JP2003206230A - Cyanoheterocyclic derivative or its salt - Google Patents

Cyanoheterocyclic derivative or its salt

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JP2003206230A
JP2003206230A JP2002003289A JP2002003289A JP2003206230A JP 2003206230 A JP2003206230 A JP 2003206230A JP 2002003289 A JP2002003289 A JP 2002003289A JP 2002003289 A JP2002003289 A JP 2002003289A JP 2003206230 A JP2003206230 A JP 2003206230A
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alkyl
opening
substitutable
cyanoheterocyclic
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JP2002003289A
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Japanese (ja)
Inventor
Hirochika Harada
Yusuke Hirano
Toshio Okazaki
Tomofumi Takuwa
博規 原田
知文 宅和
利夫 岡崎
雄介 平野
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd
山之内製薬株式会社
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To create a medicine exhibiting an excellent high conductance type calcium-sensitive K channel opening action and a therapeutic agent for pollakiuria and urinary incontinence based on the opening action.
SOLUTION: This high conductance type calcium sensitive K channel opening medicine comprises a cyanoheterocyclic derivative represented by general formula (I) [wherein R1 is an optionally substitutable aryl or aromatic heterocyclic group; R2 is (1) a substitutable O-lower alkyl or the like, (2) a substitutable S-lower alkyl or the like or (3) an amino which may be substituted with a lower alkyl; R3 is H, a CO-nonaromatic heterocyclic group or the like; X is N, CH or CR4; R4 is a lower alkyl, a COO-lower alkyl or the like].
COPYRIGHT: (C)2003,JPO

Description

【発明の詳細な説明】 【0001】 【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、殊に高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口薬、膀胱平滑筋弛緩剤及び頻尿又は尿失禁治療剤として有用な、 BACKGROUND OF THE INVENTION [0001] [Technical Field of the Invention The present invention relates to pharmaceutical, especially useful as a high-conductance calcium-activated K channel opener, bladder smooth muscle relaxants and urinary frequency or urinary incontinence agents I,
新規シアノへテロ環誘導体又はそれらの製薬学的に許容される塩及び該化合物を有効成分とする医薬に関する。 To novel cyano it relates to medicaments and heterocyclic derivatives or their pharmaceutically acceptable salts and an active ingredient the compound. 【0002】 【従来の技術】Kチャネルは細胞の静止膜電位や活動電位の発生に重要な役割を果たしており、Kチャネルの開口は細胞膜を過分極させることにより細胞の興奮性を抑制して、平滑筋弛緩作用を発現することが知られている(J.Urol., 154, 1914-20, 1995)。 [0002] K channels play an important role in the development of resting membrane potential and action potential of cells, the opening of K channels by suppressing the excitability of cells by hyperpolarizing the cell membrane, to express the smooth muscle relaxant effects have been known (J.Urol., 154, 1914-20, 1995). 高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル(maxi-Kチャネル若しくはBKチャネルともいう)は細胞内Ca濃度の上昇、膜の脱分極を感知して開口するカルシウム感受性Kチャネルの1つであり、広く生体内に分布して興奮性の負のフィードバック系として重要な機能を担っている(Am.J.Physi Large conductance calcium-activated K channel (also referred to as maxi-K channel or BK channels) increase in the intracellular Ca concentration, sensing the depolarization of membrane is one calcium-activated K channel which opens, widely vivo It plays an important function as a negative feedback system of excitatory and distribution (Am.J.Physi
ol., 291, C9-C34, 1996)。 ol., 291, C9-C34, 1996). そのためmaxi-Kチャネルを開口する薬剤は、平滑筋においては弛緩作用を、あるいは神経細胞においては過度の神経興奮の抑制作用を発現することで、様々な臓器機能保護作用、臓器機能改善作用を示すことが期待される。 Therefore agents that opening the maxi-K channels, the relaxing effect in smooth muscle, or in the neurons that express the inhibitory effect of excessive neuronal excitation, showing the various organ function protecting action, organ function improving action It is expected. その中でも特に膀胱平滑筋はmaxi-Kチャネル阻害剤であるカリブドトキシン及びイベリオトキシンに対する感受性が高いことが知られており(J.Pharmacol.Exp.Ther., 259(1), 439-443, 199 Especially bladder smooth muscle Among them are known to be highly sensitive to charybdotoxin and iberiotoxin a maxi-K channel inhibitor (J.Pharmacol.Exp.Ther., 259 (1), 439-443, 199
1)、maxi-Kチャネルを開口する薬剤は高い膀胱選択性を示す頻尿・尿失禁の治療薬として期待できる。 1), agents for opening the maxi-K channel can be expected as a therapeutic agent for urinary frequency and urinary incontinence showing high bladder selectivity. 【0003】maxi-Kチャネル開口薬については、以下の構造のピロール誘導体であるNS-8がラット摘出膀胱平滑筋弛緩作用を示し、その作用に対しカリブドトキシンが阻害作用を発現し、更に麻酔ラット律動性膀胱収縮を消失させ、膀胱の最大収縮圧に影響を与えることなく膀胱容量を増大させた旨が報告されている(日本泌尿器科学会雑誌, 89(2), 138, 1998)。 [0003] For maxi-K channel opener, NS-8 is a pyrrole derivative of the following structure shows the rat excised bladder smooth muscle relaxing action, charybdotoxin express the inhibitory effect on its action, further anesthetized rats It abolished the rhythmic bladder contraction, indicating that increased the bladder capacity without affecting the maximum contraction pressure of bladder have been reported (Japan urological Association journal, 89 (2), 138, 1998). 【化2】 ## STR2 ## 【0004】また、特開平8-67670号公報には、以下に示す4-フェニル-6-アミノニコチン酸誘導体がmaxi-Kチャネル調節剤として開示され、脳疾患の処置に有用であることが記載されている。 [0004] JP-A-8-67670, disclosed as 4-phenyl-6-amino nicotinic acid derivative is maxi-K channel modulators shown below, wherein to be useful in the treatment of brain diseases It is. 【化3】 [Formula 3] (式中、Dはニトロ又はシアノを表す。その他の記号については、該公報を参照のこと。) 【0005】この他、EP477819及びEP617023のベンズイミダゾール誘導体、WO94/22807及びWO96/06610のピリジン誘導体、WO96/2547のチオピラノピリジン誘導体、EP6 (Wherein, D represents nitro or cyano. For other symbols, refer to the publication.) [0005] In addition, benzimidazole derivative of EP477819 and EP617023, pyridine derivatives of WO94 / 22807 and WO96 / 06,610 , thio Pila Roh pyridine derivatives of WO96 / 2547, EP6
98597のシクロヘキサジエン誘導体、EP758649のピラン誘導体、WO98/04135の含窒素5員環誘導体、WO98/16222 Cyclohexadiene derivative of 98,597, pyran derivatives of EP758649, nitrogen-containing five-membered ring derivative of WO98 / 04135, WO98 / 16222
のインドール誘導体、WO98/23273及びWO99/09983のキノリン誘導体、WO99/07669及びWO99/07670のアントラニル酸誘導体がmaxi-Kチャネル開口薬として報告されているが、本発明のシアノへテロ環誘導体についての報告はない。 Indole derivatives, quinoline derivatives of WO98 / 23 273 and WO99 / ​​09983, WO99 / ​​07669 and is anthranilic acid derivatives of WO99 / ​​07670 is reported as maxi-K channel opener, for heterocyclic derivative cyano present invention report is not. 【0006】一方、本発明のシアノへテロ環誘導体に含まれる化合物の一部は、J. Prakt.Chem. (1989), 331 On the other hand, some of the compounds contained in the cyano heterocyclic derivatives of the present invention, J. Prakt.Chem. (1989), 331
(2), 207-11、Heterocylces (1987), 26(3), 613-16、 (2), 207-11, Heterocylces (1987), 26 (3), 613-16,
J. Heterocycl. Chem. (1998), 35(2), 413、ibid. (19 J. Heterocycl. Chem. (1998), 35 (2), 413, ibid. (19
90), 27(3), 647-60、Arch. Pharmacal Res. (1995), 1 90), 27 (3), 647-60, Arch. Pharmacal Res. (1995), 1
8(1), 51-5等に記載されているが、いずれもこれらの化合物と「高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口薬」、「膀胱平滑筋弛緩剤」又は「頻尿、尿失禁治療剤」との関係については報告されていない。 8 (1), are described in 51-5 or the like, both these compounds "large conductance calcium-activated K channel opener", "bladder smooth muscle relaxants" or "urinary frequency, urinary incontinence agents there have been no reports about the relationship between ". 【0007】また、WO01/62233には、下記の構造の誘導体がアデノシン受容体調節剤として開示され、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護作用、精神分裂病、不安、疼痛、呼吸器系疾患、うつ、喘息、アレルギー性疾患、低酸素症、虚血、けいれん及び薬物依存症のコントロール及び/又は予防に有用であると記載されている。 Further, the WO01 / 62,233, derivatives of the following structures are disclosed as adenosine receptor modulators, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, neuroprotection, schizophrenia, anxiety, pain, respiratory disorders, depression , asthma, allergic diseases, hypoxia, ischemia, have been described as useful in the control and / or prevention of convulsions and drug addiction. 【0008】 【化4】 [0008] [of 4] (式中の記号については、該公報を参照のこと。) 【0009】しかし、これらの化合物と「高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口薬」「膀胱平滑筋弛緩剤」「頻尿、尿失禁治療剤」との関係については全く報告されていない。 (For the symbols in the formula, refer to this publication.) [0009] However, these compounds "large conductance calcium-activated K channel opener," "bladder smooth muscle relaxants," "frequent urination, urinary incontinence It never has been reported about the relationship between the agent ". 【0010】 【発明が解決しようとする課題】このような状況下、さらに優れたmaxi-Kチャネル開口薬、及び当該作用に基づく頻尿、尿失禁の治療剤の創製が切望されている。 [0010] [INVENTION Problems to be Solved by the Invention Under such circumstances, better maxi-K channel openers, and urinary frequency based on the action, the creation of urinary incontinence therapeutic agent has been desired. 【0011】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、maxi-Kチャネルの開口活性を有する化合物につき鋭意研究を行ったところ、シアノへテロ環誘導体が優れたmaxi-Kチャネル開口作用を有することを見出し、本発明を完成させた。 [0011] Means for Solving the Problems The present inventors have made intensive studies per compound having an opening activity of maxi-K channels, maxi-K channel opening activity having excellent heterocyclic derivative cyano It found to have, and completed the present invention. 即ち、本発明は、一般式(I)で示されるシアノへテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口薬に関する。 That is, the present invention relates to a large conductance calcium-activated K channel opener of terrorism into cyano ring derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient represented by the general formula (I). 【化5】 [Of 5] [式中の記号は、以下の意味を示す。 [Symbols in the formula have the following meanings. 1 :ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘテロ環基。 R 1: 1 or more aryl or aromatic heterocyclic group which may be substituted respectively with a group selected from the group consisting of even lower alkyl and halogen substituted with halogen. 2 : (1)−OH、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいピリジル及び置換されていてもよいN− R 2: (1) -OH, aryl which may be substituted, may be also be pyridyl and substituted substituted N-
オキシドピリジルからなる群より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい−O−低級アルキル若しくは−O−低級アルケニル、(2)−OH、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいピリジル及び置換されていてもよいN−オキシドピリジルからなる群より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい−S−低級アルキル若しくは−S−低級アルケニル、あるいは、(3)−NH(低級アルキル)若しくは−N(低級アルキル) 2 、又は低級アルキルで置換されていてもよい環状アミノ基。 One or more each of which may be substituted -O- lower alkyl or -O- lower alkenyl groups selected from the group consisting of oxides pyridyl, (2) -OH, optionally substituted aryl, optionally substituted one or more each of which may be substituted -S- lower alkyl or -S- lower alkenyl groups selected from the group consisting also be N- oxidopyridyl which is also pyridyl and substituted optionally or, (3) -NH (lower alkyl) or -N (lower alkyl) 2, or lower alkyl optionally cyclic amino group which may be substituted with. 但し、R 2が−N However, R 2 is -N
(低級アルキル) 2を示すとき、窒素原子に置換する2 When indicating the (lower alkyl) 2, substituted on the nitrogen atom 2
つの低級アルキルはそれぞれ異なっていてもよい。 One of the lower alkyl may be the same or different. 3 :−H、−CO−低級アルキル、−CO−アリール、−CO−芳香族ヘテロ環基、−CO−非芳香族ヘテロ環基。 R 3: -H, -CO- lower alkyl, -CO- aryl, -CO- aromatic heterocyclic group, -CO- nonaromatic heterocyclic group. X:N、CH又はCR 4 X: N, CH or CR 4. 4 :低級アルキル、カルボキシル、−COO−低級アルキル、又は1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル。 R 4: lower alkyl, carboxyl, -COO- lower alkyl, or one or two carbamoyl optionally substituted with lower alkyl. ] 【0012】具体的には、上記一般式(I)で示されるシアノへテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする膀胱平滑筋弛緩剤である医薬、さらには、頻尿、尿失禁治療剤である医薬に関する。 ] [0012] Specifically, the pharmaceutical bladder smooth muscle relaxant to heterocyclic derivatives or a pharmaceutically active ingredient acceptable salt to a cyano shown by the above formula (I), further, frequent urination, pharmaceutical is urinary incontinence agents. 【0013】また、本発明は、上記一般式(I)で示されるシアノへテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩、あるいは該化合物を有効成分とする医薬に関する。 Further, the present invention relates to a pharmaceutical to the general formula cyano heterocyclic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the formula (I) or the compound as an active ingredient. 但し、以下に挙げる化合物を除く。 However, except for the compounds listed below. 4-アミノ-5-シアノ-2-メトキシ-6-フェニルピリミジン、4-アミノ-5- 4-amino-5-cyano-2-methoxy-6-phenylpyrimidine, 4-amino-5-
シアノ-2-メチルスルファニル-6-フェニルピリミジン、 Cyano-2-methylsulfanyl-6-phenylpyrimidine,
4-アミノ-5-シアノ-2-メトキシ-6-(2−メチルフェニル)ピリミジン、4-アミノ-5-シアノ-2-メチルスルファニル-6-(4−メチルフェニル)ピリミジン、4-アミノ-6- 4-amino-5-cyano-2-methoxy-6- (2-methylphenyl) pyrimidine, 4-amino-5-cyano-2-methylsulfanyl-6- (4-methylphenyl) pyrimidine, 4-amino-6 -
(2−クロロフェニル)-5-シアノ-2-メチルスルファニルピリミジン、4-アミノ-6-(3−クロロフェニル)-5-シアノ-2-メトキシピリミジン、4-アミノ-5-シアノ-6-フラン-2-イル-2-メチルスルファニルピリミジン、4-アミノ (2-chlorophenyl) -5-cyano-2-methylsulfanyl pyrimidine, 4-amino-6- (3-chlorophenyl) -5-cyano-2-methoxy pyrimidine, 4-amino-5-cyano-6- furan -2 - yl-2-methylsulfanyl-pyrimidine, 4-amino
-5-シアノ-2-メチルスルファニル-6-チオフェン-2-イルピリミジン、2-アミノ-3-シアノ-6-メチルスルファニル 5-cyano-2-methylsulfanyl-6-thiophen-2-yl pyrimidine, 2-amino-3-cyano-6-methylsulfanyl
-4-フェニルピリジン、及び2-アミノ-3-シアノ-4-フラン-2-イル-6-メチルスルファニルピリジン。 4-phenylpyridine, and 2-amino-3-cyano-4-furan-2-yl-6-methylsulfanyl pyridine. 【0014】本発明のシアノへテロ環誘導体は、少なくとも1つの窒素原子を環構成原子として有する6員環芳香族ヘテロ環上の、特定の位置に窒素原子が置換し、さらにシアノ基が1つ置換している点に構造上の特徴を有し、maxi-Kチャネルに対する開口作用を有する点に薬理上の特徴を有する。 [0014] heterocyclic derivative cyano present invention, on the 6-membered ring aromatic heterocycle having at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom, a nitrogen atom is substituted at a particular position, one more cyano groups It has structural features on a point that is substituted, with the features of the pharmacological in that it has an opening effect on maxi-K channel. 【0015】 【発明の実施の形態】 【0016】一般式(I)で示される化合物についてさらに説明すると、以下の通りである。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [0016] To further illustrate the compounds represented by formula (I), is as follows. 本明細書の一般式の基の定義において「低級」とは、特に断らない限り、 The term "lower" in the definition of general formula of groups herein, unless otherwise indicated,
炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。 It means one to six straight or branched carbon chain atoms. 従って、「低級アルキル」とはC 1-6のアルキルであり、具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル又はイソプロピル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはC 1-4のアルキルであり、さらに好ましくはメチル、エチルである。 Accordingly, "lower alkyl" is an alkyl of C 1-6, specifically, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl, or structural isomers thereof isopropyl etc., preferably C 1- a 4 alkyl, more preferably methyl, ethyl. 「低級アルケニル」とは、C 2-6のアルケニルであり、具体的には、エテニル、1−プロペニル、3−プロペニル、 The term "lower alkenyl", alkenyl of C 2-6, specifically, ethenyl, 1-propenyl, 3-propenyl,
1−ブテニル、4−ブテニル、1−ペンテニル若しくは1−ヘキセニル又は2−プロペニル若しくは1−メチルー2−プロペニル等のこれらの構造異性体であり、好ましくは3−プロペニルである。 1-butenyl, 4-butenyl, 1-pentenyl or 1-hexenyl or 2-propenyl or 1-methyl-2-propenyl structural isomers thereof such as, preferably 3-propenyl. 「ハロゲン」としては、 Examples of the "halogen",
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げられる。 Fluoro, chloro, bromo, and iodo. 【0017】「アリール」とは、C 6-14の単環乃至3環の炭化水素芳香環を意味し、好ましくはフェニル、ナフチルであり、さらに好ましくはフェニルである。 [0017] "Aryl" means an aromatic hydrocarbon single ring or tricyclic C 6-14, preferably phenyl, naphthyl, more preferably phenyl. 「芳香族ヘテロ環基」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を1以上有する5乃至6員環芳香族ヘテロ環の1価基を意味し、具体的には、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル等が挙げられ、R 1における「芳香族ヘテロ環基」として好ましくは、チエニル、フリル、ピロリルであり、R 3における「芳香族ヘテロ環基」として好ましくは、チエニル、ピリジルである。 The "aromatic heterocyclic group" means a nitrogen, a monovalent group of oxygen and 5 to 6-membered ring aromatic heterocyclic ring having 1 or more identical or different hetero atoms selected from the group consisting of sulfur, specifically the, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and the like, "aromatic heterocyclic group in R 1 preferably as "thienyl, furyl, pyrrolyl, preferably" aromatic heterocyclic group "in R 3, thienyl, pyridyl. 【0018】「環状アミノ基」とは、窒素、酸素、硫黄を含んでいてもよい3乃至7員環の環状アミンの1価基を意味し、具体的には、アジリジニル、アゼチニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル等が挙げられる。 [0018] The term "cyclic amino group", nitrogen, oxygen, means a monovalent cyclic amines of comprise been 3 to 7-membered ring may be sulfur, specifically, aziridinyl, Azechiniru, pyrrolidinyl, piperidinyl , azepinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, and the like. 「非芳香族ヘテロ環基」とは、3乃至7員環の窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を1個以上有する非芳香族ヘテロ環の1価基を意味し、具体的には、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルである。 The "non-aromatic heterocyclic group", refers to a monovalent non-aromatic heterocycle having 3 to 7-membered ring nitrogen, oxygen and identical or different heteroatoms selected from the group consisting of sulfur 1 or more and, specifically, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxepanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrothiopyranyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, and the like, preferably tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl is Le. なお、硫黄を有する非芳香族ヘテロ環の場合、その硫黄原子は酸化されていてもよい。 In the case of non-aromatic heterocyclic rings having a sulfur, the sulfur atom may be oxidized. 【0019】本発明において、「置換されていてもよいフェニル」「置換されていてもよい「ピリジル」「置換されていてもよいN−オキシドピリジル」における許容される置換基とは、これらの基の置換基として通常用いられる置換基であればいずれでもよく、各々の基に1つ以上置換基を有していてもよい。 [0019] In the present invention, the substituents acceptable in "phenyl which may be substituted", "optionally substituted" pyridyl "," optionally substituted N- oxidopyridyl ", these groups well as substituents be any substituent conventionally used may have one or more substituents on each group. 好ましくは、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい−O−低級アルキル、ハロゲン、−C Preferably, halogen optionally substituted lower alkyl, that may be mentioned are -O- lower alkyl substituted by halogen, halogen, -C
OOH、−COO−低級アルキル、1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、 OOH, -COO- lower alkyl, one or two amino optionally substituted with lower alkyl, one or two lower alkyl optionally substituted carbamoyl,
−OH、ニトロ、−SO 2 NH 2 ,シアノ、−CO−低級アルキルを挙げることができる。 -OH, can be mentioned nitro, -SO 2 NH 2, cyano, -CO- lower alkyl. 【0020】本発明化合物には、置換基の種類により二重結合やアミド結合等に基づく幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発明はこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物をもすべて包含する。 [0020] The compounds of the present invention, what is sometimes geometric isomers or tautomers based on a double bond or an amide bond such as the type of the substituents, the present invention is that separation of these isomers It includes all, or mixtures also. また、本発明化合物は不斉炭素原子を有する場合があり、 The compound of the present invention may have asymmetric carbon atoms,
不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。 Isomers based on asymmetric carbon atoms may be present. 本発明にはこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。 The present invention encompasses those mixture and an isolated form of these optical isomers. また、本発明には本発明化合物を放射性同位元素でラベル化した化合物も包含する。 Further, the present invention also encompasses compounds of the present invention compound labeled with a radioactive isotope. 【0021】また、本発明化合物には、薬理学的に許容されるプロドラッグも包含される。 Further, the present invention compounds, prodrugs that are pharmacologically acceptable are included. 薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解等により又は生理学的条件下で本発明化合物の-NH 2 、-OH、-COOH等の官能基に変換できる基を有する化合物である。 The pharmacologically acceptable prodrug is a -NH 2, -OH, a compound having a group that can be converted to a functional group of -COOH or the like of the present invention compounds by solvolysis or under a physiological condition, and the like. プロドラッグを形成する基としては、Prog.Med., 5, 2157-2161, 1985.や「医薬品の開発」(廣川書店、1990年)第7巻分子設計 Examples of the group for forming a prodrug, Prog.Med., 5, 2157-2161, 1985. and "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), Vol. 7, Molecular Design
163-196.に記載の基が挙げられる。 163-196. Include groups described. 【0022】さらに本発明化合物は、置換基の種類により酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容されうる塩である限りにおいて本発明に包含される。 Furthermore the compounds of the present invention, there is also a case of forming a salt with an acid addition salt or base depending on the kind of substituents, are encompassed by the present invention as long as such salts are pharmaceutically acceptable salts . 具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、 Specifically, hydrochloric acid, hydrobromic acid, iodine water iodate, sulfate, nitrate, and inorganic acids such as phosphoric acid, formic acid,
酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、 Acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid,
フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミン等の有機塩基又はリジン、 Fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, acid addition salts with organic acids glutamic acid, sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, etc. inorganic bases, methylamine, ethylamine, meglumine, organic bases or lysine, such as ethanolamine,
アルギニン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。 Arginine, and salts and ammonium salts with basic amino acids ornithine. さらに、本発明は本発明化合物及びその製薬学的に許容されうる塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。 Furthermore, the present invention also encompasses the compounds of the present invention and pharmaceutically various hydrates or solvates acceptable salts and polymorphic substances. 【0023】(製造法)本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。 [0023] acceptable salt (Process) The compound of the present invention and its pharmaceutically is that the basic skeleton or using the characteristics based on the type of substituent is prepared by applying various known synthetic methods can. その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合があり、このような官能基としてはアミノ基、水酸基、カルボキシル基等が挙げられる。 At that time, depending on the type of functional groups, if the functional group is prepared technical effective to keep substituting the appropriate protecting group (which can easily be converted into the functional group group) during the steps from starting materials to intermediates There are, such amino group as a functional group, hydroxyl group, carboxyl group and the like. それらの保護基としては例えばグリーン(Gree As their protective groups, such as green (Gree
ne)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in O ne) and Wuts (Wuts) al., "Protective Groups in O
rganic Synthesis(第3版)」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。 rganic Synthesis (third edition) "can be exemplified protecting group as described, may be appropriately selected and used according to these reaction conditions. このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。 In such a method, after the reaction by introducing said protecting group, by removal of the protecting group if necessary, to obtain the desired compound. 【0024】(第一製法) 【化6】 [0024] (first manufacturing method) [of 6] (式中、R 1及びR 4は前述の意味を、Wはシアノ又はp (Wherein, R 1 and R 4 are as defined above, W is cyano or p
−トルエンスルホニルを示す。 - shows a toluenesulfonyl. 以下同様。 Similarly below. ) 本発明化合物のうち、一般式(Ia)で表される化合物は、一般式(1a)で表されるケトン体から一般式(1 ) Among the compounds of the present invention, the compound represented by the general formula (Ia), formula ketone body represented by formula (1a) (1
b)で表されるジシアノエチレン体を経て製造できる。 b) it can be prepared via dicyano ethylene body represented by.
反応対応量のケトン体(1a)とマロノニトリル、あるいは過剰モルを用い、無溶媒又はジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、エーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、メチレンクロリド、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン等、反応に不活性な溶媒中で反応を行うことによって、ジシアノエチレン体(1b)が得られる。 The reaction corresponding amount of ketone bodies and (1a) malononitrile or with an excess molar, solvent-free or dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, methylene chloride, dichloroethane, chloroform, toluene , benzene, by carrying out the reaction in a solvent inert to the reaction, dicyano ethylene body (1b) is obtained. 反応溶媒は、特にトルエンが好ましい。 The reaction solvent, particularly preferably toluene. また、反応対応量のグリシンなどのアミノ酸、酢酸アンモニウムなどの塩、ピペリジンなどの有機塩基又はその酢酸塩を触媒として用いるのが好ましく、その中でもピペリジンが好ましい。 Further, the reaction corresponding amount of amino acids such as glycine, is preferably used salt such as ammonium acetate, the organic base or its acetate salt such as piperidine as a catalyst, piperidine Among them are preferable. 反応温度は室温乃至加温下で行い、加温が好ましい(Kantam KLら Chem. Commun. (9), 1033-10 The reaction temperature is room temperature to heating, heating is preferably (Kantam KL et al Chem. Commun. (9), 1033-10
34, 1998等)。 34, 1998, etc.). また、本反応はアルミナ(Aluminum oxi Further, the reaction of alumina (Aluminum oxi
de Merck 60など)と反応対応量のケトン体(1a)とマロノニトリルを用い、無溶媒或いは、DMF、DMS de Merck 60, etc.) and with malononitrile reaction corresponding amount of ketone bodies and (1a), without solvent or, DMF, DMS
O、エーテル、THF、ジオキサン、メチレンクロリド、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン等、反応に不活性な溶媒中で行うことができ、好ましくは無溶媒で行われる。 O, ether, THF, dioxane, methylene chloride, dichloroethane, chloroform, it can be carried out in toluene, benzene or the like, in a solvent inert to the reaction, preferably carried out in the absence of a solvent. 反応温度は室温乃至加温下で行い、室温が好ましい(JR Pougyら Tetrahedron Lett., The reaction temperature is room temperature to heating, preferably room temperature (JR Pougy et Tetrahedron Lett.,
Vol. 23, No47, 4929-4932, 1982等)。 Vol. 23, No47, 4929-4932, 1982, etc.). 得られたジシアノエチレン体(1b)と一般式(1c)で表されるビスメチルチオメチレン体及び炭酸カリウム、カリウムtert Bismethylthiopropane methylene body and potassium carbonate represented dicyanoethylene body and (1b) in the general formula (1c) obtained, potassium tert
-ブトキシド、水酸化カリウムなどの塩基を反応対応量あるいは過剰量用い、無溶媒あるいは水、DMF、DM - butoxide, base using reaction corresponding amount or excess amount of potassium hydroxide and the like, without solvent or in water, DMF, DM
SO、エーテル、THF、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン(MEK)、メタノール(MeOH)、 SO, ether, THF, dioxane, acetone, methyl ethyl ketone (MEK), methanol (MeOH),
エタノール(EtOH)、塩化メチレン、ジクロロエタン等反応に不活性な溶媒中、反応を行うことによって、 Ethanol (EtOH), methylene chloride, in a solvent inert to the dichloroethane reaction, by carrying out the reaction,
本発明化合物(Ia)が得られる。 Present compound (Ia). 溶媒として特にアルコールが好ましく、反応温度は室温乃至加温下で行い、 Particularly preferred alcohol as solvent, reaction temperature is room temperature to heating,
加温が好ましい(Peseke KlausらZ. Chem.404-405, 198 Heating is preferred (Peseke Klaus et al Z. Chem.404-405, 198
3等) 【0025】(第二製法) 【化7】 3, etc.) [0025] (Second Production Method) [Omitted] (式中、R 2は前述の意味を;nは1又は2の整数を; (Wherein, R 2 is as defined above; n is 1 or 2 of an integer;
5及びR 6は(1)一方が低級アルキルを示し、もう一方が低級アルキル若しくは−Hを、又は(2)隣接する窒素原子と一体となって環状アミノ基を;R 7はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくは低級アルケニルを;YはO又はS原子を;ZはNa、K又はLi原子を示す。 R 5 and R 6 are (1) one is a lower alkyl, the other is lower alkyl or -H, or (2) adjacent nitrogen atom and a cyclic amino group together; R 7 is substituted respectively the lower alkyl or lower alkenyl optionally be; Y is O or S atom; Z represents Na, K or Li atom. 以下同様。 Similarly below. ) 本発明化合物のうち、一般式(Ib)で表される化合物は、第一製法に示す方法で製造した本発明化合物(I ) Among the compounds of the present invention, compounds represented by the general formula (Ib) is present compounds produced by the method shown in the first production method (I
a)を酸化し、一般式(2b)で示されるアミン又は一般式(2c)で示されるアルコキシド若しくはチオアルコキシドで置換することにより製造できる。 It oxidizes a), can be prepared by substituting an alkoxide or thioalkoxide represented by an amine or formula represented by the general formula (2b) (2c). 本発明化合物(Ia)を等量または過剰量のメタクロロ過安息香酸、過酸化水素などの酸化剤と、無溶媒あるいはエーテル、THF、ジオキサン、メチレンクロリド、ジクロロエタン等、反応に不活性な溶媒中で反応させることにより、スルホン体又はスルホキシド体(2a)を得る。 Metachloroperbenzoic acid of the present invention compounds (Ia) an equivalent amount or excess amount, an oxidizing agent such as hydrogen peroxide, solvent-free or ether, THF, dioxane, methylene chloride, dichloroethane and the like, in a solvent inert to the reaction by reacting, to obtain a sulfone form or sulfoxide body (2a). スルホン又はスルホキシド体(2a)に対し、等量または過剰量の一般式(2b)で示されるアミンまたは一般式(2c)で表されるアルコキシド若しくはチオアルコキシドを、無溶媒或いはDMF、DMSO、エーテル、T Sulfone or sulfoxide thereof with respect to (2a), an equivalent amount or excess amount of the general formula (2b) alkoxide or thioalkoxide represented by an amine or the formula (2c) represented by the absence of a solvent or DMF, DMSO, ether, T
HF、ジオキサン、アセトン、MEK、MeOH、Et HF, dioxane, acetone, MEK, MeOH, Et
OH、メチレンクロリド、ジクロロエタン等、反応に不活性な溶媒中で加え、場合により炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下反応を行うことにより、本発明化合物(Ib)が得られる。 OH, methylene chloride, dichloroethane and the like, added in a solvent inert to the reaction, potassium carbonate optionally, by carrying out the presence reaction of a base such as triethylamine, the present invention compound (Ib). 【0026】(第三製法) 【化8】 [0026] (the third method) [of 8] 本発明化合物のうち、一般式(Ic)で表される化合物は、一般式(3a)で表されるアルデヒド体から一般式(3b)で表されるジシアノエチレン体を経て製造できる。 Among the compounds of the present invention, compounds represented by the general formula (Ic) can be prepared via dicyano ethylene compound represented by the general formula (3b) from an aldehyde compound represented by the general formula (3a). 反応対応量のアルデヒド体(3a)とマロノニトリル、或いは過剰モルを用い、無溶媒或いは、水、DM The reaction corresponding amount of aldehyde and (3a) malononitrile, or with an excess molar, solvent-free or water, DM
F、DMSO、エーテル、THF、ジオキサン、アセトン、MEK、MeOH、EtOH、メチレンクロリド、 F, DMSO, ether, THF, dioxane, acetone, MEK, MeOH, EtOH, methylene chloride,
ジクロロエタン、クロロホルム等、反応に不活性な溶媒中で反応を行うことによって、ジシアノエチレン体(3 Dichloroethane, chloroform and the like, by carrying out the reaction in a solvent inert to the reaction, dicyano ethylene body (3
b)が得られる。 b) can be obtained. 反応溶媒は、特にアルコールと水の混合溶媒が好ましい。 The reaction solvent, particularly a mixed solvent of alcohol and water preferable. また、反応対応量のグリシンなどのアミノ酸、酢酸アンモニウムなどの塩、ピペリジンなどの有機塩基及びその酢酸塩を触媒として用いるのが好ましく、その中でも特にグリシンが好ましい。 Further, the reaction corresponding amount of amino acids such as glycine, salts such as ammonium acetate, it is preferable to use an organic base and its acid salts such as piperidine as a catalyst, in particular glycine is preferred among them. 反応温度は室温乃至加温下で行い、室温が好ましい(WS Emerson, The reaction temperature is room temperature to heating, preferably room temperature (WS Emerson,
TM Patrick Jr, J.Org.Chem., 14, 790, 1949、JBB TM Patrick Jr, J.Org.Chem., 14, 790, 1949, JBB
astus, Tetrahedron Lett., 955, 1963等)。 astus, Tetrahedron Lett., 955, 1963, etc.). ジシアノエチレン体(3b)に対し、等量または過剰量の一般式(3c)で示されるアミジン体を、無溶媒或いは、DM Dicyanoethylene body to (3b), the amidine compound represented by the equivalent amount or an excess of the general formula (3c), without solvent or, DM
F、DMSO、エーテル、THF、ジオキサン、アセトン、MEK、MeOH、EtOH、メチレンクロリド、 F, DMSO, ether, THF, dioxane, acetone, MEK, MeOH, EtOH, methylene chloride,
ジクロロエタン等、反応に不活性な溶媒中で加え、場合により炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン等の塩基の存在下反応を行うことにより、本発明化合物(Ic)が得られる。 Dichloroethane, added in a solvent inert to the reaction, potassium carbonate optionally, sodium hydride, sodium methoxide, by carrying out the presence reaction of a base such as triethylamine, the present compound (Ic) is obtained. 反応温度は室温乃至加温下で行い、加温が好ましい。 The reaction temperature is room temperature to heating, heating is preferred. 【0027】(第四製法) 【化9】 [0027] (fourth method) [Omitted] 本発明化合物のうち、一般式(Ic)で表される化合物は、第三製法に示す方法で製造した化合物(3b)から製造できる、一般式(4b)で示される化合物を酸化し、一般式(2b)で示されるアミン又は一般式(2 Among the compounds of the present invention, compounds represented by the general formula (Ic) may be prepared from a compound prepared by the method shown in the third production method (3b), oxidizing the compound represented by general formula (4b), the general formula amine or general formula represented by (2b) (2
c)で示されるアルコキシド若しくはチオアルコキシドで、第二製法に示す方法で置換することにより製造できる。 An alkoxide or thioalkoxide represented by c), can be prepared by replacing in the manner shown in the second production method. ジシアノメチレン体(3b)とチオウレア体(4 Dicyanomethylene body (3b) with thiourea body (4
a)を用いて、第三製法と同様の反応を行うことにより、ピリミジン体(4b)が得られる。 With a), the same reaction and the third production method, pyrimidine body (4b) is obtained. このピリミジン体(4b)に対し、第二製法と同様の反応を行うことにより本発明化合物(Ic)が得られる。 For this pyrimidine body (4b), the present compound (Ic) is obtained by carrying out the same reaction as the second method. 【0028】(第五製法) 【化10】 [0028] (Fifth Production Method) [of 10] (式中、LGはp−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ハロゲン等の脱離基を示す。) 本発明化合物のうち、一般式(Ib)で示される化合物は、以下の工程によっても製造することができる。 (Wherein, LG is p- toluenesulfonyloxy, methanesulfonyloxy,. Represents a leaving group such as a halogen) Among the compounds of the present invention, the compound represented by the general formula (Ib), also produced by the following steps be able to. アルデヒド体(3a)と酢酸誘導体(5a)に対し、第三製法と同様の反応を行うことにより、一般式(5b)で示されるエステル体が得られる。 Aldehyde and (3a) to acetic acid derivative (5a), the same reaction as the third method, the ester derivatives represented by the general formula (5b) is obtained. さらにこのエステル体(5b)とマロノニトリルをアルコール中、対応するアルコキシドを作用させることにより、一般式(5d)で示されるピリジン体が得られる。 Further alcohol malononitrile this ester (5b), by the action of the corresponding alkoxide, pyridine derivatives represented by the general formula (5d) is obtained. ピリジン体(5d) Pyridine body (5d)
を、一般式(5e)で示されるトシラート体、メシラート体、ハライド体等の、脱離基を有する化合物へ変換した後、通常のアミノ化条件でアミノ化することにより、 A tosylate derivatives represented by the general formula (5e), ​​mesylate body, halide and the like, after converting into a compound having a leaving group, by amination under normal amination conditions,
本発明化合物(Id)が得られる。 Present compound (Id) is obtained. 通常のアミノ化条件としては、酢酸アンモニウムを用いる方法(A Nuvoleら The usual amination conditions, a method using ammonium acetate (A Nuvole al
J Heterocycl Chem 15, p.1513, 1978等)、ラネイニッケル-ヒドラジンを用いる方法(DM Houstonら JMed J Heterocycl Chem 15, p.1513, 1978 etc.), Raney nickel - a method using hydrazine (DM Houston et al JMed
Chem, 28 (4), p. 467, 1985等)、アセトアミド-炭酸カリウムを用いる方法(KORODI F, SYNTHETIC COMMUN 2 . Chem, 28 (4), p 467, 1985, etc.), acetamido - a method of using potassium carbonate (KORODI F, SYNTHETIC COMMUN 2
1(18-19),1841-1846, 1991等)が挙げられる。 1 (18-19), 1841-1846, 1991, etc.). また、アリルアミン、アジ化ナトリウム、フタルイミドカリウムなどを求核置換した後、パラジウム、水素添加、ヒドラジン等で脱保護又は還元する二段階のアミノ化反応も適用できる。 Further, allylamine, sodium azide, after nucleophilic substitution and potassium phthalimide, palladium, hydrogenation, also amination reaction of two-step deprotection or reduction with hydrazine and the like applied. さらに、本発明化合物(1d)に対し、通常の脱アルキル反応及びクロロ化反応を行い、第二製法に示す方法と同様の方法で、化合物(Ib)が得られる。 Furthermore, the compound of the present invention (1d), performs the normal dealkylation reaction and chlorination reactions, in a manner similar to that shown in the second production method, the compound (Ib).
ここで、R 4が−COO−低級アルキルを示す場合は、 Here, indicating R 4 is -COO- lower alkyl,
加水分解反応、アミド化反応等の通常の官能基変換を行い、R 4がカルボキシル、1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイルである別の本発明化合物を製造することもできる。 Hydrolysis, performs normal functional group transformations such as amidation reaction may be R 4 is carboxyl, to produce another compound of the present invention is carbamoyl optionally substituted with one or two lower alkyl . 【0029】(第六製法) 【化11】 [0029] (Sixth Process) [of 11] (式中、Xは前述の意味を、R 10は低級アルキル、アリール、芳香族ヘテロ環基、非芳香族ヘテロ環基を示す。 (Wherein, X is the abovementioned meaning, indicating R 10 is lower alkyl, aryl, aromatic heterocyclic group, a non-aromatic heterocyclic group.
以下同様。 Similarly below. ) 本発明化合物(If)は、本発明化合物(Ie)に対してアシル化を行うことにより製造できる。 ) Present compound (If) can be prepared by carrying out the acylation to the invention the compound (Ie). 化合物(6 Compound (6
a)の反応性誘導体としては、メチルエステル、エチルエステル、tert-ブチルエステル等の通常のエステル; As the reactive derivative of a), methyl ester, ethyl ester, the usual esters such as tert- butyl ester;
酸クロライド、酸ブロマイド等の酸ハライド;酸アジド;N−ヒドロキシベンゾトリアゾール、p−ニトロフェノールやN−ヒドロキシスクシンイミド等との活性エステル;対称型酸無水物;アルキル炭酸、p−トルエンスルホン酸などとの混合酸無水物が挙げられる。 Acid chloride, acid halides such as acid bromide; acid azide; N- hydroxybenzotriazole, p- nitro active ester of a phenol or N- hydroxysuccinimide, and the like; symmetric acid anhydrides; alkyl carbonates, such as p- toluenesulfonic acid and mentioned mixed acid anhydride is. 【0030】また、化合物(6a)を遊離酸で反応させるとき、あるいは活性エステルや酸ハライドを単離せずに反応させるときなどは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニドや1−エチル− Further, when reacting the compound (6a) in the free acid, or such as when reacting an active ester or acid halide without isolation are dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, diphenylphosphoryl azide, Ya diethylphosphoryl cyanide 1-ethyl -
3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)などの縮合剤を使用するのが好適である。 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride to use a condensing agent (WSC · HCl), etc. are preferred. 【0031】反応は使用する反応性誘導体や縮合剤によっても異なるが、通常ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;エーテル、THF、テトラヒドロピラン、ジオキサン等のエーテル類;酢酸エチル(EtOAc)等のエステル類;アセトニトリル、DMFやDMSO等の反応に不活性な有機溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下あるいは室温乃至加熱下に行われる。 [0031] The reaction varies depending on the reactive derivative and condensing agent to be used, typically dichloromethane, dichloroethane, halogenated hydrocarbons such as chloroform; benzene, toluene, xylene and the like aromatic hydrocarbons, ethers, THF, tetrahydro pyran, dioxane and the like; esters such as ethyl acetate (EtOAc); acetonitrile, an organic solvent inert to the reaction, such as DMF or DMSO, under cooling, carried out under cooling or at room temperature or under room temperature to heating. 【0032】なお、反応に際して、化合物(6a)又はその反応性誘導体を過剰に用いたり、N−メチルモルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N− [0032] Incidentally, in the reaction, or excess use of a compound (6a) or a reactive derivative thereof, N- methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, N, N-
ジメチルアニリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、ピコリン、ルチジン、水素化ナトリウム(NaH)などの塩基の存在下に反応させるのが、 Dimethylaniline, pyridine, 4-(N, N-dimethylamino) pyridine, picoline, lutidine, to react in the presence of a base such as sodium hydride (NaH),
反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。 It may react advantageous in terms of smooth progress of the. また、 Also,
ピリジン塩酸塩、ピリジン p−トルエンスルホン酸塩、N,N−ジメチルアニリン塩酸塩などの弱塩基と強酸からなる塩を用いてもよい。 Pyridine hydrochloride, pyridine p- toluenesulfonate, N, may be used salts composed of a weak base and a strong acid, such as N- dimethylaniline hydrochloride. ピリジンは溶媒とすることもできる。 Pyridine may also be a solvent. 特に、THF、アセトニトリル、DMF等の溶媒中、NaH、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等の塩基を用いて、又はピリジンを溶媒として用いて反応させるのが好適である。 In particular, THF, acetonitrile, solvent such as DMF, using NaH, pyridine, N, a base such as N- dimethylaniline, or it is preferable to react with pyridine as a solvent. 【0033】(第七製法) 【化12】 [0033] (Seventh Process) [of 12] また、上記第六製法のアシル化反応において、一般式(7a)で示されるジアシル化体が生成した場合、加水分解、加アルコール分解によって(If)を製造することができる。 Further, in the acylation reaction of the sixth process, if the diacylated body represented by the general formula (7a) is generated, it can be hydrolyzed to produce (If) by alcoholysis. 加水分解、加アルコール分解は、水酸化ナトリウム(NaOH)、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド(NaOMe)などの塩基の存在下、水、Et Hydrolysis, alcoholysis is sodium hydroxide (NaOH), the presence of a base such as potassium hydroxide, sodium methoxide (NaOMe), water, Et
OH、MeOH、DMF、DMSO、エーテル、TH OH, MeOH, DMF, DMSO, ether, TH
F、ジオキサン、アセトン、MEKなど、または、水またはアルコールと他の溶媒の混合溶媒中で行われる。 F, dioxane, acetone, MEK, etc., or carried out in water or alcohol and a mixed solvent of other solvent. 【0034】このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、あるいはその塩として単離・精製される。 The invention compounds thus produced, still free, or is isolated and purified as its salt. 単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、 Isolation and purification are extraction, concentration, evaporation, crystallization, filtration,
再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。 Recrystallization is carried out by employing general chemical operations of various types of chromatography and the like. 【0035】各種の異性体は異性体間の物理的性質の差を利用して常法により単離できる。 [0035] Various isomers can be isolated by a conventional method utilizing the difference in physical properties between the isomers. 例えば、ラセミ化合物のラセミ分割法(例えば、一般的な光学活性酸(酒石酸等)とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法等)により立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。 For example, racemic resolution method of racemic compounds (for example, lead to diastereomeric salts with a general optically active acid (tartaric acid, etc.), and a method of optical resolution) can be led to stereochemically pure isomers by . また、ジアステレオマーの混合物は常法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィー等により分離できる。 Mixtures of diastereomers can be separated a conventional method, for example by fractional crystallization or chromatography. また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料化合物を用いることにより製造することもできる。 Moreover, optically active compounds can also be prepared by using a suitable optically active starting compound. 【0036】 【発明の効果】本発明の化合物はmaxi-Kチャネル開口する作用を有し、細胞の膜電気ポテンシャルを過分極することで、例えば平滑筋の弛緩作用または神経興奮の抑制作用を介して、高血圧、喘息、早産、過敏性腸症候群、 The compounds of the present invention, according to the present invention has an effect of maxi-K channel openers, by hyperpolarization of membrane electrical potential of cells, for example, via the inhibitory effect of relaxing action or neuronal excitability of the smooth muscle Te, high blood pressure, asthma, premature labor, irritable bowel syndrome,
慢性心不全、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、クモ膜下出血、脳血管スパスム、大脳低酸素症、末梢血管障害、不安、雄性禿頭症、勃起不全、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害等の糖尿病性合併症、不妊症、尿路結石とそれに伴う疼痛の軽減、特に膀胱不安定性の治療、例えば頻尿・ Chronic heart failure, angina, myocardial infarction, cerebral infarction, subarachnoid hemorrhage, cerebrovascular spasm, cerebral hypoxia, peripheral vascular disorders, anxiety, male pattern baldness, erectile dysfunction, diabetes, diabetes such as diabetic peripheral neuropathy sexual complications, infertility, pain relief and accompanying urinary tract stones, particularly in the treatment of bladder instability, for example, frequent urination and
尿失禁、夜尿症の予防及び/又は治療に有用である。 Urinary incontinence, useful in the prevention and / or treatment of enuresis. 【0037】本発明化合物は摘出したラット膀胱標本自発収縮阻害作用を有し、当該阻害作用はmaxi-Kチャネル遮断薬として知られるカリブトキシン又はイベリオトキシンで遮断されることから、本発明化合物の作用がmaxi The invention compounds have rat bladder specimen spontaneous contractions inhibitory effect excised, the inhibitory effect from being blocked by the Caribbean toxin or iberiotoxin known as maxi-K channel blockers, the compounds of the present invention action is maxi
-Kチャネル開口作用に基づくことが確認され、また、本発明化合物の薬理作用は、以下の方法により確認された。 It was confirmed based on -K channel opening activity, also the pharmacological effect of compounds of the present invention was confirmed by the following method. 【0038】<ラット摘出膀胱標本収縮阻害作用>実験にはSD系雄性ラット(9〜13週齢)を使用した。 [0038] <isolated rat bladder specimen contraction inhibitory action> experiment was using SD male rats (9-13 weeks old). エーテル麻酔下に放血致死後、膀胱を摘出した。 After exsanguination lethal under ether anesthesia, it was excised bladder. 摘出した膀胱は直ちに37℃に保持したKlebs-Henseleit液(NaCl 11 Excised Klebs-Henseleit solution bladder held immediately 37 ° C. (NaCl 11
8.4, KCl 4.7, KH 2 PO 4 1.2, MgSO 4 1.2, CaCl 2 2.5, Na 8.4, KCl 4.7, KH 2 PO 4 1.2, MgSO 4 1.2, CaCl 2 2.5, Na
HCO 3 25.0,glucose 11.1[mM], 95%O 2 , 5%CO 2混合ガスにて通気)中で洗浄後、Klebs-Henseleit液を満たしたペトリ皿上で縦約10 mm幅約2 mmの縦方向の条片標本を作成した。 HCO 3 25.0, glucose 11.1 [mM ], a 95% O 2, 5% CO 2 washed in aeration) with a mixed gas, length of about 10 mm width on petri dish filled with Klebs-Henseleit solution approximately 2 mm you create a vertical direction of the strip specimen. 標本の両端をセルフィンを介して綿糸で結紮し、片側をバス下部へ、他方をFDピックアップへ固定、 The ends of the specimens were ligated with cotton thread through the Serufin, one side to the bus lower, fixed and the other to the FD pickup,
Klebs-Henseleit液を満たしたオルガンバス内に垂直に懸垂した。 Was suspended vertically in Klebs-Henseleit solution meets the organ in the bus. 操作完了後、各条片に1.0 gの静止張力を負荷した後1.5〜2時間放置して標本を安定させた。 After work, the 1.5-2 hours left to the specimen After loading the resting tension of 1.0 g in each strip was stabilized. 次にオルガンバス内の最終K +イオン濃度が15 mMになるように、KCl溶液を添加することにより収縮を惹起させた。 Then, as a final K + ion concentration in the organ bath is 15 mM, it was induced contraction by addition of KCl solution.
その後更に約1〜2時間放置して標本を安定させた後に実験を開始した。 Thereafter specimens was left further for about 1-2 hours the experiment was started after was stabilized. 平滑筋の収縮はFDピックアップを介して等尺性に測定し、その出力信号をひずみ応力アンプを介して増幅の後、ペンレコーダーにてチャートを連続記録した。 Contraction of smooth muscle were measured isometrically via a FD pickup, after amplification through a stress amplifier distortion its output signal was continuously recorded chart at pen recorder. また同時にアナログ/デジタル信号変換装置を介して各解析対象となる収縮波形を磁気データとしてパーソナルコンピューターに取得した後、解析ソフトによりその収縮下面積を算出した。 Also after obtaining the contraction waveform to be each analyzed via an analog / digital signal conversion device simultaneously to a personal computer as magnetic data, and calculate the shrinkage area under the analysis software. 実験開始直後の5分間の収縮を、被験薬投与前値(100%対照値)とした。 The shrinkage of 5 minutes immediately after the start of the experiment and study drug administration prior value (100% control value). 次に被験薬を30分間隔でバス内に投与し、それぞれ投与25分後からの5分間の収縮を解析に供した。 Next, the test drug was administered into the bath at 30 minute intervals, it was subjected to shrinkage of 5 minutes from each dose 25 minutes later analysis. 被験薬は公比3または Test drug is a common ratio of 3 or
10で低用量から累積的に投与した。 It was administered cumulatively from a low dose at 10. 被験薬の作用は投与前値(100%対照値)に対して50%抑制する用量として表した。 Action of the test drug was expressed as 50% inhibiting dose relative value before administration (100% control value). また被験薬の最高用量による収縮波形の取得を終了後、maxi-Kチャネルの選択的遮断剤であるカリブドトキシン又はイベリオトキシンをオルガンバス内終濃度が Also after the completion of the acquisition of the contraction wave by the highest dose of study drug, is charybdotoxin or iberiotoxin organ bath in a final concentration of a selective blockers of maxi-K channels
100 nMとなるように投与し、被験薬の作用が遮断されうるか否かを観察した。 Administered so that 100 nM, to observe whether the action of the test drug may be blocked. 【0039】 【表1】 [0039] [Table 1] 【0040】以上のように、本発明化合物はラット摘出膀胱標本収縮の抑制作用を有していた。 [0040] As described above, the present compound had an inhibitory effect of isolated rat bladder specimen contractions. また、これらの作用がカリブドトキシン又はイベリオトキシンの投与により遮断されたことにより、本発明化合物の膀胱平滑筋収縮抑制作用がmaxi-Kチャネル開口作用を介したものであることが確認された。 Further, these effects by being blocked by the administration of charybdotoxin or iberiotoxin, bladder smooth muscle contraction inhibitory effect of the compounds of the present invention it has been confirmed is via maxi-K channel opening activity. 【0041】<ヒト膀胱由来培養細胞の86ルビジウム流出に対する作用>本実験はDanielら(Journal of Pharm [0041] <action against 86 rubidium outflow of human bladder derived from cultured cells> this experiment Daniel et al (Journal of Pharm
acological Methods, 25, 185-193, 1991)により記載された方法に従いわずかに変更して行った。 acological Methods, 25, 185-193, was carried out by slightly changing according to the method described by 1991). 実験にはヒト膀胱由来培養細胞(HTB-9)を使用した。 Using human bladder derived cultured cells (HTB-9) in the experiments. 本細胞はMon The cell is Mon
enらにより、maxi-Kチャネルが豊富に存在することが確認されている(J.Membrane Biol., 161, 247-256, 199 The en et al, the maxi-K channel is abundant has been confirmed (J.Membrane Biol., 161, 247-256, 199
8)。 8). 本細胞を10%のウシ胎児血清を含有するRPMI-1640 The present cell RPMI-1640 containing 10% fetal bovine serum
培地の入った96-ウェル培養皿上で、細胞が密になるように培養した。 On a 96-well culture dish containing the medium and cultured so that the cells become dense. 次に、培地を吸引除去し、Kの同族元素である86ルビジウム( 86 Rb)を1 ・Ci/mlで含有するRPM Then, the medium was removed by suction, containing K of related elements and is 86 Rubidium the (86 Rb) in 1 · Ci / ml RPM
I-1640培地を100 ・l/ wellとなるように添加した。 It was added I-1640 medium so as to have a 100 · l / well. 18 18
〜24時間後、細胞をインキュベーション溶液(HEPES-緩衝化塩溶液 : HBS, HEPES 20, NaCl 137, KCl 4.7, CaC After 24 hours, the cells incubation solution (HEPES-buffered saline: HBS, HEPES 20, NaCl 137, KCl 4.7, CaC
l 2 1.8, MgCl 2 0.6, グルコース7.7 [mM]からなる)でよく洗浄した。 l 2 1.8, MgCl 2 0.6, and washed well with glucose 7.7 consisting [mM]). 次に試験物質の存在下または非存在下で0. 0 then the presence of a test substance or absence.
3 ・Mのカルシマイシン(A23187)、DMSOを含むインキュベーション溶液を200 ・l / wellとなるように添加した。 Of 3 · M calcimycin (A23187), was added and the incubation solution containing DMSO as a 200 · l / well. 30分後にインキュベーション溶液をピペットで回収し、更に新しいインキュベーション溶液を150 μl/well The incubation solution was collected with a pipette after 30 minutes, further a new incubation solution 0.99 [mu] l / well
で添加、洗浄したものと混合し、細胞内から上清中に流出した86 Rbを完全に回収した(溶液1)。 In addition, mixed with those washed and complete recovery of 86 Rb flowing out in the supernatant from the cells (solution 1). 次に細胞内に残存する86 Rbを回収した。 It was then recovered 86 Rb remaining in the cell. すなわちNaOH水溶液(0.1 That NaOH solution (0.1
M)を0.175 ・l / wellで添加し15分間ミキサーで良く混合して細胞を破壊した後、HCl水溶液(0.1 M)を0.17 After destroying the cells by mixing well M) in addition to 15 minutes mixer 0.175 · l / well, HCl aqueous solution (0.1 M) 0.17
5 ・l / wellで添加することでこれを中和し、ピペットで全て回収した(溶液2)。 It was neutralized by adding at 5 · l / well, and collected all pipetted (solution 2). 溶液の回収にはいずれも96- Both the recovery of the solution 96
well培養皿(白色)を用い、これを計数容器とした。 Using well culture dish (white), which was a counting vessel. 計数容器に含まれる86 Rbの量を液体シンチレーションカウンターで測定した。 The amount of 86 Rb contained in the counting vessel was measured by a liquid scintillation counter. 細胞内より流出した86 Rbの増加は、 The increase in 86 Rb flowing out from the cell,
[溶液1中の放射活性cpm]/([溶液1中の放射活性cp [Radioactivity cpm in solution 1] / ([radioactivity in solution 1 cp
m]+[溶液2中の放射活性cpm])×100(%)として計算した。 m] + [radioactivity cpm in solution 2]) was calculated as × 100 (%). 被験薬により増加した上記の86 Rbの流出量が60 Runoff above 86 Rb was increased by study drug 60
%となる用量を計算し、被験薬の活性とした。 Percent and a dose of was calculated and the activity of the test drug. 【0042】その結果、本発明化合物は、ヒト膀胱由来培養細胞からの86 Rb流出を強力に増加させた。 [0042] As a result, the compounds of the present invention, was strongly increased the 86 Rb efflux from human bladder derived cultured cells. 以上の結果から、本発明化合物はヒト膀胱細胞のmaxi-Kチャネル開口作用を有していることが示された。 From the above results, the present invention compounds were shown to have a maxi-K channel opening activity of human bladder cells. 【0043】<ウレタン麻酔ラットの律動的膀胱収縮に対する作用>SD系雌性ラット(約300 g)を使用した。 [0043] using the <action on the rhythmic bladder contraction of the urethane-anesthetized rats> SD strain female rats (approximately 300 g).
ウレタン麻酔(1.2 g / kg、腹腔内投与)、自発呼吸下に、外尿道から膀胱内にカテーテルを挿入した。 Urethane anesthetized (1.2 g / kg, intraperitoneally), under spontaneous respiration, a catheter was inserted into the bladder from external urethral. 他端は三方活栓を介して、圧力トランスデューサーおよびインフュージョンポンプに連結した。 The other end via a three-way stopcock was connected to a pressure transducer and infusion pump. また、右総頸動脈に血圧測定用カテーテルを挿入した。 In addition, the insertion of the catheter for blood pressure measurement in the right common carotid artery. 律動的な膀胱収縮が誘発されるまで、約38 ℃に加温した生理食塩水を4.2 ml Rhythmic until the bladder contractions induced, warmed saline at about 38 ° C. 4.2 ml
/ hrの速度で膀胱内に注入した。 It was injected into the bladder in / hr speed of. 膀胱内圧の変化は連続的にレコーダーに記録した。 Changes in intravesical pressure were recorded continuously recorder. 律動的膀胱収縮が安定した後、0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁した試験化合物を、あらかじめ十二指腸に装着したカテーテルを介して投与した。 After rhythmic bladder contraction was stabilized, the test compound suspended in 0.5% methylcellulose solution and administered through a catheter attached to the pre-duodenum. 評価項目は膀胱収縮頻度(10分毎)、膀胱収縮力および平均血圧とし、試験化合物投与後2時間まで観察した。 Endpoint bladder contraction frequency (every 10 minutes), bladder contractile force and the average blood pressure was observed 2 hours after the test compound administration. 【0044】 【表2】 [0044] [Table 2] 本発明化合物はウレタン麻酔ラットの平均血圧及び膀胱収縮力に変化を及ぼすことなく、以上のように膀胱収縮頻度の抑制作用を有していた。 The compounds of the present invention without adversely changing the mean blood pressure and bladder contractile force of the urethane anesthetized rats, had an inhibitory effect of bladder contraction frequency as described above. 【0045】以上の結果から、本発明化合物は膀胱平滑筋のmaxi-Kチャネル開口作用を有し、頻尿、尿失禁治療薬として有用であることが示された。 [0045] From the above results, the compounds of the present invention has a maxi-K channel opening activity of the bladder smooth muscle, urinary frequency, to be useful as a urinary incontinence treatment was shown. 【0046】本発明化合物又はその塩の1種又は2種以上を有効成分として含有する製剤は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。 [0046] a compound of the invention or a preparation containing as one or the active ingredient of two or more salts thereof, carriers or excipients usually used for formulation are prepared using other additives. 製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体いずれでも良く、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、 The carrier or excipients for the formulation may be either solid or liquid such as lactose, magnesium stearate,
スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。 Starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, cacao butter include those of ethylene glycol and other commonly used. 【0047】投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、 The administration tablets, pills, capsules, granules,
散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。 Powders, oral administration by solutions such as, or intravenous, injection, such as intramuscular injection, suppository, may be any form of parenteral administration by transdermal or the like. 投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常成人1人当たり、1日につき1〜1000 mg、好ましくは Dose the symptom, age, sex, taking into account the sex, and the like are determined appropriately according to the individual case, usually per adult, 1 to 1000 mg per day, preferably
50〜200 mgの範囲で1日1回から数回に分け経口投与されるか又は成人1人当たり、1日につき1〜500 mgの範囲で、1日1回から数回に分け静脈内投与されるか、又は、1日1〜24時間の範囲で静脈内持続投与される。 50 to 200 mg of or per adult is orally administered divided into several times per day in a range in the range of 1 to 500 mg per day, administered intravenously divided into one to several times a day Luke, or is continuous intravenous administration in the range of 1 to 24 hours per day. もちろん前記したように、投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。 As mentioned above, the dosage because varies depending on various conditions, be sufficient even in an amount less than the above dosage ranges. 【0048】本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。 [0048] As a solid composition for oral administration according to the invention, tablets, powders, granules and the like are used. このような固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸、アルミン酸マグネシウムと混合される。 In such a solid composition, one or more active substances, at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinyl pyrrolidone, metasilicate or magnesium aluminate. 組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グルコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。 The composition may also comprise, as is normal practice, inert additives other than diluents, for example disintegrants such as lubricants and cellulose glycolate calcium, such as magnesium stearate, stabilizer such as lactose, glutamic acid or aspartic it may contain solubilizing agents such as acids. 錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。 The tablets or pills sucrose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, may be coated with a film of sugar or a gastric or enteric substance such as hydroxypropylmethyl cellulose phthalate. 【0049】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、EtOHを含む。 [0049] Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, generally used inert diluent, including, for example, purified water or EtOH. この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。 The composition wetting agents other than inert diluents, adjuvants such as suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, perfuming agents and preserving agents. 【0050】非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。 [0050] Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions and emulsions. 水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 Aqueous solutions and suspensions include distilled water for injection and saline. 非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、EtOH等のアルコール類、ポリソルベート80等がある。 Non-aqueous solutions, suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as EtOH, there are 80 such polysorbate. このような組成物はさらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、 Such compositions may further preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents,
安定化剤(例えば、ラクトース)、溶解補助剤(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸)のような補助剤を含んでいてもよい。 Stabilizers (e.g., lactose), solubilizers (e.g., glutamic acid, aspartic acid) may contain adjuvants such as. これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。 These filtration through a bacteria retaining filter, are sterilized by blending of a germicide or irradiation. また、これらは無菌の固体組成物を製造し、 It also is manufactured in the form of sterile solid compositions,
使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。 Is dissolved in sterile water or a sterile solvent for injection can also be used prior to use. 【実施例】 【0051】次に、実施例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES Next, Examples, the present invention will be described in further detail, the present invention is not limited to these examples. なお、実施例において使用される原料化合物には新規な物質も含まれており、そのような原料化合物の公知物からの製造法を参考例として説明する。 Note that the starting compound used in Example also includes a novel material is described as a reference example the preparation of the known compounds of such starting compound. 【0052】参考例1 2−フルオロアセトフェノン4.14gとマロノニトリル1.98gに、アルミナ(Aluminum oxide Merck 6 [0052] Reference Example 1 2-fluoroacetophenone 4.14g and malononitrile 1.98 g, alumina (Aluminum oxide Merck 6
0)15gを加え、室温で3時間攪拌した。 0) 15 g was added and stirred at room temperature for 3 hours. 混合物にクロロホルムを加え、濾過し、濾液を減圧濃縮した。 The mixture was added chloroform, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3. The residue was purified by silica gel column chromatography, 3.
17gの2−[1−(2−フルオロフェニル)エチリデン]マロノニトリルを得た。 It was obtained 17g of 2- [1- (2-fluorophenyl) ethylidene] malononitrile. FAB-MS m/z:187 (M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 2.62 (3H, s), 7.30-7.47 (2H, FAB-MS m / z:. 187 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 2.62 (3H, s), 7.30-7.47 (2H,
m), 7.60-7.70 (2H, m). 【0053】参考例2 実施例1の化合物2.10gを20mlのジクロロメタンに溶解し、0℃でm−クロロ過安息香酸2.40gを加えて同条件下2時間攪拌した。 m), 7.60-7.70 (2H, m). [0053] The compound 2.10g of Reference Example 2 Example 1 was dissolved in dichloromethane 20 ml, the addition of m- chloroperbenzoic acid 2.40g at 0 ℃ and the mixture was stirred under 2 hours. 反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。 And extracted with chloroform added an aqueous sodium thiosulfate solution to the reaction mixture. 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、2.0 The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure, 2.0
2gの2−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)−6 2g of 2-amino-4- (2-fluorophenyl) -6
−メタンスルフィニルニコチノニトリルを得た。 - to obtain a methane sulfinyl nicotinonitrile. この化合物はこれ以上精製せず次の行程に用いた。 This compound was used in the next step without further purification. 【0054】参考例3 参考例2と同様にして、2−アミノ−6−メタンスルフィニル−4−フェニルニコチノニトリルを得た。 [0054] In the same manner as in Reference Example 3 Reference Example 2 to give 2-amino-6-methanesulfinyl-4-phenyl-nicotinonitrile. FAB-MS m/z:258(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 2.82 (3H, s), 7.04 (1H, s), 7. FAB-MS m / z:. 258 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 2.82 (3H, s), 7.04 (1H, s), 7.
44 (2H, s), 7.55-7.60(3H, m), 7.62-7.68 (2H, m). 【0055】参考例4 参考例1と同様にして、2−[1−(チオフェン−2− 44 (2H, s), 7.55-7.60 (3H, m), 7.62-7.68 (2H, m). [0055] In the same manner as in Reference Example 4 Reference Example 1, 2- [1- (thiophene-2
イル)エチリデン]マロノニトリルを得た。 Yl) ethylidene] was obtained malononitrile. FAB-MS m/z:175(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 2.69 (3H, s), 7.38 (1H, dd), FAB-MS m / z:. 175 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 2.69 (3H, s), 7.38 (1H, dd),
8.09 (1H, dd), 8.22 (1H, dd). 【0056】参考例5 参考例2と同様にして、2−アミノ−6−メタンスルフィニル−4−チオフェン−2−イルニコチノニトリルを得た。 8.09 (1H, dd), 8.22 (1H, dd). [0056] In the same manner as in Reference Example 5 Reference Example 2 to give 2-amino-6-methanesulfinyl-4-thiophen-2-yl nicotinonitrile . FAB-MS m/z:264 (M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 2.81 (3H, s), 7.18 (1H, s), 7. FAB-MS m / z:. 264 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 2.81 (3H, s), 7.18 (1H, s), 7.
32 (1H, dd), 7.46 (2H,s), 7.92 (1H, dd), 7.95 (1H, 32 (1H, dd), 7.46 (2H, s), 7.92 (1H, dd), 7.95 (1H,
dd). 【0057】参考例6 参考例1と同様にして、2−[1−(2−フルオロフェニル)プロピリデン]マロノニトリルを得た。 dd). [0057] In the same manner as in Reference Example 6 Reference Example 1 to give 2- [1- (2-fluorophenyl) propylidene] malononitrile. FAB-MS m/z:201(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 0.99 (3H, t), 2.95 (2H, q), 7. FAB-MS m / z:. 201 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 0.99 (3H, t), 2.95 (2H, q), 7.
38-7.48 (2H, m), 7.59(1H, dt), 7.62-7.68 (1H, m). 【0058】参考例7 2−フルオロベンズアルデヒド30gをMeOH−水(7:3)混合溶媒100mlに溶解し、シアノ酢酸エチル(24g)、グリシン(1.0g)を加えて室温で6時間攪拌した。 38-7.48 (2H, m), 7.59 (1H, dt), 7.62-7.68 (1H, m) [0058] Reference Example 7 2-fluorobenzaldehyde 30g of MeOH- water. (7: 3) dissolved in a mixed solvent 100ml and, ethyl cyanoacetate (24 g), and stirred for 6 hours at room temperature was added glycine (1.0 g). 析出した結晶を濾取しMeOHで洗浄し、47.6gの2−シアノ−3−(2−フルオロフェニル)アクリル酸メチルを得た。 The precipitated crystals were collected by filtration and washed with MeOH, to give a 2-cyano-3- (2-fluorophenyl) methyl acrylate 47.6 g. GC-MS m/z:205(M + ). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 3.89(3H,s), 7.40-7.48(2H,m), GC-MS m / z:. 205 (M +) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 3.89 (3H, s), 7.40-7.48 (2H, m),
7.65-7.75(1H,m), 8.16-8.21(1H,m), 8.62(1H,s). 【0059】参考例8 参考例7の化合物10gをMeOH 50mlに溶解し、室温でシアノ酢酸エチル4.8g、NaOMe 7.65-7.75 (1H, m), 8.16-8.21 (1H, m), 8.62 (1H, s). [0059] Compounds 10g of Reference Example 8 Reference Example 7 was dissolved in MeOH 50 ml, ethyl cyanoacetate 4 at room temperature .8g, NaOMe
5.3gを加え50℃に加温し12時間攪拌した。 Added 5.3g were stirred 50 ° C. warmed for 12 hours. 反応液を0℃に冷却後1M塩酸水溶液で中和し、減圧濃縮した。 The reaction mixture was neutralized with cooled 1M aqueous hydrochloric acid to 0 ° C., and then concentrated under reduced pressure. 残留物をEtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 The residue was extracted with EtOAc, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、4.0gの5−シアノ−4− The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography to 4.0 g 5-cyano-4-
(2−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−2−メトキシニコチン酸メチルを得た。 (2-fluorophenyl) -6-hydroxy-2-methoxy-nicotinic acid methyl. FAB-MS m/z:303(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 3.45(3H,s), 3.97(3H,s), 7.29- FAB-MS m / z:. 303 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 3.45 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.29-
7.58(4H,m), 13.50(1H,brs). 【0060】参考例9 参考例8の化合物3.0gを1,2−ジクロロエタン5 7.58 (4H, m), 13.50 (1H, brs). [0060] The compounds 3.0g of Reference Example 9 Reference Example 8 1,2-dichloroethane 5
0mlに溶解し、室温で塩化 p−トルエンスルホニルクロリド1.9g、トリエチルアミン1.4ml、ジメチルアミノピリジン50mgを加え2時間攪拌した。 Was dissolved in 0 ml, the mixture was stirred for 2 hours was added at room temperature p- toluenesulfonyl chloride chloride 1.9 g, triethylamine 1.4 ml, dimethylaminopyridine 50 mg. 次に、反応液にアリルアミン2.0gを同条件下加え、さらに2時間攪拌した。 Then added under the same conditions of allylamine 2.0g reaction solution was stirred for further 2 hours. 反応混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。 The reaction mixture was extracted with chloroform and the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2.0gの6 The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography to 2.0 g 6
−アリルアミノ−5−シアノ−4−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシニコチン酸メチルを得た。 - was obtained allylamino-5-cyano-4- (2-fluorophenyl) -2-methoxy-nicotinic acid methyl. FAB-MS m/z:342(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 3.32(3H,s), 3.92(3H,s), 4.05(2 FAB-MS m / z:. 342 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 3.32 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.05 (2
H,td), 5.13(1H,dd), 5.21(1H,dd), 5.90-5.99(1H,m), H, td), 5.13 (1H, dd), 5.21 (1H, dd), 5.90-5.99 (1H, m),
7.26-7.37(2H,m), 7.50-7.57(1H,m), 7.71(1H,brs), 7. 7.26-7.37 (2H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.71 (1H, brs), 7.
98(1H,t). 【0061】参考例10 実施例18の化合物5.0gをジクロロメタン100m 98 (1H, t). [0061] dichloromethane compound 5.0g of Reference Example 10 Example 18 100 m
lに溶解し、0℃でm−クロロ過安息香酸(4.7g) It was dissolved in l, at 0 ° C. m-chloroperbenzoic acid (4.7 g)
を加えて同条件下、2時間攪拌した。 It was added under the same conditions, and the mixture was stirred for 2 hours. 反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。 The aqueous solution of sodium thiosulfate was added to the reaction mixture, followed by extraction with chloroform. 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。 The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、4.3gの4−アミノ−6−(2−フルオロフェニル)−2−メタンスルフィニルピリミジン−5− The resulting crude product was purified by column chromatography, 4-amino-6- (2-fluorophenyl) of 4.3 g-2-methanesulfinyl-5-
カルボニトリルを得た。 To obtain a carbonitrile. FAB-MS m/z:293(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 3.34(3H,s), 7.41-7.48(2H,m), FAB-MS m / z:. 293 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 3.34 (3H, s), 7.41-7.48 (2H, m),
7.66-7.71(2H,m), 8.49(1H,brs), 9.05(1H,brs). 【0062】実施例1 参考例1の化合物1.00gとN−ビス(メチルチオ) 7.66-7.71 (2H, m), 8.49 (1H, brs), 9.05 (1H, brs). [0062] Example 1 Reference Example 1 compound 1.00g and N- bis (methylthio)
メチレン−p−トルエンスルホンアミド1.48gと炭酸カリウム1.49gをDMF10mlに溶解し、室温で一夜攪拌した。 Methylene -p- toluenesulfonamide 1.48g of potassium carbonate 1.49g were dissolved in 10 ml of DMF, and stirred at room temperature overnight. 水を加え、析出した固体を濾過で除き、濾液を1M塩酸水溶液で酸性とし、EtOAcで抽出し、減圧濃縮した。 Water was added, except for the precipitated solid by filtration, the filtrate was acidified with 1M hydrochloric acid solution, extracted with EtOAc, and concentrated under reduced pressure. 残留物をEtOHより再結晶し、 The residue was recrystallized from EtOH,
575mgの2−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)−6−メチルスルファニルニコチノニトリルを得た。 To give 2-amino-4- (2-fluorophenyl) -6-methylsulfanyl-nicotinonitrile in 575 mg. FAB-MS m/z:260(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 2.51 (3H, s), 6.56 (1H, s), 7. FAB-MS m / z:. 260 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 2.51 (3H, s), 6.56 (1H, s), 7.
09 (2H, s), 7.32-7.41(2H, m), 7.48 (1H, dt), 7.52- 09 (2H, s), 7.32-7.41 (2H, m), 7.48 (1H, dt), 7.52-
7.59(1H, m). 融点(℃):186-187. 【0063】実施例2 実施例1と同様にして、2−アミノ−6−メチルスルファニル−4−フェニルニコチノニトリルを得た。 . 7.59 (IH, m) mp (° C.):. 186-187 [0063] In the same manner as in Example 1 to give 2-amino-6-methylsulfanyl-4-phenyl nicotinonitrile. FAB-MS m/z:242 (M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 2.52 (3H, s), 6.52 (1H, s), 7. FAB-MS m / z:. 242 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 2.52 (3H, s), 6.52 (1H, s), 7.
03 (2H, s), 7.44-7.60(5H, m). 融点(℃):178-179. 【0064】実施例3 実施例1と同様にして、2−アミノ−6−メチルスルファニル−4−チオフェン−2−イルニコチノニトリルを得た。 03 (2H, s), 7.44-7.60 (5H, m) mp (℃):.. 178-179 [0064] In the same manner as in Example 3 Example 1 2-Amino-6-methylsulfanyl-4 thiophene-2-yl nicotinonitrile. FAB-MS m/z:248(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 2.52 (3H, s), 6.68 (1H, s), 7. FAB-MS m / z:. 248 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 2.52 (3H, s), 6.68 (1H, s), 7.
06 (2H, s), 7.25 (1H,dd), 7.75 (1H, dd), 7.85 (1H, 06 (2H, s), 7.25 (1H, dd), 7.75 (1H, dd), 7.85 (1H,
dd). 融点(℃):162-163. 【0065】実施例4 実施例1と同様にして、2−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−6−メチルスルファニルニコチノニトリルを得た。 . Dd) mp (° C.):. 162-163 [0065] In the same manner as in Example 4 Example 1 2-amino-4- (2-fluorophenyl) -5-methyl-6-methylsulfanyl-nicotinonitrile It was obtained. FAB-MS m/z:274(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 2.53 (3H, s), 3.31 (3H, s), 6. FAB-MS m / z:. 274 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 2.53 (3H, s), 3.31 (3H, s), 6.
83 (2H, s), 7.34-7.42(3H, m), 7.52-7.59 (1H, m). 融点(℃):159-160. 【0066】実施例5 参考例2の化合物400mgをMeOH 10mlに溶解し、氷冷下、NaOMe 173mgを加え、一時間攪拌した。 83 (2H, s), 7.34-7.42 (3H, m), 7.52-7.59 (1H, m) mp (℃):.. 159-160 [0066] The compound 400mg Example 5 Reference Example 2 in MeOH 10 ml dissolved under ice-cooling, a NaOMe 173 mg was added, followed by stirring for one hour. 反応液に水を加え、1M塩酸水溶液で酸性とした後、析出した固体を濾取した。 Water was added to the reaction mixture was acidified with 1M aqueous hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration. 固体をメタノールより再結晶し、190mgの2−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシニコチノニトリルを得た。 The solid was recrystallized from methanol to give 2-amino-4- (2-fluorophenyl) -6-methoxy-nicotinonitrile in 190 mg. FAB-MS m/z:244 (M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 3.68 (3H, s), 6.08 (1H, s), 7. FAB-MS m / z:. 244 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 3.68 (3H, s), 6.08 (1H, s), 7.
05 (2H, s), 7.30-7.40(2H, m), 7.49 (1H, dt), 7.50- 05 (2H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.49 (1H, dt), 7.50-
7.57(1H, m). 融点(℃):157-158. 【0067】実施例6 実施例5と同様にして、2−アミノ−6−メトキシ−4 . 7.57 (1H, m) mp (℃):. 157-158 [0067] In the same manner as in Example 6 Example 5, 2-amino-6-methoxy-4
−フェニルニコチノニトリルを得た。 - phenyl nicotinonitrile. FAB-MS m/z:226(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 3.83 (3H, s), 6.06 (1H, s), 6. FAB-MS m / z:. 226 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 3.83 (3H, s), 6.06 (1H, s), 6.
98 (2H, s), 7.47-7.52(5H, m). 融点(℃):153-154. 【0068】実施例7 実施例5と同様にして、2−アミノ−6−メトキシ−4 98 (2H, s), 7.47-7.52 (5H, m) mp (℃):.. 153-154 [0068] In the same manner as in Example 7 Example 5, 2-amino-6-methoxy-4
−チオフェン−2−イルニコチノニトリルを得た。 - thiophene-2-yl nicotinonitrile. FAB-MS m/z:232(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 3.82 (3H, s), 6.21 (1H, s), 7. FAB-MS m / z:. 232 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 3.82 (3H, s), 6.21 (1H, s), 7.
03 (2H, s), 7.23 (1H,dd), 7.70 (1H, dd), 7.79 (1H, 03 (2H, s), 7.23 (1H, dd), 7.70 (1H, dd), 7.79 (1H,
dd). 融点(℃):141-142. 【0069】実施例8 実施例5と同様にして、2−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−5−メチルニコチノニトリルを得た。 . Dd) mp (° C.):. 141-142 [0069] In the same manner as in Example 8 Example 5, the 2-amino-4- (2-fluorophenyl) -6-methoxy-5-methyl-nicotinonitrile Obtained. FAB-MS m/z:258 (M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 3.31 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6. FAB-MS m / z:. 258 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 3.31 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.
76 (2H, s), 7.31-7.41(3H, m), 7.50-7.56 (1H, m). 融点(℃):174-175. 【0070】実施例9 参考例2の化合物400mgをDMF5mlに溶解し、 76 (2H, s), 7.31-7.41 (3H, m), 7.50-7.56 (1H, m) mp (℃):.. 174-175 [0070] dissolving the compound 400mg Example 9 Reference Example 2 to DMF5ml and,
ベンジルメルカプタン451mgと炭酸カリウム502 Benzyl mercaptan 451mg of potassium carbonate 502
mgを加え、室温で3時間攪拌した。 mg and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 反応液に水を加え、1M塩酸水溶液で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。 Water was added to the reaction mixture was acidified with 1M aqueous hydrochloric acid, the organic layer was extracted with ethyl acetate and washed with saturated sodium bicarbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. 得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた油状物をエーテルから結晶化させた。 The resulting crude product was purified by column chromatography and crystallized resulting oil from ether. 結晶を、EtOHより再結晶し、195mgの2−アミノ−6−ベンジルスルファニル−4−(2−フルオロフェニル)ニコチノニトリルを得た。 The crystals were recrystallized from EtOH, to yield 2-amino-6-benzylsulfanyl-4- (2-fluorophenyl) nicotinonitrile of 195 mg. FAB-MS m/z:336(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 4.35 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7. FAB-MS m / z:. 336 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 4.35 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.
16-7.20 (2H, s), 7.22-7.27 (1H, m), 7.28-7.40 (4H, 16-7.20 (2H, s), 7.22-7.27 (1H, m), 7.28-7.40 (4H,
m), 7.42-7.48 (3H, m), 7.51-7.58 (1H, m). 融点(℃):129-130. 【0071】実施例10 エチレングリコール10mlにナトリウム427mgを溶解させ、参考例3の化合物500mgを加え、一夜攪拌した。 . M), 7.42-7.48 (3H, m), 7.51-7.58 (1H, m) mp (℃):. 129-130 [0071] dissolved sodium 427mg Example 10 Ethylene glycol 10 ml, of Reference Example 3 compound 500mg was added and stirred overnight. 反応液を1M塩酸水溶液で酸性とした後、析出した固体を濾取した。 The reaction mixture was acidified with 1M aqueous hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration. 固体をEtOHより再結晶し、2 The solid was recrystallized from EtOH and 2
04mgの2−アミノ−6−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−フェニルニコチノニトリルを得た。 To obtain a 2-amino-6- (2-hydroxyethoxy) -4-phenyl-nicotinonitrile in 04Mg. FAB-MS m/z:256(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 3.70 (2H, q), 4.27 (2H, t), 4. FAB-MS m / z:. 256 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 3.70 (2H, q), 4.27 (2H, t), 4.
83 (1H, t), 6.08 (1H,s), 6.95 (2H, s), 7.43-7.56 83 (1H, t), 6.08 (1H, s), 6.95 (2H, s), 7.43-7.56
(5H, m). 融点(℃):124-125. 【0072】実施例11 3−ピリジンメタノール998mgをDMF10mlに溶解し、NaH(60%)223mgを加え、さらに参考例3の化合物500mgを加え、室温で3時間攪拌した。 . (5H, m) mp (℃):. 124-125 [0072] was dissolved Example 11 3-pyridinemethanol 998mg in 10 ml of DMF, added NaH (60%) 223mg, further added the compound of 500mg of Reference Example 3 It was stirred at room temperature for 3 hours. 反応混合物に氷を加え、1M塩酸水溶液でpHを3 Ice was added to the reaction mixture, adjusted to pH 3 with 1M aqueous hydrochloric acid
に調整した。 It was adjusted to. 析出した固体を濾取し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにて精製した。 The precipitated solid was collected by filtration, the resulting crude product was purified by column chromatography. 得られた化合物をクロロホルムとMeOHに溶解し、4M塩酸−E The obtained compound was dissolved in chloroform and MeOH, 4M hydrochloric -E
tOAc溶液1mlを加え、減圧濃縮した。 tOAc solution 1ml was added and concentrated under reduced pressure. 残留物をエーテルから結晶化させ、340mgの2−アミノ−4− The residue was crystallized from ether to 340 mg 2-amino-4-
フェニル−6−(ピリジン−3−イルメトキシ)ニコチノニトリル 塩酸塩を得た。 Phenyl-6- (pyridin-3-ylmethoxy) nicotinonitrile hydrochloride. FAB-MS m/z:303(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 5.39 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7. FAB-MS m / z:. 303 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 5.39 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.
07(2H, s), 7.42 (1H, dd), 7.48-7.56 (5H, m), 7.93 07 (2H, s), 7.42 (1H, dd), 7.48-7.56 (5H, m), 7.93
(1H, dt), 8.54 (1H, dd), 8.73 (1H, d) . 融点(℃):174-175. 【0073】実施例12 テトラヒドロピラン−4−カルボン酸301mgを塩化メチレン10mlに溶解し、オキザリルクロリド0.2 . (1H, dt), 8.54 (1H, dd), 8.73 (1H, d) melting point (℃):. 174-175 [0073] Example 12 tetrahydropyran-4-carboxylic acid 301mg was dissolved in methylene chloride 10ml , oxalyl chloride 0.2
3mlとDMF 1滴を加え、室温で2時間攪拌した。 3ml and DMF 1 drop of the mixture was stirred for 2 hours at room temperature.
反応液を減圧濃縮し、テトラヒドロピラン−4−カルボニルクロリドを得た。 The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain tetrahydropyran-4-carbonyl chloride. 実施例1の化合物500mgをテトロヒドロピラン10mlに溶解し、氷冷下、93mg The compound 500mg of Example 1 was dissolved in Te Toro tetrahydropyran 10 ml, under ice-cooling, 93 mg
のNaH(60%)を加え、さらに先に調整したテトラヒドロピラン−4−カルボニルクロリドを加えた。 NaH (60%) was added, it was added tetrahydropyran-4-carbonyl chloride which was further adjusted earlier. この反応液に氷冷下、93mgのNaH(60%)を加え、 Under ice-cooling, and NaH (60%) of 93mg was added to the reaction solution,
室温で一夜攪拌した。 And the mixture was stirred overnight at room temperature. 反応液に氷と1M NaOH水溶液5mlを加え3時間攪拌した。 Ice and aqueous 1M NaOH 5ml was stirred for 3 hours was added to the reaction solution. 反応混合物をEtOA The reaction mixture EtOA
cで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。 Extracted with c, and organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. 濾液を減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた油状物をエーテルより結晶化し、298m The filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography and the resulting oil was crystallized from ether, 298m
gのN−[3−シアノ−4−(2−フルオロフェニル) g of N- [3- cyano-4- (2-fluorophenyl)
−6−メチルスルファニルピリジン−2−イル]テトラヒドロ−4H−ピラン−4−カルボキサミドを得た。 -6-methylsulfanyl-pyridin-2-yl] tetrahydro -4H- pyran-4-carboxamide. FAB-MS m/z:372(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 1.60-1.79 (4H, m), 2.60 (3H, FAB-MS m / z:. 372 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 1.60-1.79 (4H, m), 2.60 (3H,
s), 2.66-2.78 (1H, m),3.32-3.41 (2H, m), 3.86-3.94 s), 2.66-2.78 (1H, m), 3.32-3.41 (2H, m), 3.86-3.94
(2H, m), 7.36 (1H, s), 7.37-7.46 (2H, m), 7.55 (1 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.37-7.46 (2H, m), 7.55 (1
H, dt) 7.58-7.65 (1H, m), 10.80(1H, s). 融点(℃):100-101. 【0074】実施例13 実施例12と同様にして、N−[3−シアノ−4−(2 .. H, dt) 7.58-7.65 (1H, m), 10.80 (1H, s) mp (° C.): 100-101 [0074] In the same manner as in Example 13 Example 12, N- [3- cyano - 4- (2
−フルオロフェニル)−6−メトキシピリジン−2−イル]テトラヒドロ−4H−ピラン−4−カルボキサミドを得た。 - was obtained fluorophenyl) -6-methoxy-2-yl] tetrahydro -4H- pyran-4-carboxamide. FAB-MS m/z:356(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 1.60-1.80 (4H, m), 2.71-2.79 FAB-MS m / z:. 356 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 1.60-1.80 (4H, m), 2.71-2.79
(1H, m), 3.32-3.40 (2H,m), 3.87-3.94 (2H, m), 3.96 (1H, m), 3.32-3.40 (2H, m), 3.87-3.94 (2H, m), 3.96
(3H, s), 6.90 (1H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.51 (1 (3H, s), 6.90 (1H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.51 (1
H, dt) 7.55-7.64 (1H, m), 10.73 (1H, s). 融点(℃):168-169. 【0075】実施例14 実施例12と同様にして、N−[5−シアノ−6−(2 .. H, dt) 7.55-7.64 (1H, m), 10.73 (1H, s) mp (° C.): 168-169 [0075] In the same manner as in Example 14 Example 12, N- [5- cyano - 6- (2
−フルオロフェニル)−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル]テトラヒドロフラン−2−カルボキサミドを得た。 - was obtained fluorophenyl) -2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl] tetrahydrofuran-2-carboxamide. FAB-MS m/z:359 (M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 1.83-19.4 (2H, m), 1.97-2.06 FAB-MS m / z:. 359 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 1.83-19.4 (2H, m), 1.97-2.06
(1H, m), 2.16-2.28 (1H,m), 2.61 (3H, s), 3.80-3.90 (1H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.80-3.90
(1H, m), 3.94-4.06 (1H, m), 4.57 (1H, dd),7.38-7. (1H, m), 3.94-4.06 (1H, m), 4.57 (1H, dd), 7.38-7.
50 (2H, m) 7.65-7.75 (2H, m), 10.95 (1H, s). 融点(℃):104-105. 【0076】実施例15 参考例9の化合物2.0gをMeOH 30mlに溶解し、室温でトリフルオロボランジエチルエーテルコンプレックス(0.81ml)、10%パラジウム担持炭素1.0gを加え、90℃で2時間攪拌した。 50 (2H, m) 7.65-7.75 (2H, m), 10.95 (1H, s) mp (℃):.. 104-105 [0076] dissolving the compound 2.0g of Example 15 Reference Example 9 in MeOH 30 ml and trifluoroborane diethyl ether complex at room temperature (0.81 ml), 10% palladium on carbon 1.0g was added and stirred for 2 hours at 90 ° C.. 室温に冷却後、反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。 After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1.0gの6−アミノ−5−シアノ− The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography to 1.0 g 6- Amino-5-cyano -
4−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシニコチン酸メチルを得た。 It was obtained 4- (2-fluorophenyl) -2-methoxy-nicotinic acid methyl. FAB-MS m/z:302(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 3.35(3H,s), 3.90(3H,s), 7.25- FAB-MS m / z:. 302 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 3.35 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.25-
7.36(4H,m), 7.49-7.55(2H,m). 融点(℃):180-182. 【0077】実施例16 実施例15の化合物1.1gをMeOH 30mlに溶解し、室温で1M NaOH水溶液20mlを加えて1 7.36 (4H, m), 7.49-7.55 (2H, m) mp (℃):.. 180-182 [0077] The compounds 1.1g of Example 16 Example 15 was dissolved in MeOH 30ml, 1M NaOH at room temperature by adding an aqueous solution 20 ml 1
時間加熱還流した。 It was heated to reflux time. 反応混合物を0℃に冷却後、1M塩酸水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。 After cooling the reaction mixture to 0 ° C., then neutralized with 1M hydrochloric acid solution and extracted with EtOAc. 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 The organic layer was washed with saturated brine and evaporated under reduced pressure after dried over anhydrous magnesium sulfate. 得られた粗結晶をヘキサン−EtOAc混合溶媒で洗浄し、0.90gの6−アミノ−5−シアノ− The obtained crude crystals were washed with hexane -EtOAc mixed solvent of 0.90 g 6- Amino-5-cyano -
4−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシニコチン酸を得た。 It was obtained 4- (2-fluorophenyl) -2-methoxy-nicotinic acid. FAB-MS m/z:288(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 3.86(3H,s), 7.23-7.53(6H,m), 1 FAB-MS m / z:. 288 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 3.86 (3H, s), 7.23-7.53 (6H, m), 1
2.64(1H,brs). 融点(℃):200. 【0078】実施例17 実施例16の化合物0.68gをDMF10mlに溶解し、室温でWSC・HCl 0.68g、HOBt . 2.64 (1H, brs) mp (℃):. 200 [0078] The compound 0.68g of Example 17 Example 16 was dissolved in 10 ml of DMF, WSC · HCl 0.68g at room temperature, HOBt
0.48g、2Mジメチルアミン−THF溶液1.8m 0.48 g, 2M dimethylamine -THF solution 1.8m
lを加えて2時間攪拌した。 In addition to the l and the mixture was stirred for 2 hours. 反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。 Water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. 有機層を水、飽和食塩水で洗い、 The organic layer was washed with water, brine,
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
得られた粗結晶をEtOHで洗い0.12gの6−アミノ−5−シアノ−4−(2−フルオロフェニル)−2− 6-amino-5-cyano-4- washed with EtOH and the resulting crude crystals 0.12 g (2-fluorophenyl) -2-
メトキシ−N,N−ジメチルニコチンアミドを得た。 Methoxy -N, to give a N- dimethyl nicotinamide. FAB-MS m/z:315(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 2.63(3H,s), 2.64(3H,s), 3.89(3 FAB-MS m / z:. 315 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 2.63 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.89 (3
H,s), 7.18-7.51(6H,m). 融点(℃):270-271. 【0079】実施例18 (2−フルオロベンジリデン)マロノニトリル30g、 . H, s), 7.18-7.51 (6H, m) mp (° C.):. 270-271 [0079] Example 18 (2-Fluoro-benzylidene) malononitrile 30g,
メチルイソチオウレア49gをEtOH 500mlに溶解し、室温で酢酸ナトリウム57gを加え2時間加熱還流した。 Methyl isothiourea 49g was dissolved in EtOH 500 ml, was heated under reflux for 2 hours was added at room temperature sodium acetate 57 g. 室温に冷却後、反応混合物に水を加え、Et After cooling to room temperature, water was added to the reaction mixture, Et
OAcで抽出した。 And extracted with OAc. 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。 The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 残留物を塩化メチレン200m The residue was dissolved in methylene chloride 200m
lに溶解し、二酸化マンガン50gを加えて2時間加熱還流した。 Was dissolved in l, was heated under reflux for 2 hours was added manganese dioxide 50 g. 反応混合物を室温に冷却後、セライト濾過し、濾液の溶媒を減圧留去後、得られた粗結晶をEtO The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through Celite, after the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure, the obtained crude crystals EtO
Hより再結晶し10gの4−アミノ−6−(2−フルオロフェニル)−2−メチルスルファニルピリミジン−5 H recrystallized and of 10 g 4-amino-6- (2-fluorophenyl) -2-methylsulfanyl pyrimidine -5
−カルボニトリルを得た。 - to obtain a carbonitrile. FAB-MS m/z:261(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 2.48(3H,s), 7.35-7.42(2H,m), FAB-MS m / z:. 261 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 2.48 (3H, s), 7.35-7.42 (2H, m),
7.59-7.65(2H,m), 7.92(2H,brs). 【0080】実施例19 (2−フルオロベンジリデン)マロノニトリル5.00 7.59-7.65 (2H, m), 7.92 (2H, brs). [0080] Example 19 (2-Fluoro-benzylidene) malononitrile 5.00
g、メチルイソウレア硫酸塩5.60gをMeOH 1 g, methyl isourea sulfate 5.60 g MeOH 1
00mlに溶解し、室温で酢酸ナトリウム13gを加え4時間加熱還流した。 Was dissolved in 100 ml, was heated under reflux for 4 hours was added at room temperature sodium acetate 13 g. 反応混合物を室温に冷却後、水を加えEtOAcにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。 The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added and extracted with EtOAc, The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、680mgの4− The resulting crude product was purified by column chromatography, of 680 mg 4-
アミノ−6−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシピリミジン−5−カルボニトリルを得た。 To give amino-6- (2-fluorophenyl) -2-methoxy-5-carbonitrile. FAB-MS m/z:245 (M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 3.89 (3H, s), 7.32-7.45 (2H, FAB-MS m / z:. 245 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 3.89 (3H, s), 7.32-7.45 (2H,
m), 7.55-7.65 (2H, m),7.70-8.30 (2H, m). 融点(℃):206-207. 【0081】実施例20 実施例19と同様にして、4−アミノ−6−フェニル− . M), 7.55-7.65 (2H, m), 7.70-8.30 (2H, m) mp (℃):. 206-207 [0081] In the same manner as in Example 20 Example 19, 4-amino-6- phenyl -
2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルボニトリルを得た。 To give 2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carbonitrile. FAB-MS m/z:243(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 2.51 (3H, s), 7.50-7.7.63 (3H, FAB-MS m / z:. 243 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 2.51 (3H, s), 7.50-7.7.63 (3H,
m), 7.82-8.25 (4H, m). 融点(℃):198-199. 【0082】実施例21 4−アミノ−6−(2−フルオロフェニル)−2−メタンスルフィニルピリミジン−5−カルボニトリル500 . M), 7.82-8.25 (4H, m) mp (° C.):. 198-199 [0082] Example 21 4-Amino-6- (2-fluorophenyl) -2-methanesulfinyl pyrimidine-5-carbonitrile 500
mgをTHF20mlに溶解し、0℃でモルホリン0. It was dissolved mg to THF20ml, morpholine at 0 ℃ 0.
78gを加えて同条件下、1時間攪拌した。 Under the same conditions by the addition of 78g, and the mixture was stirred for 1 hour. 反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、0.39gの4−アミノ−6 The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography to 0.39 g 4-amino-6
−(2−フルオロフェニル)−2−モルフォリン−4− - (2-fluorophenyl) -2-morpholin-4
イルピリミジン−5−カルボニトリルを得た。 It was obtained yl pyrimidine-5-carbonitrile. FAB-MS m/z:300(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 3.62-3.63(4H,m), 3.75(4H,t), FAB-MS m / z:. 300 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 3.62-3.63 (4H, m), 3.75 (4H, t),
7.31-7.37(4H,m), 7.52-7.59(2H,m). 融点(℃):207. 【0083】実施例22 実施例21と同様にして、4−アミノ−6−(2−フルオロフェニル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−カルボニトリル 塩酸塩を得た。 7.31-7.37 (4H, m), 7.52-7.59 (2H, m) mp (℃):.. 207 [0083] In the same manner as in Example 22 Example 21, 4-amino-6- (2-fluorophenyl ) -2-pyrrolidin-1-yl - pyrimidine-5-carbonitrile hydrochloride. FAB-MS m/z:284(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 3.32(4H,t), 3.49(4H,t), 7.25- FAB-MS m / z:. 284 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 3.32 (4H, t), 3.49 (4H, t), 7.25-
7.37(4H,m), 7.50-7..58(2H,m). 融点(℃):185-186. 【0084】実施例23 実施例21と同様にして、4−アミノ−2−ジメチルアミノ−6−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−5− 7.37 (4H, m), 7.50-7..58 (2H, m) mp (℃):.. 185-186 [0084] In the same manner as in Example 23 Example 21, 4-amino-2-dimethylamino 6- (2-fluorophenyl) pyrimidine-5
カルボニトリルを得た。 To obtain a carbonitrile. FAB-MS m/z:258(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 3.12(6H,s), 7.28-7.37(4H,m), FAB-MS m / z:. 258 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 3.12 (6H, s), 7.28-7.37 (4H, m),
7.51-7.59(2H,m). 融点(℃):187-188. 【0085】実施例24 実施例21と同様にして、4−アミノ−6−(2−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリルを得た。 . 7.51 - 7.59 (2H, m) mp (° C.):. 187-188 [0085] In the same manner as in Example 24 Example 21, 4-amino-6- (2-fluorophenyl) -2- (4- -methyl piperazin-1-yl) pyrimidine-5-carbonitrile. FAB-MS m/z:313(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 2.77(3H,s), 3.03-3.06(4H,m), FAB-MS m / z:. 313 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 2.77 (3H, s), 3.03-3.06 (4H, m),
3.30-3.69(4H,m), 7.33-7.62(6H,m). 融点(℃):182-183. 【0086】実施例25 アリルアルコール0.31gをTHF10mlに溶解し、0℃でNaH(60%)0.14gを加え、参考例10の化合物500mgを加えて同条件下、1時間攪拌した。 3.30-3.69 (4H, m), 7.33-7.62 (6H, m) mp (℃):.. 182-183 [0086] was dissolved Example 25 Allyl alcohol 0.31g in 10 ml of THF, at 0 ° C. NaH (60 %) 0.14 g was added, under the same conditions by the addition of compound 500mg of reference example 10, and stirred for 1 hour. 反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。 Water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate.
有機層を飽和食塩水で洗い、減圧濃縮した。 The organic layer was washed with saturated brine and concentrated under reduced pressure. 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、0.14gの2−アリルオキシ−4−アミノ−6− The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography to 0.14 g 2-allyloxy-4-amino-6-
(2−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボニトリルを得た。 (2-fluorophenyl) pyrimidine-5-carbonitrile. FAB-MS m/z:271(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 4.83(2H,d), 5.25(1H,dd), 5.38 FAB-MS m / z:. 271 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 4.83 (2H, d), 5.25 (1H, dd), 5.38
(1H,dd), 6.00-6.10(1H,m), 7.35-7.42(2H,m), 7.58-7. (1H, dd), 6.00-6.10 (1H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.58-7.
64(2H,m), 7.80(2H,brs). 融点(℃):134-135. 【0087】実施例26 実施例25と同様にして、4−アミノ−6−(2−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イルメトキシ) .. 64 (2H, m), 7.80 (2H, brs) mp (° C.): 134-135 [0087] In the same manner as in Example 26 Example 25, 4-amino-6- (2-fluorophenyl) - 2- (pyridine-3-ylmethoxy)
ピリミジン−5−カルボニトリルを得た。 Pyrimidine-5-carbonitrile. FAB-MS m/z:322(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 5.49(2H,s), 7.35-7.55(2H,m), FAB-MS m / z:. 322 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 5.49 (2H, s), 7.35-7.55 (2H, m),
7.56-7.65(2H,m), 7.80-7.84(1H,m), 8.14(2H,brs), 8. 7.56-7.65 (2H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 8.14 (2H, brs), 8.
36(1H,d), 8.76(1H,s), 8.92(1H,s). 融点(℃):205-210. 【0088】実施例27 実施例26の化合物0.33gをジクロロメタン10m 36 (1H, d), 8.76 (1H, s), 8.92 (1H, s) mp (℃):.. 205-210 [0088] The compound 0.33g of Example 27 Example 26 in dichloromethane 10m
lに溶解し、0℃でm−クロロ過安息香酸0.26gを加え、1時間攪拌した。 It was dissolved in l, at 0 ℃ the m- chloroperbenzoic acid 0.26g was added, and stirred for 1 hour. 反応混合物にMeOH5ml、 MeOH5ml the reaction mixture,
m−クロロ過安息香酸0.10gを加え、室温に昇温し12時間攪拌した。 The m- chloroperbenzoic acid 0.10g was added, followed by stirring the temperature was raised at room temperature for 12 hours. 反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。 The aqueous solution of sodium thiosulfate was added to the reaction mixture, followed by extraction with chloroform. 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。 The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 得られた粗生成物をEtOAcで洗浄し、0.28gの4−アミノ−6−(2−フルオロフェニル)−2−[(1−オキシドピリジン−3−イル)メトキシ]ピリミジン−5−カルボニトリルを得た。 The resulting crude product was washed with EtOAc, 4-amino-6- (2-fluorophenyl) of 0.28 g -2 - [(1-oxide-3-yl) methoxy] pyrimidine-5-carbonitrile It was obtained. FAB-MS m/z:336(M + -1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 5.34(2H,s), 7.35-7.47(4H,m), FAB-MS m / z:. 336 (M + -1) 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 5.34 (2H, s), 7.35-7.47 (4H, m),
7.51-7.69(2H,m), 7.89(2H,brs), 8.11-8.23(1H,m), 8. 7.51-7.69 (2H, m), 7.89 (2H, brs), 8.11-8.23 (1H, m), 8.
37(1H,s). 融点(℃):229-231. 【0089】実施例28 参考例10の化合物0.50gをTHF20mlに溶解し、室温で3−フルオロフェノール0.60g、炭酸セシウム1.1gを加え0.5時間攪拌した。 . 37 (1H, s) mp (° C.):. 229-231 [0089] The compound 0.50g of Example 28 Reference Example 10 was dissolved in 20 ml of THF, at room temperature 3-fluorophenol 0.60 g, cesium carbonate 1. added 1g was stirred for 0.5 hours. 反応混合物に、水を加えEtOAcにて抽出した。 To the reaction mixture was added water and extracted with EtOAc. 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。 The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography,
0.20gの4−アミノ−2−(3−フルオロフェノキシ)−6−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−5− 0.20g of 4-amino-2- (3-fluorophenoxy) -6- (2-fluorophenyl) pyrimidine-5
カルボニトリルを得た。 To obtain a carbonitrile. FAB-MS m/z:325(M + +1). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ):δ 7.07-7.93(10H,m). 融点(℃):168-170. 【0090】以下、表3〜表15に本発明の別の化合物の構造を示す。 FAB-MS m / z:. 325 (M + +1) 1 H-NMR (DMSO-d 6):. Δ 7.07-7.93 (10H, m) mp (℃):. 168-170 [0090] Hereinafter, It shows the structure of another compound of the invention in tables 3 to 15. これらは、上記の製造法や実施例記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより容易に合成することができる。 It can be easily synthesized by using methods obvious to a method and those skilled in the aforementioned production methods and embodiments described, or of these variants.
なお、表中の記号は以下の意味を示す。 Symbols in the tables have the following meanings. No:化合物番号R 1 、R 2 、R 31 、R 4 :一般式中の置換基(Me:メチル、E No: Compound No. R 1, R 2, R 31 , R 4: a substituent in the general formula (Me: methyl, E
t:エチル、nPr:ノルマルプロピル、iPr:イソプロピル、tBu:ターシャリーブチル、Ph:フェニル、Bn、ベンジル:Py:ピリジル、The:チエニル、Tf:テトラヒドロフラニル、Tp:テトラヒドロピラニル、Mor:モルホリン−4−イル、pyrr:ピロリジン−1−イル、di: t: ethyl, nPr: normal propyl, iPr: isopropyl, tBu: tertiary butyl, Ph: phenyl, Bn, benzyl: Py: pyridyl, The: thienyl, Tf: tetrahydrofuranyl, Tp: tetrahydropyranyl, Mor: morpholin - 4-yl, Pyrr: pyrrolidin-1-yl, di:
ジ。 Di. なお、置換基の前の数字は置換位置を示し、従って例えば、2-F-Phは2−フルオロフェニルを、3-Me-2-The Incidentally, the number before the substituent indicates the substitution position, thus, for example, 2-F-Ph is 2-fluorophenyl, 3-Me-2-The
は3−メチルチオフェン−2−イルを、2-Tfはテトラヒドロフラン−2−イルを示す。 The 3-methyl-2-yl, 2-Tf represents a tetrahydrofuran-2-yl. ) 【0091】 【表3】 ) [0091] [Table 3] 【0092】 【表4】 [0092] [Table 4] 【0093】 【表5】 [0093] [Table 5] 【0094】 【表6】 [0094] [Table 6] 【0095】 【表7】 [0095] [Table 7] 【0096】 【表8】 [0096] [Table 8] 【0097】 【表9】 [0097] [Table 9] 【0098】 【表10】 [0098] [Table 10] 【0099】 【表11】 [0099] [Table 11] 【0100】 【表12】 [0100] [Table 12] 【0101】 【表13】 [0101] [Table 13] 【0102】 【表14】 [0102] [Table 14] 【0103】 【表15】 [0103] [Table 15]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. 7識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/505 A61K 31/505 31/506 31/506 31/5377 31/5377 A61P 13/02 A61P 13/02 21/02 21/02 43/00 111 43/00 111 // C07D 213/85 C07D 213/85 239/47 239/47 Z 401/12 401/12 405/12 405/12 409/12 409/12 (72)発明者 岡崎 利夫 茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬 株式会社内(72)発明者 平野 雄介 茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬 株式会社内Fターム(参考) 4C055 AA01 BA03 BA06 BA16 BA42 BA47 BA52 BB01 BB02 BB04 CA02 CA03 CA58 CA59 CB01 CB02 DA08 DA13 4C063 AA01 BB08 BB09 CC31 CC75 CC78 CC92 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC42 BC50 BC73 GA02 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZA94 ZC02 ────────────────────────────────────────────────── ─── of the front page continued (51) Int.Cl. 7 identification mark FI theme Court Bu (reference) A61K 31/505 A61K 31/505 31/506 31/506 31/5377 31/5377 A61P 13/02 A61P 13 / 02 21/02 21/02 43/00 111 43/00 111 // C07D 213/85 C07D 213/85 239/47 239/47 Z 401/12 401/12 405/12 405/12 409/12 409/12 (72) inventor Toshio Okazaki Tsukuba, Ibaraki Prefecture Miyukigaoka 21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. in the (72) inventor Yusuke Hirano Tsukuba, Ibaraki Prefecture Miyukigaoka 21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. in the F-term (reference) 4C055 AA01 BA03 BA06 BA16 BA42 BA47 BA52 BB01 BB02 BB04 CA02 CA03 CA58 CA59 CB01 CB02 DA08 DA13 4C063 AA01 BB08 BB09 CC31 CC75 CC78 CC92 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC42 BC50 BC73 GA02 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZA94 ZC02

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 【請求項1】一般式(I)で示されるシアノへテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口薬。 Large conductance calcium-activated K channel opener of terrorism into cyano ring derivatives or a pharmaceutically active ingredient acceptable salt represented by [Claims 1 general formula (I). 【化1】 [Formula 1] [式中の記号は、以下の意味を示す。 [Symbols in the formula have the following meanings. 1 :ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘテロ環基。 R 1: 1 or more aryl or aromatic heterocyclic group which may be substituted respectively with a group selected from the group consisting of even lower alkyl and halogen substituted with halogen. 2 : (1)−OH、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいピリジル及び置換されていてもよいN− R 2: (1) -OH, aryl which may be substituted, may be also be pyridyl and substituted substituted N-
    オキシドピリジルからなる群より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい−O−低級アルキル若しくは−O−低級アルケニル、(2)−OH、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいピリジル及び置換されていてもよいN−オキシドピリジルからなる群より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい−S−低級アルキル若しくは−S−低級アルケニル、あるいは、(3)−NH(低級アルキル)若しくは−N(低級アルキル) 2 、又は低級アルキルで置換されていてもよい環状アミノ基。 One or more each of which may be substituted -O- lower alkyl or -O- lower alkenyl groups selected from the group consisting of oxides pyridyl, (2) -OH, optionally substituted aryl, optionally substituted one or more each of which may be substituted -S- lower alkyl or -S- lower alkenyl groups selected from the group consisting also be N- oxidopyridyl which is also pyridyl and substituted optionally or, (3) -NH (lower alkyl) or -N (lower alkyl) 2, or lower alkyl optionally cyclic amino group which may be substituted with. 但し、R 2が−N However, R 2 is -N
    (低級アルキル) 2を示すとき、窒素原子に置換する2 When indicating the (lower alkyl) 2, substituted on the nitrogen atom 2
    つの低級アルキルはそれぞれ異なっていてもよい。 One of the lower alkyl may be the same or different. 3 :−H、−CO−低級アルキル、−CO−アリール、−CO−芳香族ヘテロ環基、−CO−非芳香族ヘテロ環基。 R 3: -H, -CO- lower alkyl, -CO- aryl, -CO- aromatic heterocyclic group, -CO- nonaromatic heterocyclic group. X:N、CH又はCR 4 X: N, CH or CR 4. 4 :低級アルキル、カルボキシル、−COO−低級アルキル、又は1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル。 R 4: lower alkyl, carboxyl, -COO- lower alkyl, or one or two carbamoyl optionally substituted with lower alkyl. ] 【請求項2】膀胱平滑筋弛緩剤である請求項1記載の医薬。 ] 2. A pharmaceutical according to claim 1 wherein the bladder smooth muscle relaxants. 【請求項3】頻尿、尿失禁治療剤である請求項1記載の医薬。 3. A urinary frequency, pharmaceutical according to claim 1, wherein the urinary incontinence agents. 【請求項4】請求項1記載の一般式(I)で示されるシアノへテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩。 4. The method of claim 1 Salts heterocyclic derivative or a pharmaceutically acceptable to the cyano represented by the general formula (I) according.
    但し、以下に挙げる化合物を除く。 However, except for the compounds listed below. 4-アミノ-5-シアノ- 4-Amino-5-cyano -
    2-メトキシ-6-フェニルピリミジン、 4-アミノ-5-シアノ-2-メチルスルファニル-6-フェニルピリミジン、 4-アミノ-5-シアノ-2-メトキシ-6-(2−メチルフェニル)ピリミジン、 4-アミノ-5-シアノ-2-メチルスルファニル-6-(4−メチルフェニル)ピリミジン、 4-アミノ-6-(2−クロロフェニル)-5-シアノ-2-メチルスルファニルピリミジン、 4-アミノ-6-(3−クロロフェニル)-5-シアノ-2-メトキシピリミジン、 4-アミノ-5-シアノ-6-フラン-2-イル-2-メチルスルファニルピリミジン、 4-アミノ-5-シアノ-2-メチルスルファニル-6-チオフェン-2-イルピリミジン、 2-アミノ-3-シアノ-6-メチルスルファニル-4-フェニルピリジン、及び2-アミノ-3-シアノ-4-フラン-2-イル-6- 2-methoxy-6-phenylpyrimidine, 4-amino-5-cyano-2-methylsulfanyl-6-phenylpyrimidine, 4-amino-5-cyano-2-methoxy-6- (2-methylphenyl) pyrimidine, 4 - amino-5-cyano-2-methylsulfanyl-6- (4-methylphenyl) pyrimidine, 4-amino-6- (2-chlorophenyl) -5-cyano-2-methylsulfanyl pyrimidine, 4-amino-6- (3-chlorophenyl) -5-cyano-2-methoxy pyrimidine, 4-amino-5-cyano-6-furan-2-yl-2-methylsulfanyl pyrimidine, 4-amino-5-cyano-2-methylsulfanyl - 6-thiophen-2-yl pyrimidine, 2-amino-3-cyano-6-methylsulfanyl-4-phenyl pyridine, and 2-amino-3-cyano-4-furan-2-yl-6-
    メチルスルファニルピリジン。 Methylsulfanyl pyridine. 【請求項5】請求項4記載のシアノへテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。 5. A heterocyclic derivative cyano according to claim 4 or medicament and a pharmaceutically active ingredient acceptable salt.
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