていない、(
水素以外の)環形成原子が炭素原子のみである5〜14員の有機核から導かれる
基を意味する。典型的な炭素環式基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、フ
ェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシ
レニル、インデニル、スチルベニル(stilbenyl)、テルフェニルイル
、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニル、お
よびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジリル(bibenzylyl)および以下の式
(a):
Carbocyclic groups are saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted, (
It refers to groups derived from a 5 to 14 membered organic nucleus where the ring-forming atoms (other than hydrogen) are carbon atoms only. Typical carbocyclic groups are cycloalkyl, cycloalkenyl, phenyl, naphthyl, norbornanyl, bicycloheptadienyl, toluyl, xylenyl, indenyl, stilbenyl, terphenylyl, diphenylethylenyl, phenyl-cyclohexenyl, Acenaphthylenyl and anthracenyl, biphenyl, bibenzylyl and the following formula (a):

【化15】 (式中、nは1〜8の数である) により表される関連のビベンジリルホモログである。[Chemical 15] Embedded image where n is a number from 1 to 8 and is a related vivendylyl homolog.

【0030】 非妨害(性)置換基(non-interfereing substituent)とは、インドール核の4
、5、6および/または7位(本明細書中式Iに示す)、ならびに上で定義した
ヘテロ環式基および炭素環式基上での置換に適した基を意味する。例示的な非妨
害基は、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルケニル、
−C12アラルキル、C−C12アルカリール、C−Cシクロアルキ
ル、C−Cシクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニ
ル、C−Cアルコキシ、C−Cアルケニルオキシ、C−Cアルキニ
ルオキシ、C−C12アルコキシアルキル、C−C12アルコキシアルキル
オキシ、C−C12アルキルカルボニル、C−C12アルキルカルボニルア
ミノ、C−C12アルコキシアミノ、C−C12アルコキシアミノカルボニ
ル、C−C12アルキルアミノ、C−Cアルキルチオ、C−C12アル
キルチオカルボニル、C−Cアルキルスルフィニル、C−Cアルキルス
ルホニル、C−Cハロアルコキシ、C−Cハロアルキルスルホニル、C −Cハロアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、−C(O)O(C
アルキル)、−(CH−O−(C−Cアルキル)、ベンジルオキ
シ、フェノキシ、フェニルチオ、−(CONHSOR)、−CHO、アミノ、
アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−(CH−COH、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ
、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、
ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホリノ、−SOH、チ
オアセタール、チオカルボニルおよびC−Cカルボニルである。ここで、n
は1〜8である。酸性基とは、適切な連結原子(以下、「酸リンカー」と称する
)を介してインドール核に結合している場合にプロトンドナーとして働く、水素
結合し得る有機基を意味する。酸性基の例は、−5−テトラゾリル、−SO
、および以下の式:
[0030]   Non-interfereing substituents are the four indole nuclei.
Positions 5, 6, and / or 7 (shown herein in Formula I), and as defined above
Means a group suitable for substitution on heterocyclic and carbocyclic groups. Exemplary non-jamming
The harmful group is C1-C6Alkyl, CTwo-C6Alkenyl, CTwo-C6Alkenyl,
C7-C12Aralkyl, C7-C12Alkaryl, CThree-C8Cycloalk
Le, CThree-C8Cycloalkenyl, phenyl, toluyl, xylenyl, biphenyl
Le, C1-C6Alkoxy, CTwo-C6Alkenyloxy, CTwo-C6Alkini
Roxy, CTwo-C12Alkoxyalkyl, CTwo-C12Alkoxy alkyl
Oxy, CTwo-C12Alkylcarbonyl, CTwo-C12Alkyl carbonyl
Mino, CTwo-C12Alkoxyamino, CTwo-C12Alkoxyaminocarboni
Le, C1-C12Alkylamino, C1-C6Alkylthio, CTwo-C12Al
Kirthiocarbonyl, C1-C6Alkylsulfinyl, C1-C6Alkyls
Lefonil, CTwo-C6Haloalkoxy, C1-C6Haloalkylsulfonyl, C Two -C6Haloalkyl, C1-C6Hydroxyalkyl, -C (O) O (C1
C6Alkyl),-(CHTwo)n-O- (C1-C6Alkyl), benzyloxy
Ci, phenoxy, phenylthio,-(CONHSOTwoR), -CHO, amino,
Amidino, bromo, carbamyl, carboxyl, carboalkoxy,-(CHTwo )n-COTwoH, chloro, cyano, cyanoguanidinyl, fluoro, guanidino
, Hydrazide, hydrazino, hydrazido,
Hydroxy, hydroxyamino, iodo, nitro, phosphorino, -SOThreeH, J
Oacetal, thiocarbonyl and C1-C6It is carbonyl. Where n
Is 1-8. The acidic group means a suitable connecting atom (hereinafter referred to as “acid linker”).
Hydrogen, which acts as a proton donor when bound to the indole nucleus via
It means an organic group which can be bonded. Examples of acidic groups are -5-tetrazolyl, -SOThreeH
, And the following formula:

【化16】 [Chemical 16]

【化17】 [Chemical 17]

【化18】 [Chemical 18]

【化19】 [Chemical 19]

【化20】 [Chemical 20]

【化21】 [Chemical 21]

【化22】 [Chemical formula 22]

【化23】 [Chemical formula 23]

【化24】 (式中、nは1〜8であり、R89は金属またはC−C10アルキルであり、
99は水素またはC−C10アルキルである) により表される基である。
[Chemical formula 24] (In the formula, n is 1 to 8, R 89 is a metal or C 1 -C 10 alkyl,
R 99 is hydrogen or a group represented by C 1 -C 10 alkyl).

【0031】 語句、「酸リンカー」とは、−(L)−で表される二価の連結基を意味し、
これはインドール核の4位または5位を酸性基に一般的な関係:
[0031] The phrase, as "acid linker", - (L a) - means a divalent linking group represented by,
This is a general relationship to acidic groups at positions 4 or 5 of the indole nucleus:

【化25】 で表される関係で結合する機能を有する。[Chemical 25] It has the function of combining in the relationship represented by.

【0032】 酸リンカー長とは、インドール核の4位または5位を酸性基とつなぐ、連結基
−(L)−の最も短い鎖における原子数(水素を除く)を意味する。−(L )−中の炭素環式環の存在は、炭素環式環の直径の計算値にほぼ等しい原子数と
数える。それゆえ、酸リンカー中のベンゼン環またはシクロヘキサン環は、−(
)−の長さの計算において2個の原子として数える。例示的な酸リンカー基
は、式:
The acid linker length and may connect the 4-position or 5-position of the indole nucleus with the acidic group, the linking group - and the number of atoms in the shortest chain (excluding hydrogen) - (L a). The presence of carbocyclic rings in- (La) -counts as the number of atoms approximately equal to the calculated value of the diameter of the carbocyclic ring. Therefore, the benzene ring or cyclohexane ring in the acid linker is
Count as two atoms in the calculation of L a ) −. An exemplary acid linker group has the formula:

【化26】 [Chemical formula 26]

【化27】 [Chemical 27]

【化28】 [式中、基(a)、(b)および(c)は、それぞれ、5、7および2の酸リン
カー長を有する] により表される。
[Chemical 28] [Wherein groups (a), (b) and (c) have acid linker lengths of 5, 7 and 2, respectively].

【0033】 アミンには、第1級、第2級および第3級アミンが含まれる。[0033]   Amines include primary, secondary and tertiary amines.

【0034】 1個または2個の炭素原子のアルキレン鎖は、二価の基、−CH−CH
および−CH−を意味する。
An alkylene chain of 1 or 2 carbon atoms is a divalent group, —CH 2 —CH 2 —.
And -CH 2 - means.

【0035】 「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が他の処方成分と適合
性であり、そのレシピエントに対して有害ではないことを意味する。
“Pharmaceutically acceptable” means that the carrier, diluent or excipient is compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the recipient thereof.

【0036】 用語、「カルバゾールsPLAインヒビター」は、カルバゾールまたはテト
ラヒドロカルバゾール核のいずれかを有するsPLAインヒビターを含む。
The term “carbazole sPLA 2 inhibitor” includes sPLA 2 inhibitors having either a carbazole or tetrahydrocarbazole nucleus.

【0037】 II.本発明の好中球エラスターゼインヒビターの製造 本発明の組成物および処置方法は、好中球エラスターゼインヒビターとして活
性であることが公知の化合物を使用する。好ましい好中球エラスターゼインヒビ
ターは、米国特許第5,017,610号、同第5,336,681号および同第5,403,850号に開
示されているものであり、そしてこれらの開示を本明細書中に参照して組込む。
また、これらの特許はそれぞれのインヒビターの適切な作製方法を教示している
II. Production of Neutrophil Elastase Inhibitors of the Invention The compositions and methods of treatment of the invention employ compounds known to be active as neutrophil elastase inhibitors. Preferred neutrophil elastase inhibitors are those disclosed in US Pat. Nos. 5,017,610, 5,336,681 and 5,403,850, the disclosures of which are incorporated herein by reference.
These patents also teach suitable methods for making the respective inhibitors.

【0038】 本発明の実施に最も好ましい好中球エラスターゼインヒビターは、米国特許第
5,403,850号に開示されるものである。特に、好ましいインヒビターは
、式:
The most preferred neutrophil elastase inhibitors for practicing the present invention are those disclosed in US Pat. No. 5,403,850. Particularly preferred inhibitors have the formula:

【化29】 [式中、Yはスルホニル(−SO−)またはカルボニルを表し、 (i)R1およびR2は、同一でもまたは異なっていてもよく、それぞれ、以
下のものを表す。 (1)水素、 (2)炭素原子数16個までのアルキルまたはカルボキシにより置換されている
炭素原子数16個までのアルキル、 (3)以下の式:
[Chemical 29] [In the formula, Y is sulfonyl (-SO 2 -) represents or a carbonyl, (i) R1 and R2, which may be identical or different, each represent the following. (1) hydrogen, (2) alkyl up to 16 carbon atoms or alkyl up to 16 carbon atoms substituted with carboxy, (3) formula:

【化30】 (式中、Xは単結合、スルホニル(−SO−)、4個までの炭素原子のアルキ
レン、もしくは−COOHもしくはベンジルオキシ−カルボニルにより置換され
ている炭素原子数4個までのアルキレンを表し:
[Chemical 30] (Wherein, X is a single bond, sulfonyl (-SO 2 -), 4 and up to the alkylene carbon atoms or -COOH, or benzyloxy, - alkylene of up to several 4 carbon atoms which is substituted by a carbonyl:

【化31】 炭素環式環またはへテロ環式環を表し、nは1〜5の整数を表し、 R4は同一であっても、または異なっていてもよく、以下のものを表す。 (1)水素または炭素原子数8個までのアルキル、 (2)14個までの炭素原子のアルコキシ、 (3)6個までの炭素原子のアルキルチオ (4)ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリハロメチル、 (5)式、−NR41R42(ここで、R41およびR42は、同一であっても
異なっていてもよく、それぞれ、水素または4個までの炭素原子のアルキルを表
す)により表される基、 (6)テトラゾール (7)スルホン酸(−SOH)またはヒドロキシメチル(−CHOH)、 (8)式、−SONR41R42(ここで、R41およびR42は先に定義し
たものと同一の意味を有する)により表される基、 (9)式、−Z41−COOR43(ここで、Z41は単結合、4個までの炭素
原子からなるアルキレンまたは2〜4個の炭素原子からなるアルケニレンを表し
、R43は水素、4個までの炭素原子からなるアルキルまたはベンジルを表す)
により表される基、 (10)式、−CONR41R42(ここで、R41およびR42は先に定義し
たものと同一の意味を有する)により表される基、 (11)式、−COO−Z42COOR43(ここで、Z42は4個までの炭素
原子のアルキレンを表し、R43は水素または4個までの炭素原子のアルキルを
表す)により表される基、 (12)式、−COO−Z42−CONR41R42(ここで、Z42、R41
およびR42はは先に定義したものと同一の意味を有する)により表される基、 (13)式、−OCO−R45(ここで、R45は8個までの炭素原子のアルキ
ル、またはp−グアニジノフェニルを表す)により表される基、 (14)式、−CO−R46(ここで、R46は4個までの炭素原子のアルキレ
ンを表す)により表される基、 (15)式:−O−Z43−COOR45(ここで、Z43は6個までの炭素原
子のアルキレンを表し、R45は水素原子、8個までの炭素原子のアルキル基ま
たはp−グアニジノフェニル基を表す)により表される基、 (16)式:
[Chemical 31] Represents a carbocyclic ring or a heterocyclic ring, n represents an integer of 1 to 5, R4 may be the same or different, and represents the following. (1) hydrogen or alkyl of up to 8 carbon atoms, (2) alkoxy of up to 14 carbon atoms, (3) alkylthio of up to 6 carbon atoms (4) hydroxy, halogen, nitro or trihalomethyl, 5) a group represented by the formula: -NR41R42 (wherein R41 and R42, which may be the same or different, each represents hydrogen or alkyl of up to 4 carbon atoms); tetrazole (7) sulfonic acid (-SO 3 H) or a hydroxymethyl (-CH 2 OH), (8) formulas, -SO 2 NR41R42 (wherein, R41 and R42 have the same meaning as defined above A group represented by the formula (9), -Z41-COOR43 (wherein Z41 is a single bond, alkylene having up to 4 carbon atoms or 2 to 4 Represents an alkenylene consisting of carbon atoms, R43 represents hydrogen, alkyl consisting of up to 4 carbon atoms or benzyl)
A group represented by formula (10), a group represented by -CONR41R42 (wherein R41 and R42 have the same meaning as defined above), a group represented by formula (11), -COO-Z42COOR43 (here Wherein Z42 represents alkylene of up to 4 carbon atoms and R43 represents hydrogen or alkyl of up to 4 carbon atoms), a group represented by formula (12), -COO-Z42-CONR41R42 (wherein , Z42, R41
And R42 has the same meaning as defined above), a group of formula (13), —OCO—R45, where R45 is alkyl of up to 8 carbon atoms, or p-guanidino. A group represented by formula (14), a group represented by —CO—R46 (wherein R46 represents alkylene having up to 4 carbon atoms), and a group represented by formula (15): —O— A group represented by Z43-COOR45 (wherein Z43 represents alkylene of up to 6 carbon atoms, R45 represents a hydrogen atom, an alkyl group of up to 8 carbon atoms or a p-guanidinophenyl group), 16) Formula:

【化32】 (式中、−N−Z44−COはアミノ酸残基を表し、R48は水素または4個ま
での炭素原子を表し、そしてR49はヒドロキシ、4個までの炭素原子のアルコ
キシ、4個までの炭素原子のアルキル1個もしくは2個により置換されていても
置換されていなくともよいアミノ、カルバモイルの窒素の位置で4個までの炭素
原子のアルキル1個もしくは2個により置換されていても置換されていなくとも
よいカルバモイルメトキシであり、R47は単結合もしくは4個までの炭素原子
のアルキル、もしくは式:
[Chemical 32] Where -N-Z44-CO represents an amino acid residue, R48 represents hydrogen or up to 4 carbon atoms, and R49 is hydroxy, alkoxy of up to 4 carbon atoms, up to 4 carbon atoms. Optionally substituted by 1 or 2 alkyl, amino, carbamoyl at the nitrogen position up to 4 carbon atoms, optionally substituted by 1 or 2 alkyl And R47 is a single bond or alkyl of up to 4 carbon atoms, or is of the formula:

【化33】 (ここで、R47およびR49は、それぞれ、上記定義と同意義である) により表される3〜6個の炭素原子を含むヘテロ環式環を表す) により表される基。 (ii)R1、R2および、R1およびR2に結合した窒素は、いっしょにな
って、少なくとも1個の窒素を有し、−COOHにより置換されているヘテロ環
式環を表すか、または少なくとも1個の窒素を含む置換されていないヘテロ環式
環を表し、R3は、 (1)水素、 (2)ヒドロキシ、 (3)6個までの炭素原子のアルキル、 (4)ハロゲン、 (5)4個までの炭素原子のアルコキシ、 (6)2〜5個の炭素原子のアシルオキシ、 を表し、mは4個までの整数を表す。ただし、(1)R1およびR2が水素原子
または16個までの炭素原子のアルキル基を表し、R3が水素原子または6個ま
での炭素原子のアルキル基を表す場合、Yはカルボニル(−CO−)を表し、そ
して(2)R1およびR2のいずれか一方が水素または16個までの炭素原子の
アルキルであるかもしくは2−カルボキシエチルを表し、R1およびR2の他方
が式:
[Chemical 33] (Wherein each of R47 and R49 has the same meaning as defined above) and represents a heterocyclic ring containing 3 to 6 carbon atoms. (Ii) R1, R2 and the nitrogen bound to R1 and R2 together represent at least one nitrogen and represent a heterocyclic ring substituted by —COOH, or at least one Represents a nitrogen-containing unsubstituted heterocyclic ring, wherein R3 is (1) hydrogen, (2) hydroxy, (3) alkyl of up to 6 carbon atoms, (4) halogen, (5) 4 Represents an alkoxy having 6 to 5 carbon atoms, and (6) represents acyloxy having 2 to 5 carbon atoms, and m represents an integer of 4 or less. However, when (1) R1 and R2 represent a hydrogen atom or an alkyl group of up to 16 carbon atoms, and R3 represents a hydrogen atom or an alkyl group of up to 6 carbon atoms, Y is carbonyl (-CO-). And (2) either R1 and R2 is hydrogen or alkyl of up to 16 carbon atoms or represents 2-carboxyethyl, and the other of R1 and R2 is of the formula:

【化34】 (式中、Xは上記定義と同意義であり、 基:[Chemical 34] (In the formula, X has the same meaning as defined above, and a group:

【化35】 はピリジンまたはピロール環を表し、nは1もしくは2の整数であり、R4が同
一または異なっていてもよく、水素、8個までの炭素原子のアルキル基または式
、−Z41−COOR43(ここでZ41およびZ43は上記定義と同意義であ
る)を表す) の基を表し、mが1または2の整数を表し、そしてYおよびR3が上記定義と同
一の意味を有する化合物は除外される。] により表されるものに対応するもの、ならびにその製薬上許容される塩である。
[Chemical 35] Represents a pyridine or pyrrole ring, n is an integer of 1 or 2, R4 may be the same or different, hydrogen, an alkyl group of up to 8 carbon atoms or a formula, -Z41-COOR43 (wherein Z41 And Z43 represent the same meaning as defined above)), m represents an integer of 1 or 2, and Y and R3 have the same meaning as defined above. ] Corresponding to those represented by, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

【0039】 式(I)の好ましい化合物は、R4のアミノ酸残基がグリシン残基またはアラ
ニン残基であるものである。
Preferred compounds of formula (I) are those in which the amino acid residue of R4 is a glycine residue or an alanine residue.

【0040】 R4がグリシン−残基である非常に好ましい好中球エラスターゼインヒビター
の具体例は、以下のとおりである。 N−[o−(p−ピバロイルオキシベンゼン)スルホニルアミノベンゾイル]グ
リシン、 N−[2−(p−ピバロイルオキシベンゼン)スルホニルアミノ−5−クロロベ
ンゾイル]グリシン、 N−[5−メチルチオ−2−(p−ピバロイルオキシベンゼン)スルホニルアミ
ノベンゾイル]グリシン、 N−[2−(p−ピバロイルオキシベンゼン)スルホニルアミノ−5−プロピル
チオベンゾイル]グリシン、 N−[5−メチル−2−(p−ピバロイルオキシベンゼン)スルホニルアミノベ
ンゾイル]グリシン、および N−[o−(p−ピバロイルオキシベンゼン)スルホニルアミノベンゾイル]グ
リシンメチルエステル。
Specific examples of highly preferred neutrophil elastase inhibitors in which R4 is a glycine-residue are: N- [o- (p-pivaloyloxybenzene) sulfonylaminobenzoyl] glycine, N- [2- (p-pivaloyloxybenzene) sulfonylamino-5-chlorobenzoyl] glycine, N- [5-methylthio -2- (p-pivaloyloxybenzene) sulfonylaminobenzoyl] glycine, N- [2- (p-pivaloyloxybenzene) sulfonylamino-5-propylthiobenzoyl] glycine, N- [5-methyl- 2- (p-pivaloyloxybenzene) sulfonylaminobenzoyl] glycine, and N- [o- (p-pivaloyloxybenzene) sulfonylaminobenzoyl] glycine methyl ester.

【0041】 R4がアラニン−残基である非常に好ましい好中球エラスターゼインヒビター
の具体例は、以下のとおりである。 N−[o−(3−メチル−4−ピバロイルオキシベンゼン)スルホニルアミノベ
ンゾイル]−d 1−アラニン、 N−[o−(3−メチル−4−ピバロイルオキシベンゼン)スルホニルアミノベ
ンゾイル]−β−アラニン、 N−[o−(e−メチル−4−ピバロイルオキシベンゼン)スルホニルアミノベ
ンゾイル]−l−アラニン、 N−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−ピバロイルオキシベンゼン)スルホ
ニルアミノベンゾイル]−l−アラニン、および N−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−ピバロイルオキシベンゼン)スルホ
ニルアミノ−ベンゾイル]−β−アラニン。 構造式(II):
Specific examples of highly preferred neutrophil elastase inhibitors in which R4 is an alanine-residue are: N- [o- (3-Methyl-4-pivaloyloxybenzene) sulfonylaminobenzoyl] -d1-alanine, N- [o- (3-Methyl-4-pivaloyloxybenzene) sulfonylaminobenzoyl] -Β-alanine, N- [o- (e-methyl-4-pivaloyloxybenzene) sulfonylaminobenzoyl] -1-alanine, N- [5-chloro-2- (3-methyl-4-pivalo) Iloxybenzene) sulfonylaminobenzoyl] -1-alanine, and N- [5-chloro-2- (3-methyl-4-pivaloyloxybenzene) sulfonylamino-benzoyl] -β-alanine. Structural formula (II):

【化36】 により表される化合物が最も好ましい。一般式(I)の化合物の酸付加塩として
は、毒性ではなく、そして水溶性の塩が好ましい。
[Chemical 36] Most preferred is the compound represented by As acid addition salts of compounds of general formula (I), non-toxic and water-soluble salts are preferred.

【0042】 適切な酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭素水素酸塩、ヨウ化水素酸塩ン
、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸付加塩、または、酢酸塩、乳酸塩、
酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン
酸塩、グルコン酸塩のような有機酸付加塩が挙げられる。
Suitable acid addition salts include, for example, inorganic acid addition salts such as hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, sulphates, phosphates, nitrates or acetates, lactic acids. salt,
Organic acid addition salts such as tartrate, benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, gluconate Can be mentioned.

【0043】 一般式(I)の本発明の化合物は、公知の方法により対応する塩へと変換され
得る。毒性ではなく、そして水溶性の塩が好ましい。適切な塩は、例えば、以下
のものである。アルカリ金属(ナトリウム、カリウムなど)の塩、アルカリ土類
金属(カルシウム、マグネシウムなど)の塩、アンモニウム塩、薬学上許容され
る有機アミン(テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、
ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、
ピペリジンアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒド
ロキシメチル)アミン、リジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミンなど
)の塩。
The compounds of the present invention of general formula (I) can be converted into the corresponding salts by known methods. Salts that are not toxic and are water soluble are preferred. Suitable salts are, for example: Alkali metal (sodium, potassium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, methylamine,
Dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine,
Salts of piperidine amine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) amine, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine, etc.).

【0044】 本発明の組成物または方法において、好中球エラスターゼインヒビターまたは
sPLAインヒビターのいずれかとして使用される特定の化合物は、1つ以上
のキラル中心を有し得、それゆえ光学活性な形態で存在し得る。同様に、化合物
がアルケニル基またはアルケニレン基を有する場合にはその化合物のシス−およ
びトランス−異性体が存在する可能性がある。R−およびS−異性体およびその
混合物(ラセミ混合物ならびにシス−およびトランス−異性体の混合物を含む)
は、本発明の範囲内にある。さらなる不斉炭素原子がアルキル基のような置換基
中に存在するかもしれない。このような異性体およびその混合物は全て、本発明
の範囲内にある。特定の立体異性体が望ましい場合、それは、当該分野において
周知の方法により、不斉中心を有し、既に分割されている開始物質を用いる立体
特異的な反応を使用することにより製造するか、あるいは立体異性体の混合物を
導き、続いて公知の方法により分割する方法により製造し得る。例えば、ラセミ
混合物を何らかの他の化合物の、単独のエナンチオマーと反応させることができ
る。これにより、ラセミ形態がジアステレオマーの混合物に変換される。ジアス
テレオマーは、異なる融点、異なる沸点および異なる溶解度を有するので、常法
(例えば、結晶化)により分離することができる。
Certain compounds used as either neutrophil elastase inhibitors or sPLA 2 inhibitors in the compositions or methods of the present invention may have one or more chiral centers and therefore are in optically active form. Can exist at. Similarly, when a compound has an alkenyl or alkenylene group, cis- and trans-isomers of the compound may exist. R- and S-isomers and mixtures thereof, including racemic mixtures and mixtures of cis- and trans-isomers
Are within the scope of the invention. Additional asymmetric carbon atoms may be present in a substituent such as an alkyl group. All such isomers and mixtures thereof are within the scope of the invention. If a particular stereoisomer is desired, it may be prepared by methods well known in the art, by using stereospecific reactions with asymmetric centers and already resolved starting materials, or It may be produced by a method of deriving a mixture of stereoisomers, followed by resolution by a known method. For example, a racemic mixture can be reacted with a single enantiomer of any other compound. This converts the racemic form into a mixture of diastereomers. Diastereomers have different melting points, different boiling points, and different solubilities, and thus can be separated by conventional methods (eg, crystallization).

【0045】 プロドラッグとは、化学的または代謝的に切断可能な基を有する、本発明の化
合物の誘導体であり、加溶媒分解により、または生理学的条件下でインビボで薬
学的に活性な本発明の化合物となる。本発明の化合物の誘導体は、酸誘導体形態
および塩基誘導体形態の両方で活性を有するが、酸誘導体の形態は、しばしば、
溶解度、組織適合性または哺乳動物臓器への遅延放出という利点を有する(Bu
ndgard,H.,Design of Prodrugs,7〜9頁、21
〜24頁、Elsevier,Amsterdam 1985を参照のこと)。
プロドラッグとしては、当業者に周知の酸誘導体が挙げられる(例えば、親酸性
化合物と適切なアルコールとの反応により製造されるエステル、あるいは、親酸
化合物と適切なアミンとの反応により製造されるアミド)。本発明の化合物上に
ぶら下がっている(pendent)酸性基から導かれる、単純な脂肪族エステ
ルまたは芳香族エステルは好ましいプロドラッグである。ダブルエステル型のプ
ロドラッグ(例えば、(アシルオキシ)アルキルエステルまたは((アルコキシ
カルボニル)オキシ)アルキルエステルを製造することが望ましい場合もある。
プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、モルホリノエチルおよ
びN,N−ジエチルグリコールアミドである。
A prodrug is a derivative of a compound of the invention having a chemically or metabolically cleavable group, which is pharmaceutically active in vivo by solvolysis or under physiological conditions. It becomes the compound of. Derivatives of the compounds of the invention are active in both acid and base derivative forms, although the acid derivative form is often
It has the advantage of solubility, histocompatibility or delayed release into mammalian organs (Bu
ndgard, H .; , Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21.
-24, Elsevier, Amsterdam 1985).
Prodrugs include acid derivatives well known to those of ordinary skill in the art (eg, esters prepared by the reaction of a parent acidic compound with a suitable alcohol, or by reaction of a parent acid compound with a suitable amine. Amide). Simple aliphatic or aromatic esters derived from acidic groups pendent on the compounds of the invention are preferred prodrugs. In some cases it may be desirable to prepare double ester type prodrugs, such as (acyloxy) alkyl esters or ((alkoxycarbonyl) oxy) alkylesters.
Particularly preferred esters as prodrugs are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, morpholinoethyl and N, N-diethylglycolamide.

【0046】 N,N−ジエチルグリコールアミドエステルプロドラッグは、式(I)の化合
物のナトリウム塩を、(ジメチルホルムアミドのような媒体中で)2−クロロ−
N,N−ジエチルアセトアミド(Aldrich Chemical Co.、
Milwaukee,Wisconsin USAより;商品番号25,099
−6)と反応させることにより製造することができる。
N, N-diethyl glycolamide ester prodrugs are prepared by treating the sodium salt of a compound of formula (I) with 2-chloro- (in a medium such as dimethylformamide).
N, N-diethylacetamide (Aldrich Chemical Co.,
From Milwaukee, Wisconsin USA; Item No. 25,099
It can be produced by reacting with -6).

【0047】 モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、式(I)の化合物のナトリウム
塩を、(ジメチルホルムアミドのような媒体中で)4−(2−クロロエチル)モ
ルホリンヒドロクロリド(Aldrich Chemical Co.、Mil
waukee,Wisconsin USA、商品番号C4,220−3より)
と反応させることにより製造することができる。
Morpholinyl ethyl ester prodrugs are prepared by converting the sodium salt of a compound of formula (I) into 4- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (in a medium such as dimethylformamide) (Aldrich Chemical Co., Mil.
(From wakeee, Wisconsin USA, product number C4, 220-3)
It can be produced by reacting with.

【0048】 III.本発明のsPLAインヒビター成分の製造 全てのタイプのsPLAインヒビターが、一般的に、本発明の実施に有用で
ある。
III. Preparation of sPLA 2 Inhibitor Components of the Invention All types of sPLA 2 inhibitors are generally useful in the practice of the invention.

【0049】 敗血症の処置のための本発明方法で有用な、適切なsPLA類の例は、以下
のとおりである。 1H−インドール−3−グリオキシルアミド、 1H−インドール−3−ヒドラジド、 1H−インドール−3−アセトアミド、 1H−インドール−1−グリオキシアミド、 1H−インドール−1−ヒドラジド、 1H−インドール−1−アセトアミド、 インドリジン−1−アセトアミド、 インドリジン−1−酢酸ヒドラジド、 インドリジン−1−グリオキシルアミド、 インデン−1−アセトアミド、 インデン−1−酢酸ヒドラジド、 インデン−1−グリオキシルアミド、 カルバゾール&テトラヒドロアルバゾール、 ピラゾール、フェニルグリオキサミド、 ピロール、 ナフチルグリオキシアミド、 フェニルアセトアミド、 ナフチルアセトアミド。
Examples of [0049] useful in the present invention a method for the treatment of sepsis, suitable sPLA 2 such are as follows. 1H-indole-3-glyoxylamide, 1H-indole-3-hydrazide, 1H-indole-3-acetamide, 1H-indole-1-glyoxyamide, 1H-indole-1-hydrazide, 1H-indole-1-acetamide , Indolizine-1-acetamide, indolizine-1-acetic acid hydrazide, indolizine-1-glyoxylamide, indene-1-acetamide, indene-1-acetic acid hydrazide, indene-1-glyoxylamide, carbazole & tetrahydroarbazole, Pyrazole, phenylglyoxamide, pyrrole, naphthylglyoxyamide, phenylacetamide, naphthylacetamide.

【0050】 上記タイプのsPLAインヒビターは、それぞれ、以下のセクション(a)
〜(m)に議論し、これらの分子の立体配座の詳細を、その製造方法と共に示す
Each of the above types of sPLA 2 inhibitors is described in section (a) below.
~ (M), and the conformational details of these molecules are given along with their method of preparation.

【0051】 a)本発明の1H−インドール−3−グリオキシルアミドsPLAインヒビ
ターおよびそれらの製造方法は、米国特許第5,654,326号(その開示の
全体を本明細書中に参照して組込む)に記載されている。1H−インドール−3
−グリオキシルアミドsPLAインヒビターの別の製造方法は米国特許出願第
09/105381号(1998年6月26日出願、表題「Process f
or Preparing 4−substituted 1−H−Indol
e−3−glyoxyamides」、この開示の全体を本明細書中に参照して
組込む)に記載されている。
A) 1H-indole-3-glyoxylamide sPLA 2 inhibitors of the present invention and methods for their preparation are described in US Pat. No. 5,654,326, the disclosure of which is incorporated by reference herein in its entirety. )It is described in. 1H-Indole-3
- Another method of manufacturing glyoxylamide sPLA 2 inhibitors U.S. Patent Application No. 09/105381 (6 May 26, 1998 application, entitled "Process f
or Preparing 4-substituted 1-H-Indol
e-3-glyoxyamides, "the entire disclosure of which is incorporated herein by reference).

【0052】 米国特許出願第09/105381号は、以下の工程(a)〜(i)のプロセ
スを開示している。
US Patent Application No. 09/105381 discloses the process of steps (a)-(i) below.

【0053】 式(I)[0053]   Formula (I)

【化37】 [式中、Rは、−C−C20アルキル、[Chemical 37] [In the formula, R 1 represents -C 7 -C 20 alkyl,

【化38】 [Chemical 38]

【化39】 および[Chemical Formula 39] and

【化40】 (R10は、ハロ、C−C10アルキル、C−C10アルコキシ、−S−(
−C10アルキル)およびハロ(C−C10)アルキルからなる群から選
択され、tは0〜5(0および5を含む)の整数である) からなる群から選択され、 Rは、水素、ハロ、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C −Cシクロアルケニル、−O−(C−Cアルキル)、−S−(C−C アルキル)、アリール、アリールオキシおよびHETからなる群から選択され、 Rは、基−COH、−SOHおよび−P(O)OHまたはその塩およ
びプロドラッグ誘導体から選択され、そして R、RおよびRは、各々独立して、水素、(C−C)アルキル、(
−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C
アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨードおよびアリールからなる群から選
択される] により表される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ誘導
体を製造する方法は以下の工程: a)式X:
[Chemical 40] (R 10 is halo, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, -S- (
C 1 -C 10 alkyl) and halo (C 1 -C 10 ) alkyl, t is an integer from 0 to 5 inclusive, and R 2 is hydrogen, halo, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 4 cycloalkyl, C 3 -C 4 cycloalkenyl, -O- (C 1 -C 2 alkyl), - S- (C 1 -C 2 Alkyl), aryl, aryloxy and HET, R 4 is selected from the groups —CO 2 H, —SO 3 H and —P (O) OH 2 or salts and prodrug derivatives thereof, and R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (
C 1 -C 6) alkoxy, halo (C 1 -C 6) alkoxy, halo (C 2 -C 6)
Selected from the group consisting of alkyl, bromo, chloro, fluoro, iodo and aryl]] or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug derivative thereof is represented by the following steps: a) Formula X:

【化41】 (ここで、Rは、(C−C)アルキル、アリールまたはHETである) により表される化合物を、SOClを用いてハロゲン化して式IX:[Chemical 41] (Wherein R 8 is (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl or HET) is halogenated with SO 2 Cl 2 to form a compound of formula IX:

【化42】 により表される化合物を形成する工程、 b)式IX:[Chemical 42] Forming a compound represented by: b) Formula IX:

【化43】 により表される化合物を加水分解および脱炭酸して式VIII:[Chemical 43] Hydrolyzing and decarboxylating the compound represented by formula VIII:

【化44】 により表される化合物を形成する工程、 c)式VII:[Chemical 44] Forming a compound represented by: c) Formula VII:

【化45】 により表される化合物を式VIII:[Chemical formula 45] A compound of formula VIII:

【化46】 により表される化合物を用いてアルキル化して式VI:[Chemical formula 46] Alkylation with a compound of formula VI:

【化47】 により表される化合物を形成する工程、 d)式VI:[Chemical 47] Forming a compound represented by: d) Formula VI:

【化48】 により表される化合物を、溶媒存在下で式:RNHのアミンを用いてアミン
化し、水との共沸混合物を用いて脱水して式Vにより表される化合物を形成する
工程、 e)式V:
[Chemical 48] Aminating a compound represented by with an amine of formula: R 1 NH 2 in the presence of a solvent and dehydrating with an azeotrope with water to form a compound represented by formula V, e ) Formula V:

【化49】 により表される化合物を、少なくとも150℃の沸点および少なくとも10の誘
電率を有する極性炭化水素溶媒中で、触媒存在下で還流することにより酸化して
、式IV:
[Chemical 49] A compound of formula IV: by oxidation at reflux in the presence of a catalyst in a polar hydrocarbon solvent having a boiling point of at least 150 ° C. and a dielectric constant of at least 10.

【化50】 により表される化合物を形成する工程、 f)式IV:[Chemical 50] Forming a compound represented by: f) Formula IV:

【化51】 により表される化合物を、式XCH4a(式中、Xは脱離基であり、R4a は−CO4b、−SO4b、−P(O)(OR4bまたは−P(O
)(OR4b)Hであり、ここでR4bは酸保護基である)で表されるアルキル
化剤を用いてアルキル化して、式III:
[Chemical 51] A compound represented by the formula XCH 2 R 4a (wherein, X is a leaving group, R 4a is —CO 2 R 4b , —SO 3 R 4b , —P (O) (OR 4b ) 2 or -P (O
) (OR 4b ) H, where R 4b is an acid protecting group, and is alkylated with an alkylating agent of formula III:

【化52】 により表される化合物を形成する工程、 g)式III:[Chemical 52] Forming a compound represented by: g) Formula III:

【化53】 により表される化合物を、塩化オキサリルおよびアンモニアと反応させて、式I
I:
[Chemical 53] A compound of formula I is reacted with oxalyl chloride and ammonia to give a compound of formula I
I:

【化54】 により表される化合物を形成する工程、ならびに h)式II:[Chemical 54] Forming a compound represented by: and h) Formula II:

【化55】 により表される化合物を、場合により加水分解して式Iにより表される化合物を
形成する工程、およびi)場合により式Iで示される化合物を塩化する工程を含
む。
[Chemical 55] Optionally hydrolyzing a compound of formula I to form a compound of formula I, and i) optionally salifying the compound of formula I.

【0054】 1H−インドール−3−グリオキシルアミドsPLAインヒビターの合成は
、化学分野の当業者に利用可能な、任意の適切な方法であってよい。しかしなが
ら、このような方法は、使用方法、特に敗血症に罹患したまたは感受性のある哺
乳動物の処置方法である、本発明の部分ではない。
The synthesis of 1H-indole-3-glyoxylamide sPLA 2 inhibitor may be any suitable method available to one of ordinary skill in the chemical arts. However, such methods are not part of this invention, as are methods of use, especially for treating mammals suffering from or susceptible to sepsis.

【0055】 本発明の方法は、敗血症に罹患した哺乳動物(ヒトを含む)を処置するための
方法であって、この方法はそのようなヒトに治療的に有効な量の式(Ia):
The method of the present invention is a method for treating a mammal suffering from sepsis, including a human, wherein the method comprises a therapeutically effective amount of formula (Ia):

【化56】 [式中、Xは両方とも酸素であり、 Rは以下:[Chemical 56] [Wherein X is both oxygen and R 1 is the following:

【化57】 および[Chemical 57] and

【化58】 (式中、R10は、ハロ、C−C10アルキル、C−C10アルコキシ、−
S−(C−C10アルキル)およびC−C10ハロアルキルから独立して選
択される基であり、そしてtは1〜5の数字である) からなる群から選択され、 Rは、ハロ、シクロプロピル、メチル、エチルおよびプロピルからなる群か
ら選択され、 RおよびRは、ハロゲン、非妨害置換基、または基、−(L)−(酸性
基)(−(L)−は酸性リンカーである)から選択される。ただし、Rに対
する酸性リンカー基−(L)−は、以下
[Chemical 58] (In the formula, R 10 is halo, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy,
A group independently selected from S- (C 1 -C 10 alkyl) and C 1 -C 10 haloalkyl, and t is a number from 1 to 5), and R 2 is halo, cyclopropyl, selected from the group consisting of methyl, ethyl and propyl, R 4 and R 5 are halogen, noninterfering substituent or group,, - (L a) - ( acidic group) (- (L a) -Is an acidic linker). However, the acidic linker group-(L a )-for R 4 is as follows.

【化59】 [Chemical 59]

【化60】 [Chemical 60]

【化61】 [Chemical formula 61]

【化62】 および[Chemical formula 62] and

【化63】 [Chemical formula 63]

【化64】 からなる群から選択され、 Rに対する−(L)−は以下[Chemical 64] Is selected from the group consisting of, for R 5 - (L a) - is less

【化65】 [Chemical 65]

【化66】 [Chemical formula 66]

【化67】 [Chemical formula 67]

【化68】 [Chemical 68]

【化69】 [Chemical 69]

【化70】 [Chemical 70]

【化71】 および[Chemical 71] and

【化72】 (ここで、R84およびR85は、それぞれ、独立して水素、C−C10アル
キル、アリール、C−C10アルカリール、C−C10アラルキル、カルボ
キシ、カルボアルコキシおよびハロから選択される) からなる群から選択される。また、RおよびRの内の少なくとも1つは−(
)−(酸性基)であり、そしてRまたはRの基−(L)−(酸性基)
上の(酸性基)は−COH、−SOHまたは−P(O)(OH)から選択
される。 RおよびRは、それぞれ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、
−Cアルキニル、C−C12アラルキル、C−C12アルカリール、
−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルケニル、フェニル、トルイル
、キシレニル、ビフェニル、C−Cアルコキシ、C−Cアルケニルオキ
シ、C−Cアルキニルオキシ、C−C12アルコキシアルキル、C−C 12 アルコキシアルキルオキシ、C−C12アルキルカルボニル、C−C アルキルカルボニルアミノ、C−C12アルコキシアミノ、C−C12
ルコキシアミノカルボニル、C−C12アルキルアミノ、C−Cアルキル
チオ、C−C12アルキルチオカルボニル、C−Cアルキルスルフィニル
、C−Cアルキルスルホニル、C−Cハロアルコキシ、C−Cハロ
アルキルスルホニル、C−Cハロアルキル、C−Cヒドロキシアルキル
、−C(O)O(C−Cアルキル)、−(CH−O−(C−C
ルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−(CONHSO
)、−CHO、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボ
アルコキシ、−(CH−COH、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル
、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒ
ドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホス
ホノ、−SOH、チオアセタール、チオカルボニルおよびC−Cカルボニ
ルからなる群から選択され、ここで、nは1〜8である] により表される化合物、またはその薬学上許容される塩もしくはプロドラッグ誘
導体を投与することを含む。
[Chemical 72] (Where R84And R85Are each independently hydrogen, C1-C10Al
Kill, Aryl, C1-C10Alkaryl, C1-C10Aralkyl, carbo
Selected from xy, carboalkoxy and halo) Is selected from the group consisting of Also, RFourAnd R5At least one of- (
La)-(Acidic group), and RFourOr R5Group- (La)-(Acidic group)
The upper (acidic group) is -COTwoH, -SOThreeH or -P (O) (OH)TwoSelect from
To be done.   R6And R7Are respectively C1-C6Alkyl, CTwo-C6Alkenyl,
CTwo-C6Alkynyl, C7-C12Aralkyl, C7-C12Alkaryl,
CThree-C8Cycloalkyl, CThree-C8Cycloalkenyl, phenyl, toluyl
, Xylenyl, biphenyl, C1-C6Alkoxy, CTwo-C6Alkenyl oki
Shi, CTwo-C6Alkynyloxy, CTwo-C12Alkoxyalkyl, CTwo-C 12 Alkoxyalkyloxy, CTwo-C12Alkylcarbonyl, CTwo-C1 Two Alkylcarbonylamino, CTwo-C12Alkoxyamino, CTwo-C12A
Lucoxyaminocarbonyl, C1-C12Alkylamino, C1-C6Alkyl
Thio, CTwo-C12Alkylthiocarbonyl, C1-C6Alkylsulfinyl
, C1-C6Alkylsulfonyl, CTwo-C6Haloalkoxy, C1-C6Halo
Alkylsulfonyl, CTwo-C6Haloalkyl, C1-C6Hydroxyalkyl
, -C (O) O (C1-C6Alkyl),-(CHTwo)n-O- (C1-C6A
Alkyl, benzyloxy, phenoxy, phenylthio,-(CONHSOTwoR
), —CHO, amino, amidino, bromo, carbamyl, carboxyl, carbo
Alkoxy,-(CHTwo)n-COTwoH, chloro, cyano, cyanoguanidinyl
, Fluoro, guanidino, hydrazide, hydrazino, hydr
Hydrazido, hydroxy, hydroxyamino, iodo, nitro, phos
Hono, -SOThreeH, thioacetal, thiocarbonyl and C1-C6Carboni
Selected from the group consisting of: Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug derivative thereof
Including administering a conductor.

【0056】 本発明の実施および本発明の組成物の製造に好ましいものは、1H−インドー
ル−3−グリオキシルアミド化合物およびその全ての対応する薬学的に許容され
る塩、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体であり、これらは本発明の方法に有用
であり、以下のものが挙げられる。
Preferred for the practice of the present invention and for making the compositions of the present invention are the 1H-indole-3-glyoxylamide compounds and all their corresponding pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrug derivatives. Which are useful in the method of the present invention and include:

【0057】 (A)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(
フェニルメチル)−1H−インドール−4−yl]オキシ]酢酸、 (B)dl−2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチ
ル−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ]プロパン
酸、 (C)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−([1,1’−
ビフェニル]−2−イルメチル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル]
オキシ]酢酸、 (D)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−([1,1’−
ビフェニル]−3−イルメチル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル]
オキシ]酢酸、 (E)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−([1,1’−
ビフェニル]−4−イルメチル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル]
オキシ]酢酸、 (F)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−[(2,6−ジ
クロロフェニル)メチル]−2−メチル−1H−インドール−4−イル]オキシ
]酢酸、 (G)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−[4(−フルオ
ロフェニル)メチル]−2−メチル−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢
酸、 (H)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−[
(1−ナフタレニル)メチル]−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸、 (I)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−(
フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸、 (J)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−[(3−クロロ
フェニル)メチル]−2−エチル−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸
、 (K)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−([1,1’−
ビフェニル]−2−イルメチル)−2−エチル−1H−インドール−4−イル]
オキシ]酢酸、 (L)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−([1,1’−
ビフェニル]−2−イルメチル)−2−プロピル−1H−インドール−4−イル
]オキシ]酢酸、 (M)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−シクロプロピル
−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸、 (N)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−([1,1’−
ビフェニル]−2−イルメチル)−2−シクロプロピル−1H−インドール−4
−イル]オキシ]酢酸、 (O)4−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1
−(フェニルメチル)−1H−インドール−5−イル]オキシ]酪酸、 (P)任意の組み合わせでの(A)〜(P)の混合物。 sPLAインヒビターとして特に有用なものは式(I)の化合物のプロドラ
ッグであり、化合物(A)〜(O)で名前が挙がったものである。好ましいプロ
ドラッグは、芳香族および脂肪族エステル(例えば、メチルエステル、エチルエ
ステル、n−プロピルエステル、イソプロピルエステル、n−ブチルエステル、
sec−ブチル、tert−ブチルエステル、N,N−ジエチルグリコールアミ
ドエステル、およびモルホリノ−N−エチルエステルである。エステルプロドラ
ッグの作製方法は、米国特許第5,654,326号に開示されている。プロド
ラッグのさらなる合成方法は、米国仮出願第60/063280号(1997年
、10月27日出願、表題、N,N−diethylglycolamido
ester Prodrugs of indole sPLA2 Inhib
itors、この開示は全て、参照により本明細書中に組込む)、米国仮出願第
60/063646号(1997年10月27日出願、表題、Morpholi
no−N−ethyl Ester Prodrugs of indole
sPLA Inhibitors、この開示は全て、参照により本明細書中に
組込む)、ならびに米国仮出願第60/063284号(1997年10月27
日、表題、Isopropyl Ester Prodrugs of インド
ール sPLA Inhibitors、この開示は全て、参照により本明細
書中に組込む)に開示されている。
(A) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (
Phenylmethyl) -1H-indole-4-yl] oxy] acetic acid, (B) dl-2-[[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl)- 1H-indol-4-yl] oxy] propanoic acid, (C) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-
Biphenyl] -2-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl]
Oxy] acetic acid, (D) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1'-
Biphenyl] -3-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl]
Oxy] acetic acid, (E) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1'-
Biphenyl] -4-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl]
Oxy] acetic acid, (F) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-[(2,6-dichlorophenyl) methyl] -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] Acetic acid, (G) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1- [4 (-fluorophenyl) methyl] -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, H) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- [
(1-naphthalenyl) methyl] -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (I) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (
Phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (J) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-[(3-chlorophenyl) methyl] -2-ethyl- 1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (K) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-
Biphenyl] -2-ylmethyl) -2-ethyl-1H-indol-4-yl]
Oxy] acetic acid, (L) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1'-
Biphenyl] -2-ylmethyl) -2-propyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (M) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-cyclopropyl-1- (Phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (N) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-
Biphenyl] -2-ylmethyl) -2-cyclopropyl-1H-indole-4
-Yl] oxy] acetic acid, (O) 4-[[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1
-(Phenylmethyl) -1H-indol-5-yl] oxy] butyric acid, (P) A mixture of (A) to (P) in any combination. Particularly useful as sPLA 2 inhibitors are prodrugs of compounds of formula (I), those named for compounds (A)-(O). Preferred prodrugs are aromatic and aliphatic esters (eg methyl esters, ethyl esters, n-propyl esters, isopropyl esters, n-butyl esters,
sec-butyl, tert-butyl ester, N, N-diethyl glycolamide ester, and morpholino-N-ethyl ester. Methods for making ester prodrugs are disclosed in US Pat. No. 5,654,326. A further method of synthesizing prodrugs is described in US Provisional Application No. 60/063280 (filed October 27, 1997, title, N, N-diethylglycolamido).
ester Prodrugs of index sPLA2 Inhib
itors, this disclosure all incorporated herein by reference, US Provisional Application No. 60/063646, filed October 27, 1997, Morpholi.
no-N-ethyl Ester Prodrugs of indole
sPLA 2 Inhibitors, the disclosures of which are all incorporated herein by reference), as well as US Provisional Application No. 60/063284 (October 27, 1997).
Day, title, Isopropyl Ester Prodrugs of Indole sPLA 2 Inhibitors, all disclosures of which are incorporated herein by reference).

【0058】 本発明の実施に最も好ましいものは、以下の式:[0058]   Most preferred for practicing the present invention is the following formula:

【化73】 [Chemical formula 73]

【化74】 [Chemical 74]

【化75】 および[Chemical 75] and

【化76】 により表される[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル
−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸の、酸
、ナトリウム塩、メチルエステルおよびモルホリノ−N−エチルエステル形態で
ある。
[Chemical 76] Of [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid represented by Ester and morpholino-N-ethyl ester forms.

【0059】 別の非常に好ましい化合物は、式:[0059]   Another highly preferred compound has the formula:

【化77】 により表されるインドール−3−グリオキシルアミドモルホリノエチルエステル
であり、この製造方法は、米国特許仮出願第60/063,646号(1997
年10月27日出願)に記載されている。1H−インドール−3−グリオキシル
アミドsPLAインヒビターの合成は、以下の反応式により、さらに示される
[Chemical 77] Is an indole-3-glyoxylamide morpholinoethyl ester represented by the method described in US Provisional Application No. 60 / 063,646 (1997).
Filed on October 27, 2010). The synthesis of 1H-indole-3-glyoxylamide sPLA 2 inhibitor is further illustrated by the following reaction scheme.

【化78】 [Chemical 78]

【化79】 [Chemical 79]

【0060】 反応式の説明: 酸素原子を介して酸官能基で4位を置換されているグリオキシルアミドを得る
ために、反応式1に概説されている反応を使用した(1〜5の転換反応は、参考
文献、Robin D. Clark、Joseph M. Muchowsk
i、Lawrence E. Fisher、Lee A. Flippin、
David B. Repke、Michel Souchet、Synthe
sis、1991、871−878を参照のこと。この開示を参照することによ
り、本明細書中に組込む)。オルトニトロトルエン1は、触媒としてPd/Cを
用いて、2−メチルアニリン2へと容易に還元される。還元は、エタノール中ま
たはテトラヒドロフラン(THF)中、あるいはそれら両方の混合物中で、低圧
水素下で行われ得る。還流温度でTHF中でジ−tert−ブチルジカーボネー
トとともに加熱すると、アニリン2は良好な収率でN−tert−ブチルカルボ
ニル誘導体3へと変換される。3のジアニオンの2リチウム塩は、THF中、s
ec−ブチルリチウムを用いて−40〜−20℃で作製され、そして適切に置換
されたN−メトキシ−N−メチルアルカンアミドと反応される。この生成物4は
、ヘキサンからの結晶化により精製され得るか、または塩化メチレン中でトリフ
ルオロ酢酸と直接反応させることにより1,3−非置換型インドール5を生じる
。1,3−非置換型インドール5を、ジメチルホルムアミド中で室温(20〜2
5℃)で0.5〜1.0時間、水素化ナトリウムと反応させる。得られた5のナ
トリウム塩を当量のアリールメチルハライドで処理し、混合物を、0〜100℃
の温度範囲(通常、周囲の室温)で、4〜36時間の間、攪拌して1−アリール
メチルインドール6を得る。このインドール6を、塩化メチレン中で三臭化ホウ
素とともに、約5時間攪拌することにより、O−脱メチル化する(参考文献、T
sung−Ying ShemおよびCharles A Winter,Ad
v.Drug Res.,1977,12,176を参照のこと。この開示を参
照して本明細書中に組込む)。4−ヒドロキシインドール7を、ジメチルホルム
アミド(DMF)中で、塩基として水素化ナトリウムを用いて、5から6への変
換のために記載した反応条件と類似の反応条件で、α−ブロモアルカン酸エステ
ルでアルキル化する。a−[(インドール−4−イル)オキシ]アルカン酸エス
テル8を、塩化メチレン中で塩化オキサリルと反応させて9を得る。これを精製
せず、直接アンモニアと反応させてグリオキサミド10を得る。この生成物を、
MeOH中で1N 水酸化ナトリウムを用いて加水分解する。最終グリオキシル
アミド11は、遊離カルボン酸またはナトリウム塩のいずれかとして、あるいは
その両方として単離される。
Description of Reaction Scheme: The reaction outlined in Reaction Scheme 1 was used to obtain glyoxylamide substituted at the 4-position with an acid function via an oxygen atom (conversion reaction of 1-5). Is referenced in Robin D. Clark, Joseph M. Muchowsk.
i, Lawrence E. Fisher, Lee A. Flippin,
David B. Repke, Michel Souchet, Synthe
See sis, 1991, 871-878. Incorporated herein by reference to this disclosure). Orthonitrotoluene 1 is easily reduced to 2-methylaniline 2 using Pd / C as a catalyst. The reduction can be carried out under low pressure hydrogen in ethanol or tetrahydrofuran (THF), or a mixture of both. Heating with di-tert-butyl dicarbonate in THF at reflux temperature converts aniline 2 to N-tert-butylcarbonyl derivative 3 in good yield. The dilithium salt of the dianion of 3 is s
Made with ec-butyllithium at -40 to -20 ° C and reacted with an appropriately substituted N-methoxy-N-methylalkanamide. This product 4 can be purified by crystallization from hexane or by direct reaction with trifluoroacetic acid in methylene chloride to give the 1,3-unsubstituted indole 5. The 1,3-unsubstituted indole 5 was added to dimethylformamide at room temperature (20-2
React with sodium hydride at 5 ° C) for 0.5-1.0 hours. The resulting sodium salt of 5 was treated with an equivalent amount of arylmethyl halide and the mixture was cooled to 0-100 ° C.
In the temperature range of (typically ambient room temperature) for 4-36 hours to give 1-arylmethylindole 6. This indole 6 is O-demethylated by stirring in methylene chloride with boron tribromide for about 5 hours (references, T.
sung-Ying Shem and Charles A Winter, Ad
v. Drug Res. , 1977, 12, 176. Incorporated herein by reference to this disclosure). 4-Hydroxyindole 7 was reacted with α-bromoalkanoic acid ester in dimethylformamide (DMF) under similar reaction conditions to those described for the conversion of 5 to 6 using sodium hydride as the base. Alkylate with. Reaction of a-[(indol-4-yl) oxy] alkanoic acid ester 8 with oxalyl chloride in methylene chloride gives 9. This is not purified but directly reacted with ammonia to obtain glyoxamide 10. This product
Hydrolyze with 1 N sodium hydroxide in MeOH. The final glyoxylamide 11 is isolated as either the free carboxylic acid or the sodium salt, or both.

【0061】 本発明の方法の実施に有用な、最も好ましい化合物である[[3−(2−アミ
ノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−(フェニルメチル)−1H−
インドール−4−イル]オキシ]酢酸(ならびにそのナトリウム塩およびメチル
エステル)は、以下の手順により製造され得る。
The most preferred compound, [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-, useful in practicing the methods of the present invention.
Indole-4-yl] oxy] acetic acid (as well as its sodium salt and methyl ester) can be prepared by the following procedure.

【0062】 式[0062]   formula

【化80】 により表される化合物である[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)
−2−エチル−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ
]酢酸の製造 A部.2−エチル−4−メトキシ−1H−インドールの製造 1.3M sec−ブチルリチウムのシアノヘキサン溶液A(140mL、0
.18mol)を、乾燥氷−エタノール浴で温度を−40未満に維持しながらT
HF(250mL)中のN−tert−ブトキシカルボニル−3−メトキシ−2
−メチルアニリン(21.3g、0.09mol)にゆっくりと添加した。浴を
取り除き、温度を0℃まで昇温させ、次いで浴を再度配置した。温度を−60℃
まで冷却した後に、等量のTHF中のN−メトキシ−N−メチルプロパンアミド
(18.5g、0.18mol)を滴下した。反応混合物を5分間攪拌し、冷却
浴を取り除き、そしてさらに18時間攪拌した。次いで、エーテル(300mL
)および0.5N HCl(400mL)の混合物に注いだ。有機層を分離し、
水、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、減圧下で濃縮して1−[2−(
tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メトキシフェニル]−2−ブタノ
ンの粗生成物を得た(25.5g)。この物質を、塩化メチレン(250mL)
およびトリフルオロ酢酸(50mL)中に溶解し、合計17時間攪拌した。減圧
下で混合物を濃縮し、残留した油状物に酢酸エチルおよび水を添加した。酢酸エ
チルを分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濃縮した。残査をシ
リカゲルのクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサンで溶出)に3回か
けて2−エチル−4−メトキシ−1H−インドールを得た(13.9g)。 元素分析(C1113NOとして): 計算値:C,75.40;H,7.48;N,7.99; 実測値:C,74.41;H,7.64;N,7.97。
[Chemical 80] [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) which is a compound represented by
Preparation of 2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid Part A. Preparation of 2-ethyl-4-methoxy-1H-indole 1.3M sec-butyllithium in cyanohexane solution A (140 mL, 0
. 18 mol) in a dry ice-ethanol bath while maintaining the temperature below -40
N-tert-butoxycarbonyl-3-methoxy-2 in HF (250 mL)
-Methylaniline (21.3 g, 0.09 mol) was added slowly. The bath was removed, the temperature was raised to 0 ° C., then the bath was repositioned. -60 ℃
After cooling to N-methoxy-N-methylpropanamide (18.5 g, 0.18 mol) in an equal volume of THF was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 5 minutes, the cooling bath was removed and stirred for a further 18 hours. Then, ether (300 mL
) And 0.5N HCl (400 mL). Separate the organic layer,
Wash with water, brine, dry over MgSO 4 , concentrate under reduced pressure and 1- [2- (
A crude product of tert-butoxycarbonylamino) -6-methoxyphenyl] -2-butanone was obtained (25.5 g). This material was added to methylene chloride (250 mL)
And dissolved in trifluoroacetic acid (50 mL) and stirred for a total of 17 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and ethyl acetate and water were added to the residual oil. The ethyl acetate was separated, washed with brine, dried (MgSO 4), and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (eluted with 20% EtOAc / Hexanes) three times to give 2-ethyl-4-methoxy-1H-indole (13.9 g). Elemental analysis (as C 11 H 13 NO): Calculated: C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99; Found: C, 74.41; H, 7.64; N, 7 .97.

【0063】 B部.2−エチル−4−メトキシ−1−(フェニルメチル)−1H−インドー
ルの製造 2−エチル−4−メトキシ−1H−インドール(4.2g、24mmol)を
DMF(30mL)に溶解し、60%NaH/ミネラルオイル(960mg、2
4mmol)を添加した。1.5時間後、ベンジルブロミド(2.9mL、24
mmol)を添加した。4時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出
した。合わせた酢酸エチルをブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、減圧下
で濃縮した。残査をシリカゲルのクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキ
サンで溶出)にかけて2−エチル−4−メトキシ−1−(フェニルメチル)−1
H−インドールを得た(3.1g、49%収率)。
Part B. Preparation of 2-ethyl-4-methoxy-1- (phenylmethyl) -1H-indole 2-Ethyl-4-methoxy-1H-indole (4.2 g, 24 mmol) was dissolved in DMF (30 mL) and 60% NaH. / Mineral oil (960mg, 2
4 mmol) was added. After 1.5 hours, benzyl bromide (2.9 mL, 24
mmol) was added. After 4 hours, the mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined ethyl acetate was washed with brine, dried (MgSO 4), and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel (eluted with 20% EtOAc / hexane) to 2-ethyl-4-methoxy-1- (phenylmethyl) -1.
H-indole was obtained (3.1 g, 49% yield).

【0064】 C部.2−エチル−4−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−1H−インド
ールの製造 2−エチル−4−メトキシ−1−(フェニルメチル)−1H−インドール(3
.1g、11.7mmol)を、塩化メチレン中の1M BBr(48.6m
L)を用いて、室温で5時間処理することによりO−脱メチル化し、続いて減圧
下で濃縮した。残査を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥した(Mg
SO)。減圧下で濃縮後、残査をシリカゲルのクロマトグラフィー(20%E
tOAc/ヘキサンで溶出)にかけて、2−エチル−4−ヒドロキシ−1−(フ
ェニルメチル)−1H−インドール(mp、86−90℃)(1.58g、54
%収率)を得た。 元素分析(C1717NO): 計算値:C,81.24;H,6.82;N,5.57; 実測値:C,81.08;H,6.92;N,5.41。
Part C. Preparation of 2-ethyl-4-hydroxy-1- (phenylmethyl) -1H-indole 2-Ethyl-4-methoxy-1- (phenylmethyl) -1H-indole (3
. 1 g, 11.7 mmol) was added to 1 M BBr 3 (48.6 m) in methylene chloride.
L) was used for O-demethylation by treatment at room temperature for 5 hours, followed by concentration under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with brine and dried (Mg
SO 4 ). After concentration under reduced pressure, the residue was chromatographed on silica gel (20% E
elution with tOAc / hexane) 2-ethyl-4-hydroxy-1- (phenylmethyl) -1H-indole (mp, 86-90 ° C) (1.58g, 54
% Yield). Elemental analysis (C 17 H 17 NO): Calculated: C, 81.24; H, 6.82; N, 5.57; Found: C, 81.08; H, 6.92; N, 5. 41.

【0065】 D部.[[2−エチル−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−4−イ
ル]オキシ]酢酸メチルエステルの製造 2−エチル−4−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−1H−インドール(
1.56g、6.2mmol)をDMF(20mL)中の60%NaH/ミネラ
ルオイルの混合物(248mg、6.2mmol)に添加し、0.67時間攪拌
した。
Part D. Preparation of [[2-Ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid methyl ester 2-Ethyl-4-hydroxy-1- (phenylmethyl) -1H-indole (
1.56 g, 6.2 mmol) was added to a 60% NaH / mineral oil mixture (248 mg, 6.2 mmol) in DMF (20 mL) and stirred for 0.67 h.

【0066】 次いでブロモ酢酸メチル(0.6mL、6.2mmol)を添加し、攪拌を1
7時間続けた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を
ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲ
ルのクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサンで溶出)にかけて、[[
2−エチル−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ]
酢酸メチルエステル(89−92℃)(1.37g、69%収率)を得た。 元素分析(C2021NOについて): 計算値:C,74.28;H,6.55;N,4.33; 実測値:C,74.03;H,6.49;N,4.60。
Methyl bromoacetate (0.6 mL, 6.2 mmol) was then added and stirred for 1
I continued for 7 hours. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with brine, dried (MgSO 4), and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel (eluted with 20% EtOAc / hexane), [[[
2-Ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy]
Acetic acid methyl ester (89-92 ° C) (1.37 g, 69% yield) was obtained. Elemental analysis (for C 20 H 21 NO 3): Calculated: C, 74.28; H, 6.55 ; N, 4.33; Found: C, 74.03; H, 6.49 ; N, 4.60.

【0067】 E部.[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−
(フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸メチルエステ
ルの製造 塩化オキサリル(0.4mL、4.2mmol)を、塩化メチレン中(10m
l)の[[2−エチル−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル
]オキシ]酢酸メチルエステル(1.36g、4.2mmol)に添加し、混合
物を1.5時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残査を塩化メチレン(10
mL)中に採取した。無水アンモニアを0.25時間バブリングさせ、混合物を
1.5時間攪拌し、減圧下でエバポレートした。残査を酢酸エチル(20mL)
中で攪拌し、混合物をろ過した。ろ液を濃縮して[[3−(2−アミノ−1,2
−ジオキソエチル)−2−エチル−1−(フェニルメチル)−1H−インドール
−4−イル]オキシ]酢酸メチルエステルおよび塩化アンモニウムの混合物を得
た(172−187℃)(1.37g)。
Part E. [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1-
Preparation of (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid methyl ester Oxalyl chloride (0.4 mL, 4.2 mmol) in methylene chloride (10 m
1) [[2-Ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid methyl ester (1.36 g, 4.2 mmol) and the mixture was stirred for 1.5 h. . The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was methylene chloride (10
mL). Anhydrous ammonia was bubbled through for 0.25 hours, the mixture was stirred for 1.5 hours and evaporated under reduced pressure. The residue is ethyl acetate (20 mL)
Stir in and filter the mixture. The filtrate was concentrated to [[3- (2-amino-1,2
A mixture of -dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid methyl ester and ammonium chloride was obtained (172-187 ° C) (1.37g).

【0068】 F部.[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−
(フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸の製造 [3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−(フェニ
ルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸メチルエステル(78
8mg、2mmol)、1n NaOH(10mL)およびMeOH(30mL
)の混合物を0.5時間、還流を維持しながら加熱し、減圧下で濃縮した。残査
を酢酸エチルおよび水中に採取し、水層を分離し、1N HClを用いてpH2
〜3の酸性にした。沈殿物をろ過し、酢酸エチルで洗浄して[[3−(2−アミ
ノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−(フェニルメチル)−1H−
インドール−4−イル]オキシ]酢酸を得た(mp,230−234℃)(55
9mg、74%収率)。 元素分析(C2120について): 計算値:C,65.96;H,5.80;N,7.33; 実測値:C,66.95;H,5.55;N,6.99。
Part F. [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1-
Preparation of (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid [3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indole-4- Ill] oxy] acetic acid methyl ester (78
8 mg, 2 mmol), 1 n NaOH (10 mL) and MeOH (30 mL)
The mixture of)) was heated for 0.5 h while maintaining reflux and concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in ethyl acetate and water, the aqueous layer separated and the pH adjusted to 2 using 1N HCl.
Acidified to ~ 3. The precipitate was filtered, washed with ethyl acetate and [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-
Indole-4-yl] oxy] acetic acid was obtained (mp, 230-234 ° C) (55
9 mg, 74% yield). Elemental analysis (for C 21 H 20 N 2 O 5 ): Calculated: C, 65.96; H, 5.80 ; N, 7.33; Found: C, 66.95; H, 5.55 ; N, 6.99.

【0069】 b)本発明の方法の実施に有用な1H−インドール−3−ヒドラジド(hydraz
ide)sPLAインヒビターは、米国特許第5,578,634号に記載され
ている(この開示を全て参照して本明細書中に組込む)。本発明の方法は、敗血
症に罹患した哺乳動物(ヒトを含む)の処置のためののものであって、この方法
はそのようなヒトに治療的に有効な量の式(Ib):
B) 1H-indole-3-hydrazides useful in practicing the methods of the invention.
ide) sPLA 2 inhibitors are described in US Pat. No. 5,578,634 (incorporated herein by reference in its entirety). The method of the present invention is for the treatment of mammals, including humans, suffering from sepsis, wherein the method provides a therapeutically effective amount of such formula (Ib) for such humans:

【化81】 [式中、Xは酸素または硫黄であり、 Rは(i)、(ii)および(iii): (i)C−C20アルキル、C−C20アルケニル、C−C20アルキ
ニル、C−C20ハロアルキルまたはC−C12シクロアルキル; (ii)アリール、またはハロ、−CN、−CHO、−OH、−SH、C
10アルキルチオ、C−C10アルコキシ、C−C10アルキル、カルボ
キシル、アミノもしくはヒドロキシアミノで置換されているアリール;または (iii)式:
[Chemical 81] [Wherein, X is oxygen or sulfur, and R 1 is (i), (ii) and (iii): (i) C 4 -C 20 alkyl, C 4 -C 20 alkenyl, C 4 -C 20 alkynyl , C 4 -C 20 haloalkyl or C 4 -C 12 cycloalkyl; (ii) aryl, or halo, —CN, —CHO, —OH, —SH, C 1 —.
C 10 alkylthio, C 1 -C 10 alkoxy, C 1 -C 10 alkyl, aryl substituted with carboxyl, amino or hydroxyamino; or (iii) formula:

【化82】 (式中、yは1〜8であり、R74は独立して水素またはC−C10アルキル
であり、R75はアリール、またはハロ、−CN、−CHO、−OH、ニトロ、
フェニル、−SH、C−C10アルキルチオ、C−C10アルコキシ、C −C10アルキル、アミノ、ヒドロキシアミノ、もしくは置換されているもしく
は置換されていない5−または8−員のヘテロ環式環で置換されているアリール
である) で表される基 からなる群から選択される基であり、 Rはハロ、C−Cアルキル、エテニル、C−Cアルキルチオ、C −Cアルコキシ、−CHO、−CNであり、 各Rは独立して水素、C−Cアルキルまたはハロであり、 R、R、RおよびRは各々独立して、水素、C−C10アルキル、
−C10アルケニル、C−C10アルキニル、C−Cシクロアルキル
、アリール、アラルキル、またはR、R、RおよびRのうちの任意の2
つの隣接するヒドロカルビル基が、それらが結合している環炭素原子と一緒にな
って5−または6−員の置換されたもしくは置換されていない炭素環式環を形成
するか、またはC−C10ハロアルキル、C−C10アルコキシ、C−C 10 ハロアルコキシ、C−Cシクロアルコキシ、フェノキシ、ハロ、ヒドロ
キシ、カルボキシル、−SH、−CN、−S(C−C10アルキル)、アリー
ルチオ、チオアセタール、−C(O)O(C−C10アルキル)、ヒドラジノ
、ヒドラジド、−NH、−NO、−NR8283および−C(O)NR 83(ここで、R82およびR83は独立して、水素、C−C10アルキ
ル、C−C10ヒドロキシアルキルであるか、またはN、R82およびR83 はいっしょになって5−〜8−員のヘテロ環式環を形成する)、あるいは式:
[Chemical formula 82] (In the formula, y is 1 to 8 and R is74Are independently hydrogen or C1-C10Alkyl
And R75Is aryl, or halo, -CN, -CHO, -OH, nitro,
Phenyl, -SH, C1-C10Alkylthio, C1-C10Alkoxy, C1 -C10Alkyl, amino, hydroxyamino, or substituted
Is an aryl substituted with an unsubstituted 5- or 8-membered heterocyclic ring
Is) Group represented by Is a group selected from the group consisting of   RTwoIs halo, C1-CThreeAlkyl, ethenyl, C1-CTwoAlkylthio, C1 -CTwoAlkoxy, -CHO, -CN,   Each RThreeIndependently hydrogen, C1-CThreeAlkyl or halo,   RFour, R5, R6And R7Are each independently hydrogen, C1-C10Alkyl,
C1-C10Alkenyl, C1-C10Alkynyl, CThree-C8Cycloalkyl
, Aryl, aralkyl, or RFour, R5, R6And R7Any 2 of
Two adjacent hydrocarbyl groups together with the ring carbon atom to which they are attached.
Form a 5- or 6-membered substituted or unsubstituted carbocyclic ring
Or C1-C10Haloalkyl, C1-C10Alkoxy, C1-C 10 Haloalkoxy, CFour-C8Cycloalkoxy, phenoxy, halo, hydro
Xy, carboxyl, -SH, -CN, -S (C1-C10Alkyl), ally
Ruthio, thioacetal, -C (O) O (C1-C10Alkyl), hydrazino
, Hydrazide, -NHTwo, -NOTwo, -NR82R83And -C (O) NR8 Two R83(Where R82And R83Independently, hydrogen, C1-C10Archi
Le, C1-C10Hydroxyalkyl or N, R82And R83 Together to form a 5- to 8-membered heterocyclic ring), or the formula:

【化83】 (ここで、各R76は独立して、水素、C−C10アルキル、ヒドロキシから
選択されるか、または両方のR76がいっしょになって=Oであり、pは1〜8
であり、Zは結合、−O−、−N(C−C10アルキル)−、−NHまたは−
S−であり、Qは−CON(R8283)、−5−テトラゾリル、−SO
、基:
[Chemical 83] (Where each R 76 is independently selected from hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, hydroxy, or both R 76 together are ═O and p is 1-8.
In it, Z is bond, -O -, - N (C 1 -C 10 alkyl) -, - NH or -
An S-, Q is -CON (R 82 R 83), - 5- tetrazolyl, -SO 3 H
, Base:

【化84】 [Chemical 84]

【化85】 [Chemical 85]

【化86】 [Chemical 86]

【化87】 [Chemical 87]

【化88】 [Chemical 88]

【化89】 (ここで、R86は独立して、水素、金属またはC−C10アルキルから選択
される) である] で示される1H−インドール−3−酢酸ヒドラジドとして記載される化合物、そ
の製薬上許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む。
[Chemical 89] (Wherein R 86 is independently selected from hydrogen, metal or C 1 -C 10 alkyl), and the compound described as 1H-indole-3-acetic acid hydrazide, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Administration of a salt or prodrug thereof.

【0070】 構造式(I)の1H−インドール−3−酢酸ヒドラジドの合成は、以下の反応
式に概説されるような公知の方法により達成し得る。
The synthesis of 1H-indole-3-acetic acid hydrazide of structural formula (I) can be accomplished by known methods as outlined in the reaction schemes below.

【0071】[0071]

【化90】 1H−インドール−3−酢酸エステルを、N,N−ジメチルホルムアミド(DM
F)のような溶媒中で、塩基の存在下でアルキルハライドまたはアリールアルキ
ルハライドにより容易にアルキル化して(meth a)、中間体1−アルキル
−1H−インドール−3−酢酸エステルIIIを得ることができる。t−ブトキ
シドカリウムおよび水素化ナトリウムのような塩基は特に有用である。インドー
ルIIを塩基と反応させて最初にIIの塩を形成させ、次いでアルキル化剤を添
加することが有益であり得る。ほとんどのアルキル化は室温で行われ得る。1−
アルキル−1H−インドール−3−酢酸エステルIIIの、ヒドラジンまたは水
素化ヒドラジンとのエタノール中での処理(meth b)により、所望の1−
アルキル−1H−インドール−3−酢酸ヒドラジドIを得る。Iを形成するため
のこの縮合は、通常、溶媒の還流温度で、1〜24時間の間、行われる。
[Chemical 90] 1H-indole-3-acetic acid ester was treated with N, N-dimethylformamide (DM
It can be readily alkylated with an alkyl or arylalkyl halide in the presence of a base (meth a) in a solvent such as F) to give the intermediate 1-alkyl-1H-indole-3-acetic ester III. it can. Bases such as potassium t-butoxide and sodium hydride are particularly useful. It may be beneficial to react the indole II with a base to form the salt of II first and then add the alkylating agent. Most alkylation can be done at room temperature. 1-
Treatment of the alkyl-1H-indole-3-acetic ester III with hydrazine or hydrogenated hydrazine in ethanol (meth b) gives the desired 1-
Alkyl-1H-indole-3-acetic acid hydrazide I is obtained. This condensation to form I is usually carried out at the reflux temperature of the solvent for 1 to 24 hours.

【0072】 c)1H−インドール−3−アセトアミドsPLAインヒビターおよびこれ
らのインヒビターの作製方法は、米国特許第5,684,034号に記載されて
いる(この開示の全てを本明細書中に参照して組込む)。これらのインヒビター
は、本発明の組成物、および本発明の、敗血症に罹患した哺乳動物(ヒトを含む
)の処置方法の有用な成分である。
C) 1H-indole-3-acetamide sPLA 2 inhibitors and methods of making these inhibitors are described in US Pat. No. 5,684,034 (see entire disclosure herein). And incorporate it). These inhibitors are useful components of the compositions of this invention and the methods of treatment of mammals (including humans) suffering from sepsis of this invention.

【0073】 有用なインヒビターは、式(IIb):[0073]   Useful inhibitors are of formula (IIb):

【化91】 [式中、、Xは酸素または硫黄であり、 R11は(i)、(ii)、(iii)および(iv): (i)C−C20アルキル、C−C20アルケニル、C−C20アルキ
ニル、C−C20ハロアルキルまたはC−C12シクロアルキル; (ii)アリールまたはハロ、ニトロ、−CN、−CHO、−OH、−SH、
−C10アルキル、C−C10アルキルチオ、C−C10アルコキシ、
カルボキシル、アミノもしくはヒドロキシアミノで置換されているアリール; (iii)基−(CH−(R80)、または−(NH)−(R81) (ここで、nは1〜8であり、R80は(i)に記載される基であり、そしてR 81 は(i)または(ii)に記載される基から選択される);または (iv)式:
[Chemical Formula 91] [Wherein, X is oxygen or sulfur,   R11Is (i), (ii), (iii) and (iv):   (I) C6-C20Alkyl, C6-C20Alkenyl, C6-C20Archi
Nil, C6-C20Haloalkyl or CFour-C12Cycloalkyl;   (Ii) aryl or halo, nitro, -CN, -CHO, -OH, -SH,
C1-C10Alkyl, C1-C10Alkylthio, C1-C10Alkoxy,
Aryl substituted with carboxyl, amino or hydroxyamino;   (Iii) group-(CHTwo)n-(R80), Or-(NH)-(R81) (Where n is 1 to 8 and R80Is a group described in (i), and R 81 Is selected from the groups described in (i) or (ii)); or   Equation (iv):

【化92】 (式中、R87は水素またはC−C10アルキルであり、R88はハロ、−C
N、−CHO、−OH、−SH、C−C10アルキルチオ、C−C10アル
コキシ、フェニル、ニトロ、C−C10アルキル、C−C10ハロアルキル
、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシアミノで置換されているかもしくは置換さ
れていないフェニル、ナフチル、インデニルおよびビフェニル、または、置換さ
れているもしくは置換されていない5−または8−員のヘテロ環式環からなる群
から選択される)で表される基からなる群から選択される基であり、 R12はハロ、C−Cアルキルチオ、またはC−Cアルコキシであり
、 各R13は独立して水素、ハロまたはメチルであり、 R14、R15、R16およびR17は各々独立して、水素、C−C10
ルキル、C−C10アルケニル、C−C10アルキニル、C−Cシクロ
アルキル、アリール、アラルキル、またはR14、R15、R16およびR17 のうちの任意の2つの隣接するヒドロカルビル基が、それらが結合している環炭
素原子と一緒になって5−または6−員の置換されたもしくは置換されていない
炭素環式環を形成するか、またはC−C10ハロアルキル、C−C10アル
コキシ、C−C10ハロアルコキシ、C−Cシクロアルコキシ、フェノキ
シ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、−SH、−CN、C−C10アルキル
チオ、アリールチオ、チオアセタール、−C(O)O(C−C10アルキル)
、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydraz
ido)、−NH、−NO、−NR8283および−C(O)NR82 83 (ここで、R82およびR83は独立して、水素、C−C10アルキル、
−C10ヒドロキシアルキル、またはN、R82およびR83といっしょに
なって5−〜8−員のヘテロ環式環を形成するか、あるいは式:
[Chemical Formula 92] (In the formula, R87Is hydrogen or C1-C10Alkyl and R88Is halo, -C
N, -CHO, -OH, -SH, C1-C10Alkylthio, C1-C10Al
Coxy, phenyl, nitro, C1-C10Alkyl, C1-C10Haloalkyl
Substituted or substituted with, carboxyl, amino, hydroxyamino
Unsubstituted phenyl, naphthyl, indenyl and biphenyl, or substituted
The group consisting of substituted or unsubstituted 5- or 8-membered heterocyclic rings
A group selected from the group consisting of groups represented by   R12Is halo, C1-CTwoAlkylthio or C1-CTwoIs alkoxy
,   Each RThirteenAre independently hydrogen, halo or methyl,   R14, R15, R16And R17Are each independently hydrogen, C1-C10A
Rukiru, C1-C10Alkenyl, C1-C10Alkynyl, CThree-C8Cyclo
Alkyl, aryl, aralkyl, or R14, R15, R16And R17 Any two adjacent hydrocarbyl groups of which are bound to a ring carbon
5- or 6-membered substituted or unsubstituted together with elementary atoms
Forming a carbocyclic ring or C1-C10Haloalkyl, C1-C10Al
Coxy, C1-C10Haloalkoxy, CFour-C8Cycloalkoxy, phenoki
Ci, halo, hydroxy, carboxyl, -SH, -CN, C1-C10Alkyl
Thio, arylthio, thioacetal, -C (O) O (C1-C10Alkyl)
, Hydrazide, hydrazino, hydrazide
ido), -NHTwo, -NOTwo, -NR82R83And -C (O) NR82R 83 (Where R82And R83Independently, hydrogen, C1-C10Alkyl,
C1-C10Hydroxyalkyl, or N, R82And R83With
To form a 5- to 8-membered heterocyclic ring, or

【化93】 (ここで、R84およびR85は各々独立して、水素、C−C10アルキル、
ヒドロキシから選択されるか、またはR84およびR85がいっしょになって=
Oであり、pは1〜5であり、Zは結合、−O−、−N(C−C10アルキル
)−、−NHまたは−S−であり、そして Qは−CON(R8283)、−5−テトラゾリル、−SOH、基:
[Chemical formula 93] (Wherein R 84 and R 85 are each independently hydrogen, C 1 -C 10 alkyl,
Selected from hydroxy or R 84 and R 85 taken together =
Is O, p is 1 to 5, Z is a bond, -O -, - N (C 1 -C 10 alkyl) -, - NH or -S-, and Q is -CON (R 82 R 83), - 5-tetrazolyl, -SO 3 H, based on:

【化94】 [Chemical 94]

【化95】 [Chemical 95]

【化96】 [Chemical 96]

【化97】 [Chemical 97]

【化98】 [Chemical 98]

【化99】 [Chemical 99]

【化100】 (ここで、nは1〜8であり、R86は独立して、水素、金属またはC−C アルキルから選択され、R99は水素またはC−C10アルキルから選択さ
れる)である) である] で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、またはプロドラッグ誘導体
である。
[Chemical 100] (Where, n is 1 to 8, R 86 are independently selected from hydrogen, a metal or C 1 -C 1 0 alkyl, R 99 is selected from hydrogen or C 1 -C 10 alkyl) Is a) or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug derivative thereof.

【0074】 本発明の方法に有用な構造式(IIb)の1H−インドール−3−アセトアミ
ドの合成は、公知の方法により達成し得る。これらの化合物の合成に有用な手段
を、以下の反応式に示す。
The synthesis of 1H-indole-3-acetamide of structural formula (IIb) useful in the methods of the present invention can be accomplished by known methods. Means useful for the synthesis of these compounds are shown in the following reaction schemes.

【0075】[0075]

【化101】 1H−インドール−3−アセトアミドIIを、N,N−ジメチルホルムアミド
(DMF)のような溶媒中で、塩基の存在下でアルキルハライドまたはアリール
アルキルハライドによりアルキル化して(meth a)、中間体1−アルキル
−1H−インドール−3−酢酸エステルIIIを得ることができる。t−ブトキ
シドカリウムおよび水素化ナトリウムのような塩基は特に有用である。インドー
ルIIを塩基と反応させて最初にIIの塩を形成させ、次いでアルキル化剤を添
加することが有益であり得る。1−アルキル−1H−インドール−3−酢酸エス
テルIIIの、ヒドラジンまたは水素化ヒドラジンとのエタノール中での処理(
meth b)により、所望の1−アルキル−1H−インドール−3−酢酸ヒド
ラジドIVを得る。このIVを形成するための縮合は、溶媒の還流温度で、1〜
24時間の間、行われ得る。酢酸ヒドラジドIVを、ラネーニッケルと共にエタ
ノール中で加熱することにより水素化してアセトアミドIを得る(method
c)。中間体酢酸エステルIIIを最初に酢酸誘導体Vまで水素化し(met
hod d)、クロロギ酸アルキル、続いて無水アンモニアで処理してアミドI
を得る(method e)。
[Chemical 101] 1H-indole-3-acetamide II is alkylated with an alkyl or arylalkyl halide in the presence of a base in a solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF) (meth a) to give Intermediate 1- Alkyl-1H-indole-3-acetic acid ester III can be obtained. Bases such as potassium t-butoxide and sodium hydride are particularly useful. It may be beneficial to react the indole II with a base to form the salt of II first and then add the alkylating agent. Treatment of 1-alkyl-1H-indole-3-acetic ester III with hydrazine or hydrogenated hydrazine in ethanol (
meth b) gives the desired 1-alkyl-1H-indole-3-acetic acid hydrazide IV. The condensation to form this IV is 1-
It can be done for 24 hours. Acetamide hydrazide IV was hydrogenated by heating in ethanol with Raney nickel to give acetamide I (method
c). The intermediate acetic acid ester III is first hydrogenated to the acetic acid derivative V (met
amide d), treated with alkyl chloroformate followed by anhydrous ammonia to give amide I
(Method e).

【0076】 d)ヒドラジド、アミド、またはグリオキシルアミドのタイプの1H−インド
ール−1−官能基sPLAインヒビターが米国特許第5,641,800号に
記載されている(この開示の全てを本明細書中に参照して組込む)。これらのイ
ンヒビターは、本発明の組成物中の有用な成分であり、敗血症に罹患した哺乳動
物(ヒトを含む)の処置のための本発明の方法に有用である。
D) 1H-indole-1-functionalized sPLA 2 inhibitors of the hydrazide, amide, or glyoxylamide type are described in US Pat. No. 5,641,800 (the entire disclosure of which is incorporated herein). Incorporate by referring to the inside). These inhibitors are useful ingredients in the compositions of this invention and are useful in the methods of this invention for the treatment of mammals, including humans, suffering from sepsis.

【0077】 この化合物は式(Ic):[0077]   This compound has the formula (Ic):

【化102】 [ここで、式(Ic)に関して、 Xは酸素または硫黄であり、 各Rは独立して、水素またはC−Cアルキルであり、 Rは(a)、(b)および(c): (a)C−C20アルキル、C−C20アルケニル、C−C20アルキ
ニル、炭素環式基またはへテロ環式基; (b)1つ以上の独立して選択された非妨害置換基で置換されている(a)に
記載の基;または (c)基−(L)−R80; (ここで、−(L)−は1〜12個の原子の二価の連結基であり、R80は(a
)または(b)から選択される基である) からなる群から選択される基であり、 Rは水素、ハロ、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C
シクロアルケニル、−O−(C−Cアルキル)、−S−(C−C
ルキル)、または水素以外の原子の合計が1〜3個である非妨害置換基であり、 RおよびRは、水素、非妨害置換基、または基−(La)−(酸性基)(
ここで、−(La)−は1〜10の酸リンカー長を有する酸リンカーである)か
ら独立して選択される基である。ただし、RおよびRのうちの少なくとも1
つは基−(La)−(酸性基)でなければならない、 RおよびRは、それぞれ、独立して、水素、非妨害置換基、炭素環式基、
非妨害置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害置換基で置換
されたヘテロ環式基から選択される。] で示される1H−インドール−3−アセトアミド、またはその製薬上許容される
塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体である。
[Chemical 102] [Wherein, for formula (Ic), X is oxygen or sulfur, each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl, and R 3 is (a), (b) and (c ): (A) C 7 -C 20 alkyl, C 7 -C 20 alkenyl, C 7 -C 20 alkynyl, carbocyclic or heterocyclic group; (b) one or more independently selected noninterfering substituent group according to have been replaced (a) in; or (c) group - (L) -R 80; (where, - (L) - is a divalent 1-12 atoms R 80 is a linking group.
Or a group selected from (b)), R 2 is hydrogen, halo, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 4 cycloalkyl, C 3-.
C 4 cycloalkenyl, -O- (C 1 -C 2 alkyl), - a S- (C 1 -C 2 alkyl), or a non-interfering substituent sum is 1-3 atoms other than hydrogen, R 6 and R 7 are hydrogen, a non-interfering substituent, or a group-(La)-(acidic group) (
Here,-(La)-is an acid linker having an acid linker length of 1 to 10). Provided that at least one of R 6 and R 7
One of the group - (La) - must be (acidic group), R 4 and R 5 are each, independently, hydrogen, non-interfering substituents, carbocyclic groups,
It is selected from carbocyclic groups substituted with non-interfering substituents, heterocyclic groups and heterocyclic groups substituted with non-interfering substituents. ] 1H-indole-3-acetamide represented by or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug derivative thereof.

【0078】 本発明の方法の実施および組成物の処方において、sPLAインヒビターと
して有用な1H−インドール−1−ヒドラジド化合物は以下のものである。 式(IIc):
The 1H-indole-1-hydrazide compounds useful as sPLA 2 inhibitors in practicing the methods and compositions of the present invention are: Formula (IIc):

【化103】 [式中、式(IIc)に関して、 Xは酸素または硫黄であり、 各Rは独立して、水素またはC−Cアルキルであり、 Rは(a)、(b)および(c): (a)C−C20アルキル、C−C20アルケニル、C−C20アルキ
ニル、炭素環式基またはへテロ環式基; (b)1つ以上の独立して選択された非妨害置換基で置換されている(a)に
記載のメンバー;、または (c)基−(L)−R80: (ここで、−(L)−は1〜12個の原子の二価の連結基であり、R80は(a
)または(b)から選択される基である)、 からなる群から選択される基であり、 Rは水素、ハロ、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C
シクロアルキル、C−Cシクロアルケニル、−O−(C−Cアルキ
ル)、−S−(C−Cアルキル)、または水素以外の原子の合計が1〜3個
である非妨害置換基であり、 RおよびRは、水素、非妨害置換基、または基−(La)−(酸性基)(
ここで、−(La)−は1〜10の酸リンカー長を有する酸リンカーである)か
ら独立して選択される基である。ただし、RおよびRのうちの少なくとも1
つは基−(La)−(酸性基)でなければならない。 RおよびRは、それぞれ、独立して、水素、非妨害置換基、炭素環式基、
非妨害置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害置換基で置換
されたヘテロ環式基から選択される。] により表される1H−インドール−1−ヒドラジド化合物またはその製薬上許容
される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体。
[Chemical 103] [Wherein, with respect to formula (IIc), X is oxygen or sulfur, each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl, and R 3 is (a), (b) and (c ): (A) C 7 -C 20 alkyl, C 7 -C 20 alkenyl, C 7 -C 20 alkynyl, carbocyclic or heterocyclic group; (b) one or more independently selected noninterfering member according to have been replaced (a) with a substituent; or (c) group - (L) -R 80: (where, - (L) - is a divalent 1-12 atoms And R 80 is (a
Or a group selected from the group consisting of (b)), and R 2 is hydrogen, halo, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 4 cycloalkyl, C 3-.
C 4 cycloalkyl, C 3 -C 4 cycloalkenyl, —O— (C 1 -C 2 alkyl), —S— (C 1 -C 2 alkyl), or a total of 1 to 3 atoms other than hydrogen A non-interfering substituent, R 6 and R 7 are hydrogen, a non-interfering substituent, or the group — (La)-(acidic group) (
Here,-(La)-is an acid linker having an acid linker length of 1 to 10). Provided that at least one of R 6 and R 7
Must be the group-(La)-(acidic group). R 4 and R 5 are each independently hydrogen, a non-interfering substituent, a carbocyclic group,
It is selected from carbocyclic groups substituted with non-interfering substituents, heterocyclic groups and heterocyclic groups substituted with non-interfering substituents. ] The 1H- indole-1-hydrazide compound represented by or its pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug derivative.

【0079】 e)インドリジンsPLAインヒビターおよびそれらの製造方法は、米国特
許出願番号第08/765566号(1995年7月20日出願、表題「Syn
ovial Phospholipase A2 Inhibitor Com
pounds Having an Indolizine Type Nuc
leus, Parmaceutical Formulations Con
taining Said compounds, and Therapeu
tic Methods of Using said Compounds」
この開示の全てを本明細書中に参照して組込む)、および欧州特許出願第077
2596号(1997年5月14日公開)にもまた、記載されている。これらの
インヒビターは本発明の組成物の処方および本発明の方法の実施に有用であり、
これは敗血症に罹患した哺乳動物(ヒトを含む)の処置のためのものである。
E) Indolizine sPLA 2 inhibitors and methods for their preparation are described in US patent application Ser. No. 08 / 765,566 (filed Jul. 20, 1995, entitled “Syn”).
oval Phospholipase A2 Inhibitor Com
pounds Having an Indolizine Type Nuc
leus, Pharmaceutical Formulations Con
taining Said compounds, and Therapeu
tic Methods of Using Said Compounds "
The entire disclosure of which is incorporated herein by reference), and European Patent Application 077
No. 2596 (published May 14, 1997) is also described. These inhibitors are useful in formulating the compositions of the invention and practicing the methods of the invention,
It is for the treatment of mammals (including humans) suffering from sepsis.

【0080】 有用な1H−インドール−1−官能基化合物またはその製薬上許容される塩、
溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体は、式(Id):
Useful 1H-indole-1-functional group compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof,
Solvates or prodrug derivatives are of formula (Id):

【化104】 [式中、 Xは酸素または硫黄であり、 各R11は独立して、水素またはC−Cアルキルまたはハロであり、 R13は基(a)、(b)および(c): (a)C−C20アルキル、C−C20アルケニル、C−C20アルキ
ニル、炭素環式基またはへテロ環式基;または (b)1つ以上の独立して選択された非妨害置換基で置換されている(a)に
記載のメンバー;または (c)基:−(L)−R80である (ここで、−(L)−は1〜12個の原子の二価の連結基であり、R80は(a
)または(b)から選択される基である)、 R12は水素、ハロ、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C −Cシクロアルケニル、−O−(C−Cアルキル)、−S−(C−C アルキル)、または水素以外の原子の合計が1〜3個である非妨害置換基であり
、 R17およびR18は、独立して、水素、非妨害置換基、または基−(L
−(酸性基)(ここで、−(L)−は1〜10の酸リンカー長を有する酸リン
カーである)から独立して選択される。ただし、R17およびR18のうちの少
なくとも1つは基−(L)−(酸性基)でなければならない。 R15およびR16は、それぞれ、独立して、水素、非妨害置換基、炭素環式
基、非妨害置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害置換基で
置換されたヘテロ環式基から選択される。] により表される。
[Chemical 104] [Wherein, X is oxygen or sulfur, each R 11 is independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl or halo, and R 13 is a group (a), (b) and (c): ( a) C 7 -C 20 alkyl, C 7 -C 20 alkenyl, C 7 -C 20 alkynyl, carbocyclic radical, or a hetero cyclic group; or (b) non-interference are one or more independently selected member according to being substituted with a substituent (a); or (c) groups :-( L) is -R 80 (where, - (L) - is a divalent 1-12 atoms R 80 is a linking group.
Or a group selected from (b)), R 12 is hydrogen, halo, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 4 cycloalkyl, C 3 -C 4 cycloalkenyl, —O— (C 1 -C 2 alkyl), -S- (C 1 -C 2 alkyl), or a non-interfering substituent having a total of 1 to 3 atoms other than hydrogen, wherein R 17 and R 18 are independently, hydrogen, non-interfering substituents or groups, - (L a)
- (acidic group) (wherein, - (L a) - is an acid linker having an acid linker length of 1 to 10) are independently selected from. Provided that at least one of R 17 and R 18 group - (L a) - must be (acidic group). R 15 and R 16 are each independently substituted with hydrogen, non-interfering substituents, carbocyclic groups, carbocyclic groups substituted with non-interfering substituents, heterocyclic groups and non-interfering substituents. Selected from heterocyclic groups. ] Is represented.

【0081】 特に好ましい、本発明の方法の実施にsPLAインヒビターとして有用な1
H−インドール−1−官能基化合物は以下のものである。 式(IId):
Particularly preferred, 1 useful as sPLA 2 inhibitors in practicing the methods of the invention.
The H-indole-1-functional compounds are: Formula (IId):

【化105】 により表されるインドリジン−1−酢酸ヒドラジド化合物またはその製薬上許容
される塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体。
[Chemical 105] An indolizine-1-acetic acid hydrazide compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug derivative thereof.

【0082】 特に好ましい、本発明の方法の実施にsPLAインヒビターとして有用な1
H−インドール−1−官能基化合物は以下のものである。 式(IIId):
Particularly preferred 1 useful as an sPLA 2 inhibitor in practicing the methods of the invention.
The H-indole-1-functional compounds are: Formula (IIId):

【化106】 により表されるインドリジン−1−グリオキシルアミド化合物またはその製薬上
許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体。
[Chemical formula 106] The indolizine-1-glyoxylamide compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug derivative thereof.

【0083】 別の好ましい、本発明の方法の実施にsPLAインヒビターとして有用な1
H−インドール−1−官能基化合物は以下のものである。 式(IVd):
Another preferred, 1 useful as an sPLA 2 inhibitor in practicing the methods of the invention
The H-indole-1-functional compounds are: Formula (IVd):

【化107】 [式中、 Xは酸素または硫黄であり、 各Rは独立して、水素またはC−Cアルキルまたはハロであり、 Rは基(a)、(b)および(c): (a)C−C20アルキル、C−C20アルケニル、C−C20アルキ
ニル、炭素環式基またはへテロ環式基; (b)1つ以上の独立して選択された非妨害置換基で置換されている(a)の
メンバー;または (c)基−(L)−R80: (ここで、−(L)−は1〜12個の原子の二価の連結基であり、R80は(a
)または(b)から選択される基である) からなる群から選択され、、 Rは水素、ハロ、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C
シクロアルケニル、−O−(C−Cアルキル)、−S−(C−C
ルキル)、または水素以外の原子の合計が1〜3個である非妨害置換基であり、 RおよびRは、水素、非妨害置換基、または基−(L)−(酸性基)(
ここで、−(L)−は1〜10の酸リンカー長を有する酸リンカーである)か
ら独立して選択される。ただし、RおよびRのうちの少なくとも1つは基−
(L)−(酸性基)でなければならない。 RおよびRは、それぞれ、独立して、水素、非妨害置換基、炭素環式基、
非妨害置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害置換基で置換
されたヘテロ環式基から選択される。] により表されるインドリジン−3−アセトアミド化合物またはその製薬上許容さ
れる塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体。
[Chemical formula 107] [Wherein X is oxygen or sulfur, each R 3 is independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl or halo, and R 1 is a group (a), (b) and (c): ( a) C 7 -C 20 alkyl, C 7 -C 20 alkenyl, C 7 -C 20 alkynyl, carbocyclic radical, or a hetero cyclic group; (b) 1 or more separate non-interfering substituents which are selected a member of which is substituted (a) group; or (c) group - (L) -R 80: (where, - (L) - is a divalent linking group having 1 to 12 atoms, R 80 is (a
Or a group selected from (b)), R 2 is hydrogen, halo, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 4 cycloalkyl, C 3-.
C 4 cycloalkenyl, -O- (C 1 -C 2 alkyl), - a S- (C 1 -C 2 alkyl), or a non-interfering substituent sum is 1-3 atoms other than hydrogen, R 5 and R 6 are hydrogen, non-interfering substituents or groups, - (L a) - (acidic group) (
Here, - (L a) - is independently selected from an acid linker having an acid linker length of 1 to 10). Provided that at least one of R 5 and R 6 is a group
(L a) - must be (acidic group). R 7 and R 8 are each independently hydrogen, a non-interfering substituent, a carbocyclic group,
It is selected from carbocyclic groups substituted with non-interfering substituents, heterocyclic groups and heterocyclic groups substituted with non-interfering substituents. ] The indolizine-3-acetamido compound represented by these, or its pharmaceutically acceptable salt, a solvate, or a prodrug derivative.

【0084】 特に好ましい、本発明の方法の実施にsPLAインヒビターとして有用な1
H−インドール−1−官能基化合物は以下のものである。 式(Vd):
Particularly preferred 1 useful as an sPLA 2 inhibitor in practicing the methods of the invention.
The H-indole-1-functional compounds are: Formula (Vd):

【化108】 により表されるインドリジン−1−ヒドラジド化合物またはその製薬上許容され
る塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体。
[Chemical 108] An indolizine-1-hydrazide compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug derivative thereof.

【0085】 特に好ましい、本発明の方法の実施にsPLAインヒビターとして有用な1
H−インドール−1−官能基化合物は以下のものである。 式(VId):
Particularly preferred 1 useful as sPLA 2 inhibitors in the practice of the method of the invention.
The H-indole-1-functional compounds are: Formula (VId):

【化109】 により表されるインドリジン−3−グリオキシルアミド化合物またはその製薬上
許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体。
[Chemical 109] An indolizine-3-glyoxylamide compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug derivative thereof.

【0086】 特に好ましい、本発明の方法の実施にsPLAインヒビターとして有用な1
H−インドール−1−官能基化合物は以下のものである。 式:
Particularly preferred 1 useful as an sPLA 2 inhibitor in practicing the methods of the invention.
The H-indole-1-functional compounds are: formula:

【化110】 [Chemical 110]

【化111】 [Chemical 111]

【化112】 [Chemical 112]

【化113】 [Chemical 113]

【化114】 [Chemical 114]

【化115】 [Chemical 115]

【化116】 により表される群から選択されるインドリジン−1−アセトアミド官能基化合物
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体、ならびに
上記の化合物の混合物。
[Chemical formula 116] An indolizine-1-acetamide functional compound selected from the group represented by or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug derivative thereof, and a mixture of the above compounds.

【0087】 他の特に好ましい、本発明の方法の実施にsPLAインヒビターとして有用
な1H−インドール−1−官能基化合物は以下のものである。 式:
Other particularly preferred 1H-indole-1-functional compounds useful as sPLA 2 inhibitors in practicing the methods of the invention are: formula:

【化117】 [Chemical 117]

【化118】 [Chemical 118]

【化119】 [Chemical formula 119]

【化120】 [Chemical 120]

【化121】 [Chemical 121]

【化122】 [Chemical formula 122]

【化123】 [Chemical 123]

【化124】 [Chemical formula 124]

【化125】 [Chemical 125]

【化126】 [Chemical formula 126]

【化127】 [Chemical 127]

【化128】 [Chemical 128]

【化129】 [Chemical formula 129]

【化130】 [Chemical 130]

【化131】 [Chemical 131]

【化132】 [Chemical 132]

【化133】 [Chemical 133]

【化134】 [Chemical 134]

【化135】 [Chemical 135]

【化136】 [Chemical 136]

【化137】 [Chemical 137]

【化138】 [Chemical 138]

【化139】 [Chemical 139]

【化140】 [Chemical 140]

【化141】 [Chemical 141]

【化142】 [Chemical 142]

【化143】 [Chemical 143]

【化144】 [Chemical 144]

【化145】 [Chemical 145]

【化146】 [Chemical 146]

【化147】 [Chemical 147]

【化148】 [Chemical 148]

【化149】 [Chemical 149]

【化150】 [Chemical 150]

【化151】 [Chemical 151]

【化152】 [Chemical 152]

【化153】 [Chemical 153]

【化154】 [Chemical 154]

【化155】 [Chemical 155]

【化156】 [Chemical 156]

【化157】 [Chemical 157]

【化158】 [Chemical 158]

【化159】 [Chemical 159]

【化160】 [Chemical 160]

【化161】 [Chemical 161]

【化162】 [Chemical 162]

【化163】 [Chemical formula 163]

【化164】 [Chemical 164]

【化165】 [Chemical 165]

【化166】 [Chemical 166]

【化167】 [Chemical 167]

【化168】 [Chemical 168]

【化169】 [Chemical 169]

【化170】 [Chemical 170]

【化171】 により表される群から選択されるインドリジン−1−グリオキシルアミド官能基
化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体、な
らびに上記の化合物の混合物。
[Chemical 171] An indolizine-1-glyoxylamide functional group compound selected from the group represented by or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug derivative thereof, and a mixture of the above compounds.

【0088】 インドリジン化合物は、1つ以上の以下の反応式により製造され得る。[0088]   The indolizine compound can be prepared by one or more of the following reaction schemes.

【0089】 以下の略語を使用する。 Bn:ベンジル THF:テトラヒドロフラン LAH:リチウムアルミニウムヒドリド LDA:リチウムジイソプロピルアミン DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−ウン。[0089]   Use the following abbreviations: Bn: benzyl THF: tetrahydrofuran LAH: Lithium aluminum hydride LDA: lithium diisopropylamine DBU: 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-un.

【0090】[0090]

【化172】 THF中でリチウムジイソプロピルアミドを用いて2−メチル−5−メトキシ
ピリジンのアニオンを形成し、ベンゾニトリルと反応させて2を作製する。1−
ブロモ−2−ブタノンによる2の窒素のアルキル化、続いて塩基触媒型環形成に
より3を形成し、これをLAHにより4へと還元する。塩化オキサリルおよびア
ンモニアを用いて4を連続的に処理することにより、8を得る。あるいは、4を
塩化エチルオキサリルでアシル化して5を得、これを水酸化リチウムで6に変換
し、次いで、クロロギ酸エチルおよび水酸化アンモニウムでの連続的な処理によ
り8へと変換する。BBrにより8を脱メチル化して9を得、これを塩基およ
びエチル4−ブロモブチレートを用いてO−アルキル化して10を形成する。水
性塩基による10の加水分解により11を作製する。
[Chemical 172] The anion of 2-methyl-5-methoxypyridine is formed with lithium diisopropylamide in THF and reacted with benzonitrile to make 2. 1-
Alkylation of the nitrogen of 2 with bromo-2-butanone, followed by base catalyzed ring formation, forms 3 which is reduced to 4 by LAH. Sequential treatment of 4 with oxalyl chloride and ammonia gives 8. Alternatively, 4 is acylated with ethyl oxalyl chloride to give 5, which is converted to 6 with lithium hydroxide and then to 8 by successive treatments with ethyl chloroformate and ammonium hydroxide. Demethylation of 8 with BBr 3 gives 9 which is O-alkylated with base and ethyl 4-bromobutyrate to form 10. Hydrolysis of 10 with aqueous base produces 11.

【0091】[0091]

【化173】 化合物12(N.Desidiri,A.Galli,I.Sestili,
およびM.L.Stein,Arch.Pharm.(Weinheim)32
5,29,(1992))を、Pd/Cの存在下で水素により14へと還元し、
これを水酸化アンモニウムを用いて加安分解して15を得る。塩化ベンジルおよ
び塩基を用いる15のO−アルキル化により、16を得る。1−ブロモ−2−ケ
トンによる13または16の窒素原子のアルキル化、続いて塩基触媒型環形成に
よりインドリジン17を得、これをアロイルハライドによりアシル化して18を
形成する。
[Chemical 173] Compound 12 (N. Desidri, A. Galli, I. Sestili,
And M.M. L. Stein, Arch. Pharm. (Weinheim) 32
5,29, (1992)) is reduced to 14 with hydrogen in the presence of Pd / C,
This is subjected to decomposition with ammonium hydroxide to give 15. O-alkylation of 15 with benzyl chloride and base gives 16. Alkylation of the 13 or 16 nitrogen atom with 1-bromo-2-ketone, followed by base catalyzed ring formation provides indolizine 17, which is acylated with aroyl halide to form 18.

【0092】[0092]

【化174】 tert−ブチルアミン−ホウ化水素および塩化アルミニウムによる18の還
元により19を得、これをPd/Cの存在下で水素により還元して20を得る。
ブロモ酢酸ベンジルおよび塩基により20をO−アルキル化して21を形成し、
これをPd/Cの存在下で水素を用いて脱ベンジル化することにより酸22へと
変換する。
[Chemical 174] Reduction of 18 with tert-butylamine-borohydride and aluminum chloride gives 19 which is reduced with hydrogen in the presence of Pd / C to give 20.
O-alkylation of 20 with benzyl bromoacetate and base to form 21
This is converted to the acid 22 by debenzylation with hydrogen in the presence of Pd / C.

【0093】[0093]

【化175】 化合物23(N.Desideri F.Manna,M.L.Stein,
G.Bile,W.Filippeelli,およびE.Marmo,Eur.
J.Med.Chem.Chim.Ther.,18,295,(1983))
を水素化ナトリウムおよび塩化ベンジルを用いてO−アルキル化して24を得る
。1−ブロモ−2−ブタノンまたはクロロメチルシクロプロピルケトンにより2
4をN−アルキル化し、続いての塩基触媒型環形成により25を得、これをアロ
イルハライドによりアシル化して26を得る。26のエステル官能基の加水分解
、続いての酸性化により酸を形成し、これを熱的に脱カルボキシル化して27を
得る。LAHによる27のケトン官能基の還元によりインドリジン28を得る。
[Chemical 175] Compound 23 (N. Desideri F. Manna, ML Stein,
G. Bile, W.M. Filippeelli, and E. Marmo, Eur.
J. Med. Chem. Chim. Ther. , 18, 295, (1983))
Is O-alkylated with sodium hydride and benzyl chloride to give 24. 2 with 1-bromo-2-butanone or chloromethyl cyclopropyl ketone
N-alkylation of 4 followed by base catalyzed ring formation gives 25, which is acylated with aroyl halide to give 26. Hydrolysis of the ester functional group of 26, followed by acidification to form an acid, which is thermally decarboxylated to give 27. Reduction of the ketone function of 27 with LAH gives indolizine 28.

【0094】[0094]

【化176】 3−ブロモ−4−フェニル−ブタン−2−オンまたは3−ブロモ−4−シクロ
ヘキシル−ブタン−2−オン、およびピリジン−2−酢酸エチル、またはそれら
の置換型誘導体の混合物を、塩基の存在下で加熱してインドリジン31を得る。
31をDMSO中で高温で水性塩基と共に処理し、続いて酸性化により32を得
、これを33へ熱的に脱カルボキシル化する。
[Chemical 176] A mixture of 3-bromo-4-phenyl-butan-2-one or 3-bromo-4-cyclohexyl-butan-2-one and ethyl pyridine-2-ethyl acetate, or substituted derivatives thereof, in the presence of a base. And heated to obtain indolizine 31.
Treatment of 31 with aqueous base in DMSO at elevated temperature followed by acidification gives 32, which is thermally decarboxylated to 33.

【0095】[0095]

【化177】 28または33を、塩化オキサリルおよび水酸化アンモニウムとともに連続的
に処理して35を形成し、Pd/Cの存在下で水素により脱ベンジル化して36
を得る。水素化ナトリウムおよびブロモ酢酸エステルを用いてインドリジン36
をO−アルキル化して37、38または39を形成し、これを水性塩基での加水
分解、続いての酸性化によりインドリジン40へと変換する。
[Chemical 177] Sequential treatment of 28 or 33 with oxalyl chloride and ammonium hydroxide to form 35, debenzylation with hydrogen in the presence of Pd / C to give 36
To get Indolizine 36 using sodium hydride and bromoacetate
Is O-alkylated to form 37, 38 or 39 which is converted to indolizine 40 by hydrolysis with aqueous base followed by acidification.

【0096】[0096]

【化178】 36hのO−アルキル化によりニトリル41を得、これをアジ化トリアルキル
スズとの反応により42へと変換する。
[Chemical 178] O-alkylation for 36 h gives the nitrile 41, which is converted to 42 by reaction with trialkyltin azide.

【0097】[0097]

【化179】 [Chemical 179]

【化180】 [Chemical 180]

【化181】 ヒドロキシピリジンをO−アルキル化して44を得、これを2−ハロケトンと
共に加熱して45を得る。45を塩基と共に処理して46へと環形成を生じさせ
、これを酸クロリドと共に加熱してアシルインドリジン47を得、これを水素化
アルミニウムにより対応するアルキルインドリジン48へと還元する。オキサリ
ルクロリド、次いでアンモニアで48を連続的に処理することにより、49を得
る。49のエーテル官能基を切断して50を得る。50のO−アルキル化により
オキシ酢酸エステル誘導体51を形成し、次いで加水分解してオキシ酢酸52を
得る。
[Chemical 181] O-alkylation of hydroxypyridine gives 44, which is heated with 2-haloketone to give 45. Treatment of 45 with base to give ring formation to 46, which is heated with acid chloride to give acyl indolizine 47, which is reduced with aluminum hydride to the corresponding alkyl indolizine 48. Successive treatment of 48 with oxalyl chloride followed by ammonia gives 49. Cleavage of the ether functionality of 49 yields 50. O-alkylation of 50 forms oxyacetic acid ester derivative 51, which is then hydrolyzed to give oxyacetic acid 52.

【0098】[0098]

【化182】 [Chemical 182]

【化183】 ピリジン43をO−アルキル化して53を作製する。53を2−ハロケトンと
共に加熱して中間体N−アルキル化ピリジニウム化合物を得、これを環形成させ
て塩基で処理して54を得る。54を塩化アシルともに加熱してアシルインドリ
ジン55を得、これをホウ化水素ナトリウム−塩化アルミニウムによりアルキル
インドリジン56へと還元する。あるいは、アルキルハライドを用いる54のC
−アルキル化により56を作製する。オキサリルクロリド、次いでアンモニアで
の56の連続的な処理により57を得、これを加水分解して58を得る。化合物
58bをそのナトリウム塩である59aへと変換し、適切なアルキルハロイドを
用いての反応により59b−kを得る。
[Chemical 183] Pyridine 43 is O-alkylated to produce 53. Heating 53 with a 2-haloketone gives the intermediate N-alkylated pyridinium compound, which is cyclized and treated with a base to give 54. 54 is heated with acyl chloride to give acyl indolizine 55, which is reduced to alkyl indolizine 56 with sodium borohydride-aluminum chloride. Alternatively, 54 C with an alkyl halide
-Make 56 by alkylation. Sequential treatment of 56 with oxalyl chloride followed by ammonia gives 57, which is hydrolyzed to 58. Conversion of compound 58b to its sodium salt, 59a, and reaction with the appropriate alkyl haloid, gives 59b-k.

【0099】[0099]

【化184】 化合物36bをO−アルキル化して59l−pを得る。[Chemical 184] Compound 36b is O-alkylated to give 59l-p.

【0100】[0100]

【化185】 [Chemical 185]

【化186】 2−ハロケトンによりピリジン60をN−アルキル化して中間体ピリジニウム
化合物を得、これを塩基により環形成させて61を得る。61の塩化アシルとの
反応により62を得、これをtert−ブチルアミン−ボランおよび塩化アルミ
ニウムにより63へと還元する。塩化オキサリル、次いでアンモニアを用いる6
3の連続的な処理により64を得、これをBBrによりO−脱メチル化して6
5を得る。65のナトリウム塩を4−ブロモ酪酸エチルと反応させて66を得、
これを酸67へと加水分解する。
[Chemical 186] N-alkylation of pyridine 60 with a 2-haloketone gives the intermediate pyridinium compound, which is cyclized with a base to give 61. Reaction of 61 with acyl chloride gives 62, which is reduced to 63 with tert-butylamine-borane and aluminum chloride. 6 with oxalyl chloride followed by ammonia
Sequential treatment of 3 gave 64, which was O-demethylated with BBr 3 to give 6
Get 5. Reacting the sodium salt of 65 with ethyl 4-bromobutyrate to give 66
This is hydrolyzed to acid 67.

【0101】[0101]

【化187】 化合物36dおよび65cをオメガ−ブロモカルボン酸エステルによりO−ア
ルキル化して68を得、これを酸69へと加水分解する。化合物36dおよび6
5cをプロピオラクトンおよび塩基で処理して70を作製する。
[Chemical 187] Compounds 36d and 65c are O-alkylated with omega-bromocarboxylic acid ester to give 68, which is hydrolyzed to acid 69. Compounds 36d and 6
Treatment of 5c with propiolactone and base produces 70.

【0102】[0102]

【化188】 tert−ブチルアミン−ボランおよび塩化アルミニウムにより化合物66を
71へと還元する。
[Chemical 188] Compound 66 is reduced to 71 with tert-butylamine-borane and aluminum chloride.

【0103】[0103]

【化189】 [Chemical 189]

【化190】 ピリジン44bはブロモ酢酸エチルと反応して72を製し、これをCSおよ
び塩基で処理し、次いでエチルアクリレートで処理して73を形成する。73を
塩基およびブロモ酢酸エチルと共に反応させて部位異性体(regioisom
er)、74a+b、6−および8−ベンジルオキシ化合物の混合物を得る。7
4a+bを塩基処理することによりエチルアクリレートを取り除いて75を形成
し、これを6−ベンジルオキシ誘導体の異性体から分離し、S−アルキル化して
76を得る。76の加水分解により77を形成し、これを熱的に脱カルボキシル
化して78を得る。化合物78をC−アルキル化して79を形成し、これをオキ
サリルクロリド、次いでアンモニアを用いて連続的に処理して80を形成する。
80のエーテル切断により81を得、そのナトリウム塩をブロモ酢酸メチルによ
りアルキル化して82を形成し、これを加水分解して酸83を得る。
[Chemical 190] Pyridine 44b reacts with ethyl bromoacetate to produce 72, which is treated with CS 2 and base, then ethyl acrylate to form 73. 73 was reacted with base and ethyl bromoacetate to give the regioisomer.
er), 74a + b, a mixture of 6- and 8-benzyloxy compounds. 7
The ethyl acrylate is removed by base treatment of 4a + b to form 75, which is separated from the isomer of the 6-benzyloxy derivative and S-alkylated to give 76. Hydrolysis of 76 forms 77, which is thermally decarboxylated to give 78. Compound 78 is C-alkylated to form 79, which is successively treated with oxalyl chloride followed by ammonia to form 80.
Ether cleavage of 80 gives 81 and its sodium salt is alkylated with methyl bromoacetate to form 82, which is hydrolyzed to give acid 83.

【0104】[0104]

【化191】 アミノピコリン84をそのN−CBZ誘導体85に変換し、そのアニオンをブ
ロモ酢酸メチルによりアルキル化して86を作製する。86をメチル−α−ブロ
モアルキルケトンともに塩基の存在下で反応させて87を得る。オキサリルクロ
リド、次いでアンモニアを用いて87を連続的に処理して88を得、これをN−
CBZ官能基の水素化分解により89へと変換する。89の加水分解により酸9
0を得る。
[Chemical 191] Aminopicoline 84 is converted to its N-CBZ derivative 85 and its anion is alkylated with methyl bromoacetate to make 86. Reaction of 86 with methyl-α-bromoalkylketone in the presence of a base gives 87. Successive treatment of 87 with oxalyl chloride followed by ammonia gives 88 which is N-
Convert to 89 by hydrogenolysis of the CBZ functional group. Acid 9 by hydrolysis of 89
Get 0.

【0105】[0105]

【化192】 化合物88をtert−ブチルアミン−ボランおよび塩化アルミニウムにより
還元して91を得、これを加水分解して酸92を得る。
[Chemical 192] Compound 88 is reduced with tert-butylamine-borane and aluminum chloride to give 91, which is hydrolyzed to give acid 92.

【0106】[0106]

【化193】 [Chemical formula 193]

【化194】 ピリジン24をブロモ酢酸メチルによりN−アルキル化し、塩基で環形成させ
、そしてジメチルスルフェートを用いてo−メチル化して94を得る。94のエ
ステル官能基の加水分解、続いての熱的な脱カルボキシル化により2−メトキシ
−8−ベンジルオキシインドリジンを得、これを3位でC−アルキル化し、次い
でオキサリルクロリドおよびアンモニアと連続的に反応させて95を得る。8−
ベジルオキシ基の水素化分解、続いてのO−アルキル化により96を得、これを
97へと加水分解する。
[Chemical 194] Pyridine 24 is N-alkylated with methyl bromoacetate, cyclized with a base, and o-methylated with dimethyl sulfate to give 94. Hydrolysis of the ester functional group of 94, followed by thermal decarboxylation yields 2-methoxy-8-benzyloxyindolizine, which is C-alkylated at the 3-position and then sequentially with oxalyl chloride and ammonia. To give 95. 8-
Hydrogenolysis of the bezyloxy group, followed by O-alkylation gives 96, which is hydrolyzed to 97.

【0107】 f)米国特許第08/776618号(1995年7月20日出願、表題、「
Synovial Phospholipase A2 Inhibitor
Compounds having an Indene Type Nucl
eus, Pharmaceutical Formulations Con
taining said Compounds, and Therapeu
tic Methods of Using Said Compounds」
、この開示を本明細書中に参照して組込む)に記載のインデンsPLAインヒ
ビター。これらのインヒビターは敗血症の処置のための本発明の組成物の作製お
よび本発明の方法の実施に有用である。
F) US Pat. No. 08/776618 (filed Jul. 20, 1995, entitled "
Synovial Phospholipase A2 Inhibitor
Compounds having an Indene Type Nucl
eus, Pharmaceutical Formulations Con
taining Said Compounds, and Therapeupe
tic Methods of Using Said Compounds "
, Indene sPLA 2 inhibitors described in the referenced incorporated in) herein this disclosure. These inhibitors are useful in making the compositions of the invention and practicing the methods of the invention for the treatment of sepsis.

【0108】 本発明の方法は、敗血症に罹患した哺乳動物(ヒトを含む)の処置のためのも
のであり、この方法は上記ヒトに治療的に有効な量のインデン−1−アセトアミ
ド化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体
を投与することを含み、ここで、この化合物は式(If):
The method of the present invention is for the treatment of mammals, including humans, who are afflicted with sepsis, which method comprises administering to said human a therapeutically effective amount of an indene-1-acetamide compound, or Administering a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug derivative thereof, wherein the compound is of formula (If):

【化195】 [式中、 Xは酸素または硫黄であり、 各Rは独立して、水素、C−Cアルキルまたはハロであり、 Rは基(a)、(b)および(c): (a)C−C20アルキル、C−C20アルケニル、C−C20アルキ
ニル、炭素環式基またはへテロ環式基; (b)1つ以上の独立して選択された非妨害置換基で置換されている(a)の
メンバー;または (c)基−(L)−R80: (ここで、−(L)−は1〜12個の原子の二価の連結基であり、R80は(a
)または(b)から選択される基である) からなる群から選択され、 Rは水素、ハロ、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C
シクロアルケニル、−O−(C−Cアルキル)、−S−(C−C
ルキル)、または水素以外の原子の合計が1〜3個である非妨害置換基であり、 RおよびRは、水素、非妨害置換基、または基−(La)−(酸性基)(
ここで、−(La)−は1〜10の酸リンカー長を有する酸リンカーである)か
ら独立して選択される。ただし、RおよびRのうちの少なくとも1つは基−
(La)−(酸性基)でなければならない。 RおよびRは、それぞれ、独立して、水素、非妨害置換基、炭素環式基、
非妨害置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害置換基で置換
されたヘテロ環式基から選択される。] により表される。
[Chemical 195] [Wherein, X is oxygen or sulfur, each R 1 is independently hydrogen, C 1 -C 3 alkyl or halo, and R 3 is a group (a), (b) and (c): ( a) C 7 -C 20 alkyl, C 7 -C 20 alkenyl, C 7 -C 20 alkynyl, carbocyclic radical, or a hetero cyclic group; (b) 1 or more separate non-interfering substituents which are selected a member of which is substituted (a) group; or (c) group - (L) -R 80: (where, - (L) - is a divalent linking group having 1 to 12 atoms, R 80 is (a
Or a group selected from (b)), R 2 is hydrogen, halo, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 4 cycloalkyl, C 3-.
C 4 cycloalkenyl, -O- (C 1 -C 2 alkyl), - a S- (C 1 -C 2 alkyl), or a non-interfering substituent sum is 1-3 atoms other than hydrogen, R 6 and R 7 are hydrogen, a non-interfering substituent, or a group-(La)-(acidic group) (
Where-(La)-is an acid linker having an acid linker length of 1-10). Provided that at least one of R 6 and R 7 is a group
It must be (La)-(acidic group). R 4 and R 5 are each independently hydrogen, a non-interfering substituent, a carbocyclic group,
It is selected from carbocyclic groups substituted with non-interfering substituents, heterocyclic groups and heterocyclic groups substituted with non-interfering substituents. ] Is represented.

【0109】 また、適切なインデン化合物としては、以下のものが挙げられる。 以下の式(IIf):[0109]   In addition, suitable indene compounds include the following.   The following formula (IIf):

【化196】 [式中、 Xは酸素または硫黄であり、 各Rは独立して、水素、C−Cアルキルまたはハロであり、 Rは基(a)、(b)および(c): (a)C−C20アルキル、C−C20アルケニル、C−C20アルキ
ニル、炭素環式基またはへテロ環式基; (b)1つ以上の独立して選択された非妨害置換基で置換されている(a)の
メンバー;または (c)基−(L)−R80: (ここで、−(L)−は1〜12個の原子の二価の連結基であり、R80は(a
)または(b)から選択される基である) からなる群から選択され、 Rは水素、ハロ、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C
シクロアルケニル、−O−(C−Cアルキル)、−S−(C−C
ルキル)、または水素以外の原子の合計が1〜3個である非妨害置換基であり、 RおよびRは、水素、非妨害置換基、または基−(La)−(酸性基)(
ここで、−(La)−は1〜10の酸リンカー長を有する酸リンカーである)か
ら独立して選択される。ただし、RおよびRのうちの少なくとも1つは基−
(La)−(酸性基)でなければならない。 RおよびRは、それぞれ、独立して、水素、非妨害置換基、炭素環式基、
非妨害置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害置換基で置換
されたヘテロ環式基から選択される。] で示されるインデン−1−酢酸ヒドラジド化合物またはその製薬上許容される塩
、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体。
[Chemical 196] [Wherein, X is oxygen or sulfur, each R 1 is independently hydrogen, C 1 -C 3 alkyl or halo, and R 3 is a group (a), (b) and (c): ( a) C 7 -C 20 alkyl, C 7 -C 20 alkenyl, C 7 -C 20 alkynyl, carbocyclic radical, or a hetero cyclic group; (b) 1 or more separate non-interfering substituents which are selected a member of which is substituted (a) group; or (c) group - (L) -R 80: (where, - (L) - is a divalent linking group having 1 to 12 atoms, R 80 is (a
Or a group selected from (b)), R 2 is hydrogen, halo, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 4 cycloalkyl, C 3-.
C 4 cycloalkenyl, -O- (C 1 -C 2 alkyl), - a S- (C 1 -C 2 alkyl), or a non-interfering substituent sum is 1-3 atoms other than hydrogen, R 6 and R 7 are hydrogen, a non-interfering substituent, or a group-(La)-(acidic group) (
Where-(La)-is an acid linker having an acid linker length of 1-10). Provided that at least one of R 6 and R 7 is a group
It must be (La)-(acidic group). R 4 and R 5 are each independently hydrogen, a non-interfering substituent, a carbocyclic group,
It is selected from carbocyclic groups substituted with non-interfering substituents, heterocyclic groups and heterocyclic groups substituted with non-interfering substituents. ] The indene-1-acetic acid hydrazide compound shown by these, or its pharmaceutically acceptable salt, a solvate, or a prodrug derivative.

【0110】 また、本発明の方法での使用のための適切なインデン化合物として、以下のも
のが挙げられる。 以下の式(IIIf):
Also, suitable indene compounds for use in the method of the invention include: The following formula (IIIf):

【化197】 [式中、 Xは酸素または硫黄であり、 Rは基(a)、(b)および(c): (a)C−C20アルキル、C−C20アルケニル、C−C20アルキ
ニル、炭素環式基またはへテロ環式基; (b)1つ以上の独立して選択された非妨害置換基で置換されている(a)の
メンバー;または (c)基−(L)−R80: (ここで、−(L)−は1〜12個の原子の二価の連結基であり、R80は(a
)または(b)から選択される基である) からなる群から選択され: Rは水素、ハロ、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C
シクロアルケニル、−O−(C−Cアルキル)、−S−(C−C
ルキル)、または水素以外の原子の合計が1〜3個である非妨害置換基であり、 RおよびRは、水素、非妨害置換基、または基−(La)−(酸性基)(
ここで、−(La)−は1〜10の酸リンカー長を有する酸リンカーである)か
ら独立して選択される。ただし、RおよびRのうちの少なくとも1つは基−
(La)−(酸性基)でなければならない。 RおよびRは、それぞれ、独立して、水素、非妨害置換基、炭素環式基、
非妨害置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害置換基で置換
されたヘテロ環式基から選択される。] により表される化合物である、インデン−1−グリオキシルアミド化合物または
その製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体。
[Chemical 197] [Wherein, X is oxygen or sulfur, and R 3 is a group (a), (b) and (c): (a) C 7 -C 20 alkyl, C 7 -C 20 alkenyl, C 7 -C 20 An alkynyl, carbocyclic or heterocyclic group; (b) a member of (a) substituted with one or more independently selected non-interfering substituents; or (c) a group- (L). -R < 80 >: (Here,-(L)-is a divalent linking group of 1 to 12 atoms, and R <80> is (a).
Or a group selected from (b)): R 2 is hydrogen, halo, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 4 cycloalkyl, C 3-.
C 4 cycloalkenyl, -O- (C 1 -C 2 alkyl), - a S- (C 1 -C 2 alkyl), or a non-interfering substituent sum is 1-3 atoms other than hydrogen, R 6 and R 7 are hydrogen, a non-interfering substituent, or a group-(La)-(acidic group) (
Where-(La)-is an acid linker having an acid linker length of 1-10). Provided that at least one of R 6 and R 7 is a group
It must be (La)-(acidic group). R 4 and R 5 are each independently hydrogen, a non-interfering substituent, a carbocyclic group,
It is selected from carbocyclic groups substituted with non-interfering substituents, heterocyclic groups and heterocyclic groups substituted with non-interfering substituents. ] An indene-1-glyoxylamide compound or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug derivative thereof which is a compound represented by:

【0111】 インデン化合物を製造する方法は以下の通りである。[0111]   The method for producing the indene compound is as follows.

【化198】 [Chemical 198]

【化199】 アニスアルデヒド1、プロピオン酸無水物およびプロピオン酸ナトリウムの混
合物を加熱して2を得、これをPd/Cの存在下で水素により還元して3を得る
。3の酸性環形成により6を得る。あるいは、3位のメトキシ基に対して芳香族
のパラ位をブロモ化によりブロックして4を得、これを酸により5へと環形成さ
せ、次いで水素およびPd/Cを用いて脱ブロモ化を行って6を得る。6をトリ
エチルホスホノアセテートのアニオンと反応させて7および/または8を得る。
8のラジカルブロモ化により9を得、これをPtOの存在下で水素を用いて還
元して7を得る。あるいは、8を酸と処理して7を得る。
[Chemical formula 199] A mixture of anisaldehyde 1, propionic anhydride and sodium propionate is heated to give 2, which is reduced with hydrogen in the presence of Pd / C to give 3. Acidic ring formation of 3 gives 6. Alternatively, the aromatic para position relative to the methoxy group at the 3-position is blocked by bromination to give 4, which is cyclized to 5 with acid and then debrominated with hydrogen and Pd / C. Go and get 6. Reaction of 6 with the anion of triethylphosphonoacetate gives 7 and / or 8.
Radical bromination of 8 gives 9 which is reduced with hydrogen in the presence of PtO 2 to give 7. Alternatively, treatment of 8 with acid gives 7.

【0112】[0112]

【化200】 化合物7をベンズアルデヒドおよびその誘導体を塩基の存在下で縮合させて1
0を得る。インデン10をベンゾトリアゾ−1−イルオキシトリス(ジメチルア
ミノ)ヘキサフルオロホスホネートを用いて活性化エステルへと変換し、次いで
水酸化アンモニウムと反応させて11を形成する。BBrを用いて11を脱メ
チル化して12を形成し、これを水素化ナトリウムおよびオメガ−ブロモアルカ
ン酸エステルを用いてO−アルキル化して13を作製する。13の水性塩基の加
水分解により14を得る。
[Chemical 200] Compound 7 was condensed with benzaldehyde and its derivatives in the presence of a base to give 1
Get 0. The indene 10 is converted to the activated ester using benzotriazo-1-yloxytris (dimethylamino) hexafluorophosphonate and then reacted with ammonium hydroxide to form 11. Demethylate 11 with BBr 3 to form 12, which is O-alkylated with sodium hydride and an omega-bromoalkanoate to create 13. Hydrolysis of 13 aqueous base gives 14.

【0113】[0113]

【化201】 化合物12cを、水素化ナトリウムおよびメチルブロモアセテートを用いてO
−アルキル化して15を作製し、これをPd/Cの存在下で水素により還元して
異性体16aおよび16bの混合物を得る。16aおよび16bの水性塩基加水
分解により、それぞれ、17aおよび17bを得る。
[Chemical 201] Compound 12c was converted to O using sodium hydride and methyl bromoacetate.
-Alkylation to produce 15 which is reduced with hydrogen in the presence of Pd / C to give a mixture of isomers 16a and 16b. Aqueous base hydrolysis of 16a and 16b gives 17a and 17b, respectively.

【0114】[0114]

【化202】 化合物10dをリチウムジイソプロピルアミンで処理し、次いで溶液中に空気
をバブリングして18を得る。インデン18を、ベンゾトリアゾ−1−イルオキ
シトリス(ジメチルアミノ)ヘキサフルオロホスホネートを用いて活性化エステ
ルへと変換し、次いで水酸化アンモニウムと反応させてヒドロキシアセトアミド
19を形成する。化合物19を、N−メチルモルホリン N−オキシドを用いて
過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムの存在下で20へと酸化する。
[Chemical 202] Compound 10d is treated with lithium diisopropylamine and then air is bubbled through the solution to give 18. The indene 18 is converted to the activated ester with benzotriazo-1-yloxytris (dimethylamino) hexafluorophosphonate and then reacted with ammonium hydroxide to form hydroxyacetamide 19. Compound 19 is oxidized to 20 with N-methylmorpholine N-oxide in the presence of tetrapropylammonium perruthenate.

【0115】 g)カルバゾールおよびテトラヒドロカルバゾールsPLAインヒビターな
らびにこれらの化合物の作製方法は米国特許出願SN09/063066号(1
998年4月21日出願、表題「Substituted Carbazole
s and 1,2,3,4−Tetrahydrocarbazoles」、
この開示の全てを本明細書中に参照して組込む)に記載されている。これらのイ
ンヒビターは、敗血症に罹患した哺乳動物を処置するための本発明の組成物の作
製および本発明の方法の実施に有用である。
G) Carbazole and tetrahydrocarbazole sPLA 2 inhibitors and methods for making these compounds are described in US Patent Application No. SN09 / 063066 (1).
Filed April 21, 998, entitled "Substituted Carbazole
s and 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazoles ",
The entire disclosure of which is incorporated herein by reference). These inhibitors are useful in making the compositions of the invention and practicing the methods of the invention for treating mammals suffering from sepsis.

【0116】 有用なカルバゾールまたはテトラヒドロカルバゾールインヒビターは、以下の
式により表される。 式(Ie)
Useful carbazole or tetrahydrocarbazole inhibitors are represented by the formula: Formula (Ie)

【化203】 [式中、 Aは、窒素が5−、6−、7−または8−位にあるフェニルまたはピリジルで
あり、 BまたはDのうちの1つが窒素であり、他方が炭素であり、 Zは、窒素が1−、2−もしくは3−位にあるシクロヘキセニル、フェニル、
ピリジル、または1−、2−もしくは3−位の硫黄もしくは酸素、もしくは1−
、2−、3−もしくは4−位の窒素からなる群から選択される1つのヘテロ原子
を有する6員ヘテロ環式環であり、 符号:
[Chemical 203] Wherein A is phenyl or pyridyl where the nitrogen is in the 5-, 6-, 7- or 8-position, one of B or D is nitrogen and the other is carbon and Z is Cyclohexenyl, phenyl, wherein the nitrogen is in the 1-, 2- or 3-position,
Pyridyl, or sulfur or oxygen in the 1-, 2- or 3-position, or 1-
, A 6-membered heterocyclic ring having one heteroatom selected from the group consisting of the 2-, 3- or 4-position nitrogen, wherein:

【数1】 は、二重結合または単結合であり、 R20は(a)、(b)および(c): (a)−(C−C20)アルキル、−(C−C20)アルケニル、−(C −C20)アルキニル、炭素環式ラジカルまたはヘテロ環式ラジカル; (b)1つ以上の独立して選択される非妨害置換基で置換されている(a)のメ
ンバー;または (c)基−(L)−R80: (ここで、−(L)−は、炭素、水素、酸素、窒素および硫黄から選択される1
〜12個の原子からなる二価の連結基であり、−(L)−中のこれらの原子の組
合わせは(i)炭素および水素のみ、(ii)1個の硫黄のみ、(iii)1個
の酸素のみ、(iv)1個もしくは2個の窒素および水素のみ、(v)炭素、水
素および1個の硫黄のみ、ならびに(vi)炭素、水素および酸素のみ、からな
る群から選択され、ここでR80は(a)または(b)から選択される基である
。) からなる群から選択され; R21は非妨害置換基であり、 R1’は−NHNH、−NHまたは−CONHであり、 R2’は−OHおよび−O(CHR5’からなる群から選択され、 R’はH、−CN、−NH、−CONH,−CONR10 −NH
SO15、−CONHSO15(ここで、R15は−(C−C)ア
ルキルまたは−CFである)、フェニルまたは−COHまたは−CO(C −C)アルキルで置換されているフェニル、または−(La)−(酸性基)
(ここで、−(L)−は1〜7の酸リンカー長を有する酸リンカーであり、t
は1〜5である)であり、 R’は非妨害置換基、炭素環式ラジカル、非妨害置換基で置換されている炭
素環式ラジカル、ヘテロ環式基または非妨害置換基で置換されているヘテロ環式
ラジカルである] により表される化合物またはその製薬上許容されるラセミ体、溶媒和物、互換体
、光学異性体、プロドラッグ誘導体またはそれらの塩。ただし、R’がHであ
り、R20がベンジルであり、mが1または2である場合には、R’は−O(
CHHではあり得ず、そしてDが窒素である場合にはZのヘテロ原子は1
−、2−または3−位の硫黄もしくは酸素、または1−、2−、3−または4−
位の窒素からなる群から選択される。
[Equation 1] Is a double bond or a single bond,   R20Are (a), (b) and (c): (A)-(C5-C20) Alkyl,-(C5-C20) Alkenyl,-(C5 -C20) Alkynyl, carbocyclic radical or heterocyclic radical; (B) a polymer of (a) substituted with one or more independently selected non-interfering substituents.
Number; or (C) group-(L) -R80: (Here,-(L)-is 1 selected from carbon, hydrogen, oxygen, nitrogen and sulfur.
A divalent linking group consisting of ~ 12 atoms, the set of these atoms in-(L)-
Combinations are (i) carbon and hydrogen only, (ii) 1 sulfur only, (iii) 1
Oxygen only, (iv) 1 or 2 nitrogens and hydrogen only, (v) carbon, water
Consisting of elemental and one sulfur only, and (vi) carbon, hydrogen and oxygen only.
Selected from the group80Is a group selected from (a) or (b)
. ) Is selected from the group consisting of;   R21Is a non-interfering substituent,   R1 'is -NHNHTwo, -NHTwoOr -CONHTwoAnd   R2 'is -OH and -O (CHTwo)tSelected from the group consisting of R5 ',   R5'Is H, -CN, -NHTwo, -CONHTwo, -CONR9R10  -NH
SOTwoR15, -CONHSOTwoR15(Where R15Is-(C1-C6)
Rukiru or -CFThree), Phenyl or -COTwoH or -COTwo(C 1 -CFour) Phenyl substituted with alkyl, or-(La)-(acidic group)
(Where-(La)-Is an acid linker having an acid linker length of 1 to 7, t
Is 1 to 5),   RThree'Is a non-interfering substituent, a carbocyclic radical, a carbon substituted with a non-interfering substituent
Heterocyclic radicals substituted with a cyclic radical, a heterocyclic group or a non-interfering substituent
It is a radical] Or a pharmaceutically acceptable racemate, solvate or compatible thereof
, Optical isomers, prodrug derivatives or salts thereof. However, RThree'Is H
R20Is benzyl and m is 1 or 2, R isTwo'Is -O (
CHTwo)mCannot be H, and when D is nitrogen, the heteroatom of Z is 1
-, 2- or 3-position sulfur or oxygen, or 1-, 2-, 3- or 4-
Selected from the group consisting of nitrogen.

【0117】 本発明の組成物および方法に好ましいものは、以下の式(IIe):[0117]   Preferred for the compositions and methods of the present invention are the following formulas (IIe):

【化204】 [Zはシクロヘキセニルまたはフェニルであり、 R21は非妨害置換基であり、 Rは−NHNHまたは−NHであり、 Rは、−OHおよび−O(CH (ここで、RはH、−COH、−CONH、−CO(C−Cアルキ
ル)、
[Chemical 204] [Z is cyclohexenyl or phenyl, R 21 is a non-interfering substituent, R 1 is —NHNH 2 or —NH 2 , and R 2 is —OH and —O (CH 2 ) m R 5 ( Here, R 5 is H, —CO 2 H, —CONH 2 , —CO 2 (C 1 -C 4 alkyl),

【化205】 (ここで、RおよびRは、各々、独立して、−OHまたは−O(C−C )アルキルである)、−SOH、−SO(C−Cアルキル)、テトラゾ
リル、−CN、−NH、−NHSOR15、−CONHSOR15(ここ
で、R15は−(C−C)アルキルもしくは−CFである)、フェニルま
たは−COHもしくは−CO(C−C)アルキルで置換されているフェ
ニルであり、 mは1〜3である) からなる群から選択され、 RはH、−O(C−C)アルキル、ハロ、−(C−C)アルキル、
フェニル、−(C−C)アルキルフェニル、−(C−C)アルキル、ハ
ロまたは−CFで置換されているフェニル、−CHOSi(C−C)ア
ルキル、フリル、チオフェニル、−(C−C)ヒドロキシアルキル、または
−(CH(ここで、RはH、−CONH、−NR10、−C
Nまたはフェニル(ここで、RおよびR10は、独立して、−(C−C
アルキルまたは−フェニル(C−C)アルキルであり、nは1〜8である)
である)であり、 RはH、−(C−C14)アルキル、−(C−C14)シクロアルキル
、ピリジル、フェニルまたは−(C−C)アルキル、ハロ、−CF、−O
CF、−(C−C)アルコキシ、−CN、−(C−C)アルキルチオ
、フェニル(C−C)アルキル、−(C−C)アルキルフェニル、フェ
ニル、フェノキシまたはナフチルで置換されたフェニルである] により表される化合物またはその製薬上許容されるラセミ体、溶媒和物、互換体
、光学異性体、プロドラッグ誘導体またはそれらの塩である。
[Chemical 205] (Wherein, R 6 and R 7 are each, independently, -OH or -O (C 1 -C 4) alkyl), - SO 3 H, -SO 3 (C 1 -C 4 alkyl) , tetrazolyl, -CN, -NH 2, -NHSO 2 R15, -CONHSO 2 R15 ( wherein, R15 is - (C 1 -C 6) alkyl or -CF 3), phenyl or -CO 2 H or - CO 2 (C 1 -C 4 ) alkyl-substituted phenyl, m is 1 to 3), R 3 is H, —O (C 1 -C 4 ) alkyl, halo, - (C 1 -C 6) alkyl,
Phenyl, - (C 1 -C 4) alkylphenyl, - (C 1 -C 6) alkyl, phenyl substituted with halo or -CF 3, -CH 2 OSi (C 1 -C 6) alkyl, furyl, thiophenyl, - (C 1 -C 6) hydroxyalkyl, or - (CH 2) n R 8 ( wherein, R 8 is H, -CONH 2, -NR 9 R 10, -C
N or phenyl, where R 9 and R 10 are independently-(C 1 -C 4 ).
Alkyl or -phenyl (C 1 -C 4 ) alkyl, n is 1 to 8)
A is a), R 4 is H, - (C 5 -C 14 ) alkyl, - (C 3 -C 14) cycloalkyl, pyridyl, phenyl, or - (C 1 -C 6) alkyl, halo, -CF 3 , -O
CF 3, - (C 1 -C 4) alkoxy, -CN, - (C 1 -C 4) alkylthio, phenyl (C 1 -C 4) alkyl, - (C 1 -C 4) alkylphenyl, phenyl, phenoxy Or phenyl substituted with naphthyl] or a pharmaceutically acceptable racemate, solvate, compatible, optical isomer, prodrug derivative or salt thereof.

【0118】 本発明の組成物および方法に関して好ましい特定の化合物(その全ての塩およ
びプロドラッグ誘導体を含む)は、以下のものである。 9−ベンジル−5,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾ
ール−4−カルボン酸ヒドラジド、 9−ベンジル−5,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾ
ール−4−カルボキサミド、 [9−ベンジル−4−カルバモイル−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロカルバゾール−5−イル]オキシ酢酸ナトリウム塩、 [9−ベンジル−4−カルバモイル−7−メトキシカルバゾール−5−イル]
オキシ酢酸、 [9−ベンジル−4−カルバモイル−7−メトキシカルバゾール−5−イル]
オキシ酢酸メチル、 9−ベンジル−7−メトキシ−5−シアノメチルオキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロカルバゾール−4−カルボキサミド、 9−ベンジル−7−メトキシ−5−(1H−テトラゾール−5−イル−メチル
)オキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−4−カルボキサミド
、 {9−[(フェニル)メチル]−5−カルバモイル−2−メチル−カルバゾー
ル−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(3−フルオロフェニル)メチル]−5−カルバモイル−2−メチル
−カルバゾール−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(3−メチルフェニル)メチル]−5−カルバモイル−2−メチル−
カルバゾール−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(フェニル)メチル]−5−カルバモイル−2−(4−トリフルオロ
メチルフェニル)カルバゾール−4−イル}オキシ酢酸、 9−ベンジル−5−(2−メタンスルホンアミド)エチルオキシ−7−メトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−4−カルボキサミド、 9−ベンジル−4−(2−メタンスルホンアミド)エチルオキシ−2−メトキ
シカルバゾール−5−カルボキサミド、 9−ベンジル−4−(2−トリフルオロメタンスルホンアミド)エチルオキシ
−2−メトキシカルバゾール−5−カルボキサミド、 9−ベンジル−5−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−7−メトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−4−カルボキサミド、 9−ベンジル−4−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−カルバゾール−
5−カルボキサミド、 [5−カルバモイル−2−ペンチル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−
4−イル]オキシ酢酸、 [5−カルバモイル−2−(1−メチルエチル)−9−(フェニルメチル)カ
ルバゾール−4−イル]オキシ酢酸、 [5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−[(トリ(−1−メチル
エチル)シリル)オキシメチル]カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸、 [5−カルバモイル−2−フェニル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−
4−イル]オキシ酢酸、 [5−カルバモイル−2−(4−クロロフェニル)−9−(フェニルメチル)
カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸、 [5−カルバモイル−2−(2−フリル)−9−(フェニルメチル)カルバゾ
ール−4−イル]オキシ酢酸、 [5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−[(トリ(−1−メチル
エチル)シリル)オキシメチル]カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸、リチウ
ム塩、 {9−[(フェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}
オキシ酢酸、 {9−[(3−フルオロフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール
−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(3−フェノキシフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾー
ル−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(2−フルオロフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール
−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−5−カルバモイルカ
ルバゾール−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(2−ベンジルフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール
−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−5−カルバモイルカ
ルバゾール−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(1−ナフチル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イ
ル}オキシ酢酸、 {9−[(2−シアノフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−
4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(3−シアノフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−
4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(2−メチルフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−
4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(3−メチルフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−
4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(3,5−ジメチルフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾ
ール−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(3−ヨードフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−
4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−
4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバ
ゾール−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバ
ゾール−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾ
ール−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(3−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−5−カルバモイル
カルバゾール−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(2−ビフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−
イル}オキシ酢酸、 {9−[(2−ビフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−
イル}オキシ酢酸、 {9−[(2−ビフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−
イル}オキシ酢酸、 [9−ベンジル−4−カルバモイル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾ
ール(tetrahydrocarbaole)−5−イル]オキシ酢酸、 {9−[(2−ピリジル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イ
ル}オキシ酢酸、 {9−[(3−ピリジル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イ
ル}オキシ酢酸、 [9−ベンジル−4−カルバモイル−8−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロカルバゾール−5−イル]オキシ酢酸、 [9−ベンジル−5−カルバモイル−1−メチルカルバゾール−4−イル]オ
キシ酢酸、 [9−ベンジル−4−カルバモイル−8−フルオロ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロカルバゾール−5−イル]オキシ酢酸、 [9−ベンジル−5−カルバモイル−1−フルオロカルバゾール−4−イル]
オキシ酢酸、 [9−ベンジル−4−カルバモイル−8−クロロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロカルバゾール−5−イル]オキシ酢酸、 [9−ベンジル−5−カルバモイル−1−クロロカルバゾール−4−イル]オ
キシ酢酸、 [9−[(シクロヘキシル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−
イル]オキシ酢酸、 [9−[(シクロペンチル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−
イル]オキシ酢酸、 5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−[[(プロペン−3−イル
)オキシ]メチル]カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸、 [5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−[(プロピルオキシ)メ
チル]カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸、 9−ベンジル−7−メトキシ−5−((カルボキサミドメチル)オキシ)−1
,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−4−カルボキサミド、 9−ベンジル−7−メトキシ−5−シアノメチルオキシ−カルバゾール−4−
カルボキサミド、 9−ベンジル−7−メトキシ−5−((1H−テトラゾール−5−イル−メチ
ル)オキシ)−カルバゾール−4−カルボキサミド、 9−ベンジル−7−メトキシ−5−((カルボキサミドメチル)オキシ)−カ
ルバゾール−4−カルボキサミド、ならびに [9−ベンジル−4−カルバモイル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾ
ール−5−イル]オキシ酢酸、 または製薬上許容されるそれらのラセミ体、溶媒和物、互換体、光学異性体、プ
ロドラッグ誘導体または塩。
Specific compounds preferred with respect to the compositions and methods of the present invention, including all salts and prodrug derivatives thereof, are: 9-benzyl-5,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylic acid hydrazide, 9-benzyl-5,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4- Carboxamide, [9-benzyl-4-carbamoyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-5-yl] oxyacetic acid sodium salt, [9-benzyl-4-carbamoyl-7-methoxycarbazole-5 -Ill]
Oxyacetic acid, [9-benzyl-4-carbamoyl-7-methoxycarbazol-5-yl]
Methyl oxyacetate, 9-benzyl-7-methoxy-5-cyanomethyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide, 9-benzyl-7-methoxy-5- (1H-tetrazole-5- Yl-methyl) oxy) -1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide, {9-[(phenyl) methyl] -5-carbamoyl-2-methyl-carbazol-4-yl} oxyacetic acid, { 9-[(3-Fluorophenyl) methyl] -5-carbamoyl-2-methyl-carbazol-4-yl} oxyacetic acid, {9-[(3-methylphenyl) methyl] -5-carbamoyl-2-methyl-
Carbazol-4-yl} oxyacetic acid, {9-[(phenyl) methyl] -5-carbamoyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) carbazol-4-yl} oxyacetic acid, 9-benzyl-5- (2 -Methanesulfonamido) ethyloxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide, 9-benzyl-4- (2-methanesulfonamido) ethyloxy-2-methoxycarbazole-5-carboxamide, 9-benzyl-4- (2-trifluoromethanesulfonamide) ethyloxy-2-methoxycarbazole-5-carboxamide, 9-benzyl-5-methanesulfonamidoylmethyloxy-7-methoxy-
1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide, 9-benzyl-4-methanesulfonamidoylmethyloxy-carbazole-
5-carboxamide, [5-carbamoyl-2-pentyl-9- (phenylmethyl) carbazole-
4-yl] oxyacetic acid, [5-carbamoyl-2- (1-methylethyl) -9- (phenylmethyl) carbazol-4-yl] oxyacetic acid, [5-carbamoyl-9- (phenylmethyl) -2- [(Tri (-1-methylethyl) silyl) oxymethyl] carbazol-4-yl] oxyacetic acid, [5-carbamoyl-2-phenyl-9- (phenylmethyl) carbazole-
4-yl] oxyacetic acid, [5-carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -9- (phenylmethyl)
Carbazol-4-yl] oxyacetic acid, [5-carbamoyl-2- (2-furyl) -9- (phenylmethyl) carbazol-4-yl] oxyacetic acid, [5-carbamoyl-9- (phenylmethyl) -2 -[(Tri (-1-methylethyl) silyl) oxymethyl] carbazol-4-yl] oxyacetic acid, lithium salt, {9-[(phenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl}
Oxyacetic acid, {9-[(3-fluorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid, {9-[(3-phenoxyphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} Oxyacetic acid, {9-[(2-fluorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid, {9-[(2-trifluoromethylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazole-4- Yl} oxyacetic acid, {9-[(2-benzylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid, {9-[(3-trifluoromethylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazole- 4-yl} oxyacetic acid, {9-[(1-naphthyl) methyl] -5-carbamoylcarbazole- 4-yl} oxyacetic acid, {9-[(2-cyanophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazole-
4-yl} oxyacetic acid, {9-[(3-cyanophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazole-
4-yl} oxyacetic acid, {9-[(2-methylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazole-
4-yl} oxyacetic acid, {9-[(3-methylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazole-
4-yl} oxyacetic acid, {9-[(3,5-dimethylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid, {9-[(3-iodophenyl) methyl] -5-carbamoyl Carbazole-
4-yl} oxyacetic acid, {9-[(2-chlorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazole-
4-yl} oxyacetic acid, {9-[(2,3-difluorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid, {9-[(2,6-difluorophenyl) methyl] -5 -Carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid, {9-[(2,6-dichlorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid, {9-[(3-trifluoromethoxyphenyl) methyl ] -5-Carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid, {9-[(2-biphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazole-4-
Yl} oxyacetic acid, {9-[(2-biphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazole-4-
Yl} oxyacetic acid, {9-[(2-biphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazole-4-
Yl} oxyacetic acid, [9-benzyl-4-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbaole-5-yl] oxyacetic acid, {9-[(2-pyridyl) methyl] -5-carbamoyl Carbazol-4-yl} oxyacetic acid, {9-[(3-pyridyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid, [9-benzyl-4-carbamoyl-8-methyl-1,2,2] 3,4-Tetrahydrocarbazol-5-yl] oxyacetic acid, [9-benzyl-5-carbamoyl-1-methylcarbazol-4-yl] oxyacetic acid, [9-benzyl-4-carbamoyl-8-fluoro-1, 2,3,4-Tetrahydrocarbazol-5-yl] oxyacetic acid, [9-benzyl-5-carbamoyl -1-Fluorocarbazol-4-yl]
Oxyacetic acid, [9-benzyl-4-carbamoyl-8-chloro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-5-yl] oxyacetic acid, [9-benzyl-5-carbamoyl-1-chlorocarbazole-4- Yl] oxyacetic acid, [9-[(cyclohexyl) methyl] -5-carbamoylcarbazole-4-
Yl] oxyacetic acid, [9-[(cyclopentyl) methyl] -5-carbamoylcarbazole-4-
Yl] oxyacetic acid, 5-carbamoyl-9- (phenylmethyl) -2-[[(propen-3-yl) oxy] methyl] carbazol-4-yl] oxyacetic acid, [5-carbamoyl-9- (phenylmethyl) ) -2-[(Propyloxy) methyl] carbazol-4-yl] oxyacetic acid, 9-benzyl-7-methoxy-5-((carboxamidomethyl) oxy) -1
, 2,3,4-Tetrahydrocarbazole-4-carboxamide, 9-benzyl-7-methoxy-5-cyanomethyloxy-carbazole-4-
Carboxamide, 9-benzyl-7-methoxy-5-((1H-tetrazol-5-yl-methyl) oxy) -carbazole-4-carboxamide, 9-benzyl-7-methoxy-5-((carboxamidomethyl) oxy) -Carbazole-4-carboxamide, and [9-benzyl-4-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-5-yl] oxyacetic acid, or a pharmaceutically acceptable racemate, solvate thereof, Compatible, optical isomer, prodrug derivative or salt.

【0119】 本発明の組成物および方法に適した望ましい他のカルバゾールインヒビターは
、式(XXX):
Other desirable carbazole inhibitors suitable for the compositions and methods of the present invention are those of formula (XXX):

【化206】 [式中、Rは−NHNHまたは−NHであり、 Rは−OHおよび−O(CH (ここで、RはH、−COH、−CO(C−Cアルキル)、[Chemical 206] [In the formula, R 1 is -NHNH 2 or -NH 2, R 2 is -OH and -O (CH 2) m R 5 ( wherein, R 5 is H, -CO 2 H, -CO 2 ( C 1 -C 4 alkyl),

【化207】 (ここで、RおよびRは、各々独立して−OHまたは−O(C−C)ア
ルキルである) 、−SOH、−SO(C−Cアルキル)、テトラゾリル、−CN、−N
、−NHSO15、−CONHSO15(ここで、R15は−(C −C)アルキルまたは−CF、フェニルまたは−COHまたは−CO (C−C)アルキルで置換されているフェニルであり、mは1〜3である)
からなる群から選択される基であり、 RはH、−O(C−C)アルキル、ハロ、−(C−C)アルキル、
フェニル、−(C−C)アルキルフェニル、−(C−C)アルキル、ハ
ロまたは−CFで置換されているフェニル、−CHOSi(C−C)ア
ルキル、フリル、チオフェニル、−(C−C)ヒドロキシアルキルまたは−
(CH(Rは、H、−CONH、−NR10、−CNまたは
フェニル(ここで、RおよびR10は独立して、−(C−C)アルキルま
たは−フェニル(C−C)アルキルである)であり、nは1〜8である)で
あり、 RはH、−(C−C14)アルキル、−(C−C14)シクロアルキル
、ピリジル、フェニルまたは−(C−C)アルキル、ハロ、−CF、−O
CF、−(C−C)アルコキシ、−CN、−(C−C)アルキルチオ
、フェニル(C−C)アルキル、−(C−C)アルキルフェニル、フェ
ニル、フェノキシもしくはナフチルで置換されているフェニルであり、 Aはフェニルまたは窒素が5−、6−、7−または8−位にあるピリジルであ
り、 Zはシクロヘキセニル、フェニル、窒素原子が1−、2−もしくは3−位にあ
るピリジル、または1−、2−または3−位の硫黄または酸素もしくは1−、2
−、3−もしくは4−位の窒素からなる群から選択される1つのヘテロ原子を有
する6員へテロ環式環であるか、あるいは、 ヘテロ環式環上の1つの炭素原子は、場合により、=Oで置換されている基で
ある。ただし、AまたはZのうちの1つがヘテロ環式環である] により表される化合物、あるいはそれらの製薬上許容されるラセミ体、溶媒和物
、互換体、光学異性体、プロドラッグ誘導体またはそれらの塩である。
[Chemical formula 207] (Where R6And R7Are each independently -OH or -O (C1-CFour)
It is Rukiru) , -SOThreeH, -SOThree(C1-CFourAlkyl), tetrazolyl, -CN, -N
HTwo, -NHSOTwoR15, -CONHSOTwoR15(Where R15Is-(C 1 -C6) Alkyl or -CFThree, Phenyl or -COTwoH or -COTwo (C1-CFour) Phenyl substituted with alkyl and m is 1-3)
Is a group selected from the group consisting of   RThreeIs H, -O (C1-CFour) Alkyl, halo,-(C1-C6) Alkyl,
Phenyl,-(C1-CFour) Alkylphenyl,-(C1-C6) Alkyl, Ha
B or -CFThreePhenyl substituted with, -CHTwoOSi (C1-C6)
Rukyl, furyl, thiophenyl,-(C1-C6) Hydroxyalkyl or-
(CHTwo)nR8(R8Is H, -CONHTwo, -NR9R10, -CN or
Phenyl (where R9And R10Independently,-(C1-CFour) Alkyl
Or-phenyl (C1-CFour) Is alkyl) and n is 1-8)
Yes,   RFourIs H,-(C5-C14) Alkyl,-(CThree-C14) Cycloalkyl
, Pyridyl, phenyl or-(C1-C6) Alkyl, halo, -CFThree, -O
CFThree,-(C1-CFour) Alkoxy, -CN,-(C1-CFour) Alkylthio
, Phenyl (C1-CFour) Alkyl,-(C1-CFour) Alkylphenyl, fe
Phenyl substituted with nyl, phenoxy or naphthyl,   A is phenyl or pyridyl with the nitrogen in the 5-, 6-, 7- or 8-position.
,   Z is cyclohexenyl, phenyl, the nitrogen atom is in the 1-, 2- or 3-position.
Pyridyl, or sulfur or oxygen at the 1-, 2- or 3-position or 1-, 2
Having one heteroatom selected from the group consisting of-, 3- or 4-position nitrogen;
Is a 6-membered heterocyclic ring, or   One carbon atom on a heterocyclic ring is a group optionally substituted with = 0.
is there. Provided that one of A or Z is a heterocyclic ring] Or a pharmaceutically acceptable racemate or solvate thereof
, Compatibles, optical isomers, prodrug derivatives, or salts thereof.

【0120】 本発明の組成物および方法に適したさらに望ましい特定のカルバゾールおよび
テトラヒドロカルバゾールインヒビターは、以下から選択される。
Further desirable specific carbazole and tetrahydrocarbazole inhibitors suitable for the compositions and methods of the present invention are selected from:

【0121】 (R,S)−(9−ベンジル−4−カルバモイル−1−オキソ−3−チア−1
,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル)オキシ酢酸、(R,S)
−(9−ベンジル−4−カルバモイル−1−オキソ−3−チア−1,2,3,4
−テトラヒドロカルバゾール−5−イル)オキシ酢酸、[N−ベンジル−1−カ
ルバモイル−1−アザ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−8−イル
]オキシ酢酸、4−メトキシ−6−メトキシカルボニル−10−フェニルメチル
−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール、(4−カル
ボキサミド−9−フェニルメチル−4,5−ジヒドロチオピラノ[3,4−b]
インドール−5−イル)オキシ酢酸、3,4−ジヒドロ−4−カルボキサミドー
ル−5−メトキシ−9−フェニルメチルピラノ[3,4−b]インドール、2−
[(2,9 ビス−ベンジル−4−カルバモイル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−β−カルボリン−5−イル)オキシ]酢酸、あるいは製薬上許容されるラセ
ミ体、溶媒和物、互換体、光学異性体、プロドラッグ誘導体またはそれらの塩。
(R, S)-(9-benzyl-4-carbamoyl-1-oxo-3-thia-1
, 2,3,4-Tetrahydrocarbazol-5-yl) oxyacetic acid, (R, S)
-(9-benzyl-4-carbamoyl-1-oxo-3-thia-1,2,3,4
-Tetrahydrocarbazol-5-yl) oxyacetic acid, [N-benzyl-1-carbamoyl-1-aza-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-8-yl] oxyacetic acid, 4-methoxy-6-methoxycarbonyl -10-Phenylmethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a] indole, (4-carboxamido-9-phenylmethyl-4,5-dihydrothiopyrano [3,4-b] ]
Indole-5-yl) oxyacetic acid, 3,4-dihydro-4-carboxamidol-5-methoxy-9-phenylmethylpyrano [3,4-b] indole, 2-
[(2,9 Bis-benzyl-4-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-5-yl) oxy] acetic acid, or a pharmaceutically acceptable racemate, solvate, compatible , Optical isomers, prodrug derivatives or salts thereof.

【0122】 敗血症の処置の組成物および方法のための最も好ましいカルバゾール/テトラ
ヒドロカルバゾールインヒビターは、式(Xe)および(XIe):
Most preferred carbazole / tetrahydrocarbazole inhibitors for compositions and methods of treatment of sepsis are of formulas (Xe) and (XIe):

【化208】 および[Chemical 208] and

【化209】 により表される。上記の全てのカルバゾールまたはテトラヒドロカルバゾールタ
イプの化合物に関して、それらを(i)酸形態、または(ii)製薬上許容され
る(例えば、Na、K)形態、または(iii)およびプロドラッグ誘導体(例
えば、メチルエステル、エチルエステル、n−ブチルエステル、モルホリノエチ
ルエステル)で使用することが好都合である。
[Chemical 209] Represented by For all of the above carbazole or tetrahydrocarbazole type compounds, they are (i) acid form, or (ii) pharmaceutically acceptable (eg Na, K) form, or (iii) and prodrug derivatives (eg It is convenient to use methyl ester, ethyl ester, n-butyl ester, morpholino ethyl ester).

【0123】 プロドラッグは本発明の方法で使用するsPLAインヒビターの誘導体であ
り、これは、化学的または代謝的に切断可能な基を有しており、加溶媒分解また
は生理学的条件下で、インビボで薬学上活性である本発明の化合物になる。本発
明の化合物の誘導体はその酸および塩基誘導体形態の両方で活性を有するが、酸
誘導体形態は、しばしば、哺乳動物器官における可溶性、組織適合性または遅延
放出という点で利点を表す(Bundgard,H.、Design of P
rodrugs,7〜9頁、21〜24頁、Elsevier,Amsterd
am 1985を参照のこと)。プロドラッグとしては、例えば、親酸性化合物
の適切なアルコールとの反応により製造されるエステル、または親酸性化合物の
適切なアミンとの反応により製造されるアミドのような当業者に周知の酸誘導体
が挙げられる。本発明の化合物にぶら下がっている(pendent)酸性基か
ら誘導される単純(simple)脂肪族または芳香族エステルは好ましいプロ
ドラッグである。ある場合では、(アシルオキシ)アルキルエステルまたは((
アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルのようなダブルエステルタイ
ププロドラッグを製造することが望ましい。特定の好ましいプロドラッグは、メ
チルエステル、エチルエステル、n−プロピルエステル、イソプロピルエステル
、n−ブチルエステル、sec−ブチル、tert−ブチルエステル、N,N−
ジエチルグリコールアミドエステル、およびモルホリノ−N−エチルエステルを
含むエステルプロドラッグである。エステルプロドラッグの製造方法は、米国特
許第5,654,326号に開示されている。プロドラッグのさらなる合成方法
は、米国仮特許出願第60/063280号(1997年10月27日、表題「
N,N−diethylglycolamido ester Prodrug
s of Indole sPLA2 Inhibitors」、この開示の全
てを本明細書中に参照して組込む)、米国仮特許出願第60/063646号(
1997年10月27日、表題「Morpholino−N−ethyl Es
ter Prodrugs of Indole sPLA Inhibit
ors」、この開示の全てを本明細書中に参照して組込む)、および米国仮特許
出願第60/063284号、(1997年10月27日、表題「Isopro
pyl Ester Prodrugs of Indole sPLA2 I
nhibitors」この開示の全てを本明細書中に参照して組込む)に開示さ
れている。
Prodrugs are derivatives of sPLA 2 inhibitors for use in the methods of the invention, which have a chemically or metabolically cleavable group which, under solvolysis or physiological conditions, It becomes a compound of the invention that is pharmaceutically active in vivo. Although derivatives of the compounds of the present invention are active in both their acid and base derivative forms, the acid derivative forms often display advantages in terms of solubility, histocompatibility or delayed release in mammalian organs (Bundgard, H. ., Design of P
rodrugs, pages 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterd.
am 1985). Prodrugs include acid derivatives well known to those skilled in the art, such as, for example, esters prepared by reaction of the parent acidic compound with a suitable alcohol, or amides prepared by reaction of the parent acidic compound with a suitable amine. Can be mentioned. Simple aliphatic or aromatic esters derived from acidic groups pendant on the compounds of the invention are preferred prodrugs. In some cases, (acyloxy) alkyl ester or ((
It is desirable to prepare double ester type prodrugs such as alkoxycarbonyl) oxy) alkyl esters. Particular preferred prodrugs are methyl esters, ethyl esters, n-propyl esters, isopropyl esters, n-butyl esters, sec-butyl, tert-butyl esters, N, N-.
Ester prodrugs including diethyl glycolamide ester and morpholino-N-ethyl ester. Methods of making ester prodrugs are disclosed in US Pat. No. 5,654,326. Further methods of synthesizing prodrugs are described in US Provisional Patent Application No. 60/063280 (October 27, 1997, entitled "
N, N-diethylglycolamide ester Prodrug
s of Indole sPLA2 Inhibitors ", the entire disclosure of which is incorporated herein by reference), U.S. Provisional Patent Application No. 60/063646 (
October 27, 1997, titled "Morfolino-N-ethyl Es.
ter Prodrugs of Indole sPLA 2 Inhibit
ors ", which is incorporated herein by reference in its entirety), and US Provisional Patent Application No. 60/063284, (October 27, 1997, entitled" Isopro ").
pyl Ester Prodrugs of Indole sPLA2 I
nbitors ", all of which are incorporated herein by reference).

【0124】 本発明の方法の実施に有用なカルバゾールおよびテトラヒドロカルバゾールs
PLAインヒビター化合物は、以下の一般的な方法により製造され得る。
Carbazoles and tetrahydrocarbazoles useful in practicing the methods of the invention
PLA 2 inhibitor compounds can be prepared by the following general method.

【0125】 式Ieの化合物(式中、Zはシクロヘキセンである)は、以下の反応式Ig(
a)および(c)にしたがって製造される。
The compound of formula Ie, wherein Z is cyclohexene, is prepared by reacting a compound of the following reaction formula Ig (
manufactured according to a) and (c).

【化210】 [式中、Rは−NHであり、 R(a)はH、−O(C−C)アルキル、ハロ、−(C−C)アルキ
ル、フェニル、−(C−C)アルキルフェニル、−(C−C)アルキル
、ハロまたは−CFで置換されているフェニル、−CHOSi(C−C )アルキル、フリル、チオフェニル、−(C−C)ヒドロキシアルキル、−
(C−C)アルコキシ(C−C)アルキル、−(C−C)アルコキ
シ(C−C)アルケニル、または−(CH(式中、RはH、−
CONH、−NR10、−CNまたはフェニル(ここで、RおよびR は独立して、水素、−CF、フェニル、−(C−C)アルキル、−(C −C)アルキルフェニルまたは−フェニル(C−C)アルキルである)
であり、nは1〜8である)であり、 Rが−NHNHであるとき、R(a)はH、−O(C−C)アルキ
ル、ハロ、−(C−C)アルキル、フェニル、−(C−C)アルキルフ
ェニル、−(C−C)アルキル、ハロまたは−CFで置換されているフェ
ニル、−CHOSi(C−C)アルキル、フリル、チオフェニル、−(C −C)ヒドロキシアルキル、−(C−C)アルコキシ(C−C)ア
ルキル、−(C−C)アルコキシ(C−C)アルケニルまたは−(CH (式中、RはH、−NR10、−CNまたはフェニル(ここで
、RおよびR10は独立して、水素、−CF、フェニル、−(C−C
アルキル、−(C−C)アルキルフェニルまたは−フェニル(C−C
アルキルである)であり、nは1〜8である)であり、 R2(a)は−OCHまたは−OHである]。
[Chemical 210] [In the formula, R1Is -NHTwoAnd RThree(A) is H, -O (C1-CFour) Alkyl, halo,-(C1-C6) Archi
Le, phenyl,-(C1-CFour) Alkylphenyl,-(C1-C6) Alkyl
, Halo or -CFThreePhenyl substituted with, -CHTwoOSi (C1-C6 ) Alkyl, furyl, thiophenyl,-(C1-C6) Hydroxyalkyl,-
(C1-C6) Alkoxy (C1-C6) Alkyl,-(C1-C6) Arkoki
Shi (C1-C6) Alkenyl, or-(CHTwo)nR8(In the formula, R8Is H,-
CONHTwo, -NR9R10, -CN or phenyl (wherein R9And R1 0 Independently, hydrogen, -CFThree, Phenyl,-(C1-CFour) Alkyl,-(C 1 -CFour) Alkylphenyl or -phenyl (C1-CFour) Is alkyl)
And n is 1 to 8),   R1Is -NHNHTwoThen RThree(A) is H, -O (C1-CFour) Archi
Le, halo,-(C1-C6) Alkyl, phenyl,-(C1-CFour) Alkylph
Phenyl,-(C1-C6) Alkyl, halo or -CFThreeFe replaced by
Nil, -CHTwoOSi (C1-C6) Alkyl, furyl, thiophenyl,-(C 1 -C6) Hydroxyalkyl,-(C1-C6) Alkoxy (C1-C6)
Rukiru,-(C1-C6) Alkoxy (C1-C6) Alkenyl or-(CH Two )nR8(In the formula, R8Is H, -NR9R10, -CN or phenyl (where
, R9And R10Independently, hydrogen, -CFThree, Phenyl,-(C1-CFour)
Alkyl,-(C1-CFour) Alkylphenyl or -phenyl (C1-CFour)
Is alkyl), and n is 1 to 8),   R2 (a)Is -OCHThreeOr -OH].

【0126】 適切に置換されているニトロベンゼン(1)は、Pd/Cの存在下で水素のよ
うな還元剤を用いる処理により、好ましくは室温で、アニリン(2)へと還元さ
れ得る。
The appropriately substituted nitrobenzene (1) can be reduced to the aniline (2) by treatment with a reducing agent such as hydrogen in the presence of Pd / C, preferably at room temperature.

【0127】 化合物(2)は、適切に置換されているアルデヒドおよびシアノホウ加水素ナ
トリウムのようなアルキル化剤を用いて約0〜20℃の温度でN−アルキル化さ
れて(3)を形成する。あるいは、適切に置換されているベンジルハライドを最
初のアルキル化工程に使用することができる。得られた中間体を、2−カルボエ
トキシ−6−ブロモシクロヘキサノンを用いて、好ましくは約80℃の温度で処
置することにより、またはカリウムヘキサメチルジシラジド(hexameth
yldisilazide)およびブロモケトエステルを用いて処理することに
よりさらにN−アルキル化して(4)を得る。
Compound (2) is N-alkylated with an appropriately substituted aldehyde and an alkylating agent such as sodium cyanoborohydride at a temperature of about 0-20 ° C. to form (3). . Alternatively, a suitably substituted benzyl halide can be used in the first alkylation step. The resulting intermediate is treated with 2-carbethoxy-6-bromocyclohexanone, preferably at a temperature of about 80 ° C., or with potassium hexamethyldisilazide.
Further N-alkylation by treatment with yldisilazide) and a bromoketo ester gives (4).

【0128】 生成物(4)を、ベンゼン中でZnClとももに、約1〜2日間、好ましく
は80℃で還流させることによりテトラヒドロカルバゾール(5)へと環形成さ
せる(参考文献1)。化合物(5)を約100℃の温度でヒドラジンと共に処理
することによりヒドラジド(6)へと、またはベンゼン中でメチルクロロアルミ
ニウムアミドとともに反応させることによりアミド(7)へと変換する(参考文
献2)。あるいは、(7)は、(6)をラネーニッケル活性触媒と共に処理する
ことにより生産され得る。
The product (4) is ring-formed into tetrahydrocarbazole (5) by refluxing with ZnCl 2 in benzene for about 1-2 days, preferably at 80 ° C. (reference 1). Compound (5) is converted to hydrazide (6) by treatment with hydrazine at a temperature of about 100 ° C. or to amide (7) by reaction with methylchloroaluminum amide in benzene (reference 2). . Alternatively, (7) can be produced by treating (6) with a Raney nickel active catalyst.

【0129】 R3(a)が式:R 3 (a) has the formula:

【化211】 であるときにも、アミドへの変換がこの手順で行われることは容易に理解される
[Chemical 211] It is easily understood that the conversion to the amide is also carried out by this procedure when

【0130】 化合物(6)および(7)を、好ましくは0℃〜室温で、三臭化ホウ素または
チオエトキシドナトリウムのような脱アルキル化剤を用いて脱アルキル化して化
合物(7)を得(ここで、R2(a)は−OHである)、次いで水素化ナトリウ
ムのような塩基およびBr(CH(ここで、Rは上に規定したカル
ボキシレートまたはホスホニック(phosphonic)ジエステルまたはニ
トリルである)のようなアルキル化剤を用いて再アルキル化することにより化合
物(9)へとさらに変換することができる。Rのカルボン酸への変換は、水性
塩基での処理により達成することができる。Rがニトリルである時、テトラゾ
ールへの変換はアジ化トリ−ブチルスズとの反応により達成することができ、ま
たはカルボキサミドへの変換は塩基性過酸化水素と反応させることにより達成す
ることができる。Rがホスホニックジエステルであるとき、酸への変換は、三
臭化トリメチルシリルのような脱アルキル過剤を用いて反応させることにより達
成することができる。モノエステルは、ジエステルを水性塩基と反応させること
により達成することができる。
Compounds (6) and (7) are dealkylated, preferably at 0 ° C. to room temperature, with a dealkylating agent such as boron tribromide or sodium thioethoxide to give compound (7). (wherein, R 2 (a) is -OH), followed by a base and Br (CH 2), such as sodium hydride m R 5 (wherein, R 5 is the carboxylate or phosphonic as defined above (phosphonic Further conversion to compound (9) can be achieved by realkylation with an alkylating agent such as), which is a diester or nitrile). Conversion of R 2 to a carboxylic acid can be achieved by treatment with aqueous base. When R 2 is a nitrile, conversion to the tetrazole can be accomplished by reaction with tri-butyltin azide, or conversion to the carboxamide can be accomplished by reaction with basic hydrogen peroxide. When R 2 is a phosphonic diester, conversion to the acid can be accomplished by reaction with a dealkylating agent such as trimethylsilyl tribromide. Monoesters can be achieved by reacting diesters with aqueous base.

【0131】 RおよびRが両方ともメトキシである場合、エタンチオン酸ナトリウム(
sodium ethanethiolate)を用いてジメチルホルムアミド
中で100℃で処理することにより選択的脱メチル化を達成することができる。
When R 2 and R 3 are both methoxy, sodium ethanethionate (
Selective demethylation can be achieved by treating with sodium ethanethiolate) in dimethylformamide at 100 ° C.

【0132】 参考文献1.Julia,M.、Lenzi,J.Preparation
d’acides tetrahydro−1,2,3,4−carbazol
e−1 ou −4.Bull.Soc.Chim.France,1962,
2262−2263。 参考文献2.Levin,J.I.、Turos,E.、Weinreb,S
.M.An alternative procedure for the
aluminum−mediated conversion of este
rs to amides.Syn.Comm.,1982,12,989−9
93。
References 1. Julia, M .; Lenzi, J .; Preparation
d'acides tetrahydro-1,2,3,4-carbazol
e-1 ou-4. Bull. Soc. Chim. France, 1962,
2262-2263. Reference 2. Levin, J .; I. Turos, E .; , Weinreb, S
. M. An alternative procedure for the
aluminum-median conversion of este
rs to amides. Syn. Comm. , 1982, 12, 989-9
93.

【0133】 中間体(5)の別の合成方法を、以下の反応式I(b)に示す。[0133]   Another synthetic method of the intermediate (5) is shown in the following reaction formula I (b).

【化212】 [式中、PGは保護基であり、 R3aは上記の反応式1で定義した通りである]。[Chemical 212] [Wherein PG is a protecting group and R 3a is as defined in Reaction Scheme 1 above].

【0134】 アニリン(2)を、ジメチルホルムアミド中の2−カルボエトキシ−6−ブロ
モシクロヘキサノンを用いて、炭酸水素ナトリウムの存在下で、50℃で8〜2
4時間、N−アルキル化する。好ましい保護基としては、メチル、カーボネート
、およびt−ブチルジメチルシリルのようなシリル基が挙げられる。反応生成物
(4’)を、ZnClを用いて上記の反応式I(a)に記載のベンゼン条件中
で(5’)へと環形成させる。(5)を得るための(5’)のN−アルキル化は
、水素化ナトリウムおよび適切なアルキルハライドを用いて、ジメチルホルムア
ミド中で室温で4〜8時間の間、処理することにより達成される。
The aniline (2) was treated with 2-carbethoxy-6-bromocyclohexanone in dimethylformamide in the presence of sodium hydrogen carbonate at 50 ° C. for 8-2.
N-alkylate for 4 hours. Preferred protecting groups include methyl, carbonate, and silyl groups such as t-butyldimethylsilyl. The reaction product (4 ′) is cyclized to (5 ′) using ZnCl 2 in the benzene conditions described in Scheme I (a) above. N-Alkylation of (5 ') to give (5) is accomplished by treatment with sodium hydride and the appropriate alkyl halide in dimethylformamide at room temperature for 4-8 hours. .

【0135】[0135]

【化213】 [R(a)は反応式Igで定義した通りである]。[Chemical 213] [R 3 (a) is as defined in Reaction Formula Ig].

【0136】 上記の反応式Iで議論したように、カルバゾール(5)を水性塩基を用いて、
好ましくは室温〜約100℃で処理することによりカルボン酸(10)へと加水
分解する。次いで、中間体を、例えば、塩化オキサリルおよびジメチルホルムア
ミドを用いて酸塩化物へと変換し、さらに−75℃の温度で、(S)または(R
)−4−アルキル−2−オキサゾリジンのリチウム塩と反応させて(11a)お
よび(11b)を得る。これらはクロマトグラフィーにより分離可能である。
As discussed in Scheme I above, carbazole (5) was treated with aqueous base to
Preferably, it is hydrolyzed to carboxylic acid (10) by treating at room temperature to about 100 ° C. The intermediate is then converted to the acid chloride using, for example, oxalyl chloride and dimethylformamide, and further converted to (S) or (R
) -4-Alkyl-2-oxazolidine reacted with lithium salt to give (11a) and (11b). These can be separated by chromatography.

【0137】 ジアステレオマーを、約0℃〜室温の温度でリチウムベンジルオキシドを用い
る簡単な処理により対応するエナンチオマー性ベンジルエステル(12)へと変
換する(参考文献3)。次いで、エステル(12)を、好ましくはメチルクロロ
アルミニウムアミドを用いる処理により(上記の参考文献2)、あるいは、例え
ば、上記のような水素および炭素担持パラジウムを用いる水素化により酸を作製
し、次いでジフェニルホスホリルアジドのようなアシルアジドと反応させ、続い
てアンモニアと処理することにより(7)へと変換する。上記の反応式Iの手順
を用いて、化合物(9a)または(9b)を達成することができる。
The diastereomers are converted to the corresponding enantiomeric benzyl ester (12) by simple treatment with lithium benzyl oxide at temperatures between about 0 ° C. and room temperature (reference 3). The acid is then prepared by treatment of the ester (12), preferably with methylchloroaluminum amide (reference 2 above) or, for example, hydrogenation with hydrogen and palladium on carbon as described above, and then Converted to (7) by reaction with an acyl azide such as diphenylphosphoryl azide followed by treatment with ammonia. Compound (9a) or (9b) can be achieved using the procedure of Scheme I above.

【0138】 参考文献3 Evans,D.A.、Ennis,M.D.、Mathre,
D.J.Asymmetric alkylation reactions
of chiral imide enolates. A practica
l approach to the enantioselective s
ynthesis of alpha−substituted carbox
ylic acid derivatives. J.Am.Chem.Soc
.,1982,104,1737−1738。
Reference 3 Evans, D .; A. Ennis, M .; D. , Mathre,
D. J. Asymmetry alklation reactions
of chiral imide enolates. A practica
l approach to the enantioselectives
synthesis of alpha-substituted carbox
ylic acid derivatives. J. Am. Chem. Soc
. , 1982, 104, 1737-1738.

【0139】 Zがフェニルである式Ieの化合物は、以下の反応式III(a)〜(f)の
とおりに製造することができる。
Compounds of formula Ie where Z is phenyl can be prepared as in Schemes III (a)-(f) below.

【0140】[0140]

【化214】 [Chemical 214]

【0141】 1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−4−カルボキサミドまたは4−
カルボキシヒドラジド(13)を、カルビトールのような溶媒中でPd/Cの存
在下で還流することにより脱水素化してカルバゾール−4−カルボキサミドを作
製する。あるいは、ジオキサンのような適切な溶媒中でDDQを用いて(13)
を処理することによりカルバゾール(14)を得る。
1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide or 4-
Carboxyhydrazide (13) is dehydrogenated by refluxing in the presence of Pd / C in a solvent such as carbitol to make carbazole-4-carboxamide. Alternatively, using DDQ in a suitable solvent such as dioxane (13)
To give carbazole (14).

【0142】 上記のような置換パターンに依存して、上記の酸化により窒素の脱アルキル化
を生じ得る。例えば、Rが8位でメチルで置換されている場合、酸化は窒素の
脱アルキル化を生じ、これは反応式I(a)に記載されるように、水素化ナトリ
ウムおよび適切なアルキルハライドを用いて処理することにより再アルキル化し
て所望の生成物(14)を製造することができる。
Depending on the substitution pattern as described above, the above oxidation may result in dealkylation of the nitrogen. For example, when R 3 is substituted with methyl at the 8-position, oxidation results in dealkylation of the nitrogen, which leads to sodium hydride and the appropriate alkyl halide as described in Scheme I (a). It can be re-alkylated by treatment with to produce the desired product (14).

【0143】[0143]

【化215】 [Chemical 215]

【0144】 安息香酸誘導体(16)(式中、好ましくはXは塩素、臭素またはヨウ素であ
り、好ましくは保護基は−CHである)は、対応するアニリン(25)へと、
Sakamotoら、Chem Pharm.Bull.35(5),1823
−1828(1987)の一般的な条件で酸の存在下において、塩化スズのよう
な還元剤を用いて還元される。
The benzoic acid derivative (16), in which X is preferably chlorine, bromine or iodine, preferably the protecting group is —CH 3 , is converted to the corresponding aniline (25),
Sakamoto et al., Chem Pharm. Bull. 35 (5), 1823
It is reduced with a reducing agent such as tin chloride in the presence of an acid under the general conditions of -1828 (1987).

【0145】 あるいは、非妨害性溶媒(例えば、水、エタノール、および/またはテトラヒ
ドロフラン)中で炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、亜ジチオン酸ナトリ
ウムを用いる還元により、開始物質(16)を得る。
Alternatively, reduction with sodium dithionite in the presence of a base such as sodium carbonate in a non-interfering solvent (eg water, ethanol and / or tetrahydrofuran) gives the starting material (16). .

【0146】 あるいは、非妨害性溶媒(好ましくは酢酸エチル)中で1〜60気圧で水素を
用いての炭素上に支持されているスルフィド型プラチナ触媒での水素化による還
元により、開始物質(16)を形成する。
Alternatively, reduction of the starting material (16) by hydrogenation in a non-interfering solvent (preferably ethyl acetate) with hydrogen at 1-60 atm over a supported sulfided platinum catalyst on carbon with hydrogen. ) Is formed.

【0147】 約0〜100℃の温度で、好ましくは、周囲温度で反応を行うと、条件に応じ
て約1〜48時間で実質的に完了する。
When the reaction is carried out at a temperature of about 0 to 100 ° C., preferably at ambient temperature, it is substantially complete in about 1 to 48 hours, depending on the conditions.

【0148】 例えば、非妨害性溶媒(例えば、トルエン、ベンゼンまたは塩化メチレン)を
用いる、または用いない、約10〜150℃の温度での脱水条件で、Iidaら
の一般的手順を用いて(参考文献5)、脱水条件下でアニリン(25)およびジ
オン(15)を縮合する。このプロセスで形成された水は、蒸留、Dean−S
tark装置を介しての共沸除去、またはモレキュラーシーブ、硫酸マグネシウ
ム、炭酸カルシウム、硫酸ナトリウムなどのような乾燥剤の添加により除去され
得る。
For example, using the general procedure of Iida et al. (See Reference), with dehydration conditions at temperatures of about 10-150 ° C., with or without non-interfering solvents such as toluene, benzene or methylene chloride. 5), aniline (25) and dione (15) are condensed under dehydrating conditions. The water formed in this process is distilled, Dean-S
It can be removed azeotropically via a tark device or by the addition of desiccants such as molecular sieves, magnesium sulfate, calcium carbonate, sodium sulfate and the like.

【0149】 このプロセスはp−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸のような酸を
、触媒量用いて、または用いずに、行うことができる。適切な触媒の他の例とし
ては、塩酸、フェニルスルホン酸、塩化カルシウムおよび酢酸が挙げられる。
The process can be carried out with or without an acid, such as p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid, in catalytic amounts. Other examples of suitable catalysts include hydrochloric acid, phenylsulfonic acid, calcium chloride and acetic acid.

【0150】 他の適切な溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール
、エタノール、1,1,2,2−テトラクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモ
ベンゼン、キシレンおよびカルボテトラクロリドが挙げられる。
Examples of other suitable solvents include tetrahydrofuran, ethyl acetate, methanol, ethanol, 1,1,2,2-tetrachloroethane, chlorobenzene, bromobenzene, xylene and carbotetrachloride.

【0151】 好ましくは、本プロセスの縮合は、ニート(neat)で約100〜150℃
で行われ、生じた水は窒素またはアルゴンのような不活性気流下での蒸留により
取り除かれる。
Preferably the condensation of the process is neat at about 100-150 ° C.
And the resulting water is removed by distillation under an inert stream such as nitrogen or argon.

【0152】 反応は、実質的に約30分〜24時間で完了する。[0152]   The reaction is substantially complete in about 30 minutes to 24 hours.

【0153】 次いで、中間体(26)を、Pd(OAc)またはPd(PPhなど
のようなパラジウム触媒、ホスフィン(好ましくは、トリフェニルホスフィン、
トリ−o−トリルホスフィンもしくはトリシクロヘキシルホスフィンなどのよう
なトリアルキル−またはトリアリールホスフィン)、炭酸水素ナトリウム、トリ
エチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、非
妨害性溶媒(例えば、アセトニトリル、トリエチルアミンまたはトルエン)中で
、約25〜200℃の温度で、容易に環形成させて(19)を形成することがで
きる。
Intermediate (26) is then treated with a palladium catalyst such as Pd (OAc) 2 or Pd (PPh 3 ) 4 and the like, a phosphine (preferably triphenylphosphine,
Trialkyl- or triarylphosphines such as tri-o-tolylphosphine or tricyclohexylphosphine), sodium bicarbonate, in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine, non-interfering solvents (eg acetonitrile, triethylamine). Or in toluene) at a temperature of about 25-200 ° C. and can easily be ring formed to form (19).

【0154】 他の適切な溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジメチルスル
ホキシドまたはジメチルホルムアミドが挙げられる。
Examples of other suitable solvents include tetrahydrofuran, benzene, dimethylsulfoxide or dimethylformamide.

【0155】 他の適切なパラジウム触媒の例としては、Pd(PPh)Cl、Pd(O
COCF、[(CHP]PdCl、[(CHCHP]PdCl、[(C11P]PdClおよび[(C P]PdBrが挙げられる。
[0155]   Examples of other suitable palladium catalysts include Pd (PPhThree) ClTwo, Pd (O
COCFThree)Two, [(CHThreeC6HFour)ThreeP]TwoPdClTwo, [(CHThreeCHTwo )ThreeP]TwoPdClTwo, [(C6H11)ThreeP]TwoPdClTwoAnd [(C6H 5 )ThreeP]TwoPdBrTwoIs mentioned.

【0156】 他の適切なホスフィンの例としては、トリイソプロピルホスフィン、トリエチ
ルホスフィン、トリシクロペンチルホスフィン、1,2−ビス(ジフェニルホス
フィノ)エタン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンおよび1,4
−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンが挙げられる。
Examples of other suitable phosphines include triisopropylphosphine, triethylphosphine, tricyclopentylphosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane and 1, Four
-Bis (diphenylphosphino) butane.

【0157】 他の適切な塩基の例としては、トリプロピルアミン、2,2,6,6−テトラ
メチルピペリジン、1,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABC
O)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、
1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン、(DBN)炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムおよび炭酸水素カリウムが挙げられる。
Examples of other suitable bases include tripropylamine, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine, 1,5-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABC
O), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU),
1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, (DBN) sodium carbonate, potassium carbonate and potassium hydrogen carbonate.

【0158】 好ましくは、本プロセスの環形成は触媒として酢酸パラジウム(II)ととも
に、トリフェニルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、1,3−ビス(ジ
フェニルホスフィノ)プロパンまたはトリシクロヘキシルホスフィンのいずれか
の存在下で、溶媒としてのアセトニトリル中で、ならびに塩基としてのトリエチ
ルアミン中で、約50〜150℃で行われる。反応は、実質的に約1時間〜14
日間で完了する。
Preferably, the ring formation of the process is carried out with either palladium (II) acetate as a catalyst, either triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane or tricyclohexylphosphine. In acetonitrile as solvent as well as in triethylamine as base at about 50-150 ° C. The reaction is substantially about 1 hour to 14 hours.
Complete in days.

【0159】 あるいは、環形成のための好ましいプロセスは、中間体(26)を、tran
s−ジ(μ−アセテート)−ビス[o−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル
]ジパラジウム(II)のようなパラダサイクル(palladacycle)
触媒とともに、ジメチルアセトアミド(DMAC)のような触媒中で、120〜
140℃で、酢酸ナトリウムのような塩基の存在下での反応から成る。
Alternatively, a preferred process for ring formation is to convert intermediate (26) into tran
A palladacycle such as s-di (μ-acetate) -bis [o- (di-o-tolylphosphino) benzyl] dipalladium (II).
With a catalyst, in a catalyst such as dimethylacetamide (DMAC), 120-
Consists of reaction at 140 ° C. in the presence of base such as sodium acetate.

【0160】 中間体(19)をXがハロであるアルキル化剤XCHを用いて、塩基の
存在下でアルキル化させ、(20)を形成することができる。適切な塩基として
は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナト
リウム、水素化カリウム、水素化リチウム、およびTriton B(水酸化N
−ベンジルトリメチルアンモニウム)が挙げられる。
Intermediate (19) can be alkylated with an alkylating agent XCH 2 R 4 where X is halo in the presence of a base to form (20). Suitable bases include potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydride, and Triton B ( Hydroxylated N
-Benzyltrimethylammonium).

【0161】 反応は、クラウンエーテルの存在下で行っもよいし、行わなくともよい。炭酸
カリウムおよびTriton Bが好ましい。アルキル化剤の量は、重要ではな
いが、開始物質に対して過剰のアルキルハライドを用いる反応が最もよく達成さ
れる。
The reaction may or may not be performed in the presence of crown ether. Potassium carbonate and Triton B are preferred. The amount of alkylating agent is not critical, but the reaction with an excess of alkyl halide relative to the starting material is best achieved.

【0162】 触媒量のヨウ化物(例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化リチウム)は、反
応混合物に添加しても添加しなくてもよい。反応は、好ましくは、有機溶媒(例
えば、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニ
トリル)中で行われる。他の適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン、メチル
エチルケトンまたはt−ブチルメチルエーテルが挙げられる。
Catalytic amounts of iodide (eg, sodium iodide or lithium iodide) may or may not be added to the reaction mixture. The reaction is preferably carried out in an organic solvent such as acetone, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or acetonitrile. Other suitable solvents include tetrahydrofuran, methyl ethyl ketone or t-butyl methyl ether.

【0163】 反応は、約−10〜100℃、好ましくは、周囲温度で行われ、条件に依存し
て、約1〜48時間で実質的に完了する。場合により、相間移動試薬(例えば、
テトラブチルアンモニウムブロミドまたはテトラブチルアンモニウムクロリド)
が使用され得る。
The reaction is carried out at about −10 to 100 ° C., preferably at ambient temperature and is substantially complete in about 1 to 48 hours, depending on the conditions. In some cases, phase transfer reagents (eg,
Tetrabutylammonium bromide or tetrabutylammonium chloride)
Can be used.

【0164】 中間体(20)を2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノ
ンを用いて非妨害性溶媒中で酸化することにより脱水素化して、(21)を形成
することができる。
Intermediate (20) is dehydrogenated by oxidation with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone in a non-interfering solvent to form (21). be able to.

【0165】 適切な溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエ
ーテル、メチルエチルケトンおよびt−ブチルメチルエーテルが挙げられる。ト
ルエン、ベンゼン、ジオキサンおよびテトラヒドロフランが好ましい溶媒である
。反応は、約0〜120℃の温度で行われる。50〜120℃の温度が好ましい
。反応は条件に依存して、約1〜48時間で、実質的に完了する。
Suitable solvents include methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, diethyl ether, methyl ethyl ketone and t-butyl methyl ether. Toluene, benzene, dioxane and tetrahydrofuran are the preferred solvents. The reaction is performed at a temperature of about 0 to 120 ° C. Temperatures of 50 to 120 ° C are preferred. The reaction is substantially complete in about 1 to 48 hours, depending on the conditions.

【0166】 中間体(21)を、非妨害性溶媒の存在下でアンモニアを用いてアミン化して
(22)を形成する。アンモニアは、アンモニアガスまたはアンモニウム塩(例
えば、水酸化アンモニウム、酢酸アンモニウム、トリフルオロ酢酸アンモニウム
、塩化アンモニウムなど)の形態であり得る。適切な溶媒としては、エタノール
、メタノール、プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンお
よび水が挙げられる。水性濃水酸化アンモニウムおよびテトラヒドロフランまた
はメタノールの混合物が、本プロセスに好ましい。反応は、約20〜100℃で
行われる。50〜60℃の温度が好ましい。反応は条件に依存して、約1〜48
時間で、実質的に完了する。
Intermediate (21) is aminated with ammonia in the presence of a non-interfering solvent to form (22). Ammonia can be in the form of ammonia gas or an ammonium salt (eg, ammonium hydroxide, ammonium acetate, ammonium trifluoroacetate, ammonium chloride, etc.). Suitable solvents include ethanol, methanol, propanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxane and water. A mixture of concentrated aqueous ammonium hydroxide and tetrahydrofuran or methanol is preferred for the process. The reaction is carried out at about 20-100 ° C. A temperature of 50-60 ° C is preferred. The reaction is about 1 to 48 depending on the conditions.
In time, it's virtually complete.

【0167】 (22)のアルキル化は、式XCH(式中、Xはハロであり、R70
−CO71、−SO71、−P(O)(OR71または−P(O)
(OR71)H(式中、R71は酸保護基またはプロドラッグ官能基である)で
ある)のアルキル化剤を用いる処理により、非妨害性溶媒中で塩基の存在下で達
成され、(23)を形成する。ブロモ酢酸メチルおよびブロモ酢酸t−ブチルは
、好ましいアルキル化剤である。
Alkylation of (22) is accomplished by formula XCH 2 R 9 wherein X is halo and R 70 is —CO 2 R 71 , —SO 3 R 71 , —P (O) (OR 71 ). 2 or -P (O)
By treatment with an alkylating agent of (OR 71 ) H, wherein R 71 is an acid protecting group or a prodrug functional group, in the presence of a base in a non-interfering solvent, 23) is formed. Methyl bromoacetate and t-butyl bromoacetate are the preferred alkylating agents.

【0168】 適切な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セ
シウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムおよびTrito
n B(水酸化N−ベンジルトリメチルアンモニウム)が挙げられる。反応は、
クラウンエーテルの存在下で行ってもよいし、行われなくてもよい。炭酸セシウ
ムおよびTriton Bが好ましい。
Suitable bases include potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydride and Trito.
nB (N-benzyl trimethyl ammonium hydroxide) is mentioned. The reaction is
It may or may not be performed in the presence of crown ether. Cesium carbonate and Triton B are preferred.

【0169】 アルキル化剤の量は重要ではないが、開始物質に対して過剰のハロゲン化アル
キルを用いると、最もよく反応が達成される。
The amount of alkylating agent is not critical, but the reaction is best achieved with an excess of alkyl halide relative to the starting material.

【0170】 反応は、好ましくは有機溶媒(例えば、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドまたはアセトニトリル)中で行われる。他の適切な溶媒とし
ては、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトンおよびt−ブチルメチルエーテ
ルが挙げられる。
The reaction is preferably carried out in an organic solvent (eg acetone, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or acetonitrile). Other suitable solvents include tetrahydrofuran, methyl ethyl ketone and t-butyl methyl ether.

【0171】 反応は、約−10〜100℃、好ましくは周囲温度で行われ、条件に依存して
約1〜48時間で実質的に完了する。場合により、相間移動試薬(例えば、テト
ラブチルアンモニウムブロミドまたはテトラブチルアンモニウムクロリド)が使
用され得る。
The reaction is carried out at about −10 to 100 ° C., preferably ambient temperature and is substantially complete in about 1 to 48 hours, depending on the conditions. Optionally, a phase transfer reagent such as tetrabutylammonium bromide or tetrabutylammonium chloride can be used.

【0172】 中間体(23)を、場合により塩基または酸を用いて加水分解して所望の生成
物(24)を形成することができ、場合により塩化することができる。
Intermediate (23) can be optionally hydrolyzed with a base or acid to form the desired product (24) and optionally salified.

【0173】 (23)の加水分解は、塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム、水性炭酸カリウム、水性炭酸ナトリウム、水性炭酸リチウム、
水性炭酸水素カリウム、水性炭酸水素ナトリウム、水性炭酸水素リチウム、好ま
しくは水酸化ナトリウム)および低級アルコール溶媒(例えば、メタノール、エ
タノール、イソプロパノールなど)を用いて達成される。他の適切な溶媒として
は、アセトン、テトラヒドロフランおよびジオキサンが挙げられる。
Hydrolysis of (23) is accomplished by reaction with a base (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide,
Lithium hydroxide, aqueous potassium carbonate, aqueous sodium carbonate, aqueous lithium carbonate,
Aqueous potassium hydrogen carbonate, aqueous sodium hydrogen carbonate, aqueous lithium hydrogen carbonate, preferably sodium hydroxide) and lower alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol and the like. Other suitable solvents include acetone, tetrahydrofuran and dioxane.

【0174】 あるいは、酸保護基は有機酸および無機酸(例えば、トリフルオロ酢酸および
塩酸)により、非妨害性溶媒を用いて、または用いずに取り除くことができる。
適切な溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびア
セトンが挙げられる。t−ブチルエステルは、好ましくはニートなトリフルオロ
酢酸により取り除かれる。
Alternatively, acid protecting groups can be removed with organic and inorganic acids (eg trifluoroacetic acid and hydrochloric acid) with or without non-interfering solvents.
Suitable solvents include methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane and acetone. The t-butyl ester is preferably removed with neat trifluoroacetic acid.

【0175】 反応は、約−10〜100℃、好ましくは周囲温度で行われ、条件に依存して
約1〜48時間で実質的に完了する。
The reaction is carried out at about −10 to 100 ° C., preferably at ambient temperature and is substantially complete in about 1 to 48 hours, depending on the conditions.

【0176】 開始物質(16)は、エステル化化合物(15)を、ハロゲン化アルキル=X
PG(式中、Xはハロであり、PGは酸保護基である)を用いて、塩基(好まし
くは炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム)の存在下で、非妨害性溶媒(好ましく
は、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド)中で製造される。好ま
しいハロゲン化アルキルはヨウ化メチルである。反応は、約0〜100℃、好ま
しくは周囲温度で行われ、条件に依存して約1〜48時間で実質的に完了する。
The starting material (16) is obtained by converting the esterified compound (15) into an alkyl halide = X.
PG (wherein X is halo and PG is an acid protecting group) is used in the presence of a base (preferably potassium carbonate or sodium carbonate) and a non-interfering solvent (preferably dimethylformamide or dimethylformamide). Sulfoxide). A preferred alkyl halide is methyl iodide. The reaction is carried out at about 0-100 ° C., preferably ambient temperature, and is substantially complete in about 1-48 hours, depending on the conditions.

【0177】 あるいは、開始物質(16)は、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)
またはカルボニルジイミダゾールのような脱水触媒の存在下での、アルコールH
OPG(式中、PGは酸保護基である)を用いる縮合により製造することができ
る。
Alternatively, the starting material (16) is dicyclohexylcarbodiimide (DCC)
Or alcohol H in the presence of a dehydration catalyst such as carbonyldiimidazole
It can be produced by condensation with OPG (wherein PG is an acid protecting group).

【0178】 さらに、米国特許第4,885,338号および日本公開特許公報第0528
6912号(1993年11月、Hesei)は、2−フルオロ−5−メトキシ
アニリン誘導体の製造方法を教示する。
Furthermore, US Pat. No. 4,885,338 and Japanese Unexamined Patent Publication No. 0528.
6912 (November 1993, Hesei) teaches a method for making 2-fluoro-5-methoxyaniline derivatives.

【0179】[0179]

【化216】 [ Rは反応式IIIg(b)で定義した通りであり、 R3(a)は上記反応式Ig(a)で定義した通りであり、 Xはハロである]。[Chemical 216] [R is as defined in Scheme IIIg (b), R 3 (a) is as defined in Scheme Ig (a) above, and X is halo].

【0180】 安息香酸誘導体(16)(X=Cl、BrまたはI)およびボロン酸(bor
onic acid)誘導体(27)(市販されているか、または市販の開始物
質から公知の技術により簡単に製造したものかのいずれか)を、Miyaura
ら(参考文献8a)またはTrecourtら(参考文献8b)の一般的手順の
もと、パラジウム触媒(例えば、Pd(PhP))、塩基(例えば、炭酸水
素ナトリウム)の存在下で、不活性な溶媒(例えば、THF、トルエンまたはエ
タノール)中で縮合させて化合物(28)を得る。
Benzoic acid derivative (16) (X = Cl, Br or I) and boronic acid (bor
The onic acid) derivative (27), either commercially available or simply prepared by known techniques from commercially available starting materials, was prepared as described in Miyaura.
Et al. (Ref. 8a) or Trecourt et al. (Ref. 8b) under the general procedure of palladium catalyst (eg Pd (Ph 3 P) 4 ), base (eg sodium bicarbonate) Condensation in an active solvent (eg THF, toluene or ethanol) gives compound (28).

【0181】 化合物(28)を、Cadoganら(参考文献6)の一般的な手順に従って
、トリアルキルまたはトリアリールホスファイトまたはホスフィン(例えば、ト
リエチルホスファイトまたはトリフェニルホスフィン)を用いての処理により、
カルバゾール生成物(29)へと変換する。
Compound (28) is treated with a trialkyl or triaryl phosphite or phosphine (eg triethyl phosphite or triphenylphosphine) according to the general procedure of Cadogan et al. (Ref. 6),
Convert to the carbazole product (29).

【0182】 化合物(29)を、適切に置換したアルキルまたはアリールハライドXCHを用いて、塩基(水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム)の存在下で、非妨
害性溶媒(例えば、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシ
ド)中でN−アルキル化してカルバゾール(30)を得る。
Compound (29) was treated with a suitably substituted alkyl or aryl halide XCH 2 R 4 in the presence of a base (sodium hydride or potassium carbonate), a non-interfering solvent (eg toluene, dimethylformamide). Or N-alkylation in dimethylsulfoxide) to give the carbazole (30).

【0183】 化合物(30)を、0〜110℃で、不活性な溶媒(例えば、水またはアルコ
ール)中でのボロントリブロミドまたはチオエトキシドナトリウムでの処理、続
いてアンモニアまたはアンモニウム塩(例えば、酢酸アンモニウム)での処理に
より、あるいは不活性な溶媒(例えば、トルエン)中でのメチルクロロアルミニ
ウムアミドを用いての処理により、対応するアミド(22)へと変換する。
Compound (30) is treated with boron tribromide or sodium thioethoxide in an inert solvent (eg water or alcohol) at 0 to 110 ° C., followed by ammonia or ammonium salts (eg Conversion to the corresponding amide (22) by treatment with ammonium acetate) or with methylchloroaluminium amide in an inert solvent (eg toluene).

【0184】 R3(a)が8−位でクロロにより置換されている場合は、ボロントリブロミ
ドを用いての(30)の脱アルキル化により、上記の窒素の脱ベンジル化が生じ
る。アルキル化は、2工程プロセスにより簡単に達成され得る。最初に、テトラ
ヒドロフラン中で水素化ナトリウムを用いるハロアルキルアセテート(例えば、
ブロモ酢酸メチル)を用いる処理でのO−アルキル化、続いて、ジメチトキシホ
ルムアミド中で、例えば、水素化ナトリウムのような塩基および適切に置換され
たアルキルまたはアリールハライドを用いるN−アルキル化。化合物(22)を
、上記の反応式IIIg(b)に記載のようにカルバゾール生成物(24)を生
じるように変換することができる。
When R 3 (a) is substituted by chloro at the 8-position, dealkylation of (30) with boron tribromide results in debenzylation of the above nitrogen. Alkylation can be easily accomplished by a two step process. First, a haloalkyl acetate with sodium hydride in tetrahydrofuran (eg,
O-alkylation with treatment with methyl bromoacetate), followed by N-alkylation in dimethytoxyformamide with a base such as sodium hydride and an appropriately substituted alkyl or aryl halide. Compound (22) can be converted to give the carbazole product (24) as described in Scheme IIIg (b) above.

【0185】 所望のプロドラッグへの変換は、当業者に公知の技術(例えば、第1または第
2ハロゲン化物を用いる処理)により達成され、エステルプロドラッグを作製す
ることができる。
Conversion to the desired prodrug can be accomplished by techniques known to those of skill in the art (eg, treatment with a first or second halide) to make ester prodrugs.

【0186】[0186]

【化217】 [Chemical 217]

【0187】 あるいは、非妨害性溶媒(例えば、エタノール)中での、1〜60気圧、0〜
60℃の温度での還元剤(例えば、炭素担持パラジウム存在下での水素)を用い
る化合物(28)のニトロ基の還元により、対応するアニリン(32)を得る。
化合物(32)を、Trecourtら(参考文献8b)に記載の一般的な手順
にしたがってカルバゾール(29)へと変換する。アニリンを、硫酸および亜硝
酸ナトリウムを用いて処理し、続いてアジ化ナトリウムを用いて処理することに
より、アジ化中間体を形成し、これをトルエンのような不活性な溶媒中で加熱す
ることによりカルバゾール(29)へと環形成させる。化合物(29)を、反応
式IIIg(b)およびIIIg(c)に記載したように、カルバゾール生成物
(24)へと変換する。
Alternatively, in a non-interfering solvent (eg, ethanol), 1-60 atmospheres, 0-
Reduction of the nitro group of compound (28) with a reducing agent (eg hydrogen in the presence of palladium on carbon) at a temperature of 60 ° C. gives the corresponding aniline (32).
Compound (32) is converted to the carbazole (29) according to the general procedure described by Trecourt et al. (Reference 8b). Treating aniline with sulfuric acid and sodium nitrite followed by sodium azide to form an azide intermediate, which is heated in an inert solvent such as toluene. To form a ring to carbazole (29). Compound (29) is converted to the carbazole product (24) as described in Schemes IIIg (b) and IIIg (c).

【0188】 参考文献 8) a.N.Miyauraら、Synth.Commun.11,513
(1981)、 b.F.Trecourtら、Tetrahedron,51,117
43 6)、 6) J.Cadoganら、J.Chem.Soc.,4831(1965
)。
References 8) a. N. Miyaura et al., Synth. Commun. 11,513
(1981), b. F. Trecourt et al., Tetrahedron, 51, 117.
43 6), 6) J. Cadogan et al. Chem. Soc. , 4831 (1965)
).

【0189】[0189]

【化218】 非プロトン性溶媒(好ましくは、テトラヒドロフラン)中で、還元剤(例えば
、トリ水素化アルミニウム)を用いて(40)の還元を達成する。好ましくは、
反応は不活性雰囲気(例えば、窒素)下で、室温で行う。
[Chemical 218] The reduction of (40) is accomplished with a reducing agent (eg, aluminum trihydride) in an aprotic solvent (preferably tetrahydrofuran). Preferably,
The reaction is carried out at room temperature under an inert atmosphere (eg nitrogen).

【0190】 酸スカベンジャー(例えば、トリエチルアミン)の存在下で、適切なアシル化
剤を用いてスルホニル化を達成することができる。
Sulfonylation can be achieved with a suitable acylating agent in the presence of an acid scavenger (eg triethylamine).

【0191】[0191]

【化219】 [Chemical 219]

【0192】 2工程1ポットプロセスで、上記の反応式I(a)で記載したように製造した
中間体(50)を、まず、カルボニルジイミダゾールのような活性化剤を用いて
活性化する。反応は、好ましくは非プロトン性溶媒または非極性溶媒(例えば、
テトラヒドロフラン)中で行う。活性型中間体を用いてのアシル化は、塩基(好
ましくは、ジアザビシクロウンデセン)の存在下でHNSOR15と反応させ
ることにより達成する。
In a two step, one pot process, the intermediate (50) prepared as described in Scheme I (a) above is first activated with an activator such as carbonyldiimidazole. The reaction is preferably an aprotic or non-polar solvent (eg,
Tetrahydrofuran). Acylation with the activated intermediate is accomplished by reaction with H 2 NSOR 15 in the presence of a base (preferably diazabicycloundecene).

【0193】[0193]

【化220】 [ PGは酸保護基であり、 R22は(C−C)アルコキシ(C−C)アルキル、(C−C
アルコキシ、(C−C)アルケニルである]。
[Chemical 220] [PG is an acid-protecting group, R 22 is (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ))
Alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkenyl].

【0194】 開始物質(20)を、非プロトン性溶媒(好ましくは無水DMF)中で、窒素
雰囲気下周囲温度で、NaHのような塩基を用いて、アルキルハライドまたはア
ルケニルハライドと共にO−アルキル化する。シクロヘキセノン官能基からフェ
ノール官能基への芳香族化のプロセスは、テトラヒドロカルバゾール中間体(6
0)を、無水溶媒(例えば、1,4−ジオキサンまたはDMF)中で、ベンゼン
スルフィン酸メチルの存在下で、NaHのような塩基を用いて処理することによ
り行われてケトスルホキシド誘導体を形成することができる。約100℃で1〜
2時間加熱することにより、ケトスルホキシド誘導体(60)を、フェノール誘
導体(61)へと変換する。エステル(61)のアミド(62)への変換は、(
61)の溶液を非プロトン性極性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中でアン
モニアガスを用いて処理することにより達成することができる。例えば、ブロモ
酢酸メチルを用いる(62)のフェノール性O−アルキル化は、無水DMF中で
、周囲温度で、塩基としてCsCOまたはKCOを用いて行って、(6
3)を形成することができる。##所望の生成物(64)は、HO/CH
H/THF溶液中で塩基としてLiOHまたはNaOHを用いて、50℃で1〜
2時間の間、エステル(63)の塩基性化水分解を行うことにより誘導され得る
The starting material (20) is O-alkylated with an alkyl or alkenyl halide in aprotic solvent (preferably anhydrous DMF) at ambient temperature under nitrogen atmosphere and with a base such as NaH. . The process of aromatization of cyclohexenone functional groups to phenol functional groups is described by the tetrahydrocarbazole intermediate (6
0) is treated with a base such as NaH in an anhydrous solvent (eg 1,4-dioxane or DMF) in the presence of methyl benzenesulfinate to form a ketosulfoxide derivative. be able to. 1 ~ at about 100 ℃
The keto sulfoxide derivative (60) is converted into the phenol derivative (61) by heating for 2 hours. Conversion of ester (61) to amide (62) is
This can be achieved by treating the solution of 61) with ammonia gas in an aprotic polar solvent (eg tetrahydrofuran). For example, the phenolic O-alkylation of (62) with methyl bromoacetate is carried out in anhydrous DMF at ambient temperature with Cs 2 CO 3 or K 2 CO 3 as the base (6
3) can be formed. ## The desired product (64) is H 2 O / CH 3 O.
Using LiOH or NaOH as base in H / THF solution at 50 ° C.
It can be derived by performing a basified water splitting of ester (63) for 2 hours.

【0195】 R22が−(C−C)アルコキシ(C−C)アルケニルである場合、
二重結合の水素化は、水素雰囲気下で触媒としてPtOを用いてTHF中で(
63)を処理することにより行われ得る。次いで、上記の反応式III(g)に
記載のように、塩基としてLiOHまたはNaOHを用いる、HO/CH
H/THF溶液中での50℃で1〜2時間の間、エステル(63)を塩基性化水
分解することにより所望の生成物を誘導することができる。
When R 22 is — (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkenyl,
The hydrogenation of the double bond is carried out in THF (PtO 2 as catalyst under hydrogen atmosphere (
63) can be carried out. Then H 2 O / CH 3 O, using LiOH or NaOH as the base, as described in Scheme III (g) above.
The desired product can be derived by basifying water splitting of ester (63) in H / THF solution at 50 ° C. for 1-2 hours.

【0196】 式Ieの化合物(式中、A環はフェニルであり、Z中のヘテロ原子は硫黄、酸
素または窒素である)は、以下の反応式IV(a)〜(f)に記載のとおりに製
造することができる。
The compound of formula Ie, wherein the A ring is phenyl and the heteroatom in Z is sulfur, oxygen or nitrogen, is as described below in Schemes IV (a)-(f). Can be manufactured.

【0197】[0197]

【化221】 [ PGは酸保護基である。 Xはハロである。 R3(a)はH、−O(C−C)アルキル、ハロ、−(C−C)アル
キル、フェニル、−(C−C)アルキルフェニル、−(C−C)アルキ
ル、ハロまたは−CFで置換されているフェニル、−CHOSi(C−C )アルキル、フリル、チオフェニル、−(C−C)ヒドロキシアルキルま
たは−(CH(式中、RはH、−NR10、−CNまたはフェ
ニル(ここで、RおよびR10は独立して、−(C−C)アルキルまたは
−フェニル(C−C)アルキルである)であり、nは1〜8である)である
]。
[Chemical 221] [PG is an acid protecting group.   X is halo.   R3 (a)Is H, -O (C1-CFour) Alkyl, halo,-(C1-C6) Al
Kill, phenyl,-(C1-CFour) Alkylphenyl,-(C1-C6) Archi
Le, halo or -CFThreePhenyl substituted with, -CHTwoOSi (C1-C 6 ) Alkyl, furyl, thiophenyl,-(C1-C6) Hydroxyalkyl
Or- (CHTwo)nR8(In the formula, R8Is H, -NR9R10, -CN or Fe
Nil (where R9And R10Independently,-(C1-CFour) Alkyl or
-Phenyl (C1-CFour) Is alkyl) and n is 1-8).
].

【0198】 インドール−3−酢酸エステル(101)(参考文献10)を、アルカリ金属
アミドおよびベンジルオキシメチルクロリドを用いて処理することによりアルキ
ル化して(102)を得、これを触媒的水素化によりアルコール(103)へと
変換する。アルコールをアルキル化してホルムアルデヒドアセタール(104)
を得、これをルイス酸により環形成させてピラノ[3,4−b]インドール(1
05)を得る。メチルクロロアルミニウムアミドによりエステルをアミド(10
6)へと変換し、次いで三臭化ホウ素を用いてフェノール(107)へと変換す
る。フェノールをO−アルキル化して(108)を得、これを酸(109)へと
加水分解する。
Indole-3-acetic acid ester (101) (reference 10) is alkylated by treatment with alkali metal amides and benzyloxymethyl chloride to give (102), which is catalytically hydrogenated. Convert to alcohol (103). Formaldehyde acetal by alkylating alcohol (104)
Which is then ring formed with a Lewis acid to give pyrano [3,4-b] indole (1
05) is obtained. The ester was converted to the amide (10
6) followed by conversion to phenol (107) with boron tribromide. The phenol is O-alkylated to give (108), which is hydrolyzed to the acid (109).

【0199】 10) Dillard,R.ら、J,Med Chem.39巻、26号、
5119−5136。
10) Dillard, R .; Et al., J, Med Chem. Volume 39, Issue 26,
5119-5136.

【0200】[0200]

【化222】 [ PGは酸保護基であり、 Wはハロ、アルキルまたはアリールスルホニルであり、 R3(a)はH、−O(C−C)アルキル、ハロ、−(C−C)アル
キル、フェニル、−(C−C)アルキルフェニル、−(C−C)アルキ
ル、ハロまたは−CFで置換されているフェニル、−CHOSi(C−C )アルキル、フリル、チオフェニル、−(C−C)ヒドロキシアルキルま
たは−(CH(式中、RはH、−NR10、−CNまたはフェ
ニル(ここで、RおよびR10は独立して、−(C−C)アルキルまたは
−フェニル(C−C)アルキルである)であり、nは1〜8である)である
]。
[Chemical 222] [PG is an acid protecting group,   W is halo, alkyl or arylsulfonyl,   R3 (a)Is H, -O (C1-CFour) Alkyl, halo,-(C1-C6) Al
Kill, phenyl,-(C1-CFour) Alkylphenyl,-(C1-C6) Archi
Le, halo or -CFThreePhenyl substituted with, -CHTwoOSi (C1-C 6 ) Alkyl, furyl, thiophenyl,-(C1-C6) Hydroxyalkyl
Or- (CHTwo)nR8(In the formula, R8Is H, -NR9R10, -CN or Fe
Nil (where R9And R10Independently,-(C1-CFour) Alkyl or
-Phenyl (C1-CFour) Is alkyl) and n is 1-8).
].

【0201】 このアルコール(103)のアルデヒドおよび酸との反応は、ピラノインドー
ル(110)を生じる。
Reaction of this alcohol (103) with aldehydes and acids gives pyranoindole (110).

【0202】 (103)のヒドロキシル官能基のハライドまたはスルフェート官能基への変
換は、トリフェニルホスフィンおよびCHX(ここで、Xはハロゲンである)
での処理により達成され、式(111)(式中、Xはハライドである)の化合物
を作製するか、またはトリエチルアミンおよびメタンスルホニルクロリドとの処
理によりスルホネートを作製する。チオール酢酸のナトリウム塩での置換により
(114)を生じ、次いでこれは塩基によりチオール(115)へと加水分解さ
れ、適切に置換されているアルデヒドおよび酸と反応させてチオピラノインドー
ル(116)を作製する。
Conversion of the hydroxyl functionality of (103) to a halide or sulfate functionality is accomplished by triphenylphosphine and CH 3 X, where X is a halogen.
A compound of formula (111) is prepared, where X is a halide, or a sulfonate is prepared by treatment with triethylamine and methanesulfonyl chloride. Displacement of the sodium salt of thiolacetic acid yields (114), which is then hydrolyzed by a base to the thiol (115), which is reacted with an appropriately substituted aldehyde and acid to give thiopyranoindole (116). To make.

【0203】 また、中間体(111)をアジ化ナトリウムと反応させてアジ化誘導体(11
2)を得、これを水素により触媒的に還元させてアミンを得、これをカルボリン
(113)へとアルデヒドおよび酸を用いて変換する。
In addition, the intermediate (111) is reacted with sodium azide to give the azide derivative (11
2) which is catalytically reduced with hydrogen to give the amine which is converted to carboline (113) with aldehyde and acid.

【0204】 中間体(113)、(110)および(116)を、水素化ナトリウムおよび
適切に置換されたアルキルハライドXCHを用いて、N−アルキル化して
もよい。
Intermediates (113), (110) and (116) may be N-alkylated with sodium hydride and the appropriately substituted alkyl halide XCH 2 R 4 .

【0205】[0205]

【化223】 [Chemical formula 223]

【化224】 [ PGは酸保護基であり、 R3(a)は上記のとおりである。][Chemical formula 224] [PG is an acid protecting group and R 3 (a) is as described above. ]

【0206】 4−メトキシインドール(117)を、エポキシプロピオネートを用いてのア
ルキル化により、インドール酢酸誘導体(118)へと変換する。(118)を
臭化試薬を用いて処理することにより、ブロモ異性体(119)および(120
)の混合物を得、これを塩基処理することによりスピロ化合物(121)を得る
。(121)をベンジルブロミドと共に加熱することにより、異性体性ブロモ化
合物(122)および(123)の混合物を得、これをチオ酢酸カリウムと反応
させて異性体の混合物を得、これから(124)を分離することができる。チオ
エステル生成物の加溶媒分解により、チオール(125)を得、これをアルキル
化して(126)を得る。ルイス酸は(126)をチオピラノ[3,4−b]イ
ンドール(127)へと変換する。エステル官能基をメチルクロロアルミニウム
アミドを用いてアミドへと変換し、メチルエーテルを三臭化ホウ素により切断し
、生成物であるフェノールをブロモ酢酸エステルを用いてO−アルキル化して(
130)を得、これを(131)へと加水分解する。
4-Methoxyindole (117) is converted to the indole acetic acid derivative (118) by alkylation with epoxypropionate. Treatment of (118) with a bromide reagent gave bromo isomers (119) and (120).
) Is obtained, and the spiro compound (121) is obtained by treating the mixture with a base. Heating (121) with benzyl bromide gave a mixture of isomeric bromo compounds (122) and (123) which was reacted with potassium thioacetate to give a mixture of isomers from which (124) Can be separated. Solvolysis of the thioester product gives the thiol (125), which is alkylated to give (126). Lewis acids convert (126) to thiopyrano [3,4-b] indole (127). The ester functional group was converted to the amide using methylchloroaluminum amide, the methyl ether was cleaved with boron tribromide, and the product phenol was O-alkylated with bromoacetic acid ester (
130), which is hydrolyzed to (131).

【0207】[0207]

【化225】 [ Xはハロであり、 R3(a)は上記の反応式I(a)の通りであり、 Rは−(CH)mRである]。[Chemical formula 225] [X is halo, R 3 (a) is as in Reaction Formula I (a) above, and R is — (CH 2 ) mR 5 ].

【0208】[0208]

【0209】 (132)を、tert−ブチルジメチルシリルクロリドおよびイミダゾール
を用いて、非プロトン性極性溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたは塩化メチ
レン)中で処理することにより酸素を保護して、(133)を達成する。
Oxygen protection by treating (132) with tert-butyldimethylsilyl chloride and imidazole in an aprotic polar solvent such as tetrahydrofuran or methylene chloride to achieve (133). To do.

【0210】 10℃から、室温まで昇温する温度で、n−ブチルリチウム(n−butyl
lithum)次いで塩化亜鉛での処理、続いて適切なハロアルキルエステル(
例えば、メチルまたはエチルブロモアセテート)を用いる反応により、インドー
ル(133)の3−位のアルキル化を、達成する。好ましくは、反応は、室温で
、適切な非プロトン性極性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で行う。
At a temperature rising from 10 ° C. to room temperature, n-butyllithium (n-butyl)
Lithum) followed by treatment with zinc chloride, followed by the appropriate haloalkyl ester (
Alkylation at the 3-position of the indole (133) is accomplished by reaction with, for example, methyl or ethyl bromoacetate. Preferably, the reaction is carried out at room temperature in a suitable aprotic polar solvent (eg tetrahydrofuran).

【0211】 次いで、(134)を適切なアルキルハライドと、ビス(トリメチルシリル)
アミドカリウムの存在下で反応させることによりインドール窒素のアルキル化を
達成して、(135)を製造する。
Then (134) is treated with the appropriate alkyl halide and bis (trimethylsilyl)
Alkylation of the indole nitrogen is achieved by reacting in the presence of potassium amide to produce (135).

【0212】 ビス(トリメチルシリル)アミドカリウムおよびトリメチルシリルクロリドを
用いて処理することにより、(135)のエステル官能基を、トリメチルシリル
ケトンアセタール(136)へと変換する。ケテンアセタール(136)をビス
(クロロメチル)スルフィドおよび臭化亜鉛と塩化メチレン中で処理することに
より、環形成させた生成物(137)を得る。アミド(138)への変換は、メ
チルクロロアルミニウムアミドを用いるバインレブ(Weinreb)反応によ
り達成することができる。テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)の
ようなフッ化物供給源を用いる酸素保護基の除去、および、得られたアニオンと
、例えばブロモ酢酸エチルとの付随反応によりエステル(139)を生じる。エ
ステルの脱保護により、所望の酸(140)が生じる。
The ester functionality of (135) is converted to the trimethylsilylketone acetal (136) by treatment with potassium bis (trimethylsilyl) amide and trimethylsilyl chloride. Treatment of the ketene acetal (136) with bis (chloromethyl) sulfide and zinc bromide in methylene chloride gives the cyclized product (137). Conversion to the amide (138) can be accomplished by the Weinreb reaction with methylchloroaluminum amide. Removal of the oxygen protecting group using a fluoride source such as tetrabutylammonium fluoride (TBAF) and concomitant reaction of the resulting anion with, for example, ethyl bromoacetate yields ester (139). Deprotection of the ester yields the desired acid (140).

【0213】[0213]

【化226】 [ R3(a)は上記の反応式I(a)の通りであり、 Rは反応式IV(d)に記載の通りである]。[Chemical formula 226] [R 3 (a) is as described above in Reaction Formula I (a), and R is as described in Reaction Formula IV (d)].

【0214】 ケテンアセタール(136)をビス(クロロメチル)エーテルおよび臭化亜鉛
とともに塩化メチレン中で処理することにより、環形成した生成物(141)を
得る。アミド(142)への変換により、メチルクロロアルミニウムアミドとの
バインレブ反応が達成され得る。テトラブチルアンモニウムフルオリドのような
フッ化物供給源を用いる酸素保護基の除去、および、得られたアニオンとブロモ
酢酸エチルとの付随反応によりエステル(143)を生じる。エステルの脱保護
により、所望の酸(144)が生じる。
Treatment of the ketene acetal (136) with bis (chloromethyl) ether and zinc bromide in methylene chloride gives the ring-formed product (141). By conversion to the amide (142), the Vinelev reaction with methylchloroaluminum amide can be achieved. Removal of the oxygen protecting group using a fluoride source such as tetrabutylammonium fluoride and concomitant reaction of the resulting anion with ethyl bromoacetate yields ester (143). Deprotection of the ester yields the desired acid (144).

【0215】[0215]

【化227】 [Chemical 227]

【化228】 [Chemical 228]

【0216】 塩基性条件下での、ハロゲン化アルキルを用いての市販の4−メトキシインド
ール(231)のN−アルキル化により、N−アルキルインドール(232)を
得る。適切な塩化酸とのアシル化により、グリオキサレートエステル生成物(2
33)を得、これを種々の水素化物還元剤を用いて還元して中間体アルコール(
234)を得ることができる。アルコールの適切な脱離基への変換、および硫黄
求核原子での置換によりチオエーテル生成物(235)を得る。塩化酸への変換
および自発的な環形成により、チオケトン生成物(236)を得る。エステルの
切断は塩基性条件下でもたらされて対応する酸を生じ、これ塩化酸の形成および
は適切なアミンとの反応の際にアミド生成物(237)を生じる。メチルエーテ
ルの切断によりフェノール(238)が生じ、これは塩基性条件下でアルキルハ
ライドを用いてアルキル化されてO−アルキル化生成物(239)を生じる。塩
基性条件下でのエステルの切断により、所望の生成物(240)を生じる。ある
いは、水素化物還元剤を用いるベンジルケトンの還元、および続いての得られた
アルコールの脱酸素化により、脱酸素型生成物(244)を得る。オキシ酢酸エ
ステルの切断は、塩基性条件下で進行して所望のオキシ酢酸(242)を生じる
N-Alkylation of the commercially available 4-methoxyindole (231) with an alkyl halide under basic conditions gives the N-alkylindole (232). Glyoxalate ester product (2
33), which is reduced with various hydride reducing agents to give an intermediate alcohol (
234) can be obtained. Conversion of the alcohol to the appropriate leaving group and displacement with a sulfur nucleophile gives the thioether product (235). Conversion to the hydrochloric acid and spontaneous ring formation gives the thioketone product (236). Cleavage of the ester is effected under basic conditions to yield the corresponding acid, which upon formation of the chloric acid and reaction with the appropriate amine yields the amide product (237). Cleavage of the methyl ether gives phenol (238), which under basic conditions is alkylated with an alkyl halide to give the O-alkylated product (239). Cleavage of the ester under basic conditions yields the desired product (240). Alternatively, reduction of benzyl ketone with a hydride reducing agent, and subsequent deoxygenation of the resulting alcohol gives the deoxygenated product (244). Cleavage of the oxyacetic acid ester proceeds under basic conditions to yield the desired oxyacetic acid (242).

【0217】 Zが芳香族または窒素を有するヘテロ環式環である化合物は、以下の反応式V
g(a)〜(e)に記載されるように製造することができる。
A compound in which Z is an aromatic or a heterocyclic ring having nitrogen has the following reaction formula V
It can be prepared as described in g (a)-(e).

【0218】[0218]

【化229】 [Chemical formula 229]

【0219】 置換型ハロアニリン(145)をN−ベンジル−3−ピペリドンと縮合させて
エナミン(146)を得る。閉環は、(146)を酢酸パラジウム(II)で処
理することによりもたらされ、得られた生成物を臭化シアンで処理することによ
り(147)へと変換する。(147)のアルキル化は、塩基として水素化ナト
リウムを用いて適切な臭化アルキルで処理することにより達成される。塩基性過
酸化水素を用いての、標準的条件下でのこのN−アルキル型生成物の加水分解に
より、(148)を得る。(148)の脱メチル化は、塩化メチレン中での三臭
化ホウ素での処理により行われる。得られたフェノール(149)は、塩基存在
下でのブロモ酢酸メチルでのO−アルキル化、水酸化物を用いての加水分解によ
る中間体の塩の作製、次いでこれを水性酸中でプロトン化することによる所望の
δ−カルボリン(150)の作製という、標準的な手順で変換される。
The substituted haloaniline (145) is condensed with N-benzyl-3-piperidone to give the enamine (146). Ring closure results from treatment of (146) with palladium (II) acetate and conversion of the resulting product to (147) by treatment with cyanogen bromide. Alkylation of (147) is achieved by treatment with the appropriate alkyl bromide using sodium hydride as the base. Hydrolysis of this N-alkyl type product under standard conditions with basic hydrogen peroxide gives (148). Demethylation of (148) is carried out by treatment with boron tribromide in methylene chloride. The resulting phenol (149) was O-alkylated with methyl bromoacetate in the presence of a base, hydrolyzed with a hydroxide to form an intermediate salt, which was then protonated in aqueous acid. Conversion of the desired δ-carboline (150) by

【0220】[0220]

【化230】 [ Xはハロであり、 Rは上記の反応式IV(d)の通りであり、 R3(a)は上記の反応式I(a)の通りである]。[Chemical 230] [X is halo, R is as in Scheme IV (d) above, and R 3 (a) is as in Scheme I (a) above].

【0221】 反応式IV(d)に記載のように製造したケテンアセタール(136)を、ベ
ンジルビス(メトキシメチル)アミンと、塩化亜鉛の存在下で反応させて、テト
ラヒドロ−β−カルボリン(151)を得る。
Ketene acetal (136), prepared as described in Scheme IV (d), was reacted with benzylbis (methoxymethyl) amine in the presence of zinc chloride to give tetrahydro-β-carboline (151). obtain.

【0222】 水酸化リチウムを用いての(151)の処理、塩酸での中和、および続いて1
−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩およびア
ンモニアでの処理により、R20が水素である脱シリル化型アミド(152)を
得、これを、例えばエチルブロモアセテートを用いてアルキル化することにより
、エステル(153)を得ることができる。
Treatment of (151) with lithium hydroxide, neutralization with hydrochloric acid and subsequent 1
- (3-dimethylaminopropyl) -3-treatment with ethyl carbodiimide hydrochloride and ammonia, R 20 is to give the desilylated form amide (152) which is a hydrogen, alkyl with, for example, ethyl bromoacetate this By esterification, the ester (153) can be obtained.

【0223】 あるいは、適切なバインレブ試薬を用いての(115)の処理によりアミド(
152)(R20はt−ブチルジメチルシリルである)を得、これを、テトラ−
n−ブチルアンモニウムフッ化物を用いて脱シリル化し、そして例えば、ブロモ
酢酸エチルを用いてアルキル化してエステル(153)を得る。水酸化リチウム
媒介性加水分解により酸(154)を得、これを適切な触媒で、塩酸の存在下で
水素化してテトラヒドロ−β−カルボリンを塩酸塩(155)として得る。次い
で、カルビトール中で炭素担持パラジウムと共に還流することにより化合物(1
55)を芳香族化して、β−カルボリン(156)を得る。
Alternatively, treatment of (115) with an appropriate Vinelev reagent provides the amide (
152) (R 20 is t-butyldimethylsilyl), which is converted to tetra-
Desilylation with n-butylammonium fluoride and alkylation with, for example, ethyl bromoacetate gives ester (153). Lithium hydroxide mediated hydrolysis gives the acid (154) which is hydrogenated with a suitable catalyst in the presence of hydrochloric acid to give tetrahydro-β-carboline as the hydrochloride salt (155). Then, the compound (1
Aromatization of 55) gives β-carboline (156).

【0224】[0224]

【化231】 [ Xはハロであり、 Rは上記の反応式IV(d)の通りであり、 R3(a)は上記の反応式I(a)の通りである]。[Chemical formula 231] [X is halo, R is as in Scheme IV (d) above, and R 3 (a) is as in Scheme I (a) above].

【0225】 1ポット反応で、インドール(133)を1当量のn−ブチルリチウム、二酸
化炭素ガス、1当量のt−ブチルリチウムおよび1−ジメチルアミノ−2−ニト
ロエテンを用いて連続的に処理して(157)を得る。ニトロアルケン(157
)をリチウムアルミニウム水素化物を用いてアミン(158)へと還元させ、こ
れを還流エタノール中でメチルグリオキシレート(参考文献9)と共に環形成さ
せてテトラヒドロカルボリン(159)を得る。(159)の両方の窒素のアル
キル化により中間体(160)を導き、これを適切なバインレブ試薬で処理して
アミド(161)を得る。フッ素−補助脱シリル化、および、例えばエチルヨー
ドアセテートを用いるアルキル化により、エステル(162)を得、これを適切
な触媒で水素化し、塩基加水分解することにより酸(163)を得る。(163
)のカルボリン(164)への芳香族化は、炭素担持パラジウムの存在下でカル
ビトール中で還流することにより達成される。
Indole (133) was treated sequentially with 1 equivalent of n-butyllithium, carbon dioxide gas, 1 equivalent of t-butyllithium and 1-dimethylamino-2-nitroethene in a one pot reaction. (157) is obtained. Nitroalkene (157
) Is reduced to the amine (158) with lithium aluminum hydride, which is cyclized with methylglyoxylate (ref. 9) in refluxing ethanol to give tetrahydrocarboline (159). Alkylation of both nitrogens of (159) leads to intermediate (160), which is treated with the appropriate Vinelev reagent to give amide (161). Fluorine-assisted desilylation and alkylation with, for example, ethyl iodoacetate gives ester (162) which is hydrogenated with a suitable catalyst and base hydrolyzed to give acid (163). (163
Aromatization of) to carboline (164) is achieved by refluxing in carbitol in the presence of palladium on carbon.

【0226】 参考文献9 Kelley,T.R.、Schmidt,T.E.、Haggerty,J
.G. A convenient preparation of met
hyl and ethyl glyoxylate,Synthesis、1
972、544−5。
Reference 9 Kelley, T .; R. Schmidt, T .; E. , Haggerty, J
. G. A convenient preparation of met
hyl and ethyl glyoxylate, Synthesis, 1
972, 544-5.

【0227】[0227]

【化232】 [Chemical 232]

【化233】 [Chemical formula 233]

【0228】 市販の酸(170)をリチウムアルミニウムヒドリドを用いて還元させ、クロ
ロクロム酸ピリジニウムを用いて酸化し、塩化t−ブチルジメチルシリルを用い
てシリル化を行って(171)を得る。アジ化ナトリウムを用いて処理すること
によりアジ化物(172)を得、これをニトロメタンおよび水酸化カリウムとエ
タノール中で反応させ、ついで酢酸無水物およびピリジンを用いて処理すること
によりニトロオレフィン(173)を得る。キシレン中で加熱することにより環
形成を誘発させてインドール(174)を作製する。例えば、ヨウ化ベンジルお
よび水素化ナトリウムを用いるアルキル化により(175)を得、これを炭素担
ジパラジウムの存在下で水素化してアミン(176)を得る。市販のオキサロ酢
酸モノエチルエステルの酸塩化物とのアシル化により(177)を得、これをラ
クタム(178)へと熱的に環形成させる。ラクタムカルボニルの選択的還元を
、NaBHを用いる処理により達成してアミン(179)を作製すること
ができる。
Commercially available acid (170) is reduced with lithium aluminum hydride, oxidized with pyridinium chlorochromate and silylated with t-butyldimethylsilyl chloride to give (171). Treatment with sodium azide gave the azide (172), which was reacted with nitromethane and potassium hydroxide in ethanol, followed by treatment with acetic anhydride and pyridine to give the nitroolefin (173). To get Ring formation is induced by heating in xylene to make the indole (174). For example, alkylation with benzyl iodide and sodium hydride gives (175), which is hydrogenated in the presence of dipalladium on carbon to give amine (176). Acylation of commercial oxaloacetic acid monoethyl ester with acid chloride gives (177) which is thermally cyclized to the lactam (178). Selective reduction of the lactam carbonyl can be achieved by treatment with NaBH 2 S 3 to make amine (179).

【0229】 アミン(179)をジ−t−ブチルジカーボネートおよびピリジンを用いて保
護することにより(180)を作製し、これを適切なバインレブ試薬を介してア
ミド(181)へと変換する。フッ化物補助脱シリル化、例えば、エチルヨード
アセテートおよび炭酸カリウムを用いるアルキル化、塩基加水分解、ならびに酸
加水分解によりテトラヒドロ−アルファ−カルボリン(182)を作製する。
Protection of the amine (179) with di-t-butyldicarbonate and pyridine creates (180), which is converted to the amide (181) via the appropriate Vinelev reagent. Tetrahydro-alpha-carbolines (182) are made by fluoride-assisted desilylation, eg, alkylation with ethyl iodoacetate and potassium carbonate, base hydrolysis, and acid hydrolysis.

【0230】 あるいは、カルビトール中、または他の適切な高沸点溶媒中でアミン(179
)を還流することにより芳香族化してアルファ−カルボリン(183)を得、こ
れを適切なバインレブ試薬を介してアミド(184)へと変換する。フッ化物補
助脱シリル化、エチルヨードアセテートおよび炭酸カリウムを用いるアルキル化
、ならびに上記の塩基加水分解により、アルファ−カルボリン(185)を得る
Alternatively, the amine (179) in carbitol, or in another suitable high boiling solvent.
Is refluxed to give the alpha-carboline (183), which is converted to the amide (184) via the appropriate Vinelev reagent. Fluoride assisted desilylation, alkylation with ethyl iodoacetate and potassium carbonate, and base hydrolysis as described above gives alpha-carboline (185).

【0231】[0231]

【化234】 [ Xはハロであり、 R3(a)は上記の通りである]。[Chemical formula 234] [X is halo and R 3 (a) is as described above].

【0232】 反応式V(e)は、記載した反応順によりδ−カルボリン(198)を提供す
る。2−カルボエトキシインドール(190)のN−アルキル化、続いて標準的
な2炭素ホモロゲーション配列(homologation sequence
)により、2−(3−プロペン酸)インドール(194)を提供する。この配列
により、アルデヒド(193)のマロン酸との縮合は、ピリジンおよびピペリジ
ンの混合物を塩基として利用した。メチルエステルの形成および水素化(195
)の後、ビス(2,2,2−トリクロロエチル)アゾジカルボキシレート(BT
CEAD)で処理し、続いて酢酸中の亜鉛での処理により閉環させた(196)
。環状アミドのリチウムアルミニウムヒドリドでの還元、続いてのトリメチルシ
リルイソシアネートでの処理により、ウレア(197)を得た。所望のd−カル
ボリン(198)への変換は、脱メチル化、続いてのアルキル化およびエステル
加水分解工程の通常の条件下で達成した。
Scheme V (e) provides δ-carboline (198) according to the reaction sequence described. N-alkylation of 2-carboethoxyindole (190), followed by a standard two carbon homologation sequence.
) Provides 2- (3-propenoic acid) indole (194). Due to this sequence, the condensation of aldehyde (193) with malonic acid utilized a mixture of pyridine and piperidine as the base. Formation and hydrogenation of methyl ester (195
) Followed by bis (2,2,2-trichloroethyl) azodicarboxylate (BT
(CEAD) followed by ring closure by treatment with zinc in acetic acid (196)
. Reduction of the cyclic amide with lithium aluminum hydride followed by treatment with trimethylsilyl isocyanate gave urea (197). Conversion to the desired d-carboline (198) was accomplished under the usual conditions of demethylation followed by alkylation and ester hydrolysis steps.

【0233】 逆インドール、すなわち、Bが炭素であり、Dが窒素である化合物は、以下の
反応式VIgに記載のように製造することができる。
The inverted indole, a compound in which B is carbon and D is nitrogen, can be prepared as described in Scheme VIg below.

【0234】[0234]

【化235】 アリールヒドラジン(200)を置換プロピオンアルデヒドと縮合してヒドラ
ゾンを形成し、これを室温での三塩化リンとの処理によりインドール(201)
へと環形成させる(参考文献1)。インドールを、水素化ナトリウムのような塩
基およびα−ブロモエステルとの反応によりN−アルキル化させてインドール(
202)を得、これをルイス酸(例えば、塩化アルミニウム)またはラジカル開
始剤(例えば、水素化トリブチルスズ)によりテトラヒドロカルバゾール(20
3)へと環形成させる。化合物(203)を、例えば、カルビトールのような溶
媒中でPd/Cの存在下で還流することによりカルバゾールへと変換することが
できる。
[Chemical formula 235] Aryl hydrazine (200) is condensed with a substituted propionaldehyde to form a hydrazone, which is treated with phosphorus trichloride at room temperature to give an indole (201).
To form a ring (reference 1). The indole is N-alkylated by reaction with a base such as sodium hydride and the α-bromo ester to give the indole (
202), which is treated with a Lewis acid (eg aluminum chloride) or a radical initiator (eg tributyltin hydride) to give tetrahydrocarbazole (20).
3) to form a ring. Compound (203) can be converted to carbazole by refluxing in the presence of Pd / C in a solvent such as carbitol.

【0235】 Aがピリジルである式Iの化合物は、以下の反応式VIIg(a)〜(b)に
記載されるように製造することができる。
Compounds of formula I where A is pyridyl can be prepared as described in Schemes VIIg (a)-(b) below.

【0236】[0236]

【化236】 [ Xはハロであり、 Rは(CHである]。[Chemical 236] [X is halo, R is (CH 2) m R 5] .

【0237】 市販の4−クロロインドール(210)を3当量のt−ブチルリチウムで処理
し、続いて二酸化炭素、1当量のn−ブチルリチウム、1−ジメチルアミノ−2
−ニトロエテンおよび酸を用いて処理してカルボン酸(211)を得、これをエ
ステル化して(212)を得ることできる。1位をアルキル化し、続いて水素化
することによりアミノエチルインドール(214)を得る。ホスゲンを用いて(
215)へと環形成させ、続いて芳香族化してカルボリン(216)を得る。(
216)を適切なバインレブ試薬を用いて処理することにより、アミド(217
)を得、これを例えば、ブロモ酢酸エチルを用いてアルキル化し、水酸化ナトリ
ウムを用いてけん化してカルボリン(218)を得ることができる。
Commercially available 4-chloroindole (210) was treated with 3 equivalents of t-butyllithium, followed by carbon dioxide, 1 equivalent of n-butyllithium, 1-dimethylamino-2.
Treatment with nitroethene and acid can give the carboxylic acid (211) which can be esterified to give (212). Alkylation at position 1 followed by hydrogenation gives aminoethylindole (214). With phosgene (
Cyclization to 215) followed by aromatization to give carboline (216). (
216) was treated with the appropriate Vinelev reagent to give the amide (217
) Which can be alkylated with, for example, ethyl bromoacetate and saponified with sodium hydroxide to give the carboline (218).

【0238】[0238]

【化237】 [ R(a)は反応式I(a)において定義される通りであり、 Xはハロであり、ならびに、 Rは(CHである]。[Chemical 237] [R 3 (a) is as defined in Scheme I (a), X is halo, and R is (CH 2 ) m R 5 ].

【0239】 1,3−ジオン構造物(228)は市販されているか、あるいは既知の技術によ
り市販の出発物質から容易に製造できる。アニリン誘導体(220)(X=Cl
、Br、またはI)の製造は、不活性溶媒、例えばエタノール中、還元剤、例え
ば塩酸中SnClを用いる処理か、あるいは水素ガスおよび硫化白金−炭素ま
たはパラジウム−炭素を用いる水素化によって、適当に置換された安息香酸誘導
体を対応するアニリンに還元することによって行う。(228)のアミノ基を適
当な保護基、例えばカルボエトキシル、ベンジル、CBZ(ベンジルオキシカル
ボニル)またはBOC(tert−ブトキシカルボニル)保護基などで保護する
The 1,3-dione structure (228) is either commercially available or can be readily prepared by known techniques from commercially available starting materials. Aniline derivative (220) (X = Cl
, Br, or I) is suitably prepared by treatment with an inert solvent such as ethanol, a reducing agent such as SnCl 2 in hydrochloric acid, or by hydrogenation with hydrogen gas and sulfided platinum-carbon or palladium-carbon. By reducing the benzoic acid derivative substituted in to the corresponding aniline. The amino group of (228) is protected with a suitable protecting group such as carboethoxy, benzyl, CBZ (benzyloxycarbonyl) or BOC (tert-butoxycarbonyl) protecting group.

【0240】 ジオン(228)およびアニリン誘導体(220)を、Chenら(Ref
10)またはYangら(Ref 11)の一般的手法にしたがい、非妨害性溶
媒、例えばメタノール、トルエン、またはメチレンクロライドを用いるか、ある
いは用いず、酸、例えばp−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸を用い
るか、あるいは用いず、N−クロロスクシンイミドおよびジメチルスルフィドを
用いるか、あるいは用いずに縮合させ、カップリングされた生成物(221)を
得る。
Dione (228) and aniline derivative (220) were prepared according to Chen et al. (Ref.
10) or according to the general procedure of Yang et al. (Ref 11), with or without non-interfering solvents such as methanol, toluene, or methylene chloride, with an acid such as p-toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid. Condensation with or without N-chlorosuccinimide and dimethyl sulfide, with or without N-chlorosuccinimide and dimethyl sulphide, gives the coupled product (221).

【0241】 Yangら(Ref 8)の一般的手法にしたがい、塩基性条件下、不活性溶
媒中、銅(I)塩を用いて化合物(221)を環化する。この誘導体(221)
を不活性溶媒、例えばHMPA中、0〜25℃の温度で塩基、例えば水素化ナト
リウムで処理する。銅(I)塩、例えばヨウ化銅(I)を加え、得られた混合物
を25〜150℃の温度で1〜48時間攪拌し、化合物(222)を得る。
Compound (221) is cyclized with a copper (I) salt in an inert solvent under basic conditions according to the general procedure of Yang et al. (Ref 8). This derivative (221)
Is treated with a base such as sodium hydride in an inert solvent such as HMPA at a temperature of 0 to 25 ° C. A copper (I) salt such as copper (I) iodide is added, and the resulting mixture is stirred at a temperature of 25 to 150 ° C. for 1 to 48 hours to obtain a compound (222).

【0242】 化合物(221)はまた、Chenら(Ref 10)の一般的手法にしたが
って環化してもよい。誘導体(221)を、不活性溶媒、例えばHMPA中、2
5〜150℃の温度で、塩基、例えば重炭酸ナトリウムおよびパラジウム触媒、
例えばPd(PPhで処理し、化合物(222)を得る。
Compound (221) may also be cyclized according to the general procedure of Chen et al. (Ref 10). Derivative (221) was treated with 2 in an inert solvent such as HMPA.
A base such as sodium bicarbonate and a palladium catalyst at a temperature of 5 to 150 ° C.,
For example, treatment with Pd (PPh 3 ) 4 gives compound (222).

【0243】 好ましい方法では、中間体(171)を、DMF/アセトニトリルの共溶媒を
用い、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、遷移金属触媒、例えばPd(O
Ac)(O−tol)Pで処理し、(222)を製造する。
In a preferred method, intermediate (171) is treated with a transition metal catalyst such as Pd (O) using a DMF / acetonitrile cosolvent in the presence of a base such as triethylamine.
Treatment with Ac) 2 (O-tol) 3 P produces (222).

【0244】 化合物(222)を、非妨害性溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはジメ
チルスルホキシド中、塩基、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在
下、適当に置換された安息香酸でN−アルキル化し、ケトン(223)を得る。
二工程において、ワンポット方法(222)を、非妨害性溶媒、例えばカルビト
ールまたはシメン中、酢酸およびパラジウム−炭素で処理し、次いで水素ガスお
よびパラジウム−炭素で処理することによって芳香族化し、窒素保護基を開裂さ
せ、フェノール誘導体(224)を製造する。
Compound (222) is N-alkylated with a suitably substituted benzoic acid in the presence of a base such as sodium hydride or potassium carbonate in a non-interfering solvent such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide to give a ketone ( 223) is obtained.
In a two-step process, the one-pot method (222) is aromatized by treatment with acetic acid and palladium-carbon in a non-interfering solvent such as carbitol or cymene, followed by hydrogen gas and palladium-carbon, and nitrogen protection. The group is cleaved to produce the phenol derivative (224).

【0245】 標準的条件下、0〜110℃の温度で、不活性溶媒、例えば水またはアルコー
ル、好ましくはメタノール中アンモニア(好ましい)、またはアンモニウム塩、
例えば酢酸アンモニウムを用いるか、あるいは不活性溶媒、例えばトルエン中、
MeClAlNHを用いて、エステル(224)を対応するアミド(225)
に変換する。化合物38のフェノール性酸素を、不活性溶媒、例えばジメチルホ
ルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、塩基、例えば炭酸セシウム、炭酸カ
リウムまたはナトリウムの存在下、適当なハロエステル、例えばメチルブロモア
セテートを用いてアルキル化し、エステル−アミド(226)を得る。他のハロ
エステル、例えばエチルブロモアセテート、プロピルブロモアセテート、ブチル
ブロモアセテートなどを用いて、対応するエステルを製造できる。
Under standard conditions at a temperature of 0 to 110 ° C., an inert solvent such as water or an alcohol, preferably ammonia in methanol (preferred), or an ammonium salt,
For example using ammonium acetate or in an inert solvent such as toluene,
The ester (224) was converted to the corresponding amide (225) using MeClAlNH 2.
Convert to. Alkylation of the phenolic oxygen of compound 38 with an appropriate haloester such as methyl bromoacetate in an inert solvent such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide in the presence of a base such as cesium carbonate, potassium or sodium carbonate to form an ester -Obtaining the amide (226). Other haloesters such as ethyl bromoacetate, propyl bromoacetate, butyl bromoacetate and the like can be used to prepare the corresponding ester.

【0246】 不活性溶媒、例えばメタノール−水中、水酸化リチウムを用いて化合物(22
6)を鹸化し、(227)を得る。慣用の技術、例えばクロマトグラフィーまた
は再結晶によって中間体および最終産物を単離精製することができる。位置異性
体産物および中間体は標準的方法、例えば再結晶またはクロマトグラフィーによ
って分離できる。
Compound (22) was prepared using lithium hydroxide in an inert solvent such as methanol-water.
Saponification of 6) gives (227). Intermediates and final products can be isolated and purified by conventional techniques, such as chromatography or recrystallization. Regioisomeric products and intermediates can be separated by standard methods such as recrystallization or chromatography.

【0247】 参考文献: 10) L.−C.Chenら、Synthesis 385 (1995) 11) S.−C.Yangら、Heterocycles,32,2399(
1991)。
References: 10) L.S. -C. Chen et al., Synthesis 385 (1995) 11) S. et al. -C. Yang et al., Heterocycles, 32, 2399 (
1991).

【0248】 h)ピラゾールsPLAインヒビター 本発明の組成物および方法は、ピラゾールsPLAインヒビターを用いて製
造および実施することができ、これは(作成方法とともに)、1997年12月
3日出願の米国特許出願第08/984261号に記載されている(この全開示
内容は引用により本明細書中に包含される)。適当なピラゾール化合物は式(I
h):
H) Pyrazole sPLA 2 Inhibitors The compositions and methods of the present invention can be made and practiced with pyrazole sPLA 2 inhibitors, which (along with the method of making), filed December 3, 1997, USA. No. 08 / 984,261 (the entire disclosure of which is incorporated herein by reference). Suitable pyrazole compounds are of formula (I
h):

【化238】 [式中: Rはフェニル、イソキノリン−3−イル、ピラジニル、ピリジン−2−イル
、第4位が−(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシル、−CNま
たは−(CHCONH(ここにnは0〜2である)で置換されているピ
リジン−2−イルであり; Rはフェニル;−(C−C)アルキル、−CN、ハロ、−NO、CO (C−C)アルキルおよび−CFからなる群から選択される1〜3置換
基で置換されているフェニル;ナフチル;チオフェンまたは、1〜3ハロ基で置
換されているチオフェンであり; Rは水素;フェニル;フェニル(C−C)アルケニル;ピリジル;ナフ
チル;キノリニル;(C−C)アルキルチアゾリル; −(C−C)アルキル、−CN、−CONH、−NO、−CF、ハ
ロ、(C−C)アルコキシ、CO(C−C)アルキル、フェノキシお
よびSR(ここに、Rは−(C−C)アルキルまたはハロフェニルであ
る)からなる群から選択される1〜2置換基で置換されているフェニル; 以下からなる群から選択される1置換基で置換されているフェニル: −O(CH(ここにpは1〜3であり、Rは−CN、−CO
、−CONH、またはテトラゾリルである)、 フェニルおよび −OR(ここにRはシクロペンチル、シクロヘキセニルまたは、ハロまた
は(C−C)アルコキシで置換されているフェニルである);または 2置換基で置換されているフェニルであって、2置換基が、それらが結合して
いるフェニル環といっしょになる場合、メチレンジオキシ環を形成するフェニル
であり;ならびに、 mは1〜5である] で示される化合物または製薬的に許容されるその塩である。
[Chemical 238] [In the formula:   R1Is phenyl, isoquinolin-3-yl, pyrazinyl, pyridin-2-yl
, 4th place is- (C1-CFour) Alkyl, (C1-CFour) Alkoxyl, -CN
Or- (CHTwo)nCONHTwo(Where n is 0 to 2)
Lysine-2-yl;   RTwoIs phenyl;-(C1-CFour) Alkyl, -CN, halo, -NOTwo, CO Two (C1-CFour) Alkyl and -CFThree1-3 substitutions selected from the group consisting of
Phenyl substituted with groups; naphthyl; thiophene or with 1 to 3 halo groups
Thiophene that has been converted;   RThreeIs hydrogen; phenyl; phenyl (CTwo-C6) Alkenyl; Pyridyl; Naph
Chill; quinolinyl; (C1-CFour) Alkyl thiazolyl;   -(C1-CFour) Alkyl, -CN, -CONHTwo, -NOTwo, -CFThree, Ha
B, (C1-CFour) Alkoxy, COTwo(C1-CFour) Alkyl, phenoxy
And SRFour(Here, RFourIs-(C1-CFour) Is alkyl or halophenyl
Phenyl substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of   Phenyl substituted with one substituent selected from the group consisting of:   -O (CHTwo)pR5(Where p is 1 to 3 and R5Is -CN, -COTwoH
, -CONHTwo, Or tetrazolyl),   Phenyl and   -OR6(R here6Is cyclopentyl, cyclohexenyl or halo or
Is (C1-CFour) Phenyl substituted with alkoxy); or   A phenyl substituted with 2 substituents, wherein the 2 substituents are
Phenyl ring, which forms a methylenedioxy ring when combined with
And; and   m is 1 to 5] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【0249】 特に好ましいのは以下のピラゾール型sPLAインヒビターである: 上記式(I)で示される化合物 (式中: Rはピリジン−2−イルまたは、第4位が−(C−C)アルキル、(C −C)アルコキシ、−CNまたは−(CHCONH(ここにnは0
〜2である)で置換されているピリジン−2−イルであり; Rは−(C−C)アルキル、−CN、ハロ、−NO、CO(C
)アルキルおよび−CFからなる群から選択される1〜3置換基で置換さ
れているフェニルであり;ならびに、 Rはフェニル;フェニル(C−C)アルケニル;−(C−C)アル
キル、−CN、−CONH、−NO、−CF、ハロ、(C−C)アル
コキシ、CO(C−C)アルキル、フェノキシおよびSR(ここにR は−(C−C)アルキルまたはハロフェニルからなる群から選択される1ま
たは2置換基で置換されているフェニル; −O(CH(ここにpは
1〜3であり、Rは−CN、−COH、−CONHまたはテトラゾリル)
、フェニルおよび−OR(ここにRはシクロペンチル、シクロヘキセニルま
たは、ハロまたは(C−C)アルコキシで置換されているフェニルからなる
群から選択される1置換基で置換されているフェニル; または2置換基で置換されているフェニルであって、その2置換基が、それら
が結合しているフェニル環といっしょになった場合、メチレンジオキシ環を形成
するフェニルである)。
[0249]   Particularly preferred are the following pyrazole-type sPLATwoIs an inhibitor:   Compound represented by the above formula (I) (In the formula:   R1Is pyridin-2-yl or 4- (C)1-CFour) Alkyl, (C 1 -CFour) Alkoxy, -CN or-(CHTwo)nCONHTwo(Where n is 0
Is pyridin-2-yl substituted with   RTwoIs-(C1-CFour) Alkyl, -CN, halo, -NOTwo, COTwo(C1
CFour) Alkyl and -CFThreeSubstituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
Is phenyl; and   RThreeIs phenyl; phenyl (CTwo-C6) Alkenyl ;-( C1-CFour) Al
Kill, -CN, -CONHTwo, -NOTwo, -CFThree, Halo, (C1-CFour) Al
COXY, COTwo(C1-CFour) Alkyl, phenoxy and SRFour(R hereFour Is-(C1-CFour) One selected from the group consisting of alkyl or halophenyl.
Or phenyl substituted with 2 substituents; -O (CHTwo)pR5(Where p is
1-3, and R5Is -CN, -COTwoH, -CONHTwoOr tetrazolyl)
, Phenyl and -OR6(R here6Is cyclopentyl, cyclohexenyl or
Or halo or (C1-CFour) Consisting of phenyl substituted with alkoxy
Phenyl substituted with one substituent selected from the group;   Or phenyl substituted with 2 substituents, wherein the 2 substituents are
Forms a methylenedioxy ring when combined with a phenyl ring to which is attached
Is phenyl).

【0250】 本発明の方法において有用な、特定の適当なピラゾール型sPLAインヒビ
ターは以下のものである: 以下からなる群から選択される化合物: 3−(2−クロロ−6−メチルフェニルスルホニルアミノ)−4−(2−(4−
アセトアミド)ピリジル)−5−(3−(4−フルオロフェノキシ)ベンジルチ
オ)−(1H)−ピラゾールおよび3−(2,6−ジクロロフェニルスルホニル
アミノ)−4−(2−(4−アセトアミド)ピリジル)−5−(3−(4−フル
オロフェノキシ)ベンジルチオ)−(1H)−ピラゾール。
Certain suitable pyrazole type sPLA 2 inhibitors useful in the methods of the invention are: Compounds selected from the group consisting of: 3- (2-chloro-6-methylphenylsulfonylamino) ) -4- (2- (4-
Acetamido) pyridyl) -5- (3- (4-fluorophenoxy) benzylthio)-(1H) -pyrazole and 3- (2,6-dichlorophenylsulfonylamino) -4- (2- (4-acetamido) pyridyl)- 5- (3- (4-Fluorophenoxy) benzylthio)-(1H) -pyrazole.

【0251】 式Ihで示されるピラゾール化合物は以下の反応式Ihに記載のように製造さ
れる。
The pyrazole compound of formula Ih is prepared as described in Scheme Ih below.

【化239】 [ Lは脱離基である]。[Chemical 239] [L is a leaving group].

【0252】 非プロトン性極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、アセトニトリル化合物
(1)を、好ましくは不活性ガス、例えば窒素下、過剰の強塩基、例えば水素化
ナトリウムで処理することによって脱プロトン化する。脱プロトン化された中間
体を二硫化炭素で処理し、次いで、式:R(CHL(ここにLは脱離基
、好ましくは臭素であり、R3およびmは上に定義される通りである)で示され
る適当に置換されたアルキルハライド(2)を用いて2回アルキル化し、中間体
化合物(3)を製造する。この反応は室温で行い、実質的に1〜24時間で完了
する。
The acetonitrile compound (1) is deprotonated in an aprotic polar solvent such as tetrahydrofuran, preferably by treatment with an excess of a strong base such as sodium hydride under an inert gas such as nitrogen. The deprotonated intermediate is treated with carbon disulfide and then of the formula: R 3 (CH 2 ) m L, where L is a leaving group, preferably bromine, and R 3 and m are defined above. Alkylated twice with an appropriately substituted alkyl halide (2) of formula (3) to produce intermediate compound (3). The reaction is carried out at room temperature and is substantially complete in 1 to 24 hours.

【0253】 室温で約1〜24時間、中間体(3)をヒドラジンと反応させることによって
環化し、アミノ置換ピラゾール(4)を形成させる。中間体(4)のアミノ基の
選択的スルホニル化は、式:RSOClで示されるスルホニルクロライド(
5)で処理することによって行うことができ、生成物(6)を製造する。この反
応は好ましくは、溶媒、例えばピリジン中、室温で1〜24時間行う。2,6−
ジメチルフェニルスルホニルクロライドはJ.Org.Chem.25,199
6(1960)に記載のように製造できる。すべての他のスルホニルクロライド
は市販されている。
Cyclization by reacting intermediate (3) with hydrazine at room temperature for about 1-24 hours to form an amino-substituted pyrazole (4). Selective sulfonylation of the amino group of the intermediate (4) can be achieved by using a sulfonyl chloride represented by the formula: R 2 SO 2 Cl (
It can be carried out by treating with 5) to produce the product (6). The reaction is preferably carried out in a solvent such as pyridine at room temperature for 1 to 24 hours. 2,6-
Dimethylphenylsulfonyl chloride is described in J. Org. Chem. 25,199
6 (1960). All other sulfonyl chlorides are commercially available.

【0254】 i)フェニルグリオキサミドsPLAインヒビター(およびその作成方法)は
米国特許出願第08/979446号(1997年11月24日提出)(標題:
sPLAインヒビターとしてのフェニルグリオキサミド)に記載されており、
この全開示内容は引用により本明細書中に包含される。
I) Phenylglyoxamide sPLA 2 inhibitors (and methods of making them) are described in US patent application Ser. No. 08/979446 (filed Nov. 24, 1997).
phenylglyoxamide as a sPLA 2 inhibitor),
The entire disclosure of this is incorporated herein by reference.

【0255】 本発明の組成物および方法は、敗血症に苦しんでいるヒトを含む哺乳類の処置
用であり、これは以下に記載されるフェニルグリオキサミド型sPLAインヒ
ビターを用いて実施することができる: 式(Ii):
The compositions and methods of the present invention are for the treatment of mammals, including humans, suffering from sepsis, which can be carried out using the phenylglyoxamide-type sPLA 2 inhibitors described below. : Formula (Ii):

【化240】 [式中: Xは−O−または−(CH−であり、ここにmは0または1であり; Yは−CO−、−PO−、−SO−であり; Rは独立して−Hまたは−(C−C)アルキルであり; RおよびRはそれぞれ独立して−H、ハロまたは−(C−C)アルキ
ルであり; RおよびRはそれぞれ独立して−H、−(C−C)アルキル、(C −C)アルコキシ、(C−C)アルキルチオ、ハロ、フェニルまたは、ハ
ロで置換されているフェニルであり; nは1〜8であり;ならびに、 Yが−CO−または−SO−である場合、pは1であり、Yが−PO
である場合、pは1または2である] で示される化合物または製薬的に許容されるその塩。
[Chemical 240] Wherein: X is -O- or - (CH 2) m - a, where a m is 0 or 1; Y is -CO 2 -, - PO 3 - , - SO 3 - a and; R Are independently —H or — (C 1 -C 4 ) alkyl; R 1 and R 2 are each independently —H, halo or — (C 1 -C 4 ) alkyl; R 3 and R 4 are each independently -H,-(C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, halo, phenyl or phenyl substituted with halo. There; n is 1-8; and, Y is -CO 2 - or -SO 3 - if it is, p is 1, Y is -PO 3 -
Or p is 1 or 2.] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【0256】 特定の適当なフェニルグリオキサミド型sPLAインヒビターは、2−(4
−カルボキシブタ−1−イル−オキシ)−4−(3−フェニルフェノキシ)フェ
ニルグリオキサミドである。
Certain suitable phenylglyoxamide-type sPLA 2 inhibitors are 2- (4
-Carboxybut-1-yl-oxy) -4- (3-phenylphenoxy) phenylglyoxamide.

【0257】 本発明の組成物および方法において有用なフェニルグリオキシルアミド化合物
は以下のように製造される:
Phenylglyoxylamide compounds useful in the compositions and methods of the present invention are prepared as follows:

【0258】 化合物(R、R、RおよびRはHであり、X、Yおよびnおよびpは
上に定義される通りである)は以下の反応式Iiにしたがって製造できる。
Compounds (R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are H and X, Y and n and p are as defined above) can be prepared according to Reaction Scheme Ii below.

【0259】[0259]

【化241】 [Chemical 241]

【化242】 R’は−(C−C)アルキルである。[Chemical 242] R ′ is — (C 1 -C 4 ) alkyl.

【0260】 アルキルハライド溶媒、例えばクロロホルム中、4−N,N’ジメチルアミノ
ピリジンを触媒として用いて(1)をオキサリルクロライドで還流し、中間体(
2)を得る。
(1) was refluxed with oxalyl chloride using 4-N, N ′ dimethylaminopyridine as a catalyst in an alkyl halide solvent such as chloroform to give an intermediate (
2) is obtained.

【0261】 フリーデル−クラフツ条件下、適当なルイス酸触媒、例えばアルミニウムクロ
ライドを用いて、化合物(2)を内部環化し、化合物(3)を形成させる。この
反応は、好ましくは約0℃〜室温で行い、約24時間進行させる。
Compound (2) is internally cyclized using Friedel-Crafts conditions with a suitable Lewis acid catalyst such as aluminum chloride to form compound (3). This reaction is preferably performed at about 0 ° C. to room temperature and allowed to proceed for about 24 hours.

【0262】 (3)を濃水酸化アンモニウムで処理することによってアミド(4)へアミノ
分解できる。
Treatment of (3) with concentrated ammonium hydroxide can undergo aminolysis to the amide (4).

【0263】 化合物(4)のヒドロキシルは、適当なアルキル化剤、例えばBr(CH Y(ここにYは−COR、−POまたはSORであり、Rは−(C −C)アルキルである)で処理することによって容易にアルキル化でき、中
間体(5)が形成される。この反応は好ましくは、非プロトン性極性溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムおよび適当な触媒、例えばヨウ化カリ
ウムの存在下で行う。
[0263]   The hydroxyl of compound (4) can be converted to a suitable alkylating agent such as Br (CHTwo) n Y (where Y is -COTwoR, -POThreeRTwoOr SOThreeR, and R is-(C 1 -CFour) Is alkyl) and can be easily alkylated by treatment with
An interstitial body (5) is formed. This reaction is preferably an aprotic polar solvent, eg
For example, potassium carbonate and a suitable catalyst, such as potassium iodide, in dimethylformamide.
Performed in the presence of um.

【0264】 (5)は、極性プロトン性溶媒、例えばメタノール中、適当な塩基、例えば水
性水酸化ナトリウムで処理することによってカルボン酸またはスルホン酸または
酸塩(6)に変換することができる。
(5) can be converted to the carboxylic acid or sulfonic acid or acid salt (6) by treatment with a suitable base, such as aqueous sodium hydroxide, in a polar protic solvent such as methanol.

【0265】 nが2である場合、アルキル化剤としてブロモアセタールを用いて、カルボン
酸(6)を達成しなければならない。このアルキル化される部分(5)は次いで
、水性条件中、ナトリウムジクロマテートで酸化することによって酸(6)に変
換される。
When n is 2, the carboxylic acid (6) must be achieved using bromoacetal as the alkylating agent. This alkylated moiety (5) is then converted to the acid (6) by oxidation with sodium dichromate in aqueous conditions.

【0266】 Yが−PO−である場合、酸(6)への変換は、好ましくはアルキルハライ
ド溶媒、例えばメチレンクロライド中、脱アルキル化剤、例えばトリメチルシリ
ルブロミド、および過剰の炭酸カリウム用い、次いでメタノールで処理して行う
When Y is —PO 3 —, conversion to acid (6) is preferably carried out in an alkyl halide solvent such as methylene chloride using a dealkylating agent such as trimethylsilyl bromide and excess potassium carbonate, then It is carried out by treating with methanol.

【0267】 R、R、RまたはRが水素以外である場合、この製造は以下の反応式
IIiに記載されるように進行する。
When R 1 , R 2 , R 3 or R 4 is other than hydrogen, the preparation proceeds as described in Scheme IIi below.

【0268】[0268]

【化243】 [Chemical formula 243]

【化244】 上記反応式中、Rは反応式Iiに定義する通りである。[Chemical formula 244] In the above reaction formula, R 1 is as defined in reaction formula Ii.

【0269】 適当にR、Rで置換されたフェノール(7)を、上記の反応式Iiの工程
(a〜b)に記載の方法に従ってラクトン(8)に変換する。
The appropriately substituted R 1 , R 2 substituted phenol (7) is converted to the lactone (8) according to the method described in steps (ab) of Scheme Ii above.

【0270】 中間体(9)ヘの変換は、(2a)を酸水溶液(例えば、塩酸)(これは、反
応液から塩化アルミニウムを除去する)と反応させることによって達成する。酸
(9)を、塩化オキサリルおよび触媒としてのジメチルホルムアミドを用いて対
応する酸クロリドに変換する。溶媒の除去(真空下が好ましい)後、該酸クロリ
ドを再び環化させて、ラクトン(10)を得る。上記の反応式Iiの工程(c)
に記載の通り、過剰量のアンモニアを用いて処理することによって、該ラクトン
(10)をグリオキサミド(11)に変換する。
Conversion to intermediate (9) is accomplished by reacting (2a) with an aqueous acid solution (eg hydrochloric acid) which removes aluminum chloride from the reaction solution. The acid (9) is converted to the corresponding acid chloride using oxalyl chloride and dimethylformamide as catalyst. After removal of solvent (preferably under vacuum), the acid chloride is recyclized to give the lactone (10). Step (c) of Reaction Formula Ii above
The lactone (10) is converted to the glyoxamide (11) by treatment with an excess of ammonia as described in.

【0271】 (11)をアルキル化してエステル(12)を得て、続いて酸へ変換すること
は、反応式Iの工程(d)および(e)に略述した方法に従って達成する。
Alkylation of (11) to give the ester (12), followed by conversion to the acid, is accomplished according to the methods outlined in steps (d) and (e) of Scheme I.

【0272】 別法として、(10)〜(12)への変換は、ラクトン(10)を非プロトン
性の極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中、好ましくは温度が約0℃〜
20℃でナトリウムアミドを用いて処理し、続いて適当なアルキルハライドを用
いてアルキル化させることによって、ワンポット方法で達成することができる。
Alternatively, the conversion to (10)-(12) involves converting the lactone (10) in an aprotic polar solvent (eg dimethylformamide), preferably at a temperature of about 0 ° C.
This can be accomplished in a one pot process by treatment with sodium amide at 20 ° C., followed by alkylation with the appropriate alkyl halide.

【0273】 j)ピロールsPLAインヒビターおよびそれらの製造法については、米国
特許出願08/985518号(1997年12月5日出願、標題は「Pyrroles
as sPLA2 Inhibitors」)(これは本明細書の一部を構成する)に開示されてい
る。
J) Pyrrole sPLA 2 inhibitors and methods for their preparation are described in US patent application Ser. No. 08 / 985,518 (filed Dec. 5, 1997, titled “Pyrroles”).
as sPLA 2 Inhibitors ”), which is incorporated herein by reference.

【0274】 敗血症を患っている患者(ヒトを含む)の処置のための本発明の組成物および
方法を、下式のピロールsPLAを用いて実施することができる。
The compositions and methods of the present invention for the treatment of patients (including humans) suffering from sepsis can be practiced with pyrrole sPLA 2 of the formula:

【0275】 該sPLAは、式(Ij):The sPLA 2 has the formula (Ij):

【化245】 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。 該式中、Rは水素、(C〜C)アルキル、フェニルまたは1つもしくは
2つの置換基で置換されたフェニルである。ここで、該置換基は−(C〜C )アルキル、−(C〜C)アルコキシ、フェニル(C〜C)アルキル、
(C〜C)アルキルチオ、ハロおよびフェニルからなる群から選ばれる。 Rは、水素、−(C〜C)アルキル、ハロ、(C〜C)アルコキシ
または(C〜C)アルキルチオである。 RおよびRは各々水素であるか、または一緒になって=Oである。 Rは、−NHまたは−NHNHである。 RおよびRは各々水素であるか; RおよびRの一方が水素であって、他方が−(C〜C)アルキル、−
(CH10(ここで、R10は−CO11である)、−PO(R 11、−PO(R11もしくは−SO11(ここで、R11は独
立して水素または−(C〜C)アルキルである)であって、nは0〜4であ
るか;または RおよびRは一緒になってOもしくは=Sである。 Xは、R(C〜C)アルキル、R(C〜C)アルケニルもしくは
オルト位がRで置換されたフェニルである。ここで、該Rは(CH
10)であり、R10は−CO11、−PO(R11、−PO
11)または−SO11であり、R11は上記の通りであって、nは上記
の通り1〜4である。該フェニルは更に、水素、−(C〜C)アルキル、ハ
ロ、(C〜C)アルコキシからなる群から選ばれる置換基の1つもしくは2
つで置換されていたり;または2つの置換基で置換されていて、該2つの置換基
が結合している該フェニル環と一緒になってナフチル基を形成する。 Rは水素、メチルまたはエチルである。
[Chemical 245] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   In the formula, R1Is hydrogen, (C1~ CFour) Alkyl, phenyl or one or
It is phenyl substituted with two substituents. Here, the substituent is-(C1~ CFour ) Alkyl,-(C1~ CFour) Alkoxy, phenyl (C1~ CFour) Alkyl,
(C1~ CFour) Selected from the group consisting of alkylthio, halo and phenyl.   RTwoIs hydrogen,-(C1~ CFour) Alkyl, halo, (C1~ CFour) Alkoxy
Or (C1~ CFour) Alkylthio.   RThreeAnd RFourAre each hydrogen, or taken together are = 0.   R5Is -NHTwoOr -NHNHTwoIs.   R6And R7Are each hydrogen;   R6And R7One is hydrogen and the other is-(C1~ CFour) Alkyl, −
(CHTwo)nR10(Where R10Is -COTwoR11, -POThree(R 11 )Two, -POFour(R11)TwoOr-SOThreeR11(Where R11Is German
Hydrogen or-(C1~ CFour) Is alkyl) and n is 0-4.
Or;   R6And R7Together are O or = S.   X is R8(C1~ C6) Alkyl, R8(CTwo~ C8) Alkenyl or
Ortho is R8It is a phenyl substituted with. Where the R8Is (CHTwo)n(
R10) And R10Is -COTwoR11, -POThree(R11)Two, -POFour(
R11) Or -SOThreeR11And R11Is as above, and n is above
1 to 4 as described above. The phenyl is further hydrogen,-(C1~ CFour) Alkyl, Ha
B, (C1~ CFour) One or two substituents selected from the group consisting of alkoxy
Substituted with one; or substituted with two substituents, said two substituents
Together with the phenyl ring to which is bonded form a naphthyl group.   R9Is hydrogen, methyl or ethyl.

【0276】 本発明の方法において有用である、具体的に適当なピロールsPLAインヒ
ビターは、2−[1−ベンジル−2,5−ジメチル−4−(2−カルボキシフェ
ニルメチル)ピロール−3−イル]グリオキサミドである。
A particularly suitable pyrrole sPLA 2 inhibitor useful in the methods of the invention is 2- [1-benzyl-2,5-dimethyl-4- (2-carboxyphenylmethyl) pyrrol-3-yl. ] Glyoxamide.

【0277】 ピロール化合物は以下の通り製造する。 Rは−NHである式Iの化合物を、以下の反応式Ijに示す通りに製造す
ることができる。
The pyrrole compound is prepared as follows. Compounds of Formula I where R 5 is —NH 2 can be prepared as shown in Scheme Ij below.

【0278】[0278]

【化246】 適当に置換されたガンマ−ジケトン(1)を式:NHCHのアルキルア
ミンと反応させて、ピロール(2)を得る。適当なルイス酸触媒(例えば、塩化
スズ(IV)、塩化アルミニウムおよび四塩化チタンであるが、塩化スズ(IV
)が好ましい)を用いるフリーデル−クラフト反応条件下で、ピロール(2)を
式:ZCRX(ここで、Zは適当なハロゲンであって、XのRは保護し
た酸もしくはエステルである)のアルキルもしくはアリールアルキルハライド化
合物を用いて、環のアルキル化を行なう。該反応は、ハロゲン化炭化水素溶媒(
例えば、ジクロロメタン)中、周囲温度で行なうことが好ましく、約1〜約24
時間で進行させることができる。
[Chemical formula 246] The appropriately substituted gamma-diketone (1) is reacted with an alkylamine of formula: NHCH 2 R 1 to give pyrrole (2). Suitable Lewis acid catalysts such as tin (IV) chloride, aluminum chloride and titanium tetrachloride, but not tin (IV) chloride.
Under a Friedel-Crafts reaction condition using (1) is preferred), pyrrole (2) is converted to the formula: ZCR 6 R 7 X, where Z is a suitable halogen and R 8 of X is a protected acid or ester. The alkylation of the ring is carried out with an alkyl or arylalkyl halide compound of The reaction is a halogenated hydrocarbon solvent (
For example, in dichloromethane) at ambient temperature, preferably about 1 to about 24
Can proceed in time.

【0279】 中間体(3)を、塩化オキサリル、続いてアンモニアを用いて連続して処理す
ることによって(4)に変換する。(4)の選択的な還元反応は、2工程の反応
で達成する。ヒドリド還元反応(例えば、水素化ホウ素ナトリウムを使用)にお
いては、該ヒドロキシ中間体(5)を得て、このものを更に接触還元もしくはヒ
ドリド還元(パラジウム−炭素が好ましい)のいずれかを用いて還元することが
できる。Rの脱保護により酸を得ることは、従来の方法によって容易に達成す
ることができる。例えば、保護基としてアルキルエステルを使用する場合には、
脱保護反応は塩基(例えば、水酸化ナトリウム)を用いて処理することによって
達成することができる。
Intermediate (3) is converted to (4) by successive treatments with oxalyl chloride followed by ammonia. The selective reduction reaction of (4) is achieved by a two-step reaction. In a hydride reduction reaction (eg using sodium borohydride) the hydroxy intermediate (5) is obtained and this is further reduced using either catalytic reduction or hydride reduction (palladium-carbon is preferred). can do. Obtaining the acid by deprotection of R 8 can be easily accomplished by conventional methods. For example, when using an alkyl ester as a protecting group,
The deprotection reaction can be achieved by treatment with a base (eg sodium hydroxide).

【0280】 k)ナフチルグリオキサミドsPLAインヒビターおよびそれらの製造法に
ついては、米国特許第09/091079号(1966年12月9日出願、標題
「naphthyl Glyoxamides as sPLA2 inhibitors」)(これは本明細書の一部を構
成する)に記載されている。
K) For naphthylglyoxamide sPLA 2 inhibitors and methods for their preparation, see US Patent 09/091079 (filed Dec. 9, 1966, entitled "naphthyl Glyoxamides as sPLA 2 inhibitors") (this It forms part of the specification).

【0281】 敗血症を患っている哺乳動物(ヒトを含む)の処置のための本発明の組成物お
よび方法は、以下に記載のナフチルグリオキサミドsPLAインヒビターを用
いて行なうことができる。
The compositions and methods of the invention for the treatment of mammals (including humans) suffering from sepsis can be carried out using the naphthylglyoxamide sPLA 2 inhibitors described below.

【0282】 該ナフチルグリオキサミドsPLAインヒビターとは、ナフチルグリオキサ
ミド化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラ
ッグ誘導体である。該化合物は、式Ik:
The naphthylglyoxamide sPLA 2 inhibitor is a naphthylglyoxamide compound, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug derivative thereof. The compound has the formula Ik:

【化247】 で示される。 該式中、 RまたはRの少なくとも1つは水素でなければいけないという条件で、R およびRは各々独立して、水素または非妨害性置換基である。 Xは−CH−または−O−である。そして、 Yは(CHZである。ここで、nは1〜3の数であり、Zは−CO
、−SOHまたは−PO(OH)からなる群から選ばれる酸性基である。
[Chemical 247] Indicated by.   In the formula,   R1Or RTwoR must be hydrogen, provided that at least one of 1 And RTwoAre each independently hydrogen or a non-interfering substituent.   X is -CHTwo-Or-O-. And   Y is (CHTwo)nZ. Here, n is a number from 1 to 3 and Z is -COTwoH
, -SOThreeH or -PO (OH)TwoIt is an acidic group selected from the group consisting of.

【0283】 本発明の方法において有用である、具体的に適当なナフチルグリオキサミドs
PLAインヒビターは、構造式:
Specifically suitable naphthylglyoxamides useful in the methods of the invention
PLA 2 inhibitors have the structural formula:

【化248】 を有する。[Chemical 248] Have.

【0284】 該ナフチルグリオキサミド化合物は、以下の通り製造する。 Xは酸素である式Iの化合物を、以下の反応式Ikによって製造することがで
きる。
The naphthylglyoxamide compound is produced as follows. Compounds of formula I where X is oxygen can be prepared by the following reaction scheme Ik.

【化249】 Embedded image

【化250】 [Chemical 250]

【0285】 上記の反応式において、1,5−ジヒドロキシナフタレン出発物質(1)を水
中に分散させて、次いで2当量の水酸化カリウムを用いて処理する。該得られた
溶液を氷浴中で冷却させ、1当量の強鉱酸(例えば、塩酸)を加えてカリウム塩
(2)を得る。
In the above reaction scheme, 1,5-dihydroxynaphthalene starting material (1) is dispersed in water and then treated with 2 equivalents of potassium hydroxide. The resulting solution is cooled in an ice bath and 1 equivalent of strong mineral acid (eg hydrochloric acid) is added to give the potassium salt (2).

【0286】 次いで、基(2)のアルキル化は、メチル化剤(例えば、硫酸ジメチル)を用
いて処理することによって達成し、エーテル(3)を得ることができる。
Alkylation of the group (2) can then be achieved by treatment with a methylating agent (eg dimethylsulfate) to give the ether (3).

【0287】 (4)の製造は、炭酸カリウムおよび酸化銅(II)を用いるウルマンタイプ
の反応において、該エーテル(3)と適当な置換されたフェノールとを反応させ
ることによって達成する。
Preparation of (4) is accomplished by reacting the ether (3) with an appropriately substituted phenol in a Ullmann-type reaction with potassium carbonate and copper (II) oxide.

【0288】 (4)の脱メチル化反応は、プロトン性極性溶媒(例えば、例えば酢酸)中で
還流下、40%HBr/HOAC溶液を用いて(4)を処理することによって達
成することができて、(5)を得る。
The demethylation reaction of (4) can be accomplished by treating (4) with a 40% HBr / HOAC solution under reflux in a protic polar solvent (eg acetic acid, for example). And obtain (5).

【0289】 アルキルハライド溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、化合物(5)を塩化
オキサリルおよび4−ジメチルアミノピリジンと一緒に還流することにより、オ
キサリルクロリド(6)を得る。
Refluxing compound (5) with oxalyl chloride and 4-dimethylaminopyridine in an alkyl halide solvent (eg dichloromethane) gives oxalyl chloride (6).

【0290】 (6)の分子内環化は触媒として塩化アルミニウムまたは他の同様な金属ハラ
イドを用いたフリーデル−クラフト反応条件下で達成することができる。該反応
は、アルキルハライド溶媒(例えば、1,2−ジクロロエタン)中で容易に行な
うことができる。
The intramolecular cyclization of (6) can be achieved under Friedel-Crafts reaction conditions using aluminum chloride or other similar metal halide as a catalyst. The reaction can be easily carried out in an alkyl halide solvent (eg 1,2-dichloroethane).

【0291】 該環化した化合物(7)のアルキル化反応および加水分解反応は、アルカリア
ミド塩基(例えば、ナトリウムアミド)と(7)とを反応させ、続いて触媒とし
てヨウ化カリウムを用いてアルキル化剤(例えば、ブロモ酢酸メチル)を用いて
処理することによって達成することができる。
The alkylation reaction and hydrolysis reaction of the cyclized compound (7) are carried out by reacting an alkali amide base (for example, sodium amide) with (7), followed by alkylation using potassium iodide as a catalyst. This can be achieved by treatment with an agent (eg methyl bromoacetate).

【0292】 最後に、エステル(8)をアルカリ性塩基(例えば、水酸化ナトリウム水溶液
)を用いて処理し、続いて希鉱酸水溶液(例えば、塩酸)を用いて処理するここ
とによって、酸(9)を得る。次いで、該酸化合物(9)を有機溶媒(例えば、
酢酸エチル)を用いて抽出する。
Finally, the ester (8) was treated with an alkaline base (eg, aqueous sodium hydroxide), followed by a dilute aqueous mineral acid solution (eg, hydrochloric acid) to give the acid (9 ) Get. Then, the acid compound (9) is treated with an organic solvent (for example,
Extract with ethyl acetate).

【0293】 最終生成物(9)を、適当な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン/ヘキサン)
中での標準的な再結晶法を用いて精製することができる。
The final product (9) is treated with a suitable organic solvent (eg dichloromethane / hexane).
It can be purified using standard recrystallization methods in.

【0294】 Xはメチレンである式Iの化合物を、以下の反応式IIkに示す通り製造する
ことができる。
Compounds of Formula I where X is methylene can be prepared as shown in Scheme IIk below.

【化251】 [Chemical 251]

【0295】 適当に置換された臭化フェニルを用いて、グリニャール試薬を製造する。次い
で、該フェニルグリニャールを4−メトキシナフチルニトリルと反応させて、得
られた化合物を希酸(例えば、塩酸)を用いて加水分解してベンゾイルナフチレ
ン化合物(1a)を得る。
The Grignard reagent is prepared with an appropriately substituted phenyl bromide. Then, the phenyl Grignard is reacted with 4-methoxynaphthylnitrile, and the obtained compound is hydrolyzed with a dilute acid (for example, hydrochloric acid) to obtain a benzoylnaphthylene compound (1a).

【0296】 (1a)を還元して化合物(2a)を得ることは、還元剤(例えば、水素化ホ
ウ素ナトリウム)を用いて処理することによって達成する。該反応は、溶媒−触
媒(例えば、トリフルオロ酢酸)中で行ない、氷浴下で開始し、反応が進行する
につれて室温まで昇温させる。
Reduction of (1a) to give compound (2a) is accomplished by treatment with a reducing agent (eg, sodium borohydride). The reaction is carried out in a solvent-catalyst (eg trifluoroacetic acid), started in an ice bath and allowed to warm to room temperature as the reaction proceeds.

【0297】 次いで、クロロメチル化工程を出発とする反応式Iの方法に従って、目的のナ
フチルグリオキサミドを(2a)から製造することができる。
The desired naphthylglyoxamide can then be prepared from (2a) according to the method of Reaction Scheme I starting from the chloromethylation step.

【0298】 反応式IおよびIIの置換された臭化ベンジル、置換されたフェノールおよび
置換されたナフチルニトリル化合物を、商業的に入手することができるか、また
は商業的に入手することができる出発物質から公知の方法によって容易に製造す
ることができることを、当該分野の当業者は容易に認めるであろう。
The substituted benzyl bromide, substituted phenol and substituted naphthyl nitrile compounds of Schemes I and II are commercially available or commercially available starting materials Those skilled in the art will readily recognize that they can be easily prepared by a known method.

【0299】 1)フェニルアセトアミドsPLAインヒビターおよびそれらの製造法につ
いては、米国特許出願08/976858号、1997年11月24日出願、標
題「Phenyl Acetamides as sPLA2 Inhibitors」)(これは、本明細書の一部を
構成する)に記載されている。
1) Phenylacetamide sPLA 2 Inhibitors and their preparation are described in US Patent Application No. 08/97658, filed Nov. 24, 1997, entitled "Phenyl Acetamides as sPLA 2 Inhibitors" It forms part of the book)).

【0300】 敗血症を患っている哺乳動物(ヒトを含む)の処置のための本発明の組成物お
よび方法を、下記の式(II)によって示されるフェニルアセトアミドsPLA インヒビターを用いて行なうことができる。
[0300]   A composition of the invention for the treatment of mammals, including humans, suffering from sepsis.
And method for phenylacetamide sPLA represented by the following formula (II) Two It can be performed using an inhibitor.

【0301】 該フェニルアセトアミドsPLAインヒビターとは、式:The phenylacetamide sPLA 2 inhibitor has the formula:

【化252】 で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、ラセミ体もしくは光学異
性体である。 上記式中、 Rは、−Hまたは−O(CHZである。 Rは、−Hまたは−OHである。 RおよびRは各々独立して、−H、ハロまたは−(C〜Cアルキル)
である。 RおよびRの一方は−YRであって、他方は−Hである。ここで、Yは
−Oまたは−CH−である。Rはフェニルまたは1つもしくは2つの置換基
で置換されたフェニルである。該置換基は、ハロ、−(C〜C)アルキル−
(C〜C)アルコキシ、フェニルまたは1つもしくは2つのハロ基で置換さ
れたフェニルからなる群から選ばれる。 Zは、−COR、−POまたは−SORであり、Rは−Hまたは−
(C〜C)アルキルである。そして、 nは1〜8である。 但し、RがYRであるという条件で、Rは水素であり; R、R、R、RおよびRが水素であって、RがYR(ここで、
Yは−O−である)であるという条件で、Rはフェニルではあり得ない。そし
て、 R、R、R、RおよびRが水素であって、RがYR(ここで、
YはCHである)という条件で、Rは1つのメトキシまたは2つのクロロ基
で置換されたフェニルではあり得ない。
[Chemical 252] Or a pharmaceutically acceptable salt, racemate or optical isomer thereof. In the above formula, R 1 is -H or -O (CH 2) n Z. R 2 is -H or -OH. R 3 and R 4 are each independently —H, halo or — (C 1 -C 4 alkyl).
Is. One of R 5 and R 6 is a -YR 7, the other is -H. Here, Y is -O or -CH 2 -. R 7 is phenyl or phenyl substituted with 1 or 2 substituents. The substituent is halo,-(C 1 -C 4 ) alkyl-
It is selected from the group consisting of (C 1 -C 4 ) alkoxy, phenyl or phenyl substituted with one or two halo groups. Z is -CO 2 R, -PO 3 R 2 or -SO 3 R, R is -H or -
(C 1 -C 4 ) alkyl. And n is 1-8. Provided that R 6 is YR 7 ; R 1 is hydrogen; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 6 are hydrogen and R 5 is YR 7 (where
R 7 cannot be phenyl, provided that Y is —O—. And R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 6 are hydrogen and R 5 is YR 7 (where:
Y is CH 2 ), and R 7 cannot be phenyl substituted with 1 methoxy or 2 chloro groups.

【0302】 本発明の組成物および方法において有用である、好ましい適当なフェニルアセ
トアミドsPLAインヒビターは、式I(式中、R、RおよびRはHで
ある。Yは酸素またはCHである。Rはフェニルまたは1つもしくは2つの
置換基でメタ位で置換されたフェニルであって、該置換基はハロ、−(C〜C )アルキル、(C〜C)アルコキシ、フェニルまたはハロで置換されたフ
ェニルから選ばれる。そして、nは4〜5である)の化合物である。
[0302]   A preferred suitable phenylacetate useful in the compositions and methods of the invention.
Toamide sPLATwoThe inhibitor has the formula I (wherein RTwo, RThreeAnd RFourIs H
is there. Y is oxygen or CHTwoIs. R7Is phenyl or one or two
Phenyl substituted at the meta position with a substituent, wherein the substituent is halo,-(C1~ C Four ) Alkyl, (C1~ CFour) Alkoxy, phenyl or halo-substituted fluorine
Selected from phenyl. And n is 4 to 5).

【0303】 本発明の方法において有用である、具体的に適当なフェニルアセトアミドsP
LAインヒビターは、2−(4−カルボキシブトキシ)−4−(3−フェニル
フェノキシ)フェニルアセトアミドである。
A particularly suitable phenylacetamide sP useful in the method of the present invention
LA 2 inhibitor is 2- (4-carboxy-butoxy) -4- (3-phenylphenoxy) phenylacetamide.

【0304】 該フェニルアセトアミドインヒビターは、以下の通り製造する。 式I(式中、RおよびRはHである。RまたはRはYRであって、
はフェニルまたは置換されたフェニルである。そして、Yは酸素である)の
化合物を、以下の反応式I1(a)に例示する通り、製造することができる。
The phenylacetamide inhibitor is prepared as follows. Formula I, wherein R 1 and R 2 are H. R 5 or R 6 is YR 7 ,
R 7 is phenyl or substituted phenyl. Then, Y is oxygen) can be produced as illustrated in the following reaction formula I1 (a).

【化253】 上記の反応式中、 Xはハロである。 RおよびRは各々独立して、−H、ハロ、−(C〜C)アルキル、−
(C〜C)アルコキシ、フェニルまたは1つもしくは2つのハロ基で置換さ
れたフェニルである。そして、 PGは、カルボキシル保護基である。
[Chemical 253] In the above reaction scheme, X is halo. R 8 and R 9 are each independently —H, halo, — (C 1 -C 4 ) alkyl, —
(C 1 -C 4 ) alkoxy, phenyl or phenyl substituted with one or two halo groups. And PG is a carboxyl protecting group.

【0305】 適当に置換されたカルボキシ保護のハロフェニル化合物(1)(ここで、ハロ
ゲンは臭素であることが好ましい)を、非プロトン性の極性溶媒(例えば、ピリ
ジン)中、不活性ガス(例えば、アルゴン)下で炭酸カリウムおよび酸化銅(I
I)と一緒に還流することによって、改良型のウルマン反応条件下で適当に置換
されたフェノール(2)とカップリング反応させる。該反応は、実質的に1〜2
4時間で完結する。
An appropriately substituted carboxy-protected halophenyl compound (1) (where halogen is preferably bromine) is treated with an inert gas (eg, pyridine) in an aprotic polar solvent (eg, pyridine). Potassium carbonate and copper oxide (I
By refluxing with I) the coupling reaction with the appropriately substituted phenol (2) under modified Ullmann reaction conditions. The reaction is substantially 1-2
It will be completed in 4 hours.

【0306】 中間体(3)を、溶媒(例えば、ジエチレングリコール)を用いて、塩基(例
えば、水酸化カリウム水溶液)を用いて処理することによって脱保護する。該反
応は約100〜約150℃で行なうことが好ましく、実質的に1〜24時間で完
結する。
Intermediate (3) is deprotected by treatment with a solvent (eg diethylene glycol) with a base (eg aqueous potassium hydroxide solution). The reaction is preferably carried out at about 100 to about 150 ° C. and is substantially completed in 1 to 24 hours.

【0307】 次いで、アミド(5)ヘの変換は、第1にアルキルハライド溶媒(例えば、ジ
クロロメタン)中で、触媒としてジメチルホルムアミドを用いて、温度が約0℃
〜周囲温度で塩化オキサリルを用いて処理して、続いてアルキルハライド溶媒中
で再び過剰量のアンモニアガスを用いて処理することによって容易に達成するこ
とができる。
Conversion to the amide (5) is then carried out first in an alkyl halide solvent (eg dichloromethane) using dimethylformamide as catalyst at a temperature of about 0 ° C.
~ Can be readily achieved by treatment with oxalyl chloride at ambient temperature followed by treatment again with excess ammonia gas in the alkyl halide solvent.

【0308】 別法として、式Iの化合物を、以下の反応式I(b)に記載の方法に従って製
造することができる。
Alternatively, compounds of formula I can be prepared according to the methods described in Scheme I (b) below.

【0309】 該置換されたフェノール(2)を、上記の反応式(Ia)の工程(a)に記載
の通り、適当に置換されたベンジルハライド(6)とカップリング反応させて、
(7)を得る。
The substituted phenol (2) is subjected to a coupling reaction with an appropriately substituted benzyl halide (6) as described in step (a) of the above reaction formula (Ia),
(7) is obtained.

【0310】 (7)のハロゲン化反応は、アルキルハライド溶媒(例えば、クロロホルム)
中でハロゲン化剤(例えば、N−ブロモスクシンイミド)および触媒(例えば、
2,2’−アゾビスイソブチロニトリル)を用いて達成して、(8)を得る。
The halogenation reaction of (7) is performed using an alkyl halide solvent (eg, chloroform).
A halogenating agent (eg N-bromosuccinimide) and a catalyst (eg
2,2'-azobisisobutyronitrile) to give (8).

【0311】 (8)を非プロトン性の極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中でシア
ン化ナトリウムを用いて(8)を処理することにより、ニトリル(9)を得て、
このものを次いで、酸水溶液(例えば、塩酸)を用いて処理することによってア
ミド(10)に容易に変換することができる。
Treatment of (8) with sodium cyanide in an aprotic polar solvent (eg, dimethylformamide) gives (8) the nitrile (9),
This can then be easily converted to the amide (10) by treatment with an aqueous acid solution (eg hydrochloric acid).

【化254】 上記の反応式中、 RおよびRは、反応式I(a)に記載の通りである。 Xはハロである。[Chemical formula 254] In the above reaction formula, R 8 and R 9 are as described in reaction formula I (a). X is halo.

【0312】 別法において、式Iの化合物(式中、R、R、RおよびRは水素であ
る。Yは、−O−または−CH−である。そして、Rはフェニルである)を
、反応式IIIに記載に通り製造することができる。
Alternatively, the compound of formula I, wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen, Y is —O— or —CH 2 —, and R 7 is Phenyl) can be prepared as described in Scheme III.

【化255】 上記の反応式中、Xはハロゲンである。[Chemical 255] In the above reaction formula, X is halogen.

【0313】 適当なジフェニル化合物(11)を、パラホルムアルデヒドおよびハロゲン化
剤(例えば、40%臭化水素の酢酸溶液)を用いて処理する。X置換基は該置換
基が結合しているフェニル環のメタ位またはパラ位のいずれかである、2つの位
置異性体が生じる。
The appropriate diphenyl compound (11) is treated with paraformaldehyde and a halogenating agent (eg 40% hydrogen bromide in acetic acid). The X substituent results in two regioisomers that are either in the meta or para position of the phenyl ring to which the substituent is attached.

【0314】 ハロゲンを置換してニトリル異性体(13)を得ることは、上記反応式I(b
)の工程(c)に記載の通り、ジメチルホルムアミド中でシアン化ナトリウムを
用いて(12)を処理することによって達成することができる。次いで、該異性
体を通常のクロマトグラフィー精製法によって容易に分離することができ、各異
性体を非プロトン性の極性溶媒(例えば、ジメチルスルホキド)中で過酸化水素
および炭酸ナトリウムを用いて処理することによってそれぞれのアミド(14)
に変換することができる。
Substitution of a halogen to obtain a nitrile isomer (13) can be carried out according to the above reaction scheme I (b
) Can be achieved by treating (12) with sodium cyanide in dimethylformamide as described in step (c) of). The isomers can then be easily separated by conventional chromatographic purification methods and each isomer treated with hydrogen peroxide and sodium carbonate in an aprotic polar solvent (eg, dimethylsulfoxide). Each amide by (14)
Can be converted to.

【0315】 Rは−O(CHZである化合物を、下記の反応式III1に例示する
通り、製造することができる。
A compound wherein R 1 is —O (CH 2 ) n Z can be prepared as illustrated in Reaction Scheme III1 below.

【化256】 [Chemical 256]

【化257】 上記の反応式中、 Rは−(C〜C)アルキルである。そして、 pは、1または2である。[Chemical 257] In the above reaction formula, R is-(C 1 -C 4 ) alkyl. And, p is 1 or 2.

【0316】 適当に置換されたジフェニル化合物(15)をアルキルハライド溶媒(例えば
、クロロホルム)中で塩化オキサリルと一緒に還流させることによって、中間体
(16)を得る。該反応は4,4−N−ジメチルアミノピリジンによって触媒さ
れることが好ましい。
Refluxing the appropriately substituted diphenyl compound (15) with oxalyl chloride in an alkyl halide solvent (eg chloroform) provides intermediate (16). The reaction is preferably catalyzed by 4,4-N-dimethylaminopyridine.

【0317】 ラクトン(17)への環化反応は、触媒として適当な金属ハライド(例えば、
塩化アルミニウム)を用いるフリーデル−クラフト反応条件下で達成することが
できる。グリオキサミド(18)への変換は、濃水酸化アンモニウムを用いたラ
クトン環のアミノリシスによって達成することができる。
The cyclization reaction to the lactone (17) can be carried out by using a metal halide suitable as a catalyst (for example,
It can be achieved under Friedel-Crafts reaction conditions with aluminum chloride). Conversion to glyoxamide (18) can be achieved by aminolysis of the lactone ring with concentrated ammonium hydroxide.

【0318】 ヒドロキシ基をアルキル化して目的のアルキルでリンカーされたエステル(1
9)を得ることは、(18)を適当なアルキル化剤(例えば、(X)(CH Bを用いて処理することによって起こる。該式中、Bは−COPG、−PO PGまたは−SO3PGである。Xはハロである。PGは、酸保護基であり、
メチルが好ましい。
[0318]   Alkylation of the hydroxy group to give the desired alkyl-linked ester (1
9) is obtained by converting (18) into a suitable alkylating agent (for example, (X) (CHTwo) n It occurs by treating with B. In the formula, B is -COTwoPG, -PO Three PG or -SO3PG. X is halo. PG is an acid protecting group,
Methyl is preferred.

【0319】 グリオキサミドにおけるカルボニルの部分的還元反応は、メタノール中で(温
度は0℃〜20℃であることが好ましい)、適当な還元剤(例えば、水素化ホウ
素ナトリウム)を用いて処理することによって達成して、中間体(20)を得る
。目的の酸または酸塩(21)は、適当な塩基(例えば、水酸化ナトリウム)を
用いて処理することによって得ることができる。
The partial reduction reaction of carbonyl on glyoxamide is carried out by treatment with a suitable reducing agent (eg sodium borohydride) in methanol (preferably temperature 0 ° C. to 20 ° C.). Upon completion, intermediate (20) is obtained. The desired acid or acid salt (21) can be obtained by treatment with a suitable base (eg sodium hydroxide).

【0320】 中間体(20)の更なる還元反応は、不活性ガス(例えば、アルゴン)下で強
酸(例えば、トリフルオロ酢酸)中でトリエチルシランを用いて処理することに
よって達成することができて、(22)を得て、このものを続いて再び強塩基を
用いて酸または塩(23)に変換することができる。
Further reduction of intermediate (20) can be accomplished by treatment with triethylsilane in a strong acid (eg trifluoroacetic acid) under an inert gas (eg argon). , (22), which can subsequently be converted again to the acid or salt (23) with a strong base.

【0321】 m)ナフチルアセトアミドsPLAインヒビターおよびそれらの製造法につい
ては、米国特許出願09/091077号(1996年12月9日出願、標題「
Benzyl naphthalene sPLA2 Inhibitors」(これは本明細書の一部を構成する)
に記載されている。
M) Naphthylacetamide sPLA 2 inhibitors and methods for their preparation are described in US patent application Ser. No. 09/091077 (filed Dec. 9, 1996, title "
Benzyl naphthalene sPLA 2 Inhibitors "(which forms part of this specification)
It is described in.

【0322】 敗血症を患っている患者(ヒトを含む)の処置のための本発明の組成物および
それらの方法を、下式(Im):
Compositions of the invention and methods thereof for the treatment of patients, including humans, suffering from sepsis are described by the formula (Im):

【化258】 によって示されるナフチルアセトアミドsPLAインヒビターを用いて実施す
る。 該式中、 RおよびRは各々独立して、水素または非妨害性置換基である。但し、R およびRの少なくとも1つは水素でなければいけない。 Rは水素、−O(CHY、
[Chemical 258] Indicated by naphthylacetamide sPLATwoPerform with inhibitors
It   In the formula,   R1And RTwoAre each independently hydrogen or a non-interfering substituent. However, R 1 And RTwoAt least one of the must be hydrogen.   RThreeIs hydrogen, -O (CHTwo)nY,

【化259】 である。ここで、nは2〜4である。Yは、−COH、−POまたはS
Hである。そして、 Xは−O−または−CH−である。
[Chemical 259] Is. Here, n is 2 to 4. Y is, -CO 2 H, -PO 3 H 2 or S
O is a 3 H. Then, X is -O- or -CH 2 -.

【0323】 Xは酸素である化合物を、以下の反応式Imによって製造することができる。[0323]   A compound in which X is oxygen can be produced by the following reaction formula Im.

【化260】 [Chemical 260]

【化261】 [Chemical 261]

【0324】 上記の反応式の第1の工程において、適当に置換された1−ブロモ−4−メチ
ルナフタレンおよび適当に置換されたフェノールを、非プロトン性の極性溶媒(
例えば、ピリジン)に溶解する。該混合物を過剰量の炭酸カリウムおよび過剰量
の銅−青銅を用いて処理して、窒素ブランケット下で還流して、(1)を得る。
In the first step of the above reaction scheme, the appropriately substituted 1-bromo-4-methylnaphthalene and the appropriately substituted phenol are combined with an aprotic polar solvent (
For example, pyridine). The mixture is treated with excess potassium carbonate and excess copper-bronze and refluxed under a nitrogen blanket to give (1).

【0325】 化合物(1)をブロモ化して(2)を得ることは、非極性アルキルハライド溶
媒(例えば、四塩化炭素)中で、触媒として2,2−アゾビスイソブチロニトリ
ルを用いて、ブロモ化剤(例えば、N−ブロモスクシンアミド)と一緒に(1)
を還流することによって達成される。
Bromination of compound (1) to give (2) is accomplished by using 2,2-azobisisobutyronitrile as a catalyst in a non-polar alkyl halide solvent (eg carbon tetrachloride), Together with a brominating agent (eg N-bromosuccinamide) (1)
Is achieved by refluxing.

【0326】 (2)をシアン化ナトリウムを用いて処理することにより、(3)を得る。こ
の反応は、非プロトン性の極性溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO
))中で、温度を約60℃まで加熱しながら行なうことが最もよい。
Treatment of (2) with sodium cyanide gives (3). This reaction is a polar aprotic solvent (eg, dimethyl sulfoxide (DMSO
)) Is best performed while heating the temperature to about 60 ° C.

【0327】 該シアノ化合物(3)を加水分解して酸(4)を得ることは、2工程で達成さ
れる。共溶媒として、極性のプロトン性溶媒(例えば、ジエチレングリコール)
を用いて、シアノ化合物(3)をアルカリ金属塩基(例えば、水酸化カリウム)
を用いて処理し、該混合物を約90〜95℃まで加熱する。次いで、得られた生
成物を、強鉱酸(例えば、塩酸)と反応させる。
Hydrolysis of the cyano compound (3) to give the acid (4) is accomplished in two steps. As a cosolvent, a polar protic solvent (eg, diethylene glycol)
Using a cyano compound (3) as an alkali metal base (eg, potassium hydroxide)
And heat the mixture to about 90-95 ° C. The resulting product is then reacted with a strong mineral acid (eg hydrochloric acid).

【0328】 (4)から目的のナフチルアセトアミド化合物(5)ヘの変換は、別の2つの
工程によって達成される。第1に、該酸(4)をアルキルハライド溶媒(例えば
、ジクロロメタン)に溶解する。該酸/アルキルハライド溶液を氷浴中で冷却し
、次いで触媒としてジメチルホルムアミド(DMF)を用いて塩化オキサリルを
用いて処理する。該溶液を室温まで昇温させて、次いで室温でアンモニアガスを
用いて処理して、(5)を得る。
Conversion of (4) to the desired naphthylacetamide compound (5) is achieved by two additional steps. First, the acid (4) is dissolved in an alkyl halide solvent (eg dichloromethane). The acid / alkyl halide solution is cooled in an ice bath and then treated with oxalyl chloride using dimethylformamide (DMF) as catalyst. The solution is warmed to room temperature and then treated with ammonia gas at room temperature to give (5).

【0329】 目的物(5)を、適当な有機溶媒(ジクロロメタン/ヘキサンが好ましい)中
での標準的な再結晶法を用いて精製することができる。
The target (5) can be purified using a standard recrystallization method in a suitable organic solvent (dichloromethane / hexane is preferable).

【0330】 Xはメチレンである化合物を、以下の反応式IImによって製造することがで
きる。
Compounds where X is methylene can be prepared according to Reaction Scheme IIm below.

【化262】 [Chemical 262]

【化263】 [Chemical 263]

【0331】 化合物(1a)を、グリニャール反応によって製造する。該グリニャール試薬
の出発物質を、適当に置換された臭化フェニルをマグネシウムおよびエーテルと
反応させることによって製造する。次いで、該試薬を適当に置換されたナフチル
ニトリルと反応させて、得られた化合物を酸水溶液(例えば、塩酸)を用いて加
水分解して、ベンゾイルナフチル(1a)を得る。
Compound (1a) is prepared by Grignard reaction. The Grignard reagent starting material is prepared by reacting an appropriately substituted phenyl bromide with magnesium and ether. Then, the reagent is reacted with an appropriately substituted naphthylnitrile, and the obtained compound is hydrolyzed with an aqueous acid solution (for example, hydrochloric acid) to obtain benzoylnaphthyl (1a).

【0332】 (1a)の還元反応は、モル過剰量の還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウ
ム)を用いて処理することによって達成される。該反応は、溶媒−触媒(例えば
、トリフルオロ酢酸)を用いて氷浴中で開始し、次いで還元反応が進行するにつ
れて室温まで昇温させる。
The reduction reaction of (1a) is achieved by treatment with a molar excess of reducing agent (eg sodium borohydride). The reaction is initiated with a solvent-catalyst (eg trifluoroacetic acid) in an ice bath and then allowed to warm to room temperature as the reduction reaction proceeds.

【0333】 (2a)のクロロメチル化反応は、極性の酸性溶媒(例えば、酢酸/リン酸混
合物)中、約90℃で過剰量のホルムアルデヒドおよび濃塩酸を用いて処理する
ことによって達成される。該反応は、温度が約90℃で行なうのが最もよい。
The chloromethylation reaction of (2a) is accomplished by treatment in polar acidic solvent (eg acetic acid / phosphoric acid mixture) at about 90 ° C. with excess formaldehyde and concentrated hydrochloric acid. The reaction is best carried out at a temperature of about 90 ° C.

【0334】 ニトリル4(a)は、該クロリド化合物(3a)をシアニドを用いて求核置換
反応することによって得る。該反応は、非プロトン性の極性溶媒(例えば、ジメ
チルホルムアミド(DMF))中、わずかにモル過剰量のシアン化ナトリウムと
一緒に(3a)を約5時間還流し、続いて該反応液を室温まで冷却させながら該
反応を続けることによって行なう。
The nitrile 4 (a) is obtained by subjecting the chloride compound (3a) to a nucleophilic substitution reaction with cyanide. The reaction is carried out by refluxing (3a) with a slight molar excess of sodium cyanide in an aprotic polar solvent (eg dimethylformamide (DMF)) for about 5 hours, followed by reaction of the reaction at room temperature. It is carried out by continuing the reaction while cooling to room temperature.

【0335】 次いで、目的のナフチルアミド(5a)は、3工程でニトリル(4a)から製
造する。非プロトン性の極性溶媒(例えば、DMSO)に溶解したニトリル(4
a)の溶液に、炭酸カリウムを加えて該ニトリル溶液をわずかに塩基性とした。
次いで、該ニトリルの加水分解反応は、過酸化水素水溶液を用いて処理すること
によって達成する。ナフチルアセトアミドの結晶化は、該過酸化物の溶液に水を
加えることによって達成することができる。
The desired naphthylamide (5a) is then prepared from the nitrile (4a) in 3 steps. Nitrile (4%) dissolved in an aprotic polar solvent (eg DMSO)
To the solution of a) potassium carbonate was added to make the nitrile solution slightly basic.
The hydrolysis reaction of the nitrile is then achieved by treatment with aqueous hydrogen peroxide solution. Crystallization of naphthylacetamide can be achieved by adding water to the solution of the peroxide.

【0336】 Rは水素以外である化合物は、出発物質としてナフタレン環の6位に保護し
た(例えば、メトキシ基)フェノールを、1−ブロモ−4−メチルナフタレンと
一緒に用いることによって容易に製造することができる。上記の通り該反応を行
なって、化合物(1)〜(3)を得る。シアノ基(3)の酸による加水分解反応
および保護されたフェノールの脱保護反応は、40%の臭化水素の酢酸溶液を用
いて(3)を処理することによって達成することができる。次いで、該保護され
たフェノールを反応させて、ナフチル環の6位に適当な置換基を得ることができ
る。例えば、Rが−O(CHCOOHである化合物(3)の製造は、該
フェノールを適当なアルキルハライドを用いてアルキル化させ、続いて該酸を塩
基(例えば、水酸化ナトリウム水溶液)、続いて希塩酸を用いて処理することに
よって達成することができる。
Compounds where R 3 is other than hydrogen are readily prepared by using as starting material a phenol protected at the 6-position of the naphthalene ring (eg, a methoxy group) with 1-bromo-4-methylnaphthalene. can do. The reaction is performed as described above to obtain the compounds (1) to (3). The acid hydrolysis of the cyano group (3) and the deprotection of the protected phenol can be accomplished by treating (3) with 40% hydrogen bromide in acetic acid. The protected phenol can then be reacted to give the appropriate substituent at the 6-position of the naphthyl ring. For example, the production of R 3 is -O (CH 2) compounds is a n COOH (3) is the phenol is alkylated with an appropriate alkyl halide, followed by the acid base (e.g., sodium hydroxide solution ), Followed by treatment with dilute hydrochloric acid.

【0337】 置換されたフェノールおよび臭化フェニルの出発物質を、商業的に入手するこ
とができたり、または商標的に入手することができる出発物質から公知の方法に
よって容易に製造することができることを、当該分野の当業者は容易に認めるで
あろう。本発明の化合物を製造するのに使用される全ての他の反応物および試薬
を、商業的に入手することができる。
The substituted phenol and phenyl bromide starting materials are commercially available or can be readily prepared by known methods from commercially available starting materials. , Those of ordinary skill in the art will readily recognize. All other reactants and reagents used to make the compounds of the present invention are commercially available.

【0338】 最も好ましいsPLAインヒビター: 1H−インドール−3−グリオキシルアミドsPLAインヒビターおよびカ
ルバゾールsPLAインヒビター(これは、上記の通りである)は、本発明の
組成物および方法にとって最も好ましい。
Most Preferred sPLA 2 Inhibitors: 1H-indole-3-glyoxylamide sPLA 2 inhibitors and carbazole sPLA 2 inhibitors, which are as described above, are most preferred for the compositions and methods of the invention.

【0339】 IV.本発明の医薬組成物 本発明の医薬組成物は、必須成分として (i)好中球エラスターゼインヒビターおよび (ii)sPLAインヒビター を含む。IV. Pharmaceutical Composition of the Present Invention The pharmaceutical composition of the present invention comprises (i) a neutrophil elastase inhibitor and (ii) a sPLA 2 inhibitor as essential components.

【0340】 本発明の医薬組成物を注入可能な形態で製造する場合には、そのものは成分と
して、 (a)好中球エラスターゼインヒビター、 (b)sPLAインヒビターおよび (c)注入可能な液体担体 を含む組成物である。
When the pharmaceutical composition of the present invention is manufactured in an injectable form, it itself comprises as components: (a) neutrophil elastase inhibitor, (b) sPLA 2 inhibitor and (c) injectable liquid carrier. It is a composition containing.

【0341】 a.本発明の組成物における成分の比率および量 必須成分である(a)好中球エラスターゼインヒビターおよび(b)sPLA インヒビターは、製剤の用量が処置する患者に各成分の医薬的に有効な量を与
えるような比率で製剤に存在する。
[0341] a. Ratio and amount of ingredients in the composition of the invention   (A) Neutrophil elastase inhibitor and (b) sPLA which are essential components Two Inhibitors give a pharmaceutically effective amount of each component to the patient treated by the dose of the formulation.
It is present in the formulation in such a proportion.

【0342】 本発明の組成物のための助剤: 本発明の必須成分である好中球エラスターゼインヒビターおよびsPLA
ンヒビター成分を、敗血症(重度の敗血症を含む)を処置するのに特に有用な活
性化プロテインC、セリンプロテアーゼの治療学的に有効な量を含有させること
によって更に補足することができる。活性化プロテインCの同定および製造につ
いては、米国特許第4,775,624号、4,981,952号、4,992
,373号(これらは本明細書の一部を構成する)に記載されている。
Auxiliaries for the Compositions of the Invention: The neutrophil elastase inhibitor and sPLA 2 inhibitor components, which are essential components of the invention, are particularly useful for treating sepsis (including severe sepsis). It can be further supplemented by the inclusion of a therapeutically effective amount of modified protein C, a serine protease. For identification and production of activated protein C, see US Pat. Nos. 4,775,624, 4,981,952, 4,992.
, 373, which form a part of this specification.

【0343】 得られた3成分の組成物は、活性成分として、 1)好中球エラスターゼインヒビター; 2)sPLAインヒビター; 3)活性化プロテインC;および 4)任意の担体および/または希釈物 を含む。The resulting three-component composition comprises as active ingredients 1) neutrophil elastase inhibitor; 2) sPLA 2 inhibitor; 3) activated protein C; and 4) any carrier and / or diluent. Including.

【0344】 投与すべき本発明の組成物の用量は、年齢、体重、症状、目的の治療学的な効
果、投与経路および処置期間などによって決まる。典型的に、好中球エラスター
ゼインヒビターとsPLAインヒビターとの重量比は100:1〜1:100
であり、10;1〜1:10であることが好ましい。
The dose of the composition of the present invention to be administered depends on age, weight, condition, therapeutic effect of interest, administration route and treatment period. Typically, the weight ratio of neutrophil elastase inhibitor to sPLA 2 inhibitor is 100: 1 to 1: 100.
And preferably 10: 1 to 1:10.

【0345】 ヒトの患者のおけるsPLAインヒビターの有効な用量は、0.01〜50
00(ミリグラム/kg/日)であると考えられる。該用量は0.1〜100(
ミリグラム/kg/日)であることが好ましい。
Effective doses of sPLA 2 inhibitors in human patients are 0.01-50.
It is considered to be 00 (milligram / kg / day). The dose is 0.1-100 (
(Milligram / kg / day) is preferable.

【0346】 ヒトの成人における好中球エラスターゼインヒビターについては、1回の患者
当たりの用量は、通常静脈投与の場合には、1〜5000mg/kgであり、2
50〜500mg/日であることが好ましい。経口1回投与のヒト当たりの用量
は、1〜50000mg/日であり、500〜5000mg/kgであることが
好ましい。投与は、1日に1回または数回であってもよい。
For neutrophil elastase inhibitors in adult humans, the dose per patient is usually 1-5000 mg / kg when administered intravenously, 2
It is preferably 50 to 500 mg / day. The dose per person for single oral administration is 1 to 50,000 mg / day, preferably 500 to 5,000 mg / kg. Administration may be once or several times daily.

【0347】 本発明の組成物の製造において、必須成分である好中球エラスターゼインヒビ
ターおよびsPLAインヒビターは、本発明の方法を実施するのに適当な個々
の用量単位に共存させて、均一なもしくは不均一な様式であるかまたは隣接して
混合させたり、さもなければ予め混合して一緒に置くことができる。
The neutrophil elastase inhibitor and the sPLA 2 inhibitor, which are the essential components in the preparation of the composition of the present invention, are present in a homogeneous or homogeneous mixture in the presence of individual dosage units suitable for carrying out the method of the present invention. It can be mixed in a heterogeneous manner or adjacently, or else it can be premixed and placed together.

【0348】 好中球エラスターゼインヒビターの用量単位は通常、担体もしくは不活性成分
と混合したり、または担体によって希釈したり、または担体にとり込んでアンプ
ル、カプセル、徐放性投与装置、サッシェ、紙剤または他の容器の形態をとり得
る。担体が希釈剤として機能する場合には、それは固体、半固体、ペーストまた
は液体物質(これはビヒクルとして機能する)であったり、または錠剤、丸剤、
散剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾ
ル剤(これは、固体または液体媒質として)もしくは軟膏の形態(例えば、約1
0重量%までの活性化合物を含有する)の形態であり得る。
Dosage units for neutrophil elastase inhibitors are usually mixed with carriers or inert ingredients, diluted with carriers or incorporated into carriers for ampoules, capsules, sustained release administration devices, sachets, papers. Or it may take the form of another container. When the carrier functions as a diluent, it may be a solid, semi-solid, paste or liquid material, which functions as a vehicle, or tablets, pills,
Powders, troches, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (as a solid or liquid medium) or in the form of an ointment (eg about 1
It contains up to 0% by weight of the active compound).

【0349】 sPLAインヒビターの用量単位は通常、液体担体および/または他の不活
性成分と混合するか、または担体中にとり込まれてアンプル、ボトル、徐放性投
与装置もしくは他の容器の形態をとり得る。担体が希釈剤として機能する場合に
は、それはビヒクルとして機能する液体物質であったり、または溶液の形態(例
えば、10重量%までの活性化合物を含有する)であり得る。
Dosage units for sPLA 2 inhibitors are usually mixed with a liquid carrier and / or other inert ingredients or incorporated into a carrier in the form of an ampoule, bottle, sustained release dosage device or other container. It can be taken. When the carrier serves as a diluent, it may be a liquid substance, which acts as a vehicle, or it may be in the form of a solution (for example containing up to 10% by weight of active compound).

【0350】 (a)好中球エラスターゼインヒビターおよびb)sPLAインヒビターの
両方を含有する医薬組成物については、担体は当該分野でよく知られている注入
可能な液体媒質であり得る。該注入可能な液体は、非経口投与、すなわち処置す
る哺乳動物ヘ物質を静脈内、皮下、筋肉内もしくは髄内の注射によって導入する
ことができなければいけない。静脈内注射は投与の手法として最も好ましい。
For pharmaceutical compositions containing both (a) neutrophil elastase inhibitor and b) sPLA 2 inhibitor, the carrier can be an injectable liquid medium well known in the art. The injectable liquid must be capable of being introduced parenterally, that is, by intravenous, subcutaneous, intramuscular or intramedullary injection of the substance to be treated in the mammal. Intravenous injection is the most preferred method of administration.

【0351】 活性成分を医薬的に許容し得る担体(例えば、減菌した水、サリンおよび/ま
たは糖類を含有する減菌した水、および/または懸濁剤、あるいはそれらの両方
の混合物)に溶解させたり、または懸濁させることができる。例えば、静脈内注
射の場合には、本発明の化合物を4%デキストロース/0.5%クエン酸ナトリ
ウム水溶液中に2mg/mLの濃度で溶解させることができる。
The active ingredient is dissolved in a pharmaceutically acceptable carrier, such as sterile water, sterile water containing salin and / or sugar, and / or a suspending agent, or a mixture of both. It can be suspended or suspended. For example, for intravenous injection, the compounds of the invention can be dissolved in 4% dextrose / 0.5% aqueous sodium citrate solution at a concentration of 2 mg / mL.

【0352】 経口投与のための液体組成物は、医薬的に許容し得る乳剤、液剤、懸濁剤、シ
ロップ剤およびエリキシル剤(これらは、当該分野で通常使用する不活性な希釈
物(例えば、蒸留水またはエタノール)を含有する))を含む。不活性な希釈物
に加えて、該組成物は、助剤(例えば、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、矯
芳香剤および保存剤)をも含むことができる。
Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs, which are inert diluents commonly used in the art (eg, Containing distilled water or ethanol))). In addition to an inert diluent, the composition can also include auxiliaries such as wetting agents, suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, flavoring agents and preservatives.

【0353】 経口投与のための他の組成物としてはスプレー組成物を含み、このものは公知
の方法によって製造することができ、1つ以上の活性化合物を含む。不活性な希
釈物に加えて、それら組成物は、安定剤(例えば、亜硫酸水素ナトリウム)およ
び等張性のための緩衝剤(例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたは
クエン酸)をも含むことができる。
Other compositions for oral administration include spray compositions, which may be prepared by known methods and contain one or more active compounds. In addition to an inert diluent, the compositions may also contain stabilizers (eg sodium bisulfite) and buffers for isotonicity (eg sodium chloride, sodium citrate or citric acid). it can.

【0354】 吸入のためのスプレー組成物の製造法については、例えば米国特許第2,86
8,691号および米国特許第3,095,355号の明細書に詳細に記載され
ている。
For the preparation of spray compositions for inhalation, see, eg, US Pat.
No. 8,691 and U.S. Pat. No. 3,095,355.

【0355】 非経口投与のための本発明に記載の注入用製品としては、減菌した水溶液もし
くは非水溶液、懸濁液または乳濁液を含む。水性溶媒または懸濁媒質の例として
は、注射のための蒸留水および生理学的な塩溶液を挙げられる。非水性溶媒また
は懸濁媒質の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植
物油(例えば、オリーブ油)、アルコール(例えば、エタノール)、ポリソルベ
ート80(登録商標)を挙げられる。これらの組成物は、助剤(例えば、保存剤
、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤(例えば、ラクトース)および可溶化剤(
例えば、グルタミン酸およびアスパラギン酸))をも含むことができる。それら
は、例えば細菌を保持するフィルターを用いたろ過によったり、該組成物ヘの減
菌化剤のとり込みによったり、または照射によって減菌することができる。それ
らは、減菌した固体の組成物の形態に製品化することもでき、これらは使用の直
前に減菌した水またはいくつかの他の減菌した注入可能な媒質に溶解させること
ができる。
Injectable products according to the invention for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. Examples of aqueous solvents or suspending media include distilled water for injection and physiological saline solution. Examples of non-aqueous solvents or suspending media include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils (eg olive oil), alcohols (eg ethanol), Polysorbate 80®. These compositions include auxiliaries (eg preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg lactose) and solubilizers (eg
For example, glutamic acid and aspartic acid))) can also be included. They can be sterilized, for example, by filtration with a filter that retains bacteria, by incorporating a sterilizing agent into the composition, or by irradiation. They can also be commercialized in the form of sterile solid compositions, which can be dissolved in sterile water or some other sterile injectable medium immediately before use.

【0356】 固体の担体は、矯味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤お
よびカプセル化物質として機能することができる物質の1つ以上であり得る。適
当な固体の担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、糖ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカン
トガム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低温融解
ワックスおよびココアバターを挙げられる。
Solid carriers can be one or more substances that can function as taste masking agents, lubricants, solubilizers, suspending agents, binders, tablet disintegrating agents and encapsulating material. Suitable solid carriers include magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth gum, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, cold melt waxes and cocoa butter.

【0357】 sPLAインヒビターおよび好中球エラスターゼインヒビターは別々でまた
は一緒に、散剤、錠剤またはカプセル剤の形態であり得る。固体の担体は、矯味
剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化物質と
しても機能することができる物質の1つ以上であり得る。適当な固体の担体とし
ては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖ラクトース、
ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低温融解ワックスおよびココ
アバターを挙げられる。
The sPLA 2 inhibitor and neutrophil elastase inhibitor may be in the form of powder, tablets or capsules, either separately or together. Solid carriers can be one or more substances that can also function as flavoring agents, lubricants, solubilizers, suspending agents, binders, tablet disintegrating agents and encapsulating material. Suitable solid carriers include magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar lactose,
Mention may be made of pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth gum, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting waxes and cocoa butter.

【0358】 上記の通り、以下の医薬製剤は、sPLAインヒビターのみについて、好中
球エラスターゼインヒビターのみについて、または(a)sPLAインヒビタ
ーおよび(b)好中球エラスターゼインヒビターの組み合わせである活性成分と
して有用である。
As mentioned above, the following pharmaceutical formulations are as active ingredients for sPLA 2 inhibitors only, for neutrophil elastase inhibitors only or (a) sPLA 2 inhibitors and (b) neutrophil elastase inhibitors in combination. It is useful.

【0359】 典型的に、活性成分インヒビターの10mg〜1000mgを、単位用量の製
剤で使用する。患者は典型的に、1日に1〜8回投与を受けることができる。
Typically, 10 mg to 1000 mg of active ingredient inhibitor are used in a unit dose formulation. Patients typically can receive doses 1 to 8 times daily.

【0360】 製剤例1 硬カプセル剤を以下の成分を用いて製造する。[0360] Formulation example 1   Hard capsules are prepared using the following ingredients.

【表1】 [Table 1]

【0361】 製剤例2 錠剤を以下の活性成分を用いて製造する。[0361] Formulation example 2   Tablets are prepared with the following active ingredients.

【表2】 [Table 2]

【0362】 これらの成分を混和し、圧縮して各重量が665mgの錠剤を得る。[0362]   The ingredients are mixed and compressed to give tablets each weighing 665 mg.

【0363】 製剤例3 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する。[0363] Formulation example 3   An aerosol solution is prepared containing the following ingredients.

【表3】 [Table 3]

【0364】 活性成分をエタノールと混合し、該混合物をプロペラントの一部に加え、−3
0℃まで冷却し、充填装置に移す。次いで、必要な量をステンレススチールの容
器に入れ、残りのプロペラントを用いて希釈する。次いで、バルブユニットを該
容器に備える。
The active ingredient is mixed with ethanol and the mixture is added to a portion of the propellant, -3
Cool to 0 ° C. and transfer to filling equipment. The required amount is then placed in a stainless steel container and diluted with the remaining propellant. Then, a valve unit is provided in the container.

【0365】 製剤例4 各々、spLAインヒビターの60mgを含有する錠剤を以下の通り製造す
る。
Formulation Example 4 Tablets each containing 60 mg of spLA 2 inhibitor are prepared as follows.

【表4】 [Table 4]

【0366】 活性成分、デンプンおよびセルロースを45メッシュのU.S.ふるいを通し
て、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を該得られた粉末
と混合し、次いで該混合物を14番メッシュのU.S.ふるいを通してろ過する
。その結果得られた顆粒を50℃で乾燥し、18番メッシュのU.S.ふるいを
通してろ過する。次いで、予め60番メッシュのU.S.ふるいを通してろ過し
たカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタル
クを該顆粒に加え、このものを混合後、錠剤機で圧縮して各々150mg重量で
ある錠剤を得る。
The active ingredient, starch and cellulose were treated with 45 mesh U.S. S. Pass through a sieve and mix well. An aqueous solution containing polyvinylpyrrolidone was mixed with the resulting powder and the mixture was then mixed with a # 14 mesh U.S.P. S. Filter through a sieve. The resulting granules were dried at 50 ° C. and then a # 18 mesh U.S.P. S. Filter through a sieve. Then, U.S.M. S. Sodium carboxymethyl starch, which has been filtered through a sieve, magnesium stearate and talc are added to the granules, which are mixed and then compressed on a tablet machine to give tablets weighing 150 mg each.

【0367】 製剤例5 各々、活性成分の80mgを含有するカプセル剤を以下の通り製造する。[0367] Formulation example 5   Capsules, each containing 80 mg of the active ingredient, are prepared as follows.

【表5】 [Table 5]

【0368】 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混和し、
45番メッシュのU.S.ふるいを通してろ過し、200mg量の硬カプセルに
充填する。
Admixing the active ingredient, cellulose, starch and magnesium stearate,
No. 45 mesh U.S.P. S. Filter through sieve and fill 200 mg hard capsules.

【0369】 製剤例6 各々、sPLAインヒビターの225mgを含有する坐剤を、以下の通り製
造する。
Formulation Example 6 Suppositories, each containing 225 mg of the sPLA 2 inhibitor, are prepared as follows.

【表6】 [Table 6]

【0370】 活性成分を60番メッシュのU.S.ふるいを通してろ過し、必要な最少の熱
を用いて予め融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、該化合物を
名目上2g容量である坐剤型に注いで、冷却する。
The active ingredient was treated with U. S. Filter through sieve and suspend in saturated fatty acid glyceride pre-melted using minimum heat required. The compound is then poured into suppository molds, which are nominally 2 g in volume, and allowed to cool.

【0371】 製剤例7 各々、5mLの用量当たり活性成分の50mgを含有する懸濁剤を、以下の通
り製造する。
Formulation Example 7 Suspensions, each containing 50 mg of active ingredient per 5 mL dose, are prepared as follows.

【表7】 [Table 7]

【0372】 活性成分をカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して
、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、矯味剤および着色剤を一部の水を用
いて希釈し、撹拌しながら加える。次いで、十分な水を加えて、必要な量を得る
The active ingredient is mixed with sodium carboxymethylcellulose and syrup to give a smooth paste. The benzoic acid solution, flavoring and coloring agents are diluted with some water and added with stirring. Sufficient water is then added to get the required amount.

【0373】 製剤例8 静脈用製剤を以下の通り製造することができる。[0373] Formulation Example 8   The intravenous formulation can be manufactured as follows.

【表8】 [Table 8]

【0374】 上記の活性成分の溶液を通常、毎分1mLの割合で被験者に静脈内投与する。[0374]   A solution of the above-mentioned active ingredient is usually administered to a subject intravenously at a rate of 1 mL per minute.

【0375】 典型的に、好中球エラスターゼインヒビターの10mg〜1000mgを、製
剤の単位用量に使用する。上記の活性成分の溶液を、被験者に毎分1mLの割合
で静脈内投与する。
Typically 10 mg to 1000 mg of a neutrophil elastase inhibitor is used in a unit dose of formulation. A solution of the above-mentioned active ingredient is intravenously administered to a subject at a rate of 1 mL per minute.

【0376】 典型的に、活性成分の10mg〜1000mgを、製剤の単位用量に使用する
Typically, 10 mg to 1000 mg of active ingredient are used in a unit dose of formulation.

【0377】 連続注入によって投与するのに適当な単位用量製剤は、pHが6.0でsPL
インヒビター、好中球エラスターゼインヒビター、塩(NaCl)、バルク
剤(スクロース)および緩衝化剤(クエン酸)を混合することによって製造する
。該活性成分、塩およびバルク剤を、活性成分の約1重量部に対して塩が約7〜
8重量部で、バルク剤が約5〜7重量部で混合する。混合後、該溶液をバイアル
に移し、凍結乾燥する。活性成分を含有するバイアルを封し、使用するまで保存
する。
Suitable unit dose formulations for administration by continuous infusion include sPL at pH 6.0.
Produced by mixing A 2 inhibitor, neutrophil elastase inhibitor, salt (NaCl), bulking agent (sucrose) and buffering agent (citric acid). The active ingredient, the salt and the bulking agent are added in an amount of about 7 to about 7 parts by weight of the salt with respect to about 1 part by weight of the active ingredient.
At 8 parts by weight, the bulking agent is mixed at about 5-7 parts by weight. After mixing, the solution is transferred to a vial and freeze dried. The vial containing the active ingredient is sealed and stored until use.

【0378】 V.本発明の方法による呼吸性疾患および炎症性疾患の処置 本発明は、処置が必要な哺乳動物に治療学的に有効な用量の(a)好中球エラ
スターゼインヒビターおよび(b)治療学的に有効な量のsPLAインヒビタ
ーを投与することによって、炎症性疾患または呼吸性疾患を治療したりまたは予
防する方法である。ここで、(a)および(b)の両方を治療学的に有効な間隔
で投与する。敗血症患者ヘの(a)または(b)の投与は、連続的であってもま
たは断続的であってもよい。
V. Treatment of Respiratory and Inflammatory Diseases by the Methods of the Invention The present invention provides therapeutically effective doses of (a) neutrophil elastase inhibitors and (b) therapeutically effective for mammals in need thereof. A method of treating or preventing an inflammatory disease or a respiratory disease by administering an effective amount of an sPLA 2 inhibitor. Here, both (a) and (b) are administered at therapeutically effective intervals. Administration of (a) or (b) to a septic patient may be continuous or intermittent.

【0379】 A.sPLAインヒビターおよび好中球エラスターゼインヒビターの同時運搬
を用いる本発明の方法 sPALインヒビターおよび好中球エラスターゼインヒビターを同時に運搬
することができる。同時運搬のある便利な方法は、上記のIV項に記載の本発明
の組成物を使用することである。そこでは、活性成分は単位用量形態に共存する
必須成分を有する。望むならば、混合した必須成分の溶液または懸濁液を同様な
IVの液体保持(holding)のうから運搬することができる。sPLAインヒ
ビターおよび好中球エラスターゼインヒビターの同時運搬の別方法は、別々であ
るが、同時にそれらを患者に運搬することである。従って、例えばsPLA
ンヒビターを非経口的に与えるのと同時に、好中球エラスターゼインヒビターを
経口製剤として与えることができる。好中球エラスターゼインヒビターの投与は
、sPLAインヒビターの投与と同時に開始することができる。好中球エラス
ターゼインヒビターの投与期間は、sPLAインヒビターの投与期間を超えて
延ばすことができる。
A. Methods of the Invention Using Codelivery of sPLA 2 Inhibitor and Neutrophil Elastase Inhibitor The sPAL 2 inhibitor and neutrophil elastase inhibitor can be delivered simultaneously. One convenient method of co-delivery is to use the compositions of the invention described in Section IV above. There, the active ingredient has the essential ingredients coexisting in a unit dosage form. If desired, a mixed solution or suspension of the essential ingredients can be delivered from a similar IV liquid holding cell. Another method of co-delivery of the sPLA 2 inhibitor and neutrophil elastase inhibitor is to deliver them to the patient separately but simultaneously. Thus, for example, the sPLA 2 inhibitor can be given parenterally while the neutrophil elastase inhibitor is given as an oral formulation. Administration of the neutrophil elastase inhibitor can be started at the same time as administration of the sPLA 2 inhibitor. The duration of administration of the neutrophil elastase inhibitor can be extended beyond the duration of administration of the sPLA 2 inhibitor.

【0380】 B.sPLAインヒビターおよび好中球エラスターゼインヒビターの非同時運
搬を用いる本発明の方法 各必須成分、すなわち治療学的に有効な量の(a)好中球エラスターゼインヒ
ビターおよび治療学的に有効な量の(b)sPLAインヒビターは、治療学的
に有効な間隔、すなわち各々の剤が炎症性疾患または呼吸性疾患を有する処置さ
れる患者に利点を与えるような時間の間隔を有する。本発明の方法は、各剤を他
の剤が炎症性疾患もしくは呼吸性疾患またはこれらの病理的なプロセスから生じ
る臓器不全に対して治療学的に有効である期間内に与えられるという条件で、治
療学的に有効な量の(a)好中球エラスターゼインヒビターおよび(b)治療学
的に有効な量のsPLAインヒビターをいずれかの順序で患者に別々に投与す
ることによって実施することができる。
B. Method of the invention using non-co-delivery of sPLA 2 inhibitor and neutrophil elastase inhibitor Each of the essential components, namely a therapeutically effective amount of (a) a neutrophil elastase inhibitor and a therapeutically effective amount of ( b) The sPLA 2 inhibitors have therapeutically effective intervals, i.e. intervals of time such that each agent benefits the treated patient having an inflammatory or respiratory disease. The method of the present invention provides that each agent is given within a period in which the other agent is therapeutically effective against organ failure resulting from inflammatory disease or respiratory disease or these pathological processes, It can be carried out by separately administering to the patient a therapeutically effective amount of (a) a neutrophil elastase inhibitor and (b) a therapeutically effective amount of an sPLA 2 inhibitor in either order. .

【0381】 典型的に、好中球エラスターゼインヒビターの静脈内形態、例えばN−[2−
[4−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシ)フェニルスルホニルアミノ]ベ
ンゾイル]アミノ酢酸ナトリウム・4水和物は、投与後直ぐにまたは投与5日後
までは治療学的に有効であり、投与の5分後〜投与の72時間後までの時間間隔
が好ましい。同様に、N−[2−[[[4−(2,2−ジメチル−1−オキソプ
ロピル)フェニル]スルホニル]アミノ]ベンゾイル]グリシン(CAS登録番
号127373−66−4)を、好中球エラスターゼインヒビターの経口形態と
して使用することができる。典型的に、約10分間〜約5日までが治療学的に有
効であり、投与の半時間後〜72時間後までが好ましい。
Typically, intravenous forms of neutrophil elastase inhibitors, such as N- [2-
[4- (2,2-Dimethylpropionyloxy) phenylsulfonylamino] benzoyl] aminoacetic acid sodium tetrahydrate is therapeutically effective immediately after administration or up to 5 days after administration, and 5 minutes after administration. A time interval of up to 72 hours after administration is preferred. Similarly, N- [2-[[[4- (2,2-dimethyl-1-oxopropyl) phenyl] sulfonyl] amino] benzoyl] glycine (CAS registration number 127373-66-4) was added to neutrophil elastase. It can be used as an oral form of the inhibitor. Typically, about 10 minutes to about 5 days is therapeutically effective, with half an hour to 72 hours post administration being preferred.

【0382】 好中球エラスターゼインヒビターの投与運搬は、sPLAインヒビターの注
入の48時間前までに開始することができ、24時間までが好ましい時間であり
、12時間までが最も好ましい。あるいは、好中球エラスターゼインヒビターの
投与は、sPLAインヒビターの注入の開始48時間後までに開始することが
でき、24時間後までが好ましく、12時間後までが最も好ましい。好中球エラ
スターゼインヒビターおよび/またはsPLAインヒビターは独立して、様々
な経路(例えば、経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および
鼻腔内の注入可能な溶液を含む)および他の経路(例えば、経口、エアロゾルお
よび鼻腔内を含む)によって投与することができる。しかしながら、活性成分は
できるだけ速く有効な形態で血流中に運搬されることを保証するために、敗血症
患者に非経口投与することが好ましい。
Dose delivery of neutrophil elastase inhibitors can be initiated up to 48 hours prior to infusion of sPLA 2 inhibitors, with up to 24 hours being the preferred time and up to 12 hours being most preferred. Alternatively, administration of the neutrophil elastase inhibitor can be started up to 48 hours after the start of the infusion of the sPLA 2 inhibitor, preferably up to 24 hours, most preferably up to 12 hours. Neutrophil elastase inhibitors and / or sPLA 2 inhibitors may be independently administered by various routes (including oral, aerosol, rectal, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular and intranasal injectable solutions) and It can be administered by other routes, including, for example, oral, aerosol and intranasal. However, it is preferred to administer parenterally to septic patients in order to ensure that the active ingredient is delivered into the bloodstream in the effective form as quickly as possible.

【0383】 VI.本発明の方法を用いる、炎症性疾患または呼吸性疾患を有する患者の処置
期間 本発明の方法を実施するのに使用するsPLAインヒビターおよび好中球エ
ラスターゼインヒビターの量および比率については、上記の(7)項に記載され
ている。患者の年齢および病気に応じて、いずれかの剤の用量を通常変えること
は必要であり得ると、認めることができる。
VI. Duration of Treatment of Patients With Inflammatory or Respiratory Disorders Using the Methods of the Invention The amounts and ratios of sPLA 2 inhibitors and neutrophil elastase inhibitors used to practice the methods of the invention are described above ( It is described in section 7). It can be appreciated that it may be necessary to normally change the dose of either agent, depending on the age and illness of the patient.

【0384】 療法を開始することの決定は、炎症性疾患または呼吸性疾患の臨床上の兆候の
出現に基づくであろう。 典型的な臨床上の兆候は、咳そう、呼吸の制限、気道の妨害、発熱、悪寒、頻脈
、頻呼吸症、精神状態の変化、低体温、呼吸もしくは心拍の加速もしくは抑圧、
白血球数の増加もしくは減少、低血圧を挙げられる。呼吸疾患の場合には、診断
試験(例えば、X線撮影検査(roetgenograhic examination)、気管支鏡検査法
、肺のバイオプシー、スパイログラフィー(肺の肺気量、残気量、流速)など)
を使用する。これらの症状および他の症状、並びに診断方法については、標準的
な文献(Harrison's Pronciples of Internal Medicine (ISBN 0-07-032370-4)
1994)に記載されている通り、当該分野でよく知られている。
The decision to start therapy will be based on the appearance of clinical signs of inflammatory or respiratory disease. Typical clinical signs include cough, restricted breathing, airway obstruction, fever, chills, tachycardia, tachypnea, altered mental status, hypothermia, accelerated or depressed breathing or heartbeat,
Examples include increased or decreased white blood cell count and hypotension. In the case of respiratory disease, diagnostic tests (eg roetgenograhic examination, bronchoscopy, lung biopsy, spirography (lung volume, residual volume, flow rate of lungs, etc.))
To use. These and other symptoms and diagnostic methods are standard literature (Harrison's Pronciples of Internal Medicine (ISBN 0-07-032370-4)
1994) and are well known in the art.

【0385】 療法期間を決めるための決定は、炎症性疾患または呼吸性疾患を定義する症状
の根絶を示す商業的に入手可能なアッセイまたは器械からの標準的な臨床上の実
験結果によって示され得る。本発明の方法は、敗血症の処置に有効であると考え
る限り、必須であるsPLAインヒビターおよび好中球エラスターゼインヒビ
ターの治療学的に有効な量を連続してまたは断続的に投与することによって実施
することができる。該投与は、総計で約60日まで行なうことができ、療法の持
続期間は14日までであることが好ましい。
The decision to determine the duration of therapy may be indicated by standard clinical laboratory results from commercially available assays or instruments showing the eradication of the symptoms defining inflammatory or respiratory disorders. . The method of the present invention is carried out by continuous or intermittent administration of therapeutically effective amounts of the essential sPLA 2 inhibitors and neutrophil elastase inhibitors, so long as they are considered effective in the treatment of sepsis. can do. The administration can be performed for a total of up to about 60 days, preferably for up to 14 days of therapy.

【0386】 終止の決定もまた、患者のベースラインのプロテインCレベルが正常値の範囲
内の値に戻ることの測定に基づくことができる。
Termination determinations can also be based on measuring the return of a patient's baseline protein C levels to values within normal limits.

【0387】 該療法は、炎症性疾患または呼吸性疾患の再発時に再開始することができる。
sPLAインヒビターおよび好中球エラスターゼインヒビターの組み合わせ療
法もまた、小児形態の疾患の予防および治療における安全且つ有効な処置である
The therapy can be restarted upon recurrence of an inflammatory or respiratory disease.
Combination therapy of sPLA 2 inhibitors and neutrophil elastase inhibitors is also a safe and effective treatment in the prevention and treatment of pediatric forms of the disease.

【0388】 本発明をある具体的な実施態様によって上で例示するが、これらの具体的な実
施例は特許請求の範囲に記載する通り、本発明の範囲を限定することを意図する
ものではない。
The present invention is illustrated above by certain specific embodiments, but these specific examples are not intended to limit the scope of the invention as set forth in the claims. .

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 1/00 A61P 1/00 1/18 1/18 7/00 7/00 11/00 11/00 11/06 11/06 19/02 19/02 19/06 19/06 21/00 21/00 29/00 29/00 101 101 37/08 37/08 43/00 111 43/00 111 121 121 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF ,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW, ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ, MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM, AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B Z,CA,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK ,DM,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE, GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,J P,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR ,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK, MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,R O,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ, VN,YU,ZA,ZW Fターム(参考) 4C084 AA18 MA02 NA05 NA14 ZA392 ZA512 ZA592 ZA612 ZA662 ZA942 ZA962 ZB112 ZB132 ZB152 ZC202 ZC312 ZC751 4C086 AA01 AA02 BC12 BC13 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA39 ZA51 ZA59 ZA61 ZA66 ZA94 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZC20 ZC31 ZC75 4C206 AA01 AA02 GA07 GA37 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA39 ZA51 ZA59 ZA61 ZA66 ZA94 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZC20 ZC31 ZC75 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI theme code (reference) A61P 1/00 A61P 1/00 1/18 1/18 7/00 7/00 11/00 11/00 11 / 06 11/06 19/02 19/02 19/06 19/06 21/00 21/00 29/00 29/00 101 101 37/08 37/08 43/00 111 43/00 111 121 121 121 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE, TR), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, T J, TM), AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BZ, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS , LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZWF F-term (reference) 4C084 AA18 MA02 NA05 NA14 ZA392 ZA512 ZA592 ZA612 ZA662 ZA942 ZA962 ZB112 ZB132 ZB152 ZC202 ZC312 BC861 A4 BC13 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA39 ZA51 ZA59 ZA61 ZA66 ZA94 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZC20 Z C31 ZC75 4C206 AA01 AA02 GA07 GA37 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA39 ZA51 ZA59 ZA61 ZA66 ZA94 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZC20 ZC31 ZC75

Claims (16)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項1】 好中球エラスターゼインヒビターとsPLAインヒビター
とを含有する医薬組成物。
1. A pharmaceutical composition containing a neutrophil elastase inhibitor and an sPLA 2 inhibitor.
【請求項2】 好中球エラスターゼインヒビターが、式(I): 【化1】 [式中、Yはスルホニル(−SO−)またはカルボニルを表し、 (i)R1およびR2は、同一でもまたは異なっていてもよく、それぞれ、以
下のものを表す。 (1)水素、 (2)炭素原子数16個までのアルキルまたはカルボキシにより置換されている
炭素原子数16個までのアルキル、 (3)以下の式: 【化2】 (式中、Xは単結合、スルホニル(−SO−)、炭素原子数4個までのアルキ
レン、もしくは−COOHもしくはベンジルオキシ−カルボニルにより置換され
ている炭素原子4個までのアルキレンを表し: 【化3】 炭素環式環またはへテロ環式環を表し、nは1〜5の整数を表し、 R4は同一であっても、または異なっていてもよく、以下のものを表す。 (1)水素または炭素原子数8個までのアルキル、 (2)炭素原子数14個までのアルコキシ、 (3)炭素原子数6個までのアルキルチオ (4)ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリハロメチル、 (5)式、−NR41R42(ここで、R41およびR42は、同一であっても
異なっていてもよく、それぞれ、水素または炭素原子数4個までのアルキルを表
す)により表される基、 (6)テトラゾール (7)スルホン酸(−SOH)またはヒドロキシメチル(−CHOH)、 (8)式、−SONR41R42(ここで、R41およびR42は先に定義し
たものと同一の意味を有する)により表される基、 (9)式、−Z41−COOR43(ここで、Z41は単結合、炭素原子数4個
までのアルキレンまたは炭素原子数2〜4個のアルケニレンを表し、R43は水
素、炭素原子数4個までのアルキルまたはベンジルを表す)により表される基、 (10)式、−CONR41R42(ここで、R41およびR42は先に定義し
たものと同一の意味を有する)により表される基、 (11)式、−COO−Z42COOR43(ここで、Z42は炭素原子数4個
までのアルキレンを表し、R43は水素または炭素原子数4個までのアルキルを
表す)により表される基、 (12)式、−COO−Z42−CONR41R42(ここで、Z42、R41
およびR42はは先に定義したものと同一の意味を有する)により表される基、 (13)式、−OCO−R45(ここで、R45は炭素原子数8個までのアルキ
ル、またはp−グアニジノフェニルを表す)により表される基、 (14)式、−CO−R46(ここで、R46は炭素原子数4個までのアルキレ
ンを表す)により表される基、 (15)式:−O−Z43−COOR45(ここで、Z43は炭素原子数6個ま
でのアルキレンを表し、R45は水素原子、炭素原子数8個までのアルキル基ま
たはp−グアニジノフェニル基を表す)により表される基、 (16)式: 【化4】 (式中、−N−Z44−COはアミノ酸残基を表し、R48は水素または炭素原
子数4個までのアルキルを表し、R49はヒドロキシ、炭素原子数4個までのア
ルコキシ、炭素原子数4個までのアルキル1個もしくは2個により置換されてい
ても置換されていなくともよいアミノ、カルバモイルの窒素の位置で炭素原子数
4個までのアルキル1個もしくは2個により置換されていても置換されていなく
ともよいカルバモイルメトキシであり、R47は単結合もしくは炭素原子数4個
までのアルキル、もしくは式: 【化5】 (ここで、R47およびR49は、それぞれ、上記定義と同意義である) により表される3〜6個の炭素原子を含むヘテロ環式環を表す) により表される基。 (ii)R1、R2および、R1およびR2に結合した窒素は、いっしょにな
って、少なくとも1個の窒素を有し、−COOHにより置換されているヘテロ環
式環を表すか、または少なくとも1個の窒素を含む置換されていないヘテロ環式
環を表し、R3は、 (1)水素、 (2)ヒドロキシ、 (3)炭素原子数6個までのアルキル、 (4)ハロゲン、 (5)炭素原子数4個までのアルコキシ、 (6)炭素原子数2〜5個のアシルオキシ、 を表し、mは4個までの整数を表す。ただし、(1)R1およびR2が水素原子
または炭素原子数16個までのアルキル基を表し、R3が水素原子または炭素原
子数6個までのアルキル基を表す場合、Yはカルボニル(−CO−)を表し、そ
して(2)R1およびR2のいずれか一方が水素または炭素原子数16個までの
アルキルであるかもしくは2−カルボキシエチルを表し、R1およびR2の他方
が式: 【化6】 (式中、Xは上記定義と同意義であり、 基: 【化7】 はピリジンまたはピロール環を表し、nは1もしくは2の整数であり、R4が同
一または異なっていてもよく、水素、炭素原子数8個までのアルキル基または式
、−Z41−COOR43(ここでZ41およびZ43は上記定義と同意義であ
る)を表す) の基を表し、mが1または2の整数を表し、そしてYおよびR3が上記定義と同
一の意味を有する化合物は除外される。] で示される化合物およびその製薬上許容される塩である、請求項1記載の医薬組
成物。
2. A neutrophil elastase inhibitor has the formula (I): [In the formula, Y is sulfonyl (-SO 2 -) represents or a carbonyl, (i) R1 and R2, which may be identical or different, each represent the following. (1) hydrogen, (2) alkyl having up to 16 carbon atoms or alkyl having up to 16 carbon atoms substituted with carboxy, (3) the following formula: (Wherein, X is a single bond, sulfonyl (-SO 2 -), alkylene of up to several 4 carbon atoms or -COOH, or benzyloxy, - alkylene of up to 4 carbon atoms which is substituted by a carbonyl: Chemical 3] Represents a carbocyclic ring or a heterocyclic ring, n represents an integer of 1 to 5, R4 may be the same or different, and represents the following. (1) hydrogen or alkyl having up to 8 carbon atoms, (2) alkoxy having up to 14 carbon atoms, (3) alkylthio (4) hydroxy, halogen, nitro or trihalomethyl having up to 6 carbon atoms, 5) a group represented by the formula: -NR41R42 (wherein R41 and R42 may be the same or different and each represents hydrogen or alkyl having up to 4 carbon atoms); tetrazole (7) sulfonic acid (-SO 3 H) or a hydroxymethyl (-CH 2 OH), (8) formulas, -SO 2 NR41R42 (wherein, R41 and R42 have the same meaning as defined above A group represented by the formula: (9), -Z41-COOR43 (where Z41 is a single bond, alkylene having up to 4 carbon atoms or 2 carbon atoms). A group represented by four alkenylenes, R43 represents hydrogen, alkyl having up to 4 carbon atoms or benzyl, Formula (10), -CONR41R42 (wherein R41 and R42 are as defined above) A group represented by the formula (11), -COO-Z42COOR43 (wherein Z42 represents alkylene having up to 4 carbon atoms, R43 represents hydrogen or up to 4 carbon atoms). A group represented by alkyl), (12) Formula, -COO-Z42-CONR41R42 (wherein Z42, R41
And R42 has the same meaning as defined above), a formula (13), -OCO-R45 (wherein R45 is alkyl having up to 8 carbon atoms, or p-guanidino). A group represented by formula (14), a group represented by —CO—R46 (wherein R46 represents alkylene having up to 4 carbon atoms), and a group represented by formula (15): —O— A group represented by Z43-COOR45 (wherein Z43 represents an alkylene having up to 6 carbon atoms, and R45 represents a hydrogen atom, an alkyl group having up to 8 carbon atoms or a p-guanidinophenyl group); 16) Formula: (In the formula, -N-Z44-CO represents an amino acid residue, R48 represents hydrogen or alkyl having up to 4 carbon atoms, R49 is hydroxy, alkoxy having up to 4 carbon atoms, and 4 carbon atoms. Up to and including 1 or 2 alkyls, which may or may not be substituted, amino, carbamoyl at the nitrogen position, which may or may not be substituted with 1 or 2 alkyls up to 4 carbon atoms It is an optional carbamoylmethoxy, R47 is a single bond or alkyl having up to 4 carbon atoms, or a compound of the formula: (Wherein each of R47 and R49 has the same meaning as defined above) and represents a heterocyclic ring containing 3 to 6 carbon atoms. (Ii) R1, R2 and the nitrogen bound to R1 and R2 together represent at least one nitrogen and represent a heterocyclic ring substituted by —COOH, or at least one Represents an unsubstituted heterocyclic ring containing nitrogen, wherein R3 is (1) hydrogen, (2) hydroxy, (3) alkyl having up to 6 carbon atoms, (4) halogen, (5) carbon atom Represents an alkoxy having up to 4 and (6) an acyloxy having 2 to 5 carbon atoms, and m represents an integer of up to 4. However, when (1) R1 and R2 represent a hydrogen atom or an alkyl group having up to 16 carbon atoms, and R3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having up to 6 carbon atoms, Y is carbonyl (-CO-). And (2) one of R1 and R2 is hydrogen or alkyl of up to 16 carbon atoms or represents 2-carboxyethyl, and the other of R1 and R2 is of the formula: (In the formula, X has the same meaning as defined above, and the group: Represents a pyridine or pyrrole ring, n is an integer of 1 or 2, R4 may be the same or different, hydrogen, an alkyl group having up to 8 carbon atoms or a formula, -Z41-COOR43 (wherein Z41 And Z43 represent the same meaning as defined above)), m represents an integer of 1 or 2, and Y and R3 have the same meaning as defined above. ] The pharmaceutical composition of Claim 1 which is a compound shown by these and its pharmaceutically acceptable salt.
【請求項3】 好中球エラスターゼインヒビターが、以下の群から選択され
るものである、請求項1記載の医薬組成物: N−[o−(p−ピバロイルオキシベンゼン)スルホニルアミノベンゾイル]グ
リシン、 N−[2−(p−ピバロイルオキシベンゼン)スルホニルアミノ−5−クロロベ
ンゾイル]グリシン、 N−[5−メチルチオ−2−(p−ピバロイルオキシベンゼン)スルホニルアミ
ノベンゾイル]グリシン、 N−[2−(p−ピバロイルオキシベンゼン)スルホニルアミノ−5−プロピル
チオベンゾイル]グリシン、 N−[5−メチル−2−(p−ピバロイルオキシベンゼン)スルホニルアミノベ
ンゾイル]グリシン、および N−[o−(p−ピバロイルオキシベンゼン)スルホニルアミノベンゾイル]グ
リシンメチルエステル。 N−[o−(3−メチル−4−ピバロイルオキシベンゼン)スルホニルアミノベ
ンゾイル]−d 1−アラニン、 N−[o−(3−メチル−4−ピバロイルオキシベンゼン)スルホニルアミノベ
ンゾイル]−β−アラニン、 N−[o−(e−メチル−4−ピバロイルオキシベンゼン)スルホニルアミノベ
ンゾイル]−l−アラニン、 N−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−ピバロイルオキシベンゼン)スルホ
ニルアミノベンゾイル]−l−アラニン、および N−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−ピバロイルオキシベンゼン)スルホ
ニルアミノ−ベンゾイル]−β−アラニン。
3. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the neutrophil elastase inhibitor is selected from the following group: N- [o- (p-pivaloyloxybenzene) sulfonylaminobenzoyl] Glycine, N- [2- (p-pivaloyloxybenzene) sulfonylamino-5-chlorobenzoyl] glycine, N- [5-methylthio-2- (p-pivaloyloxybenzene) sulfonylaminobenzoyl] glycine, N- [2- (p-pivaloyloxybenzene) sulfonylamino-5-propylthiobenzoyl] glycine, N- [5-methyl-2- (p-pivaloyloxybenzene) sulfonylaminobenzoyl] glycine, and N- [o- (p-pivaloyloxybenzene) sulfonylaminobenzoyl] glycine methyl ester N- [o- (3-Methyl-4-pivaloyloxybenzene) sulfonylaminobenzoyl] -d1-alanine, N- [o- (3-Methyl-4-pivaloyloxybenzene) sulfonylaminobenzoyl] -Β-alanine, N- [o- (e-methyl-4-pivaloyloxybenzene) sulfonylaminobenzoyl] -1-alanine, N- [5-chloro-2- (3-methyl-4-pivalo) Iloxybenzene) sulfonylaminobenzoyl] -1-alanine, and N- [5-chloro-2- (3-methyl-4-pivaloyloxybenzene) sulfonylamino-benzoyl] -β-alanine.
【請求項4】 好中球エラスターゼインヒビターが、N−[o−(p−ピバ
ロイルオキシベンゼン)スルホニルアミノベンゾイル]グリシン、またはその塩
、含水塩またはプロドラッグ誘導体である、請求項1記載の医薬組成物。
4. The neutrophil elastase inhibitor is N- [o- (p-pivaloyloxybenzene) sulfonylaminobenzoyl] glycine, or a salt, hydrous or prodrug derivative thereof. Pharmaceutical composition.
【請求項5】 (a)好中球エラスターゼインヒビターと(b)sPLA
ンヒビターとの重量比(a):(b)が、100:1〜1:100である、請求
項1記載の医薬組成物。
5. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the weight ratio (a) :( b) of (a) neutrophil elastase inhibitor and (b) sPLA 2 inhibitor is 100: 1 to 1: 100. object.
【請求項6】 (a)好中球エラスターゼインヒビターの重量が1mg〜50
00mgの範囲であり、(b)sPLAインヒビターの重量が1mg〜200
0mgの範囲である、請求項1記載の医薬組成物。
6. The weight of (a) neutrophil elastase inhibitor is 1 mg to 50.
In the range of 00 mg, and (b) the weight of the sPLA 2 inhibitor is 1 mg to 200.
The pharmaceutical composition according to claim 1, which is in the range of 0 mg.
【請求項7】 sPLAインヒビターが、以下の1H−インドール−3−
グリオキシルアミド化合物群から選択されるものである、請求項1記載の医薬組
成物。 (A)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(
フェニルメチル)−1H−インドール−4−yl]オキシ]酢酸、 (B)dl−2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチ
ル−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ]プロパン
酸、 (C)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−([1,1’−
ビフェニル]−2−イルメチル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル]
オキシ]酢酸、 (D)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−([1,1’−
ビフェニル]−3−イルメチル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル]
オキシ]酢酸、 (E)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−([1,1’−
ビフェニル]−4−イルメチル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル]
オキシ]酢酸、 (F)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−[(2,6−ジ
クロロフェニル)メチル]−2−メチル−1H−インドール−4−イル]オキシ
]酢酸、 (G)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−[4(−フルオ
ロフェニル)メチル]−2−メチル−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢
酸、 (H)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−[
(1−ナフタレニル)メチル]−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸、 (I)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−(
フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸、 (J)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−[(3−クロロ
フェニル)メチル]−2−エチル−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸
、 (K)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−([1,1’−
ビフェニル]−2−イルメチル)−2−エチル−1H−インドール−4−イル]
オキシ]酢酸、 (L)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−([1,1’−
ビフェニル]−2−イルメチル)−2−プロピル−1H−インドール−4−イル
]オキシ]酢酸、 (M)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−シクロプロピル
−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸、 (N)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−([1,1’−
ビフェニル]−2−イルメチル)−2−シクロプロピル−1H−インドール−4
−イル]オキシ]酢酸、 (O)4−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1
−(フェニルメチル)−1H−インドール−5−イル]オキシ]酪酸、 またはその製薬上許容される塩、またはプロドラッグ誘導体。
7. The sPLA 2 inhibitor is the following 1H-indole-3-
The pharmaceutical composition according to claim 1, which is selected from the group of glyoxylamide compounds. (A) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (
Phenylmethyl) -1H-indole-4-yl] oxy] acetic acid, (B) dl-2-[[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl)- 1H-indol-4-yl] oxy] propanoic acid, (C) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-
Biphenyl] -2-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl]
Oxy] acetic acid, (D) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1'-
Biphenyl] -3-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl]
Oxy] acetic acid, (E) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1'-
Biphenyl] -4-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl]
Oxy] acetic acid, (F) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-[(2,6-dichlorophenyl) methyl] -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] Acetic acid, (G) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1- [4 (-fluorophenyl) methyl] -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, H) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- [
(1-naphthalenyl) methyl] -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (I) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (
Phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (J) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-[(3-chlorophenyl) methyl] -2-ethyl- 1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (K) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-
Biphenyl] -2-ylmethyl) -2-ethyl-1H-indol-4-yl]
Oxy] acetic acid, (L) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1'-
Biphenyl] -2-ylmethyl) -2-propyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (M) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-cyclopropyl-1- (Phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (N) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-
Biphenyl] -2-ylmethyl) -2-cyclopropyl-1H-indole-4
-Yl] oxy] acetic acid, (O) 4-[[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1
-(Phenylmethyl) -1H-indol-5-yl] oxy] butyric acid, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug derivative thereof.
【請求項8】 sPLAインヒビターが、以下のカルバゾール化合物群か
ら選択されるものである、請求項1記載の医薬組成物: 9−ベンジル−5,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾ
ール−4−カルボン酸ヒドラジド、 9−ベンジル−5,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾ
ール−4−カルボキサミド、 [9−ベンジル−4−カルバモイル−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロカルバゾール−5−イル]オキシ酢酸ナトリウム塩、 [9−ベンジル−4−カルバモイル−7−メトキシカルバゾール−5−イル]
オキシ酢酸、 [9−ベンジル−4−カルバモイル−7−メトキシカルバゾール−5−イル]
オキシ酢酸メチル、 9−ベンジル−7−メトキシ−5−シアノメチルオキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロカルバゾール−4−カルボキサミド、 9−ベンジル−7−メトキシ−5−(1H−テトラゾール−5−イル−メチル
)オキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−4−カルボキサミド
、 {9−[(フェニル)メチル]−5−カルバモイル−2−メチル−カルバゾー
ル−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(3−フルオロフェニル)メチル]−5−カルバモイル−2−メチル
−カルバゾール−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(3−メチルフェニル)メチル]−5−カルバモイル−2−メチル−
カルバゾール−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(フェニル)メチル]−5−カルバモイル−2−(4−トリフルオロ
メチルフェニル)カルバゾール−4−イル}オキシ酢酸、 9−ベンジル−5−(2−メタンスルホンアミド)エチルオキシ−7−メトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−4−カルボキサミド、 9−ベンジル−4−(2−メタンスルホンアミド)エチルオキシ−2−メトキ
シカルバゾール−5−カルボキサミド、 9−ベンジル−4−(2−トリフルオロメタンスルホンアミド)エチルオキシ
−2−メトキシカルバゾール−5−カルボキサミド、 9−ベンジル−5−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−7−メトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−4−カルボキサミド、 9−ベンジル−4−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−カルバゾール−
5−カルボキサミド、 [5−カルバモイル−2−ペンチル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−
4−イル]オキシ酢酸、 [5−カルバモイル−2−(1−メチルエチル)−9−(フェニルメチル)カ
ルバゾール−4−イル]オキシ酢酸、 [5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−[(トリ(−1−メチル
エチル)シリル)オキシメチル]カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸、 [5−カルバモイル−2−フェニル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−
4−イル]オキシ酢酸、 [5−カルバモイル−2−(4−クロロフェニル)−9−(フェニルメチル)
カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸、 [5−カルバモイル−2−(2−フリル)−9−(フェニルメチル)カルバゾ
ール−4−イル]オキシ酢酸、 [5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−[(トリ(−1−メチル
エチル)シリル)オキシメチル]カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸、リチウ
ム塩、 {9−[(フェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}
オキシ酢酸、 {9−[(3−フルオロフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール
−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(3−フェノキシフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾー
ル−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(2−フルオロフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール
−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−5−カルバモイルカ
ルバゾール−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(2−ベンジルフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール
−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−5−カルバモイルカ
ルバゾール−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(1−ナフチル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イ
ル}オキシ酢酸、 {9−[(2−シアノフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−
4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(3−シアノフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−
4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(2−メチルフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−
4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(3−メチルフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−
4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(3,5−ジメチルフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾ
ール−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(3−ヨードフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−
4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−
4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバ
ゾール−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバ
ゾール−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾ
ール−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(3−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−5−カルバモイル
カルバゾール−4−イル}オキシ酢酸、 {9−[(2−ビフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−
イル}オキシ酢酸、 {9−[(2−ビフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−
イル}オキシ酢酸、 {9−[(2−ビフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−
イル}オキシ酢酸、 [9−ベンジル−4−カルバモイル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾ
ール(tetrahydrocarbaole)−5−イル]オキシ酢酸、 {9−[(2−ピリジル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イ
ル}オキシ酢酸、 {9−[(3−ピリジル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イ
ル}オキシ酢酸、 [9−ベンジル−4−カルバモイル−8−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロカルバゾール−5−イル]オキシ酢酸、 [9−ベンジル−5−カルバモイル−1−メチルカルバゾール−4−イル]オ
キシ酢酸、 [9−ベンジル−4−カルバモイル−8−フルオロ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロカルバゾール−5−イル]オキシ酢酸、 [9−ベンジル−5−カルバモイル−1−フルオロカルバゾール−4−イル]
オキシ酢酸、 [9−ベンジル−4−カルバモイル−8−クロロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロカルバゾール−5−イル]オキシ酢酸、 [9−ベンジル−5−カルバモイル−1−クロロカルバゾール−4−イル]オ
キシ酢酸、 [9−[(シクロヘキシル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−
イル]オキシ酢酸、 [9−[(シクロペンチル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イ
ル]オキシ酢酸、 5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−[[(プロペン−3−イル
)オキシ]メチル]カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸、 [5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−[(プロピルオキシ)メ
チル]カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸、 9−ベンジル−7−メトキシ−5−((カルボキサミドメチル)オキシ)−1
,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−4−カルボキサミド、 9−ベンジル−7−メトキシ−5−シアノメチルオキシ−カルバゾール−4−
カルボキサミド、 9−ベンジル−7−メトキシ−5−((1H−テトラゾール−5−イル−メチ
ル)オキシ)−カルバゾール−4−カルボキサミド、 9−ベンジル−7−メトキシ−5−((カルボキサミドメチル)オキシ)−カ
ルバゾール−4−カルボキサミド、ならびに [9−ベンジル−4−カルバモイル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾ
ール−5−イル]オキシ酢酸、 または製薬上許容されるそれらのラセミ体、溶媒和物、互換体、光学異性体、プ
ロドラッグ誘導体または塩。
8. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the sPLA 2 inhibitor is selected from the following group of carbazole compounds: 9-benzyl-5,7-dimethoxy-1,2,3,4- Tetrahydrocarbazole-4-carboxylic acid hydrazide, 9-benzyl-5,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide, [9-benzyl-4-carbamoyl-7-methoxy-1,2. , 3,4-Tetrahydrocarbazol-5-yl] oxyacetic acid sodium salt, [9-benzyl-4-carbamoyl-7-methoxycarbazol-5-yl]
Oxyacetic acid, [9-benzyl-4-carbamoyl-7-methoxycarbazol-5-yl]
Methyl oxyacetate, 9-benzyl-7-methoxy-5-cyanomethyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide, 9-benzyl-7-methoxy-5- (1H-tetrazole-5- Yl-methyl) oxy) -1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide, {9-[(phenyl) methyl] -5-carbamoyl-2-methyl-carbazol-4-yl} oxyacetic acid, { 9-[(3-Fluorophenyl) methyl] -5-carbamoyl-2-methyl-carbazol-4-yl} oxyacetic acid, {9-[(3-methylphenyl) methyl] -5-carbamoyl-2-methyl-
Carbazol-4-yl} oxyacetic acid, {9-[(phenyl) methyl] -5-carbamoyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) carbazol-4-yl} oxyacetic acid, 9-benzyl-5- (2 -Methanesulfonamido) ethyloxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide, 9-benzyl-4- (2-methanesulfonamido) ethyloxy-2-methoxycarbazole-5-carboxamide, 9-benzyl-4- (2-trifluoromethanesulfonamide) ethyloxy-2-methoxycarbazole-5-carboxamide, 9-benzyl-5-methanesulfonamidoylmethyloxy-7-methoxy-
1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide, 9-benzyl-4-methanesulfonamidoylmethyloxy-carbazole-
5-carboxamide, [5-carbamoyl-2-pentyl-9- (phenylmethyl) carbazole-
4-yl] oxyacetic acid, [5-carbamoyl-2- (1-methylethyl) -9- (phenylmethyl) carbazol-4-yl] oxyacetic acid, [5-carbamoyl-9- (phenylmethyl) -2- [(Tri (-1-methylethyl) silyl) oxymethyl] carbazol-4-yl] oxyacetic acid, [5-carbamoyl-2-phenyl-9- (phenylmethyl) carbazole-
4-yl] oxyacetic acid, [5-carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -9- (phenylmethyl)
Carbazol-4-yl] oxyacetic acid, [5-carbamoyl-2- (2-furyl) -9- (phenylmethyl) carbazol-4-yl] oxyacetic acid, [5-carbamoyl-9- (phenylmethyl) -2 -[(Tri (-1-methylethyl) silyl) oxymethyl] carbazol-4-yl] oxyacetic acid, lithium salt, {9-[(phenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl}
Oxyacetic acid, {9-[(3-fluorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid, {9-[(3-phenoxyphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} Oxyacetic acid, {9-[(2-fluorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid, {9-[(2-trifluoromethylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazole-4- Yl} oxyacetic acid, {9-[(2-benzylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid, {9-[(3-trifluoromethylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazole- 4-yl} oxyacetic acid, {9-[(1-naphthyl) methyl] -5-carbamoylcarbazole- 4-yl} oxyacetic acid, {9-[(2-cyanophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazole-
4-yl} oxyacetic acid, {9-[(3-cyanophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazole-
4-yl} oxyacetic acid, {9-[(2-methylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazole-
4-yl} oxyacetic acid, {9-[(3-methylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazole-
4-yl} oxyacetic acid, {9-[(3,5-dimethylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid, {9-[(3-iodophenyl) methyl] -5-carbamoyl Carbazole-
4-yl} oxyacetic acid, {9-[(2-chlorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazole-
4-yl} oxyacetic acid, {9-[(2,3-difluorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid, {9-[(2,6-difluorophenyl) methyl] -5 -Carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid, {9-[(2,6-dichlorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid, {9-[(3-trifluoromethoxyphenyl) methyl ] -5-Carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid, {9-[(2-biphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazole-4-
Yl} oxyacetic acid, {9-[(2-biphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazole-4-
Yl} oxyacetic acid, {9-[(2-biphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazole-4-
Yl} oxyacetic acid, [9-benzyl-4-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbaole-5-yl] oxyacetic acid, {9-[(2-pyridyl) methyl] -5-carbamoyl Carbazol-4-yl} oxyacetic acid, {9-[(3-pyridyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid, [9-benzyl-4-carbamoyl-8-methyl-1,2,2] 3,4-Tetrahydrocarbazol-5-yl] oxyacetic acid, [9-benzyl-5-carbamoyl-1-methylcarbazol-4-yl] oxyacetic acid, [9-benzyl-4-carbamoyl-8-fluoro-1, 2,3,4-Tetrahydrocarbazol-5-yl] oxyacetic acid, [9-benzyl-5-carbamoyl -1-Fluorocarbazol-4-yl]
Oxyacetic acid, [9-benzyl-4-carbamoyl-8-chloro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-5-yl] oxyacetic acid, [9-benzyl-5-carbamoyl-1-chlorocarbazole-4- Yl] oxyacetic acid, [9-[(cyclohexyl) methyl] -5-carbamoylcarbazole-4-
Yl] oxyacetic acid, [9-[(cyclopentyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl] oxyacetic acid, 5-carbamoyl-9- (phenylmethyl) -2-[[(propen-3-yl) oxy ] Methyl] carbazol-4-yl] oxyacetic acid, [5-carbamoyl-9- (phenylmethyl) -2-[(propyloxy) methyl] carbazol-4-yl] oxyacetic acid, 9-benzyl-7-methoxy- 5-((carboxamidomethyl) oxy) -1
, 2,3,4-Tetrahydrocarbazole-4-carboxamide, 9-benzyl-7-methoxy-5-cyanomethyloxy-carbazole-4-
Carboxamide, 9-benzyl-7-methoxy-5-((1H-tetrazol-5-yl-methyl) oxy) -carbazole-4-carboxamide, 9-benzyl-7-methoxy-5-((carboxamidomethyl) oxy) -Carbazole-4-carboxamide, and [9-benzyl-4-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-5-yl] oxyacetic acid, or a pharmaceutically acceptable racemate, solvate thereof, Compatible, optical isomer, prodrug derivative or salt.
【請求項9】 適当な担体、希釈剤または賦形剤を含有する、請求項1記載
の医薬組成物。
9. The pharmaceutical composition according to claim 1, which contains a suitable carrier, diluent or excipient.
【請求項10】 治療的に有効な間隔で、治療有効量の好中球エラスターゼ
インヒビターとsPLAインヒビターとを哺乳動物に投与することを含む、炎
症性疾患を治療または予防する方法。
10. A method of treating or preventing an inflammatory disease, comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of a neutrophil elastase inhibitor and a sPLA 2 inhibitor at therapeutically effective intervals.
【請求項11】 治療的に有効な間隔で、治療有効量の好中球エラスターゼ
インヒビターとsPLAインヒビターとを哺乳動物に投与することを含む、呼
吸器疾患を処置または予防する方法。
11. A method of treating or preventing a respiratory disorder comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of a neutrophil elastase inhibitor and a sPLA 2 inhibitor at therapeutically effective intervals.
【請求項12】 呼吸器疾患の病的作用を軽減または防止するために哺乳動
物を処置する方法であって、該動物に治療上有効な組合せで、sPLAインヒ
ビターと、式(I)で示される好中球エラスターゼインヒビターまたはその製薬
上許容される塩を投与することを含む方法: 【化8】 [式中、Yはスルホニル(−SO−)またはカルボニルを表し、 (i)R1およびR2は、同一でもまたは異なっていてもよく、それぞれ、以
下のものを表す。 (1)水素、 (2)炭素原子数16個までのアルキルまたはカルボキシにより置換されている
炭素原子数16個までのアルキル、 (3)以下の式: 【化9】 (式中、Xは単結合、スルホニル(−SO−)、炭素原子数4個までのアルキ
レン、もしくは−COOHもしくはベンジルオキシ−カルボニルにより置換され
ている炭素原子数4個までのアルキレンを表し: 【化10】 炭素環式環またはへテロ環式環を表し、nは1〜5の整数を表し、 R4は同一であっても、または異なっていてもよく、以下のものを表す。 (1)水素または炭素原子数8個までのアルキル、 (2)炭素原子数14個までのアルコキシ、 (3)炭素原子数6個までのアルキルチオ (4)ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリハロメチル、 (5)式、−NR41R42(ここで、R41およびR42は、同一であっても
異なっていてもよく、それぞれ、水素または4個までの炭素原子のアルキルを表
す)により表される基、 (6)テトラゾール (7)スルホン酸(−SOH)またはヒドロキシメチル(−CHOH)、 (8)式、−SONR41R42(ここで、R41およびR42は先に定義し
たものと同一の意味を有する)により表される基、 (9)式、−Z41−COOR43(ここで、Z41は単結合、炭素原子数4個
までのアルキレンまたは炭素原子数2〜4個のアルケニレンを表し、R43は水
素、炭素原子数4個までのアルキルまたはベンジルを表す)により表される基、 (10)式、−CONR41R42(ここで、R41およびR42は先に定義し
たものと同一の意味を有する)により表される基、 (11)式、−COO−Z42COOR43(ここで、Z42は4個までの炭素
原子のアルキレンを表し、R43は水素または炭素原子数4個までのアルキルを
表す)により表される基、 (12)式、−COO−Z42−CONR41R42(ここで、Z42、R41
およびR42は先に定義したものと同一の意味を有する)により表される基、 (13)式、−OCO−R45(ここで、R45は炭素原子数8個までのアルキ
ル、またはp−グアニジノフェニルを表す)により表される基、 (14)式、−CO−R46(ここで、R46は炭素原子数4個までのアルキレ
ンを表す)により表される基、 (15)式:−O−Z43−COOR45(ここで、Z43は炭素原子数6個ま
でのアルキレンを表し、R45は水素原子、炭素原子数8個までのアルキル基ま
たはp−グアニジノフェニル基を表す)により表される基、 (16)式: 【化11】 (式中、−N−Z44−COはアミノ酸残基を表し、R48は水素または炭素原
子数4個までのアルキルを表し、R49はヒドロキシ、炭素原子数4個までのア
ルコキシ、炭素原子数4個までのアルキル1個もしくは2個により置換されてい
ても置換されていなくともよいアミノ、カルバモイルの窒素の位置で炭素原子数
4個までのアルキル1個もしくは2個により置換されていても置換されていなく
ともよいカルバモイルメトキシであり、R47は単結合もしくは炭素原子数4個
までのアルキル、もしくは式: 【化12】 (ここで、R47およびR49は、それぞれ、上記定義と同意義である) により表される3〜6個の炭素原子を含むヘテロ環式環を表す) により表される基。 (ii)R1、R2および、R1およびR2に結合した窒素は、いっしょにな
って、少なくとも1個の窒素を有し、−COOHにより置換されているヘテロ環
式環を表すか、または少なくとも1個の窒素を含む置換されていないヘテロ環式
環を表し、R3は、 (1)水素、 (2)ヒドロキシ、 (3)炭素原子数6個までのアルキル、 (4)ハロゲン、 (5)炭素原子数4個までのアルコキシ、 (6)炭素原子数2〜5個のアシルオキシ、 を表し、mは4個までの整数を表す。ただし、(1)R1およびR2が水素原子
または炭素原子数16個までのアルキル基を表し、R3が水素原子または炭素原
子数6個までのアルキル基を表す場合、Yはカルボニル(−CO−)を表し、そ
して(2)R1およびR2のいずれか一方が水素または炭素原子数16個までの
アルキルであるかもしくは2−カルボキシエチルを表し、R1およびR2の他方
が式: 【化13】 (式中、Xは上記定義と同意義であり、 基: 【化14】 はピリジンまたはピロール環を表し、nは1もしくは2の整数であり、R4が同
一または異なっていてもよく、水素、炭素原子数8個までのアルキル基または式
、−Z41−COOR43(ここでZ41およびZ43は上記定義と同意義であ
る)を表す) の基を表し、mが1または2の整数を表し、そしてYおよびR3が上記定義と同
一の意味を有する化合物は除外される。]
12. A method of treating a mammal to reduce or prevent the pathological effects of respiratory disorders, which comprises a sPLA 2 inhibitor and a formula (I) in a therapeutically effective combination in said animal. A method comprising administering a neutrophil elastase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof: [In the formula, Y is sulfonyl (-SO 2 -) represents or a carbonyl, (i) R1 and R2, which may be identical or different, each represent the following. (1) hydrogen, (2) alkyl with up to 16 carbon atoms or alkyl with up to 16 carbon atoms substituted by carboxy, (3) the following formula: (Wherein, X is a single bond, sulfonyl (-SO 2 - alkylene of up to several 4 carbon atoms which is substituted by a carbonyl -) alkylene or -COOH or benzyloxy, up to several 4 carbon atoms: [Chemical 10] Represents a carbocyclic ring or a heterocyclic ring, n represents an integer of 1 to 5, R4 may be the same or different, and represents the following. (1) hydrogen or alkyl having up to 8 carbon atoms, (2) alkoxy having up to 14 carbon atoms, (3) alkylthio (4) hydroxy, halogen, nitro or trihalomethyl having up to 6 carbon atoms, 5) a group represented by the formula: -NR41R42 (wherein R41 and R42, which may be the same or different, each represents hydrogen or alkyl of up to 4 carbon atoms); tetrazole (7) sulfonic acid (-SO 3 H) or a hydroxymethyl (-CH 2 OH), (8) formulas, -SO 2 NR41R42 (wherein, R41 and R42 have the same meaning as defined above A group represented by the formula: (9), -Z41-COOR43 (where Z41 is a single bond, alkylene having up to 4 carbon atoms or 2 carbon atoms). A group represented by four alkenylenes, R43 represents hydrogen, alkyl having up to 4 carbon atoms or benzyl, Formula (10), -CONR41R42 (wherein R41 and R42 are as defined above) A group represented by the formula (11), -COO-Z42COOR43 (wherein Z42 represents alkylene having up to 4 carbon atoms, R43 is hydrogen or up to 4 carbon atoms). A group represented by alkyl), (12) Formula, -COO-Z42-CONR41R42 (wherein Z42, R41
And R42 has the same meaning as defined above, a group represented by formula (13), —OCO—R45 (wherein R45 is alkyl having up to 8 carbon atoms, or p-guanidinophenyl). A group represented by formula (14), a group represented by formula (14), —CO—R46 (wherein R46 represents an alkylene having up to 4 carbon atoms), and a group represented by formula (15): —O—Z43. A group represented by —COOR45 (wherein Z43 represents an alkylene having up to 6 carbon atoms, and R45 represents a hydrogen atom, an alkyl group having up to 8 carbon atoms or a p-guanidinophenyl group); ) Formula: (In the formula, -N-Z44-CO represents an amino acid residue, R48 represents hydrogen or alkyl having up to 4 carbon atoms, R49 is hydroxy, alkoxy having up to 4 carbon atoms, and 4 carbon atoms. Up to 1 alkyl, which may or may not be substituted by 1 or 2 alkyl, amino or carbamoyl at the nitrogen position, which may or may not be substituted by 1 or 2 alkyl having up to 4 carbon atoms. It is an optional carbamoylmethoxy, R47 is a single bond or alkyl having up to 4 carbon atoms, or a compound of the formula: (Wherein each of R47 and R49 has the same meaning as defined above) and represents a heterocyclic ring containing 3 to 6 carbon atoms. (Ii) R1, R2 and the nitrogen bound to R1 and R2 together represent at least one nitrogen and represent a heterocyclic ring substituted by —COOH, or at least one Represents an unsubstituted heterocyclic ring containing nitrogen, wherein R3 is (1) hydrogen, (2) hydroxy, (3) alkyl having up to 6 carbon atoms, (4) halogen, (5) carbon atom Represents an alkoxy having up to 4 and (6) an acyloxy having 2 to 5 carbon atoms, and m represents an integer of up to 4. However, when (1) R1 and R2 represent a hydrogen atom or an alkyl group having up to 16 carbon atoms, and R3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having up to 6 carbon atoms, Y is carbonyl (-CO-). And (2) one of R1 and R2 is hydrogen or alkyl of up to 16 carbon atoms or represents 2-carboxyethyl, and the other of R1 and R2 is of the formula: (In the formula, X has the same meaning as defined above, and the group: Represents a pyridine or pyrrole ring, n is an integer of 1 or 2, R4 may be the same or different, hydrogen, an alkyl group having up to 8 carbon atoms or a formula, -Z41-COOR43 (wherein Z41 And Z43 represent the same meaning as defined above)), m represents an integer of 1 or 2, and Y and R3 have the same meaning as defined above. ]
【請求項13】 sPLAインヒビターと好中球エラスターゼインヒビタ
ーとの組合せが非経口的に送達される、請求項12記載の方法。
13. The method of claim 12, wherein the combination of sPLA 2 inhibitor and neutrophil elastase inhibitor is delivered parenterally.
【請求項14】 sPLAインヒビターが好中球エラスターゼインヒビタ
ーより先に投与される、請求項12記載の方法。
14. The method of claim 12, wherein the sPLA 2 inhibitor is administered prior to the neutrophil elastase inhibitor.
【請求項15】 好中球エラスターゼインヒビターがsPLAインヒビタ
ーより先に投与される、請求項12記載の方法。
15. The method of claim 12, wherein the neutrophil elastase inhibitor is administered prior to the sPLA 2 inhibitor.
【請求項16】 炎症性疾患または呼吸器疾に罹っている、または罹りやす
いヒトを含む哺乳動物を処置するための薬物の製造における、請求項1記載の組
成物の使用。
16. Use of a composition according to claim 1 in the manufacture of a medicament for the treatment of mammals, including humans, who are suffering from or are susceptible to inflammatory or respiratory diseases.
JP2001549689A 2000-01-06 2000-12-22 Combination therapy for the treatment of inflammatory and respiratory diseases Withdrawn JP2003519198A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17472300P 2000-01-06 2000-01-06
US60/174,723 2000-01-06
PCT/US2000/034262 WO2001049323A1 (en) 2000-01-06 2000-12-22 Combination therapy for the treatment of inflammatory and respiratory diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003519198A true JP2003519198A (en) 2003-06-17

Family

ID=22637250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001549689A Withdrawn JP2003519198A (en) 2000-01-06 2000-12-22 Combination therapy for the treatment of inflammatory and respiratory diseases

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP1259260A1 (en)
JP (1) JP2003519198A (en)
KR (1) KR20030016214A (en)
AU (1) AU2728301A (en)
WO (1) WO2001049323A1 (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006096668A (en) * 2002-11-08 2006-04-13 Ono Pharmaceut Co Ltd Medicine comprising combination of elastase inhibitor with enzyme inhibitor of blood coagulation system and/or fibrinolysis system

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1340191C (en) * 1988-06-13 1998-12-15 Katsuhiro Imaki Derivatives of p-substituted phenyl ester of pivalic acid
ES2377223T3 (en) * 1994-04-01 2012-03-23 Eli Lilly And Company [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -11H-indole-4-IL] oxy] acetic acid methyl ester as an inhibitor of sPLA2
YU19299A (en) * 1996-10-30 2000-03-21 ELI LILLY AND COMPANY, Proizvodno i trgovinsko preduzeće organizovano po propisima države Indiana, US Substituted tricyclics
WO2000015207A2 (en) * 1998-09-15 2000-03-23 Naeja Pharmaceutical Inc. Combination for the treatment of inflammation using elastine inhibitor(s) and antibacterial agent(s)

Also Published As

Publication number Publication date
EP1259260A1 (en) 2002-11-27
AU2728301A (en) 2001-07-16
KR20030016214A (en) 2003-02-26
WO2001049323A1 (en) 2001-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6514984B1 (en) Treatment for alzheimer&#39;s disease
US11642349B2 (en) Method for treating cancer
CZ2003236A3 (en) Cyclopentanindole derivatives
US6610728B2 (en) Method for treatment of non-rheumatoid arthritis
WO2009067856A1 (en) Histone deacetylase inhibitor, composition and use thereof
JP2001517707A (en) Methods for treating cystic fibrosis
US5972988A (en) Method for treatment of chronic bronchitis using indole compounds
JP2016155839A (en) Inverse agonists and neutral antagonists for tsh receptor
JP2002522386A (en) Indole sPLA2 inhibitor
JP2003522720A (en) Method for treating apoptosis-related disease using N-heterocyclic glyoxamide compound
JP2003519198A (en) Combination therapy for the treatment of inflammatory and respiratory diseases
JP2002542148A (en) Combination therapy for the treatment of sepsis
US20030087944A1 (en) Method for the treatment of renal dysfunction with spla2 inhibitors
US6576654B1 (en) Method for the treatment of cystic fibrosis
US20030092767A1 (en) Combination therapy for the treatment of inflammatory and respiratory diseases
WO2020098658A1 (en) 20-substituted camptothecin derivative, preparation method therefor and application thereof
WO2001055108A2 (en) Use of spl a2 inhibitors for the treatment of inflammation
JP2003525901A (en) Method for treating renal dysfunction with sPLA2 inhibitor
JP2003509491A (en) Novel sPLA2 inhibitors
US20040110825A1 (en) Method for treating sepsis
JP2004503586A (en) How to treat sepsis
WO2001066111A1 (en) Compositions containing potential spla2 inhibitors for the treatment of pain
JP2002504893A (en) Method for treating stroke using N-heterocyclic glyoxamide compound
US20030149000A1 (en) Method for the treatment of disorders associated with apoptosis using N-heterocyclic glyoxylamide compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20080304