JP2003518493A - New treatment methods - Google Patents

New treatment methods

Info

Publication number
JP2003518493A
JP2003518493A JP2001548104A JP2001548104A JP2003518493A JP 2003518493 A JP2003518493 A JP 2003518493A JP 2001548104 A JP2001548104 A JP 2001548104A JP 2001548104 A JP2001548104 A JP 2001548104A JP 2003518493 A JP2003518493 A JP 2003518493A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
diabetes mellitus
compound
method according
symptoms
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001548104A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
ロビン・エドワード・バッキンガム
Original Assignee
スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to GBGB9930692.0A priority Critical patent/GB9930692D0/en
Priority to GB9930688.8 priority
Priority to GB9930689.6 priority
Priority to GBGB9930688.8A priority patent/GB9930688D0/en
Priority to GBGB9930689.6A priority patent/GB9930689D0/en
Priority to GBGB9930690.4A priority patent/GB9930690D0/en
Priority to GB9930690.4 priority
Priority to GB9930692.0 priority
Application filed by スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー filed Critical スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー
Priority to PCT/GB2000/005006 priority patent/WO2001047509A2/en
Publication of JP2003518493A publication Critical patent/JP2003518493A/en
Application status is Withdrawn legal-status Critical

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients

Abstract

(57)【要約】 ヒトのごとき哺乳動物における真性糖尿病、特にII型糖尿病および真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療方法であって、有効で無毒の医薬上許容される量の化合物(I)のごときインスリン感作剤、および真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療に使用される薬剤を投与することを特徴とする。 (57) Abstract: diabetes mellitus in a mammal such as a human, in particular type II diabetes and a method for the treatment of the symptoms of heart associated with diabetes mellitus, acceptable amount of effective non-toxic pharmaceutical compound (I) of such insulin sensitizing agent, and which comprises administering an agent used to treat the symptoms of the associated heart diabetes mellitus.

Description

【発明の詳細な説明】 【0001】 本発明は、治療方法に関し、詳細には、真性糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)またはII型糖尿病、および真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療方法に関する。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [0001] The present invention relates to a method of treatment, in particular, diabetes mellitus, especially non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) or type II diabetes, and the treatment of the symptoms of a heart associated with diabetes mellitus a method for. 【0002】 II型糖尿病症候群の通常の結果は心臓の症状の発症であることが知られている。 [0002] normal consequence of type II diabetes syndrome is known to be the onset of the symptoms of the heart. 特に、II型糖尿病は、うっ血性心不全(慢性心不全としても知られる)を包含する心不全の発症を誘導しうることが知られている。 In particular, II diabetes, it is known that can induce the onset of heart failure including congestive heart failure (also known as chronic heart failure). うっ血性心不全を包含する心不全の治療に使用される薬剤は、エンドセリンアンタゴニスト、ベータ−ブロッカー、ACE阻害剤および利尿剤を包含する。 Agents used to treat heart failure including congestive heart failure, endothelin antagonists, beta - including blockers, an ACE inhibitor and diuretics. エンドセリンは強力な血管収縮性ペプチドであり、血管内皮により合成され放出される。 Endothelin is a potent vasoconstrictor peptide, is synthesized by endothelial release. 国際特許出願公開WO93/08799およびWO94/25013 International Patent Application Publication WO93 / 08799 and WO94 / 25013
(SmithKline Beecham Corporation)には、ある種のインダンおよびインデンがエンドセリン受容体アンタゴニストとして開示されている。 The (SmithKline Beecham Corporation), certain indane and indene are disclosed as endothelin receptor antagonists. 国際特許出願公開W International Patent Application Publication W
O97/04772(SmithKline Beecham Corporation)には、ある種のピロール、ピラゾール、およびトリアゾールがエンドセリン受容体アンタゴニストとして開示されている。 In O97 / 04772 (SmithKline Beecham Corporation) relates to certain pyrrole, pyrazole, and triazole are disclosed as endothelin receptor antagonists. ベータ−ブロッカーは、ベータ−アドレナリン作動性受容体部位における競争的アンタゴニストとして作用し、Martindale 32nd Edition "The Complete Drug Beta - blockers, beta - act as competitive antagonists at adrenergic receptor sites, Martindale 32nd Edition "The Complete Drug
Reference"の特に777ページのごとき参考書に開示された化合物を包含する。アルカノールアミンはよく知られたベータ−ブロッカーの例である。アルカノールアミンは高血圧、狭心症、心臓不整脈、および心筋梗塞のごとき循環器系疾患の治療に使用されている。 アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤は、心不全、高血圧、および心筋梗塞の治療に使用される化合物である。Martindale 32nd Edition "The Complet Includes compounds that is specifically disclosed in such reference books 777 pages of Reference "alkanolamines well-known beta -.. An example of blocker alkanolamines hypertension, angina pectoris, cardiac arrhythmias, and myocardial infarction such cardiovascular have been used in the treatment of diseases. angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, heart failure, compounds used hypertension, and in the treatment of myocardial infarction .Martindale 32nd Edition "the Complet
e Drug Reference"の特に776ページのごとき参考書に開示された化合物も含まれる。 利尿剤は、尿の排出を促進し、かくして、血漿体積を減じる化合物であり、Ma e Drug Reference compounds that is specifically disclosed in such reference books page 776 of "are included. diuretic, to promote excretion of urine, thus, is a compound reducing the plasma volume, Ma
rtindale 32nd Edition "The Complete Drug Reference"の特に778ページのごとき参考書に開示された化合物を包含する。 It encompasses rtindale 32nd Edition "The Complete Drug Reference" compound that is specifically disclosed in such reference book of 778 pages of. 利尿剤化合物はその作用様式によりいくつかのクラスに分類されている。 Diuretic compounds are classified into several classes by their mode of action. これらのクラスはアンヒドラーゼ阻害剤、ループ利尿剤、カリウム保持性利尿剤、およびチアジドを包含する。 These classes anhydrase inhibitors include, loop diuretics, potassium sparing diuretics, and thiazide. 【0003】 欧州特許出願公開第0306228号は、抗高血糖および抗高脂血症活性を有するものとして開示されたある種のチアゾリジンジオンに関する。 [0003] European Patent Application Publication No. 0306228, relates to certain thiazolidinedione disclosed as having antihyperglycaemic and anti-hyperlipidemic activity. EP0306 EP0306
228に開示された1の特別なチアゾリジンジオンは5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2, Special thiazolidinedione 1 disclosed in 228 5- [4- [2- (N- methyl-N-(2-pyridyl) amino) ethoxy] benzyl] thiazolidine -2,
4−ジオン(以下、「化合物(I)」という)である。 4- dione (hereinafter 'Compound (I) "hereinafter) is. WO94/05659には、その実施例1にマレイン酸塩を包含する式(I)のある種の塩が開示されている。 The WO94 / 05659, certain salts of including expression maleate (I) is disclosed in Example 1 thereof. 化合物(I)は「インスリン感作剤」として知られる抗−抗血糖剤のクラスの例である。 Compound (I) Anti known as "insulin sensitizers" - an example of a class of anti-glycemic agent. 詳細には、化合物(I)はチアゾリジンジオンインスリン感作剤である。 In particular, compound (I) is a thiazolidinedione insulin sensitizer. 欧州特許出願公開第0008203、0139421、0032128、04 European Patent Application Publication No. 0008203,0139421,0032128,04
28312、0489663、0155845、0257781、020842 28312,0489663,0155845,0257781,020842
0、0177353、0319189、0332331、0332332、05 0,0177353,0319189,0332331,0332332,05
28734、0508740号;国際特許出願公開第92/18501、93/ No. 28734,0508740; International Patent Application Publication No. 92 / 18501,93 /
02079、93/22445号ならびに米国特許第5104888および54 02079,93 / 22445 Patent and US Patent No. 5,104,888 and 54
78852号にも、ある種のチアゾリジンジオンインスリン感作剤が開示されている。 Also Nos. 78852, certain thiazolidinedione insulin-sensitizing agents are disclosed. 【0004】 インスリン感作剤活性を有するものと広く認識されているもう1つのシリーズの」化合物は、国際特許出願公開WO93/21166およびWO94/014 [0004] "Compound of another series is widely recognized as having insulin sensitizing agent activity, International Patent Publication WO93 / 21166 and WO94 / 014
20に開示された化合物により代表される化合物である。 It is typified by the compounds by a compound disclosed in 20. これらの化合物を本明細書において「非環式インスリン感作剤」という。 These compounds referred to herein as "acyclic insulin sensitizing agents". 非環式インスリン感作剤の他の例は、米国特許第5232945号および国際特許出願公開WO92/034 Other examples of acyclic insulin sensitizers are described in U.S. Patent No. 5232945 and International Patent Application Publication WO92 / 034
25およびWO91/19702に開示された化合物である。 A compound disclosed in 25 and WO91 / 19702. インスリン感作剤のさらなる例はWO97/31907およびGW262570に開示された化合物である。 Further examples of insulin sensitizers are compounds disclosed in WO97 / 31907 and GW262570. 他のインスリン感作剤の例は、欧州特許出願公開第0533933号および日本国特許出願公開第05271204号および米国特許第5264451号に開示された化合物である。 Examples of other insulin sensitizers are European disclosed Patent Application Publication No. 0533933 and No. Japanese Patent Application Publication No. 05271204 and US Patent No. 5264451 compounds. 上記刊行物を参照により本明細書に一体化させる。 It is herein incorporated by reference to the above publications. 【0005】 うっ血性心不全を包含する心不全の治療に使用される薬剤と組み合わされた化合物(I)が、血糖の制御に有益な効果を提供し、真性糖尿病に関連した心臓の症状、特に、単なる付加的効果ではなく心不全の発生および発症に関連した心臓の症状を改善することが今回考えられる。 The compounds in combination with drugs used to treat heart failure including congestive heart failure (I) is to provide a beneficial effect on glycemic control, cardiac symptoms associated with diabetes mellitus, in particular, just it is considered this time to improve the symptoms of the heart associated with the development of heart failure and development rather than additive effect. それゆえ、かかる組み合わせは、真性糖尿病、特にII型糖尿病および真性糖尿病から生じる心臓の症状の治療に特に有用である。 Therefore, such combinations diabetes mellitus, especially particularly useful in the treatment of cardiac symptoms arising from type II diabetes and diabetes mellitus. 治療は最小の副作用を伴って進行することも示される。 Treatment is also indicated to proceed with minimum side effects. 【0006】 したがって、本発明は、ヒトのごとき哺乳動物における真性糖尿病、特にII Accordingly, the present invention is, diabetes mellitus in a mammal such as a human, in particular II
型糖尿病および真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療方法を提供し、該方法は、有効で無毒の医薬上許容される量の化合物(I)のごときインスリン感作剤、 Provides a type diabetes and methods of treating symptoms associated cardiac diabetes mellitus, the method comprising effective non-toxic pharmaceutically acceptable amount of the compound (I) of such insulin sensitizing agents,
および真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療に使用される薬剤を投与することを特徴とする。 And characterized by administering an agent used to treat the symptoms of the associated heart diabetes mellitus. 真性糖尿病に関連した心臓の症状は真性糖尿病から生じる心臓の症状を包含する。 Cardiac symptoms associated with diabetes mellitus encompasses cardiac symptoms arising from diabetes mellitus. 真性糖尿病から生じる心臓の症状は心不全、例えばうっ血性心不全を包含する。 Symptoms of heart resulting from diabetes mellitus include heart failure, such as congestive heart failure. 真性糖尿病から生じる心不全のごとき心臓の症状の治療に使用される適当な薬剤は、ベータ−ブロッカー、ACE阻害剤または利尿剤を包含する。 Suitable agents to be used in the treatment of a condition such as heart heart failure resulting from diabetes mellitus, beta - including blockers, an ACE inhibitor or a diuretic. 真性糖尿病から生じる心不全のごとき心臓の症状の治療に使用される適当な薬剤はエンドセリンアンタゴニストも包含する。 Suitable agents to be used in the treatment of a condition such as heart heart failure resulting from diabetes mellitus encompasses endothelin antagonists. 【0007】 もう1つの態様において、本発明は、真性糖尿病、特にII型糖尿病および真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療方法において使用される、化合物(I)のごときインスリン感作剤、および真性糖尿病から生じる心臓の症状の治療に使用される薬剤を提供する。 [0007] In another aspect, the present invention is, diabetes mellitus, especially Type II diabetes and used in a method of treatment of cardiac symptoms associated with diabetes mellitus, such as insulin sensitizing agent of the compound (I), and the intrinsic providing an agent used to treat symptoms of cardiac arising from diabetes mellitus. 該方法は、化合物(I)のごときインスリン感作剤、および真性糖尿病から生じる心臓の症状の治療に使用される薬剤の同時投与あるいはそれらの逐次投与のいずれかを特徴とする。 The method and compounds such insulin sensitizing agent (I), and co-administration or wherein any of their sequential administration of agents used to treat symptoms of cardiac arising from diabetes mellitus. 同時投与は、化合物(I)のごときインスリン感作剤、および真性糖尿病から生じる心臓の症状の治療に使用される薬剤の両方を含む処方の投与、あるいは各薬剤の個々の処方の本質的に同時の投与を包含する。 Simultaneous administration essentially simultaneously such insulin sensitizing agent, and the administration of formulations containing both agents used to treat symptoms of cardiac arising from diabetes mellitus, or the individual formulation of each drug of the compound (I) It includes administration of. 【0008】 もう1つの態様において、本発明は、真性糖尿病、特にII型糖尿病および真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療陽組成物の製造に使用される、化合物(I [0008] In another aspect, the present invention is, diabetes mellitus, used in the manufacture of a therapeutic cation composition symptoms associated with heart, especially type II diabetes and diabetes mellitus, the compounds (I
)のごときインスリン感作剤、および真性糖尿病から生じる心臓の症状の治療に使用される薬剤の使用を提供する。 ) Of such insulin sensitizing agent, and the use of agents used to treat symptoms of cardiac arising from diabetes mellitus. 【0009】 適当なチアゾリジンジオンインスリン感作剤は化合物(I)である。 [0009] suitable thiazolidinedione insulin-sensitizing agent is a compound (I). 他の適当なチアゾリジンジオンインスリン感作剤は(+)−5−[[4−[( Other suitable thiazolidinedione insulin-sensitizing agent (+) - 5 - [[4 - [(
3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1
−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオン(またはトログリタゾン)、5−[4−[(1−メチルシクロヘキシル)メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(またはシグリタゾン)、5−[4−[2−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]ベンジル] - benzopyran-2-yl) methoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione (or troglitazone), 5- [4 - [(1-methylcyclohexyl) methoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione (or ciglitazone), 5- [4- [2- (5-ethyl-2-yl) ethoxy] benzyl]
チアゾリジン−2,4−ジオン(またはピオグリタゾン)、および5−[(2− Thiazolidine-2,4-dione (or pioglitazone) and 5 - [(2-
ベンジル−2,3−ジヒドロベンゾピラン)−5−イルメチル)チアゾリジン− Benzyl-2,3-dihydro-benzopyran) -5-ylmethyl) thiazolidine -
2,4−ジオン(またはエングリタゾン)を包含する。 Including 2,4-dione (or englitazone). 【0010】 適当なエンドセリンアンタゴニストは、WO93/08799、WO94/2 [0010] Suitable endothelin antagonists, WO93 / 08799, WO94 / 2
5013およびWO97/04772に開示されたものを包含する。 Including those disclosed in 5013 and WO97 / 04772. 【0011】 適当なベータ−ブロッカーはアセブトロール、アルプレノロール、アモスラトール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタクソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロール、ブプラノロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、フレストロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、レボモプロロール、メドロキサロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ニプラジロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロプラノロール、 [0011] Suitable beta - blockers acebutolol, alprenolol, Amosuratoru, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucindolol, bufetolol, bufuralol, Bunitororu, bupranolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, Furesuto roll, indenolol, labetalol, levobunolol, Rebomopurororu, medroxalol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol , propranolol, ソタノール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、、およびチモロールを包含する。 It encompasses Sotanoru, talinolol, tertatolol, the tilisolol ,, and timolol. 【0012】 適当なACE阻害剤はアラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラゼプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、イミダプリル、リベンザプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルチプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、テプロチド、トランドラプリル、およびゾフェノプリルを包含する。 [0012] Suitable ACE inhibitors alacepril, benazepril, captopril, ceronapril, Shirazepuriru, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, Ribenzapuriru, lisinopril, moexipril, moveltipril, pentopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, teprotide , including trandolapril, and zofenopril. 【0013】 適当な利尿剤はアセタゾラミド、ブリンゾラミド、ジクロルフェナミド、ドルゾラミド、メタゾラミド、アゾセミド、ブメタニド、エタクリン酸、エトゾリン、フルセミド、ピレタニド、トラセミド、イソソルビド、マンニトール、アミロリド、カンレノエートカリウム、カンレノン、スピロノラクトン、トリアムテレン、アルチアジド、ベメチジド、ベンドロフルアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、クロパミド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、 [0013] Suitable diuretics acetazolamide, brinzolamide, dichlorphenamide Fe cyanamide, dorzolamide, methazolamide, azosemide, bumetanide, ethacrynic acid, Etozorin, frusemide, piretanide, torasemide, isosorbide, mannitol, amiloride, cans Reno benzoate potassium, canrenone, spironolactone , triamterene, althiazide, Bemechijido, bendrofluazide, benzthiazide, Buchiajido, chlorothiazide, chlorthalidone, clopamide, cyclopenthiazide, cyclothiazide, Epichiajido, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide,
インダパミド、メブチジド、メフルシド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、ポリチアジド、キネタゾン、テクロチアジド、トリクロルメチアジド、トリパミド、およびキシパミドを包含する。 Including indapamide, Mebuchijido, mefruside, methyl black thiazides, meticrane, metolazone, polythiazide, quinethazone, Tekurochiajido, trichlormethiazide, tripamide, and xipamide. 【0014】 1の特別な態様において、該方法は、特に1日あたり2ないし12mgのごとき12mgまでの化合物(I)を投与することを特徴とする。 [0014] In a particular embodiment 1, the method, which comprises administering in particular 2 to daily compound to 12mg such as 12mg of (I). 詳細には、該方法は、特に1日あたり2ないし4、4ないし8、あるいは8ないし12mgの化合物(I)を投与することを特徴とする。 In particular, the method, which comprises administering, especially per day 2 to to no 4,4 8, or 8 to compound of 12mg of (I). 詳細には、該方法は、特に1日につき2ないし4mgの化合物(I)を投与することを特徴とする。 In particular, the method which comprises administering in particular 2 to per day compound of 4mg of (I). 詳細には、該方法は、特に1日につき4ないし8mgの化合物(I)を投与することを特徴とする。 In particular, the method, which comprises administering to particular 4 to per day compound of 8mg of (I). 詳細には、該方法は、特に1日につき8ないし12mgの化合物(I)を投与することを特徴とする。 In particular, the method, which comprises administering to particular 8 to per day compound of 12mg of (I). 好ましくは、該方法は、特に1日あたり2mgの化合物(I)を投与することを特徴とする。 Preferably, the method, which comprises administering particular compounds per day 2mg of (I). 好ましくは、該方法は、特に1日あたり4mgの化合物(I)を投与することを特徴とする。 Preferably, the method, which comprises administering particular compounds per day 4mg of (I). 好ましくは、該方法は、特に1日あたり8mgの化合物(I)を投与することを特徴とする。 Preferably, the method, which comprises administering particular compounds per day 8mg of (I). 【0015】 化合物(I)のごときインスリン感作剤およびエンドセリンアンタゴニスト、 [0015], such as insulin sensitizing agent of the compound (I) and endothelin antagonists,
ベータ−ブロッカー、ACE阻害剤または利尿剤のごとき真性糖尿病から生じる心臓の症状の治療に使用される薬剤はそれぞれ、使用される医薬上活性のある薬剤に応じて、医薬上許容される塩、エステルおよび溶媒和物のごとき医薬上許容される誘導体を包含する医薬上許容される形態として投与されることが理解されるであろう。 Beta - blockers, each agent used in the treatment of conditions of the heart resulting from diabetes mellitus, such as ACE inhibitors or diuretics, depending on the agent of the pharmaceutically active used, pharmaceutically acceptable salt, ester and would be administered is understood as a pharmaceutically acceptable form is a pharmaceutically acceptable encompasses derivatives such solvates. 本明細書の特定の例において、真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療に使用される薬剤に関して用いられる名称は、使用される活性薬剤の個々の医薬形態に関連することがある。 In certain instances herein the names used for agents for use in the treatment of cardiac symptoms associated with diabetes mellitus may be associated with individual pharmaceutical form of active agent used. 活性薬剤のすべての医薬上許容される形態はそれ自体本発明に包含されることが理解されよう。 Form that is acceptable all pharmaceutically active agents will be understood to be encompassed by the per se present invention. 【0016】 化合物(I)の適当な医薬上許容される塩形態はEP0306228およびW [0016] Suitable pharmaceutically acceptable salt forms of Compound (I) EP0306228 and W
O94/05659に記載されたものを包含する。 Including those described in O94 / 05659. 好ましい医薬上許容される塩はマレイン酸塩である。 Salts Preferred pharmaceutically acceptable is a maleate salt. 化合物(I)の適当な医薬上許容される溶媒和物形態はEP0306228およびWO94/05659に記載されたものを包含し、特に水和物である。 Suitable pharmaceutically acceptable solvate form of the compound (I) include those described in EP0306228 and WO94 / 05659, in particular hydrates. 真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療に用いられる他の活性薬剤の適当な医薬上許容される形態は使用される個々の薬剤によるが、選択された個々の薬剤の知られている医薬上許容される形態を包含し、例えば、上記刊行物中に開示された形態を包含する。 Although Suitable pharmaceutically acceptable forms of the other active agents used in the treatment of conditions of the heart associated with diabetes mellitus is due to individual agents used, pharmaceutically known of the individual agents that are selected tolerance is encompasses forms are, for example, encompasses the form disclosed in the above publications. 知られた方法を用いて、例えば、EP0306228およびWO94/056 Using known methods, for example, EP 0306228 and WO94 / 056
59にに開示された方法を用いて、化合物(I)、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物を調製することができる。 Using the method disclosed in the 59, Compound (I), or a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable solvate thereof, may be prepared. 参照によりEP0306228およびWO94/05659の開示を本明細書に一体化させる。 The disclosures of EP0306228 and WO94 / 05659 by reference to integrate herein. 【0017】 化合物(I)のごときチアゾリジンジオンインスリン感作剤を包含するある種の活性薬剤はいくつかの互変異性体のうちの1つとして存在してもよく、すべての互変異性体は、個々の互変異性体として、あるいはそれらの混合物として、本発明に包含される。 [0017] Certain active agents include thiazolidinedione insulin sensitizers such as Compound (I) may be present as one of several tautomeric forms, all tautomeric forms are , as individual tautomers or as mixtures thereof, it is encompassed by the present invention. 本明細書で述べる、化合物(I)を包含する特定の活性薬剤は1個またはそれ以上のキラル炭素原子を含み、それゆえ個々の立体異性体として存在しうる。 Described herein, certain active agents include those compounds (I) contain one or more chiral carbon atoms, can exist as thus individual stereoisomers. 本発明は、個々の異性体として、あるいはラセミ体を包含する異性体混合物として、これらすべての異性体を包含する。 The present invention encompasses the individual isomers or as a mixture of isomers including racemates, all of these isomers. 【0018】 本発明に使用される活性薬剤の個々の製造方法は選択される薬剤によるであろうが、一般的には、当該分野で知られた方法から選択されるであろう。 The individual method for producing active agent used in the present invention will depend on the agent selected, but generally will be selected from the methods known in the art. 知られた方法、例えば、WO93/08799、WO94/25013、およびWO97/04772に開示された方法により、選択されたエンドセリンアンタゴニストを製造する。 Known methods, for example, by WO93 / 08799, WO94 / 25013, and those disclosed in WO97 / 04 772 method, to produce the selected endothelin antagonist. the British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences the British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences
(Mack Publishing Co.), Martindale 32nd Edition The Complete Drug Refere (Mack Publishing Co.), Martindale 32nd Edition The Complete Drug Refere
nce (London, The Pharmaceutical Press)のごとき標準的な教科書中または上記刊行物に見出される、あるいは言及されたような既知方法により、選択されたベータ−ブロッカーを製造する。 nce (London, The Pharmaceutical Press) are found in standard textbooks or in the publications such as, or by known methods such as the mentioned, selected beta - producing blocker. the British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences the British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences
(Mack Publishing Co.), Martindale 32nd Edition The Complete Drug Refere (Mack Publishing Co.), Martindale 32nd Edition The Complete Drug Refere
nce (London, The Pharmaceutical Press)のごとき標準的な教科書中または上記刊行物に見出される、あるいは言及されたような既知方法により、選択されたA nce (London, The Pharmaceutical Press) are found in standard textbooks or in the publications such as, or by known methods such as the mentioned, selected A
CE阻害剤を製造する。 The production of CE inhibitors. the British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences the British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences
(Mack Publishing Co.), Martindale 32nd Edition The Complete Drug Refere (Mack Publishing Co.), Martindale 32nd Edition The Complete Drug Refere
nce (London, The Pharmaceutical Press)のごとき標準的な教科書中または上記刊行物に見出される、あるいは言及されたような既知方法により、選択された利尿剤を製造する。 nce (London, The Pharmaceutical Press) are found in standard textbooks or in the publications such as, or by known methods such as the mentioned, to produce a selected diuretic. 【0019】 本明細書の用語「医薬上許容される」はヒトへの使用および獣医学的使用を含む。 [0019] "pharmaceutically acceptable" used herein, the term includes the use and veterinary use in humans. 例えば、用語「医薬上許容される」は獣医学的に許容される化合物を包含する。 For example, the term "pharmaceutically acceptable" includes veterinarily acceptable compound. 疑義を避けるために、本明細書において医薬上許容される形態の化合物(I) For the avoidance of doubt, pharmaceutically acceptable forms of the compounds herein (I)
のmg量等のスカラー量をいう場合には、言及されるスカラー量は化合物(I) When referring to a scalar quantity of mg amount of the can, the scalar amount referred to is the compound (I)
自体についてのものである。 It is for itself. 例えば、マレイン酸塩形態の2mgの化合物(I) For example, compounds of 2mg maleate form (I)
は、2mgの化合物(I)を含有するマレイン酸塩の量である。 Is the amount of maleate salt which contains a compound of 2 mg (I). 真性糖尿病は、好ましくはII型糖尿病である。 Diabetes mellitus is preferably Type II diabetes. 用語「心臓の症状」は心不全を包含する。 The term "heart symptoms of" includes heart failure. 【0020】 血糖値制御は慣用的方法を用いて、例えば、典型的に用いられる血糖値制御指数、例えば絶食時血漿グルコースまたは糖鎖付加ヘモグロビン(Hb A1c) The blood sugar level control using conventional methods, for example, typically blood glucose control index to be used include fasting plasma glucose or glycosylated hemoglobin (Hb A1c)
を測定することにより特徴づけられうる。 It may be characterized by measuring. 標準的方法、例えば、Tuescher A, Ri Standard methods, for example, Tuescher A, Ri
chterich, P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 and 390 and Frank P., chterich, P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 and 390 and Frank P.,
'Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measuremen 'Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measuremen
ts', Clinical Products 1988に記載された方法を用いてかかる指数が決定される。 ts', index Kakaru using the method described in Clinical Products 1988 is determined. 【0021】 本発明の方法において、好ましくは、活性医薬を医薬組成物の形態として投与する。 In the process of the present invention, preferably, administering the active pharmaceutical in the form of a pharmaceutical composition. 上記のごとく、かかる組成物は両方の医薬または一方の医薬のみを含むことができる。 As indicated above, such compositions may include only both the pharmaceutical or one pharmaceutical. したがって、さらに本発明の1の態様は、特別には2ないし12m Therefore, further one aspect of the present invention, 2 to the specially 12m
gの化合物(I)のごときインスリン感作剤、真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療に用いられる薬剤およびそれらのための医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。 g of the compound (I) of such insulin sensitizing agents, to provide a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier for drugs and their use in the treatment of cardiac symptoms associated with diabetes mellitus. 特別には2ないし12mgの化合物(I)のごときインスリン感作剤、真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療に用いられる薬剤およびそれらのための医薬上許容される担体を混合することにより、かかる組成物を製造することができる。 Special 2 to compound of 12mg in (I) of such insulin sensitizing agent, by mixing the drug and a pharmaceutically acceptable carrier therefor is used in the treatment of cardiac symptoms associated with diabetes mellitus, such it can be prepared composition. 通常には、組成物は経口投与に適合される。 Usually, the composition is adapted for oral administration. しかしながら、それらを他の投与モード、例えば、非経口投与、舌下投与または経皮投与に適合させてもよい。 However, they and other modes of administration, for example, parenteral administration may be adapted for sublingual administration or transdermal administration. 組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、坐薬、復元可能粉末、あるいは経口用または滅菌済み非経口溶液または懸濁液のごとき液体調合物の形態であってもよい。 Compositions can take the form of tablets, capsules, powders, granules, lozenges, suppositories, may be in the form of a reconstitutable powder or oral or sterile parenteral solutions or suspensions such as liquid formulation. 【0022】 投与の一貫性を得るために、本発明の組成物が単位用量の形態であることが好ましい。 [0022] In order to obtain consistency of administration it is preferred compositions of the present invention is in the form of a unit dose. 経口投与用の単位用量提示形態は錠剤およびカプセルであってもよく、結合剤、例えば糖蜜、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン;充填剤、例えばラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン;錠剤化滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム;崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微細結晶セルロース;あるいはラウリル硫酸ナトリウムのごとき医薬上許容される湿潤剤を含有してもよい。 Unit dosage presentation forms for oral administration may be tablets and capsules, binding agents, for example molasses, gum arabic, gelatin, sorbitol, tragacanth, or polyvinylpyrrolidone; fillers, for example lactose, sugar, maize-starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine; tabletting lubricants, for example magnesium stearate; disintegrants, for example starch, polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycollate or microcrystalline cellulose; also contain or pharmaceutically acceptable wetting agents such as sodium lauryl sulfate good. 【0023】 好ましくは、組成物は投与される1日の量に適した量の1回分の剤形である。 [0023] Preferably, the composition is one fraction dosage form in an amount appropriate to the amount of 1 day to be administered. 式(I)の化合物の単位用量を含む適当な用量は1、2、3、4、5、6、7 Suitable dosages including unit dosages of the compounds of formula (I) is 4, 5, 6, 7
、8、9、10、11または12mgの化合物(I)を含む。 Comprises 8, 9, 10, 11 or a compound of 12 mg (I). 治療において、医薬を1日に1ないし6回投与してもよいが、最も好ましくは1日に1または2回投与する。 In the treatment, the pharmaceutical may be administered 1 to 6 times a day, but most preferably administered once or twice daily. 化合物(I)の特別な用量は2mg/日、4mg/日であり、1日に2mg2 Special dosage of the compound (I) is 2mg / day, and at 4 mg / day, 2Mg2 day
回を包含し、さらに8mg/日であり、1日に4mg2回を包含する。 It encompasses times, and a further 8 mg / day, including 4mg2 times a day. 真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療に用いられる薬剤の適当な用量は、選択された個々の薬剤に関して当該分野において用いられている用量である。 Suitable dosages of the drugs used in the treatment of conditions of the heart associated with diabetes mellitus, the dose which has been used in the art for the individual agents that are selected. 【0024】 エンドセリンアンタゴニストの適当な用量は選択されたエンドセリンアンタゴニストによるが、WO93/08799、WO94/25013、およびWO9 [0024] While suitable dose of endothelin antagonist according to the endothelin antagonist is selected, WO93 / 08799, WO94 / 25013, and WO9
7/04772に開示された用量を包含する。 It encompasses the disclosed dose 7/04772. アルカノールアミンのごときベータ−ブロッカーの適当な用量は既知の用量を包含し、the British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sc Beta, such as alkanolamines - appropriate dose of the blocker encompasses a known dose, the British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sc
iences (Mack Publishing Co.), Martindale 32nd Edition The Complete Drug iences (Mack Publishing Co.), Martindale 32nd Edition The Complete Drug
Reference (London, The Pharmaceutical Press)のごとき参考書または上記刊行物に記載され、あるいは言及されたこれらの化合物に関する単位用量を包含する。 Reference include (London, The Pharmaceutical Press) are described in such reference books or the publication or the mentioned unit doses for these compounds. ACE阻害剤の適当な用量は既知の用量を包含し、the British and US Pharm Suitable dosages of ACE inhibitors include dosages known, the British and US Pharm
acopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Ma acopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Ma
rtindale 32nd Edition The Complete Drug Reference (London, The Pharmaceu rtindale 32nd Edition The Complete Drug Reference (London, The Pharmaceu
tical Press)のごとき参考書または上記刊行物に記載され、あるいは言及されたこれらの化合物に関する単位用量を包含する。 It encompasses described in such reference books or the publication tical Press), or the mentioned unit doses for these compounds. 利尿剤の単位用量を包含する適当な用量は既知の用量を包含し、the British Suitable dosage comprising a unit dose of diuretics include known dose, the British
and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publish and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publish
ing Co.), Martindale 32nd Edition The Complete Drug Reference (London, T ing Co.), Martindale 32nd Edition The Complete Drug Reference (London, T
he Pharmaceutical Press)のごとき参考書に記載され、あるいは言及されたこれらの化合物に関する単位用量を包含する。 Described in he Pharmaceutical Press), such as reference books include, or the mentioned unit doses for these compounds. 【0025】 混和、充填または打錠といった慣用的方法により固体経口組成物を製造してもよい。 The admixture may be produced a solid oral composition by conventional methods such as filling or tabletting. 大量の充填剤を用い、繰り返し混和操作を用いて活性薬剤を組成物全体に分散させてもよい。 Employing large quantities of fillers, the active agent may be dispersed throughout the composition using an iterative mixing operation. もちろん、かかる操作は当該分野において慣用的である。 Of course, such operations are conventional in the art. 通常の製薬慣習においてよく知られた方法により、特に腸溶コーティングを用いて、錠剤をコーティングしてもよい。 By methods well known in normal pharmaceutical practice, in particular with enteric coatings, tablets may be coated. 【0026】 経口液体調合物は,例えば、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または適当な担体で復元される乾燥製品として提供されてもよい。 [0026] Oral liquid preparations may be, for example, emulsions, syrups or may be in the form of elixirs, or may be presented as a dry product for reconstitution with water or with a suitable carrier prior to use. かかる液体調合物は、懸濁剤、例えばソルビトール、 Such liquid formulations are suspending agents, for example sorbitol,
シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加された食用油脂;乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアラビアゴム; Syrup, methyl cellulose, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethyl cellulose, aluminum stearate gel, hydrogenated edible fats; emulsifying agents, for example lecithin, sorbitan monooleate, or acacia;
非水性担体(食用油を包含しうる)、例えばアーモンド油、分別ヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールのエステルのごとき油性エステルまたはエタノール;保存料、例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸;ならびに所望ならば慣用的な香料または着色料のごとき慣用的な添加物を含んでいてもよい。 Nonaqueous carriers (which may include edible oils), for example almond oil, fractionated coconut oil, glycerine, oily esters or ethanol, such as esters of propylene glycol; preservatives, for example p- hydroxybenzoate methyl or propyl, or sorbic acid; and if desired may contain conventional flavoring or coloring agents of such conventional additives. 【0027】 非経口投与には、化合物および滅菌済み担体を用いて液体の単位用量形態を調製するが、使用濃度により懸濁または溶解することができる。 [0027] Parenteral administration is to prepare unit dosage forms of a liquid using the compounds and a sterile carrier, can be either suspended or dissolved by use concentration. 溶液を調製する際に、化合物を注射用水に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封する前にフィルター滅菌することができる。 In preparing solutions the compound can be dissolved in water for injection, it can be filter sterilized prior to sealing and filling into a suitable vial or ampoule. 有利には、局所麻酔剤、保存料およびバッファー剤のごときアジュバントを担体に溶解させてもよい。 Advantageously, a local anesthetic, preservatives and such buffers adjuvants may be dissolved in a carrier. 安定性を増大させるために、組成物をバイアルに充填後凍結し、減圧下で水分を除去することができる。 To increase the stability, the composition was frozen after filling into the vial, it is possible to remove moisture under reduced pressure. 化合物(I)を担体に溶解せずに懸濁し、濾過によっては滅菌を行わないことを除き、実質的に同じ方法で非経口懸濁液を調製する。 Compound (I) was suspended without being dissolved in a carrier, except not to perform sterilization by filtration, Parenteral suspensions are prepared in substantially the same manner. 化合物を滅菌済み担体に懸濁する前にエチレンオキサドにさらすことにより滅菌することができる。 The compound can be sterilized by exposure to ethylene oxa de before suspending in the sterile carrier. 有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含有させて化合物に均一な分散を容易ならしめる。 Advantageously, makes it easy uniform dispersion to a compound a surfactant or wetting agent is included in the composition. 【0028】 投与方法にもよるが、組成物は0.1重量%ないし99重量%、好ましくは1 [0028] Depending on the method of administration, the composition 0.1 wt% to 99 wt%, preferably 1
0〜60重量%の活性物質を含んでいてもよい。 0-60% by weight of the active substances may contain. 所望ならば、組成物は手書きまたは印刷された使用説明書を添付されたパックの形態であってもよい。 If desired, the composition may be in the form of packs which are accompanied by instructions that are written or printed. 標準的参考書、例えば、the British and US Pharmacopoeias, Remington's P Standard reference books, for example, the British and US Pharmacopoeias, Remington's P
harmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Complete Dr harmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Complete Dr
ug Reference 32nd Edition and Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books) ug Reference 32nd Edition and Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books)
または上記刊行物中に開示された方法のごとき慣用的方法により組成物が製造される。 Or compositions by conventional methods such as methods disclosed in the above publications are prepared. 【0029】 また本発明は、活性治療物質として使用される、特別には2ないし12mgの化合物(I)のごときインスリン感作剤、真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療に用いられる薬剤およびそれらのための医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。 [0029] The present invention is used as an active therapeutic substance, special from 2 to to compounds of 12 mg (I) of such insulin sensitizing agents, drugs and their use in the treatment of conditions associated with heart diabetes mellitus It provides a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier for. 詳細には、本発明は、真性糖尿病、特にII型糖尿病および真性糖尿病から生じる循環器系の症状に治療に使用される、特別には2ないし12mgの化合物( In particular, the present invention, diabetes mellitus, especially Type II diabetes and used to treat the symptoms of cardiovascular arising from diabetes mellitus, the compounds of 2 to special to 12 mg (
I)のごときインスリン感作剤、真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療に用いられる薬剤およびそれらのための医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。 Such insulin sensitizing agents I), to provide a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier for drugs and their use in the treatment of cardiac symptoms associated with diabetes mellitus. 【0030】 2ないし4mgの範囲は、2.1ないし4、2.2ないし4、2.3ないし4 [0030] 2 to the range of 4mg is, to 4,2.3 to 4,2.2 to no 2.1 4
、2.4ないし4、2.5ないし4、2.6ないし4、2.7ないし4、2.8 , To 4,2.7 to 4,2.6 to 4,2.5 to no 2.4 4, 2.8
ないし4、2.9ないし4または3ないし4mgの範囲を包含する。 From 4 or 3 to no 4,2.9 to not encompass the scope of 4 mg. 4ないし8mgの範囲は、4.1ないし8、4.2ないし8、4.3ないし8 4 to the range of 8mg is, to 8,4.3 to 8,4.2 to no 4.1 8
、4.4ないし8、4.5ないし8、4.6ないし8、4.7ないし8、4.8 , To 8,4.7 to 8,4.6 to 8,4.5 to no 4.4 8,4.8
ないし8、4.9ないし8、5ないし8、6ないし8または7ないし8mgの範囲を包含する。 It 8,6 to 8,5 to no 8,4.9 to no 8 or 7 to not include the range of 8 mg. 8ないし12mgの範囲は、8.1ないし12、8.2ないし12、8.3ないし12、8.4ないし12、8.5ないし12、8.6ないし12、8.7ないし12、8.8ないし12、8.9ないし12、9ないし12、10ないし1 8 to the range of 12mg is, to 12,8.7 to 12,8.6 through to 12,8.5 not 12,8.4 to 12,8.3 to 12,8.2 to no 8.1 12,8 to 12, 10 to 12, 9 to no 12,8.9 to no .8 1
2または11ないし12mgの範囲を包含する。 2 or 11 to not encompass the scope of 12 mg. 【0031】 上記用量範囲において本発明の組成物または方法に関して不利な毒物学的効果は確認されていない。 The adverse toxicological effects on the compositions or methods of the present invention in the above dosage ranges are not confirmed.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 9930690.4 (32)優先日 平成11年12月24日(1999.12.24) (33)優先権主張国 イギリス(GB) (31)優先権主張番号 9930692.0 (32)優先日 平成11年12月24日(1999.12.24) (33)優先権主張国 イギリス(GB) (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF ,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW, ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG, ────────────────────────────────────────────────── ─── of the front page continued (31) priority claim number 9930690.4 (32) priority date 1999 December 24, (1999.12.24) (33) priority Country United Kingdom (GB) (31) priority claim number 9930692.0 (32) priority date 1999 December 24, (1999.12.24) (33) priority Country United Kingdom (GB) (81) designated States EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, I T, LU, MC, NL, PT, SE, TR), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, G M, KE, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ , BY, KG, KZ, MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM, AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B Z,CA,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK ,DM,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE, GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,J P,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR ,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK, MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,R O,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ, VN,YU,ZA,ZW (72)発明者 ロビン・エドワード・バッキンガム イギリス、シーエム19・5エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, B Z, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, J P, KE, KG, KP, KR, KZ, LC , LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NO, NZ, PL, PT, R O, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) inventor robin Edward Buckingham United Kingdom, GCM 19, 5 Apex AW over, Essex , Harlow, third-Abe New, New フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズFターム(参考) 4C084 AA20 MA02 ZA361 ZA362 ZC351 ZC352 Frontiers-science Park South, Smith Cry emissions Beecham Pharmaceuticals F-term (reference) 4C084 AA20 MA02 ZA361 ZA362 ZC351 ZC352

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 【請求項1】 ヒトのごとき哺乳動物における真性糖尿病、特にII型糖尿病および真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療方法であって、有効で無毒の医薬上許容される量の化合物(I)のごときインスリン感作剤、および真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療に使用される薬剤を投与することを特徴とする方法。 Claims 1. A intrinsic diabetes in a mammal such as a human disease, the amount particularly a type II diabetes and methods of treatment of the symptoms of the associated heart diabetes mellitus, acceptable effective non-toxic pharmaceutically wherein the administration of such insulin sensitizing agent of compound (I), and agents used to treat the symptoms of the associated heart diabetes mellitus. 【請求項2】 真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療に使用される薬剤がベータ−ブロッカー、ACE阻害剤または利尿剤である請求項1記載の方法。 2. A medicament for use in the treatment of conditions of the heart associated with diabetes mellitus beta - blockers The method of claim 1 wherein the ACE inhibitor or a diuretic. 【請求項3】 真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療に使用される薬剤がエンドセリンアンタゴニストである請求項1記載の方法。 3. A method according to claim 1, wherein the agent is an endothelin antagonist for use in the treatment of cardiac symptoms associated with diabetes mellitus. 【請求項4】 インスリン感作剤がチアゾリジンジオンインスリン感作剤である請求項1ないし3のいずれか1項に記載の方法。 4. A method according to any one of claims 1 to 3 insulin sensitizing agent is a thiazolidinedione insulin sensitizer. 【請求項5】 チアゾリジンジオンインスリン感作剤が化合物(I)である請求項1ないし4のいずれか1項に記載の方法。 5. The method according to any one of from thiazolidinedione insulin sensitizer agent claims 1 which is a compound (I) 4. 【請求項6】 チアゾリジンジオンインスリン感作剤が(+)−5−[[4 6. The thiazolidinedione insulin-sensitizing agent (+) - 5 - [[4
    −[(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2 - [(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-methyl-2
    H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオン(またはトログリタゾン)、5−[4−[(1−メチルシクロヘキシル)メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(またはシグリタゾン)、5−[4−[2−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(またはピオグリタゾン)、および5−[ H-1-benzopyran-2-yl) methoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione (or troglitazone), 5- [4 - [(1-methylcyclohexyl) methoxy] benzyl] thiazolidine-2,4 dione (or ciglitazone), 5- [4- [2- (5-ethyl-2-yl) ethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione (or pioglitazone), and 5- [
    (2−ベンジル−2,3−ジヒドロベンゾピラン)−5−イルメチル)チアゾリジン−2,4−ジオン(またはエングリタゾン)からなるリストから選択されるものである請求項1ないし4のいずれか1項に記載の方法。 (2-benzyl-2,3-dihydro-benzopyran) -5-ylmethyl) thiazolidine-2,4-dione (or claims 1 is selected from the list consisting of englitazone) any one of the 4 the method according to. 【請求項7】 ベータ−ブロッカーがアセブトロール、アルプレノロール、 7. A beta - blocker acebutolol, alprenolol,
    アモスラトール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタクソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロール、ブプラノロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、フレストロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、レボモプロロール、メドロキサロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ニプラジロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、 Amosuratoru, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucindolol, bufetolol, bufuralol, Bunitororu, bupranolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, Furesuto roll, indenolol, labetalol, levobunolol, Rebomopurororu, medroxalol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol,
    プロプラノロール、ソタノール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、、およびチモロールからなるリストより選択されるものである請求項1または2記載の方法。 Propranolol, Sotanoru, talinolol, tertatolol, tilisolol ,, and method according to claim 1 or 2 is one selected from the list consisting of timolol. 【請求項8】 ACE阻害剤がアラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラゼプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、 8. ACE inhibitor alacepril, benazepril, captopril, ceronapril, Shirazepuriru, delapril, enalapril, enalaprilat,
    フォシノプリル、イミダプリル、リベンザプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルチプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、テプロチド、トランドラプリル、およびゾフェノプリルからなるリストより選択されるものである請求項1または2記載の方法。 Fosinopril, imidapril, Ribenzapuriru, lisinopril, moexipril, moveltipril, pentopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, teprotide, trandolapril, and method according to claim 1 or 2, wherein from the list consisting of zofenopril are those selected . 【請求項9】 利尿剤がアセタゾラミド、ブリンゾラミド、ジクロルフェナミド、ドルゾラミド、メタゾラミド、アゾセミド、ブメタニド、エタクリン酸、 9. diuretics acetazolamide, brinzolamide, dichlorphenamide Fe cyanamide, dorzolamide, methazolamide, azosemide, bumetanide, ethacrynic acid,
    エトゾリン、フルセミド、ピレタニド、トラセミド、イソソルビド、マンニトール、アミロリド、カンレノエートカリウム、カンレノン、スピロノラクトン、トリアムテレン、アルチアジド、ベメチジド、ベンドロフルアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、クロパミド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メブチジド、メフルシド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、ポリチアジド、キネタゾン、テクロチアジド、トリクロルメチアジド、トリパミド、およびキシパミドからなるリストより選択されるものである請求項1または2記載の方法。 Etozorin, frusemide, piretanide, torasemide, isosorbide, mannitol, amiloride, cans Reno benzoate potassium, canrenone, spironolactone, triamterene, althiazide, Bemechijido, bendrofluazide, benzthiazide, Buchiajido, chlorothiazide, chlorthalidone, clopamide, cyclopenthiazide thiazides, cyclothiazide, Epichiajido, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, indapamide, Mebuchijido, mefruside, methyl black thiazides, meticrane, metolazone, polythiazide, quinethazone, Tekurochiajido, trichlormethiazide, tripamide, and claims from the list consisting of xipamide is one selected the method of claim 1 or 2. 【請求項10】 化合物(I)のごときインスリン感作剤、および真性糖尿病から生じる心臓の症状の治療に使用される薬剤の同時投与あるいはそれらの逐次投与のいずれかを特徴とする請求項1ないし9のいずれか1項に記載の方法。 10. A compound such insulin sensitizing agent (I), and claims 1, wherein one of the co-administration or sequential administration of those agents used to treat symptoms of cardiac arising from diabetes mellitus the method according to any one of 9.
JP2001548104A 1999-12-24 2000-12-22 New treatment methods Withdrawn JP2003518493A (en)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9930688.8 1999-12-24
GB9930689.6 1999-12-24
GBGB9930688.8A GB9930688D0 (en) 1999-12-24 1999-12-24 Novel method of treatment
GBGB9930689.6A GB9930689D0 (en) 1999-12-24 1999-12-24 Novel method of treatment
GBGB9930690.4A GB9930690D0 (en) 1999-12-24 1999-12-24 Novel method of treatment
GBGB9930692.0A GB9930692D0 (en) 1999-12-24 1999-12-24 Novel method of treatment
GB9930690.4 1999-12-24
GB9930692.0 1999-12-24
PCT/GB2000/005006 WO2001047509A2 (en) 1999-12-24 2000-12-22 Composition for the treatment diabetes mellitus containing an insuline sensitizer and agent used in the treatment of cardiac conditions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003518493A true JP2003518493A (en) 2003-06-10

Family

ID=27451929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001548104A Withdrawn JP2003518493A (en) 1999-12-24 2000-12-22 New treatment methods

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP1261373A2 (en)
JP (1) JP2003518493A (en)
AU (1) AU2382601A (en)
WO (1) WO2001047509A2 (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60123665T2 (en) 2000-12-26 2007-08-16 Sankyo Co., Ltd. Medical compositions having diuretic and insulin resistance verbesserndem medium
CA2676051C (en) * 2007-01-25 2017-06-06 Verva Pharmaceuticals Ltd Insulin sensitisers and methods of treatment

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW438587B (en) * 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
CZ299162B6 (en) * 1996-07-15 2008-05-07 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition and kit
WO2000027434A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Smithkline Beecham P.L.C. Combinations comprising a beta-agonist and a further antidiabetic agent

Also Published As

Publication number Publication date
EP1261373A2 (en) 2002-12-04
WO2001047509A3 (en) 2002-09-12
AU2382601A (en) 2001-07-09
WO2001047509A2 (en) 2001-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU713277B2 (en) Pharmaceutical combination containing a compound having angiotensin II and antagonistic activity
EP1248604B2 (en) Combinations comprising dipeptidylpeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents
CN101374523B (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
JP3973280B2 (en) Medicine
JP2789134B2 (en) Substituted pyrimidines of controlling the complications of diabetes
TWI381835B (en) Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
EP1671649B1 (en) Dipeptidyl peptidase IV inhibitors for treating diabetic patients with sulfonylurea secondary failure
RU2158607C2 (en) Arteriosclerosis and xanthoma treatment
CA2294582C (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
JP3883205B2 (en) Treatment with angiotensin ▲ ii ▼ receptor blocking imidazoles of atherosclerosis
US20070238756A1 (en) Combinations of dipeptidyl peptidase iv inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
CN100348189C (en) Combination of an dpp-iv inhibitor and a ppar-alpha compound
US20110212982A1 (en) Administration of Dipeptidyl Peptidase Inhibitors
US20060039974A1 (en) Sustained release preparation
TWI434838B (en) Use of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-l-yl-methyl]-4-fluoro-benzonitrile
US7414071B2 (en) Methods of treatment with selective EP4 receptor agonists
AU2002251067B2 (en) Combinations comprising an antidiarrheal agent and an epothilone or an epothilone derivative
AU2005299808B2 (en) Combination of DPP-IV inhibitor, PPAR antidiabetic and metformin
KR100970294B1 (en) Heterocyclic compound
US20050209128A1 (en) Use of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym a reductase inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic neuropathy
ES2398313T3 (en) 5- (4- (2- (3-Methoxyphenyl) -2-oxoethoxy) benzyl) thiazolidin-2,4-dione for use in the treatment of diabetes
AU658155B2 (en) Use of paroxetine for the treatment of senile dementia, or anorexia
RU2433823C2 (en) Pharmaceutic composition, which contains hydroxylated nebivolol
US20070105894A1 (en) Combination of at least two compounds selected from an AT1-receptorantagonist or an ACE inhibitor or a HMG-Co-A reductase inhibitor
AU9555898A (en) Combination of an aldose reductase inhibitor and a glycogen phosphorylase inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070704

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20090423