JP2003500360A - Anti-cancer agents, including boroProline compounds - Google Patents

Anti-cancer agents, including boroProline compounds


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(57)【要約】 異常細胞増殖を有する対象を治療する方法が提供される。 (57) Abstract: method of treating a subject having abnormal cell growth are provided. 前記方法では、上記治療を必要としている対象に対して有効量の式(I)の薬剤を投与し、腫瘍成長および転移と関連しているもののような細胞増殖を阻害する。 In the methods, administering an effective amount of an agent of formula (I) to a subject in need of such treatment, to inhibit cell proliferation such as that associated with tumor growth and metastasis. 式(I)の薬剤の投与によって異常増殖細胞塊における脈管形成を阻害する方法が、同様に、提供される。 Method of inhibiting angiogenesis in an abnormal proliferative cell mass by administration of a drug of formula (I), likewise, is provided. 好適な化合物類は、ボロプロリン誘導体類である。 Preferred compounds are boroProline derivatives.


【発明の詳細な説明】 【0001】 (発明の分野) 本発明は、異常増殖性疾病の治療のための方法に関する。 BACKGROUND OF THE INVENTION [0001] Field of the Invention The present invention relates to a method for the treatment of hyperproliferative diseases. 本方法は、ある化合物類を投与して異常増殖性細胞塊中において増殖と脈管形成を阻害することを含む。 This method includes inhibiting the proliferation and angiogenesis in certain compounds hyperproliferative cell mass during the administration of. 【0002】 (発明の背景) 異常細胞増殖は、通常、分裂速度の増大とある場合には制御されていない成長を特徴とする。 [0002] Abnormal cell proliferation Background of the Invention is usually characterized growth uncontrolled when there an increase in mitotic rate. 増殖性細胞疾病のひとつの例には、腫瘍がある。 One of examples of proliferative cell disease, a tumor. それ自体の内外で深刻な健康上のリスクとなることに加えて、原発性の悪性腫瘍は、周辺組織に侵入し体内の遠位臓器に転移するそれらの傾向を考慮すれば特に問題である。 In addition to being in and out of itself and serious health risks, primary malignant tumors is particularly problematic considering their tendency to invade surrounding tissues to metastasize to distant organs in the body. 新形成、特に新形成の固形腫瘍形状を治療するために最も頻繁に使用されてきた方法には、外科的手技、放射線療法、薬物療法、および前記の併用が挙げられる。 Neoplasia, the method that has been most frequently used particularly for treating solid tumors shape of neoplasia, surgical procedures, radiation therapy, drug therapy, and the combination thereof.
これらの方法には、患者に対する重大なリスク(たとえば、感染、死亡)が伴う。 These methods involve significant risks to the patient (e.g., infection, death) is. さらに重要なこととして、特に悪性成長の領域が明確になっていないか、または原発腫瘍が手術時点までに転移してしまった場合、悪性細胞を全て除去できる確率は低い。 Further importantly, it does not become particularly clear area of ​​malignant growth, or if the primary tumor had metastasized to until the time of surgery, the probability of removing all the malignant cells is low. 癌治療のために有効な治療量を達成することは、しばしば、正常、 Achieving an effective treatment amount for the treatment of cancer is often normal,
健常組織に及ぼす抗癌剤の毒性副作用のゆえに制限される。 It is limited because of the anti-cancer agent of the toxic side effects on healthy tissue. 理想的な抗癌剤は組織特異性を有しており、それによって正常(分裂している)組織に対する副作用を低減する。 An ideal anticancer agent has tissue specificity, thereby reducing side effects to normal (are dividing) tissue. 【0003】 最近になって抗癌療法モデルが提案され、それが悪性細胞自体よりもむしろ固形腫瘍類の脈管系を標的にすることが証明された。 [0003] is recently, anti-cancer therapy model is proposed, it is proved that target the vascular system of solid tumors such rather than the malignant cell itself. 全部とはいわないまでもほとんどの固形腫瘍類は、酸素化、栄養運搬および老廃物除去のために血液供給系を必要とする。 All with most solid tumors such not to say, the oxygenation requires blood supply system for nutrient transport and waste removal. もし腫瘍が正常血液供給系の限定領域以上に成長するとするならば、新脈管形成の必要が特に急性となる。 If If the tumor grow beyond the limited region of the normal blood supply system, the need for angiogenesis particularly acute. その結果、ある大きさに実際に到達した腫瘍類は、脈管形成と称されるプロセスを介して、脈管形成性因子の放出を介して、周辺内皮細胞からの新血管類の成長を惹起できる。 As a result, tumors such that actually reaches a certain magnitude, via a process called vasculogenesis, through the release of angiogenic factors, induce the growth of new blood vessels such from the peripheral endothelial cells it can. 前記を考えれば、癌および転移を治療する薬剤を同定する必要が存在している。 Given the above, there is a need to identify agents for treating cancer and metastasis. 【0004】 (発明の開示) 本発明は、癌および転移を含むがこれらに限定されない異常細胞増殖を特徴とする状態を治療するための方法および関連組成物を提供することによって、これらおよび他の問題を解決する。 [0004] SUMMARY OF THE INVENTION The present invention by providing a method and related compositions for treating conditions characterized by abnormal cell proliferation including but not limited to cancer and metastasis, these and other Solve a problem. 本発明は、一部で、式Iの化合物類が線維芽細胞活性化たんぱく質−アルファ(FAP−α)の酵素活性を阻害できるという観察に基づいている。 The present invention is, in part, compounds of Formula I is fibroblast activation protein - is based on the observation that can inhibit the enzymatic activity of alpha (FAP-α). 【0005】 本発明は、第1に、異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態を有する対象を治療するための方法を提供する。 The present invention, in the first, provides a method for treating a subject having a condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation. 本発明は、上記治療を必要としている対象に対して前記増殖を阻害するために有効な量の薬剤を投与することを含み、ここで、前記薬剤は、式Iの化合物である: 式I PR (式中、Pは、FAP−αまたは他のプロリン後切断酵素の反応部位に結合する標的基であり、ペプチドまたはペプチド模倣体(peptidomimetic)であることができ、式中、Rは、FAP−αまたは他のプロリン後切断酵素中の官能基と好適にはFAP−αまたは他のプロリン後切断酵素中の反応部位で反応可能な反応性基である。この反応性化合物は、有機ボロネート類、有機ホスホン酸類、フルオロアルキルケトン類、アルファケト類、N−ペプチオリル−O−(アシルハイドロキシルアミン類)、アザペプチド類、アゼチジン類、フルオロオレフィン類ジペプチドイソ The present invention comprises administering an effective amount of an agent to inhibit the proliferation to a subject in need of such treatment, wherein said medicament is a compound of Formula I: Formula I PR (wherein, P is a targeting group linked to the reactive site of FAP-alpha or other proline after cleaving enzyme, can be a peptide or peptidomimetic (peptidomimetic), wherein, R, FAP- suitably the functional groups of the alpha or other proline was cleaved in the enzyme is capable of reacting the reactive group in the reactive site of cleavage in the enzyme after FAP-alpha or other proline. the reactive compound, an organic boronate compounds, organic phosphonic acids, fluoroalkyl ketones, alpha-keto acids, N- Pepuchioriru -O- (acyl hydroxylamine compound), aza peptides, azetidines, fluoroolefins dipeptide iso ステル類、ペプチジル(アルファ−アミノアルキル)ホスホネートエステル類、アミノアシルピロリジン−2−ニトリル類および4−シアノチアゾリジド類から選択することもできる)。 Ester ethers, peptidyl (alpha - aminoalkyl) phosphonate esters can also be selected from amino acyl-2- nitriles and 4-cyano-thiazolidide acids). 【0006】 本発明で有用な式I化合物類のひとつの基は、さらに、式II: 【化1】 [0006] One group of useful formula I compounds in the present invention, furthermore, the formula II: ## STR1 ## (式中、mは0および10を含むこの間の整数であり、AおよびA1はAm(すなわち、m>1である場合)中における各AがAm中における他の全てのAと異なるアミノ酸残基であるようなL−またはD−アミノ酸残基であることができ、 (In the formula, m is an integer therebetween including 0 and 10, A and A1 are Am (i.e., m> amino acid residues that differ from all the other A in each A is in Am during 1 when it) it can be L- or D- amino acid residues such as it is,
Bに結合したCはL構造にあり、A1とNの間およびいくつかの態様ではA1およびAmの間の結合は、ペプチド結合であり、各X1およびX2は、それぞれ独立して水酸基であるかまたは生理的pHの水溶液中で水酸基に加水分解されることができる基である)によって定義できる。 C bound to B is in the L configuration, or the bond between A1 and Am are between and in some embodiments of A1 and N, a peptide bond, each X1 and X2 are each independently a hydroxyl group or it is defined by a group) which in aqueous solution at physiological pH may be hydrolyzed to hydroxyl groups. “Bに結合したCは、L構造である”とは、Cの絶対構造がL−アミノ酸のそれと同様であることを意味している。 "C bound to B is the L-configuration" and means that the absolute configuration of C is similar to that of L- amino acids.
したがって、基【化2】 Therefore, based on ## STR2 ## は、L−アミノ酸の−−COOH基がその炭素に対して有しているのと同一の関係を前記のCに対して有している。 Is, --COOH group L- amino acids have the same relationship with the it has for its carbon to the the C. いくつかの態様では、AおよびA1は、それぞれ独立してプロリンまたはアラニン残基である。 In some embodiments, A and A1 are proline or alanine residues independently. いくつかの態様では、mは0 In some embodiments, m is 0
である。 It is. いくつかの態様では、X1およびX2は、水酸基である。 In some embodiments, X1 and X2 are hydroxyl group. いくつかの態様では、前記阻害剤は、L―Ala−L−boroProである。 In some embodiments, the inhibitor is L-Ala-L-boroPro. さらに他の態様では、阻害剤は、L―Pro−L−boroProである。 In yet another embodiment, the inhibitor is L-Pro-L-boroPro. 【0007】 式IIの薬剤に加えて、本発明に有用な他の薬剤には、式IIのプロリン残基がたとえばリシン、アラニンまたはグリシンのような別のアミノ酸残基に交換されているものが挙げられる。 In addition to the drug of Formula II, the other agents useful in the present invention, lysine proline residue of the formula II is, for example, those which are replaced with another amino acid residue such as alanine or glycine and the like. 同様に、ボロネート基が上記に記載のような反応性基に交換している式IIの誘導体も同様に本発明で有用である。 Similarly, boronate group are useful in the present invention is similarly derivatives of the formula II are replaced with reactive group as described above. 好適な態様において、前記薬剤は、Val−boro−Proである。 In a preferred embodiment, the agent is a Val-boro-Pro. 【0008】 ある面において、式Iの薬剤は、異常哺乳類細胞増殖を阻害するために有効な量でそれを必要としている対象に対して投与される。 [0008] In certain aspects, the agents of the formula I is administered to a subject in need thereof in an amount effective to inhibit the abnormal mammalian cell proliferation. 治療される対象は、異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態を有している対象である。 Subject to be treated is a subject having a condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation. ある態様において前記対象は、好適には、他の点では造血性刺激を必要とする症状を有しておらず特に免疫応答を刺激するための化合物を必要とする症状を有していない。 The subject In certain embodiments, preferably, in other respects has no symptoms that require compounds to stimulate the particular immune response does not have symptoms that require hematopoietic stimulation. いくつかの態様において、治療すべき対象は、造血刺激を必要とする症状を呈していずかつ造血細胞の正常レベルまたは防御レベルを有している。 In some embodiments, the subject to be treated has a normal level or level of protection have not and hematopoietic cells manifestations that require hematopoietic stimulation. 治療すべき前記対象は、 Wherein the subject to be treated,
正常な造血活性を有していることもできる。 It is also possible to have normal hematopoietic activity. HIV陽性であるが正常の造血活性を有している対象も含まれる。 Is a HIV-positive also include subjects having normal hematopoietic activity. 別の態様において、前記対象はHIV陰性である。 In another embodiment, the subject is HIV-negative. ある態様において、前記対象は、骨髄またはリンパ系が抑制されていないかまたは本発明の方法による治療時点で上記の抑制を起こすような薬剤処置の候補ではない。 In certain embodiments, the subject is not a candidate for drug treatment that causes the inhibition in the treatment time according to the method of the invention or myeloid or lymphoid has not been suppressed. 【0009】 本発明はさらに、一部で、式Iの化合物類(例 Val−boro−Pro) [0009] The present invention further provides in some, compounds of formula I (Example Val-boro-Pro)
がメラノーマおよび線維肉腫において抗腫瘍活性を有しているという発見を前提としている。 There has been assumed discovery that have anti-tumor activity in melanoma and fibrosarcoma. したがって、別の面において、前記対象は、全身毒性の可能性を最小としつつ原発腫瘍の増殖を阻害するためまたは転移性拡散または成長を阻害するため、ある方法でかつある量の式Iの薬剤で治療する。 Accordingly, in another aspect, the subject is to inhibit or metastatic spread or growth for inhibiting the growth of primary tumors while minimizing the possibility of systemic toxicity, agent of Formula I in certain methods a and a quantity in the treatment. ある態様において、前記異常哺乳類細胞増殖は、腫瘍として出現する。 In some embodiments, the abnormal mammalian cell proliferation, appear as a tumor. 本発明の方法で治療することを目的にするいくつかの状態には、良性(すなわち、非癌性)、前悪性および悪性(すなわち、癌性)腫瘍類が含まれる。 The number of states that the purpose of treating in the method of the invention, benign (i.e., non-cancerous), premalignant and malignant (i.e., cancerous) includes a tumor such. いくつかの態様において、異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態は、さらに反応性間質線維肉腫の存在を特徴とする。 In some embodiments, the condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation, further characterized by the presence of reactive stromal fibrosarcoma. 【0010】 他の態様において、前記の異常哺乳類細胞増殖は、癌腫、肉腫およびマラノーマから選択される。 [0010] In another embodiment, the abnormal mammalian cell proliferation above, carcinoma is selected from sarcoma and Maranoma. さらに別の態様においては、前記状態は、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、膵癌、腎癌、肺癌、メラノーマおよび線維肉腫からなる群から選択される。 In yet another embodiment, the condition is breast cancer, is selected colorectal cancer, ovarian cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, kidney cancer, lung cancer, from the group consisting of melanoma and fibrosarcoma. さらに別の態様において、前記状態は、骨および結合組織肉腫類からなる群から選択され、その例には骨肉種および線維肉腫が含まれるが、それらに限定されない。 In yet another embodiment, the condition is selected from the group consisting of bone and connective tissue sarcomas such, examples include but are osteosarcoma and fibrosarcoma, but are not limited to. 【0011】 さらに別の態様においては、異常哺乳類細胞増殖は上皮細胞類中にあり、異常増殖しているのが上皮細胞であることを意味している。 [0011] In yet another aspect, the abnormal mammalian cell proliferation is in the epithelium cells include, that are abnormally proliferating means that an epithelial cell. 異常哺乳類上皮細胞増殖と特徴とするいくつかの状態には、胸部、結腸および前立腺のような上皮組織の腺腫類および悪性腫瘍類が含まれる。 Some of the condition to abnormal mammalian epithelial cell proliferation and features, breast include adenomas acids and malignancies such epithelial tissues such as colon and prostate. 本発明の他の態様によれば、上皮起源の転移を有する対象を治療するための方法が提供される。 According to another aspect of the present invention, a method for treating a subject with metastatic epithelial origin is provided. 【0012】 本発明のいくつかの態様によれば、前記薬剤は、局所的に投与される。 According to some embodiments of the present invention, the agent is administered topically. ある態様では、前記薬剤は、腫瘍を標的とする。 In some embodiments, the agent is a tumor-targeting. このことは、特定の投与様式によって達成される。 This is achieved by the particular mode of administration. たとえば、胸部または前立腺腫瘍のような容易に介入可能な腫瘍類は、病巣部位に直接針を注射することによって標的とすることもできる。 For example, easily intervene tumors, such as breast or prostate tumors, it may also be targeted by injecting directly needle lesion site. 肺腫瘍類は、投与経路として吸入を使用することで標的とすることができる。 Lung tumors such can be targeted by the use of inhalation as a route of administration. ある態様においては、前記薬剤は、経口、静脈内、筋肉内および腹腔内投与のような投与経路を介して全身的に投与することもできるが、これらに限定されない。 In some embodiments, the agent is administered orally, intravenously, may be administered systemically via the route of administration such as intramuscular and intraperitoneal administration, without limitation. 全身投与経路は、たとえばもし対象が転移病巣を有しているならば好適である。 Systemic routes of administration, for example, it is preferable if the subject has a metastatic lesion. 他の態様では、前記薬剤は徐放性処方で投与される。 In another embodiment, the agent is administered in a sustained release formulation. 【0013】 本発明の化合物類を対象に対して投与するに際し、投与量、投与計画、投与経路等は、これらの化合物類の他の公知の活性に影響を及ぼすように選択することができる。 [0013] Upon administration of a compounds of the present invention to the subject, dose regimen, administration route and the like, can be selected to affect the other known activities of these compounds. たとえば、量、投与計画および投与経路は本文で記載したように選択でき、それによって増殖阻害のために治療上有効なレベルを得て、しかし、造血不全の回復のために治療上有効なレベルは提供されない。 For example, the amount, dosage regimen and route of administration can be chosen as described in the text, thereby to obtain a therapeutically effective level for growth inhibition, however, a therapeutically effective levels for recovery of hematopoietic insufficiency not provided. さらに、抗増殖性薬剤としてまたは抗脈管形成薬剤として有効ではあるが造血細胞刺激性または活性化薬剤としては相対的に有効でない薬剤を選択できる。 Furthermore, it can be selected drug not relatively effective as antiproliferative agents or as Although effective hematopoietic cell stimulating or activating agent as antiangiogenic agents. したがって、造血刺激および/または活性化および増殖および/または脈管形成阻害の両者を必要としているある対象はそれぞれが所望の治療効果を有している本発明の異なる薬剤で同時に治療でき、または、異なる投与量、計画および/または経路で単一の化合物で治療でき、造血刺激と増殖阻害を治療レベルで達成する。 Therefore, it simultaneously treated with different agents of the present invention, each with the subject in need of both hematopoietic stimulation and / or activation and proliferation and / or angiogenesis inhibition has the desired therapeutic effect, or, different doses, can be treated with a single compound in the planning and / or path, to achieve the growth inhibition hematopoietic stimulation at therapeutic levels. 【0014】 本発明のいくつかの態様では、薬剤を抗癌化合物のような抗増殖性化合物と併用して投与する方法が提供される。 [0014] In some embodiments of the present invention is a method of administering in combination with an anti-proliferative compound such as a drug anticancer compound. 別の態様では、異常増殖性細胞塊を除去するための外科手術と併用して前記薬剤を投与する。 In another embodiment, administering said medicament in combination with surgery to remove the abnormal proliferative cell mass. 関連態様では、異常増殖性細胞塊除去のための手術を受けた患者に対して前記薬剤を投与する。 In a related aspect, administering the drug to patients who have undergone surgery for abnormal proliferative cell mass removal. 【0015】 別の面では、本発明は、異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態を有する対象における脈管形成を阻害するための方法で、この方法は、上記治療を必要としている対象に対して異常増殖性細胞塊における脈管形成を阻害するために有効な量の薬剤を投与することを含み、前記薬剤は式Iの化合物である方法を提供する。 [0015] In another aspect, the present invention is a method for inhibiting angiogenesis in a subject having a condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation, the method, to a subject in need of such treatment comprising administering an abnormal proliferative effective amount of an agent to inhibit angiogenesis in cell mass, the agent provides a method wherein a compound of formula I. 【0016】 いくつかの態様では、前記異常哺乳類細胞増殖は、腫瘍として発現する。 [0016] In some embodiments, the abnormal mammalian cell proliferation is expressed as a tumor. 別の態様では、前記異常哺乳類細胞増殖は、癌腫、肉腫およびメラノーマからなる群から選択される。 In another embodiment, the abnormal mammalian cell proliferation is selected from the group consisting of carcinomas, sarcomas and melanomas. さらに別の態様では、異常哺乳類細胞増殖を特徴とする前記状態は、転移である。 In yet another aspect, the condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation is metastatic. 他の態様では、前記状態は、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、膵癌、腎癌、肺癌、メラノーマおよび線維肉腫からなる群から選択される。 In another embodiment, the condition is breast cancer, is selected colorectal cancer, ovarian cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, kidney cancer, lung cancer, from the group consisting of melanoma and fibrosarcoma. さらに別の態様において、前記異常哺乳類細胞増殖は上皮細胞類中にあり、 In yet another embodiment, the abnormal mammalian cell proliferation is in the epithelium cells include,
このことは、前記上皮細胞類が異常に増殖していることを意味している。 This means that the epithelial cells such is abnormally proliferating. 【0017】 1態様において、前記薬剤は局所投与される。 [0017] In one embodiment, the agent is administered topically. 別の態様において、前記薬剤は、腫瘍を標的とする。 In another embodiment, the agent is a tumor-targeting. 別の態様において、前記薬剤は徐放性処方で投与される。 In another embodiment, the agent is administered in a sustained release formulation.
さらに別の態様において、前記薬剤は全身投与される。 In yet another embodiment, the agent is administered systemically. いくつかの態様において、前記薬剤は、異常増殖性細胞塊を除去するための外科手術と併用して投与される。 In some embodiments, the agent is administered in conjunction with surgery to remove the abnormal proliferative cell mass. 他の態様では、異常増殖性細胞塊除去のための手術を受けた患者に対して前記薬剤を投与する。 In other embodiments, administering the drug to patients who have undergone surgery for abnormal proliferative cell mass removal. 1態様において、前記薬剤は、抗癌化合物のような抗増殖性化合物と併用して投与される。 In one embodiment, the agent is administered in combination with an anti-proliferative compounds, such as anti-cancer compounds. 他の態様では、前記薬剤は、抗脈管形成化合物と併用して投与される。 In another embodiment, the agent is administered in combination with an anti-angiogenic compound. さらに他の態様では、前記薬剤は、抗癌化合物および抗脈管形成化合物とともに投与される。 In yet another aspect, the medicament is administered with an anti-cancer compounds and anti-angiogenic compound. 1態様では、前記対象は、正常な造血活性を有している。 In one embodiment, the subject has a normal hematopoietic activity. 別の態様では、前記対象は、HIV陰性である。 In another embodiment, the subject is HIV negative. 【0018】 本発明のさらに別の面によれば、上記に述べたような式Iの薬剤、および薬剤学的に許容される担体を含む医薬製剤が提供される。 According to yet another aspect of the invention, the agent of formula I as described above, and a pharmaceutical formulation comprising a pharmaceutically acceptable carrier. 式Iの薬剤は、原発性または続発性(例転移性)悪性病巣における増殖を阻害するために有効な量の医薬製剤として提供される。 Agent of Formula I is primary or secondary (e.g. metastatic) are provided as an effective amount of a pharmaceutical formulation for inhibiting the growth of malignant lesions. これらの医薬製剤は、式Iの薬剤を単独でまたは他の化合物類(例、抗癌化合物類および/または抗脈管形成化合物類)と併用して含有できる。 These pharmaceutical preparations may contain in combination the agent of Formula I alone or in combination with other compounds with (e.g., anticancer compounds and / or anti-angiogenic compounds). 【0019】 1面において、上記に述べたような式Iの薬剤、少なくとも1種の抗癌化合物(すなわち、式Iの薬剤以外の抗癌化合物)および薬学的に許容し得る担体を含む医薬製剤が提供される。 [0019] In one aspect, the agent of formula I as described above, at least one anti-cancer compounds (i.e., anti-cancer compounds other than the agent of formula I) and pharmaceutical formulations comprising a pharmaceutically acceptable carrier There is provided. 別の面において、上記に述べたような式Iの薬剤、少なくとも1種の抗脈管形成化合物(すなわち、式Iの薬剤以外の抗脈管形成化合物)および薬学的に許容し得る担体を含む医薬製剤が提供される。 Including In another aspect, the agent of formula I as described above, at least one anti-angiogenic compounds (i.e., anti-angiogenic compounds other than the agent of formula I) and a pharmaceutically acceptable carrier pharmaceutical formulations are provided. 【0020】 他の態様において、式の薬剤および上記に述べたような他の抗増殖性化合物類および/または他の抗脈管形成化合物類を含有する抗癌カクテル類もまた提供される。 [0020] In another embodiment, anti-cancer cocktails containing other anti-proliferative compounds and / or other anti-angiogenic compounds such as described in the equation of the drug and the are also provided. さらに他の態様において、式Iの薬剤は、異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態を有している対象を治療するための医薬を調製する際に使用される。 In yet another embodiment, the agent of formula I is used in the preparation of a medicament for treating a subject having a condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation. さらに他の態様において、前記薬剤は、特定の組織または腫瘍型に特異的な標的化合物を使用することにより細胞塊(例、腫瘍)を標的にすることができる。 In yet another embodiment, the agent is a cell mass by using the specific target compounds to a particular tissue or tumor types (eg, a tumor) can be targeted.
いくつかの態様において、本発明の薬剤は、細胞表面マーカーを優先的に認識する標的化合物類を使用することによって、原発性のまたは一部の例で続発性(例、転移性)の病巣を標的にすることができる。 In some embodiments, the agent of the present invention, by using cell surface markers preferentially recognize target compounds, secondary in the or part of the example primary (eg, metastatic) lesions it can be targeted. 【0021】 これらおよび本発明の他の面は、下記でさらに詳細に述べるであろう。 [0021] Other aspects of these and the present invention will be described in further detail below. 技術的および科学的用語は全て、他に断りがなければこの開示全体にわたって、この発明が関連する分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。 All technical and scientific terms, over this entire disclosure unless stated otherwise, has a skilled person the same meaning as commonly understood in the art to which this invention pertains. 【0022】 (発明の詳細な説明) 本発明は異常な望ましくない哺乳類細胞増殖を特徴とする状態における細胞増殖および脈管形成を阻害することに関する。 [0022] relates to inhibiting the Detailed Description of the Invention The present invention is cell growth in conditions characterized by mammalian cell proliferation is not aberrant undesirable and angiogenesis. 本発明は、特に、良性、前悪性および悪性腫瘍類を含む増殖性疾病類の治療に有用である。 The present invention is particularly benign useful prior to treatment of proliferative diseases such including malignant and malignant tumors such. ある態様において、前記方法は、癌腫または上皮起源の転移性病巣を有している対象の治療に関する。 In some embodiments, said method relates to the treatment of a subject having a metastatic foci of carcinoma or epithelial origin. 本発明は、ジペプチドバリン−プロリン−ボロン酸すなわち(ValboroPr The present invention is, dipeptide valine - proline - boronic acid ie (ValboroPr
o)であるPT−100が線維芽細胞活性化たんぱく質(FAP−α)を阻害できることおよびたとえばメラノーマおよび線維肉腫のような癌類に対して抗腫瘍活性も示すという知見に部分的に基づいている。 PT-100 is based in part on the finding that also exhibit antitumor activity against cancer, such as and for example melanoma and fibrosarcoma that can inhibit fibroblast activation protein (FAP-α) is a o) . 【0023】 本発明の1面によれば、式I: 式I PR (式中、Pは、FAP−αまたは他のプロリン後切断酵素の反応部位に結合する標的基であり、ペプチドまたはペプチド模倣体であることができ、式中、Rは、 According to one aspect of the invention, the formula I: wherein I PR (wherein, P is a targeting group linked to the reactive site of FAP-alpha or other proline after cleavage enzyme, peptide or peptidomimetic It can be a body, wherein, R,
FAP−αまたは他のプロリン後切断酵素中の官能基と好適にはFAP−αまたは他のプロリン後切断酵素中の反応部位で反応可能な反応性基である)の化合物類を用いて、異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態を有する対象を治療する方法が提供される。 FAP-alpha or preferably a functional group cleaved in the enzyme after another proline using compounds of a reactive reactive groups reactive sites cleaved in the enzyme after FAP-alpha or other proline), abnormal method of treating a subject having a condition characterized by mammalian cell proliferation are provided. プロリン後切断酵素類は、ポリペプチド類のアミノ末端からXa Cutting enzymes after proline, Xa from the amino terminus of polypeptides
a−Pro(ここでXaaは全てのアミノ酸を示す)ジペプチド類を除去するための特性を有する酵素類である。 a-Pro is (where Xaa represents any amino) enzymes having properties for removing dipeptides. プロリン後切断酵素類の例としてCD26、ジペプチジルペプチダーゼIV(DP IV)およびジペプチジルアミノペプチダーゼIVが挙げられるが、これらに限定されない。 CD26 Examples of proline after cutting enzymes, dipeptidyl peptidase IV (DP IV) and dipeptidyl aminopeptidase IV include, but are not limited to. 【0024】 このP標的基は、ペプチドまたはペプチド模倣性質の単一または複数残基から構成でき、ただし、前記残基は、式Iの薬剤によるFAP−αまたは他のプロリン後切断酵素の部位特異的認識を有意に妨害せずおよび最も好適には式Iの薬剤によるFAP−αまたは他のプロリン後切断酵素の部位特異的認識を改善することを条件とする。 [0024] The P targeting group can consist of single or multiple residues of the peptide or peptidomimetic nature, however, the residue is site specific for FAP-alpha or other proline after cleavage enzyme with an agent of formula I recognition of not significantly interfere and most preferably with the proviso that improve site-specific recognition of FAP-alpha or other proline after cleavage enzyme with an agent of formula I. ある態様において、FAP−αまたは他のプロリン後切断酵素の反応部位への結合に関与するP標的基の部分は、アミノ酸から形成され、残りのP部分は、非アミノ酸成分から形成される。 In some embodiments, portions of the P target groups involved in binding to reactive sites FAP-alpha or other proline after cutting enzyme is formed from amino acids, the remaining P portion is formed from a non-amino acid components. 前記特定の態様によれば、Pをアミノ酸残基から全体的に構成でき、非アミノ酸置換基から全体的に構成でき、または、両者の組み合わせから構成することもできる。 According to the specific embodiment, it can be constructed entirely of the P amino acid residues, generally can consist of non-amino acid substituents, or may be composed of a combination of both. 一般的に、前記標的基(すなわち、P)は前記反応性基に共有結合している。 Generally, the target group (i.e., P) is covalently bonded to the reactive groups.
いくつかの態様において、前記の共有結合はP基中のカルボキシル末端アミノ酸にあるカルボキシル基を介して起こる。 In some embodiments, covalent binding of the occurs via a carboxyl group at the carboxyl-terminal amino acids in the P group. ある態様において、Pは、長さが30、 In some embodiments, P is, length 30,
20、10または10未満残基であることができる。 It can be a 20, 10 or less than 10 residues. 【0025】 あるプロテアーゼ基質を模倣する合成化合物類を選択できるファージディスプレイライブラリーおよび化学的組み合わせライブラリーの開発によってさらなる標的基を同定することができ、この標的基に対してR基が共有結合でき、前記プロテアーゼの反応部位に結合するかまたは会合し前記プロテアーゼ反応部位中の官能基と複合体を形成する結合部分を形成する。 [0025] There protease substrate can be identified additional targeting groups by the development of phage display libraries and chemical combinatorial libraries can be selected synthetic compounds that mimic, R group can be covalently attached to the targeting group to form a binding moiety that said binds to reaction sites or association of a protease to form a complex with the functional groups of the protease reactive site. このようなライブラリーをスクリーニングして、推定ファージディスプレイライブラリ分子または組み合わせライブラリ分子の存在または不在下においてプロテアーゼ切断活性をアッセイし前記分子が公知の基質のプロテアーゼによるかまたは基質アナログ(例、分光分析アッセイによって容易に検出可能な発色性基質アナログ)のプロテアーゼによる切断を阻害するかどうかを決定することによって、非天然由来推定標的基を同定することができる。 And screening such libraries, the presence or or substrate analogs (eg assayed said molecule protease cleavage activity in the absence is due to known substrates of proteases putative phage display library molecule or combinatorial library molecule spectroscopy assay by determining whether or not to inhibit the readily detectable chromogenic protease according cleavage of the substrate analogue), it is possible to identify non-naturally occurring putative target group. たとえばFAP−αの阻害を示すそれらのファージライブラリおよび/または組み合わせライブラリ分子類をその後本文に開示した反応性基に共有結合させることができ、再度、これらの新規分子類はたとえばFAP−α For example it can be covalently attached to a reactive group disclosed their phage library and / or combinatorial library molecules, thereafter body showing inhibition of FAP-alpha, again, these novel molecules, for example FAP-alpha
に選択的に結合できるかどうかを決定するために試験する(たとえば、上記記載のスクリーニングアッセイを繰返すことによって)ことができる。 Tested to determine whether it can selectively coupled to (e.g., by repeating the screening assays described above) can be. このようにして、本発明の非天然由来標的基の同定のための簡便で高生産性のスクリーニングアッセイが、提供される。 In this way, the high productivity of screening assays in a convenient for the identification of non-naturally occurring target group of the invention is provided. 【0026】 P標的基は、多糖類、脂肪酸類、ステロール類、イソプレノイド類、プリン類、ピリミジン類、上記の誘導体類または構造的アナログ類、またはその併用物等を含むペプチド類または他の生物分子類から合成できるが、それらに限定されない。 [0026] P targeting groups, polysaccharides, fatty acids, sterols, isoprenoids, purines, pyrimidines, above derivatives or structural analogs or peptides or other biomolecules including the combination thereof or the like, It can be synthesized from the class, but not limited to. また、本発明では、ペプトイド類、ランダムバイオオリゴマー類(米国特許5,650,489)、ベンゾジアゼピン類、ダイドアントイン類、ベンゾジアゼピン類およびジペプチド類のようなダイバーソマー類、ベータ−D−グルコース基盤を有する非ペプチド性ペプチド模倣体類、オリゴカルバメート類またはペプチジルホスホネート類から作製された標的基の使用も視野に入れている。 In the present invention, peptoids, random bio-oligomers (U.S. Patent 5,650,489), benzodiazepines, iodide Ant ynes, diversomers, such as benzodiazepines and dipeptides, beta -D- glucose foundation non-peptidic peptidomimetic compounds having, but also with a view use of targeting groups prepared from oligo carbamates or peptidyl phosphonates. 全部とはいわないまでもこれらの化合物類の多くは、組み換えまたは化学的ライブラリー手法を用いて合成できる。 Not to say all many of these compounds can be synthesized using recombinant or chemical library approaches. 非常に多くの標的基候補が合成または天然化合物類のライブラリーから合成できる。 So many target group candidates can be synthesized from a library of synthetic or natural compounds. 本発明の方法はこのライブラリー技術を利用して、プロテアーゼ反応性部位に結合する小ペプチド類を同定する。 The method of the present invention takes advantage of this library technology to identify small peptides that bind to the protease reactive site. 阻害因子同定のためにライブラリーを使用することのひとつの利点は、小型でかつ小反応容量(すなわち合成およびスクリーニング反応において)の何百万という異なる推定候補を迅速に取り扱いできることである。 One advantage of using libraries for inhibitors identification is that it can be handled quickly different estimation candidate millions of small and small reaction volume (ie in the synthesis and screening reactions). ライブラリーのもうひとつの利点は標的基の合成能力であり、他には天然由来ソースを用いては達成できないであろうし、特に非ペプチド部分の場合にはそうであろう。 Another advantage of libraries is the ability to synthesize the target group, to would not be achieved by using naturally occurring sources other will do so particularly in the case of non-peptide moiety. 【0027】 本発明で有用な反応性基の例として、有機ボロネート類、有機ホスホン酸類、 [0027] Examples of useful reactive groups present invention, an organic boronate, organic phosphonic acids,
フルオロアルキルケトン類、アルファケト類、N−ペプチオリル−O−(アシルハイドロキシルアミン類)、アザペプチド類、アゼチジン類、フルオロオレフィン類ジペプチドイソエステル類、ペプチジル(アルファ−アミノアルキル)ホスホネートエステル類、アミノアシルピロリジン−2−ニトリル類および4−シアノチアゾリジド類が挙げられる。 Fluoroalkyl ketones, alpha-keto acids, N- Pepuchioriru -O- (acyl hydroxylamine compound), aza peptides, azetidines, fluoroolefins dipeptide isobutyl esters, peptidyl (alpha - aminoalkyl) phosphonate esters, aminoacyl pyrrolidine 2-nitriles and 4-cyano-thiazolidide acids and the like. 【0028】 用語“薬剤”または“本発明の薬剤”または“式Iの薬剤”は本文に記載の式Iの誘導体類全てを意味するものとして交互に使用できることを理解されたい。 The term "drug" or "drug of Formula I" or "agents of the invention" is to be understood that it can be used alternatively as meaning all derivatives of the formula I according to body. 【0029】 式Iのいくつかの代表的薬剤は、下記の式IIによってさらに定義される: 式II 【化3】 [0029] Some representative agent of Formula I is further defined by Formula II below: Formula II ## STR3 ## (式中、mは0および10を含むこの間の整数であり、AおよびA1は、Am( (In the formula, m is an integer therebetween including 0 and 10, A and A1 are, Am (
すなわち、m>1である場合)中における各AがAm中における別のまたは他の全てのAと異なるアミノ酸残基であるようなL−またはD−アミノ酸残基であることができ、Bに結合したCはL構造にあり、A1とNの間およびいくつかの態様ではA1およびAmの間の結合は、ペプチド結合であり、各X1およびX2は、それぞれ独立して水酸基であるかまたは生理的pHの水溶液中で水酸基に加水分解されることができる基である)。 That, m> 1 if it) each A is can be a L- or D- amino acid residue such that another or all other A with a different amino acid residues in the Am during, the B bound C is in the L configuration, coupling between the A1 and Am are between A1 and N, and some embodiments is a peptide bond, each X1 and X2, or physiological each independently a hydroxyl group hydroxyl groups that can be hydrolyzed) in aqueous solution at specific pH. “Bに結合したCは、L構造である”とは、Cの絶対構造がL−アミノ酸のそれと同様であることを意味している。 "C bound to B is the L-configuration" and means that the absolute configuration of C is similar to that of L- amino acids. したがって、基【化4】 Therefore, based on [of 4] は、L−アミノ酸の−−COOH基がその炭素に対して有しているのと同一の関係を前記のCに対して有している。 Is, --COOH group L- amino acids have the same relationship with the it has for its carbon to the the C. 種々の態様において、AおよびA1は、それぞれ独立してプロリンまたはアラニン残基である;mは、0である;X1およびX2は、水酸基である;および、前記阻害剤は、L―Ala−L−boroPr In various embodiments, A and A1 are each independently is proline or alanine residue; m is 0; X1 and X2, is a hydroxyl group; and the inhibitor, L-Ala-L -boroPr
oである;および前記阻害剤は、L―Pro−L−boroProである。 It is o; and the inhibitor is L-Pro-L-boroPro. 【0030】 本発明の方法および組成物中で有用な他の薬剤は、式IIの誘導体類であり、 [0030] The methods and other agents useful in the compositions of the present invention are derivatives of Formula II,
ここで、Am中のそれぞれおよびすべてのAは、独立して非アミノ酸残基であることができる。 Here, each and every A in Am can independently be a non-amino acid residues. したがって、前記複数のA(すなわち、m>1であるAm)は、 Accordingly, the plurality of A (i.e., m> 1 a is Am) is
ペプチドまたはペプチド模倣体であることができ、それは、全体または一部として、多糖類、脂肪酸類、ステロール類、イソプレノイド類、プリン類、ピリミジン類、上記の誘導体類または構造的アナログ類、またはその組み合わせ等を含む非アミノ酸残基を含むことができる。 It can be a peptide or peptidomimetic, which as a whole or in part, polysaccharides, fatty acids, sterols, isoprenoids, purines, pyrimidines, above derivatives or structural analogs or combinations thereof, etc. may include non-amino acid residues containing. Am中複数のAは、また、アミノ酸および非アミノ酸残基の組み合わせから構成することもできる。 A plurality of A in Am may also be configured from a combination of amino and non-amino acid residues. また、2−アゼチジンカルボン酸またはピペコリン酸(それぞれ、6員および4員環構造を有している)のような非天然由来アミノ酸をプロリン残基に置換することができる。 Further, it is possible to substituted 2-azetidine carboxylic acid or pipecolic acid (each have a 6-membered and 4-membered ring structure) the non-naturally occurring amino acids such as proline residues. 遷移状態アナログ系阻害剤類である式IIのXaa−boroProの代表的構造には、Lys−BoroPro、Pro−BoroProおよびAla−BoroP Is a transition state analog-based inhibitors such Representative structure of Xaa-boroPro of formula II, Lys-BoroPro, Pro-BoroPro and Ala-BoroP
roが含まれ、ここで、“boroPro”は、カルボキシル基(COOH)がボロニル基[(B(OH) )]で置換されているプロリンアナログを称する。 ro include, where, "boroPro" refers to a proline analog carboxyl group (COOH) is substituted with a boronyl group [(B (OH) 2) ].
本発明の別の化合物は、ボロニル基がたとえばホスホネートまたはフルオロアルキルケトン、アルファケト類、N−ペプチオリル−O−(アシルハイドロキシルアミン類)、アザペプチド類、アゼチジン類、フルオロオレフィン類ジペプチドイソエステル類、ペプチジル(アルファ−アミノアルキル)ホスホネートエステル類、アミノアシルピロリジン−2−ニトリル類および4−シアノチアゾリジド類によって置換されている。 Another compound of the present invention, boronyl group, for example, phosphonate or fluoroalkyl ketones, alpha-keto acids, N- Pepuchioriru -O- (acyl hydroxylamine compound), aza peptides, azetidines, fluoroolefins dipeptide isobutyl esters, peptidyl (alpha - aminoalkyl) phosphonate esters are replaced by amino acyl-2- nitriles and 4-cyano-thiazolidide acids. 本文に記載した反応性基はそれぞれおよびすべてが式IIの反応性基(すなわち、ボロニル基)に置換できることを理解されたい。 Each reactive groups described in the text and a reactive group for all the formula II (i.e., boronyl group) it should be understood that substituted. 【0031】 グリシンを除き全てのアミノ酸は非対称またはキラル炭素を有しており、1個を超えるキラル炭素原子を有することもできる。 [0031] All amino acids except glycine has an asymmetric or chiral carbon may have a chiral carbon atom more than one. アミノ酸の非対称アルファ炭素原子はキラル中心と称されており、2個の異なる異性体形態で出現できる。 Asymmetric alpha carbon atoms of amino acids are referred to as chiral centers can occur in two different isomeric forms. これらの形態は、偏光板光の回転を起こすことができる方向という1つの例外を除いて化学的および物理的性質が全て同一である。 These forms, chemical and physical properties with one exception that the direction can cause rotation of the polarization plate light are all identical. これらのアミノ酸は“光学活性” These amino acids are "optically active"
であると称され、すなわち、アミノ酸が偏光板光を1方向または他方向に回転できる。 They called it, i.e., amino acids can rotate the polarizer light in one direction or the other direction. 【0032】 アルファ炭素に結合した4種の異なる置換基は、空間的に2個の異なる配置を占めることができる。 The four different substituent groups attached to the alpha carbon can occupy a spatially two different configurations. これらの配置は、互いに重ね合わせることができる鏡像ではなく、光学異性体、互変異性体または立体異性体と称されている。 These arrangements are not a mirror image can be superimposed with each other, optical isomers are referred to as tautomers or stereoisomers. 一定アミノ酸のひとつの立体異性体の溶液は、偏光板光を左に回転させ、左旋性異性体[( Solution of one stereoisomer of a certain amino acid rotates the polarization plate light to the left, levorotatory isomer [(
−)と命名]と呼ばれ、前記アミノ酸の他の立体異性体は、偏光板光を右に回転させ、右旋性異性体[(+)と命名]と呼ばれる。 -) called named, other stereoisomers of the amino acid rotates the polarization plate light to the right, called dextrorotatory isomer [(+) named. 【0033】 立体異性体を分類し命名するためのより系統的方法は、非対称炭素原子(すなわち、前記のα炭素原子)周りの四面体中における前記4種の異なる置換基の絶対高次構造である。 The more systematic method for classifying stereoisomers nomenclature asymmetric carbon atoms (i.e., said α carbon atoms) in absolute conformation of the four different substituents in the tetrahedron in the surrounding is there. このシステムを確立するため標準化合物(グリセルアルデヒド)が選択されており、これは、非対称炭素原子を有する最も小さい糖である。 Standard compounds for establishing this system (glyceraldehyde) has been selected, which is the smallest sugar to have an asymmetric carbon atom.
当技術の慣例に従い、グリセルアルデヒドの前記2個の立体異性体をLおよびD By convention the art, the two stereo isomers of glyceraldehyde L and D
と命名する。 It is named. それらの絶対立体高次構造はX線解析によって確立された。 Their absolute steric conformation established by X-ray analysis. LおよびDという命名はまた、グリセルアルデヒドの絶対高次構造を参考にしてアミノ酸にも適用されてきた。 Nomenclature L and D have also been applied to the absolute conformation with reference amino acid of glyceraldehyde. したがって、L−グリセルアルデヒドのそれに関連する高次構造を有するキラル化合物の立体異性体はLと命名され、D−グリセルアルデヒドのそれに関連する高次構造を有するキラル化合物の立体異性体はDと命名されており、偏光板光を回転させる方向とは無関係となっている。 Thus, L- stereoisomer of a chiral compound having a conformation associated therewith glyceraldehyde are designated L, the stereoisomer of a chiral compound having a conformation associated therewith D- glyceraldehyde D are named, it has become independent of the direction to rotate the polarization plate light. したがって、 Therefore,
前記符号のLおよびDは、キラル炭素の周りの4種の置換基の絶対高次構造を称している。 L and D of the code is called the absolute conformation of the four substituents around the chiral carbon. 【0034】 一般的に、キラル中心を含む天然由来化合物類は、DまたはLのいずれかひとつの立体異性体形態にある。 [0034] In general, naturally occurring compounds containing chiral centers are in either one of the stereoisomeric forms of the D or L. 天然由来アミノ酸はL立体異性体である;しかし、 Naturally occurring amino acids are L stereoisomer; however,
本発明は、D立体異性体高次構造をとることもできるアミノ酸類も包含する。 The present invention also encompasses amino acids that can take D stereoisomer conformation. タンパク質中に見られるほとんどのアミノ酸類はDL系を用いてあいまいでなく命名することができる。 Most amino acids found in proteins can be named unambiguously using DL system. しかし、2つ以上のキラル中心を有する化合物類は、 However, compounds having two or more chiral centers,
nをキラル中心の数とする場合2 の立体異性体高次構造可能性を有することができる。 n a can having a stereoisomeric conformations possible when 2 n is the number of chiral centers. これらの立体異性体類は時にはRS系を用いて命名され、2個以上のキラル中心を含むアミノ酸類の高次構造をより明確に特定する。 These stereoisomers are sometimes named using RS system to more clearly identify the conformation of amino acids comprising two or more chiral centers. たとえば、スレオニンイソロイシンのような化合物類は2個の非対称炭素原子類を含有しており、 For example, compounds such as threonine isoleucine is contains two asymmetric carbon atoms include,
したがって、4個の立体異性体高次構造類をとる。 Therefore, taking the four stereoisomers conformation class. 2個のキラル中心を有する化合物類の異性体類は、ジアステレオマー類として公知である。 Isomers of compounds having two chiral centers are known as diastereomers. アミノ酸類の光学異性体類の命名のRS系についてのまとまった考察は、Principles Coherent discussion of RS-based naming of the optical isomers of amino acids are, Principles
in Biochemistry,著者A. in Biochemistry, author A. L. L. Lehninger、99−1 Lehninger, 99-1
00頁、同上に述べられている。 00 pages, are described in ibid. この系の簡単な要約を下記に示す。 A simple summary of this system below. 【0035】 RS系は、化合物が2個以上のキラル中心を有するときのあいまいさを排除するために創作された。 The RS system has been created to eliminate ambiguity when a compound has two or more chiral centers. 一般的に、この系では、非対称炭素原子の周りの4種の異なる置換基原子類を、最も小さいすなわち最も低いランク群が見ているヒトから遠くになるように直接向けた際に原子数が小さくなる順にまたは原子価密度が低下する順に等級化するように作られている。 Generally, in this system, four different substituents atoms such around the asymmetric carbon atoms, the smallest i.e. atoms when directed directly so far from human lowest rank group is seen or valence density smaller order is made to grading in order to decrease. 前記の異なるランキング類は当技術で周知となっており、Lehninger(同上)の99ページに記載されている。 Different ranking class of said has become a well-known in the art and are described in page 99 of Lehninger (Id.). もし小さくなるランク順が時計回りに見える時には、キラル中心回りの高次構造はRと称される;もし小さくなるランク順が反時計回りに見える時には、キラル中心回りの高次構造はSと称される。 Referred when if smaller rank order is seen counterclockwise, the conformation of the chiral centers around the S; when if becomes smaller rank order is seen in the clockwise direction, the conformation of the chiral centers around is referred to as R It is. 各キラル中心はこの系を用いてそれにしたがって命名される。 Each chiral center is named accordingly using this system. この系をスレオニンに適用すると、当業者はL―スレオニンをいう名称がRS系では(2S、3R)−スレオニンを称すると決定するであろう。 Applying this system to threonine, one skilled in the art name refers to L- threonine at RS system (2S, 3R) - will determine referred to as a threonine. スレオニンに対するさらに旧来の名称であるL−、D−、L―アロおよびD―アロは、しばらくの間よく使用されてきており当業者によって引き続き使用されている。 Furthermore is the old name for threonine L-, D-, L-allo, and D- allo are subsequently used by those skilled in the art have been used frequently for a while. しかし、このRS系は、アミノ酸類を称するために特に1個を超えるキラル中心を有するそれらを称するためにだんだん使用されるようになっている。 However, the RS system is adapted to be increasingly used to refer to those having a chiral center in particular more than one of to refer to amino acids. 【0036】 本発明の薬剤およびそれらの製造のための方法の多くは米国特許4,935, [0036] Many United States patents of drugs and methods for their preparation of the present invention 4,935,
493にこれまでに開示されており、その内容は、本文で参考として引用する。 493 have been disclosed so far, the contents of, incorporated by reference in the text. 【0037】 先にも述べたように、それらのそれぞれの標的および反応性基を含む薬剤は、 [0037] As mentioned earlier, medicaments comprising their respective target and reactive groups,
組み換えまたは化学的ライブラリ合成手法類を用いて合成できる。 It can be synthesized using recombinant or chemical library synthesis techniques such. 本発明において問題のライブラリー類には、ペプチドライブラリー類、合成有機組み合わせライブラリー類等が含まれる。 Library such problems in the present invention, peptide libraries such, synthetic organic combinatorial libraries, and the like. 専門家すなわち当業者は、ライブラリー方法論および組み合わせ化学合成のための方法論ならびに本発明の方法で有用な薬剤のための上記化合物類のスクリーニングに習熟している。 Experts That person skilled in the art are familiar with screening of the compounds for agents useful in the methods of the methodology and the present invention for library methodologies and combinatorial chemical synthesis. プロテアーゼ阻害剤類の合成およびスクリーニングにおけるファージディスプレイのようなライブラリー技術および化合物配置方法の使用は、標題“架橋受容体類のための多価化合物類およびその用途類”の1999年4月12日出願で米国特許出願番号09/290, The use of library technology and compounds arranged methods such as phage display in the synthesis and screening of protease inhibitor compounds, the title "multivalent compounds for crosslinking receptors acids and uses thereof such" 1999 April 12th filed in the US Patent application No. 09/290,
376を付与された米国特許出願に先に記載されており、その内容の全体を参考として引用している。 376 have been described previously in granted US patent application, and cites entire contents by reference. 平行合成混合物および平行合成方法の例は、1994年1 Examples of parallel synthesis mixtures and parallel synthesis methods, 1994 1
月5日出願の米国特許出願番号08/177,497およびそれに対応する19 Month 5 days US patent application Ser. No. 08 / 177,497 and 19 that corresponds to it
95年7月13日公表のPCT公表特許出願WO95/18972および199 95 July 13 publication of the PCT published patent application WO95 / 18972 and 199
8年1月27日許可米国特許第5,712,171およびその対応するPCT公表特許出願WO96/22529に示されており、それらは、本文で参考のため引用する。 Allow 8 years January 27, and the United States is shown in Patent No. 5,712,171 and PCT published patent application WO96 / 22529 and its corresponding, they will be incorporated by reference in the text. 【0038】 本発明の一面によれば、異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態を有する対象を治療するための方法が提供される。 According to one aspect of the [0038] present invention, a method for treating a subject having a condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation are provided. 本文では、対象とは、ヒト、非ヒト霊長類、 In this paper, the subjects include humans, non-human primates,
イヌ類、ネコ類、ヒツジ、ヤギ類、ウマ類、ウシ類、ブタ類およびげっ歯類を含む哺乳類を意味するものとして使用する。 Canine, feline, sheep, goats acids, equine, used to refer to mammals including cows acids, swine and rodents. 異常哺乳類細胞増殖疾病または状態とは、本文では、正常な組織対応部分と比較して異常な(例、亢進)分裂速度を示す細胞の局所領域(例、腫瘍)を意味するものとして使用する。 The abnormal mammalian cell proliferation disease or condition, the body is used to mean an abnormal (e.g., increased) as compared to normal tissue counterparts localized area of ​​cells showing mitotic rate (e.g., tumor). 【0039】 本文では、異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態とは、良性、前悪性または悪性性質の固形腫瘍塊を含むものとして使用するが、それらに限定されない。 [0039] In this text, the condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation, benign, but used as before include malignant or solid tumor mass of malignant nature, but are not limited to. 特定の理論または機構に束縛されないことを望むというわけではないが、これらの固形腫瘍塊の一部は少なくともひとつの遺伝的変異から生じ、一部は正常組織対応部分に比較して細胞増殖の速度亢進を示すことがあり、およびさらに他のものは、因子から独立した細胞増殖を示すことがある。 Although not wishing to be not bound to a particular theory or mechanism, the speed of some of these solid tumor mass results from the at least one genetic mutation, some in comparison to normal tissue counterparts cell proliferation it may exhibit enhanced, and still others may exhibit independent cell growth from factor. 因子から独立した細胞増殖は、 Independent cell growth from factor,
全部とはいわないが一部の腫瘍類または癌類が受ける成長制御信号喪失を示す例である。 Not say a whole is an example showing the growth control signal loss some tumors such or cancer such is subjected. 【0040】 本発明は部分的には式Iの薬剤が反応性間質線維芽細胞類の細胞表面マーカーであるFAP−αを阻害できるという知見を前提としているので、本発明の1面において、その発生中におけるある時点の反応性間質線維芽細胞を含有するかまたはその存在に依存性である腫瘍塊を伴う状態を治療することを含む。 [0040] Since the present invention is partly assumes finding that drugs of formula I can inhibit FAP-alpha is a cell surface marker of reactive stromal fibroblasts such, in one aspect of the present invention, comprising treating a condition associated with tumor mass or is present in dependence thereof containing reactive stromal fibroblasts some point in their occurring. 本文では、反応性線維芽細胞とは、細胞増殖と線維芽細胞自体の成長に対してある場合には正の効果を有し他の場合には負の効果を有するレセプター類および成長因子類のようなたんぱく質および癌腫または上皮転移の悪性細胞類のような他の細胞型を活性化されて発現する線維芽細胞類である。 In this paper, a reactive fibroblasts of receptors acids and growth factors, having a negative effect in other cases have a positive effect if with respect to cell proliferation and growth of fibroblast cells themselves other cell types, such as malignant cells such proteins and carcinomas or epithelial transition, such as fibroblasts such that expression is activated. 【0041】 本発明は、1面において、異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態を有する対象を治療する方法を提供する。 [0041] The invention, in one aspect, provides a method of treating a subject having a condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation. 上皮細胞類は、体の全表面を覆いかつ血管類、リンパ管類および内皮細胞で裏打ちされている心臓内部および体腔上皮で裏打ちされている胸部および腹腔を除く体の中空構造のほとんどを裏打ちする1層ないしそれ以上の層に出現する細胞である。 Epithelial cells such is lining covering and the vessel such the entire surface of the body, most of the hollow structure of the body except the chest and abdominal cavity is lined by endocardial and body cavities epithelium is lined with lymphatic acids and endothelial cells is a cell that appears in one layer or more layers. 上皮細胞の例として、角膜上皮、角膜上皮、 Examples of epithelial cells, corneal epithelium, corneal epithelium,
バレットの上皮、被膜上皮、線毛上皮、円柱上皮、角膜上皮、角膜上皮、立方上皮、立方上皮、立方上皮、半規管上皮、エナメル上皮、偽上皮、胚上皮、歯肉上皮、腺上皮、球体上皮、重層上皮、水晶体上皮、水晶体上皮、間葉上皮、嗅上皮、舗床上皮、色素上皮、色素化上皮、保護上皮、多列上皮、錐体状上皮、呼吸上皮、杵状上皮、精上皮、知覚上皮、感覚上皮、単層上皮、扁平上皮、重層上皮、 Barrett epithelium coating epithelium, ciliated epithelium, columnar epithelium, the corneal epithelium, corneal epithelium, cuboidal epithelium, cuboidal epithelium, cuboidal epithelium, semicircular canals epithelium, enamel epithelium, false epithelium, germinal epithelium, gingival epithelium, glandular epithelium, spheres epithelium, stratified epithelium, lens epithelium, lens epithelium, mesenchymal epithelium, the olfactory epithelium, paving epithelium, pigment epithelium, pigmented epithelium, a protective epithelium, multi-row epithelium, cone-like epithelium, respiratory epithelium, pestle-like epithelium, seminiferous epithelium, perception epithelium, sensory epithelium, a single-layer epithelium, squamous epithelium, stratified epithelium,
被膜下上皮、溝上皮、モザイク様上皮、移行上皮が含まれる。 Subcapsular epithelial, grooves epithelium, mosaic-like epithelial includes transitional epithelium. 【0042】 異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態の1範疇として、増殖性皮膚疾病がある。 [0042] As 1 category of conditions characterized by abnormal mammalian cell proliferation, there is a proliferative skin disease. これらには、ケロイド類、脂漏性角化症、パピローマウイルス感染(例、尋常性ゆうぜい、足蹠ゆうぜい、老人性ゆうぜい、コンジローム等を呈する)および湿疹のような状態が含まれる。 These include, keloid acids, seborrheic keratosis, papilloma virus infection (eg, vulgaris warts, footpad warts, senile warts, exhibits condylomata, etc.) and conditions such as eczema included. 【0043】 上皮前癌病巣は、癌性状態に進展する傾向を有する皮膚病巣である。 [0043] epithelial pre-cancerous lesions, skin lesions have a tendency to progress to a cancerous state. 上皮前癌皮膚病巣はまた、血管腫、ケロイド類、湿疹および尋常性ゆうぜい、足蹠ゆうぜい、老人性ゆうぜいを呈するパピローマウイルス感染類のような他の増殖性皮膚疾病類から発生する。 Epithelial pre-cancerous skin lesions also, hemangioma, keloid such, eczema and vulgaris canvassing, footpad canvassing, from other proliferative skin diseases, such as papilloma virus infection such exhibiting senile stumping Occur. 前期上皮前癌病巣の症状には、皮膚変色または赤茶斑形成または乾燥粘着性鱗屑を有する丘疹が挙げられる。 Symptoms of year epithelial precancerous lesions include papules having a skin discoloration or Hazel plaque formation or drying sticky scales. 化学作用による角化症は、色白の人で最も頻繁に見られる上皮前癌病巣である。 Keratosis due to chemical action is the most frequently seen epithelial pre-cancerous lesions in fair-skinned people. それは通常、視覚的に検出できるかまたはできない皮膚上の病巣として存在する。 It is usually present as lesions on the skin that can not or visually detectable. 病巣の大きさおよび形は変化する。 The size and shape of the lesion changes. それは光感受性疾病であり、太陽光への露光によって憎悪する。 It is a light-sensitive disease, hatred by exposure to sunlight. 退形成性の化学作用性角化症は、上皮前癌病巣の別の形態である。 Anaplastic chemistry keratosis is another form of epithelial precancerous lesions. ある症例では、前記病巣は扁平細胞癌という侵襲性形状に発展し転移という重大な脅威となることがある。 In some cases, the lesions may become a serious threat developed metastatic invasive form of squamous cell carcinoma. 上皮前癌病藻類の別のタイプには、過形成性化学作用性の角化症、砒素性角化症、炭化水素角化症、熱角化症、放射線角化症、ウイルス性角化症、ボウエン病、クイラットの紅板症、口内紅板症、白斑症および表皮内エピセリアローマが含まれる。 Another type of epithelial precancerous disease algae, hyperplastic chemistry of keratosis, arsenic keratosis, hydrocarbons keratosis, heat keratosis, radiation keratosis, viral keratosis , Bowen's disease, erythroplakia of Kuiratto, mouth erythroplakia, vitiligo disease and skin in the epi ceria Rome. 【0044】 異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態の別の範疇は、上皮起源の腫瘍類である。 [0044] Another category of conditions characterized by abnormal mammalian cell proliferation is a tumor such epithelial origin. FAP−αは上皮起源の腫瘍類中で観察された。 FAP-alpha was observed in tumors such epithelial origin. したがって、本発明は1面において、上皮腫瘍類を有する対象を治療する方法を提供する。 Accordingly, the present invention provides in one aspect, provides a method of treating a subject having an epithelial tumors such. 上皮腫瘍類は当業者に公知であり、胸部線維腺腫および結腸腺腫のような良性および前悪性上皮腫瘍類および悪性上皮腫瘍類を含むがこれらに限定されない。 Epithelial tumors such are known to those skilled in the art, including benign and premalignant epithelial tumors acids and malignant epithelial tumors, such as breast fibroadenomas and colon adenomas without limitation. 悪性上皮腫瘍類には癌腫とも称されている原発性腫瘍類および上皮起源の転移と称されている続発性腫瘍類が含まれる。 The malignant epithelial tumors such include secondary tumors such that is referred to as metastasis of the primary tumor acids and epithelial origin, also called carcinomas. 本発明の方法による治療を意図した癌腫には、小葉癌、類小葉癌、肺胞腺癌(また、腺様嚢胞癌、腺平滑筋上皮腫、篩状癌および円柱腫とも称される)、腺癌、腺癌、副腎皮質癌、肺胞癌、肺胞上皮細胞癌(また、細気管支癌、肺胞上皮細胞腫瘍および肺性腺腫症とも称される)、基底細胞癌、基底細胞癌(類基底細胞癌またはバシローマおよび毛床癌とも称される)、類基底癌、 Carcinomas intended for treatment by the method of the present invention, lobular, s lobular carcinoma, lung 胞腺 cancer (also adenoid cystic carcinoma, glandular smooth muscle epithelioma, also referred cribriform carcinoma and cylindrical carcinoma), adenocarcinoma, adenocarcinoma, adrenal cortical cancer, lung carcinoma, alveolar cell carcinoma (also bronchioles cancer, also called alveolar epithelial cell tumors and pulmonary adenomatosis), basal cell carcinoma, basal cell carcinoma ( both basaloid carcinoma or Bashiroma and hair bed cancer referred), basaloid carcinoma,
基底扁平細胞癌、乳癌、細気管支癌、細気管支癌、気管支癌、脳様癌、胆管細胞性癌腫(また、胆管腫および胆管癌とも称される)、絨毛癌、コロイド癌、コメド癌、子宮体部癌、篩状癌、胴甲癌、皮膚癌、円柱細胞癌、円柱細胞癌、導管癌、硬性癌、胎生期癌、脳様癌、上眼球癌、表皮癌、腺様上皮癌、潰瘍癌、線維癌、ゲラチン様癌、膠様癌、巨細胞癌、巨細胞癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛床癌、 Basal squamous cell carcinoma, breast cancer, bronchioles cancer, bronchioles cancer, bronchial cancer, brain like cancer, bile duct cells carcinoma (also referred to as biliary carcinoma and cholangiocarcinoma), choriocarcinoma, colloid carcinoma, comedo carcinoma, uterine the body cancer, cribriform carcinoma, Dokabutogan, skin cancer, cylindrical cell carcinoma, cylindrical cell carcinoma, duct carcinoma, rigid cancer, embryonal carcinoma, brain-like cancer, upper eye cancer, skin cancer, adenoid carcinoma, ulcers cancer, fibrotic cancer, gelatin-like cancer, glue-like cancer, giant cell carcinoma, giant cell carcinoma, adenocarcinoma, granulosa cell cancer, hair floor cancer,
血様癌、肝細胞癌(また、ヘパトーマ、悪性ヘパトーマおよび肝癌とも称される)、ヒェルトル細胞癌、ガラス状癌、副腎癌、乳児胎生期癌、上皮内癌、表皮内癌、上皮内癌、クロムペッヘル癌、クルチッキー細胞癌、レンズ状癌、レンズ状癌、脂肪腫様癌、リンパ上皮癌、乳腺癌、髄様癌、髄様癌、黒色癌、黒色癌、粘液癌、粘液分泌癌、粘液細胞癌、粘膜表皮癌、粘液癌、粘液癌、粘液腫状癌、鼻咽頭癌、黒色腫、燕麦細胞癌、類骨癌、類骨癌、卵巣癌、乳頭癌、門脈周囲癌、 Bloody cancer, hepatocellular carcinoma (also hepatoma, also called malignant hepatoma and hepatoma), Hyerutoru cell carcinoma, glassy cancer, adrenal cancer, infantile embryonal carcinoma, carcinoma in situ, intraepidermal carcinoma, intraepithelial carcinoma, Kuromupehheru cancer, Kuruchikki cell carcinoma, lens-like cancer, lens-like cancer, lipoma-like cancer, lymph cell carcinoma, breast cancer, medullary cancer, medullary cancer, Kokushokugan, Kokushokugan, mucinous carcinoma, mucus secretion cancer, mucous cells cancer, mucosal skin cancer, mucinous carcinoma, mucinous carcinoma, myxoma like cancer, nasopharyngeal cancer, melanoma, oat cell carcinoma, osteoid cancer, osteoid cancer, ovarian cancer, papillary carcinoma, periportal cancer,
上皮内癌、前立腺癌、腎細胞癌(また、腎臓の腺腫および副腎癌とも称される) Intraepithelial carcinoma, prostate cancer, renal cell carcinoma (also referred to as adenomas and adrenal cancer of the kidney)
、予備細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌腫、硬性癌、陰のう癌、印環細胞癌、 , Pre-cell carcinoma, sarcoma like cancer, Schneider carcinoma, rigid cancer, scrotum cancer, signet ring cell carcinoma,
単純癌、小細胞癌、馬鈴薯状癌、球状細胞癌、紡錘形細胞癌、海綿様癌、扁平癌、扁平細胞癌、単線癌、血管拡張癌、血管拡張癌、移行上皮癌、結節癌、結節癌、疣状癌、絨毛癌が含まれるが、それらに限定されない。 Simple cancer, small cell cancer, potato-like cancer, spherical cell carcinoma, spindle cell carcinoma, sponge-like cancer, squamous carcinoma, squamous cell carcinoma, single line cancer, vasodilation cancer, vasodilation cancer, transitional cell cancer, nodules cancer, nodules cancer , verrucous carcinoma, including but choriocarcinoma, but are not limited to. 好適な態様において、 In a preferred embodiment,
本発明の方法は、胸部、頸部、卵巣、前立腺、肺、結腸および直腸、膵臓、胃または腎臓の癌を有する対象を治療するために用いられる。 The method of the present invention, breast, cervical, ovarian, prostate, lung, colon and rectum, pancreas, used to treat a subject with cancer of the stomach or kidney. 【0045】 本発明の方法で治療される異常哺乳類細胞増殖を特徴とする他の状態には、肉腫類が含まれる。 [0045] Other conditions characterized by abnormal mammalian cell proliferation to be treated by the methods of the present invention include sarcomas such. 肉腫類は、骨および柔組織中に発生するまれな間葉新形成物である。 Sarcomas such is a rare mesenchymal neoplasia materials generated during the bone and soft tissue. 異なる肉腫タイプも認識されており、これらには、リポザルコーマ類(粘液様ザルコーマ類および多形成性リポザルコーマ類)、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍類(また、悪性シュワン鞘腫または神経肉腫とも称される)、ユーイング腫瘍類(骨のユーイング肉腫、外骨格[骨ではない]ユーイング肉腫、および初期神経外胚葉性腫瘍[PNET]を含む)、滑液膜肉腫、血管肉腫、血管腫、リンパ腫、カポジ肉腫、血管内皮細胞腫、線維肉腫、硬性線維腫( Different sarcoma types have also been recognized, these include, Ripozarukoma acids (myxoid sarcoma acids and multi-forming Ripozarukoma acids), leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, malignant peripheral nerve sheath tumor compounds (also, malignant schwannomas or also called nerve sarcoma), including Ewing tumor compound ([not bone] Ewing's sarcoma, exoskeleton bone Ewing sarcoma and early neuroectodermal tumors, [PNET]), synovial sarcoma, angiosarcoma, hemangioma, lymphoma, Kaposi's sarcoma, vascular endothelial cell tumor, fibrosarcoma, hard fibroma (
また、活動性線維腫症とも称される)、隆起性皮膚線維肉腫(DFSP)、悪性線維性球腫(MFH)、血管周囲細胞腫、悪性間葉腫、肺胞中組織肉腫、類上皮肉腫、透明細胞肉腫、結合織形成小細胞癌、消化管間質腫瘍(GIST)(また、GI間質肉腫としても公知である)、骨肉腫(また、骨原性の肉腫としても公知である)−骨格および外骨格および軟骨肉腫が含まれる。 Also referred activity fibromatosis), dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), malignant fibrous spheres tumors (MFH), hemangiopericytoma, malignant mesenchymoma, alveolar tissue sarcoma, epithelioid sarcoma , transparent cell sarcoma, connective tissue formed small cell carcinoma, gastrointestinal stromal tumors (GIST) (also known as GI stromal sarcoma), osteosarcoma (also known as osteogenic sarcoma) - include the skeleton and the outer skeleton and chondrosarcoma. 【0046】 本発明の方法は、また、メラノーマを有する対象の治療に関する。 The method of the present invention also relates to the treatment of subjects with melanoma. メラノーマ類は、皮膚および他の臓器のメラニン細胞系から生ずる腫瘍類である。 Melanoma acids are tumors such arising from the melanocytic system of the skin and other organs. メラノーマ類の例には、悪性ほくろ、表層拡散メラノーマ、節性メラノーマ、および先端ほくろメラノーマが挙げられる。 Examples of melanoma acids are lentigo maligna, superficial spreading melanoma, nodal melanoma, and the tip mole melanoma like. 【0047】 異常哺乳類細胞増殖を特徴とする他の状態は、胆管癌、子宮内膜癌、咽頭癌、 The abnormal mammalian cell proliferation other characterized by state, cholangiocarcinoma, endometrial cancer, pharyngeal cancer,
胃癌、ボウエン病およびページェット病を含む上皮内新生物、肝癌、扁平細胞癌を含む口腔癌、線維肉腫および骨肉腫を含む肉腫、メラノーマを含む皮膚癌、カポジ肉腫、胚腫瘍類(精上皮腫、非精上皮腫(テラトーマ類、コリオカルシノーマ類))、間質腫瘍類および胚細胞腫瘍類、甲状腺腺腫および髄質癌腫を含む甲状腺癌、および腺癌およびウイルムス腫瘍を含む腎癌が含まれるが、これらに限定されない。 Stomach cancer, Bowen's disease and intraepithelial neoplasia, including Paget's disease, liver cancer, oral cancer, including squamous cell carcinoma, sarcoma, including fibrosarcoma and osteosarcoma, skin cancer, including melanoma, Kaposi's sarcoma, embryonic tumor type (seminoma , non-seminoma (teratomas acids, chorionic calcivirus Norma acids)), stromal tumors such and germ cell tumors such, thyroid cancer including thyroid adenomas and medullary carcinomas, and include renal cancer, including adenocarcinoma and Wilms tumor , but it is not limited to these. 【0048】 本発明の他の面によれば、骨、筋肉または結合組織中に起源を有する異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態を有する対象を治療する方法が提供される。 According to another aspect of the [0048] present invention, a method of treating a subject having a condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation with origin bone, muscle or connective tissue is provided. 本発明のこの方法で治療することを意図した例示的状態には、骨および結合組織の原発性腫瘍類が含まれる。 Exemplary conditions intended to be treated with this method of the present invention include primary tumors such bone and connective tissue. 【0049】 本発明の方法は、また、転移性腫瘍類を有する対象を治療することに関する。 The method of the present invention also relates to treating a subject having a metastatic tumor such.
ある態様では、前記転移性腫瘍類は上皮起源である。 In some embodiments, the metastatic tumor such are epithelial origin. 乳癌で既に観察されているように癌腫類は骨に転移でき、結腸癌の症例で時々あるように肝臓にも転移できる。 Carcinomas such as previously observed in breast cancer can spread to the bone, it can be transferred to the liver as sometimes in colon cancer cases. 本発明の方法は、転移の部位および/または原発性腫瘍の部位にかかわらず転移腫瘍類を治療することを意図している。 The method of the present invention, it is intended that the metastatic tumors such treatment regardless site of metastatic sites and / or primary tumors. 好適な態様において、前記転移は、 In a preferred embodiment, the transition,
上皮起源である。 An epithelial origin. 【0050】 1態様において、前記方法は、増殖阻害有効量の式Iの化合物類を投与することによって、造血刺激を必要とする症状を有していない対象を治療することを意図している。 [0050] In one embodiment, the method by administering compounds of formula I of the growth inhibiting effective amount is intended to treat a subject having no symptoms that require hematopoietic stimulation. 本文に開示した化合物類の一部(例、ValboroPro)で造血刺激を必要とする症状を有している対象を治療する能力は、標題“造血刺激” Some of the compounds disclosed in the text (Example, ValboroPro) ability to treat subjects having symptoms that require hematopoietic stimulation, the title "hematopoiesis stimulation"
の1999年5月3日出願の米国特許出願番号09/304,199にこれまでに開示されており、その内容は、本文でそれらの全体を参考として引用する。 Of which in 1999 May 3, US patent application Ser. No. 09 / 304,199, filed been disclosed so far, the contents of which, to quote the whole of them as a reference in the text. したがって、本発明は、ある態様では、造血刺激治療を必要とする症状を対象が全く有していない時点で彼らを治療するかまたは正常または防御レベルの造血細胞を保護するかまたは回復するために使用されるそれらと異なる量、投与量または投与計画によって上記症状を有する対象を治療することを意図している。 Accordingly, the present invention is, in some embodiments, or protects hematopoietic cells or normal or protective levels to treat them when subject to a condition requiring hematopoietic stimulation therapy does not have any or to recover they differ amount used, are intended to treat a subject with the symptoms by dose or regimen. 造血刺激の必要性をこれまで経験したことがあるがそれ以降その造血細胞が正常であるかまたは少なくとも防御レベルを回復している対象もまた、本文に記載した方法で治療することができる。 Subject has experienced the need of hematopoietic stimulation ever but later the hematopoietic cells are recovering the as or at least protective levels normal can also be treated by the method described in the text. 【0051】 本文では、用語造血および造血は交互に使用され、骨髄およびリンパ細胞類を含む全ての血液細胞類を意味する。 [0051] In this text, the term hematopoietic and hematopoietic are used interchangeably, refers to any blood cells such that bone marrow and lymphoid cells such. 骨髄細胞には、赤血球類(すなわち、赤血球細胞類)、マクロファージ類、単球類、好中球類、好酸球類および好塩基球類を含む顆粒球類、肥満細胞類、巨核球類、血小板類および樹枝状細胞類、およびT The bone marrow cells, erythroid compound (i.e., red blood cells such), macrophage acids, Tantamarui, neutrophils such, granulocytes such containing eosinophils acids and basophils acids, mast cells such, megakaryocytes acids, platelet acids and dendritic cells include, and T
およびBリンパ球類、胸腺樹枝状細胞類およびナチュラルキラー(NK)細胞類を含むリンパ細胞類が含まれる。 And B lymphocytes include, include lymphocytes such including thymic dendritic cells acids and natural killer (NK) cells such. 造血刺激は、本文では、正常または防御レベルへの造血細胞の数または活性の増加を称するものとして使用する。 Hematopoiesis stimulation, the body is used as to refer to an increase in the number or activity of hematopoietic cells to normal or protective level. 【0052】 造血刺激を必要とする症状の例は、正常または防御レベル以下の造血細胞数類である。 [0052] Examples of conditions which require hematopoietic stimulation is normal or protective levels following hematopoietic cell number such. 本文では、“正常”レベルとは対照集団におけるレベルであることができ、好適には、治療個人と年齢および性のような類似特性を有している対象を含む。 In this paper, it can be the "normal" level is the level in a control population, preferably includes subjects having similar characteristics such as a therapeutic individuals age and sex. 前記“正常”レベルは、さらに、ある範囲をとることができ、この場合、対象が該当する特定集団について基準値範囲を得るために集団を用いる。 The "normal" level can further take a range, in this case, using the population in order to obtain a reference value range for the particular population of interest corresponds. したがって、前記“正常”値は、選択した特定集団に依存することになる。 Thus, the "normal" value will depend on the particular population selected. 好適には、前記正常レベル類は、造血細胞疾病の前病歴のない外見上健常な対象のそれらである。 Preferably, the normal levels such is their prior history without the apparently healthy subject of hematopoietic cells diseases. 上記“正常”レベルは、この際、個人が該当する範疇を考慮しつつ前選択値として確定できる。 The "normal" level, this time, can be determined as the pre-selection values ​​taking into account the category in which an individual falls. 適当な範囲類および範疇類は、当業者による通常の実験実施だけで選択できる。 Suitable ranges acids and category class can be selected only routine experimentation performed by those skilled in the art. この範囲内の平均または別の前選択数値のいずれかを正常前選択値として確定できる。 Either the average or another preselected number within the range can be established as a normal pre-selection values. 【0053】 一般的に、好中球の正常範囲は、約1800−7250/μl(平均―365 [0053] In general, the normal range of neutrophils is about 1800-7250 / μl (mean -365
0)であり;好塩基球の正常範囲は、約0−150/μl(平均―30)であり;好酸球の正常範囲は、約0−700/μl(平均―150)であり;マクロファージ類および単球類の正常範囲は、約200−950/μl(平均―430) Is 0); the normal range of basophils is about 0-150 / [mu] l (is the mean -30); normal range of eosinophils from about 0-700 / μl (mean -150); macrophages s and the normal range of monocyte class is about 200-950 / μl (mean -430)
であり;リンパ球類の正常範囲は、約1500−4000/μl(平均―250 In it, the normal range of lymphocytes such is about 1500-4000 / μl (mean -250
0)であり;赤血球類の正常範囲は、4.2×10 −6.1×10 /μlであり;血小板の正常範囲は、約133×10 −333×10 /μlである。 Is 0); the normal range of red blood cells such is an 4.2 × 10 6 -6.1 × 10 6 / μl; normal range of platelets is about 133 × 10 3 -333 × 10 3 / μl .
前記の範囲は、95%信頼区間である。 The ranges are 95% confidence interval. 【0054】 ある状態に関連して、医療社会は、ある前選択値を確立している。 [0054] In connection with a certain state, the medical society, has established a pre-selected value. たとえば、 For example,
軽度好中球減少症は、μl当たり1000と2000の間の数を有することを特徴とし、中等度好中球減少症は、μl当たり500と1000の間の数を有することを特徴とし、重度好中球減少症は、μl当たり500以下である。 Mild neutropenia is characterized by having a number of between 1000 per μl and 2000, moderate neutropenia is characterized by having a number between 500 per μl and 1000, severe neutropenia is 500 or less per [mu] l. 同様に、 Similarly,
成人では、1500未満のリンパ球数は、医療上望ましくない状態と見なされる。 In adults, the lymphocyte count of less than 1500 is considered medically undesirable condition. 小児では、この値は3000未満である。 In children, this value is less than 3000. 他の前選択値は、当業者に容易に公知であろう。 Other preselection values ​​will be readily known to those skilled in the art. 造血細胞の防御レベルは、患者に対して臨床的恩恵を付与するために必要な細胞数である。 Protection level of hematopoietic cell is a cell number required to confer clinical benefit to the patient. このようなレベル類は、当業者に周知である。 Such levels such are well known to those skilled in the art. たとえば、好中球の防御レベルは、1000以上、好適には少なくとも1500である。 For example, protective levels of neutrophils, 1000 or more, preferably at least 1500. 【0055】 したがって、ある態様によれば、本発明の方法は、本文に記載したような造血細胞正常または防御レベルを有する対象に関する。 [0055] Thus, according to some embodiments, the methods of the present invention relates to subjects with hematopoietic cells normal or protective levels as described in the text. 造血細胞正常または防御レベルを有する対象は、正常造血活性を有するものと見なされる。 Subjects with hematopoietic cells normal or protective levels are considered to have the normal hematopoietic activity. 同様に、ある態様では、本発明は免疫妥協していない対象中で使用することに関する。 Similarly, in some embodiments, the present invention relates to the use in the subject unimmunized compromised. 本文では、 In this paper,
用語免疫妥協および免疫抑制は、交互に使用するものとして使用している。 The term immune compromised and immunosuppression are used as those used alternately. 免疫妥協対象の例は、HIV感染の低CD4+Tリンパ球レベルのようなAIDS関連症状を経験しているものである。 Examples of immune compromise target are those experiencing AIDS-related conditions such as low CD4 + T lymphocyte levels of HIV infection. さらに他の態様では、薬剤がカポジ肉腫におけるような異常増殖に治療効果を有するが前記対象中における造血を刺激するには治療上有効ではない量、投与方法および投与計画で投与されるという条件で、 In yet another embodiment, the amount the agent is not therapeutically effective in stimulating hematopoiesis in have a therapeutic effect on neoplasia in the subject, such as in Kaposi's sarcoma, provided that is administered by the administration method and dosage regimen ,
前記方法をHIV陽性であり免疫妥協しているかもしれない対象中で使用することもできる。 It said method may also be used in a subject that may be immunized compromise is HIV-positive. 【0056】 さらに他の態様によれば、本発明の対象は、これまで抗癌療法を受けているかまたは将来的に抗癌療法を受けるであろうが治療時点で輸血または造血成長因子のような造血刺激剤の投与を含めて造血刺激を必要としていないものである。 [0056] According to yet another aspect, the subject of the present invention, such as transfusions or hematopoietic growth factors ever will have or future undergo anticancer therapy receiving anti-cancer therapy is treatment time including administration of hematopoietic stimulants are those that do not require the hematopoiesis stimulating. 【0057】 したがって、ある態様において、前記対象は骨髄またはリンパ系が抑制されておらずまたは本発明の方法による治療時点で上記抑制を起こす薬剤による治療のための候補でもない。 [0057] Thus, in certain embodiments, the subject is not a candidate for treatment with an agent that causes the inhibition in the treatment time according to the method of bone marrow or not lymphatic system is suppressed or the invention. 骨髄抑制性の状態は、防御または正常レベル以下までに赤血球類、好中球類または血小板類のような骨髄細胞類を低下させることを誘発する。 State of myelosuppressive are erythrocytes such until less protective or normal levels, induce reducing the bone marrow cells, such as neutrophils such or platelets such. 例示的骨髄抑制状態は、白血病およびリンパ腫を含む造血悪性疾患類、および慢性特発性の好中球減少症、周期性好中球減少症、貧血およびトロンビン減少症のような疾患類である。 Exemplary myelosuppressive state, hematopoietic malignancies such including leukemias and lymphomas, and chronic idiopathic neutropenia, cyclic neutropenia, is a disease, such as anemia and thrombin osteopenia. 同様に、リンパ系抑制性状態とは、Tリンパ球のようなリンパ細胞の減少をきたすものである。 Similarly, the lymphatic system inhibitory state, but causing a reduction in lymphoid cells such as T lymphocytes. リンパ球または顆粒球のようなある骨髄細胞類の抑制はまた、これらの細胞タイプの低下は特に感染に対して個体を感受性にするので、免疫抑制とも称される。 The suppression of certain bone marrow cells, such as lymphocytes or granulocytes, since reduction of these cell types are the individual susceptible to particular infection, also referred to immunosuppression. サイクロスポリンのような免疫抑制剤または分裂造血細胞類に影響を及ぼす高用量の化学療法化合物類のいずれかを使用することによって、骨髄、リンパ系または全般的免疫抑制状態に対象が曝されるであろう。 By using either affect high-dose chemotherapeutic compounds to immunosuppressants or division hematopoietic cells, such as cyclosporin, bone marrow, the target lymphoid or general immunosuppression is exposed Will. 免疫抑制はまた、全身照射または骨髄移植前の身体調整のための養生法のような治療手段の結果として生ずることもある。 The immunosuppressive, sometimes resulting therapeutic means such as regimen for the body adjustment before total body irradiation or bone marrow transplantation. ヒト免疫不全ウイルス( Human immunodeficiency virus (
HIV)による感染の症例において特に個体を免疫抑制することができる。 It can be especially individual immunosuppression in cases of infection by HIV). いくつかの態様では、対象は、上記記載の条件に暴露されておらずかつ暴露されると予測されないものである。 In some embodiments, the subject is one that is not predicted to be not without and exposed is exposed to conditions described above. 他の態様では、本発明は、本文に開示の方法を用いての治療時点において対象が造血細胞の防御または正常レベルを有しているとして、骨髄抑制されたかまたは免疫抑制された(例、上記条件の1個以上に暴露することによって)対象を治療することを目的としている。 In another aspect, the present invention is, as a target has a protective or normal levels of hematopoietic cells in the treatment time of using the method disclosed herein, are or immunosuppressed is myelosuppression (eg, the aims at) treating a subject by exposure to one or more conditions. 【0058】 さらに他の態様では、本発明は、下記に説明するように造血刺激をもたらさないであろう投与量、経路および計画で薬剤を投与する限りにおいて、造血刺激を必要としている症状を発現するであろう対象を治療することを目的としている。 [0058] In yet another aspect, the present invention is the dosage that would not result in hematopoiesis stimulation as described below, as long as the administration of the drug by a route and plan, develop symptoms in need of hematopoietic stimulation It is intended to treat a subject that would be.
ある態様では、本発明の方法は、本文に記載したような異常細胞増殖の治療に治療上有効であるが造血刺激には有効でない投与経路、投与量または投与計画のような条件下で薬剤を用いないならば、造血細胞の正常以下または防御レベル以下のHIV感染(すなわち、HIV陽性すなわちHIV+)対象における悪性疾患類を治療するために使用することを意図していない。 In some embodiments, the methods of the present invention are not effective route of administration in therapeutically effective but hematopoiesis stimulation in the treatment of abnormal cell growth, such as described in the text, the drug under conditions such that the dosage or dosage regimen if not used, subnormal or protective levels following HIV infection of hematopoietic cells (i.e., HIV-positive i.e. HIV +) are not intended to be used to treat malignancies such in a subject. たとえば、いくつかの態様において、前記薬剤は、たとえば所望の全身レベルの持続を達成するために、7 For example, in some embodiments, the medicament, for example to achieve sustained desired systemic level, 7
日を超えて、10日を超えて、14日を超えてまたは20日を超えて1日1回、 Day beyond the beyond the 10 days, once a day beyond the beyond, or 20 days to 14 days,
1日2回、1日3回以上投与することができる。 Twice daily may be administered more than 3 times a day. 他の態様では、前記薬剤は、たとえば2日おき、3日おき、4日おき、隔週または2週おきのような時間的間隔で投与できる。 In another aspect, the agent, for example, every 2 days, every 3 days, every 4 days, may be administered at time intervals, such as every other week or every two weeks. さらに追加の態様では、前記薬剤は、たとえば、単回ボーラス投与のような注入によって静脈内に連続的に運搬することができる。 In yet additional embodiments, the agent is, for example, can be continuously conveyed intravenously by infusion as a single bolus dose. 【0059】 本発明の別の面によれば、脈管形成を要する病理を有する疾病における脈管形成を阻害するための方法が提供される。 According to another aspect of the [0059] present invention, a method for inhibiting angiogenesis in diseases having a pathology requiring angiogenesis are provided. 脈管形成は、新規血管類の形成として定義される。 Angiogenesis is defined as the formation of new blood vessels such. これらの疾病類のひとつの亜群は、異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態である。 Subgroup of one of these diseases such is a condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation. 別の亜群は、糖尿病性腎症、血管新生緑内障および乾癬を含む非癌性状態である。 Another subgroup, diabetic nephropathy, non-cancerous conditions including neovascular glaucoma and psoriasis. 【0060】 好適な態様において、本発明の方法は腫瘍脈管形成を阻害することを目的としている。 [0060] In a preferred embodiment, the method of the present invention are intended to inhibit tumor angiogenesis. 腫瘍脈管形成とは、腫瘍塊周辺またはその中における新規血管形成を称する。 The tumor angiogenesis refers to new blood vessel formation in tumor mass or around thereof. 固形腫瘍癌は、特に酸素と栄養供給のために脈管形成を必要とする。 Solid tumor cancers, in particular require angiogenesis for oxygen and nutrient supply. 固形腫瘍中における脈管形成の阻害は動物モデル中において腫瘍退縮をきたすことができることがこれまでに明らかになっている。 Inhibition of angiogenesis in solid tumors may be capable of causing tumor regression in animal models has been clarified so far. したがって、1面において、本発明は、上皮細胞類および線維芽細胞類の増殖、移動または活性化を阻害することによって脈管形成を阻害するための方法に関し、ただし、この脈管形成は外傷、 Accordingly, in one aspect, the present invention is, proliferation of epithelial cells such and fibroblasts such relates to a method for inhibiting angiogenesis by inhibiting the migration or activation, however, the angiogenesis trauma,
感染または炎症に応答した創傷治癒に関連していない。 In wound healing in response to infection or inflammation not related. 【0061】 したがって、ある態様において、本発明の方法は、たとえば血管腫、聴覚腫瘍、神経線維腫およびトラコーマ類、オスラー−ウェバー症候群、毛細血管拡張、 [0061] Thus, in some embodiments, the methods of the invention, for example hemangiomas, auditory tumors, neurofibromas and trachoma acids, Osler - Weber syndrome, telangiectasia,
心筋脈管形成、血管線維腫、プラ−ク新規血管形成、冠側副血行、虚血性脚脈管形成、角膜疾患、ルビオーシス、血管新生緑内障、糖尿病性腎症、水晶体後ろの線維増殖症、糖尿病性血管新生、黄斑変性症、ケロイド類、排卵、生理および胎盤形成などの血管腫、固形腫瘍類、腫瘍転移、良性腫瘍類を含む脈管形成によって媒介される疾患類および過程類の治療のためを意図しているが、これらに限定されない。 Myocardial angiogenesis, angiofibroma, plastics - click neovascularization, coronary collaterals, ischemic Ashimyaku tube formation, corneal disease, Rubioshisu, neovascular glaucoma, diabetic nephropathy, fibroplasia behind the lens, diabetes sex angiogenesis, macular degeneration, keloid acids, ovulation, physiology and hemangiomas such placentation, solid tumors, tumor metastasis, for the treatment of diseases such and processes such mediated by angiogenesis including benign tumors such It is intended, but is not limited to these. 【0062】 本発明の組成物類および方法は、ほとんどの例において本発明は上記状態の治療のための既存療法の有効性を向上させる点において有用であるというものの、 [0062] compositions and methods of the present invention, although referred to as the present invention in most instances is useful in terms of improving the effectiveness of existing therapies for the treatment of the above conditions,
既存の外科手技または薬物療法に取って代わるためにも有用であることができる。 In order to replace the existing surgical procedures or drug therapies may be useful. したがって、併用療法も前記対象の治療に使用できる。 Thus, combination therapy can also be used in the treatment of said subject. たとえば、前記薬剤は、対象に対して別の抗増殖性(例、抗癌)療法と併用して投与できる。 For example, the agent, another antiproliferative to the subject (e.g., anticancer) can be administered in combination with therapy. 適切な抗癌療法には、腫瘍塊の除去のための外科手技、化学療法または局所照射が挙げられる。 Suitable anti-cancer therapy, surgical procedures for removal of tumor mass, chemotherapy or localized irradiation. 他の抗増殖性療法は、本発明の薬剤による治療前か、それと平行してかまたはその後に投与できる。 Other antiproliferative therapy, or prior to treatment with the agents of the invention, the same can be administered in parallel with or subsequent to. また、薬剤を他の治療の前または後に投与できるなど、異なる治療剤投与の間には数時間、数日およびいくつかの場合には数週の遅れがあってもよい。 Also, such agents can be administered before the other treatment or after a few hours between the different therapeutic agent administration, in the case of a few days and some may be a delay of several weeks. 【0063】 例として、前記薬剤を手術と併用して投与でき、異常増殖細胞塊を除去できる。 [0063] As an example, the drug can be administered in conjunction with surgery, it can be removed to an abnormal growth cell mass. 本文では、“手術と併用して”とは、前記薬剤を外科手技の前、術間または術後に投与できることを意味している。 In this paper, the term "surgery in combination with", before the drug surgical procedures, which means that can be administered to a surgical or between postoperative. 上皮腫瘍状態治療のための外科的方法には、右または左半結腸切除術、シグモイド結腸摘出、結腸亜全摘または結腸全摘および胃切除術、根治的または部分乳房切除術、前立腺切除術および子宮摘出術のような腹部内手術類が含まれる。 Surgical methods for epithelial tumors state treatment, the right or left hemicolectomy, sigmoid colon excised, colon subtotal picked was colon total hysterectomy and gastrectomy, radical or moiety mastectomy, prostatectomy and It includes intra-abdominal surgery, such as hysterectomy. これらの態様において、前記薬剤は、連続点滴または単回ボーラスのいずれかによって投与できる。 In these embodiments, the agent may be administered either by continuous infusion or a single bolus. 術中または手術直後の投与には、薬学的に許容し得る担体中における前記薬剤の製剤による腫瘍切除部位の洗浄、浸漬または潅流を含む。 Administration immediately after surgery or surgery, cleaning of the tumor excision site by the formulation of the drug in the pharmaceutically acceptable carrier, including immersion or perfusion. いくつかの態様において、転移病巣の形成と発生を阻害するために前記薬剤は手術時点ならびに手術後に投与される。 In some embodiments, the medicament is administered after the time of surgery and surgery to inhibit the development and formation of metastatic foci. 前記薬剤の投与は、腫瘍塊除去のための手術手技に続いて数時間、数日、数週間またはいくつの例では数ヶ月間継続できる。 Administration of the drug for several hours following the surgical procedure for the tumor mass is removed, a few days, in a few weeks or a number of examples can be continued for several months. 【0064】 また、前記対象には、抗増殖性(例、抗癌)薬物療法と併用して前記薬剤を投与することができる。 [0064] Moreover, the subject may be administered antiproliferative (e.g., anticancer) said medicament in combination with drug therapy. 1態様では、前記薬剤は、細胞静止化合物のような抗癌化合物と併用して投与することができる。 In one embodiment, the agent can be administered in combination with anti-cancer compounds such as cytostatic compound. 細胞静止化合物は、細胞成長および/または増殖を抑制する化合物(例、核酸、たんぱく質)である。 Cytostatic compound is a cell growth and / or proliferation suppressing compound (e.g., nucleic acid, protein). いくつかの態様において、前記細胞静止化合物は、腫瘍の悪性細胞に対して向けられている。 In some embodiments, the cytostatic compound is directed against a tumor malignant cells. さらに他の態様では、前記細胞静止化合物は、血管平滑筋細胞類または線維芽細胞類の成長および/または増殖を阻害するものである。 In yet another embodiment, the cytostatic compound is one that inhibits the growth and / or proliferation of vascular smooth muscle cells such or fibroblasts acids. 【0065】 本発明の薬物類と併用して使用される適切な抗増殖性薬物類および細胞静止化合物類には、抗癌薬物類が含まれる。 [0065] Suitable anti-proliferative drugs such as used in combination with drug acids and cytostatic compounds of the present invention include anti-cancer drugs such. 抗癌薬物類は周知であり、アシビシン;アクラルビシン;アコダゾールハイドロクロリド;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アリトレタミン;アムボマイシン;アメタントロンアセテート;アミノグルテチイミド;アムザクリン;アナストロゾール;アンスラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;ビサントレンハイドロクロリド;ビスナファイドジメシレート;ビゼレシン;ブレオマイシンサルフェート;ブレクィナルソジウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセマイド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;カルビシンハイドロクロリド;カルゼレシン;セデフィンゴル; Anticancer drugs such are well known, acivicin; aclarubicin; Ako imidazole hydro chloride; Akuronin; adozelesin; aldesleukin; Aritoretamin; Amubomaishin; A methane Tron acetate; aminoglutethimide imides; Amuzakurin; anastrozole; anthramycin; asparaginase; Asuperurin; azacitidine; Azetepa; Azotomaishin; batimastat; Benzodepa; bicalutamide; bicycloalkyl San trend hydro chloride; visna phi blunder mesylate; Bizereshin; bleomycin sulfate; shake Quy Naruso indium; bropirimine; busulfan; Regions actinomycin; calusterone; Karasemaido; Karubechima; carboplatin; carmustine; carbitol Shin hydro chloride; Carzelesin; Sedefingoru; ロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;クリスナトールメシレート;シクロホスファマイド;シタラビン;ダカルバチン;ダクチノマイシン;ダウノルビシンハイドロクロリド;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;デザグアニンメシレート;ジアジクオン;ドセタキセル;ドキソルビシン;ドキソルビシンハイドロクロリド;ドロロキシフェン;ドロロキシフェンサイトレート;ドロモスタノロンプロピオネート;ドアゾマイイン;エダトレキセート;エフロルニチンハイドロクロリド;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;エピルビシンハイドロクロリド;エルブロゾール;エソルビシンハイドロクロリド;エシトラムスチン;エストラムスチンホスフェートソ Roramubushiru; cirolemycin; cisplatin; cladribine; Chris Na toll mesylate; Cyclophosphazene amide; cytarabine; Dakarubachin; dactinomycin; daunorubicin hydro-chloride; decitabine; dextrose Sol Ma oxaliplatin; Dezaguanin; design guanine mesylate; Jiajikuon; docetaxel; doxorubicin; doxorubicin hydro chloride; droloxifene; droloxifene citrate; mud Moss Tano Ron propionate; Doazomaiin; edatrexate; efflorescence Runi Chin hydro chloride; elsamitrucin; Enropurachin; Employer formate; Epipuropijin; epirubicin hydro chloride; Eruburozoru; esorubicin Hydro chloride; Eshitoramusuchin; estramustine phosphate Toso ウム;エタニダゾール;エトポシド;エトポシドホスフェート;エトプリン;ファドロゾールハイドロクロリド;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;フルダラビンホスフェート;フルオロウラシル;フルロシタビン;フォスキドン;フォストリエシンソジウム;ゲムシタビン;ゲムシタビンハイドロクロリド;ハイドロキシウレア;イラルビシンハイドロクロリド;イフォスファマイド;イルモフォシン;インタフェロンアルファ−2a;インタフェロンアルファ−2b;インタフェロンアルファ−n1;インタフェロンアルファ−n3;インタフェロンベータ−Ia;インタフェロンガンマ−Ib;イプロプラチン;イリノテカンハイドロクロリド;ランレオタイドアセテート;レトロゾール;ロイプロリドアセテート; Um; etanidazole; etoposide; etoposide phosphate; Etopurin; fa mud tetrazole hydro chloride; fazarabine; fenretinide; floxuridine; fludarabine phosphate; fluorouracil; Fururoshitabin; Fosukidon; fostriecin sodium; gemcitabine; gemcitabine hydrochloride chloride; hydroxyurea; Ira ruby Shin hydro chloride; Lee phosphatonin amide; Irumofoshin; interferon alpha -2a; interferon alpha-2b; interferon alpha -n1; interferon alpha -n3; interferon beta -Ia; interferon gamma -Ib; iproplatin; irinotecan hydro chloride; run Leo Tide acetate; letrozole; leuprolide acetate; リアロゾールハイドロクロリド;ロメトレキソールソジウム;ロムスチン;ロソキサントロンハイドロクロリド;マソプロコール;メイタンシン;メクロレタミンハイドロクロリド;メゲストロールアセテート;メレンゲストロールアセテート;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メソトレキセート;メソトレキセートソジウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドマイド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスペル;ミトタン;ミトキサントロンハイドロクロリド;マイコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプタリン;オキシスラン;パクリタキセル;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;ペプロマイシンサルフェート;ペルフォスファマイ Rear b tetrazole hydro chloride; Lome Torre benzodioxole sodium; lomustine; nitroso mitoxantrone hydro chloride; masoprocol; maytansine; Black Letters Min hydro chloride; megestrol acetate; melengestrol acetate; melphalan; Menogariru; mercaptopurine; methotrexate; methotrexate Sodium; metoprine; Metsuredepa; Michindomaido; Mitokarushin; Mitokuromin; Mitogirin; Mitomarushin; mitomycin; Mitosuperu; mitotane; mitoxantrone hydro chloride; mycophenolic acid; nocodazole; Nogaramaishin; Orumaputarin; Okishisuran; paclitaxel; pegaspargase; Perio mycin; Pentamusuchin; Bae puromycin sulfate; Pell Phosphagen Mai ;ピポブロマン;ピポスルファン;ピロキサントロンハイドロクロリド;プリカマイシン;プロメスタン;ポロフィマーソジウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;プロカルバジンハイドロクロリド;ピューロマイシン;ピューロマイシンハイドロクロリド;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;サフィンゴールハイドロクロリド;セムスチン;シムトラゼン;スパルフォセートソジウム;スパルソマイシン;スピロゲルマニウムハイドロクロリド;スピロムスチン;スピロプラチン; ; Pipobroman; piposulfan; Piroki San Tron hydro-chloride; plicamycin; Puromesutan; polo Fi Ma sodium; porfiromycin; prednimustine; pro-carba Jin hydro-chloride; puromycin; puromycin hydro-chloride; pyrazofurin; Ribopurin; Rogurechimido; Safin goal; Safin goal hydro chloride; semustine; Shimutorazen; Spa Gandolfo glyphosate sodium; sparsomycin; spiro germanium hydro chloride; Supiromusuchin; spiroplatin;
ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;タキソール;タキソテール;テコガランソジウム;テガフール;テロキサントロンハイドロクロリド;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;トポテカンハイドロクロリド;トレミフェンサイトレート;トレストロンアセテート;トリシリビンホスフェート;トリメトレキセート;トリメトレキセートグルクロネート;トリプトレリン;ツブロゾールハイドロクロリド;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチンサルフェート;ビンクリスチンサルフェート;ビンデシン;ビンデシンサルフェート;ビンエピジンサルフェート Streptonigrin; streptozocin; Surofenuru; tallysomycin; Taxol; Taxotere; lever Galland sodium; tegafur; terrorism mitoxantrone hydro chloride; Temoporufin; teniposide; teroxirone; testolactone; Chiamipurin; thioguanine; thiotepa; tiazofurin; tirapazamine; topotecan hydro chloride ; toremifene citrate; Torres Tron acetate; tri Siri bottle phosphate; trimetrexate glyphosate; trimetrexate Se toggle black sulfonate; triptorelin; Tsu Bro tetrazole hydro chloride; uracil mustard; Uredepa; vapreotide; verteporfin; vinblastine sulfate; vincristine sulfate; vindesine; vindesine sulfate; bottle epi Jin sulfate ビングリシネートサルフェート;ビンレウロシンサルフェート;ビノレルビンタータレート;ビンロシジンサルフェート;ビンゾリジンサルフェート;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;ゾルビシンハイドロクロリドが含まれる。 Bing lysinate sulfate; bottle les uronium thin sulfates; vinorelbine tartrate; bottle rosiglitazone Jin sulfates; Binzo lysine sulfate; vorozole; Zenipurachin; zinostatin; include sol bicine hydro chloride. 【0066】 他の抗癌薬物類として、20−epi−1,25−ジハイドロキシビタミンD [0066] Other anti-cancer drugs such, 20-epi-1,25- di hydroxy vitamin D
3;5−エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルヴェン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL−TK拮抗剤類; 3; 5-ethynyluracil; abiraterone; aclarubicin; Ashirufuruven; Adeshipenoru; adozelesin; aldesleukin; ALL-TK antagonists like;
アルトレタミン;アムバムスチン;アミドックス;アミフォスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド;脈管形成阻害剤類;拮抗剤D;拮抗剤G;アンタレリックス; Altretamine; Amubamusuchin; Amidokkusu; amifostine; aminolevulinic acid; amrubicin; amsacrine; anagrelide; anastrozole; andrographolide; angiogenesis inhibitors like; antagonists D; antagonist G; en sauce helix;
抗背側形態形成たんぱく質−1;抗アンドロゲン、前立腺癌;抗エストロゲン; Anti dorsal morphogenetic protein-1; anti-androgen, prostate cancer; antiestrogen;
抗ネオプラストン;アンチセンスオリゴヌクレオチド類;アフィジコリングリシネート;アポトーシス遺伝子修飾剤類;アポトーシス制御剤類;アプリン酸;a Anti Neoplatonism Stone; antisense oligonucleotides; A Fisico ring lysinate; apoptotic genes modifying agents; apoptosis control agents; apurinic; a
ra−CDP−DL−PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII ra-CDP-DL-PTBA; arginine deaminase; Asurakurin; atamestane; Atorimusuchin; Aki Sina statin 1; Aki Sina statin 2; Aki Sina statin 3; azasetron; Azatokishin; azatyrosine; baccatin III
誘導体類;バラノール;バチマスタット;BCR/ABL拮抗剤類;ベンゾクロリン類;ベンゾイルスタウロスポリン;ベータラクタム誘導体類;ベータ−アレチン;ベタクラマイシンB;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタマイド;ビサントレン;ビサジリジニルスペルミン;ビスナファイド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフレート;ブロピリミン;ブドチタン;ブシオニンスルホキシド;カルシポトリオール;カルフォスチンC;カンプトセシン誘導体類;カナリア痘IL−2;カペシタビン;カルボキサミド−アミノトリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN 700;軟骨由来阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤類(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セト Derivatives; balanol; batimastat; BCR / ABL antagonists like; benzo chlorins like; benzo Staurosporine; beta-lactam derivatives; beta - Arechin; solid Class hygromycin B; betulinic acid; bFGF inhibitor; Bikarutamaido; bisantrene; Bisaji lysine sulfonyl spermine; Bisunafaido; Bisutoraten A; Bizereshin; Burefureto; bropirimine; Budochitan; Bushio Nin sulfoxide calcipotriol; calphostin C; camptothecin derivatives; canarypox IL-2; capecitabine; carboxamido - aminotriazole; carboxyamidotriazole; CaRest M3; CARN 700; cartilage-derived inhibitor; Carzelesin; casein kinase inhibitor compound (ICOS); castanospermine; cecropin B; Seth レリックス;クロリン類;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;シス−ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェンアナログ類;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチンアナログ類;コナゲニン;クラムベスシジン816;クリスナトール;クリプトファイシン8;クリプトファイシンA誘導体類;クラシンA;シクロペンタンスラキノン類;シクロプラタム;サイペニマイシン;シタラビンオクフォスフェート;細胞溶解性因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デハイドロジデムニンB;デスロレリン;デキシホスファマイド;デキラゾキサン;デキベラパミル;ジアジクオン;ジデムニンB; Rerikkusu; chlorin compounds; chloroquinoxaline sulfonamide; Shikapurosuto; cis - porphyrin; cladribine; clomiphene analogs; clotrimazole; Collismycin A; Collismycin B; combretastatin A4; combretastatin analogs; conagenin; Kuramubesushijin 816; Kurisunatoru; crypto file Shin 8; crypto file Shin A derivatives; curacin A; cyclopentane Sula quinones; Shikuropuratamu; cyclic propenyl mycin; cytarabine octene phosphate; cytolytic factor; site statins; Dakurikishimabu; decitabine; Dehaidorojide Munin B; deslorelin; dexamphetamine phosphazene amide; Dekirazokisan; dextroamphetamine verapamil; Jiajikuon; didemnin B;
ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジハイドロ−5−アザシチジン;ジハイドロタキソール、9−;ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシグルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エベセレン;エコムスチン;エデルフォシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフル;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチンアナログ;エストロゲンアゴニスト類;エストロゲン拮抗剤類;エタニダゾール;エトポシドホスフェート;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;フルオロダウノルビシンハ Jidokkusu diethyl nor spermine; dihydro-5-azacytidine; dihydrochloride Taxol, 9; dioxazine mycin; diphenylspiro Mus Chin; docosanol; dolasetron; Dokishigururijin; droloxifene; dronabinol; duocarmycin SA; Ebeseren; Ekomusuchin; edelfosine; edrecolomab; eflornithine; elementary; Emitefuru; epirubicin; epristeride; estramustine analogue; estrogen agonists; antiestrogen compounds; etanidazole; etoposide phosphate; exemestane; fadrozole; fazarabine; fenretinide; filgrastim; finasteride; flavopiridol; Furezerasuchin ; Furuasuteron; fludarabine; fluoro Dow Roh ruby ​​Sinha ドロクロリド;フォルフェニメックス;フォルメスタン; Dorokurorido; folder phenylene-Mex; Formestane;
フォストリエシン;フォテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;ガリウムナイトレート;ガラシタビン;ガニレリックス;ゲラチナーゼ阻害剤類;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤類;ヘプスルファルム;ヘレグリン;ヘキァメチレンビサセタミド;ハイペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモフォシン;イルマスタット;イミダゾアクリドン類; Fostriecin; fotemustine; gadolinium texaphyrin; gallium nitrate; Garashitabin; ganirelix; gelatinase inhibitor such; gemcitabine; glutathione inhibitors like; Hepusurufarumu; heregulin; hexane § methylene visa acetamide; Haiperishin; ibandronate; idarubicin; idoxifene; Hydra Menton; Irumofoshin; Irma stat; imidazo acridone compounds;
イミクイモッド;免疫刺激ペプチド類;インシュリン様成長因子―1レセプター阻害剤;インタフェロンアゴニスト類;インタフェロン類;インタロイキン類; Imikuimoddo; immunostimulatory peptides; insulin-like growth factor-1 receptor inhibitor; interferon agonists; interferons such; Interleukin like;
イオベングアン;ヨードドキソルビシン;イポムカノール、4−;イリノテカン;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドイF;ラメラリン−Nトリアセテート;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;レンチナンサルフェート;レプトルスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球アルファインタフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;ロイプロレリン;レバミソール;リアロゾール;直鎖ポリアミンアナログ;親油性ニ糖ペプチド;親油性プラチナ化合物類;リソクリナミド7;ロバプラチン;ロムブリシン;ロメトレキソール;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ルロトテカン;ルテチウム Iobenguan; iodo doxorubicin; Ipomukanoru, 4; irinotecan; Iropurakuto; irsogladine; Isobengazoru; iso homohalichondrin B; Itasetoron; jasplakinolide; Kahararidoi F; Ramerarin -N triacetate; lanreotide; Reina mycin; lenograstim; wrench Nan sulfate; leptolstatin Rusutachin; letrozole; leukemia inhibitory factor; leukocyte alpha interferon; leuprolide + estrogen + progesterone; leuprorelin; levamisole; liarozole; linear polyamine analogue; lipophilic disaccharide peptide; lipophilic platinum compounds; Risokurinamido 7; lobaplatin; Romuburishin ; lometrexol; losoxantrone; lovastatin; loxoribine; Rurototekan; lutetium キサフィリン;リソフィリン;溶菌ペプチド類;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリライシン阻害剤類;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤類;メノガリル; Kisafirin; Lisofylline; lytic peptides; maytansine; mannostatin A; marimastat; masoprocol; maspin; matrilysin inhibitors like; matrix metalloproteinase inhibitor like; Menogariru;
メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤; Merbarone; Metererin; methioninase; metoclopramide; MIF inhibitor;
ミフェプリストン;ミルテフォシン;ミリモスチム;ミスマッチ二重鎖RNA; Mifepristone; miltefosine; Mirimosuchimu; mismatched duplexes RNA;
ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシンアナログ類;ミトナフィド;ミトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン;ミトキサントロン;モファロテン; Mitoguazone; mitolactol; mitomycin analogues; mitonafide; Mitotokishin fibroblast growth factor - saporin; mitoxantrone; Mofaroten;
モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛ゴナドトロフィン;モノホスホリル脂質A+マイオバクテリウム細胞壁sk;モピダモール;多剤耐性遺伝子阻害剤;多発腫瘍抑制剤1系治療法;マスタード抗癌化合物;ミカプロキシドB Molgramostim; monoclonal antibody, human chorionic gonadotrophin; monophosphoryl lipid A + Maio Agrobacterium cell wall sk; mopidamole; multi-drug resistance gene inhibitor; multiple tumor suppressor 1-based therapy; mustard anticancer compound; Mikapurokishido B
,マイコバクテリウム細胞壁抽出物;ミリアポロン;N−アセチルジナリン;N Mycobacterium cell wall extract; millimeter Apollo; N- acetyldinaline; N
−置換ベンザミド類;ナファレリン;ナグレスチップ;ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン;酸化窒素修飾剤類;ニトロオキサイド抗酸化剤;ニトルリン;O6−ベンチルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド類;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;口内サイトカイン誘発剤;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パクリタキセルアナログ類;パクリタキセル誘導体類;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペガスパル - substituted benzamide compounds; nafarelin; Naguresuchippu; naloxone + pentazocine; Napabin; Nafuterupin; nartograstim; nedaplatin; nemorubicin; neridronic acid; neutral endopeptidase; nilutamide; Nisamaishin; nitric oxide modifier agents; nitroxide antioxidant; Nitorurin ; O6-ventile guanine; octreotide; Okisenon; oligonucleotides; onapristone; ondansetron; ondansetron; Orashin; mouth cytokine inducer; ormaplatin; osaterone; oxaliplatin; oxa Uno mycin; paclitaxel analogues; paclitaxel derivatives s; palau'amine; palmitoyl lyso relaxin; pamidronate; Panamax carboxymethyl triol; Panomifen; Parabakuchin; Pazeripuchin; Pegasuparu ーゼ;ペルデシン;ペントサンポリ硫酸ナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルフォスファマイド;ペリルアルコール;フェナジノマイシン;フェニルアセテート;ホスファターゼ阻害剤類;ピシバニル;ピロカルピンハイドロクロリド;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲン活性化阻害剤;白金錯体; Over zero; Perudeshin; pentosan sodium sulfate; pentostatin; Pentorozoru; perflubron; pel phosphatonin amide; peril alcohol; phenazine Gino mycin; phenylacetate; phosphatase inhibitors like; picibanil; pilocarpine hydrochloride chloride; pirarubicin; piritrexim; Purasechin A; Purasechin B; plasminogen activator inhibitor; platinum complex;
白金化合物類;白金−トリアミン錯体;ポルフィマーソジウム;ポルフィロマイシン;プロピルビス−アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアゾーム阻害剤類;プロテイン−A系免疫修飾剤;プロテインキナーゼC阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤類;ミクロアルガル;たんぱく質チロシンホスファターゼ阻害剤類;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤類;プルプリン類;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合物;raf拮抗剤類;ラツリトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤類;ras阻害剤類;ras−GAP阻害剤;レテリプチン脱メチル化物;レニウムRe186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム類;RIIレチナミ Platinum compounds; platinum - triamine complex; porfimer sodium; porfiromycin; propyl bis - acridone; prostaglandin J2; proteasome inhibitors like; Protein -A-based immunomodulatory agent; protein kinase C inhibitor; protein kinase C inhibitors like; Mikuroarugaru; protein tyrosine phosphatase inhibitors like; purine nucleoside phosphorylase inhibitor compounds; purpurin compounds; pyrazolo acridine; pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene conjugate; raf antagonists like; Ratsuritorekisedo; ramosetron; ras farnesyl protein transferase inhibitors such; ras inhibitor such; ras-GAP inhibitor; Reteripuchin demethylation products; rhenium Re186 etidronate; rhizoxin; ribozymes; RII Rechinami ;ログレチミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロクイニメックス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;ザイントピン;SarC ; Rogurechimido; Rohitsukin; romurtide; good initiative Mex; Rubiginon B1; carboxyl; Safin goal; Zaintopin; SarC
NU;ザルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1 模倣体;セムスチン;セネセンス由来阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド類;シグナル伝達阻害剤類;シグナル伝達修飾剤類;単鎖抗原結合たんぱく質;シゾフィラン;ソブゾキサン;ソジウムボロカプテート;ソジウムフェニルアセテート;ソルベロール;ソマトメジン結合たんぱく質;ソネルミン;スパルフォシン酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スペルノペンチン;スポンギスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分裂阻害剤;スチピアミド;ストロメライシン阻害剤類;スルフィノシン;超活性血管作動性腸ペプチド拮抗剤;スラジスタ;スラミン;スワインソニン;合成グリコスアミノグリカン類;タリムスチン;タモキシフェンメチオダイド;タ NU; monkey Coffea tall A; sargramostim; Sdi 1 mimetics; semustine; Senesensu derived inhibitor 1; sense oligonucleotides; signal transduction inhibitors like; signaling modifying agents; single-chain antigen-binding protein; schizophyllan; sobuzoxane; Seo indium Boro capsules Tate; sodium phenylacetate; Solvay roll; somatomedin binding protein; Sonerumin; Suparufoshin acid; spicamycin D; Supiromusuchin; Superunopenchin; spongistatin 1; squalamine; stem cell inhibitor; stem cell division inhibitors; Suchipiamido; scan Toromeraishin inhibitors like; Surufinoshin; superactive vasoactive intestinal peptide antagonist; Surajisuta; suramin; swainsonine, synthetic glycosaminoglycans like; Tarimusuchin; tamoxifen methiodide; data ロムスチン;タザロテン;テコガランソジウム;テガフル;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害剤類;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキサイド;テトラゾミン;サリブラスチン; Lomustine; tazarotene; lever Galland sodium; tegafur; tellurapyrylium; telomerase inhibitor like; Temoporufin; temozolomide; teniposide; tetrachlorodecaoxide oxide; Tetorazomin; Sariburasuchin;
サリドマイド;チオコラリン;トロンボポイエチン;トロンボポイエチン模倣体;チマルファシン;サイモポイエチンレセプターアゴニスト;サイモトリナン; Thalidomide; Thiocoraline; thrombopoietin; thrombopoietin mimetic; thymalfasin; Saimo angiopoietins receptor agonist; Saimotorinan;
甲状腺刺激ホルモン;スズエチルエチオプルプリン;チタノセンジクロリド;トポトカン;トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤類;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤類;チルホスチン類;UBC阻害剤類;ウベニメックス;尿生殖器洞由来成長阻害因子; Thyrotropin; tin ethyl etiopurpurin; titanocene dichloride; Topotokan; Topusenchin; toremifene; totipotent stem cell factor; translation inhibitors like; tretinoin; triacetyluridine; triciribine; trimetrexate glyphosate; triptorelin; tropisetron; Tsurosuterido; tyrosine kinase inhibitor compounds; tyrphostin compounds; UBC inhibitors like; ubenimex; urogenital sinus-derived growth inhibitory factor;
ウロキナーゼレセプター拮抗剤類;バプレトチド;バリオリンB;ベクター系、 Urokinase receptor antagonists like; Bapuretochido; Bariorin B; vector system,
赤血球遺伝子療法;ベラレゾール;ベラミン;ベルジン類;ベルテポルフィン; Erythrocyte gene therapy; Berarezoru; Beramin; verdins like; verteporfin;
ベノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;ジノスタチンスチマラマーが含まれる。 Benorerubin; Binkisaruchin; Vitaxin; vorozole; include zinostatin Lamar; Zanoteron; Zenipurachin; Jirasukorubu. 【0067】 抗癌補充強化化合物類には、三環抗うつ薬物類(例、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピンおよびマプロチリン);非三環抗うつ薬物類(例、セツトラリン、トラゾドンおよびシタロプラム);Ca++ [0067] Anticancer supplement reinforced compounds are tricyclic antidepressant drugs such (e.g., imipramine, desipramine, amitriptyline, clomipramine, trimipramine, doxepin, nortriptyline, protriptyline, amoxapine and maprotiline); non-tricyclic antidepressant drug class (e.g., Setsutorarin, trazodone and citalopram); Ca ++
拮抗剤類(例、ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピンおよびカロベリン) Antagonist agents (e.g., verapamil, nifedipine, nitrendipine and Caroverine)
;カルモジュリン阻害剤類(例、プレニルアミン、トリフルオロペラジンおよびクロミプラミン);アンホテリシンB;トリオアラノールアナログ類(例、タモキシフェン);抗不整脈薬類(例、キニジン);抗高血圧剤類(例、レセルピン);チオールデプレーター類(例、ブチオニンおよびスルフォキミン)およびクラマフォルELのような多剤耐性低下化合物類薬物が含まれる。 ; Calmodulin inhibitors such (e.g., prenylamine, trifluoroperazine Jin and clomipramine); amphotericin B; trio Ala Nord analogs (e.g., tamoxifen); antiarrhythmics such (e.g., quinidine); antihypertensive agents (e.g., reserpine ); thiol depletion craters compound (examples include buthionine and Surufokimin) and Kuramaforu multidrug resistance decreases compounds drugs such as EL. 【0068】 本発明の目的のための併用療法で有用な他の化合物類には、前記の抗増殖化合物であるピリトレキシンイセチオネート;抗前立腺肥大化合物であるシトグリシド;良性前立腺過形成療法化合物であるタムスロシンハイドロクロリド;前立腺成長阻害剤であるペントモン;フィブリノーゲン I125、フルデオキシグルコース F18、フルオロド−パ F18、インシュリン I131、イオベングアン I123、イオジパミドソジウム I131、ヨードアンチピリン I [0068] Other compounds useful in combination therapy for the purposes of the present invention, the above pyridinium Torre relaxin isethionate antiproliferative compound which is an anti-prostate hyperplasia compounds Shitogurishido; benign prostatic hyperplasia therapy compound in a tamsulosin hydro chloride; a prostate growth inhibitor Pentomon; fibrinogen I125, full deoxyglucose F18, Furuorodo - Pa F18, insulin I131, Iobenguan I123, Io dipalmitoyl bromide sodium I131, iodoantipyrine I
125、ヨードアンチピリン I131、ヨードコレステロール I131、ヨード馬尿酸ナトリウム I123、ヨード馬尿酸ナトリウム I125、ヨード馬尿酸ナトリウム I131、ヨードピラセト I125、ヨードピラセト I 125, iodoantipyrine I131, iodo cholesterol I131, sodium iodohippuric acid I123, sodium iodohippuric acid I125, sodium iodohippuric acid I131, Yodopiraseto I125, Yodopiraseto I
131、イオフェタミンハイドロクロリド I123、イオメチン I125、 131, Io feta Min hydro chloride I123, Iomechin I125,
イオメチン I131、イオサラメートソジウム I125、イオサラメートソジウム I131、イオチロシン I131、リオチロニン I125、リオチロニン I131、メリソプロールアセテート Hg197、メリソプロールアセテート Hg203、メリソプロールアセテート Hg197、セレノメチオニン Se75、テクネチウム Tc99m アンチモントルスルフィドコロイド、テクネチウム Tc99m ビシセート、テクネチウム Tc99m ジソフェニン、テクネチウム Tc99m エチドロネート、テクネチウム Tc9 Iomechin I131, Io Sarah formate sodium I125, Io Sarah formate sodium I131, Iochiroshin I131, liothyronine I125, liothyronine I131, Meri Sopu roll acetate Hg197, Meri Sopu roll acetate Hg203, Meri Sopu roll acetate Hg197, selenomethionine Se75, Technetium Tc99m antimony torr sulfide colloid, technetium Tc99m Bishiseto, technetium Tc99m Jisofenin, technetium Tc99m etidronate, technetium Tc9
9m エキサメタジム、テクネチウム Tc99m フリフォスミン、テクネチウム Tc99m グルセプテート、テクネチウム Tc99m リドフェニン、テクネチウム Tc99m メブロフェニン、テクネチウム Tc99m メドロネート、テクネチウム Tc99m メドロネートジソジウム、テクネチウム Tc99m メルチアチド、テクネチウム Tc99m オキシドロネート、テクネチウム Tc99m ペンテテート、テクネチウム Tc99m ペンテテートカルシウムトリソジウム、テクネチウム Tc99m セスタミビ、テクネチウム Tc99m シボロキシム、テクネチウム Tc99m スクシマー、テクネチウム Tc99m イオウコロイド、テクネチウム Tc99m 9m Ekisametajimu, technetium Tc99m Furifosumin, Technetium Tc99m gluceptate, technetium Tc99m Ridofenin, technetium Tc99m Meburofenin, technetium Tc99m Medoroneto, Technetium Tc99m main alendronate disodium, technetium Tc99m Meruchiachido, Technetium Tc99m oxide B sulfonates, technetium Tc99m pentetate, Technetium Tc99m pentetate calcium trisodium, technetium Tc99m sestamibi, technetium Tc99m Shiborokishimu, technetium Tc99m Sukushima, technetium Tc99m sulfur colloid, technetium Tc99m
テボロキシム、テクネチウム Tc99m テトロフォスミン、テクネチウム Teborokishimu, technetium Tc99m tetrofosmin, technetium
Tc99m チアチド、チロキシン I125、チロキシン I131、トルポビドン I131、トリオレイン I125およびトリオレイン I131の放射性化合物類が含まれる。 Tc99m Chiachido, thyroxine I125, thyroxine I131, Torupobidon I131, include radioactive compounds triolein I125 and triolein I131. 【0069】 本発明の方法によれば、式Iの薬剤を他の抗癌化合物の前、併用してまたは後に投与することができる。 According to the method of [0069] the present invention can be administered before, together with or after the drugs other anti-cancer compounds of formula I. 投与計画は、異なる薬剤を交互に投与することを含んでいてもよい。 Regimen may include the administration of different drugs alternately. 他の態様では、前記薬剤は、他の療法による治療の前と間、または間と後、または前後に運搬させることができる。 In another embodiment, the agent can be transported between a previous treatment with other therapies or during and after, or before and after. いくつの場合には、前記薬剤は、他の抗増殖治療の投与24時間前に投与される。 In certain cases, the agent is administered administered 24 hours prior to other anti-proliferative therapy. 他の態様では、1を超える抗増殖療法を対象に対して行うことができる。 In other embodiments, it can be made to the subject an anti-proliferative therapy more than 1. たとえば、前記対象は、本発明の薬剤を手術とおよび少なくとも1個の他の抗増殖化合物の両者と併用して受けることができる。 For example, the subject can receive in conjunction with both drugs surgery and and at least one other anti-proliferative compounds of the present invention. これとは別に、前記薬剤は、1を超える抗癌薬物と併用して投与することができる。 Separately, the agent can be administered in combination with an anti-cancer drug than one. 【0070】 本発明の阻害剤化合物類による併用療法で有用な他の化合物類には、アンギオスタチン、エンドスタチン、フマギリン、非グルココルチコイドステロイド類およびヘパリンまたはヘパリン断片類のような抗脈管形成化合物類およびアルファFGF、ベータFGF、VEGF、IL−8、およびGM―CSFのような1個以上の脈管形成ペプチド類に対する抗体類を含む。 [0070] Other compounds useful in combination therapy with an inhibitor compounds of the present invention, angiostatin, endostatin, fumagillin, anti-angiogenic compounds such as non-glucocorticoid steroids and heparin or heparin fragments such including s and alpha FGF, beta FGF, VEGF, and antibodies against one or more angiogenic peptides such as IL-8, and GM-CSF. これら後者の抗脈管形成化合物類は、本文で記載したような上述の状態のすべてにおいて増殖を阻害するかまたは脈管形成を阻害するという目的のため本発明の阻害剤薬剤(すなわち、式I These latter antiangiogenic compounds are, for the purpose of inhibiting inhibit or angiogenesis proliferation in all of the above conditions, as described in the text inhibitor agents of the present invention (i.e., Formula I
の薬剤)とともに投与することができる。 It can be administered with the drug). ある態様では、前記薬剤は、抗脈管形成化合物および手術または抗増殖性薬物療法を含む少なくとも1個の上述の抗増殖性療法と併用して投与することができる。 In some embodiments, the agent may be administered in combination with at least one antiproliferative therapies described above comprises an anti-angiogenic compound and surgery or antiproliferative medication. 【0071】 上述の薬物療法は当業者に周知であり、当業者に公知の様式によって投与される。 [0071] Drug therapy described above are well known to those skilled in the art and are administered by the manner known to those skilled in the art. 薬物療法は、本発明の薬物類と併用して増殖阻害または脈管形成阻害のような生理的目標を達成するために有効である量で投与される。 Drug therapy, is administered in an amount that is effective to achieve the physiological goals such as drugs such combination with growth inhibition or angiogenesis inhibition of the present invention. 前記の薬物療法は、 Drug therapy of the above,
単独で使用した際に増殖または脈管形成を阻害できないであろうがしかし本発明の薬剤と併用して投与した際に所望の阻害レベルに到達できる量で投与すると考えられる。 But would not able to inhibit growth or angiogenesis when used alone but is believed administered in an amount which can reach the desired level of inhibition agent and in combination with upon administration of the present invention. したがって、式Iの薬剤が別の治療薬剤別の治療薬剤(例、抗増殖性化合物または抗脈管形成化合物)とともに投与される態様においては、薬剤のいずれかまたは両者の治療用亜投与量を使用できる。 Thus, the therapeutic agent (e.g., anti-proliferative compounds or anti-angiogenic compound) agents Alternative another therapeutic agent of the formula I in the manner to be administered with the therapeutic nitrous dose of either or both drugs It can be used. さらに他の態様においては、 In yet another embodiment,
抗増殖薬物療法は、対象における造血細胞レベルに影響を及ぼさない投与量または量のような条件で投与できる。 Antiproliferative drug therapy may be administered under conditions such that the dosage or amount does not affect the hematopoietic cell levels in a subject. 【0072】 本発明の薬剤は、治療上有効な量で投与される。 [0072] The agents of the invention are administered in a therapeutically effective amount. 有効量は、医療上の望ましい成果をもたらすために十分な薬剤の投与量である。 An effective amount is a dosage of an agent sufficient to provide the desired outcome of the medical. 有効量は、治療する特定の状態、治療する対象の年齢と身体的条件、状態の重篤度、治療の持続期間、同時すなわち併用療法(もしあれば)の性質、投与の具体的経路および医療実施者の知識と専門性の範囲内の同様の因子によって変動するであろう。 An effective amount will vary with the particular condition being treated, the age and physical condition of the subject being treated, the severity of the condition, the duration of the treatment, co i.e. the nature of concurrent therapy (if any), the specific route and medical administration It will vary by the same factor in the range of practitioner knowledge and expertise. 一般的に、最大投与量を使用すること、すなわち、確かな医療判断に基づく最大投与量を使用することが好適である。 In general, using the maximum dose, i.e., it is preferred to use a maximum dose that is based on certain medical judgment. 【0073】 たとえば、異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態を有する対象の治療に向けられた方法と関連して、増殖阻害有効量は、たとえば腫瘍のような細胞塊の発生または進行を遅くするか停止させるため、異常哺乳類細胞増殖を全て低下させるかまたは停止させるために十分な量であろう。 [0073] For example, in connection with the method directed to treatment of a subject having a condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation, proliferation inhibiting effective amount, for example, slow the onset or progression of a cell mass such as a tumor to stop it will be that amount sufficient to either or stopped reduce any abnormal mammalian cell proliferation. 本態様では、“阻害”とは、前記の全てを包含するものとして使用する。 In this embodiment, "inhibit" and is used as encompassing all of the. 【0074】 異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態を有する対象における脈管形成阻害に向けられた本発明の他の面によれば、脈管形成阻害有効量とは、たとえば腫瘍血管新生の発生または進行を遅くするか停止させるため、平滑筋細胞増殖を全て低下させるかまたは停止させるために十分な量であろう。 [0074] According to another aspect of the invention directed to angiogenesis inhibition in a subject having a condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation, and the angiogenesis inhibiting effective amount, for example of tumor angiogenesis occurs or for either stopping slowing the progression will be that amount sufficient to either or stop lowering all smooth muscle cell proliferation. 本態様では、“阻害”とは、前記の全てを包含するものとして使用する。 In this embodiment, "inhibit" and is used as encompassing all of the. 【0075】 前記薬剤は治療的に使用する際、治療上有効な量で投与される。 [0075] The drug when used therapeutically, is administered in a therapeutically effective amount. 一般に、治療上有効な量とは、治療する特定状態の発症を遅延させるか、その進行を阻害するか、またはそれを全て停止させるために必要な量を意味している。 Generally, a therapeutically effective amount, or delaying the onset of a particular condition being treated, means the amount necessary to its progression or inhibiting, or stopping it all. 本発明のいくつかの面では、治療上有効な量とは、哺乳類細胞増殖阻害に必要な量であろう。 In some aspects of the present invention, the therapeutically effective amount will be that amount necessary to inhibit mammalian cell proliferation.
他の態様では、治療上有効な量とは、微小転移の休眠状態を延長させるかまたは手術または薬物療法後の残留している原発性腫瘍細胞のすべてを安定させるために必要な量であろう。 In another aspect, the therapeutically effective amount will be that amount necessary to all stabilize the primary tumor cells remaining after or surgery or drug therapy to prolong the dormancy of micrometastases . 【0076】 さらに他の態様において、前記薬剤は、増殖阻害に治療上有効であるが対象における造血刺激には治療上有効でない量、投与量、および計画で運搬される。 [0076] In yet another aspect, the agent, the amount is a therapeutically effective growth inhibition is not therapeutically effective in hematopoiesis stimulating in a subject, is transported in a dose, and planning. 本発明の薬剤を対象に対して投与するに際し、投与量、投与経路等は、これらの化合物類の他の公知の活性に影響を及ぼすように選択できる。 Upon administering an agent of the present invention to the subject, dose, administration route and the like, can be selected to affect other known activities of these compounds. たとえば、量、投与計画および投与経路は下記に述べるように選択でき、それによって、増殖阻害のために治療上有効なレベルが得られ、一方、造血不全回復のために治療上有効なレベルは得られない。 For example, the amount, dosage regimen and route of administration can be chosen as described below, whereby the therapeutically effective level is obtained for growth inhibition, whereas, the therapeutically effective level for hematopoietic failure recovery obtained It is not. 別の例として、腫瘍類または脳のような保護された身体部位への局所投与は、増殖阻害のために治療上有効なレベルが得られるが、一方、 As another example, topical administration to the protected body sites, such as tumor compounds or brain is therapeutically effective level is obtained for growth inhibition, whereas,
造血細胞刺激のために治療上有効なレベルは得られないであろう。 Therapeutically effective level for stimulating hematopoietic cells will not be obtained. 【0077】 さらに、抗増殖性薬剤として有効であるが造血細胞刺激または活性化薬剤としては相対的に無効である式Iの薬剤が選択できる。 [0077] In addition, agents of the formula I as the effective is it stimulating hematopoietic cells or activating agent as antiproliferative agents that are relatively ineffective can be selected. したがって、造血刺激および/または活性化と増殖阻害の両者を必要としているある対象は、式Iの異なる薬剤で同時で治療でき、そのそれぞれが所望の治療効果のためであり、あるいは、 Therefore, there is a subject in need of both hematopoietic stimulation and / or activation and proliferation inhibition, can be treated simultaneously at different agents of Formula I, each of which is for the desired therapeutic effect, or,
単一薬剤であるが異なる投与量、計画および/または経路で治療することもでき、治療レベルの造血刺激および増殖阻害の両者を達成できる。 Dose is a single agent that is different, it can also be treated with planning and / or pathway can be achieved both hematopoietic stimulation and growth inhibition of the treatment level. 【0078】 一般に、治療上有効な量とは、対象年齢、状態および性、ならびに対象における疾患の性質および程度により変動し、それらの全ては当業者によって決定できる。 [0078] Generally, a therapeutically effective amount, age, condition and sex, and vary with the nature and extent of the disease in the subject, all of which can be determined by those skilled in the art. 前記投与量は、それぞれの医師または獣医によって特にあらゆる合併症事象において調整することができる。 The dosage can be adjusted in particular in any complications event by the individual physician or veterinarian. 治療上有効な量とは、典型的には、毎日1回以上の投与を1日以上、0.01mg/kgから約1000mg/kgまで、好適には約0.1mg/kgから約200mg/kgまで、最も好適には約0.2m A therapeutically effective amount, typically more than 1 day administration one or more times daily, from 0.01 mg / kg to about 1000 mg / kg, preferably from about 0.1 mg / kg to about 200 mg / kg until, most preferably from about 0.2m
g/kgから約20mg/kgまで変動する。 To change from g / kg to about 20mg / kg. いくつかの態様では、前記薬剤は、7日を超えて、10日を超えて、14日を超えておよび20日を超えて投与される。 In some embodiments, the agent is more than seven days, more than 10 days, is administered beyond the beyond and 20 days 14 days. さらに他の態様では、前記薬剤は、何週かまたは何か月かの期間にわたり投与される。 In yet another aspect, the agent is administered over several weeks or months or periods. さらに他の態様では、前記薬剤は何日かおきに隔日運搬される。 In yet another aspect, the medicament is conveyed every other day every few days. たとえば、前記薬剤は、2日おき、3日おき、4日おき、5日おき、または6日おき、または毎週または毎月、運搬される。 For example, the agent, every 2 days, every 3 days, every 4 days, every 5 days, or 6 days every or weekly or monthly, is transported. 【0079】 本発明の薬物類は、また、予防的に有効な量で、特に良性または前悪性腫瘍類と診断された対象において投与することができる。 [0079] Drug compounds of the invention may also be administered in prophylactically effective amounts, particularly in subjects diagnosed with benign or pre-malignant tumors such. これらの場合において、前記薬剤は、異常哺乳類細胞増殖性塊の発生を予防するために有効な量でまたは固形腫瘍塊における脈管形成を防止するために有効な量で、その態様に応じて投与される。 In these cases, the agent is in an amount effective to prevent angiogenesis in an amount effective or solid tumor mass in order to prevent the occurrence of abnormal mammalian cell proliferation mass, depending on the mode of administration It is. 前記薬剤は、また、腫瘍から体内における他の組織への細胞の転移を防止するために有効な量で投与することもできる。 The agent also can be administered in an amount effective to prevent the transfer of cells to other tissues in the body from the tumor. これらの後者の態様において、本発明は、原発性腫瘍の転移的拡散を防止することに関する。 In these latter embodiments, the present invention relates to preventing the metastatic spread of the primary tumor. 【0080】 本発明の別の面によれば、キットが提供される。 According to another aspect of the [0080] present invention, kits are provided. このキットは、本発明の薬剤を含有する容器を収容しかつ異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態を有する対象に対して本発明の薬剤を投与するための指示書も収容しているパッケージである。 This kit is a instruction package also houses for administering the agents of the present invention containing a container containing an agent of the invention and abnormal mammalian cell proliferation with respect to a subject having a condition characterized . このキットは、適宜、本文に記載したような併用療法で使用するための1個以上の他の抗増殖性化合物類または1個以上の抗脈管形成化合物類を含有することもできる。 The kit optionally, can also contain one or more other antiproliferative compounds or one or more anti-angiogenic compounds for use in combination therapy as described herein. 【0081】 本発明のさらに別の面において、本発明の薬剤を対象に投与するためのキット類が提供される。 [0081] In yet another aspect of the present invention, kits for administering the agent to a subject of the present invention is provided. 前記キット類には、少なくとも1個の本発明の薬剤を含む組成物を含有する容器および増殖阻害に有効な量で異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態を有する対象に対して前記の少なくとも1個の薬剤を投与するための指示書を含んでいる。 The said kits, at least one of the to a subject having a condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation in the vessel and amount effective growth inhibition contains a composition comprising an agent of at least one of the present invention It contains instructions for administering the drug. ある態様において、前記容器は静注投与のための容器である。 In certain embodiments, the container is a container for intravenous administration. さらに他の態様において、前記薬剤は、ポリマー系マトリックスまたはリポゾームの形状で提供される。 In yet another embodiment, the medicament is provided in the form of a polymeric matrix or liposome. さらに他の態様において、キットは、細胞塊中における脈管形成阻害目的のため異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態を有する対象に対して本発明の薬剤を投与するために提供される。 In yet another aspect, kits are provided for administering an agent of the present invention to a subject having a condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation for angiogenesis inhibition purposes in cell mass in. これら後者のキットにおいて、前記薬剤は、上記処置を必要としている対象における使用のための指示書とともに、脈管形成阻害有効量で提供される。 In these latter kit, the agent, together with instructions for use in a subject in need of such treatment, is provided by angiogenesis inhibiting effective amount. 【0082】 前記薬剤は、種々の利用可能な投与経路で単独でまたは上述の薬物療法と併用して投与できる。 [0082] The agents can be administered alone or in combination with drug therapy described above in various available administration routes. 選択した特定の様式は、もちろん、選択した薬剤、治療する状態、状態の重篤度、処置が治療のためか予防のためか、および奏効のために必要な投与量に応じるであろう。 Selected particular mode, of course, selected drug, the condition being treated, the severity of the condition, would treat responds the dosage required for order or, and the response of prophylactic or for treatment. 一般的に述べると、本発明の方法は、医療上許容されるいかなる投与様式つまり臨床的に許容できない悪影響をきたすことなく活性化合物類の有効レベルをもたらすあらゆる様式を用いても実行できる。 Generally speaking, the method of the present invention can be performed also by using any manner that provides effective levels of the active compounds without causing medical acceptable any mode of administration, that clinically unacceptable adverse effects are. 前記投与は、たとえば、経口、腹腔内、直腸または膣のような腔内、経皮、局所、鼻、吸入、粘膜、インターデルマル、または非経口経路であることができる。 The administration can, for example, orally, intraperitoneally, intracavity, such as rectal or vaginal, transdermal, topical, nasal, inhalation, mucosal, it is inter Del Mar or parenteral route. 用語“非経口”とは、皮下、静脈内、筋肉内、または点滴を含む。 The term "parenteral" includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, or infusion. 静脈内または筋肉内経路は、長期療法および予防のためには特に適しているというわけではないであろう。 Intravenous or intramuscular routes are for long-term therapy and prophylaxis will not that are particularly suitable. ある態様においては、しかし、数日おきにまたは週1回または数週おきにまたは月1回、連続点滴で前記薬剤を投与することが適切であろう。 In some embodiments, however, every few days or once a week or several weeks every or monthly, it may be appropriate to administer the drug in a continuous infusion. 静脈内または筋肉内経路は、緊急状況で好適である。 Intravenous or intramuscular routes are preferred in emergency situations. 経口投与は、患者に対しての利便性と投与計画のゆえに、予防的処置のために使用することができる。 Oral administration, because of convenience and dosage regimen for a patient, can be used for prophylactic treatment. 同様に、本文に記載したような徐放性手段もたとえば予防的または術後処置のためのある態様では有用である。 Similarly, it is useful in some embodiments for even controlled release means as described in the text for example prophylactic or postoperative treatment. 【0083】 本発明の薬剤を異常増殖の原発部位が明確に輪郭が描かれておりかつ容易に達し得る対象において使用する際、腫瘍がまだ転移していない時点ではこの部位への直接投与が好適である。 [0083] When the primary site drug overgrowth of the present invention is used in a clearly subject contour can drawn and and easily reached by suitably direct administration to the site at the time the tumor has not yet transferred it is. たとえば、肺腫瘍類のための吸入による投与または頸部、卵巣または直腸腫瘍類の治療における坐剤による投与が、好適であろう。 For example, administration or neck by inhalation for pulmonary tumors such, administration by suppositories in the treatment of ovarian or colorectal tumors such, would be suitable. 同様に、メラノーマはたとえば、病巣領域中またはその周辺に局所投与により前記薬剤で治療することもできる。 Similarly, melanoma, for example, by topical administration in lesion area or the periphery thereof can also be treated with the drug. 乳癌または前立腺癌の対象の治療を目的にしたさらに他の態様では、前記薬剤は、たとえば生検針およびシリンジにより組織へ直接運搬することもできる。 In yet another aspect to the subject of the treatment of breast or prostate cancer in purpose, the drug may also be delivered directly into the tissue, for example, by biopsy needle and syringe. 【0084】 全身投与も、たとえばもし対象が転移を有していることがわかっているかまたはその疑いがあるようないくつかの例で好適であろう。 [0084] Systemic administration would also be suitable in some instances, such as for example if the subject is in or suspected it has been found to have metastases. このようにして、原発性であろうが続発性であろうが腫瘍部位は全て、前記薬剤を付与されることができる。 In this way, it would be primary but would secondary but tumor site can all be granted the drug. 全身運搬は、たとえば、経口または非経口投与により達成することができる。 Systemic delivery, for example, can be achieved by oral or parenteral administration. 吸入は、全身または局所運搬のいずれかにおいて下記に述べるように使用することができる。 Inhalation can be used in either the systemic or local delivery as described below. 【0085】 先にも述べたように、前記薬剤はまた、前記薬剤を含む生理的に許容できる溶液による切除部位への洗浄によってまたは影響を受けた組織の潅流によって、腫瘍切除術手技の間またはその直後に腫瘍部位に運搬することができる。 [0085] As mentioned earlier, the drug also by perfusion of physiologically acceptable tissue undergoing washing or by the influence of the excision site with a solution containing the agent, during tumor resection procedure or it can be delivered to the tumor site immediately thereafter. これとは別に、前記患者には手術手技の前または後に連続点滴によって前記薬剤を投与することもできる。 Separately, the the patient may also be administered the drug by continuous infusion before or after the surgical procedure. さらに他の態様では、前記薬剤を局所的に高濃度にするために下記に述べるような高分子性インプラントのような徐放性手段を切除部位の周辺に手術中に配置することもできる。 In yet another embodiment, it may be placed during surgery sustained release means such as polymeric implant, such as described below in order to locally high concentrations of the drug in the periphery of the excision site. これら後者の態様は、腫瘍の再成長を防止するために適している。 These latter embodiment is suitable to prevent the regrowth of tumors. 【0086】 本発明の薬剤は単独で投与でき、または、薬剤組成物の一部として上述の薬物療法と併用して投与することもできる。 [0086] The agents of the invention can be administered alone, or can be administered in combination with drug therapy described above as part of a pharmaceutical composition. このような薬剤組成物には、当技術で公知の標準的生理学的および/または薬学的に許容し得る担体類全てと併用した前記薬剤を含むことができる。 Such pharmaceutical compositions may contain the drug in combination with a carrier such all acceptable known standard physiological and / or pharmaceutical in the art. 前記組成物類は、無菌でかつ治療上または予防的に有効量の前記薬剤を対象への投与のために適切な重量または容量単位で含有しなければならない。 The compositions must contain at appropriate weight or volume units for administration of the medicament of the sterile and and a therapeutically or prophylactically effective amount to a subject. 本文では、用語“薬学的に許容し得る担体”は、本発明の対象への投与に適した1個以上の両立可能な固体または液体賦形剤、希釈剤類またはカプセル化物質類を意味するものとして使用する。 In this paper, the term "pharmaceutically acceptable carrier" includes one or more compatible possible solid or liquid excipient suitable for administration to a subject of the present invention, means diluents or encapsulating substances for use as a thing. 用語“担体”とは、天然または合成の有機または無機成分を意味し、前記の活性成分がこれと組み合わせられ、前記の適用を容易にする。 The term "carrier" means an organic or inorganic ingredient, natural or synthetic, wherein the active ingredient is combined with this, and to facilitate the application of the. 薬剤組成物類の成分類はまた、所望の薬剤効果を実質的に損なうような相互作用がないように本発明の分子類と互いに共混合できる。 Ingredients of pharmaceutical compositions may also be co-mixed with one another and molecules, of the invention as no interaction that substantially impair the desired pharmaceutical effect. 薬学的に許容し得るとはさらに、細胞、細胞培養物、組織または生物のような生物系と両立可能な非毒性物質を意味する。 Pharmaceutically acceptable further means a cell, cell culture, a non-toxic material biological system and capable both such as tissue or organism. 前記担体の特徴は、投与経路に依存するであろう。 Features of the carrier will depend on the route of administration. 生理学的および薬学的に許容し得る担体類には、希釈剤類、賦形剤類、塩類、緩衝液類、安定剤類、溶解剤類、および他の当技術で周知の物質類が含まれる。 Physiologically and pharmaceutically acceptable carriers include, diluents, excipients, salts, buffers such, stabilizers, include dissolving agents, and other known substances in the art . 【0087】 非経口投与に適した組成物類は便宜上、前記薬剤の無菌水性調製物を含み、これは、好適には、レシピエントの血液と等張である。 [0087] compositions suitable for parenteral administration conveniently comprise a sterile aqueous preparation of the agent, which is preferably isotonic with the blood of the recipient. この水性調製物は、適切な分散または湿潤化合物類および懸濁化合物類を用いて公知の方法にしたがって処方することができる。 This aqueous preparation may be formulated according to known methods using suitable dispersing or wetting compounds and suspended compounds. この無菌の注入可能調製物はまた、たとえば1,3−ブタンジオール中溶液のような非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌の注入可能溶液または懸濁液であることができる。 Injectable preparations of the sterile also be, for example, injectable solution or suspension in a sterile diluent or solvent such can nontoxic parenterally acceptable as 1,3-butanediol in the solution it can. 前記の使用可能な許容できるベヒクル(vehicles)および溶媒類には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。 Among the acceptable vehicles (vehicles) and solvents that can be used in the water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. さらに、溶媒または懸濁媒体として無菌の固定油類も従来使用されている。 Furthermore, fixed oils sterile have been used conventionally as a solvent or suspending medium. この目的のため、合成モノ−またはジグリセリド類を含むあらゆる無刺激固定油が使用できる。 For this purpose, synthetic mono - or any bland fixed oil containing diglycerides may be used. さらに、オレイン酸のような脂肪酸類も注入可能物の調製に使用できる。 Furthermore, fatty acids such as oleic acid find use in the preparation of injectables. 経口、皮下、静脈内および筋肉内等の投与のために適した担体処方は、Remington's Pharmaceutical Oral, subcutaneous, carrier formulation suitable for administration of intravenous and intramuscular, etc., Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mark Publishing Co. Sciences, Mark Publishing Co. ,Eastro , Eastro
n,PAで見出すことができる。 n, it can be found in PA. 【0088】 非経口投与のための調製物類には、無菌の水性または非水性溶液類、懸濁液類、および乳化液類が含まれる。 [0088] Preparations such for parenteral administration, aqueous or non-aqueous solutions such sterile, suspensions such, and emulsions such. 非水性溶媒類の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物油類、およびエチルオレアートのような注入可能な有機エステル類である。 Examples of non-aqueous solvents are propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable organic esters such as ethyl oleate. 水性担体類には、生理食塩水および緩衝媒体類のような水、アルコール性/水性溶液類、乳化液または懸濁液類が含まれる。 Aqueous carriers include, water, such as saline and buffered media include, alcoholic / aqueous solutions include, emulsifying solution or suspension such. 非経口ベヒクルには、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸化リンゲルまたは固定油類が含まれる。 Parenteral vehicles include sodium chloride solution, Ringer's dextrose, dextrose and sodium chloride, lactated Ringer's or fixed oils. 静脈内ベヒクルに、流体および栄養補給物類、電解質補給物類(リンゲルデキストロースに基づくもののような)等が含まれる。 Intravenous vehicles include fluid and nutrient replenishers such, electrolyte replenishers such (such as those based on Ringer's dextrose), and the like. たとえば、抗菌剤類、 For example, antibacterial agents,
抗酸化剤類、キレート化化合物類および不活性気体類等のような保存剤類および他の添加物類もまた、存在することができる。 Antioxidants, preservatives agents and other additives, such as such as chelating compounds and inert gases such can also be present. 前記薬剤組成物類は単位投与量形態で提供されるのが便利であり、薬学技術で周知の方法のいずれによっても調製できる。 The pharmaceutical compositions may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art. 【0089】 経口投与に適した組成物類は、それぞれが一定量の前記薬剤を含有するカプセル、錠剤、口内錠のような個別単位として提供できる。 [0089] Oral suitable for administration compositions may be in the form of capsules each containing a predetermined amount of the drug, tablets, can be provided as discrete units such as lozenges. 他の組成物類には、シロップ、エレキシルまたは乳化液のような水性液体中または非水性液体類中の懸濁液類も含む。 Other compositions, syrups, and suspensions such an aqueous liquid or nonaqueous liquid such in as elixirs or emulsion containing. 【0090】 さらに他の態様では、好適なベヒクルは、哺乳類レシピエントへのインプラントに適した生物適合性の微粒子またはインプラントである。 [0090] In yet another aspect, the preferred vehicle is a biocompatible microparticle or implant that is suitable for implantation into the mammalian recipient. この方法によって有用な例示的な生物崩壊性のインプラント類は、PCT国際出願番号PCT/US Exemplary biological disintegration of the implant that are useful by this method, PCT International Application No. PCT / US
/03307(1994年3月15日出願の米国特許出願番号213,668に対する優先権を主張している標題“Polymeric Gene Deliv / 03307 (title claims priority to US patent application Ser. No. 213,668, filed March 15, 1994 "Polymeric Gene Deliv
ery System”の公報番号WO95/24929)に記載されている。 It is described in Publication No. WO95 / 24929) the ery System ".
PCT/US/0307は、生物巨大分子を含有するための生物適合性の、好適には生物崩壊性の高分子性マトリックスを記載している。 PCT / US / 0307 is biocompatible for containing the biological macromolecules, preferably describes a biological disintegration of the polymer matrix. 前記高分子性マトリックスは、対象における前記薬剤の徐放性を達成するために用いることができる。 The polymeric matrix can be used to achieve sustained release of the drug in a subject.
本発明の1面によれば、本文に記載の薬剤は、カプセル化できるかまたはPCT According to one aspect of the present invention, the agent according to the text, or PCT can be encapsulated
/US/03307に記載の生物適合性の、好適には生物崩壊性の高分子性のマトリックス内部に分散させることもできる。 / US / 03307 biocompatible described, suitably can be dispersed in a matrix interior of the biological disintegration of the polymer properties. 前記高分子性マトリックスは、好適には微小球のような微粒子の形状であり(ここで、前記薬剤は、固体高分子性マトリックス全体に分散される)かまたは微小カプセルの形状(ここで、前記薬剤は、高分子性殻のコアに貯蔵される)である。 The polymeric matrix is ​​preferably in the form of fine particles, such as microspheres (where the agent is a polymer soluble is dispersed throughout the matrix) or a microcapsule shape (here, the agent is stored in the core of the polymeric shell). 前記薬剤含有のための高分子性マトリックの他の形状には、フィルム類、コーティング類、ゲル類、インプラント類、およびステント類が含まれる。 Wherein the other shapes polymeric matrix for drug-containing, films, coatings, include gels, implants such, and stents. 前記高分子マトリックス手段の大きさと組成は、マトリックス手段を埋め込む組織中において好ましい放出動態をもたらすように選択される。 The size and composition of the polymeric matrix device is selected to result in favorable release kinetics in the tissue embedding matrix means. 前記高分子マトリックス手段の大きさは使用する予定の運搬方法にしたがってさらに選択されるが、前記方法は、典型的には組織への注入または鼻および/または肺領域へのエアゾールによる懸濁液の投与である。 Wherein at the size of the polymer matrix means it is further selected according to the method for transporting the plan to use the methods typically of suspension by aerosol into the injection or nasal and / or pulmonary regions of the tissue it is the administration. 前記高分子性マトリックス組成物は、好適な崩壊速度を有しかつ生物接着性である材料から形成され前記手段を脈管または肺表面に投与したときに移行の効率をさらに高めるように選択できる。 The polymeric matrix composition can be selected the means are formed from a suitable disintegration rate and a bioadhesive material to further enhance the efficiency of migration when administered to vascular or pulmonary surface. 前記マトリックス組成物はまた、崩壊せずむしろ長い期間にわたり拡散によって放出するように選択することもできる。 The matrix composition may also be chosen to release by diffusion over a rather long period of time without disintegrating. 【0091】 非生物崩壊性および生物崩壊性の高分子性マトリックス類を用いて、本発明の薬剤を対象に運搬することができる。 [0091] Using the non-biological disintegration and biological decay of the polymer matrix include, can carry the agent to a subject of the present invention. 生物崩壊性マトリックス類が好適である。 Biological disintegrating matrix such are preferred.
上記高分子類は天然であっても合成ポリマー類であってもよい。 Even the high polymer is a natural or a synthetic polymers. 合成ポリマー類が好適である。 Synthetic polymers are preferred. 前記ポリマーは、放出を望む時間的期間に基づいて選択され、一般に、数時間から1年またはそれ以上のオーダーである。 The polymer is selected based on the temporal period wishing to release, typically a year or more on the order of several hours. 典型的には、数時間と3乃至12ヶ月の間の範囲の期間にわたる放出が最も望ましい。 Typically, release over a period ranging from between a few hours and three to twelve months is most desirable. 前記ポリマーは、任意にその重量の約90%までを吸収できる水中のハイロドゲル形状であり、 The polymers are Hairodogeru shape of water that can absorb up to about 90% of its weight optionally,
さらに、任意に、多価イオン類または他のポリマー類で架橋されている。 Further, optionally, crosslinked with multivalent ions or other polymers. 【0092】 一般に、本発明の薬剤は、拡散によってさらに好適には前記高分子性マトリックスの崩壊により生物崩壊性インプラントを用いて運搬させることができる。 [0092] In general, the agents of the invention, even more preferably by diffusion can be transported with the biological disintegration implant by the collapse of the polymer matrix. 生物崩壊性デリバリシステムを形成するために使用できる例示的合成ポリマー類には、ポリアミド類、ポリカーボネート類、ポリアルキレン類、ポリアルキレングリコール類、ポリアルキレンオキサイド類、ポリアルキレンテレフタレート類、 Exemplary synthetic polymers which can be used to form the biological disintegration delivery system, polyamides, polycarbonates, polyalkylenes, polyalkylene glycols, polyalkylene oxides, polyalkylene terephthalates,
ポリビニルアルコール類、ポリビニルエーテル類、ポリビニルエステル類、ポリビニルハライド類、ポリビニルピロリドン、ポリグリコライド類、ポリシロキサン類、ポリウレタン類およびそのコポリマー類、アルキルセルロース、ハイドロキシアルキルセルロース類、セルロースエーテル類、セルロースエステル類、ニトロセルロース類、アクリル系およびメタクリル系エステル類のポリマー類、メチルセルロース、エチルセルロース、ハイドロキシプロピルセルロース、ハイドロキシ−プロピルメチルセルロース、ハイドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、セルローストリアセテート Polyvinyl alcohols, polyvinyl ethers, polyvinyl esters, polyvinyl halides, polyvinylpyrrolidone, polyglycolides, polysiloxanes, polyurethanes and copolymers thereof, alkyl cellulose, hydroxyalkyl celluloses, cellulose ethers, cellulose esters , nitro celluloses, polymers of acrylic and methacrylic esters, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxy - methyl cellulose, hydroxy methyl cellulose, cellulose acetate, cellulose propionate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate phthalate, carboxymethyl cellulose, cellulose triacetate セルロース硫酸ナトリウム塩、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(エチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、ポリ( Sodium cellulose sulfate, poly (methyl methacrylate), poly (ethyl methacrylate), poly (butyl methacrylate), poly (
イソブチルメタクリレート)、ポリ(ヘキシルメタクリレート)、ポリ(イソデシルメタクリレート)、ポリ(ラウリルメタクリレート)、ポリ(フェニルメタクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、ポリ(イソプロピルアクリレート)、ポリ(イソブチルアクリレート)、ポリ(オクタデシルアクリレート)、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキサイド)、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリ(ビニルアルコール類)、 Isobutyl methacrylate), poly (hexyl methacrylate), poly (isodecyl methacrylate), poly (lauryl methacrylate), poly (phenyl methacrylate), poly (methyl acrylate), poly (isopropyl acrylate), poly (isobutyl acrylate), poly (octadecyl acrylate), polyethylene, polypropylene, poly (ethylene glycol), poly (ethylene oxide), poly (ethylene terephthalate), poly (vinyl alcohol),
ポリビニルアセテート、ポリビニルクロリド、ポリスチレンおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。 Polyvinyl acetate, polyvinyl chloride, polystyrenes and polyvinyl pyrrolidone. 【0093】 非生物崩壊性ポリマー類の例には、エエチレンビニルアセテート、ポリ(メタ)アクリル酸、ポリアミド類、そのコポリマー類および混合物類が含まれる。 [0093] Examples of non-biological disintegrating polymers, e ethylene vinyl acetate, poly (meth) acrylic acid, polyamides, include copolymers thereof and mixtures such. 生物崩壊性ポリマー類の例は、乳酸およびグリコール酸のポリマー類、ポリ無水物類、ポリ(オルソ)エステル類、ポリウレタン類、ポリ(ブチックアシッド)、ポリ(バレリアン酸)、およびポリ(ラクチドーコカプロラクトン)のような合成ポリマー類、およびアルギネートおよびデキストランおよびセルロースを含む他の多糖類、コラーゲン、その化学誘導体類(置換反応物類、たとえばアルキル、アルキレンの化学基の付加反応物類、水酸化反応物類、酸化反応物類、および当業者が通常行う他の修飾反応物類)、アルブミンおよび他の親水性たんぱく質類、ゼインおよび他のプロアミン類および疎水性たんぱく質類、そのコポリマー類およびその混合物類のような天然ポリマー類が挙げられる。 Examples of biological disintegration polymers are polymers of lactic acid and glycolic acid, polyanhydrides, poly (ortho) esters, polyurethanes, poly (Bed tic acid), poly (valeric acid), and poly (Rakuchidoko synthetic polymers such as caprolactone), and alginate and other polysaccharides including dextran and cellulose, collagen, chemical derivatives (substitution reactions include, for example alkyl, addition reaction product such chemical groups of the alkylene, hydroxylation things oxides, reactants such, and those skilled in the art other modifications reactants such to perform normal), albumin and other hydrophilic proteins, zein and other Puroamin acids and hydrophobic proteins, copolymers thereof and mixtures thereof such It includes natural polymers such as are. 一般的に、これらの物質類は、酵素的加水分解によってまたはインビボでの水への暴露によってのいずれかにより表面または全体の崩壊により崩壊する。 Generally, these substances will be disintegrated by surface or entirety of disintegration by either by exposure to water or by in vivo enzymatic hydrolysis. 【0094】 特に関心が寄せられる生物接着性ポリマー類には、その教示が本文で引用されているH. [0094] In particular, the bioadhesive polymers interest is asked, H., the teachings of which are cited in the text S. S. Sawhney、C. Sawhney, C. P. P. PathakおよびJ. Pathak and J. A. A. Hube Hube
ll、Macromolecules、1993、26,581−587に記載の生物崩壊性ハイドロゲル類、ポリヒアルロン酸類、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ無水物類、ポリアクリル酸、アルギネート、キトサン、ポリ(メチルメタクリレート類)、ポリ(エチルメタクリレート類)、ポリ(ブチルメタクリレート)、ポリ(イソブチルメタクリレート)、ポリ(ヘキシルメタクリレート)、ポリ(イソデシルメタクリレート)、ポリ(ラウリルメタクリレート)、ポリ(フェニルメタクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、ポリ(イソプロピルアクリレート)、ポリ(イソブチルアクリレート)、およびポリ(オクタデシルアクリレート)が挙げられる。 ll, Macromolecules, biological disintegration hydro gels according to 1993,26,581-587, polyhyaluronic acids, casein, gelatin, glutin, polyanhydrides, polyacrylic acid, alginate, chitosan, poly (methyl methacrylates) , poly (ethyl methacrylates), poly (butyl methacrylate), poly (isobutyl methacrylate), poly (hexyl methacrylate), poly (isodecyl methacrylate), poly (lauryl methacrylate), poly (phenyl methacrylate), poly (methyl acrylate) , poly (isopropyl acrylate), poly (isobutyl acrylate), and poly (octadecyl acrylate) and the like. したがって、本発明は、医薬としての用途のための式Iの薬剤の組成物、前記医薬を調製するための方法および前記医薬をインビボにおいて徐放性とするための方法を提供する。 Accordingly, the present invention provides a method for the composition of the agent of Formula I for use as a medicament, in the methods and the pharmaceutical in vivo for the preparation of the pharmaceutical sustained release. 【0095】 他の運搬系には、時間を区切った放出、遅延放出または持続放出運搬系が含まれる。 [0095] Other delivery systems, release separated the time, include delayed release or sustained release delivery systems. 上記系類は、本発明の薬剤の反復投与を避けることができ、対象ならびに医師にとっての利便性を高める。 The system such can avoid repeated administrations of the drug of the present invention, increasing convenience to the subject and the physician. 多くの種類の放出運搬系が利用可能であり、当業者に公知である。 Many types of release delivery systems are available and known to those skilled in the art. それらには、上述の高分子性系ならびにポリ(ラクチドーグリコリド)、コポリオキサレート類、ポリカプロラクトン類、ポリエステルアミド類、ポリオルソエステル類、ポリハイロドキシ酪酸、およびポリハイドライド類が含まれる。 They include the above-described polymeric systems, as well as poly (lactide over glycolide), copoly oxalate acids, polycaprolactones, polyesteramides, polyorthoesters, include Porihairodokishi butyrate and poly hydrides. 先に述べた薬物類含有ポリマー類の微小カプセル類は、たとえば、米国特許5,075,109に記載されている。 Previously microcapsules such drug compounds containing polymers described, for example, it is described in U.S. Patent 5,075,109. 運搬系にはまた、非ポリマー系が含まれ、それらは、コレステロール、コレステロールエステル類のようなステロール類、および脂肪酸類またはモノー、ジーおよびトリグリセリド類のような中性脂肪類を含む脂質類;ハイドロゲル放出系;シラスチック系;ペプチドに基づく系;ワックスコーティング類;従来の結合剤類および賦形剤類を用いた圧縮錠剤類;部分溶融インプラント類等が含まれる。 Also the delivery systems, non-polymeric systems included, they are cholesterol, sterols such as cholesterol esters, and fatty acids or lipids containing mono-, neutral fats such as di- and triglycerides; Hydro gel release systems; includes partially melting the implant, and the like are; silastic systems; wax coatings,; system based on peptide compressed tablets such using conventional binding agents and excipients such. 具体的例には、(a)前記薬剤がマトリックス内部に含有されている崩壊系で米国特許4,452,774、 Specific examples, U.S. Patent collapse system contained in the matrix inside (a) said medicament 4,452,774,
4,675,189および5,736,152に記載されているようなもの、および(b)活性化合物が制御下速度でポリマーから透過する拡散系で、米国特許3,854,480、5,133,974および5,407,686に記載されているようなものが含まれる。 Such as those described in 4,675,189 and 5,736,152, and (b) a diffusion system the active compound is transmitted from the polymer under the control speed, U.S. Pat. 3,854,480,5,133 include those such as described in 974 and 5,407,686. さらに、ポンプ系のハードウェア運搬系も使用でき、その一部はインプラントのために適応される。 Further, the pump system hardware delivery system can be used, some of which are adapted for implantation. 【0096】 長期徐放性インプラントの使用は、休止状態の転移の存在が疑わしいときのような慢性状態の治療のために特に適している。 [0096] Use of a long-term sustained release implant may be particularly suitable for treatment of chronic conditions, such as when the presence of metastases dormant doubtful. 本文では、長期放出とは前記インプラントが前記活性成分治療レベルを少なくとも30日、少なくとも60日およびさらに好適には数ヶ月間運搬するように構築されかつ配置されていることを意味する。 In this paper, the extended release said implant the active ingredient therapeutic levels for at least 30 days, which means that it is and arranged constructed to carry several months at least 60 days and even more preferred. 長期徐放性インプラント類は当業者に周知であり、上記の放出系の一部を含む。 Long-term sustained release implants such are well known to those skilled in the art, including some of the release systems described above. 【0097】 さらに他の態様では、前記薬剤は、特定組織または腫瘍タイプに特異的な標的化合物を使用することによって、腫瘍のような異常細胞増殖部位を標的とする。 [0097] In yet another aspect, the agent, by using a specific target compound in a particular tissue or tumor types to abnormal cell proliferation moiety, such as a tumor target.
本発明の薬剤は、細胞表面マーカーを優先的に識別する標的化合物を使用することによって、原発性またはある場合には続発性(すなわち転移)病巣を標的とすることができる。 The agents of the present invention, by using cell surface markers preferentially identify target compound, if primary or may be a secondary (ie metastatic) lesions targeted. 前記標的化合物は、本発明の薬剤に共有結合によって直接結合することができる。 The target compound can be directly bonded by a covalent bond to the drug of the present invention. 前記薬剤は、リンカーにより標的化合物に間接的に結合することもできる。 The drug may also be indirectly coupled to the target compound by a linker. これとは別に、前記標的化合物は、たとえば、前記薬剤をカプセル化したリポゾームのような中間化合物と結合または会合させることができる。 Alternatively, the target compound, for example, the agent can be bound or associated with the intermediate compounds, such as liposomes that encapsulate.
リポゾーム類は、インビボまたはインビトロにおけるデリバリベクターとして有用な人工膜容器類である。 Liposomes such are useful artificial membrane containers as the delivery vector in vivo or in vitro. 大きさが0.2−4.0マイクロメータの範囲にある大型の単層容器類(LUV)が大型の巨大分子類をカプセル化できることが明らかになっている。 Large unilamellar containers which size is in the range of 0.2-4.0 micrometers (LUV) that can encapsulate macromolecules such large has become apparent. リポゾーム類は、リポゾームをモノクロ−ナル抗体、糖、糖脂質、またはたんぱく質のような特定リガンドに前記リポゾームを結合させることによって血管細胞壁のような特定組織を標的とできる。 Liposomes such is monochrome liposomes - can monoclonal antibody, sugar, targeted to specific tissues, such as vascular cell wall by binding the liposome to a specific ligand such as glycolipids or proteins. リポゾーム類は、たとえば、LIPOFECTIN TMまたはLIPOFECTACE TMとしてGib Liposomes are, for example, Gib as LIPOFECTIN TM or LIPOFECTACE TM
co BRLから市販されており、N−[1−(2,3ジオレイルオキシ)−プロピル]−N,N、N−トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)およびジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(DDAB)のようなカチオン性脂質類で形成されている。 It is commercially available from co BRL, N- [1- (2,3-dioleyloxy) - propyl] -N, N, cations such as N- trimethylammonium chloride (DOTMA) and dimethyl dioctadecyl ammonium bromide (DDAB) It is formed by sexual lipids. リポゾーム類作製方法は当技術で周知であり、多くの刊行物に記載されてきた。 Liposomes such manufacturing methods are well known in the art, it has been described in many publications. また、リポゾーム類については、Gregoriad In addition, for the liposomes such, Gregoriad
is,G. It is, G. によってTrends in Biotechnology,V. Trends in Biotechnology, V by. 3
,p. , P. 235−241(1985)においてレビューされている。 Have been reviewed in 235-241 (1985). さらに他の態様において、前記標的化合物は、ポリマー、本発明の薬剤および標的化合物を含む微粒子内部においてのように、本発明の薬剤とゆるく会合できる。 In yet another embodiment, the target compound, the polymer, such as in particulate internal comprising a drug and target compounds of the present invention can associate loosely with an agent of the present invention. 【0098】 本発明の方法により有用な標的化合物類は、前記薬剤を腫瘍部位のような異常増殖部位に導くものである。 [0098] Useful targets compounds by the method of the present invention to direct the drug to the abnormal proliferation moiety, such as a tumor site. 選択すべき標的化合物は、腫瘍の性質および転移の組織起源に依存するであろう。 The target compound to be selected will depend on the tissue origin of the tumor properties and metastasis. いくつかの場合において、腫瘍が局在する組織に前記薬剤を標的化することが望ましい。 In some cases, it is desirable to target the drug to the tissue to the tumor is localized. たとえば、乳房組織に特異的な標的化合物を用いることによって、乳房上皮に運搬できる。 For example, by using a specific target compound in the breast tissue, it can be transported to the breast epithelium. 好適な態様において、前記標的は、悪性乳房上皮に特異的である。 In a preferred embodiment, the target is specific to malignant breast epithelium. 悪性乳房上皮に局在できる化合物類の例は、特にエストロゲンおよびプロゲステロン、上皮成長因子(EGF)およびHE Examples of compounds that can be localized to malignant breast epithelium, in particular estrogen and progesterone, epidermal growth factor (EGF) and HE
R−2/neuリガンドであるが、これらに限定されない。 It is a R-2 / neu ligands but not limited thereto. このHER−2/n The HER-2 / n
euリガンドはまた、薬剤を卵巣癌類を標的にするために使用することもできる。 eu ligand also drug ovarian cancer compounds may also be used to target. 卵巣癌類はまた、EGFRおよびc−fmsを発現することが公知である、したがって、いずれかのレセプターに対するリガンド類を使用することによって標的化できた。 Ovarian cancer such also are known to express EGFR and c-fms, therefore, it could be targeted by the use of ligands for either receptor. またマクロファージ類および単球類によって発現されるc−fms The c-fms expressed by macrophages acids and monocytes acids
の場合、卵巣癌を標的とした運搬には、膣坐剤のような局所投与ならびに標的化合物の併用を必要とするであろう。 For, the transportation was ovarian cancer targeting would require the combination of topical administration, as well as the target compound, such as vaginal suppositories. 前立腺癌類は、前立腺特異的抗原(PSA) Prostate cancer such is prostate specific antigen (PSA)
または前立腺特異的膜抗原(PSMA)に結合するペプチド類(例、抗体類または抗体断片類)のような化合物類を用いて、標的にすることができる。 Or peptides which bind to prostate specific membrane antigen (PSMA) (eg, antibodies or antibody fragments such) with compounds such as, can be targeted. 特異的組織に対する前記薬剤の標的化のために使用できる他のマーカー類には、たとえば、肝中におけるHGF、インシュリン様成長因子I、II、インシュリン、OV Other markers such that can be used for targeting of the drug to a specific tissue, e.g., HGF in the liver, insulin-like growth factor I, II, insulin, OV
−6、HEA−125、ヒアルロン酸、コラーゲン、コラーゲンタイプIIIのN末端プロペプチド、マンノース/N−アセチルグルコサミン、アシアロ糖たんぱく質、組織プラスミノーゲン活性化因子、低密度リポプロテイン、癌胎児性抗原;腎細胞におけるアンギオテンシンII、バソプレシン、CD44v6に対する抗体類;ケラチン細胞および皮膚線維芽細胞中において、KGF、超低密度リポプロテイン、RGD含有ペプチド類、コラーゲン、ラミニン;メラノサイト中において、キットリガンド;腸中において、コバラミン固有因子、大腸菌の熱安定性エンテロトキシン;乳房上皮において、ヘレグリン、プロラクチン、トランスフェリン、カドヘリン−IIが挙げられる。 -6, HEA-125, hyaluronic acid, collagen, N-terminal propeptide of collagen type III, mannose / N- acetylglucosamine, asialo glycoproteins, tissue plasminogen activator, low density lipoprotein, carcinoembryonic antigen; in keratinocytes and dermal fibroblasts, KGF, very low density lipoprotein, RGD containing peptides, collagen, laminin; angiotensin II in renal cell, vasopressin, antibodies against CD44v6 during melanocytes, the kit ligand; in the gut cobalamin intrinsic factors, heat-stable enterotoxin of E. coli; in breast epithelium, heregulin, prolactin, transferrin, and a cadherin -II. 特定組織特異的な他のマーカー類も入手可能で、当業者に公知であろう。 Particular tissue specific other markers of any kind available, will be known to those skilled in the art. 【0099】 さらに他の態様において、本発明の薬剤は、線維芽細胞特異的マーカー類のためのリガンド類すなわち結合パートナーにより特に線維芽細胞類を標的とすることもできる。 [0099] In yet another aspect, the agent of the present invention may also be especially fibroblasts such targeted by ligands ie binding partner for fibroblast specific marker compounds. これらのマーカー類の例として、線維芽細胞成長因子類(FGF) Examples of these markers include, fibroblast growth factors, (FGF)
および血小板由来成長因子(PDGF)があげられるが、これらに限定されない。 And platelet-derived growth factor (PDGF) and the like, but not limited thereto. いくつかの態様において、特に本発明の薬剤による阻害を妨害しないFAP− In some embodiments, not specifically interfere with inhibition by drugs of the present invention FAP-
αのための結合ペプチド類を使用することによって、前記薬剤をFAP−αに対して標的化させることが望ましい。 By using the binding peptides for alpha, it is desirable to targeted to FAP-alpha said agent. 上記結合ペプチドのひとつは、モノクローナル抗体F19であり、FAP−α発現反応性間質線維芽細胞の免疫検出にこれまで使用されている。 One of the binding peptide, a monoclonal antibody F19, have been used heretofore to immunodetection of FAP-alpha expression reactive stromal fibroblasts. 【0100】 本発明で有用な薬剤は、推定薬剤がFAP−αの活性を阻害しそれによって細胞増殖を阻害できるかどうかを決定するためのスクリーニングアッセイ法を用いて同定できる。 [0100] agent useful in the present invention, the putative agent can inhibit the activity of FAP-alpha can be identified using the screening assay to determine whether thereby inhibiting cell proliferation. 当初のスクリーニングアッセイは、FAP−α阻害の読み取り手段を有するインおよびインビトロ装置で実施できる。 Original screening assays can be performed in-vitro and apparatus having a reading means for FAP-alpha inhibition. このようなスクリーニングアッセイにおいて、FAP−αを発現するがCD26は発現しない細胞類をFA In such screening assays, but express FAP-alpha CD26 do not express the cell such an FA
P−αのソースとして使用できる。 It can be used as the source of the P-α. これとは別に、組み換えまたは精製FAP− Apart from this, recombinant or purified FAP-
αもまた可溶または結合形状のいずれかで使用できる。 α can also be used in either soluble or bound form. FAP−αを可溶または結合形状のいずれで使用するかの選択は、スクリーニングすべき化合物類の起源に依存することができる。 Selection of whether to use either soluble or bound form a FAP-alpha may be dependent on the origin of the compounds to be screened. たとえば、もしスクリーニングすべき化合物類がファージライブラリ中に存在するならば、可溶性FAP−αを使用することが望ましい。 For example, if the compounds to be screened are present in a phage library, it is desirable to use soluble FAP-alpha. 一方もし前記化合物類が組み合わせ化学技術類によって合成されるならば、 On the other hand if the compounds are synthesized by combinatorial chemistry techniques include,
その際には、結合FAP−αがより適しているであろう。 In that case, binding FAP-alpha would be more suitable. 直接表面結合またはより好適にはFAP−α特異的抗体であるF19に由来するもののような抗FAP Anti FAP such as direct surface coupling or more preferably those derived from F19 a FAP-alpha specific antibody
−α抗体または抗体断片による間接的結合のいずれかによって、FAP−αを9 Either by indirect binding by -α antibody or antibody fragment, FAP-alpha 9
6ウェルプレートに固定できる。 It can be fixed in a 6-well plate. 結合は、室温で2時間インキュベーション後アルブミンまたは血清のような適切な非特異的ブロック剤を含有するリン酸緩衝生理食塩水による洗浄によって、達成する。 Binding by washing with phosphate-buffered saline containing appropriate non-specific blocking agent, such as 2 hours of incubation after albumin or serum at room temperature, to achieve. 重要である洗浄を行った後、基質アラニルプロリル−7−アミド−4−トリフルオロメチル−クマリン(Ala−Pr After important washing, substrate Aranirupuroriru 7- amido-4-trifluoromethyl - coumarin (Ala-Pr
o−NH−F3−Mec;Bachemから入手可能)を前記プレートに添加し、37℃で1時間、100mM Tris/HCl、pH7.8、100mM o-NH-F3-Mec; available from Bachem) was added to the plate for 1 hour at 37 ℃, 100mM Tris / HCl, pH7.8,100mM
NaCl中でインキュベーションする。 Incubated in NaCl. インキュベーション終了時点で、蛍光分析測定を各ウェルについて励起波長390nmおよび発光波長538nmを用いて行う。 In the end of the incubation time, performing fluorescence analysis measurement using an excitation wavelength of 390nm and emission wavelength 538nm for each well. 上記の基質もまた、標題“架橋レセプター類のための多価化合物類およびその使用”で米国特許出願番号第09/290、376を得た1999年4月12日出願の米国特許出願に記載されているように、可溶性FAP−α酵素阻害アッセイに使用できる。 The above substrate is also the title is described in "polyhydric compounds and their use for the crosslinking receptors such" in US Patent Application Serial No. 09 / 290,376 The resulting 1999 April 12 US Patent Application and that way, can be used in soluble FAP-alpha enzyme inhibition assay. 【0101】 上述の操作は、阻害スクリーンの制御を示している。 [0102] The above-described operation is a control of inhibition screen. 阻害スクリーンを実施するため、式Iの薬剤をFAP−αと5−10分間37℃でインキュベーション後、前記基質を導入する。 For carrying out the inhibition screen, after incubation of the drug of Formula I in FAP-alpha and 5-10 min 37 ° C., introducing the substrate. 前記酵素反応は上述のようにして進行し、蛍光測定値を読み取り値として用いる。 The enzyme reaction proceeds as described above, using a fluorescence measurement as reading. 蛍光量の低下は阻害剤を示唆する。 Decrease in fluorescence amount suggests inhibitor. これとは別に、前記読み取り値は、蛍光変化速度の動態解析値となることができ、速度が遅いのは、阻害剤を示唆する。 Alternatively, the readings may be a kinetic analysis value of fluorescence change speed, the speed is low, suggesting inhibitor. 【0102】 いったんFAP−αをインビトロでプレスクリーニングし、それらをインビトロおよびインビボにおける増殖アッセイ類で試験する。 [0102] Once prescreened the FAP-alpha in vitro and tested them in proliferation assays such in vitro and in vivo. インビトロ増殖アッセイ類は、FAP−α発現細胞類の増殖速度に及ぼす式I化合物類の効果を分析できた。 In vitro proliferation assays compounds were able to analyze the effects of Formula I compounds on the growth rate of the FAP-alpha expressing cells such. これらのアッセイにおいて、増殖は、トリチウム標識チミジン取り込みによってまたは簡便には細胞計数によってのいずれかで測定できる。 In these assays, proliferation, conveniently or by tritiated thymidine incorporation can be measured by either by cell counting. 癌腫細胞系統は、これらの細胞類が一般的にFAP−α陰性であるので、これら種類のインビトロアッセイのためには適していない。 Carcinoma cell line, since these cells such is a generally FAP-alpha-negative, not suitable for these types of in vitro assays. これとは別に、FAP−αプロテアーゼ活性のインビトロまたはインビボ阻害またはインビトロにおける脈管形成阻害もまた、使用できた。 Alternatively, angiogenesis inhibition in vitro or in vivo inhibition or in vitro FAP-alpha protease activity was also available. 脈管形成阻害のためのアッセイ系は当技術で公知であり、米国特許5,854,221および5,639、725において記載されており、その全内容は本文で参考として引用する。 Assay system for angiogenesis inhibition are known in the art, U.S. have been described in patents 5,854,221 and 5,639,725, the entire contents of which hereby incorporated by reference in the text. インビボアッセイ系は、マウスにおいて通常は悪性細胞系統を肺または足蹠のようなあらかじめ定めた局所に注入することによって、適切な実験腫瘍を最初に誘導することを含む。 In vivo assay system, typically includes inducing malignant cell lines by injecting predetermined localized, such as lung or footpad, first the appropriate experimental tumors in mice. 前記腫瘍の埋め込みおよび成長の後、通常は同様にある時間的期間および異なる投与量で試験すべき薬剤をマウスに投与する。 After implantation and growth of the tumor, usually administering the agent to be tested at the time period and different doses in the same manner into mice. このアッセイの終点で、特に腫瘍成長と転移の存在の観点からマウスを分析する。 At the end of this assay, in particular analysis of mice in terms of the presence of tumor growth and metastasis. 薬剤の予防的効果を調べることを目的にしたアッセイ系では、前記薬剤を腫瘍細胞系統注入に時間的に極めて近接させて投与できる。 In the assay system that was intended to investigate the prophylactic effect of the drug, the drug can be administered temporally close proximity to the tumor cell lines implanted. このようにして、前記薬剤が腫瘍形成を全て防止できるかを決定できる。 In this manner, it can determine whether the drug can be prevented any tumor formation. これらのアッセイ系は、下記の実施例中でさらに詳細に記載されている。 These assay systems are described in more detail in the following examples. 【0103】 造血刺激に対する増殖阻害を促進する化合物および投与量、投与計画および投与経路を含む投与法類を同定するには、上記アッセイ類の結果を、内容をその全体として参考として引用する標題“造血刺激”の1999年5月3日出願の米国特許出願番号09/304,199において先に記載された造血刺激アッセイ類と比較することを含む。 [0103] Compounds and doses that promote the growth inhibition of hematopoiesis stimulation to identify administration such comprising dosing regimen and route of administration, the title to cite the results of the above assays include, by reference the contents in their entirety " comprising comparing the hematopoietic stimulation assay such as described above in 1999 may 3, U.S. Patent application No. 09 / 304,199, filed hematopoietic stimulation ". 【0104】 本発明は、下記の実施例と参照してさらによく理解されるであろう。 [0104] The present invention will be better understood with reference with the following examples. これらの実施例は、しかし、本発明の態様を例示することを単に意図したものである、本発明の範囲を限定することを意図していない。 These examples, however, are merely intended to illustrate aspects of the present invention and are not intended to limit the scope of the present invention. 本文で明らかにした全特許類、特許出願類、参考文献類および他の文書類は、 All patents such revealed in the text, patent applications such refs acids and other documents such is
それらの全体を本文で参考として引用している。 In their entirety in the text are incorporated by reference. 【0105】 例実施例1: この実施例は、FAP−αプロテアーゼ活性とFAP−α陽性CD26/DP [0105] Example 1: This example, FAP-α protease activity and FAP-α-positive CD26 / DP
PIV陰性ラットおよびヒト間質細胞からのサイトカイン分泌を阻害するためのPT−100(すなわち、ValboroPro)の使用を例示している。 PT-100 to inhibit cytokine secretion from PIV negative rat and human stromal cells (i.e., ValboroPro) illustrates the use of. 材料および方法 ラット間質培養物類細胞起源 MATERIALS AND METHODS Rat stromal cultures such cell origin. 8−12週齢の雌性野生型CD26陽性(CD26+)およびCD2 8-12-week-old female wild type CD26-positive (CD26 +) and CD2
6陰性(D−)フィッシャーラット(Charles River Labs. 6 negative (D-) Fisher rats (Charles River Labs.
、日本)骨髄。 , Japan) bone marrow. 骨髄調製 Bone marrow preparation. 骨髄は、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(D−PBS)によって、 Bone marrow, by Dulbecco's phosphate buffered saline (D-PBS),
21ゲージ針と10mlのシリンジを用いて各大腿、けい骨およびはい骨から洗い出した。 Each thigh with a syringe of 21-gauge needle and 10ml, was washed out from the tibia and yes bone. 除去後、この骨髄をすぐに前記の針で吸引し、単一細胞懸濁液を調製した。 After removal, the bone marrow was aspirated by the needle immediately to prepare a single cell suspension. この細胞類を無菌PBSで2回洗浄した後、Sigmaから入手可能な新鮮希釈10 −6 M ハイドロコーチゾンを添加したStem Cell Tec After the cells such were washed twice with sterile PBS, Stem Cell Tec addition of fresh dilution 10 -6 M hydrocortisone, available from Sigma
hnologiesから入手可能なMyeloCult H5100長期培養( MyeloCult available from hnologies H5100 long-term culture (
LTC)培地に再懸濁させた。 And resuspended in LTC) medium. 接着性骨髄間質細胞培養物の樹立 Establishment of adherent bone marrow stromal cell cultures. 1−2×10 −7細胞類を、10mlのLT 1-2 × 10 -7 cells such, 10ml of LT
C培地を含有するT25フラスコ(コーニング)に接種し、空気中100%湿潤化5%CO 中で37℃でインキュベーションした。 Containing C medium was inoculated into a T25 flask (Corning), and incubated at 37 ° C. in 100% humidified 5% CO 2 in air. 1週後、この培地の半分を新鮮培地と交換し、約1週間、集密細胞層が形成されるまでインキュベーションした。 After 1 week, half of the medium was replaced with fresh medium, about 1 week, and incubated until confluent cell layer is formed. PT−100インキュベーション PT-100 incubation. 接着性間質細胞類を、トリプシン−EDTA The adherent stromal cells such as trypsin -EDTA
(Life Technologies、Inc.)消化によってフラスコから除去し、無菌PBSで1回洗浄し、1×10 /mlの長期培地に再懸濁させた。 (Life Technologies, Inc.) Was removed from the flask by digestion, washed once with sterile PBS, and resuspended in long-term culture of 1 × 10 5 / ml. 細胞1mlを12ウェル組織培養処置プレートの各ウェルに接種した。 Cell 1ml was inoculated into each well of a 12 well tissue culture treated plates. PT− PT-
100は、培地で希釈しすぐに適当な濃度(10 −1乃至10 −8 M)の間質細胞に添加し、この培養物を空気中100%湿潤化5%CO 中で37℃でインキュベーションした。 100 was added to stromal cells immediately appropriate concentration diluted in medium (10 -1 to 10 -8 M), incubated the culture at 37 ° C. in 100% humidified 5% CO 2 in air did. 上清採取 Supernatants collected. 前記上清類を1日または2日間のインキュベーションの後間質細胞から採取し、すぐにアッセイするかまたは−20℃で保存するかのいずれかとした。 Wherein the Shinrui taken from stromal cells after incubation for 1 day or 2 days, was either save Immediately or -20 ° C. assayed. ELISA ELISA. 前記上清類を、市販ELISAキット(Biosource In Said on Shinrui, commercial ELISA kits (Biosource an In
ternational)を用いてIL−6産生をアッセイした。 Ternational) were assayed IL-6 production with. DPPIV様活性アッセイ DPPIV-like activity assay. 上清を間質培養物から除去した後、接着性細胞類をD−PBSで洗浄し、DPPIV様活性をアッセイした。 After removal from the stromal culture supernatant, the adherent cells such were washed with D-PBS, and assayed for DPPIV-like activity. 蛍光原基質Ala−P Fluorogenic substrate Ala-P
ro−AFCをDPPIV緩衝液(50mM Hepes,140mM NaC DPPIV buffer ro-AFC (50mM Hepes, 140mM NaC
l)で10mMの保存原液から1mMまでアッセイ前に直接希釈した。 It was directly diluted prior to assay from 10mM of storage stock up to 1mM in l). 緩衝液1 Buffer 1
ml当たり1mM原液の30マイクロリットルを加え、間質細胞類を希釈基質1 30 microliters per ml 1mM stock added, diluted stromal cells such substrates 1
mlで各ウェル当たり10分間インキュベーションした。 Incubated for 10 minutes per well in ml. 反応は、基質溶液を各ウェルから除去することによって停止し、蛍光分光分析計で測定するかまたは− Reaction, the substrate solution was stopped by removing from each well, or measured by fluorescence spectrophotometer -
20℃で保存した。 It was stored at 20 ℃. 活性は、励起波長400nmおよび発光波長505nmを用いて測定した。 Activity was measured using an excitation wavelength of 400nm and emission wavelength of 505 nm. 【0106】 ヒト間質培養物類 細胞起源 [0106] Human stromal cultures such cell origin. 骨髄は、New England Medical Center、 Bone marrow, New England Medical Center,
Boston、MAおよびボストンのBrigham およびWomen's Boston, of MA and Boston Brigham and Women's
HospitalのRichard Benjamin博士のご厚意によって供与された。 It was provided by courtesy of Richard Benjamin Dr. Hospital. 単核細胞類はフィコール(Ficoll)上で精製し、すぐに使用するかまたは液体窒素中に凍結した。 Mononuclear cells such were purified on Ficoll (Ficoll), frozen or used immediately or in liquid nitrogen. ヒト間質フィーダー層の樹立 Establishment of human stromal feeder layer. 2乃至4×10 ヒト骨髄単核細胞類を20ml 2 to a 4 × 10 7 human bone marrow mononuclear cells such 20ml
のLTC培地を含有するT25フラスコ(コーニング)に接種し、空気中100 Containing LTC medium was inoculated into a T25 flask (Corning), in the air 100
%湿潤化5%CO 中で37℃でインキュベーションした。 And incubated at 37 ° C. in% humidified 5% CO 2. 1週後この培地の半分を新鮮培地と交換し、約1週間、集密細胞層が形成されるまでインキュベーションした。 After one week the half of the medium was replaced with fresh medium, about 1 week, and incubated until confluent cell layer is formed. MyeloCult H5100長期培養(LTC)培地は、Stem Cel MyeloCult H5100 long-term culture (LTC) medium, Stem Cel
l Technolohiesから入手でき、12.5%ウマ血清、12.5% It can be obtained from l Technolohies, 12.5% ​​horse serum, 12.5%
ウシ胎児血清、0.2mM 1−イノシトール、20mM葉酸、10 −1 2− Fetal bovine serum, 0.2 mM 1-inositol, 20 mM folic acid, 10 -1 2
β−メルカプト−エタノール、α−MEM中2mM L−グルタミンを含有している。 β- mercapto - ethanol, containing an in alpha-MEM 2 mM L-glutamine. 使用に先立ち、Sigmaから入手可能な新鮮希釈10 −6 M ハイドロコーチゾンを添加した。 Prior to use, the addition of fresh diluted 10 -6 M hydrocortisone, available from Sigma. ヒト細胞のELISA ELISA of human cells. 培養した上清を高感度ELISA(R+Dシステムズ) The culture supernatant was highly sensitive ELISA (R + D Systems)
のためにアッセイした。 They were assayed for. ヒト細胞表面染色 Human cell surface staining. 樹立したヒト骨髄間質細胞類の表現型をCD26およびFA The phenotype of established human bone marrow stromal cells such CD26 and FA
Pアルファに特異的なモノクローナル抗体類による免疫蛍光染色とその後の蛍光活性化細胞ソーティング(FACscan、Becton Dickinson Immunization with specific monoclonal antibodies to P-alpha staining and subsequent fluorescence-activated cell sorting (FACscan, Becton Dickinson
)を用いて決定した。 ) Was determined using. FAPアルファは、ビオチン化モノクローナル抗ヒト抗体(IgG1イソタイプ)とその後ストレプトアビジン−フルオレセインイソチオシアニン(SA−FITC)を用いて染色した。 FAP alpha, biotinylated monoclonal anti-human antibody (IgG1 isotype) and then streptavidin - were stained with fluorescein isothiocyanate cyanine (SA-FITC). 前記抗体は、ハイブリドーマF The antibody, the hybridoma F
19(ATCC)からの培養上清類を用いてプロテインG上で精製し、ビオチニル−p−ニトロフェニルエステル(Sigma)を用いてビオチン化した。 19 by using the culture Shinrui from (ATCC) was purified on protein G, was biotinylated using biotinylated -p- nitrophenyl ester (Sigma). CD CD
26は、サイクローム(Cychrome)またはフィコエリスリン(Phys 26, Sai chrome (Cychrome) or phycoerythrin (Phys
coerythrin)抗ヒトCD26(クローンMA261)で染色した。 coerythrin) were stained with anti-human CD26 (clone MA261). マウスIgG1(Pharmigen)は、陰性対照として使用した。 Mouse IgG1 (Pharmigen) was used as a negative control. ヒトおよびラット細胞のためのPT−100インキュベーション、上清採取およびDPPIV様活性アッセイは、同一方法で実施した。 PT-100 incubation for human and rat cells, supernatants harvested and DPPIV-like activity assays were carried out in the same way. 【0107】 結果:表1は、CD26を欠失しているラット骨髄間質細胞上で正常DPPIV様活性を示した3つの代表的実験を示している。 [0107] Results: Table 1 shows the three typical experiments showed normal DPPIV-like activity on the rat bone marrow stromal cells lacking CD26. このDPPIV様活性はPT−10 The DPPIV-like activity is PT-10
0によって強力に阻害される。 It is strongly inhibited by 0. 骨髄間質細胞類は、フィッシャーのD+およびD Bone marrow stromal cells such is Fisher D + and D
−ラットの長骨から樹立され、PT−100存在下または不在下で2日間培養した。 - established from the long bones of rats were cultured for 2 days under PT-100 the presence or absence. 細胞は、材料および方法の章に記載してあるようにDPPIV様活性をアッセイした。 Cells were assayed for DPPIV-like activity as are described in the chapter Materials and Methods. DPPIV様活性は速度として示されており、PT−100によるプロテアーゼ活性阻害の百分率は、“非処理”対照に対して相対的に計算する。 DPPIV-like activity is shown as the speed, the percentage of the protease activity inhibition by PT-100, the computed relative to "untreated" control. 【0108】 【表1】 [0108] [Table 1] 【0109】 図1は、インビトロ培養物中のPT−100に対するフィッシャーのD+およびD−ラットおよび骨髄間質細胞の応答を比較し示した。 [0109] Figure 1 shows comparison of the response of the Fisher D + and D- rats and bone marrow stromal cells to PT-100 in vitro culture. 類似レベルのIL−6 Similar level IL-6
が、D+およびD−ラットの骨髄間質細胞から分泌される。 But it is secreted from bone marrow stromal cells of D + and D- rats. さらに、両系統に対するIL−6レベルは、PT−100添加によって増大した。 Furthermore, IL-6 levels for both strains was increased by PT-100 added. 骨髄間質細胞類は、3匹のD+およびD−フィッシャーラットの長骨から材料および方法で記載したようにして樹立した。 Bone marrow stromal cells such were established as described in materials and methods from the long bones of three animals D + and D- Fisher rats. 前記の間質細胞類を、指示濃度のPT−100存在下または不在下で2日間インキュベーションした。 Stromal cells such said were incubated for 2 days at PT-100 in the presence or absence of the indicated concentrations. 培養上清におけるIL−6レベルは、ELISAによって決定した。 IL-6 levels in culture supernatants were determined by ELISA. 【0110】 ヒト骨髄間質細胞類の蛍光活性化細胞ソーティング(FACS)挙動を図2に示した。 [0110] showed fluorescence activated cell sorting (FACS) Behavior of human bone marrow stromal cells such in FIG. 細胞表面CD26を欠失しているがDPPIV様たんぱく質FAP−α Although lacking the cell surface CD26 DPPIV-like proteins FAP-α
を発現するヒト間質細胞類を樹立できる。 It can establish human stromal cells such that express. 間質細胞類は、ヒト志願者の骨髄から材料および方法で記載したようにして樹立した。 Stromal cells such were established as described in materials and methods from the bone marrow of human volunteers. 培養細胞類はトリプシン消化によって除去し、CD26およびFAP−αの表面発現を免疫蛍光染色および細胞ソーティングによってアッセイした。 Cultured cells such were removed by trypsin digestion, the surface expression of CD26 and FAP-alpha was assayed by immunofluorescence staining and cell sorting. FAP−α(FL1)およびCD26(F FAP-α (FL1) and CD26 (F
L2)のFACS挙動をヒストグラムとして示してある。 It is shown FACS behavior L2) as a histogram. この実験に使用した陰性対照は、ビオチン化マウスマウスIgG1/SA−FITCおよびサイクロームマウスIgG1(一番上のパネル類)であった。 Negative controls used in this experiment was a biotinylated mouse-mouse IgG1 / SA-FITC and cyclic chrome murine IgG1 (top panel class). FAP−αは、ビオチン化F FAP-α is, biotinylated F
19によって染色した後、SA−FITCにより二次的に染色した。 After staining by 19, and stained secondarily by SA-FITC. CD26は、PEマウス抗ヒトCD26によって染色した。 CD26 were stained by PE mouse anti-human CD26. 【0111】 図3は、FAPを発現するがCD26を発現しない初代ヒト間質細胞がPT− [0111] Figure 3 is primary human stromal cells express the FAP do not express CD26 PT-
100に応答したことを示している。 It is shown that in response to 100. FACS分析によって決定したようにCD CD as determined by FACS analysis
26を欠失しているがFAP−αを発現するヒト骨髄細胞はPT−100によって強烈な刺激を受け、G−CSFを放出した。 Human bone marrow cells 26 are deleted for expressing FAP-alpha undergoes intense stimulated by PT-100, and released G-CSF. 無処置細胞と会合したDPPIV DPPIV in association with non-treated cells
様活性はPT−100によって阻害された。 Like activity was inhibited by PT-100. 間質細胞類は、材料および方法のところで記載したように、ヒト健常者の骨髄から樹立した。 Stromal cells such, as described at the Materials and Methods, was established from a healthy human bone marrow. この間質細胞類は、指示濃度のPT−100存在下または不在下で2日間インキュベーションし、培養上清は、IL−6レベルまたはDPPIV様活性を材料および方法で記載したようにアッセイした。 The stromal cells such are incubated for 2 days in PT-100 in the presence or absence of the indicated concentrations, the culture supernatants were assayed as described IL-6 levels or DPPIV-like activity in the Materials and Methods. 【0112】 実施例2:この実施例は、マウスモデルにおけるPT−100(すなわち、Va [0112] Example 2: This example, PT-100 in a mouse model (i.e., Va
l−boro−Pro)の抗腫瘍活性を例示している。 Illustrates a l-boro-Pro) of the anti-tumor activity. 経口投与PT−100は、B16メラノーマおよびWEH1−164線維肉腫の両者の成長をマウスにおいて有意に阻害する。 Oral administration PT-100 significantly inhibited in mice both growth of the B16 melanoma and WEH1-164 fibrosarcoma. 高転移性B16−F0腫瘍は、C57Bl/64マウスに対して皮下(s.c Highly metastatic B16-F0 tumors, subcutaneous against C57B1 / 64 mice (s.c
. )に埋め込んだ。 Embedded in). PT−100投与は、触知可能な腫瘍類が明瞭である第8日に開始した。 PT-100 administration was initiated on day 8 palpable tumors such is clear. 腫瘍容積は、第8、12および15日に測定した。 Tumor volume was measured on 8, 12 and 15 days. データを図4に示した。 The data shown in FIG. 10および40マイクログラムのPT−100を第8日から第14日まで1日2回経口投与(p.o.)したマウスにおいて、生理食塩水処置対照マウスに比べて腫瘍成長は顕著に阻害された。 In 10 and 40 micrograms of PT-100 to day 8 day 14 until day orally twice from (p.o.) to mice, tumor growth compared to saline-treated control mice is significantly inhibited It was. 高用量160マイクログラムのPT− High dose 160 micrograms PT-
100を2日間だけすなわち第8日および第9日に投与すると、同様に腫瘍成長抑制に効果的であった。 The administration 100 only 2 days That day 8 and day 9, was effective Likewise tumor growth inhibition. 図4の実験において、各実験群は動物10匹とした。 In the experiment of FIG. 4, each experimental group was 10 animals. 【0113】 WEH1−164線維肉腫による類似の実験は、PT−100が樹立されたs [0113] WEH1-164 similar by fibrosarcoma experiments, s that PT-100 has been established
. c. c. 腫瘍の成長を抑制できることを明らかにした。 It revealed that can suppress the growth of tumors. さらに、PT−100投与をWEH1−164の第2日インプラント後まもなく開始すると、腫瘍成長が阻害されただけでなくある割合の腫瘍が壊死性となり見かけ上完全に退縮することがわかった。 Further, the PT-100 administered starts shortly after the second day implants WEH1-164, the percentage of tumors that not only tumor growth was inhibited was found to completely regressed apparently become necrotic. したがって図5の実験において、記録された腫瘍容積の大幅な減少は一部において、PT−100処理群類(1群当たり10匹のレプリケート動物類)のそれぞれのマウスにおいて触知可能な腫瘍が存在していないことに起因していた。 Thus, in the experiment of FIG. 5, the significant decrease some of the recorded tumor volume, there is palpable tumors in each mouse of PT-100 treated group compounds (ten replicate animals such per group) It was due to the fact that not. たとえば、5マイクログラム投与量のPT−100のb. For example, the 5 micrograms doses PT-100 for b. i. i. d. d. 投与による処置を受けたマウスにおいて、前記動物中6匹が検出可能なs. In mice received treatment with administration, the six animal is detectable s. c. c. 腫瘍を全く有していなかった。 It did not have any tumor. 実験群類のマウスのPT−100処置は、図5のデータが記録された日である第20日に停止した。 PT-100 treatment of mice in the experimental group such was stopped to the 20th day is the day when the data of FIG. 5 has been recorded. これらのマウスは現在WEH1− These mice current WEH1-
164インプラント後第30日までモニターされており、現時点で、第20日において腫瘍をまったく有していないと記録されたマウスのいずれにおいても検出可能なs. 164 are monitored until day 30 post-implant, currently, detectable s in any of the mice was recorded as not having any tumor in the first 20 days. c. c. 腫瘍を発生していなかった。 The tumors did not occur. 【0114】 実施例3:本発明の化合物類のインビボ効果類を、当業者に公知の種々の動物モデルによってアッセイできる。 [0114] Example 3: The compounds in vivo effects such the present invention can be assayed by various known animal models to those skilled in the art. 一般的に、上記アッセイ類は、マウスまたは好適にはヒト起源の癌腫細胞系統をマウスコホートに注入することを含む。 Generally, the assays such is the mouse or preferably comprises injecting a carcinoma cell lines of human origin mouse cohort. 細胞系統の増殖速度によって求めた数日間の継代後、腫瘍大きさ、転移度および腫瘍部位周辺の領域への細胞浸潤のようなパラメータ類を評価する。 After passage of several days as determined by the growth rate of the cell line, the tumor size is assessed metastasis size and parameters, such as cell infiltration into the area around the tumor site. ほとんどの実験類において、実験マウス2群を調べる。 In most experiments such checks experimental mice two groups. 第1の対照群に対しては前記細胞系統のみを与え式Iの薬剤はまったく与えず、第2の試験群に対しては、PT−100のような式Iの薬剤は少なくとも1種与える。 For the first control group agent the cell line only given formula I is not given at all, for the second test group, the agent of formula I as PT-100 gives at least one. この第2群を2−3の亜群にわけ、各亜群には、前記薬剤を好適には1日当たり10マイクログラムと100マイクログラムの間の異なる投与量で10−20日間与える。 It divided the second group to subgroups 2-3, each subgroup, the drug preferably a give 10-20 days with different doses of between 1 day 10 micrograms and 100 micrograms. こうした日々において、対照群には、活性薬剤をまったく含まないベヒクルのみを含有する対照投与量類を投与するであろう。 In such daily to the control group, will administer the contrast dose such containing only vehicle containing no active agent at all. 腫瘍成長および臓器特異的転移の評価は、調べた腫瘍タイプにより変化するであろう。 Evaluation of tumor growth and organ-specific metastasis, will vary with tumor type studied. 前記薬剤の転移拡散または発生におよぼす影響を決定することを目的にしたさらに他のアッセイ系類において、前記薬剤は、悪性細胞の接種時点またはそのまもなく後投与される。 In yet other assay systems such was aimed to determine the effects on the metastatic spread or development of the agent, the agent is administered post-inoculation time or shortly malignant cells. 同様に、前記薬剤は、接種後投与できるが、腫瘍塊が完全に発生する前である。 Similarly, the agent can be administered after the inoculation, a prior tumor mass occurs completely. これらのようにして、薬剤の異なる悪性成長および転移段階に及ぼす影響を試験できる。 And these so, it can be tested for effects on malignant growth and transition phase different drugs. 【0115】 下記は、種々の上皮癌類を調べるための異なるインビボモデル系の例である。 [0115] The following are examples of different in vivo model system to investigate the various epithelial cancers such.
肺癌:肺癌のひとつの上記例では、M109マウス肺腫瘍細胞系統を同系マウス中に皮下わき腹注入を含む。 Lung: In one of the examples of lung cancer, including subcutaneous flank injection of M109 murine lung tumor cell lines in syngeneic mice. 細胞系統注入後第4日から第8日までのそれぞれにおいて、マウスは、本発明の化合物類の単回ボーラス1日投与量を尾静脈注入によって受ける。 In each of the fourth day after cell line injection until day 8, mice, a single bolus daily dose of compounds of the present invention receives by tail vein injection. 本発明の化合物類は、レシピエント環境と化合物の安定性の両者と生理的に両立できる担体溶液中で調製し投与する。 Compounds of the present invention, prepared and administered in a carrier solution which can stability of both the physiologically compatible recipient environment compound. 好適な担体溶液は、アルブミンのような担体たんぱく質を有するD−PBSである。 Suitable carrier solutions is D-PBS with carrier proteins such as albumin. マウスは、細胞系統注入後第4日および阻害化合物類の投与後2日間隔で屠殺する。 Mice are sacrificed at 2 day intervals after the administration of the fourth day and inhibitor compounds after cell line injection. 腫瘍を摘出し重量を計る。 It was excised tumor weighing. 測定データは、レシピエントマウスの初期体重に対して標準化できる。 Measurement data can be normalized to the initial weight of the recipient mice. これとは別に、移植可能な腫瘍系統が総マウス体重に対して再現可能で有意な影響を引き起こす程度に成長できるならば、その際には、レシピエントを屠殺する必要はない。 Apart from this, if the transplanted tumors system can grow to such an extent that causes a reproducible and significant effect on the total body weight of mouse, in that case, it is not necessary to slaughter the recipient. この読み取り系では、第0日から毎日マウス体重秤量を開始し( In this reading system, to start the mouse body weight weighed every day from day 0 (
すなわち、細胞系統の導入前)、腫瘍負荷を求め、さらに注入化合物(類)の腫瘍負荷におよぼす影響を評価した。 That is, prior to the introduction of cell lines), determine the tumor burden, and further evaluate the effect on the tumor burden of the injection compound (s). 腫瘍塊は、実験中および第0日におけるマウス身体質量における差によって計算できる。 Tumor mass can be calculated by the difference in mouse body weight during the experiment and day 0. 担体たんぱく質を有する担体溶液のみを与える対照マウスの測定値を用いて、あらゆる非関連体重増加について標準化するであろう。 Using measurements of control mice receive only carrier solution having a carrier protein would normalized for any unrelated weight gain. 【0116】 結腸癌:実験的にマウスにおいて誘発したヒト結腸直腸腫瘍類におよぼす試験薬剤の影響は、ヌードマウスに対してCOLO205、C−1H、26M3.1. [0116] Colon cancer: the effect of the test agent on human colorectal tumors such that induced in experimental murine, COLO205 against nude mice, C-1H, 26M3.1.
、CT−26、LS174TおよびHT29のようなヒト結腸腫瘍細胞系統を上記に述べたのと類似方法で移植することによって、誘発できる。 The human colon tumor cell lines such as CT-26, LS174T and HT29 by implanting in a similar manner as described above, can be induced. これらのモデルにおいて、盲腸周囲腫瘍成長、脈管形成、腹水および肝転移は、試験化合物類が活性であるか確認するための適切な読み取り値である。 In these models, cecal surrounding tumor growth, angiogenesis, ascites and hepatic metastases, test compounds are suitable readings for confirming whether it is active. メラノーマおよび転移メラノーマ:メラノーマ細胞系統(例、B16およびSK Melanoma and metastatic melanoma: melanoma cell line (e.g., B16 and SK
MEL)は、腹腔内にまたは静脈内にまたは直接足蹠にのいずれかによって投与する。 MEL) is administered by either the on or directly footpad or intravenously intraperitoneally. 原発腫瘍成長、生存時間、腫瘍チャレンジに対する耐性、メラノーマ腫瘍類に特徴的な細胞性浸潤、および腫瘍脈管形成度はすべて、評価できる重要なパラメータ類である。 Primary tumor growth, survival time, resistance to tumor challenge, characteristic cellular infiltration into melanoma tumors such, and all tumor angiogenesis index is an important parameter class that can be evaluated. あるメラノーマモデルでは、肺への転移は、原発腫瘍を手術で除去した後容易に観察できる。 In one melanoma model, metastasis to the lung can be readily observed after surgical removal of primary tumor. 卵巣癌:JAMのようなヒト卵巣癌細胞系統類を重篤な併発免疫不全(SCID Ovarian Cancer: human ovarian cancer cell lines such severe complications immunodeficiency such as JAM (SCID
)マウスに投与する。 ) Administered to mice. 21日後、腫瘍成長は一般的に樹立され、この時点以降の試験薬剤の影響をベヒクル単独の場合と比較できる。 After 21 days, tumor growth is generally established, the effect of the test agent after this point can be compared to that of vehicle alone. 乳癌:MDA−MB−231のような乳癌細胞系統類は、好適にはマウスの左心室に注入される。 Breast Cancer: Breast cancer cell lines, such as MDA-MB-231, preferably is injected into the left ventricle of mice. 多くの乳癌は骨に転移する。 Many of breast cancer spreads to the bones. 接種後約4週で、試験薬剤の投与効果と同様に、腫瘍類および骨転移を評価できる。 In about 4 weeks after inoculation, as with administration effect of a test agent, tumor acids and it can evaluate bone metastases. 扁平細胞癌:ヒト基底細胞様扁平細胞癌細胞類またはHTB−1のような樹立された腫瘍系統類を皮下または粘膜下のいずれかによってマウスに投与する。 Squamous cell carcinoma: administering an established tumor lines, such as human basal cell-like squamous cell carcinoma cells such or HTB-1 in mice by either under subcutaneous or mucosal. 原発腫瘍成長のために十分な時間を与えた後で、マウスに試験または対照調製物を投与し、試験薬剤の上記パラメータ類におよぼす効果を求める。 After allowing sufficient time for the primary tumor growth, administration of test or control preparation in mice, determine the effect on the parameters such test agent. 【0117】 これらのアッセイで有用な他の移植可能な細胞系統類には、NCI−H522 [0117] Other implantable cell lines that are useful in these assays, NCI-H522
肺腫瘍細胞系統(ヌードマウスレシピエント類)、ヒトSKOV3細胞系統、およびM5076細胞系統が挙げられるがこれらに限定されない。 Lung tumor cell lines (nude mice recipient acids), human SKOV3 cell lines, and M5076 but cell lines include, but are not limited to. 【0118】 これまで述べたことはある好適な態様の詳細な説明であるに過ぎないことを理解されたい。 [0118] It is to be understood that only is the details of the preferred embodiments described in what has been said so far. したがって、種々の改変ならびに同等物が本発明の精神および範囲から逸脱することなく作成できることは、当業者に明らかであるはずである。 Accordingly, various modifications and equivalents can be made without departing from the spirit and scope of the invention should be apparent to those skilled in the art. 付属の請求の範囲はこうした改変の全てを包含することを意図している。 The appended claims are intended to cover all such modifications. この出願で述べた全ての参考文献類、特許類および特許公報類は、本文でその全体を参考のために引用している。 All references such as described in this application, patent acids and patent publications such cites in its entirety by reference in the text. 【図面の簡単な説明】 【図1A】 インタロイキン−6(IL−6)放出測定によるPT−100に対するフィッシャーD+ラットおよびBM間質細胞類のインビトロ応答を比較したものである。 BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1A Interleukin -6 (IL-6) is obtained by comparing the in vitro response of Fischer D + rats and BM stromal cells such for PT-100 due to the release measurements. 【図1B】 インタロイキン−6(IL−6)放出測定によるPT−100に対するフィッシャーD−ラットおよびBM間質細胞類のインビトロ応答を比較したものである。 1B is a interleukin -6 compares the (IL-6) in vitro response of Fischer D- rats and BM stromal cells such for PT-100 due to the release measurements. 【図2A】 ヒト骨髄間質細胞類によるFAP−αおよびCD26細胞表面発現挙動である。 A FAP-alpha and CD26 cell surface expression behavior of Figure 2A Human bone marrow stromal cells such. 【図2B】 ヒト骨髄間質細胞類によるFAP−αおよびCD26細胞表面発現挙動である。 A FAP-alpha and CD26 cell surface expression behavior of Figure 2B Human bone marrow stromal cells such. 【図2C】 ヒト骨髄間質細胞類によるFAP−αおよびCD26細胞表面発現挙動である。 A FAP-alpha and CD26 cell surface expression behavior of FIG. 2C human bone marrow stromal cells such. 【図2D】 ヒト骨髄間質細胞類によるFAP−αおよびCD26細胞表面発現挙動である。 A FAP-alpha and CD26 cell surface expression behavior of FIG. 2D human bone marrow stromal cells such. 【図3A】 顆粒球―コロニー刺激因子(G−CSF)放出の測定によるFAP−α+CD [Figure 3A] granulocyte - colony stimulating factor (G-CSF) FAP-α + CD by measuring release
26−初代ヒト間質細胞類のPT−100投与量応答である。 26-a PT-100 dose response of primary human stromal cells such. 【図3B】 DPPIV様活性阻害測定によるFAP−α+CD26−初代ヒト間質細胞類のPT−100投与量応答である。 3B is a PT-100 dose response of FAP-α + CD26- primary human stromal cells such by DPPIV-like activity inhibition measured. 【図4】 樹立された皮下B16−F10腫瘍類におよぼすPT−100処置の効果を示す棒グラフである。 4 is a bar graph showing the effect of PT-100 treatment on established subcutaneous B16-F10 tumors such. 【図5A】 注入後第20日におけるインビボにおけるWEHI皮下成長(腫瘍容積の観点から)におよぼすPT−100の効果を示す棒グラフである。 5A is a bar graph showing the effect of PT-100 on WEHI subcutaneous growth in vivo (in terms of tumor volume) in the 20 days after injection. 【図5B】 注入後第20日におけるインビボにおけるWEHI皮下成長(腫瘍重量の観点から)におよぼすPT−100の効果を示す棒グラフである。 5B is a bar graph showing the effect of PT-100 on WEHI subcutaneous growth in vivo (in terms of tumor weight) in the 20 days after injection.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ,UG ,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD, RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,AT, AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA,C H,CN,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DZ ,EE,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM ────────────────────────────────────────────────── ─── of the front page continued (81) designated States EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, I T, LU, MC, NL, PT, SE ), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, K E, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, C H, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM , HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,K G,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT ,LU,LV,MA,MD,MG,MK,MN,MW, MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,S D,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR ,TT,TZ,UA,UG,UZ,VN,YU,ZA, ZW (72)発明者 ミラー,グレン アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 01830、ハーバーヒル、モントクレア ロ ード 112 Fターム(参考) 4C086 AA01 AA02 DA43 MA01 MA04 NA05 NA14 ZB21 ZB26 , HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, K G, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, S D, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, UZ, VN, YU , ZA, ZW (72) inventor mirror, Glen United States Massachusetts 01830, Harbor Hill, Montclair Russia over de 112 F-term (reference) 4C086 AA01 AA02 DA43 MA01 MA04 NA05 NA14 ZB21 ZB26

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 【請求項1】 異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態を有する対象を治療するための方法であって、 このような治療を必要としている対象に対して前記増殖を阻害するために有効な量の薬剤を投与することを含み、ここで該薬剤が式Iの化合物である、前記方法。 A method for treating a subject having a condition characterized by [Claims 1 abnormal mammalian cell proliferation, inhibit the proliferation to a subject in need of such treatment comprising administering an effective amount of an agent for, wherein said agent is a compound of formula I, said process. 【請求項2】 異常哺乳類細胞増殖が腫瘍として発現される、請求項1に記載の方法。 Wherein abnormal mammalian cell proliferation is expressed as a tumor, the method according to claim 1. 【請求項3】 状態が、さらに反応性間質線維芽細胞類の存在を特徴とする、請求項1に記載の方法。 Wherein the state is further characterized by the presence of reactive stromal fibroblasts such method of claim 1. 【請求項4】 異常哺乳類細胞増殖が上皮細胞類中である、請求項1に記載の方法。 4. an abnormal mammalian cell proliferation epithelial cells such in method according to claim 1. 【請求項5】 異常哺乳類細胞増殖が、癌腫、肉腫およびメラノーマからなる群から選択される請求項1記載の方法。 5. The abnormal mammalian cell proliferation, The method of claim 1 wherein is selected from the group consisting of carcinomas, sarcomas and melanomas. 【請求項6】 状態が上皮起源の転移である、請求項1に記載の方法。 6. is a state transition of epithelial origin, the method of claim 1. 【請求項7】 状態が、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌前立腺癌、膵癌、腎癌、肺癌、メラノーマおよび線維肉腫からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 7. state, breast cancer, colorectal cancer, ovarian cancer prostate cancer, pancreatic cancer, kidney cancer, lung cancer is selected from the group consisting of melanoma and fibrosarcoma The method of claim 1. 【請求項8】 状態が、骨および結合組織肉腫類からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 8. A condition is selected from the group consisting of bone and connective tissue sarcomas such method of claim 1. 【請求項9】 薬剤が局所的に投与される、請求項1に記載の方法。 9. agent is administered locally, The method of claim 1. 【請求項10】 薬剤が全身投与される、請求項1に記載の方法。 10. drug is administered systemically, The method of claim 1. 【請求項11】 対象が他に造血刺激を必要とする症状を有していない、 11. The subject does not have symptoms that require hematopoietic stimulation to another,
    請求項1に記載の方法。 The method of claim 1. 【請求項12】 薬剤が、異常増殖細胞塊を除去するための手術と併用され投与される、請求項1に記載の方法。 12. agents, used in conjunction with surgery to remove the abnormal proliferation cell mass is administered The method of claim 1. 【請求項13】 薬剤が、異常増殖細胞塊を除去するための手術を受けた患者に投与される、請求項1に記載の方法。 13. drug is administered to patients who have undergone surgery to remove the abnormal proliferation cell mass The method of claim 1. 【請求項14】 薬剤が、抗癌化合物と併用して投与される、請求項1に記載の方法。 14. medicament is administered in combination with an anti-cancer compound, The method of claim 1. 【請求項15】 薬剤が腫瘍を標的とする、請求項1に記載の方法。 15. agents to target tumors The method of claim 1. 【請求項16】 対象が正常造血活性を有している、請求項1に記載の方法。 16. The subject has a normal hematopoiesis activity The method of claim 1. 【請求項17】 対象がHIV陰性である、請求項1に記載の方法。 17. The subject is HIV-negative, the method according to claim 1. 【請求項18】 薬剤が、Val−boro−Proである、請求項1に記載の方法。 18. the medicament is Val-boro-Pro, the method according to claim 1. 【請求項19】 異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態を有する対象における脈管形成を阻害するための方法であって、 このような治療を必要としている対象に対して異常増殖細胞塊中における脈管形成を阻害するために有効な量の薬剤を投与することを含み、ここで該薬剤が式Iの化合物である、前記方法。 19. A method for inhibiting angiogenesis in a subject having a condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation, vascular in abnormally proliferating cell mass in to a subject in need of such treatment comprising administering an effective amount of an agent to inhibit tube formation, wherein said agent is a compound of formula I, said process. 【請求項20】 異常哺乳類細胞増殖が腫瘍として発現される、請求項1 20. abnormal mammalian cell proliferation is expressed as a tumor, according to claim 1
    9に記載の方法。 The method according to 9. 【請求項21】 状態が上皮細胞中にある、請求項19に記載の方法。 21. The state is in the epithelial cells A method according to claim 19. 【請求項22】 異常哺乳類細胞増殖が、癌腫、肉腫およびメラノーマからなる群から選択される、請求項19に記載の方法。 22. abnormal mammalian cell proliferation, carcinoma is selected from the group consisting of sarcoma and melanoma, The method of claim 19. 【請求項23】 状態が転移である、請求項19に記載の方法。 23. is a state transition method of claim 19. 【請求項24】 状態が、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、膵癌、 24. states, breast cancer, colorectal cancer, ovarian cancer, prostate cancer, pancreatic cancer,
    腎癌、肺癌、メラノーマおよび線維肉腫からなる群から選択される、請求項19 Kidney cancer, lung cancer is selected from the group consisting of melanoma and fibrosarcoma, claim 19
    に記載の方法。 The method according to. 【請求項25】 薬剤が局所的に投与される、請求項19に記載の方法。 25. agents are administered topically, The method of claim 19. 【請求項26】 薬剤が全身投与される、請求項19に記載の方法。 26. drug is administered systemically, The method of claim 19. 【請求項27】 対象が造血刺激を必要とする症状を有していない、請求項19に記載の方法。 27. The subject does not have symptoms that require hematopoietic stimulation method according to claim 19. 【請求項28】 薬剤が、異常増殖細胞塊を除去するための手術と併用され投与される、請求項19に記載の方法。 28. agents, used in conjunction with surgery to remove the abnormal proliferation cell mass is administered The method of claim 19. 【請求項29】 薬剤が、異常増殖細胞塊を除去するための手術を受けた患者に投与される、請求項19に記載の方法。 29. drug is administered to patients who have undergone surgery to remove the abnormal proliferation cell mass The method of claim 19. 【請求項30】 薬剤が抗癌化合物と併用して投与される、請求項19に記載の方法。 30. agents are administered in combination with an anti-cancer compound, The method of claim 19. 【請求項31】 薬剤が抗脈管形成化合物と併用して投与される、請求項19に記載の方法。 31. agents are administered in combination with an anti-angiogenic compound, The method of claim 19. 【請求項32】 対象が正常造血活性を有している、請求項19に記載の方法。 32. The subject has a normal hematopoiesis activity The method of claim 19. 【請求項33】 対象がHIV陰性である、請求項19に記載の方法。 33. The subject is HIV-negative, The method of claim 19. 【請求項34】 薬剤が、Val−boro−Proである、請求項19 34. the medicament is Val-boro-Pro, according to claim 19
    に記載の方法。 The method according to. 【請求項35】 薬剤が腫瘍を標的とする、請求項19に記載の方法。 35. agents to target tumors The method of claim 19. 【請求項36】 式Iの薬剤、 少なくとも1個の他の抗癌化合物、および薬学的に許容し得る担体を含む医薬製剤。 Drug according to claim 36 of formula I, pharmaceutical formulation comprising a carrier acceptable at least one other anti-cancer compounds, and pharmaceutically. 【請求項37】 式Iの薬剤、 少なくとも1個の他の抗脈管形成化合物、および薬学的に許容し得る担体を含む医薬製剤。 Drug according to claim 37 of formula I, pharmaceutical formulation comprising a carrier acceptable at least one other anti-angiogenic compounds, and pharmaceutically.
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