JP2003511438A - 水和ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］プロピル］−４−ニトロベンズアミド塩酸塩およびその医薬組成物中における使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］プロピル］−４−ニトロベンズアミド塩酸塩の水和形態、かかる化合物の製造方法ならびに医学におけるかかる化合物の使用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、新規医薬、該医薬の製造方法および医学における該医薬の使用に関
する。

【０００２】 国際特許出願公開第ＷＯ９６／１３４７９号には式（Ａ）：

【化１】 で示されるある種の化合物またはその塩、またはその溶媒和物が開示されており
、該化合物は： Ａｒは置換または未置換アリールであり、存在してもよい置換基はアルキル、
ヒドロキシまたはアルコキシであるか、あるいは隣接炭素原子に結合する場合に
はいずれかの２個の置換基はそれらが結合する該炭素原子と一緒になって５ない
し６個の原子の縮合複素環を形成してもよく、該複素環の原子の１個、２個また
は３個は酸素または窒素であり； ＡはＣ_１−４ｎ−アルキレン基であり、各炭素は１個または２個のＣ_１−６ア
ルキル基により置換されていてもよく； Ｒ_１は水素、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルであり； Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４基のうち１個または２個はニトロであり、Ｒ_２、Ｒ_３お
よびＲ_４基の残りのメンバーは水素であり； Ｘは−ＣＯ−ＮＨ−部分であり； ＺはＣ_２−４アルキレン基であり、各炭素は１個または２個のＣ_１−６アルキ
ル基により置換されていてもよい ことを特徴とする。

【０００３】 ＷＯ９６／１３４７９の実施例２は塩酸塩、すなわちＮ−［３−［［２−（３
，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］プロピル］−４−ニトロベンズア
ミド塩酸塩（以下、「塩酸塩」という）であり、その開示された融点は１４１〜
１４２℃である。 国際特許出願公開第ＷＯ９８／４３９４７号には塩酸塩の水和形態が開示され
ている。

【０００４】 今回、Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］
プロピル］−４−ニトロベンズアミド塩酸塩が、バルク調合および取り扱いに適
し、優れた処方特性を有することが示される新規水和形態として存在することが
見出された。大規模調合に特に適した効率的、経済的かつ再現性のよい方法によ
り、この新規水和形態を調製することができる。

【０００５】 また、新規水和形態は有用な薬理学的特性を有し、クラスＩＩＩ／クラスＩＶ
の抗−不整脈特性を有する有用な抗−不整脈剤であると考えられ、それゆえ、純
粋なクラスＩＩＩの抗−不整脈剤に優る改善された薬理学的プロファイルを示し
、特に、低い前不整脈ポテンシャルを示し、虚血心筋の収縮機能を容易に回復さ
せる。それは、心房性または心室性不整脈の治療に特に有用であると考えられる
。

【０００６】 したがって、本発明は、水和Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル］アミノ］プロピル］−４−ニトロベンズアミド塩酸塩（以下、「化
合物（Ｉ）’」という）を提供し、それは （ｉ）表Ｉに示されたのと実質的に同じ化学シフトを含む固態核磁気共鳴スペ
クトルを示し；そして／あるいは （ｉｉ）表ＩＩに示されたのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パター
ンを示し；そして／あるいは （ｉｉｉ）図（Ｉ）に示されたのと実質的に同じ赤外スペクトルを示す ことを特徴とする。

【０００７】 適当には、化合物（Ｉ）は１．８ないし２．３あるいは１．９ないし２．１モ
ル当量の水、特別には２．０モル当量の水を含む。

【０００８】 本発明は、純粋な形態、あるいは純粋でない形態の単離された化合物（Ｉ）を
包含し、例えば、既知の形態の塩酸塩であってもよく、あるいは他のいずれかの
物質と混合されていてもよい。 好ましくは、化合物（Ｉ）は純粋な形態であり、特に結晶形態である。

【０００９】 また本発明は、Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］
アミノ］プロピル］−４−ニトロベンズアミド塩酸塩がモル過剰（molar excess
）の水の存在下で水和されることを特徴とする、水和Ｎ−［３−［［２−（３，
４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］プロピル］−４−ニトロベンズアミ
ド塩酸塩の製造方法を提供する。 適当な水和方法は、結晶化のごとき慣用的な水和方法を包含し、再結晶化、特
に、水または水性溶媒からの塩酸塩の急速冷却による方法が含まれる。 適当な水性溶媒は、水性エタノール、例えば、エタノールと水との体積比９：
１の混合物のごとき水性溶媒である。 一般的には、結晶化およびいずれかの再結晶化を低温ないし周囲温度で、適当
には周囲温度で行う。詳細には、結晶化およびいずれかの再結晶化を急速冷却に
より行う。 好ましくは、塩酸塩の水性エタノール溶液を冷却することにより、例えば、溶
液をアイスバスに浸漬することにより結晶化または再結晶化を行う。通常には、
昇温して、例えば溶媒の還流温度において塩酸塩を水性エタノールに溶解するこ
とにより水性エタノール溶液を調製する。 該方法の好ましい形態において、例えば６０℃に昇温して、水性エタノール中
の塩酸塩の溶液から化合物（Ｉ）を調製し、次いで、化合物（Ｉ）を冷却により
得る。 ＷＯ９６／１３４７９に開示されたような既知の手順により塩酸塩を調製する
。ＷＯ９６／１３４７９の開示を参照により本明細書に一体化させる。 本明細書の用語「水性溶媒」は、１．７ないし２．４、特に１．８ないし２．
３あるいは１．９ないし２．１モル当量、好ましくは２．０モル当量の水を伴う
生成物を得るに十分な水（「水の「所要レベル」または「所要量」）を含む単一
の有機溶媒または有機溶媒混合物を包含し、通常には、存在する水のレベルは所
要レベルよりも過剰である。

【００１０】 本明細書の用語「心臓の不整脈」は、正常な心臓の律動からの変化に関連した
ものであり、洞性不整脈、期外心拍、心ブロック、細動、粗動、頻脈、発作性頻
脈および期外心室収縮を包含するが、これらに限らない。 上述のごとく、本発明の化合物は有用な治療特性を有する。したがって、本発
明は活性のある治療物質として使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。 より詳細には、本発明は、不整脈、特に、心室性不整脈のごとき心臓の不整脈
、さらに虚血性律動障害の治療および／または予防に使用される化合物（Ｉ）を
提供する。

【００１１】 化合物（Ｉ）をそれ自体で、あるいは医薬上許容される担体も含む医薬組成物
として投与することができる。 したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびそのための医薬上許容される
担体を含む医薬組成物も提供する。 通常には、化合物（Ｉ）は単位投与形態（unit dosage form）として投与され
る。 上記疾患を治療するに有効な量は、選択した化合物（Ｉ）の有効性、治療すべ
き疾患の性質および重さならびに哺乳動物の体重のごとき因子に左右される。し
かしながら、通常には、単位用量（unit dose）は０．１ないし５００ｍｇ、例
えば２ないし５０ｍｇの本発明の化合物を含む。通常には、単位用量を１日に１
回またはそれ以上、例えば、１日に２、３、４、５または６回、より通常には１
日に２ないし４回投与して、通常には１日の合計用量が体重７０ｋｇの成人の場
合には０．１ないし２５００ｍｇ、より通常には１ないし１０００ｍｇ、例えば
１ないし２００ｍｇの範囲、すなわち、約０．０２ないし３ｍｇ／ｋｇ／日、よ
り通常には０．１ないし３ｍｇ／ｋｇ／日、例えば０．１５ないし２ｍｇ／ｋｇ
／日の範囲になるようにする。 上記用量範囲において、本発明の化合物に関して毒物学的効果は示されない。

【００１２】 かかる治療において、いずれかの適当な経路により、例えば、経口、非経口ま
たは局所経路により活性化合物を投与できる。かかる使用のために、通常には、
ヒトまたは獣医用の医薬担体、希釈剤および／または賦形剤と混合された医薬組
成物の形態として化合物を使用するが、組成物の正確な形態は、本質的には投与
モードに左右されるであろう。 組成物は混合により調製され、適当には、経口、非経口または局所投与に適合
され、そのようなものとして、錠剤、カプセル、経口液体調合物、粉末、顆粒、
ロゼンジ、香錠、復元可能粉末、注射可能および輸液可能溶液または懸濁液、坐
薬ならびに経皮デバイスの形態であってもよい。一般的使用により便利であるの
で、経口投与可能な組成物が好ましく、特に、成形された経口組成物が好ましい
。 通常には、経口投与用錠剤およびカプセルは単位用量として提供され、結合剤
、希釈剤、成形剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、香料、および湿潤剤のごとき慣用
的な賦形剤を含む。当該分野においてよく知られた方法により錠剤を被覆しても
よい。 使用される適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他
の類似の剤を包含する。適当な崩壊剤は、デンプン、ポリビニルピロリドンおよ
びデンプングリコール酸ナトリウムのごときデンプン誘導体を包含する。適当な
医薬上許容される湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。

【００１３】 混合、充填、成形等の慣用的方法により固体経口組成物を調製してもよい。大
量の充填剤を用い、繰り返し混合操作を用いて活性薬剤を組成物中に分散させて
もよい。かかる操作は、もちろん当該分野において慣用的である。

【００１４】 経口液体調合物は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、
シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または
他の適当な担体で復元される乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調合
物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、糖蜜、メチルセルロース、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アル
ミニウムゲルまたは水素添加された食用油；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビ
タンモノオレエート、またはアラビアゴム；非水性担体（食用油を包含しうる）
、例えば、アーモンド油、分別ヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールまた
はエチルアルコールのエステルのごとき油性エステル；保存料、例えば、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、ならびに所望なら
ば慣用的な香料または着色料のごとき慣用的な添加物を含んでいてもよい。 非経口投与には、本発明の化合物および滅菌済み担体を含む液体単位投与形態
を調製する。担体および濃度に応じて化合物を懸濁あるいは溶解することができ
る。通常には、活性化合物を担体に溶解し、フィルター滅菌し、次いで、適当な
バイアルまたはアンプル中に充填し、密封することにより非経口溶液を調製する
。有利には、局所麻酔剤、保存料およびバッファー剤のごときアジュバントも担
体に溶解させる。安定性を向上させるために、組成物をバイアル中に充填した後
凍結し、水分を減圧除去することができる。 活性化合物を担体に溶解せずに懸濁すること、滅菌済み担体に懸濁する前にエ
チレンオキサイドに曝露することにより滅菌すること以外は実質的に同じ方法で
非経口懸濁液を調製する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含ませ
て、活性化合物の均一な分散を容易ならしめる。 局所投与には、組成物は、化合物の全身デリバリーのための経皮軟膏またはパ
ッチの形態であってもよく、例えば、Dermatological Formulations-B.W.Barry
(Drugs and the Pharmaceutical Sciences-Dekker)またはHarrys Cosmeticology
(Leonard Hill Books)のごとき標準的な教科書に記載されたような慣用的方法で
調製してもよい。

【００１５】 さらに、かかる組成物は抗高血圧剤および利尿剤のごときさらなる薬剤を含ん
でいてもよい。 通常の慣習として、医学的処置に関する手書きまたは印刷された使用説明書が
組成物に添付されるであろう。

【００１６】 本明細書の用語「医薬上許容される」は、ヒトおよび獣医両方の用途の化合物
、組成物および成分を包含し、例えば、用語「医薬上許容される塩」は、獣医学
的に許容される塩を包含する。

【００１７】 さらに本発明は、有効かつ無毒の量の化合物（Ｉ）を治療および／または予防
が必要なヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与することを特徴とする、ヒトまたは非
ヒト哺乳動物における不整脈、特に、心室性不整脈のごとき心臓不整脈、さらに
虚血性律動障害の治療および／または予防方法を提供する。 便利には、活性成分を上記医薬組成物として投与してもよく、このことは本発
明の特別な態様を形成する。 不整脈および／または虚血性不整脈疾患の治療および／または予防において、
化合物（Ｉ）は上記のごとき用量で投与されうる。 同様の投与規則は非ヒト哺乳動物の治療および／または予防に適する。

【００１８】 さらなる態様において、不整脈、特に、心室性不整脈のごとき心臓不整脈、さ
らに虚血性律動障害の治療のための医薬の製造のための化合物（Ｉ）の使用を提
供する。 上記用量範囲において化合物（Ｉ）を投与した場合、不利な毒物学的効果は示
されない。 下記実施例は本発明を説明するものであるが、本発明を何ら限定するものでは
ない。

【００１９】 実施例１ Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］プロピル
］−４−ニトロベンズアミド塩酸塩の水和物（化合物（Ｉ））の調製 ＷＯ９６／１３４７９の実施例２に開示したようにして塩酸塩を調製した。 次いで、塩酸塩を、還流されている水性エタノール（体積で９０％エタノール
、１０％水、６．５ｍｌ）に溶解した。その後、得られた溶液を氷水浴に漬けて
結晶化を開始させた。溶液を一晩撹拌し、放置して周囲温度まで温めた。次いで
、混合物を氷水中で１〜４時間冷却して結晶化を完了させた。濾過によりうす黄
色生成物を単離し、水性エタノール（体積で９０％エタノール、１０％水、２．
５ｍｌ）、次いで、エタノール（２．５ｍｌ）で洗浄し、周囲温度で乾燥させて
１．８４の化合物（Ｉ）を得た。

【００２０】 スペクトル測定データ （Ａ）固態ＮＭＲ ９０．５５ＭＨｚの^１３Ｃ ＣＰ−ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルの化学シフトを表
Ｉに示す。Bruker AMX360WBスペクトル計により、周囲温度および１０ｋＨｚス
ピン周波数にてデータを記録した。

【表１】 表Ｉ Ｃ^１３化学シフト (ppm)

【００２１】 （Ｂ）Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ） 化合物（Ｉ）に特徴的なＸＲＰＤ角を表ＩＩに示す。 PW1710Ｘ線粉末回折計（Ｃｕ Ｘ線ソース）を用い、下記の捕捉条件を用いて
スペクトルを得た： Ｘ線管のアノード: Cu ジェネレーター電圧: 40 kV ジェネレーター電流: 30 mA 初発角: 3.5°2θ 最終角: 35.0°2θ ステップサイズ: 0.020°2θ １ステップあたりの時間: 2.3 秒

【表２】

【００２２】 （Ｃ）赤外スペクトル Perkin-Elmer PE2000スペクトル計を用い、分解能２ｃｍ^−１として化合物（
Ｉ）の鉱油分散物の赤外吸収スペクトルを得た。

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 イアン・ロバート・リンチ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 グラハム・ラルフ・スレイター イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C206 AA01 GA07 GA25 GA28 MA01 MA04 NA14 ZA36 4H006 AA02 AC90 BB14 BB31 BC33 BC35 BE60 BJ50 BP30 BU26 BU32 BU40 BV72

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ｉ）表Ｉに示されたのと実質的に同じ化学シフトを含む固
   態核磁気共鳴スペクトルを示し；そして／あるいは （ｉｉ）表ＩＩに示されたのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パター
   ンを示し；そして／あるいは （ｉｉｉ）図（Ｉ）に示されたのと実質的に同じ赤外スペクトルを示す ことを特徴とする水和Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
   ル］アミノ］プロピル］−４−ニトロベンズアミド塩酸塩。
2. 【請求項２】 １．８ないし２．３あるいは１．９ないし２．１モル当量の
   水を含む請求項１記載の水和物。
3. 【請求項３】 ２．０モル当量の水を含む請求項１または２記載の水和物。
4. 【請求項４】 純粋な形態または純粋でない形態の請求項１ないし３のいず
   れか１項に記載の水和物。
5. 【請求項５】 Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
   ］アミノ］プロピル］−４−ニトロベンズアミド塩酸塩がモル過剰の水の存在下
   で水和されることを特徴とする、水和Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシ
   フェニル）エチル］アミノ］プロピル］−４−ニトロベンズアミド塩酸塩の製造
   方法。
6. 【請求項６】 水または水性溶媒からの塩酸塩の結晶化により水和が行われ
   る請求項５記載の方法。
7. 【請求項７】 水性溶媒がエタノールおよび水の体積比で９：１の混合物で
   ある請求項６記載の方法。
8. 【請求項８】 昇温された水性エタノール中のＮ−［３−［［２−（３，４
   −ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］プロピル］−４−ニトロベンズアミド
   塩酸塩の溶液を冷却することにより水和物が調製される請求項５記載の方法。
9. 【請求項９】 請求項１記載の水和物およびそのための医薬上許容される担
   体を含む医薬組成物。
10. 【請求項１０】 活性治療化合物として使用される請求項１記載の水和物。
11. 【請求項１１】 心臓の不整脈または虚血性律動障害の治療および／または
    予防に使用される請求項１記載の水和物。
12. 【請求項１２】 有効かつ無毒の量の請求項１記載の水和物を治療および／
    または予防が必要なヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与することを特徴とする、ヒ
    トまたは非ヒト哺乳動物における心臓の不整脈または虚血性律動障害の治療およ
    び／または予防方法。
13. 【請求項１３】 心臓の不整脈または虚血性律動障害の治療のための医薬の
    製造のための、請求項１記載の水和物の使用。