JP2003095925A

JP2003095925A - 複合エマルションの製造方法

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Publication number: JP2003095925A
Application number: JP2001287435A
Authority: JP
Inventors: Tomoaki Yoshino; 智明吉野; Toru Nagahama; 徹長濱; Tadao Nakajima; 忠夫中島; Masataka Shimizu; 正高清水
Original assignee: Miyazaki Prefecture; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Miyazaki Prefecture; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-09-20
Filing date: 2001-09-20
Publication date: 2003-04-03
Anticipated expiration: 2021-09-20
Also published as: JP4815575B2

Abstract

(57)【要約】【課題】膜乳化の技術を利用し、油滴径が微細で、か
つ封入対象物の封入率が高いW/O/W型複合エマルション
を製造する方法を提供する。【解決手段】水中油中水型複合エマルションを、細孔
径の異なる複数の多孔質ガラス膜に、細孔孔径のより大
きな多孔質ガラス膜から順次通過させて、油滴径がより
小さい水中油中水型複合エマルションを製造することを
特徴とする水中油中水型複合エマルションの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、水中油中水型複合
エマルションの製造方法に関する。より詳細には、油相
粒子の粒子径が微細でしかも内水相における封入対象物
質の封入率が高い水中油中水型複合エマルションの製造
方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】水中油中水型複合エマルション(以下「W
/O/W型複合エマルション」という)は、水溶性薬剤を投
与対象の特定部位に集中させるために油滴として投与す
る場合や、同一水性相に含有させることが好ましくない
か不可能である2種以上の成分（配合禁忌成分）を同一
の液剤に含有させる際等に有用である。特に内服用の液
剤の場合、苦味や不快味を有する水溶性薬物を内水相に
封入することにより、服用可能な製剤にすることができ
る。

【０００３】W/O/W型複合エマルションは一般的に安定
性が悪いため、その安定性が保持されやすい粘性の高い
クリーム剤などでは応用されているものの、内服の液剤
としての報告はされていない。

【０００４】このW/O/W型複合エマルションを注射剤、
内服剤等の液剤として使用する場合、エマルションの安
定性を確保するためには含有される油滴の直径はできる
だけ小さいものである必要がある。また、W/O/W型複合
エマルションの効率的な製造や薬剤等の効果的な投与、
摂取等のためには、封入対象物質の内水相中への封入率
はできるだけ高いことが好ましい。しかし、W/O/W型複
合エマルションの一般的な性質として、エマルションの
粒子径が小さいほど液剤中でのエマルションの安定性は
高くなるが、粒子径を小さくすると内水相へ封入した薬
物の封入率が低下する。

【０００５】従来、W/O/W型複合エマルションの製造方
法として、攪拌による一段階乳化法や二段階乳化法が知
られているが、いずれも複合エマルションの生成率が低
いことや、エマルション粒子の破壊による内水相からの
封入物質の漏出を生じる等の問題点があった。また、油
滴粒子径が制御され、狭い粒度分布を有する微細な複合
エマルションを得ることも困難であった。

【０００６】小さい油滴径のW/O/W型複合エマルション
の製造については、特許第２７２０１０１号ではレシチ
ンを使用し、油滴径1μm以下の注射用W/O/W型複合エマ
ルションを製造しているが、乳化効率、生産性が十分な
ものではなかった。また乳化剤（レシチン）の風味の点
より内服用の液剤とすることは難しい。

【０００７】また、W/O/W型複合エマルションの内水相
に薬物を効率よく取り込ませる方法としては、特開平６
２−２０１８１６号、特開平５−９７６６０号などに開
示された技術があるが、これらの方法は内水相に界面活
性剤を使用したり、W/O/W型複合エマルションの製造に
おいて製造される油中水型エマルションを特定の粘度に
調整したりすることによりよるもので、得られるエマル
ションの油滴径も微細なものではない。

【０００８】微細粒子の得られる一般的な乳化法として
は、回転や衝突などの高いせん断力により粒子を微細化
する手法である機械的乳化法、界面張力が非常に低くな
る液晶相、界面活性剤（D）相等を利用して微細粒子を
得る手法である界面化学的乳化法等があるが、粒子に与
えるエネルギー及び使用する界面活性剤の量が共に少な
くても微細粒子の得られる乳化法として膜乳化法が挙げ
られる。膜乳化法は、一旦形成されたエマルションを多
孔性物質等の細孔を有する材料中を通過させ、さらに粒
子径の小さいエマルションを製造する方法である。

【０００９】膜乳化法としては、多孔質ガラス膜を用い
たW/O/W型複合エマルションの製造方法が知られている
（特許第２１０６９５８号、特許第２７３３７２９号、
特許第２７７２８６０号等）。このような多孔質ガラス
膜を用いた膜乳化法によれば、粒子に与えるエネルギー
が少なくてすみ、均一なエマルションを作ることがで
き、多孔質ガラス膜の細孔径を小さいものとすれば油滴
粒径の小さいW/O/W型複合エマルションを製造すること
ができる。しかし、膜乳化により油滴粒径の小さいW/O/
W型複合エマルションを製造すると十分な封入率が得ら
れないという問題があった。また、油を連続相（水）に
押し出す従来の膜乳化法では、油（W/O型エマルショ
ン）の粘性が水（W/O/W型エマルション）よりも格段に
大きいため、通過速度が遅く、高圧が必要となり危険性
が大きくなることや膜表面が油（分散相）に濡れやすい
ため、均一の粒子生成条件設定が難しくなり、生産性が
劣り、長時間の使用に耐えられないなど、エマルション
を製造する際の乳化効率・生産性等に問題があった。こ
の乳化効率・生産性を改善する方法（特許第２７６８２
０５号）があるが、微細なW/O/W型複合エマルションの
製造に適用しようとした場合、ホモジナイザー等で予備
乳化したW/O/W型複合エマルションを微細孔径を有する
多孔質ガラス膜を通過させようとすると、膜表面で乳化
破壊が起こり、微細なW/O/W型複合エマルションが得ら
れない。また、より強力なせん断力により予備乳化物を
微細化し、微細孔径を有する多孔質ガラス膜を通過させ
ると、微細なW/O/W型複合エマルションは得られるが、
封入率が低くなってしまう問題があった。

【００１０】上記のように、W/O/W型複合エマルション
の製造において、複合エマルションの粒子径を微細化
し、かつ内水相に薬物を封入した際の封入率の低下を防
ぐ製造法は知られていない。また、エマルションを製造
する際の乳化効率・生産性などを考慮した製造法も知ら
れていない。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、膜乳化の技
術を利用し、油滴径が微細で、かつ封入対象物質の封入
率が高いW/O/W型複合エマルションを製造する方法を提
供することを目的とする。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するため種々検討した結果、油滴径の比較的大き
いW/O/W型複合エマルションを公知の方法により形成
し、これを細孔径の異なる複数の多孔質ガラス膜に、細
孔径の大きいものから順次通すことにより油滴径を段階
的に小さくすると、油滴径が小さく、しかも内水相の封
入対象物質の封入率が高い安定なW/O/W型複合エマルシ
ョンが得られることを見出し、本発明を完成した。

【００１３】すなわち本発明は、W/O/W型複合エマルシ
ョンを、細孔径の異なる複数の多孔質ガラス膜に、細孔
孔径のより大きな多孔質ガラス膜から順次通過させて、
油滴径がより小さいW/O/W型複合エマルションを製造す
ることを特徴とするW/O/W型複合エマルションの製造方
法を提供する。

【００１４】上記本発明の好ましい態様においては、W/
O/W型複合エマルションを最初に通過させる多孔質ガラ
ス膜として、２μmより大きく、３０μm以下の細孔径を
有する多孔質ガラス膜を使用し、この多孔質ガラス膜の
細孔径に対して１から１００倍の平均油滴径を有するW/
O/W型複合エマルションを最初の膜に通過させた後、さ
らに２μｍ以下の細孔径を有する１以上の多孔質ガラス
膜を細孔径のより大きい多孔質ガラス膜から小さい膜へ
と順次通過させる。

【００１５】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。

【００１６】本発明のW/O/W型複合エマルションの製造
方法においては、まず目的とする油滴径よりも大きい油
滴径を有するW/O/W型複合エマルションを製造する（一
次乳化）。このような目的とする油滴径よりも大きい油
滴径を有するW/O/W型複合エマルションは、公知のW/O/W
型複合エマルション製造法により製造することができ
る。

【００１７】例えば、攪拌等をしながら油相に水相を連
続的に添加して油中水型エマルション（以下「W/O型エ
マルション」という）の形成を経てその後の相転移によ
りW/O/W型複合エマルションとする一段階乳化法、及び
油相に内水相となる水相を添加して攪拌等することによ
り一旦W/O型エマルションを形成し、このW/O型エマルシ
ョンを外水相に分散させW/O/W型複合エマルションとす
る二段階乳化法のいずれも使用できるが、エマルション
が効率良く得られること、内水相と外水相を別の組成に
することができること、分散油滴の比率を調節すること
ができること等から、本発明においては二段階乳化法が
好ましい。

【００１８】乳化手段としての攪拌は、ホモミキサー、
スターラー等公知の手段により行うことができるが、こ
れらに限定されるものではなく、超音波処理等により乳
化を行ってもよい。

【００１９】エマルションの形成温度は特に制限されな
いが、通常、W/O型エマルションの形成については５０
〜９０℃程度、W/O/W型複合エマルションの形成につい
ては必要に応じて熱を加えることができる。

【００２０】内水相に含有させる封入対象物質としては
水溶性の物質であれば特に限定されず、各種薬剤、栄養
物質等、エマルションの目的に応じて適宜選択すること
ができる。薬剤の例としては例えば、水溶性ビタミン類
（アスコルビン酸等）や水溶性ミネラル類（鉄等）等が
挙げられる。

【００２１】これらの封入対象物質の量は特に制限され
るものではなく、目的とするエマルションの形成を妨げ
ることなく内水相に溶解され得る量であればよい。

【００２２】油相として用いられる油は特に制限され
ず、エマルション製造用に従来から用いられている天然
または合成の油を用いることができる。例えば動植物
油、硬化動食物油、分別動食物油等の油性成分を適宜用
いることができる。これらの油性成分は、目的とするエ
マルションに望まれる特性により、硬化あるいは分別し
て用いることができ、また２種以上の成分を配合して用
いることもできる。また、本発明では油相に油溶性の薬
剤を配合することもできる。これにより油溶性薬剤と水
溶性薬剤を同時に摂取することができる製剤とすること
ができる。

【００２３】油相に添加する乳化剤としては、公知の親
油性乳化剤を使用することができる。例えば、一般的に
使用されるグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エ
ステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコ
ール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、
ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、レシチン
等を使用することができる。特に、ポリグリセリン縮合
リシノレイン酸エステルが好ましい。さらに、これらは
単独で、または２種以上を混合して用いることができ
る。

【００２４】これらの親油性乳化剤の添加量は、十分な
乳化効果が得られる限り特に制限されないが、通常エマ
ルション全体に対し０．０１〜４５重量％程度である。

【００２５】また、外水相に添加する乳化剤について
も、公知の親水性乳化剤を使用することができる。例え
ば、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキ
シエチレンポリオキシプロピレングリコール、レシチ
ン、高分子乳化剤等が挙げられる。特に、ポリグリセリ
ン脂肪酸エステルが好ましい。

【００２６】これらの親水性乳化剤のＨＬＢ（Hydrophl
ic Lipophilic Balance）は８．０以上であることが好
ましく、１０．０以上であることがより好ましい。これ
らの親水性乳化剤は、所望の乳化特性に応じて単独で、
または２種以上混合して用いることができる。

【００２７】これらの親水性乳化剤の添加量について
も、十分な乳化効果が得られる限り特に制限されない
が、通常エマルション全体に対し０．００１〜１０重量
％程度である。

【００２８】また、必要があれば外水相に本発明の効果
を損なわない成分、防腐剤、ｐH調整剤、矯味剤、香料
などを配合できる。

【００２９】上記W/O型エマルション及びW/O/W型複合エ
マルションにおける水相と油相との比率(体積比率)は特
に制限されるものではないが、通常はW/O型エマルショ
ンの場合、水相：油相の体積比率が０．５：９９．５〜
６０：４０程度であり、W/O/W型複合エマルションの場
合は、W/O型エマルション：外水相の体積比率が０．
１：９９〜９：５０：５０程度である。

【００３０】上記のようなW/O/W型複合エマルションは
具体的には例えば以下のように製造することができる。
最初に、乳化剤、その他の添加剤等を添加した油相を容
器に入れ、これを例えばホモミキサーのような攪拌機に
セットし、攪拌しながら５０〜９０℃程度の温度で加熱
溶解する。次に封入対象物質及び任意の添加物を含む所
定量の水相を徐々に添加し、液温を５０〜９０℃程度で
一定に維持しながら攪拌乳化し、その後２０〜４０℃ま
で冷却しながら一定時間攪拌し、W/O型エマルションを
調製する。このW/O型エマルションは０．０１〜０．５
μm程度の平均油滴径を有するように製造されることが
好ましい。さらに、任意の添加物を含む所定の外水相を
上記と同様にホモミキサーのような攪拌機にセットし、
５０〜８０℃程度の温度で攪拌しながらW/O型エマルシ
ョンを徐々に添加し外水相に分散させることによりW/O/
W型エマルションを調製する（一次乳化）。

【００３１】このW/O/W型エマルションは後述する多孔
質ガラス膜の最初に通過させるものの細孔系の約１〜１
００倍程度の油滴粒子径を有するように製造されること
が好ましい。またこのW/O/W型エマルションの油滴の粒
径分布については、後述の多孔質ガラス膜の通過により
均一なものとすることができるので比較的広い粒径分布
を有していてもよい。

【００３２】本発明のW/O/W型複合エマルションの製造
方法においては、上記の一次乳化により得た油滴が所望
の径よりも大きいW/O/W型複合エマルションをさらに孔
径の異なる複数の多孔質ガラス膜を通過させることによ
り膜乳化を行い、油滴径を段階的に小さくすることを特
徴とする（膜乳化）。

【００３３】本発明において「孔径の異なる複数の多孔
質ガラス膜を通過させる」とは、孔径の異なる少なくと
も２種の多孔質ガラス膜を通過させることをいう。通過
させる多孔質ガラス膜の数は２以上であれば特に限定さ
れるものではなく、例えば３種あるいは４種の多孔質ガ
ラス膜を用いて、膜乳化において３次膜乳化あるいは４
次膜乳化まで行ってもよく、さらに多種類の多孔質ガラ
ス膜を使用してさらに多段の膜乳化を行ってもよい。但
し、製造方法の経済性、膜乳化を多段化することの効果
などの点を考慮すると、好ましくは２〜５種類、さらに
好ましくは２〜３種類の多孔質ガラス膜を用いて膜乳化
を行う。

【００３４】複数の多孔質ガラス膜を用いて膜乳化を行
う際、前記一次乳化により得られたW/O/W型複合エマル
ションを使用する多孔質ガラス膜の細孔径の大きい膜か
ら小さい膜へ順次通過させる。これによりW/O/W型複合
エマルション中の油滴径は段階的に小径化され、封入対
象物質の高い封入率を維持したまま油滴径の小さい安定
なW/O/W型複合エマルションを得ることができる。

【００３５】多孔質ガラスとは、一般にガラスからなる
多孔体をいい、限定するものではないが、原料となるSi
O₂（ケイ砂）、H₃BO₃（硼酸）、Na₂CO₃（ソーダ灰）か
ら通常の溶融プロセスによりNa₂O-B₂O₃-SiO₂系ガラスを
作製し、これを成形した後に数百℃で熱処理を行い、ガ
ラス内部でSiO₂リッチ相とNa₂O-B₂O₃リッチ相に数nmの
スケールでスピノーダル分解による分相を生じさせ、こ
の分相ガラスを酸溶液に浸漬し、Na₂O-B₂O₃相のみを酸
で溶出させることにより得られる、SiO₂骨格を持つガラ
ス多孔体が挙げられる。

【００３６】特に好適な多孔質ガラス膜としては、シラ
ス多孔質ガラス（略称SPG、宮崎県工業技術センター製
造）あるいはシラス多孔質ガラスをアミノシラン化、オ
クタデシルシリル化、トリメチルシリル化等により疎水
修飾した誘導体からなるシラス多孔質ガラス膜（以下
「SPG膜」という）が挙げられる。

【００３７】上記SPG膜の具体例としては、特許第１５
０４００２号に開示されたＣａＯ−Ｂ₂Ｏ₃−ＳｉＯ₂−
Ａｌ₂Ｏ₃系多孔質ガラス、特許第１５１８９８９号及び
米国特許第４６５７８７５号に開示されたＣａＯ−Ｂ₂
Ｏ₃−ＳｉＯ₂−Ａｌ₂Ｏ₃−ＮａＯ₂系多孔質ガラス、Ｃ
ａＯ−Ｂ₂Ｏ₃−ＳｉＯ₂−Ａｌ₂Ｏ₃−ＮａＯ₂−ＭｇＯ系
多孔質ガラス、ＣａＯ−Ｂ₂Ｏ₃−ＳｉＯ₂−ＺｒＯ₂系多
孔質ガラス等からなる膜が挙げられる。また、ＳＰＧ膜
の平均細孔径は０．０５から３０μｍのものが使用でき
る。

【００３８】これらの多孔質ガラス膜に上記で得られた
W/O/W型複合エマルションを通すことにより膜乳化を行
うが、この膜乳化は通常使用される膜乳化装置を用いて
行うことができ、例えばエマルション容器、多孔質ガラ
ス膜モジュール、分散相容器等で構成される膜乳化装置
を用いて行うことができる。

【００３９】膜乳化における温度は特に制限されない
が、必要に応じて熱を加えることができる。例えば０〜
８０℃程度でも可能である。このような膜乳化温度を得
るための温度調節の方法も特に制限されず、例えば上記
のような膜乳化装置の全体を恒温状態に保持するか、あ
るいはジャケット式の温度調節装置等を用いて上記温度
範囲にコントロールすることができる。

【００４０】本発明においては上記のような多孔質ガラ
ス膜を複数使用し、上記W/O/W型複合エマルションを細
孔径のより大きい多孔質ガラス膜からより小さいものに
順次通すことにより膜乳化を行う。この場合、各多孔質
ガラス膜の細孔径は平均細孔径により比較する。

【００４１】上記一次乳化により得られたW/O/W型複合
エマルションを最初に通す多多孔質ガラス膜の細孔径
は、W/O/W型複合エマルションの平均油滴径の１/１〜１
/１００程度であることが好ましく、１/１〜１/５０程
度であることがより好ましい。具体的には、初段の多孔
質ガラス膜の平均細孔径が２μｍより大きく、３０μm
以下であることが好ましい。２段目以降の多孔質ガラス
膜の細孔径は、通常は平均細孔径２μｍ以下、好ましく
は０．０５〜２μｍの多孔質ガラス膜を使用し、具体的
な平均細孔径は目的とするW/O/W型エマルションの粒径
により適宜選択することができる。特に、微細かつ封入
率の高いエマルションを得るには、多孔質ガラス膜を複
数使用することが有効であり、これらの複数の多孔質ガ
ラス膜は０．０５〜３０μｍの平均細孔径を有すること
が好ましい。

【００４２】上記のようにして膜乳化することにより製
造されたW/O/W型複合エマルションは、平均油滴径が２
μm以下のW/O/W型エマルションにおいても、内水相へ封
入した薬物の封入率が高く維持されている。具体的に
は、平均油滴径が好ましくは２μm以下、より好ましく
は１μm以下であり、内水相中の封入対象物質の封入率
が好ましくは７０％以上、より好ましくは９０％以上で
ある。即ち、本発明の複合エマルションの製造方法は、
W/O/W型複合エマルション油滴径の微細化と内水相に薬
物を封入した際の高い封入率を両立し得る製造方法であ
る。また、エマルションを製造する際の乳化効率・生産
性等においても優れた製造方法でもある。

【００４３】本発明のW/O/W型複合エマルションの用途
は特に限定されないが、医薬品、医薬部外品、化粧品、
食品等の用途に好ましく使用できる。製品の形態として
は、例えば、液剤、乳液、クリーム等とすることができ
る。

【００４４】

【実施例】以下に実施例をあげて本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。数値の単位は特に断らない限りｍｇである。

【００４５】

【００４６】ｂ、ｃを７０〜８０℃に加温し、混合溶解
した後、攪拌しながらａを徐々に添加し、液温を７０〜
８０℃程度で一定に維持しながら攪拌乳化し、その後、
２０〜４０℃まで冷却しながら一定時間攪拌し、W/O型
エマルションを得た。レーザ回折・散乱式粒度分布測定
装置（HORIBA LA-920）によりこのW/O型エマルションの
平均水滴径を測定した結果、０．２５μｍであった。

【００４７】[W/O/W型複合エマルションの調製]０．５w
/w％デカグリセリンモノミリステート、２０w/w％砂糖
を含む水溶液１８０ｇに、マグネチックスターラーある
いはホモジナイザーで撹拌しながら上記で得られたW/O
型エマルション２０ｇを添加し、先ず粒子径が大きく
粒度分布の広い油滴径の大きいW/O/W型複合エマルショ
ンを得た。このW/O/W型複合エマルションの平均油滴径
を島津レーザ回折式粒度分布測定装置（SALD-2000）に
より測定したところ、９３．１μmであり、油滴径の分
布の標準偏差は０．４２５であった。

【００４８】実施例１製造例１で得たW/O/W型複合エマルションを、平均細孔
径９．１μmの多孔質ガラス膜で乳化（１次膜乳化）
し、次に平均細孔径０．５μmの多孔質ガラス膜で乳化
（２次膜乳化）させることにより、W/O/W型複合エマル
ションを得た。多孔質ガラス膜としてはＳＰＧ膜を使用
し、膜乳化は清本鐵工社製膜乳化装置を使用して５ＭＰ
ａ以下の圧力で室温において行った。得られたエマルシ
ョンの平均油滴径を島津レーザ回折式粒度分布測定装置
（SALD-2000）により測定した結果、０．５５μｍであ
り、油滴径の分布の標準偏差は０．０８７であった。

【００４９】＜薬物封入率の測定＞封入対象物質のW/O/
W型複合エマルション中への封入率は次式により算出し
た。封入率（％）＝（Ｗi−Ｗo×Ａ）／Ｗi×１００Ｗi：W/O/W型複合エマルション中の封入対象物質量Ｗo：外水相中の封入対象物質量Ａ：外水相重量／W/O/W型複合エマルション重量

【００５０】W/O/W型複合エマルション中の封入対象物
質量はエマルションについて湿式灰化法等の前処理操作
を行い、また外水相に含まれる封入対象物質量は複合エ
マルションを遠心分離によりエマルション粒子と外水相
を分離する操作を行った後に、原子吸光法により測定し
た。その結果、封入対象物質として測定した鉄の封入率
は、７８．９％であった。

【００５１】実施例２製造例１で得たW/O/W型複合エマルションを、実施例１
と同様の条件で、平均細孔径が９．１μm（１次膜乳
化）、１．１μm（２次膜乳化）、０．７μm（３次膜乳
化）、０．５μm（４次膜乳化）のＳＰＧ膜の順（大き
い膜から小さい膜）に順次通すことにより段階的に乳化
させ、W/O/W型複合エマルションを得た。このエマルシ
ョンの平均油滴径及び薬物封入率を実施例１と同様に測
定した結果、平均油滴径は０．５３μｍ、油滴径の分布
の標準偏差は０．０９０、鉄の封入率は８４．３％であ
った。

【００５２】比較例１製造例１で得たW/O/W型複合エマルションを、実施例１
と同様の条件で、平均細孔径が０．５μmのＳＰＧ膜を
通して乳化（１次膜乳化）させることにより、W/O/W型
複合エマルションを得た。このエマルションの平均油滴
径及び薬物封入率を実施例１と同様に測定した結果、平
均油滴径は７．６０μm、油滴径の分布の標準偏差は
０．５９３、鉄の封入率は３５．５％であった。

【００５３】油滴径が膜孔径に対して非常に大きくなっ
たのは、W/O/W型複合エマルションが膜表面で壊れる解
乳化が起こっているためである。実施例１及び２、比較
例１の結果を表１にまとめる。

【００５４】

【表１】

【００５５】上記の通り、油滴径の大きいW/O/W型複合
エマルションをまず比較的細孔径の大きい膜で乳化（一
次膜乳化）することにより大きい粒子をなくし、その後
さらに細孔径の小さい膜を用いて段階的に乳化させるこ
とにより、微細で薬物封入率の良好な単分散のW/O/W型
複合エマルションを得ることができる（実施例１、
２）。一方、油滴径の大きいW/O/W型複合エマルション
を小さい細孔径の多孔質ガラス膜のみで膜乳化すると解
乳化が起こり、油滴径がさらに大きくなり、封入率も低
下し、良好なW/O/W型複合エマルションを得ることがで
きない（比較例１）。

【００５６】実施例３製造例１で得たW/O/W型複合エマルションを、実施例１
と同様の条件で、平均細孔径９．１μmのＳＰＧ膜で乳
化（１次膜乳化）し、次に平均細孔径０．７μmのＳＰ
Ｇ膜で乳化（２次膜乳化）させることにより、W/O/W型
複合エマルションを得た。このエマルションの平均油滴
径及び薬物封入率を実施例１と同様に測定した結果、平
均油滴径は０．９３μm、油滴径の分布の標準偏差は
０．１２３、鉄の封入率は９７．７％であった。

【００５７】実施例４製造例１で得たW/O/W型複合エマルションを、実施例１
と同様の条件で、平均細孔径が９．１μm（１次膜乳
化）、１．１μm（２次膜乳化）、０．７μm（３次膜乳
化）のＳＰＧ膜の順（大きい膜から小さい膜）に段階的
に乳化させることにより、W/O/W型複合エマルションを
得た。このエマルションの平均油滴径及び薬物封入率を
実施例１と同様に測定した結果、平均油滴径は０．９４
μm、油滴径の分布の標準偏差は０．０９３、鉄の封入
率は９８．１％であった。

【００５８】比較例２製造例１で得たW/O/W型複合エマルションを、実施例１
と同様の条件で、平均細孔径が０．７μmのＳＰＧ膜で
乳化（１次膜乳化）させることにより、W/O/W型複合エ
マルションを得た。このエマルションの平均油滴径及び
薬物封入率を実施例１と同様に測定した結果、平均油滴
径は１２．１２μm、油滴径の分布の標準偏差は０．５
１１、鉄の封入率は３５．９％であった。

【００５９】油滴径が膜孔径に対して非常に大きくなっ
たのは、W/O/W型複合エマルションが膜表面で壊れる解
乳化が起こっているためである。実施例３及び４、比較
例２の結果を表２にまとめる。

【００６０】

【表２】

【００６１】上記の通り、油滴径の大きいW/O/W型複合
エマルションをまず比較的細孔径の大きい膜で乳化（一
次膜乳化）することにより大きい粒子をなくし、その後
さらに細孔径の小さい膜を用いて段階的に乳化させるこ
とにより、微細で薬物封入率の良好な単分散のW/O/W型
複合エマルションを得ることができる。（実施例３、
４）。一方、油滴径の大きいW/O/W型複合エマルション
を小さい細孔径の多孔質ガラス膜のみで膜乳化すると解
乳化が起こり、油滴径がさらに大きくなり、封入率も低
下し、良好なW/O/W型複合エマルションを得ることがで
きない（比較例２）。

【００６２】実施例５製造例１で得たW/O/W型複合エマルションを、実施例１
と同様の条件で、平均細孔径９．１μmのＳＰＧ膜で乳
化（１次膜乳化）し、次に平均細孔径１．３μmのＳＰ
Ｇ膜で乳化（２次膜乳化）させることにより、W/O/W型
複合エマルションを得た。このエマルションの平均油滴
径及び薬物封入率を実施例１に従い測定した結果、平均
油滴径は１．３９μm、油滴径の分布の標準偏差は０．
０８３、鉄の封入率は９７．４％であった。

【００６３】比較例３製造例１で得たW/O/W型複合エマルションを、実施例１
と同様の条件で、平均細孔径１．３μmのＳＰＧ膜で乳
化（１次膜乳化）させることにより、W/O/W型複合エマ
ルションを得た。このエマルションの平均油滴径及び薬
物封入率を実施例１と同様に測定した結果、平均油滴径
は２．０２μm、油滴径の分布の標準偏差は０．４９
１、鉄の封入率は４４．９％であった。油滴径が膜孔径
に対して大きくなったのは、W/O/W型複合エマルション
が膜表面で壊れる解乳化が起ったためである。

【００６４】比較例４製造例１で得たW/O/W型複合エマルションを、実施例１
と同様の条件で、平均細孔径３．０μmのＳＰＧ膜で乳
化（１次膜乳化）させることにより、W/O/W型複合エマ
ルションを得た。このエマルションの平均油滴径及び薬
物封入率を実施例１と同様に測定した結果、平均油滴径
は３．３１μm、油滴径の分布の標準偏差は０．１３
１、鉄封入率は９５．１％であった。実施例５、比較例
３及び４の結果を表３にまとめる。

【００６５】

【表３】

【００６６】上記の通り、油滴径の大きいW/O/W型複合
エマルションをまず比較的細孔径の大きい膜で乳化（一
次膜乳化）することにより大きい粒子をなくし、その後
さらに細孔径の小さい膜を用いて段階的に乳化させるこ
とにより、微細で薬物封入率の良好な単分散のW/O/W型
複合エマルションを得ることができた（実施例５）。一
方、油滴径の大きいW/O/W型複合エマルションを小さい
細孔径の多孔質ガラス膜のみで膜乳化すると、小さい油
滴径と高い封入率を両立した良好なW/O/W型複合エマル
ションを得ることができなかった（比較例３）。また、
最初の膜として平均細孔径が２μmより大きく３０μｍ
以下の細孔径を有する膜、すなわち平均細孔径３μｍの
膜を使用しても、封入率が維持されたW/O/W型複合エマ
ルションを得ることができた（比較例４）。さらに小さ
い粒子径で封入率が高いW/O/W型複合エマルションを得
るには、この封入率の高いエマルションを平均細孔径２
μｍ以下の膜を順次通過させていけば良い。

【００６７】本発明の製造方法及び単一の膜を使用する
従来の膜乳化での製造方法による薬物封入率を比較した
結果を図１に示す（実施例１、３、５、比較例１、２、
３）。膜乳化の際に本発明の段階乳化法を用いることに
より封入対象物の封入率が劇的によくなることが明らか
である。

【００６８】上記組成を使用して、製造例１と同様の製造法により調
製した。得られたW/O型エマルションの平均油滴径を製
造例１と同様に測定した結果、０．０９μmであった。

【００６９】［W/O型エマルションの調製］製造例１と
同様にして、まず粒子径の比較的大きいW/O/W型エマル
ションを得た。このエマルションを、実施例１と同様の
条件で、平均細孔径８．０μｍのＳＰＧ膜で乳化（一次
膜乳化）し、次に平均細孔径０．７μｍのＳＰＧ膜で乳
化（二次膜乳化）させることにより、W/O/W型複合エマ
ルションを得た。このエマルションの平均油滴径及び薬
物封入率を実施例１と同様に測定した結果、平均油滴径
は０．８１μm、油滴径の分布の標準偏差は０．１１
４、鉄の封入率は９９．９％であり、微細で薬物封入率
の高い単分散のW/O/W型複合エマルションであった。

【００７０】実施例７下記に示す成分と配合量でｐH５．０の液剤を調製し
た。

【００７１】比較例５下記に示す成分と配合量でｐH５．０の液剤を調製し
た。

【００７２】試験例鉄とアスコルビン酸を配合した内服液剤について、鉄を
内封したW/O/W型複合エマルションを用いたもの（実施
例７の液剤）と鉄をそのまま溶解させたもの（比較例５
の液剤）を使用し、9人の専門パネルにより鉄錆味と収
斂味の程度について官能評価した。

【００７３】鉄錆味及び収斂味の官能評価は、以下の５
段階評価で行った。１）感じない２）やや感じる３）感じる４）やや強く感じる５）強く感じる結果を表４及び表５に示す。表４が鉄錆味、表５が収斂
味についての結果を示す。表４及び表５に示した結果か
ら明らかなように、本発明により金属味を著しく低減で
きることが証明された。

【００７４】

【表４】

【００７５】

【表５】

【００７６】

【発明の効果】本発明の方法によれば、油滴径が微細化
され、かつ封入対象物の封入率が高いW/O/W複合型エマ
ルションを製造することができる。該方法により製造さ
れたW/O/W複合型複合エマルションは、水溶性薬剤を投
与対象の特定部位に集中させるために油滴として投与す
る場合や、同一水性相に含有させることが好ましくない
か不可能である2種以上の成分を同一の液剤に含有させ
る際等に特に有用である。

【００７７】本発明によれば、W/O型エマルション中の
水に苦味や不快味を有する薬物、他の成分によって不安
定化されやすい薬物を配合し、W/O/W複合型エマルショ
ンを製造して液剤とすることにより、内服用の場合には
服用性の著しく改善された内服液剤を提供することが可
能となり、それ以外の用途においても、内水相と外水相
を隔離することができるので、従来は同時配合が困難で
あった配合禁忌を生じる成分を同時配合することも可能
となり、不安定な薬物を安定に配合できるため、有効期
間の長い液剤を提供できるようになる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明方法及び従来の方法によりW/O/W複合
型エマルションを製造した場合の、封入対象物質の封入
率を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者長濱徹東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者中島忠夫宮崎県宮崎市大字塩路501の５ (72)発明者清水正高宮崎県宮崎市大字島ノ内11074 Ｆターム(参考） 4C076 AA18 BB01 CC21 DD08F DD46F DD59T EE23E FF36 FF52 GG41 4C086 AA01 AA02 HA11 MA02 MA05 MA22 MA52 NA03 NA09 ZC21 4G065 AA01 AA05 AB12X AB36Y BB06 CA06 DA02 EA03

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】水中油中水型複合エマルションを、細孔
径の異なる複数の多孔質ガラス膜に、細孔孔径のより大
きな多孔質ガラス膜から順次通過させて、油滴径がより
小さい水中油中水型複合エマルションを製造することを
特徴とする水中油中水型複合エマルションの製造方法。
【請求項２】水中油中水型複合エマルションを最初に
通過させる多孔質ガラス膜として、２μmより大きく、
３０μm以下の細孔径を有する多孔質ガラス膜を使用
し、この多孔質ガラス膜の細孔径に対して１から１００
倍の平均油滴径を有する水中油中水型複合エマルション
を最初の膜に通過させた後、さらに２μｍ以下の細孔径
を有する１以上の多孔質ガラス膜を細孔径のより大きい
多孔質ガラス膜から小さい膜へと順次通過させることを
特徴とする請求項１に記載の水中油中水型複合エマルシ
ョンの製造方法。
【請求項３】０．０５から３０μｍの平均細孔径を有
する多孔質ガラス膜を使用することを特徴とする請求項
１または２に記載の水中油中水型複合エマルションの製
造方法。
【請求項４】水中油中水型複合エマルションが、鉄を
内部に封入する水中油中水型複合エマルションであるこ
とを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の水中油
中水型複合エマルションの製造方法。