JP2002544476A - Multiplexing fluorescence detection in microfluidic devices - Google Patents

Multiplexing fluorescence detection in microfluidic devices

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Abstract

(57)【要約】 外部励起光源を有するハウジングを備える、光学検出・配向デバイスが提供される。 (57) comprising a housing having an Abstract external excitation light source, optical detection and alignment device is provided. 励起光を非球面レンズへと反射させ、そしてこの励起光により励起された蛍光団により放出される光を透過するための、光学素子、放出された光を、共焦点開口部として作用する光ファイバーの入口へと集光させるための集光レンズ、およびハウジングを、微量流体デバイスのチャネルに対して小さな領域にわたって正確に移動させるための手段。 The excitation light is reflected to the aspheric lens, and for transmitting the light emitted by the fluorophore which is excited by the excitation light, an optical element, the emitted light, of the optical fiber which acts as a confocal aperture It means for condensing lens for condensing to the inlet, and the housing, moves accurately over a small area on the channel of the microfluidic device. この光学検出・配向デバイスは、チャネルの中央の同定および蛍光シグナルが関与する操作の間のチャネルの蛍光団の検出において、用途を見出す。 The optical detection and alignment device, the detection of fluorophore of the channel between the operations center of the identification and the fluorescent signal of the channel is involved, find use.

Description

【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 (導入) (技術分野) 本発明の分野は、微量流体アレイにおける蛍光検出である。 [0001] (introduction) Technical Field The field of this invention is a fluorescence detection in microfluidic arrays.

【0002】 (背景) コンビナトリアル化学、多くの種のゲノムの配列決定、ならびに遺伝子型と、 [0002] and (background) combinatorial chemistry, sequencing of many species of the genome, as well as gene type,
物理的および生物学的な試行との間の関係の組合せは、異なる事象の決定を実施するための必要性を、大きく拡張させた。 The combination of the relationship between the physical and biological attempts, the need for carrying out the determination of different events were significantly extended. 種々の形態のコンビナトリアル化学を使用して調製され得る新規化合物、ならびに野生型遺伝子および変異型遺伝子を含む多数の標的の多様性は、生物学的活性を有する化合物を開発する際に、目的の決定の数を非常に増加させた。 The novel compounds may be prepared using combinatorial chemistry in various forms, as well as the diversity of a number of targets, including wild-type gene and the mutant gene, when developing compounds with a biological activity, determination of the object a number of very increased. これらの化合物としては、薬物、殺虫剤、農薬抵抗、疾患生物抵抗などが挙げられる。 These compounds, drugs, pesticides, pesticide resistance, and the like diseases biological resistance. さらに、異なるゲノム間の差異を区別する際、特異的な変異を表現型に関連付ける際、種々の環境効果に対する感受性を一塩基多型(single nucleotide polymorphism Furthermore, different in distinguishing differences between genomes, when associating a specific mutations in phenotypic, single nucleotide polymorphism susceptibility to various environmental effects (single nucleotide polymorphism
)に関して規定する際、および生物のゲノムを同定してその生物に対するより良好な防御を提供する際の興味は、これらおよび他の決定を実施するための、迅速な安価なデバイスおよび方法論に対する必要性を、拡張させた。 In defining terms), and interested in providing better protection for the organism to identify the organism's genome, for carrying out these and other decisions, the need for quick and inexpensive devices and methodologies and allowed to expand.

【0003】 近年、多種にわたるリザーバーおよびチャネルを小さなカードまたはチップと関連付けることを可能にする、微量流体アレイが開発され、ここで、高電圧を使用することにより、種々の操作が実施され得る。 In recent years, it makes it possible to associate the reservoir and the channel over a wide and a small card or chip, microfluidic arrays have been developed, wherein, by using a high voltage, various operations may be performed. このアレイは、個々のネットワークを提供し、これらは、単一のチップ上に組合せで存在し、その結果、複数の決定が同時におよび/または連続的に、実施され得る。 This array provides the individual networks, they are present in combination on a single chip resulting the plurality of determined simultaneously and / or sequentially, may be implemented. 約500〜5000μ 2 About 500~5000μ 2
の範囲の断面を有するチャネルを有することにより、操作が非常に小さな容量で実施され得る。 By having a channel having a range of cross-section of the operation can be performed with a very small volume. さらに、非常に高感度の検出システムを有することにより、非常に低濃度の検出可能な標識が、使用され得る。 Furthermore, by having a detection system very sensitive, detectable label very low concentrations, may be used. このことは、非常に少量のサンプルおよび少量の試薬(これらは、次第により精密かつ高価になった)の使用を可能にする。 This is a very small sample and small amounts of reagents (such as soon became precise and expensive by) enables the use of. 微量流体アレイは、より迅速な処理能力、次第に短縮される決定時間、ならびに次第に少量となる必要とされるサンプルおよび試薬の見込みを提供する。 Microfluidic arrays provide a faster throughput, expected samples and reagents to be determined time, and a gradually small amounts become necessary to be reduced gradually.

【0004】 しかし、微量流体アレイの使用は、その挑戦がないのではない。 [0004] However, the use of microfluidic array is not the absence of that challenge. 微量流体アレイは、望ましくは、チップの費用の削減を提供するために、成形プラスチックに作製される。 Microfluidic arrays, preferably to provide a reduction in chip cost is made in molded plastic. チップを成形し、そしてモールド上にチャネルを形成するためのリッジを提供することにより、チャネルは正確に延びないかもしれず、そしてそれらの適切な位置からずれ得、そして完全に真っ直ぐであるよりむしろ、わずかに湾曲し得る。 Molding the tip, and by providing a ridge for forming a channel on the mold, rather than the channel Shirezu may not be accurately extend and the resulting displacement from their proper position, and a perfectly straight, It may be slightly curved. さらに、プラスチックは頻繁に、自己蛍光性である。 Furthermore, the plastic often is autofluorescent. 頻繁に使用される標識は蛍光標識であるので、標識からのシグナルが、自己蛍光シグナルと区別され得なければならない。 Since labels are frequently used is a fluorescent label, the signal from the label must be distinguished autofluorescence signal. 信頼性のある蛍光シグナルをいかにして得るか、すなわち、検出可能な標識からのシグナルを最大化し、一方でバックグラウンドシグナルを最小化することの折衷に関する問題が、存在する。 Or a fluorescent signal reliable get how to, i.e., to maximize the signal from the detectable label, whereas issues compromise to minimize background signal by exist.

【0005】 さらに、チャネル壁はカバープレートに対して直交せず、その結果、照射深さは、励起ビームがチャネルに入る部位に依存して、変動する。 Furthermore, channel walls are not perpendicular to the cover plate, as a result, irradiation depth, depending on the site where the excitation beam enters the channel varies. 励起ビームが壁に遭遇する位置で、シグナルは、励起した蛍光団の減少した数および壁の蛍光団の励起に起因して、質が下がる。 At a position where the excitation beam encounters the wall, the signal due to the excitation of the fluorophore reduced number and the walls of the excited fluorophore, the quality is lowered. 従って、チャネル内での励起ビームの正確な位置決めが、再現性のある正確な結果のためには必要である。 Therefore, accurate positioning of the excitation beam in the channel is required for accurate reproducible results.

【0006】 (関連技術の簡単な説明) キャピラリーアレイにおける蛍光シグナルを検出するためのシステムを記載する多くの特許が、公開されている。 [0006] (Related Brief Description of the Related Art) Many patents describe a system for detecting the fluorescence signal in the capillary array is published. 例えば、米国特許第5,296,703号および同第5,730,850号、ならびにWO98/49543である。 For example, U.S. Patent No. 5,296,703 and the No. 5,730,850, as well as WO98 / 49,543.

【0007】 (発明の要旨) 微量流体アレイとともに使用するための、光学蛍光検出システムが提供される。 [0007] SUMMARY OF THE INVENTION for use with microfluidic array, optical fluorescence detection system is provided. この検出・配向システムは、光源からの光を受信および処理し、そしてこの光を固体基板の微量流体チャネル上へと指向するための、光学トレインを備える。 The detection and alignment system receives and processes the light from the light source, and for directing the light onto the microfluidic channel of the solid substrate comprises an optical train.
この光学トレインは、固体基板の表面にわたって移動され、チャネルを横切り、 The optical train is moved across the surface of a solid substrate, across the channel,
そしてこの固体基板から放射される光を受信する。 And receive the light emitted from the solid substrate. この光学トレインは、この固体基板表面からの光を指向および処理し、そしてこの光を検出器へと指向する。 The optical train is directed and processes light from the solid substrate surface and directing the light to a detector.
この検出器からのシグナルは、データ分析器により受信され、この分析器は、このシグナルを分析し、そして光学トレインを、固体基板のバルク材料、このチャネルの縁部、およびこのチャネルから観察されたシグナルに関連して、このチャネルの中心へと指向する。 Signal from the detector is received by the data analyzer, the analyzer analyzes the signal, and the optical train, the bulk material of the solid substrate, the edges of the channel, and was observed from this channel in connection with the signals directed to the center of the channel. このチャネル内の蛍光成分が、励起光により生成される蛍光により検出され、ここで、放出光が、光学トレインにより処理され、そしてチャネル内の蛍光成分から生じるチャネル内の蛍光の存在に関して分析され、 Fluorescence component in this channel is detected by fluorescence generated by the excitation light, wherein the emitted light is processed by an optical train, and analyzed for the presence of fluorescence in the channel resulting from the fluorescent component in the channel,
固体基板からのあらゆる蛍光を修正する。 To correct any fluorescence from the solid substrate.

【0008】 この光学蛍光検出システムは、微量流体アレイの複数のチャネルと配向して整列した、複数の小型共焦点顕微鏡システムを使用する。 [0008] The optical fluorescence detection system was aligned and oriented with a plurality of channels of the microfluidic array, using a plurality of small confocal microscopy system. このシステムは、チャネルのセットとの整列のために、可動支持体上に設置される。 This system, because of the alignment of the set of channels, are mounted on a movable support. この支持体は、異なるセットのチャネルとの整列のために、キャリッジに設置され得る。 The support for alignment with the channels of different sets may be installed on the carriage. 照射ユニットは、光源、および目的の波長範囲外の光を除去するための処理手段(例えば、 Irradiation unit, the processing means for removing the light source, and the desired light outside the wavelength range (e.g.,
レンズ、二色性ミラー、フィルター、格子など)を備える。 Comprising lenses, dichroic mirrors, filters, gratings, etc.). 単一の光源が使用され得、そしてビームが、チャネル照射のための小ビーム(beamlet)の個々の分配のための複数の光ファイバーに分裂する。 The resulting single light source is used and the beam is split into a plurality of optical fibers for the individual distribution of small beam (beamlet) for channel irradiation. 同様に、各チャネルからの個々のシグナルは、個々の光ファイバーにより、通常の検出器へと指向される。 Similarly, individual signals from each channel, the individual optical fibers are directed to the normal of the detector. あるいは、各共焦点顕微鏡システムに対して、個々の光源(例えば、LEDまたはレーザーダイオード)が使用され得る。 Alternatively, for each confocal microscopy systems, individual light sources (e.g., LED or laser diode) may be used.

【0009】 この方法論は、チャネルの各々からの蛍光シグナルの、正確な、再現性のある決定を可能にする。 [0009] The methodology of the fluorescence signals from each channel, enables the determination of accurate, reproducible. 所望の検出感度を達成するために、チャネルが空のとき(空気)かまたは液体(通常は蛍光色素を含む)が存在するときかのいずれかに、各チャネルの中央が決定される。 To achieve the desired detection sensitivity, when the channel is empty (air) or liquid (typically containing a fluorescent dye) to either when there is, the center of each channel is determined. 微量流体アレイ基板の自己蛍光の程度に依存して、この光学システムは、検出可能なシグナルまたは散乱光を提供するに十分な自己蛍光が存在する場合、通常は自己蛍光が低い場合に、蛍光を検査し得る。 Depending on the extent of autofluorescence microfluidic array substrate, the optical system, when a sufficient autofluorescence to provide a detectable signal or scattered light exists, if usually autofluorescence is low, the fluorescence It may be tested. 散乱光の場合には、自己蛍光から生じる光とは異なる波長を検出する。 In the case of the scattered light detects a wavelength different from the light generated from the autofluorescence.

【0010】 励起の送達の、2つの異なる形態が存在する:単一モードファイバー送達もしくはファイバーなしであって、ここで、レーザーおよび分裂は、別個のミラーまたは回折光学素子によりなされなければならない;または多モードファイバー送達であって、ここで、ランプまたはレーザーのいずれかが使用され得、そして分裂は、このレーザー光またはランプ光を均一化し、次いで多モードファイバーアレイを使用して分裂させることにより、なされる。 [0010] Excitation of delivery of the two different forms exist: a no single mode fiber delivery, or fiber, wherein the laser and division must be done by a separate mirror or diffractive optical element; or a multimode fiber delivery, where obtained either lamp or laser is used and division, by the laser light or lamp light was homogenized, and then disrupting using multimode fiber array, It is made. 光源は、通常はレーザーであり、一般に約250〜800nmの範囲、通常は488nm、532nmまたは633nmの波長を有する光ビームを生成する、レーザーである。 The light source, usually a laser, typically about 250~800nm ​​range usually produces a light beam having a wavelength of 488 nm, 532 nm or 633 nm, a laser.

【0011】 レーザーのような光源に依存して、フィルターを使用して、光の強度を減衰させ、蛍光標識の光退色および光分解を最小化し得る。 [0011] Depending on the light source such as a laser, using a filter, the intensity of light is attenuated, it may minimize photobleaching and photodegradation of fluorescent labels. 次いで、この光が、回折光学素子、ビームスプリッタ素子の組合せ(例えば、離散ミラー)、または他の手段(例えば、離散ビームスプリッタおよび光ファイバーアレイ)により、複数の光線または小ビームに分裂する。 Then, this light, the diffractive optical element, a combination of the beam splitter element (e.g., discrete mirrors), or by other means (e.g., discrete beam splitter and the optical fiber array), split into a plurality of beams or beamlets. 次いで、得られるビームの各々は、チャネルに関連する個々の共焦点顕微鏡に指向される。 Then, each resulting beam is directed to each of the confocal microscope associated with the channel. 単一モードおよび多モードのファイバーのいずれかが使用され得、ここで、多モード光ファイバーアレイを使用して、照射をN個の小ビームに分裂させる(ここで、Nは、照射されるべき光学トレインの数である)。 Resulting either single mode and multimode fibers are used, wherein, using a multimode optical fiber array, disrupting (here into N beamlets irradiation, N is optically to be irradiated is the number of train). このファイバーは、一般に、約25〜75μmの範囲、特に約50μmの直径、および約1〜1000mmの範囲の長さを有する。 The fibers generally have a range of about 25-75, especially about 50μm in diameter, and a length in the range of about 1 to 1000 mm.

【0012】 共焦点ハウジングは、非常に小型であり得、ここで、光学トレインを収容する部分は、通常は光ファイバーおよび配向システムに対する取付け具に関連する他の収容領域との組合せで、一般に、200〜2000mm 2の範囲の断面および約25〜200mmの範囲の高さの、約0.5〜4×10 4 mm 3の総容量を有する。 [0012] Confocal housing, very be a compact, wherein the portion for housing the optical train, usually in combination with other receiving area associated with the fixture for optical fibers and the alignment systems, in general, 200 height of the cross section and the range of about 25~200mm ranging ~2000mm 2, has a total capacity of about 0.5~4 × 10 4 mm 3. 各共焦点顕微鏡ハウジングは、個々の光源光ファイバーを受容し、これらのファイバーは、出力面がハウジングの光軸に対して垂直であるように、そして出て来る光がこの光軸と一致するように、配向される。 Each confocal microscope housing receiving the individual light sources fibers, these fibers are such that the output surface to be perpendicular to the optical axis of the housing, and coming out of light coincides with the optical axis , it is oriented. 視準レンズおよび対物レンズを通常備える、光学システムが、これらがファイバーからの光を小さな点へと集光させるように、位置決めされる。 Usually comprising a collimating lens and an objective lens visual, optical system, they are so be condensed to a small point of light from the fiber is positioned. これらのレンズは、通常、単一の素子を有する非球面である。 These lenses are usually non-spherical surface having a single element. これらは、小さく、なお依然として回折が制限された性能を与えるように、設計される。 These are small still remains as diffraction gives limited performance, is designed.

【0013】 光ファイバーを光軸に位置決めする代わりに、光ファイバーからの主光線は、 [0013] The optical fiber instead of positioning the optical axis, the principal ray from the optical fiber,
光軸の外側であり、光を視準してこの光を二色性ミラーへと指向する、視準レンズを通して指向され得る。 A outside the optical axis, and collimates the light directing this light to the dichroic mirrors, it may be directed through a collimating lens. この二色性ミラーは、この主光線を、ハウジングの光軸に沿って指向する。 The dichroic mirrors, the principal ray is directed along the optical axis of the housing. この主光線は、高開口数(一般に約0.25〜0.75の範囲)を有するレンズにより集光される。 The principal ray is focused by a lens having a high numerical aperture (typically about 0.25 to 0.75 range). 照射スポットサイズは、約6〜10μ Irradiated spot size, about 6~10μ
mの直径を有し、一方で収集面積は、約200〜600μm 2である。 have a diameter of m, whereas the collection area, the approximately 200 to 600 [mu] m 2. 励起光は、チャネル内に存在する蛍光団を検出部位において励起させ、そしてチャネルから放出される蛍光は、高開口数レンズにより収集される。 Excitation light, the fluorophore present in the channel is excited at the detection site and the fluorescence emitted from the channel, it is collected by the high numerical aperture lens. 視準レンズが使用される場合には、光はこの視準レンズを通して指向される。 When the collimating lens is used, the light is directed through the collimating lens. 視準レンズの適切な位置決めおよび設計により、視準レンズによる掩蔽に起因する光子の損失が、最小化される。 Viewing by appropriate positioning and design of the collimating lens, the loss of photons due to obscuration by the collimating lens, is minimized. 二色性ミラーが使用される場合には、このミラーは、目的の波長範囲においては実質的に透明であり、そして集光レンズにより集光される光ビームは、 When the dichroic mirror is used, the mirror is substantially transparent in the wavelength range of interest, and the light beam condensed by the condenser lens,
この二色性ミラーを通過する。 It passes through the dichroic mirror. 二色性ミラーまたは視準レンズを通過した後に、 After passing through the dichroic mirror or collimating lens,
光ビームは通常、フィルタリングされて、目的の波長範囲の外の光を除去され、 The light beam typically is filtered, to remove the light outside the wavelength range of interest,
そして多モード光ファイバーの入口開口部またはコアを含む平面上に、再集光される。 And on the plane including the inlet opening or the core of the multimode optical fiber is re-focusing. 発光ファイバーは、励起ファイバーと実質的に同じ寸法を有する。 Emitting fiber has an excitation fiber and substantially the same dimensions. 開口部は、共焦点アセンブリのための共焦点開口部として作用するが、共焦点ピンホールを提供するための他の方法が存在する(例えば、アバランシェフォトダイオードおよび他の検出器)。 Opening acts as a confocal aperture for confocal assembly, other methods for providing a confocal pinhole is present (e.g., avalanche photodiode and other detectors). 発光ビームは、発光光ファイバーにより受信され、そして検出器へと指向される。 Emission beam is received by the light-emitting optical fiber, and is directed to the detector. 適切な感度を有する種々の検出器(例えば、光電子増倍管(PMT)、電荷結合素子(CCD)、アバランシェフォトダイオードなど)が使用され得る。 Various detector with adequate sensitivity (e.g., a photomultiplier tube (PMT), charged coupled device (CCD), such as an avalanche photodiode) may be used. 次いで、シグナルが処理されて、チャネルから得られる発光のレベルを提供し得、そしてこの強度をチャネル内の蛍光団の量と相関付け得る。 Then, the signal is processed, it can provide a level of light emission obtained from the channel, and may correlate the intensity and fluorophore amount in the channel. 蛍光団の量は、目的の事象に関連するので、これは、サンプルの性質を同定するよう作用し得る。 The amount of fluorophore, it relates to the events of interest, which can serve to identify the nature of the sample.

【0014】 いくつかの状況においては、異なる蛍光団からの異なる波長範囲を有するシグナルに興味が向けられる。 [0014] In some circumstances, it is directed interested in the signal having a different wavelength range from different fluorophores. 発光光ビームは、フィルター、二色性ミラー、プリズムなどを使用して、目的の多数の異なる波長に分裂され得る。 Emitting light beams, filters, dichroic mirrors, using a prism, it may be split into a number of different wavelengths of interest. 種々の市販のシステム(例えば、プリズム、ビームスプリッタミラーなど)が、この目的で入手可能である。 Various commercially available systems (e.g., a prism, such as a beam splitter mirror) are available for this purpose. ファイバーを有する本アセンブリは、レーザー光源のモードおよびプロフィールを保存し、そして共焦点顕微鏡アセンブリによるサンプル上への光線の最適な集光を保証する。 The assembly having a fiber is to store the mode and profile of the laser light source, and to ensure optimal light collection beam onto the sample by confocal microscopy assembly.

【0015】 ハウジングは個別に使用され得るが、通常は組み合わせて使用されて、検出部位において複数のチャネルを読み取る。 [0015] The housing may be used individually, but are used typically in combination, reading a plurality of channels in the detection site. 個々のハウジングは、支持体に設置され、この支持体は、通常は可動性であり、この支持体が異なるセットのチャネルに対してハウジングを移動および再配向することを可能にする。 Individual housing is disposed on a support, the support is usually a movable, to allow this support body is moved and re-orient the housing to the channel of the different sets. 例えば、8つのハウジングを用いて、8つのチャネルを読み取り得、そして支持体を移動することが可能であることによって、異なる群の8つのチャネルを読み取り得、その結果、12の読み取りにより、96のアッセイプレートパターンからのサンプルを読み取り得る。 For example, using eight housings, by resulting read the eight channels, and it is possible to move the support body to obtain read the eight channels of different groups, the result, 12 readings, the 96 It may read the samples from the assay plate pattern. 12以上のハウジング(通常は約96以下のハウジング)を有することにより、多数のサンプルを迅速に読み取り得る。 By having 12 or more housings (usually about 96 or less of the housing), it may read many samples quickly. なぜなら、個々の読み取りは数秒未満でなされ、そして支持体の移動は自動化され、そして全セットの読み取りは約1分未満で実施されるからである。 This is because, each reading is made in less than a few seconds, and the movement of the support are automated, and the reading of the entire set since carried out at less than about 1 minute. この支持体は、ハウジングの移動を可能にし、その結果、ビームをチャネルの実質的に中央に配向する。 This support allows movement of the housing, thereby orienting the beam substantially central channel. ハウジングの移動を制御するための、種々の方法(機械的、電気機械的、電磁的など)が使用され得る。 For controlling the movement of the housing, a variety of methods (mechanical, electro-mechanical, etc. electromagnetic) can be used. 異なる方法は、旋回ロッドに設置されたアームにハウジングを固定することを包含し得、ここでこのアームは、一方向に制限されて反対方向に押し付けられ、レバーアームがコイルの中央に延びるボイスコイルアクチュエーターを包含する。 Different method can include the securing the housing to the arm placed in pivot rod, wherein the arm is pressed against the opposite direction is limited to one direction, the voice coil lever arm extends in the middle of the coil It encompasses the actuator. カム操作式の制御ロッカーアーム、または平面内で移動する可動支持体を使用することにより、ハウジングは、中点から約10〜1000μ、通常は#500μの距離の周囲までを移動し得る。 By using a movable support that moves cam-operated control rocker arm or the plane, the housing, about the midpoint 10~1000Myu, usually it may move to ambient distance # 500 microns. 微量流体チップのバルク材料が自己蛍光性である場合には、チャネルの存在は、照射を所定の距離を通して移動させて、自己蛍光を検出することにより、決定される。 Bulk material microfluidic chip in the case of self-fluorescent, the presence of the channel, moves the irradiated through a predetermined distance by detecting the autofluorescence, it is determined. バルク材料が有意には自己蛍光性でない場合には、自己蛍光と光散乱との両方を用いて、図9(照射がチャネルを横切る間の自己蛍光シグナルの変化を示す)に示すようなチャネル信号が存在する。 If not autofluorescent bulk material Significantly, using both the autofluorescence and the light scattering, the channel signal as shown in FIG. 9 (showing a change in the autofluorescence signals between the radiation traverses the channel) there exist.

【0016】 制御アームは、ハウジングに堅固に連結される。 The control arm is rigidly connected to the housing. この制御アームは、ベアリングに旋回可能に設置され、その結果、チャネルの周囲で小さな円弧において移動し得る。 The control arm is mounted pivotably on the bearing, as a result, can move in a small arc around the channel. このアームは、チャネルの部位を決定するための蛍光検出のための光学システムを使用して、この円弧の周囲で微量流体チップの表面を走査するために、作動され得る。 The arm, using an optical system for fluorescence detection to determine the site of the channel, in order to scan the surface of the microfluidic chip around the arc, can be actuated. 種々のアクチュエータが、このアームおよびハウジングを移動させるために使用され得、ここで、この移動は、円弧を通過するにつれて、加速および減速され得る。 Various actuators, obtained is used to move the arm and the housing, wherein the movement, as it passes through the arc can be accelerated and decelerated. 観察される自己蛍光は、検出器へと透過され、そしてシグナルが分析されて、チャネルの部位を決定する。 Self fluorescence observed is transmitted to the detector, and the signal is analyzed to determine the site of the channel. 一旦、チャネルの境界が決定されると、ハウジングおよびその光軸は、チャネルの中央の実質的に上に配向され得る。 Once the boundaries of the channel is determined, the housing and the optical axis may be oriented substantially in the center of the top of the channel.

【0017】 ハウジングおよびレバーアームの長さは、比較的短くあり得、一般に、ベアリングの軸から微量流体デバイスに隣接するハウジングの端部のレンズまで測定する場合に、50〜150の範囲である。 The housing and the length of the lever arm, resulting located relatively short, generally, in the case of measuring from the axis of the bearing to the lens end of the housing adjacent to the microfluidic device, in the range of 50 to 150. ハウジングの移動は、約0.01μ、通常は約0.1〜10μの範囲の段階に制御される。 Movement of the housing, about 0.01 micron, typically is controlled to phase the range of about 0.1~10Myu. 機械的アームを使用する代わりに、種々の電磁的アセンブリを使用して、光学シグナルに関連してハウジングの移動を制御し得る。 Instead of using a mechanical arm, using various electromagnetic assembly may control the movement of the housing in relation to the optical signal. 反対の電磁石、または反対の力を有する単一の電磁石を有することにより、電磁石の電磁束がコンピュータにより制御される場合には、これはハウジングがチャネル領域を移動するにつれて、ハウジングの位置をシグナルの変化に相関付ける。 By having a single electromagnet with opposite electromagnets or opposing force, when the electromagnetic flux of the electromagnet is controlled by computer, which as the housing moves the channel region, the signal of the position of the housing correlated to change. あるいは、ハウジングを移動させるためにモーターおよびガイドシャフトを使用し得、これにより、ハウジングがチャネル領域をチップの表面に対して平行な平面内で横断することを可能にする。 Alternatively, using the motor and the guide shaft for moving the housing obtained, thereby, the housing makes it possible to traverse in a plane parallel to the channel region to the surface of the chip.

【0018】 望ましくは、複数の光学システムに対して、単一の光源が使用される。 [0018] Preferably, for a plurality of optical systems, a single light source is used. 単一の光源からの光は、回折光学素子またはビームスプリッタのシステムのような、ビーム分割器に指向される。 Light from a single light source, such as a diffractive optical element or a beam splitter system, are directed to the beam splitter. 小ビームの各々は、光ファイバーに指向され、このファイバーは、この光を光学システムへと伝達する。 Each beamlet is directed to the optical fiber, the fiber transmits the light to the optical system. 光は任意の数の光線に分裂し得るが、通常は、光線の総数は96を超えず、通常は64を超えず、より通常は32を超えず、そして4程度に少なくあり得、好ましくは約8〜24である。 The light may be split into any number of beams, typically, the total number of rays does not exceed 96 and usually not exceed 64, resulting more usually not exceed 32, and uncommon to about 4, preferably it is about 8 to 24. 各々が、角度θで線形アレイに分離され得るが、光線間の適切な角度を用いて二次元のアレイもまた形成され得る。 Each, but at an angle θ can be separated into a linear array may be two-dimensional array with the appropriate angles between rays also formed. 各光線は、入力ビームとして、類似の伝播パラメータを有する。 Each ray is as the input beam, having a similar propagation parameters. 特に、発散および透過強度プロフィールは、保存される。 In particular, divergence and transmitted intensity profile is stored. 光源の透過強度プロフィールが「ガウス(Gaussian)」またはTEM 00である場合には、各光線は、このプロフィールを保存する。 When the source of the transmission intensity profile is "Gauss (Gaussian)" or TEM 00, each ray and storing this profile. このプロフィールは、最適な集光を可能にする。 This profile allows for optimum light collection. 各光線は、十分な距離を伝播されて、分離および異なる位置を提供する。 Each ray, a sufficient distance is propagated to provide separate and different positions. この距離は、一般に少なくとも1mmであり、通常は約1〜1 This distance is generally at least 1 mm, usually from about 1 to 1
,000mmである。 , It is 000mm. 非球面レンズ、色消しダブレットなどのような個々のレンズは、各光線を単一モード光ファイバーに集光する。 Aspheric lenses, each lens such as achromatic doublet focuses each beams into a single mode optical fiber. 各ファイバーは、各チャネルに関連する共焦点顕微鏡アセンブリの1つに接続される。 Each fiber is coupled to one of the confocal microscope assembly associated with each channel.

【0019】 微量流体アレイは、固体基板に存在し、この基板は、非可撓性基板であっても可撓性基板(例えば、フィルム)であってもよい。 [0019] Microfluidic arrays are present in a solid substrate, the substrate may be a non-flexible substrate a flexible substrate (e.g., film) may be. 微量流体デバイスの例については、例えば、米国特許第5,750,015号を参照のこと。 For an example of a microfluidic device, e.g., see U.S. Pat. No. 5,750,015. 可撓性である場合には、これは通常、剛性の支持体により支持され、そしてこの剛性の支持体とともに配向される。 If it is flexible, it is usually supported by a support of rigid and are aligned with the support of the stiffness. 検出部位を含むチャネルは、一般に、約10〜200μmの深さ、および約1〜500μm、通常は10〜200μmの範囲のチャネルの開口部における幅を有する。 Channel comprising detection site is generally a depth of about 10 to 200 [mu] m, and about 1 to 500 [mu] m, typically has a width at the opening of the channel in the range of 10 to 200 [mu] m. これらのチャネルは、平行であっても種々のアレイであってもよく、ここで、入口ポートは、96以上のマイクロタイターウェルプレートに対して配向され得、その結果、ウェルからのサンプルは、ポートおよび微量流体ネットワークに直接導入され得る。 These channels may be in a variety of arrays be parallel, wherein the inlet port, resulting oriented against 96 or more microtiter well plates, as a result, the samples from the wells, the port and it may be introduced directly into the microfluidic network. チップの目的およびチャネルのパターン(チャネルが真っ直ぐであるか、湾曲しているかまたは曲がっているか)に依存して、チップはほんの1cmもしくは2cm長、または50cm長、一般的には約2〜20cm長、頻繁には12.8cm長であり得る。 The purpose and channel patterns of the chip in dependence on (or channel is straight, or if bent curved), chips just 1cm or 2cm length, or 50cm length, generally from about 2~20cm length , frequently it may be a 12.8cm length. 幅は、チャネルの数およびパターンにより変動し、一般的には少なくとも約1cm、より通常には少なくとも約2cmであり、そして50cm幅、頻繁には約8.5cm幅であり得る。 Width, vary with the number and pattern of channels, usually at least about 1 cm, more usually at least about 2 cm, and 50cm wide, frequently may be about 8.5cm wide. チップは、入口ポートおよび出口ポートを有し、通常は緩衝液および廃液のためのリザーバを有し、これらはチャネルに接続され、そしてサンプル、試薬などを主チャネルに移動させるために主チャネルに接続される、さらなるチャネルが存在し得る。 Chip has an inlet port and an outlet port, typically has a reservoir for the buffer and waste, they are connected to the channel, and samples, connected to the main channel for moving the like to the main channel reagent is the additional channels may exist. 電極がチャネルに提供され、ここでこれらの電極は、チップの一部であっても、導電性塗料でペイントされていても、チップ上の金属メッキであってもよく、あるいは電極は、外部デバイスによりリザーバまたはチャネルに導入されるために提供され得る。 Electrodes are provided in the channel, wherein the electrodes can be part of the chip, be painted with conductive paint may be a metal plating on the chip, or electrode, the external device It may be provided to be introduced into the reservoir or channel by. チャネル間の間隔は、検出部位において、通常少なくとも約0.5mm、より通常には少なくとも約1mmである。 Spacing between channels, the detection site, usually at least about 0.5 mm, more usually at least about 1 mm. これらのチャネルは多くの経路および形状を呈し得るので、2つの隣接するチャネル間の距離は、変動し得る。 These channels can exhibit a number of routes and shape, the distance between two adjacent channels may vary.

【0020】 一連の決定をチップにおいてなすために、このチップは、1つのモジュールまたはモジュールの群に導入され、このモジュールは、可動支持体を備える。 [0020] The series of decisions in order to make the chip, the chip is introduced into a group of one module or module, this module comprises a movable support. このチップは、支持体に対して割出され、その結果、これらのチャネルは、関連するハウジングの光軸に対して実質的に配向される。 This chip is indexed relative to the support, so that these channels are substantially aligned with respect to the optical axis of the associated housing. このモジュールはまた、電極または電極へのコネクター(これらはチップの一部である)、容器または他の計器(例えば、シリンジ、キャピラリーなど)(これらは、試薬、サンプルなどの供給源として作用し得、チップのポートを通しての流体移動を提供する)、蛍光検出器とデータ分析システムとの間の電気的接続などを備え得る。 The module also includes a connector to the electrode or electrodes (these are part of the chip), container or other instrument (e.g., syringe, capillary, etc.) (can act as a source of such as these reagents, samples provides a fluid transfer through port chip) may comprise an electric connection between the fluorescence detector and data analysis system. 種々のモジュールが組み合わせられ、その結果、チップを受容し、そしてこのチップを、このチップと相互作用する種々の成分に対して配向する。 It is combined the various modules, as a result, receiving the chip, and the chip is oriented with respect to the various components that interact with the chip. 割り当ては、チップにおいて提供され得、その結果、モジュールおよび支持体に対する所定の位置にロックされる。 Allocation may be provided in the chip, so that it locks into place with respect to the module and the support. チャネルの操作を開始する前に、ハウジングは、チャネルの中央に対して配向される。 Before starting the channel operation, the housing is oriented relative to the central channel. ハウジングの各々は、検出ゾーンにおいてチャネルと交差する、微量流体チップの平面を横切って個々に移動する。 Each of the housing and intersects the channel in the detection zone, individually moving across the plane of the microfluidic chip. 基板の組成の自己蛍光のレベルに依存して、自己蛍光または散乱光が読み取られ得る。 Depending on the level of autofluorescence of the composition of the substrate, autofluorescence or scattered light can be read. 有意な自己蛍光が存在する場合には、自己蛍光または散乱光が、検出および読み取りされ得る。 If a significant autofluorescence is present, autofluorescence or scattered light can be detected and read. 自己蛍光シグナルが低い場合には、散乱光が読み取られる。 When autofluorescent signal is low, the scattered light is read.

【0021】 散乱光が検出される場合には、この散乱は、チャネルからの散乱と比較して、 [0021] When the scattered light is detected, this scattered, compared with the scattering from the channel,
チャネルの縁部において異なる。 Different at the edges of the channel. 散乱光の変化を観察することにより、ハウジングが微量流体チップの平面を横切って移動するにつれて、チャネルの縁部からチャネルへの移動を検出し得、そしてこれらの縁部から等しく離れているとして、 By observing changes in the scattered light, as the housing as it moves across the planar microfluidic chip, apart equal movement into the channel detection and obtained, and from these edges from the edge of the channel,
中央を選択し得る。 You may select a center.

【0022】 一旦、ハウジングがチャネルの指定位置により固定されると、チャネルと光学ハウジングとに関する配向プロセスは、必ずしも繰り返される必要はなく、そして多数の読み取りがなされ得る。 [0022] Once the housing is fixed by specifying the position of the channel, the alignment process for the channel and the optical housing may not necessarily be repeated, and a number of reading made. 次いで、種々の操作を実施し得、ここで、蛍光標識は、検出部位に運ばれる。 Then, the resulting implement various operations, where the fluorescent label is conveyed to the detection site. 蛍光団標識の検出は、競合アッセイ、核酸配列決定、免疫アッセイなどの結果であり得る。 Detection of fluorophore labels, competition assays, nucleic acid sequencing, can be the result of such immunoassays.

【0023】 (特定の実施形態の説明) 本発明をさらに理解するために、ここで図面を考慮する。 [0023] In order to understand (specific description of the embodiment) further present invention, consider the figures here. 図1に、検出ステーション100を示す。 Figure 1 shows a detection station 100. この検出ステーションとともに、微量流体チップ102が、水晶板104により適所に保持される。 Together with the sensing station, microfluidic chip 102 is held in place by a quartz plate 104. この水晶板は、真空チャック(図示せず)の一部であり得、これによって微量流体チップ102が、検出ステーション100に対して固定された指定位置に保持される。 The quartz plate could be part of a vacuum chuck (not shown), whereby the microfluidic chip 102 is held in a fixed position specified with respect to the detection station 100. 微量流体チップを適所に維持する他の様式としては、重力、力ピン(force pin)、圧力、クリップ、可逆的接着などが挙げられる。 Other modes of maintaining microfluidic chip in place, gravity forces the pin (force pin), pressure, clips, and reversible adhesive like. 電極108を有する電極付き蓋106もまた示され、ここで電極108は、動電学的プロセスの操作の間に、微量流体チップ1 Electrode with lid 106 having an electrode 108 is also shown, where the electrode 108, during the operation of the electrokinetic process, microfluidic chip 1
02のポートに延び得る。 It may extend to 02 of the port. 上記のように、微量流体チップ102は、複数のチャネルを有し、ここでは1つのチャネルのみについてシステムを示す。 As described above, microfluidic chip 102 has a plurality of channels, here showing a system for only one channel. 検出ステーションは、光学ハウジング110を有し、これは、小さな管状ハウジングであり、これは、好都合な任意の材料(例えば、プラスチック、アルミニウム、鋼鉄など)で作製され得、そして望ましくは、光学システムの種々の成分を収容するために必要とされる最小の寸法を有する。 Detection station has an optical housing 110, which is a small tubular housing, which is of any convenient material (e.g., plastic, aluminum, steel, etc.) obtained are prepared in, and desirably, the optical system having the minimum dimensions required to accommodate the various components. この光学システムは、許容される程度まで、小型化された光学素子(例えば、回折光学素子DOE)を使用する。 The optical system, to the extent permitted, miniaturized optical element (e.g., a diffractive optical element DOE) to use. 単一のDOEが、複数の機能を果たし得、例えば、レンズ、ミラーおよび/または格子として作用し得、ここで、この成分は、約3mm×3mmである。 Single DOE is obtained serve multiple functions, for example, can act lens, as a mirror and / or grid, wherein the component is about 3 mm × 3 mm. この光学システムは、ハウジングの一端に、微量流体チップのチャネルと並置して、非球面レンズ112を備え、この非球面レンズ112は、以下に記載するように、適切な配向の後に、励起ビームをチャネルの中央に指向する。 The optical system is at one end of the housing, and aligned with the channel of the microfluidic chip comprises an aspheric lens 112, as the aspheric lens 112, described below, after a proper orientation, the excitation beam directed to the center of the channel. 励起光ビーム114は、 Excitation light beam 114,
カプラー122によってハウジング110のアーム120に接続された光ファイバーにより、二色性ミラー116または等価な光学素子に指向される。 The connected optical fiber arms 120 of the housing 110 by the coupler 122 is directed to dichroic mirror 116 or equivalent optical elements. 光ビーム114は、レンズ124を通過し、このレンズは、ファイバーからの発散光を収集するよう作用する。 The light beam 114 passes through the lens 124, the lens acts to collect divergent light from the fiber. 次いで、励起ビーム114は、二色性ミラー116により反射され、このミラーは、目的の励起波長の光を反射し、そしてこの反射波長の外の光は、二色性ミラーを通過し得る。 Then, the excitation beam 114 is reflected by the dichroic mirror 116, the mirror reflects the light having an excitation wavelength of interest, and the light outside this reflected wavelength may pass through the dichroic mirror. 内壁および全ての支持要素は、望ましくは黒色であり、その結果、散乱光吸収を最大化する。 The inner wall and all of the support element, preferably is black, thereby maximizing the scattered light absorption. 反射された光ビーム126 The reflected light beam 126
は、非球面レンズ112により集光され、そしてはっきりとした小さなビームを形成し、これが支持プレート104を通ってチャネル128へと通過する。 It is focused by the aspheric lens 112, and forms a distinct a small beam, which passes into the channel 128 through the support plate 104. 蛍光団がチャネル128に存在する場合には、この蛍光団は励起され、そして光を放出し、この光は、チャネル128を出、そして非球面レンズ112により収集される。 If the fluorophore is present in the channel 128, the fluorophore is excited, and light is emitted, the light exits the channel 128, and is collected by the aspheric lens 112. この発光ビームは、二色性ミラー116、フィルター132を通過し、目的の波長範囲の外の光が除去され、そしてレンズ134を通過し、このレンズは、光ビーム130を収集光ファイバー132の入口へと集光させる。 The emission beam dichroic mirror 116, passes through the filter 132, are removed light outside the wavelength range of interest, and passes through the lens 134, the lens is a light beam 130 to the inlet of the collection fibers 132 to door collecting light. 光ファイバーは、カプラーにより、ハウジング110に取り付けられる。 Optical fiber, a coupler, attached to the housing 110. 収集光ファイバー132は、光子を検出器(図示せず)に伝達する。 Collection optical fiber 132 transmits photons to the detector (not shown).

【0024】 ハウジング110は、フランジ138により、配向デバイス136に固定される。 [0024] The housing 110 by a flange 138 is secured to the alignment device 136. フランジ138は、ハウジング110、アーム120、およびレバー140 Flange 138 includes a housing 110, arm 120, and a lever 140
に結合されて、可動ユニットとして一緒に接続される。 Coupled to, they are connected together as a movable unit. レバー140は、ベアリング142に回転可能に設置され、このベアリングは、軸144により支持される。 Lever 140 is rotatably mounted on the bearing 142, the bearing is supported by a shaft 144. 配向デバイス136は、管状ケーシング146を備え、これは、L型バー1 Orienting device 136 comprises a tubular casing 146, which is L-bars 1
50によって、エンコーダーユニット148に固定的に取り付けられる。 By 50, it is fixedly attached to the encoder unit 148. ケーシング146およびモーターユニット148は、固定された関係に保持され、その結果、レバーアーム140の動きが正確に制御され得、そしてレバーアーム14 Casing 146 and the motor unit 148 is held in a fixed relationship, the result, obtained precisely controlled movement of the lever arm 140 and lever arm 14,
0の位置およびこの様式でハウジング110の位置は、容易に決定される。 Position and the position of the housing 110 in this manner of 0 is easily determined. エンコーダー148は、コネクター152によりロッド154に接続され、このロッド上に、カム156が固定的に設置される。 Encoder 148 is connected to the rod 154 by the connector 152, on the rod, the cam 156 is fixedly installed. ロッド154は、ベアリング158 Rod 154, bearing 158
および160を通過し、これらは管状ケーシング146内に設置され、その結果、ロッド154を適所に維持し、そしてカム156が固定された回転軸から回転することを可能にする。 And 160 passes through, it is placed within the tubular casing 146, as a result, to maintain the rod 154 in place, and makes it possible to rotate the rotary shaft cam 156 is fixed. 管状ハウジング146は、フィン162を有し、これに、ばね164の一端が取り付けられ、このばねの他端は、レバーアーム140に取り付けられる。 Tubular housing 146 includes a fin 162, to which one end of spring 164 is attached, the other end of the spring is attached to the lever arm 140. ばね164は、レバーアーム140を束縛し、そして破線16 The spring 164 binds the lever arm 140, and dashed lines 16
6により示されるように、アーム140を、フィン162の方向、または反時計回りの方向に押し付ける。 As indicated by 6, the arm 140 is pressed against the direction of the direction or counter-clockwise, the fin 162. バー168は、ブッシング170および172により支持され、そしてその長さは、カム156と、レバーアーム140との接触位置との間の密なフィットを提供する。 Bar 168 is supported by bushings 170 and 172, and its length is provided with a cam 156, a dense fit between the contact position between the lever arm 140. 従って、バー168が位置するカム156の表面と、レバーアーム140との間の距離は、一定のままである。 Thus, the surface of the cam 156 bar 168 is positioned, the distance between the lever arm 140 will remain constant. カム156が回転するにつれて、バー168は、カムがジャーナルされたロッド154に対して伸縮する。 As the cam 156 rotates, the bar 168 is expanded and contracted with respect to the rod 154 the cam is a journal. レバーアーム140がバー168の移動に応答するにつれて、ハウジング110内の光学システムは、発光している蛍光に関して表面を走査する。 As the lever arm 140 is responsive to movement of the bar 168, the optical system in the housing 110, to scan the surface for fluorescence that emits light.
先に示したように、微量流体チップ102内のチャネル128の境界において、 As indicated above, at the boundary of the channel 128 of the microfluidic chip 102,
有意な低下が存在する。 A significant decrease is present. この境界の位置およびこれらの境界間の距離を知ることにより、エンコーダーは、ハウジング110の中央をチャネル128の中央に合わせるようにバー168を移動させるよう制御され得る。 By knowing the position and distance between these boundaries of this boundary, the encoder can be controlled to move the bar 168 to align the center of the housing 110 in the center of the channel 128. 一旦、ハウジングがチャネルと中心合わせされると、電動学的決定がなされ、そしてチャネル128においてモニタリングされる蛍光の変化は、蛍光強度の変化から得られる信号の変化とともに、収集ファイバー132によりデータ収集・分析デバイス(図示せず)へと指向される。 Once the housing is a channel and centered, electric biological determination is made, and the change in fluorescence monitored in channel 128, with a change of a signal obtained from the change in fluorescence intensity, the data collection and the collection fiber 132 analysis is directed to a device (not shown).

【0025】 微量流体チップは、単一のハウジングの幅の境界内に単一のチャネルを有するよう配向され得、その結果、チャネル中央の決定は、そのチャネルに対して直交する。 The microfluidic chip may be oriented to have a single channel within the boundaries of the width of a single housing, as a result, the channel central decision, perpendicular to the channel. あるいは、チャネルは、ハウジングの経路に対して角度をなし得、その結果、測定は、チャネル境界に対して角度をなし、依然として中心が決定されることを可能にする。 Alternatively, the channel may give an angle to the path of the housing, so that the measurement is an angle to the channel boundary, still allows the center is determined. ハウジングを行として有する代わりに、ハウジングは、検出部位においてチャネルの境界を決定することを可能にする任意の様式で、組織化され得、例えば、円弧、多数の列および行を有する等間隔に離れたアレイ、またはモニタリングされるべきチャネルの検出部位のパターンに関して他のパターンを形成することである。 Instead of having a housing as a row, the housing in any manner that allows determining the channel boundaries of the detection site, resulting organized, for example, equally spaced apart with an arc, a large number of columns and rows it is to form other patterns with respect to the array or pattern of detection portions of the channel to be monitored.

【0026】 図2に、2つの異なるチャネルをモニタリングする対面した2つの完全なユニットが存在すること以外では図1に示すデバイスと類似の、デバイスを示す。 [0026] Figure 2, devices and similar to those shown in Figure 1 except that two complete units facing to monitor two different channels are present, showing the device. この配置において、2行のデバイスを有する。 In this arrangement, with two rows of devices. 全ての部品が同一であるので、異なる構成要素を示すために同一の番号を使用する。 Since all the parts are the same, using the same numbers to indicate different components. 2つの検出ステーション100 Two detection station 100
aおよび100bは、チャネル128aおよび128bに互いに適応する。 a and 100b are adapted to the channel 128a and 128b to each other. 検出ステーション100aおよび100bの各々は、それぞれが独自の配向デバイス136aおよび136bを有し、互いに独立して移動する。 Each detection station 100a and 100b, each having its own alignment devices 136a and 136 b, to move independently of each other. 2セットの光学検出ステーションを有することにより、同時に実施し得る読み取りの数が2倍にされる。 By having two sets optical detection stations, the number of read that may be carried out simultaneously is doubled. チャネルが適切に配向される位置で、2行の光学検出ステーションは、2セットのチャネルをモニタリングし、そしてより迅速にデータを提供する。 At a position where the channel is properly aligned, the second line of the optical sensing station monitors the channel for two sets, and provide data more quickly.

【0027】 図3に、改変した構造が提供され、これは、2つの様式で使用され得る:第一の様式においては、異なる吸収波長を有する蛍光団の同定を可能にする;そして第二の様式においては、単一の波長を使用するが、微量流体チップからの散乱の検出のために、異なる経路を使用する。 [0027] Figure 3, the modified structure is provided which can be used in two ways: In a first mode of, allows the identification of fluorophores having different absorption wavelengths; and the second in a manner, but using a single wavelength, for the detection of scattering from microfluidic chip, using different routes. この図はまた、配向デバイスのための異なる機械的構造を提供する。 This figure also provide different mechanical structures for orienting device. 光学検出デバイス300では、微量流体チップ30 In the optical detection device 300, microfluidic chip 30
2が、ガラス板304により真空チャック306に適所に保持される。 2 is held in place on the vacuum chuck 306 by a glass plate 304. 微量流体チップ302は、検出ステーション300に対して固定された指定位置に保持される。 Microfluidic chip 302 is held in a fixed position specified with respect to the detection station 300. 電極付きの蓋または他の電極源(図示せず)が、微量流体チップ302のチャネルにわたる電圧のために、提供される。 Electrode with a lid or another electrode source (not shown), for the voltage across the channel of the microfluidic chip 302, is provided. 検出ステーションは、光学ステーション310を有し、これは、小さな管状ハウジングであり、これは、少なくとも約3mmの外径、より通常には、少なくとも5mmの外径、そして通常は、約15mm以下の外径、より通常には約10mm以下の外径である。 Detection station has an optical station 310, which is a small tubular housing, which has an outer diameter of at least about 3 mm, more usually, at least the outer diameter of 5mm and usually outside of less than or equal to about 15 mm, diameter, more usually an outer diameter of about 10mm or less. 望ましくは、 Preferably,
行になったハウジングの中心間間隔は、約6〜12mm、より特定すると8〜1 Center-to-center spacing of the housing became line, about 6 to 12 mm, and more particularly 8-1
0mmである。 It is 0mm. ハウジングは、光学トレインを収容するための最小の寸法を有し、そして所望の仕様を提供する、任意の好都合な材料(金属またはプラスチック)で作製され得る。 The housing has a minimum dimension for housing the optical train, and to provide a desired specification can be made of any convenient material (metal or plastic). 光学システムは、許容可能な程度まで、小型化された光学素子(例えば、回折光学素子)を使用する。 The optical system, to the extent acceptable to use a miniaturized optical element (e.g., a diffractive optical element). 光学システムは、微量流体チップ30 The optical system, microfluidic chip 30
2内のチャネル314に並置するハウジングの一端に、非球面レンズ312を備える。 One end of the housing juxtaposed with the channel 314 in the 2, comprises an aspheric lens 312. 非球面レンズ312は、適切な配向の後に、励起ビームをチャネルの中央に指向する。 Aspheric lens 312, after proper alignment, directing the excitation beam to the center of the channel. このレンズはまた、チャネル314の境界の検出のための小さな光ビームを透過するよう作用する。 This lens also serves to transmit small light beam for detecting the boundary of the channel 314. ハウジングは、上の二色性ミラー316および下の二色性ミラー318の、2つの二色性ミラーを有する。 The housing, the upper dichroic mirrors 316 and below the dichroic mirror 318 has two dichroic mirrors. これら2つのミラーは、蛍光団の励起のための2つの異なる波長を使用するために、用途を見出す。 These two mirrors, in order to use two different wavelengths for the excitation of the fluorophore, find use.
上の励起光ビーム320は、上の二色性ミラー316または等価な光学素子へと、カプラー324によってハウジング310に接続された光ファイバー322により指向される。 Excitation light beam 320 of the above, to top dichroic mirror 316 or equivalent optical element, is directed via an optical fiber 322 connected to the housing 310 by a coupler 324. 光ビーム320は、帯域通過フィルター326を通過し、このフィルターは、第一の目的の波長範囲の外の光を除去する。 The light beam 320 passes through a band pass filter 326, the filter removes light outside the wavelength range of the first object. 次いで、励起光ビーム320は、二色性ミラー316により反射され、このミラーは、目的の波長光内の光を反射し、そして目的の波長の放出光を通過させる。 Then, the excitation light beam 320 is reflected by the dichroic mirror 316, the mirror reflects light within a desired wavelength light and passing the emitted light object wavelengths. 内部の壁および支持要素は、望ましくは、黒色である。 Interior walls and support elements is desirably black. 反射された光ビーム328は、非球面レンズ312により集光されて、はっきりした小さなビーム(望ましくは約5〜25μ The reflected light beam 328 is condensed by the aspherical lens 312, clear a small beam (preferably about 5~25μ
mの範囲)となる。 The m range of). 照射ビームは、チャネル内の蛍光団を検出部位において励起させ、そして光が放出される。 Illumination beam excites the fluorophore in the channel at the detection site, and light is emitted. 約10μmの直径のビームを有することにより、 By having a beam diameter of approximately 10 [mu] m,
幅約50μmおよび深さ100μmのチャネルを用いて、照射される容量は、約***である。 Using channel having a width of about 50μm and a depth 100 [mu] m, the capacity to be irradiated is about ***. 50pM濃度の蛍光団については、照射される分子の数は、** The fluorophore 50pM concentration, the number of molecules to be irradiated, **
*である。 * A. 放出された光は、二色性ミラー318および316を通過してフィルター330を通り、このフィルターは、2つの異なる蛍光団の波長の外の光を除去し、そして光は、対物レンズによって、カプラーによりハウジング310に取り付けられた収集光ファイバーの入口に集光される。 The emitted light passes through the filter 330 passes through the dichroic mirror 318 and 316, this filter removes light outside the wavelengths of the two different fluorophores, and light, by the objective lens, coupler is focused to the inlet of the collecting optical fiber is attached to the housing 310 by. 収集光ファイバー334の入口は、共焦点開口部として作用する。 The inlet of the collection fibers 334 act as a confocal aperture. 類似の様式で、下の光ファイバー340 In a similar manner, under the optical fiber 340
は、カプラー342を介してハウジング310に接続され、そして光ビーム32 It is connected to the housing 310 via a coupler 342, and the light beam 32
0とは異なる波長の光ビーム344を指向して、帯域通過フィルター346に通す。 0 by directing light beam 344 of a different wavelength from the, passed through a bandpass filter 346. 光ビーム344は、光ビーム320と同様に作用し、二色性ミラー318によってチャネル314へと反射され、ここで蛍光が放出され、非球面レンズ31 The light beam 344 acts similarly to the light beam 320 is reflected into channel 314 by the dichroic mirror 318, where fluorescence is emitted, aspheric lens 31
2により収集および集光され、そして両方の二色性ミラー318および316を通して、多モード光ファイバー334への入口により提供される共焦点開口部へと指向される。 It is collected and focused by 2, and through both the dichroic mirrors 318 and 316, are directed to the confocal aperture provided by the inlet to the multi-mode optical fiber 334.

【0028】 チャネル314の中央を決定するために、配向機構348が提供され、これは、図1の配向機構と実質的に同じである。 [0028] To determine the center of the channel 314, the orientation mechanism 348 is provided which is substantially the same as the orientation mechanism of Figure 1. ハウジング310は、ボルト350および352により、配向デバイス348に固定される。 The housing 310 by bolts 350 and 352 are secured to the alignment device 348. これらのボルトは、レバーアーム354を通って延びる。 These bolts extend through the lever arm 354. この様式で、ハウジング310が固定され、そしてハウジング310およびレバー354の可動ユニットとして、一緒に接続される。 In this manner, the housing 310 is fixed, and a movable unit of the housing 310 and the lever 354 are connected together. レバー354は、ベアリング356に回転可能に設置され、このベアリングは、軸358により支持される。 Lever 354 is rotatably mounted on the bearing 356, the bearing is supported by a shaft 358. 配向デバイス348は、管状ケーシング36 Orienting device 348, the tubular casing 36
0を備え、このケーシングは、L型バー364およびフランジ366によって、 Comprising a 0, this casing, the L-bars 364 and flange 366,
エンコーダーユニット362に固定的に取り付けられる。 Fixedly attached to the encoder unit 362. ケーシング360およびエンコーダーユニット368は、固定された関係に保持され、その結果、レバーアーム354の移動が正確に制御され得、そしてレバーアーム354の位置、 Casing 360 and encoder unit 368 is held in a fixed relationship, so that the resulting movement is precisely controlled lever arm 354, and the position of the lever arm 354,
およびこの様式でハウジング310の位置が、容易に決定され得る。 And position of the housing 310 in this manner can be readily determined. エンコーダー368は、コネクター370によってロッド372に接続され、このロッド上に、カム374が固定的に設置される。 Encoder 368 is connected to the rod 372 by the connector 370, on the rod, the cam 374 is fixedly installed. ロッド372は、ベアリング376および378を通過し、これらのベアリングは、フランジ366に固定され、その結果、ロッド372を適所に維持し、そしてカム374が固定された回転軸から回転することを可能にする。 Rod 372 passes through the bearings 376 and 378, these bearings are fixed to the flange 366, as a result, to maintain the rod 372 in position and to allow to rotate the rotary shaft cam 374 is fixed to. レバーアーム354は、ピン380を有し、このピンに、ばね382が取り付けられ、ここで、ばね382の他端は、L型バー364 Lever arm 354 has a pin 380, to the pin, the spring 382 is mounted, wherein the other end of the spring 382, ​​L-bars 364
に取り付けられたフック384に固定される。 It is secured to a hook 384 attached to. ばね382は、レバーアーム35 Spring 382, ​​the lever arm 35
4を拘束し、そしてアーム354をL型バーの方向に押し付ける。 4 detained, and presses the arm 354 in the direction of the L-bars. バー384が、ブッシング386および388により支持され、そしてこのバーの長さは、カム374と、レバーアーム354の接触位置との間のきついフィットを提供する。 Bar 384 is supported by bushings 386 and 388, and the length of the bar provides a cam 374, a tight fit between the contact position of the lever arm 354. 従って、バー384が位置するカム374の表面と、レバーアーム354との間の距離は、一定に維持される。 Thus, the surface of the cam 374 bar 384 is positioned, the distance between the lever arm 354 is maintained constant. カム374が回転するにつれて、バー384は、このカムがジャーナルされるロッド372に対して伸縮する。 As the cam 374 rotates, the bar 384 is expanded and contracted with respect to the rod 372 the cam is a journal. レバーアーム3 Lever arm 3
54がバー384の移動に応答するにつれて、ハウジング310内の光学システムは、放出される蛍光について、表面を走査する。 As 54 is responsive to movement of the bar 384, the optical system in the housing 310, the fluorescence emitted, to scan the surface. 先に示したように、微量流体チップ302のチャネル314の境界において、有意な低下が存在する。 As indicated above, at the boundary of the channel 314 of the microfluidic chip 302, a significant decrease is present. この境界の位置およびこれらの境界間の距離を知ることにより、エンコーダーは、ハウジング310の中央をチャネル314の中央に合わせるようにバー384を移動させるよう制御され得る。 By knowing the position and distance between these boundaries of this boundary, the encoder can be controlled to move the bar 384 to align the center of the housing 310 in the center of the channel 314. 一旦、ハウジングがチャネルと中心合わせされると、 Once the housing is a channel and centered,
電動学的決定がなされ、そしてチャネル314においてモニタリングされる蛍光の変化は、蛍光強度の変化から生じる信号の変化とともに、収集ファイバー33 Electric biological determination is made, and the change in fluorescence monitored in channel 314, with the change of the signal resulting from the change in fluorescence intensity, the collection fibers 33
4によりデータ収集・分析デバイス(図示せず)へと指向される。 4 The directed to the data collection and analysis device (not shown).

【0029】 このデバイスの第二の使用において、光ファイバー340は励起光を提供し、 [0029] In a second use of this device, optical fiber 340 provides excitation light,
これは、微量流体チップ302へと反射される。 This is reflected to the microfluidic chip 302. 二色性ミラー316は、散乱光を収集し、そしてこの光を収集光ファイバー322へと透過する。 The dichroic mirror 316 collects the scattered light, and transmitted to the collecting fiber 322 to the light. 両方の二色性ミラー316および318は、チャネル314から放出される蛍光シグナルに対して透明であり、この蛍光は、データプロセッサによる処理のために、光ファイバー334へと透過される。 Both dichroic mirrors 316 and 318 is transparent to the fluorescent signal emitted from the channel 314, the fluorescence is due to the processing by data processor, is transmitted to fiber 334.

【0030】 次の一連の図においては、これらの図に対して共通の要素を繰り返さない。 [0030] In the series of figures in the following, not repeated common elements with respect to the figures. これらは、ハウジングの移動のための異なるデバイスのための環境を提供して、チャネル中央の部位を同定する。 It provides an environment for the different devices for the movement of the housing, to identify sites of the channel central.

【0031】 図4において、デバイス400は、微量流体チップ402に関連し、そして光学ステーション404を有し、これは、ハウジング310に関して図3において記載したものと同じ光学機器を備える。 [0031] In FIG. 4, the device 400 is associated with a microfluidic chip 402, and has an optical station 404, which includes the same optics as described in FIG. 3 with respect to the housing 310. 光学ステーション404は、固定用ネジ408および410によって、アーム406に固定される。 Optical station 404 by fixing screws 408 and 410 are fixed to the arm 406. アーム406は、ベアリング412を有し、このベアリングは、旋回ロッド414に設置される。 Arm 406 has a bearing 412, the bearing is installed in pivot rod 414. アーム406は、電気コイル416で終結し、このコイルは、リード線418および420を有する。 Arm 406 terminates in an electrical coil 416, the coil having leads 418 and 420. 磁気バー422が、コイル420を通って延びる。 Magnetic bar 422 extends through the coil 420. これらのリード線は、直流電流源(図示せず)に接続され、これは、データ分析器(これもまた図示せず)により制御される。 These leads are connected to the direct current source (not shown), which is controlled by the data analyzer (also not shown). 光学システム404からのシグナルは、データ分析器に送られ、この分析器は、ハウジングが微量流体チップ402のプレートを横断するにつれて、シグナルの変化を検出し、そしてチャネルの中央を同定する。 Signal from the optical system 404 is sent to the data analyzer, the analyzer, as the housing traverses the plate microfluidic chip 402, detects a change in the signal, and identifying a central channel. データ分析器は、コイル内の電流を変化させてアーム406を移動させ、微量流体チップ402の表面を走査する。 Data analyzer by changing the current in the coil to move the arm 406, to scan the surface of the microfluidic chip 402. チャネルの中央が同定されると、データ分析器はハウジングの位置を固定して、チャネルの中央へと励起光を指向する。 When the center of the channel is identified, the data analyzer to fix the position of the housing, directing the excitation light to the center of the channel.

【0032】 図5において、代替の電磁デバイスが使用される。 [0032] In FIG. 5, an alternative electromagnetic device is used. デバイス500は、微量流体チップ502に関連し、そして光学ステーション504を有し、このステーションは、ハウジング310に関して図3において記載したものと同じ光学機器を備える。 Device 500 is associated with a microfluidic chip 502, and has an optical station 504, this station comprises the same optics as described in FIG. 3 with respect to the housing 310. 電磁アクチュエーター506が、支持体508に堅固に固定され、そして鉄表面510に対面する。 Electromagnetic actuator 506 is rigidly secured to the support 508, and faces the iron surface 510. ハウジング504は、フランジ512において、ボルト514および516によって可撓性旋回アーム518に取り付けられ、この旋回アームは、バー522によって支持体520に固定される。 The housing 504, in flanges 512, attached to the flexible pivot arm 518 by bolts 514 and 516, the pivoting arm is fixed to the support 520 by the bar 522. 電磁アクチュエーター506が、電磁アクチュエーター506への電流の印加により作動される場合に、鉄表面510を電磁アクチュエーター506へと引きつける場が発生される。 Electromagnetic actuator 506, when actuated by application of current to the electromagnetic actuator 506, place to attract iron surface 510 to the electromagnetic actuator 506 is generated. 可撓性旋回アーム518は屈曲し、そしてハウジング504の電磁アクチュエーター506への移動に対して推進力を付与する。 Flexible pivot arm 518 is bent, and to impart a propulsion force to the movement of the electromagnetic actuator 506 of the housing 504. 電磁アクチュエーター5 Electromagnetic actuator 5
06の磁束を変化させることによって、ハウジング504は、微量流体チップ5 By varying the magnetic flux 06, the housing 504, a microfluidic chip 5
02の平面にわたる円弧内を移動し、チャネルから放射される光により生じるシグナルの変化の結果として、チャネルの中央の検出を可能にする。 The inside arc to move over 02 planes, as a result of the signal change caused by light emitted from the channel, allowing the center of detection of the channel. 位置レゾルバー524は、表面526に対面し、ここで位置レゾルバー524は、ハウジング504の位置を検出する。 Position resolver 524 faces the surface 526, where the position resolver 524 detects the position of the housing 504. 位置レゾルバー524は、音または光を使用して、位置レゾルバーと表面526との間の距離を決定し得る。 Position resolver 524 uses the sound or light, may determine the distance between the position resolver and the surface 526. 一旦、チャネルの中央がデータ分析器により決定されると、チャネルの中央に光を指向するハウジング5 Once housing 5 central channels directed when determined by the data analyzer, the center of the channel light
04の位置に関する位置レゾルバー524からのシグナルが記録され得、そしてハウジング504は、そのチャネル内の各決定に対する位置に、戻される。 The resulting signal is recorded from the position resolver 524 relating to the position of 04 and the housing 504, is in a position for each determination in that channel is returned. この様式で、決定することを望むたびに表面を走査する必要はないが、いつハウジングが適切に位置決めされるかを決定するために、位置レゾルバー524からのシグナルに依存し得る。 In this manner, it is not necessary to scan the surface whenever it is desired to determine, to determine when the housing is properly positioned, may depend on signals from the position resolver 524.

【0033】 次の2つの図において、ハウジングはキャリアに設置され、このキャリアは、 [0033] In the following two figures, the housing is installed in the carrier, the carrier,
微量流体チップの表面に対して平行な平面内を移動し、その結果、ハウジングから入射する光は常に、微量流体チップへの同一の方向にある。 Move in a plane parallel to the surface of the microfluidic chip, as a result, light incident from the housing is always in the same direction to the microfluidic chip.

【0034】 図6において、デバイス600は、可動キャリア604に設置された光学システム602の下に、微量流体チップ601を有する。 [0034] In FIG. 6, the device 600 is below the optical system 602 installed on the movable carrier 604, having a microfluidic chip 601. 可動キャリア604は、スタンド606に設置され、このスタンドは、2つの対面する支持ポスト608および610を有する。 Movable carrier 604 is placed on the stand 606, the stand has two confronting support posts 608 and 610. 可動キャリア604の移動は、可動キャリア内のねじ山付きチャネルを通過し、カプラー616によりリードスクリュー612に接続されるモーター614により回転される、リードスクリュー612によって制御される。 Movement of the movable carrier 604 passes through a threaded channel in the movable carrier, is rotated by a motor 614 which is connected to the lead screw 612 by the coupler 616, is controlled by a lead screw 612. リードスクリュー612は、ベアリング618によってポスト608内に支持される。 The lead screw 612 is supported within the posts 608 by a bearing 618. 2つのガイドシャフト620および622は、ポスト608と610 Two guide shafts 620 and 622, posts 608 and 610
との間に延び、そして可動キャリア604の平滑チャネルを通過して、可動キャリア604の移動を同一面内に維持する。 It extends between and through the smooth channel of the movable carrier 604 to maintain the movement of the movable carrier 604 in the same plane. モーター614は、データ分析器により制御され、この分析器は、可動キャリア604の移動を制御し、そして光学システム602からのシグナルを受信する。 Motor 614 is controlled by the data analyzer, the analyzer controls the movement of the movable carrier 604, and receives signals from the optical system 602. チャネルの中央が決定されると、可動キャリアの移動は停止され、そして同じ位置に維持される。 The central channel is determined, the movement of the movable carrier is stopped and maintained in the same position.

【0035】 図7において、デバイス700は、光学システムの移動を制御するために、電磁アクチュエーターを使用する。 [0035] In FIG 7, the device 700 in order to control the movement of the optical system, using an electromagnetic actuator. 光学システムを微量流体チップの表面に対して平行な線状平面内に維持するために、ガイドシャフト、ガイドベアリングなどのような、1つ以上の線形ガイドを使用する。 In order to maintain the parallel linear plane with respect to the optical system surface of the microfluidic chip, the guide shaft, such as guide bearings, uses one or more linear guides. デバイス700は、微量流体チップ702および光学システム704を有し、このシステムは、可動キャリア706 Device 700 includes a microfluidic chip 702 and the optical system 704, the system, the movable carrier 706
に設置される。 It is installed in. 図6においてと同様に、可動キャリア706は、ガイドシャフト708および710によりガイドされ、これらのガイドシャフトは、ポスト71 As in FIG. 6, the movable carrier 706 is guided by the guide shafts 708 and 710, these guide shafts, posts 71
2と714との間に延び、可動キャリア706の平滑チャネルを通過して、可動キャリア706の移動を、微量流体チップ702の上表面に対して平行な一定の平面内に維持する。 It extends between 2 and 714, through the smooth channel of the movable carrier 706, the movement of the movable carrier 706 is maintained within a certain plane parallel to the upper surface of the microfluidic chip 702. ポスト714には、電磁アクチュエーター716が設置される。 The post 714, the electromagnetic actuator 716 is installed. 可動キャリア706の電磁アクチュエーター716に対面する側には、棒磁石718が設置される。 On the side facing the electromagnetic actuator 716 of the movable carrier 706, bar magnets 718 is installed. 電磁アクチュエーター716の場の強度および極性を変化させることによって、可動キャリア706は、ガイドシャフト708および7 By varying the field strength and polarity of the electromagnetic actuator 716, movable carrier 706, a guide shaft 708 and 7
10に沿って、前後に移動し得る。 Along the 10, you can move back and forth. 検出ロッド720が、可動キャリア706の端部の一方に取り付けられ、そしてポスト714および位置レゾルバー722を通って延びる。 Detection rod 720 is attached to one end of the movable carrier 706, and extends through the post 714 and the position resolver 722. 検出ロッド720は、色、透過性、反射性などを次第に変化させることなどにより位置を符号化されており、その結果、位置レゾルバー722における検出ロッド720の位置が、正確に決定され得る。 Detection rod 720, the color, transparency, are encoded position due be gradually changed and reflectivity, is a result, the position of the detection rod 720 at the position resolver 722, may be accurately determined. 一旦、検出ロッド72 Once the detection rod 72
0の適切な位置が決定が決定されると、可動キャリア706は常に、微量流体チップ702のチャネルのさらなるモニタリングのために、同じ部位に戻され得る。 Once the appropriate position of 0 is determined determined, the movable carrier 706 is always for further monitoring channels of the microfluidic chip 702, it may be returned to the same site. 光学システム704からのシグナルが、データ分析器(これはまた、検出ロッド720の位置をモニタリングする)に送られることによって、光学システムがチャネルの中央に位置する場合に、微量流体チップのチャネルの中央は、検出ロッド720の位置に相関付けられ得る。 Signal from the optical system 704, data analyzer (also monitors the position of the detection rod 720) by being sent, if the optical system is located at the center of the channel, the central channel of the microfluidic chip It can be correlated to the position of the detection rod 720.

【0036】 先に示したように、チャネルは、多くのパターンの微量流体チップを呈し得る。 [0036] As previously indicated, the channel can exhibit microfluidic chip of many patterns. 図8は、微量流体チップ800の表面の模式的頂面図である。 Figure 8 is a schematic top view of the surface of the microfluidic chip 800. 複数のチャネルネットワーク802は、主チャネル804、交差チャネル806、主チャネル8 Multiple Channel network 802, a main channel 804, intersecting channels 806, main channel 8
04のためのポートおよびリザーバー808および810、ならびに交差チャネル806のためのポートおよびリザーバー812および814を有する。 Ports and reservoirs 808 and 810 for 04, and has a port and the reservoir 812 and 814 for intersecting channels 806. チャネルネットワーク802は、円弧状に間隔を空け、そして「X」816は、主チャネル804の検出部位を示し、ここで、光学ハウジングが位置決めされる。 Channel network 802, spaced arcuately, and "X" 816 represents the detection site of the main channel 804, wherein the optical housing is positioned. 円弧の代わりに、チャネルネットワークは、円を規定するよう分配され得、ここで、 Instead of a circular arc, the channel network may be distributed so as to define a circle, wherein
光学ハウジングは、プラットフォーム上に設置され、このプラットフォームは、 Optical housing is placed on the platform, the platform,
一群のハウジングが回転して異なる群のチャネルネットワークをアドレスすることを可能にする。 A group of housing makes it possible to address the channel network of the different groups to rotate.

【0037】 所望であれば、種々の電極パターンが、微量流体チップの一部を作製し得、これらの電極は、コンピュータまたは他のデータ分析デバイスに接続され得、このデバイスは、操作の進行の間に、種々の電極における電圧を制御するよう作用する。 If [0037] desired, various electrode patterns, resulting to produce a portion of the microfluidic chip, the electrodes may be connected to a computer or other data analysis device, the device, the progress of the operation during acts to control the voltage at the various electrodes. さらに、このコンピュータは、操作の間に光学検出デバイスの位置決めを制御するよう作用し得る。 Furthermore, the computer may act to control the positioning of the optical detection device during operation.

【0038】 先に記載したように、微量流体デバイスは、複数のチャネルを有し、ここで、 [0038] As described above, the microfluidic device has a plurality of channels, wherein
チャネルの数に依存して、全てのチャネルが同数の光学検出デバイスによって同時にアドレスされ得るか、あるいはチャネルの数の一部がいつでもアドレスされ得、そして光学検出デバイスもしくは微量流体チップまたは両方が、互いに対して移動されて、光学検出デバイスが複数の異なるチャネルをアドレスすることを可能にし得る。 Depending on the number of channels, or all channels can be addressed simultaneously by the same number of optical detection devices, or give some number of channels are always address, and an optical detection device or microfluidic chip or both, with each other is moved against, it may allow address different channel optical detecting device a plurality. 例えば、各ポートが96マイクロタイターウェルプレートのウェルからサンプルを受容することが意図された、96のチャネルを有する微量流体チップを用いて、1つのユニットにおいて8または12の光学検出デバイスを有して、同数のチャネルをモニタリングし得る。 For example, each port is intended to receive the sample from 96 microtiter well plate wells, using a microfluidic chip having a channel 96, having 8 or 12 optical detection device in one unit , you can monitor the same number of channels. 次いで、同数のチャネルのモニタリングの後に、光学検出デバイスユニットおよび/または微量流体チップは移動されて、異なるセットのチャネルをアドレスし、そして全てのチャネルがモニタリングされるまで、手順が繰り返される。 Then, after monitoring the same number of channels, the optical detection device unit and / or microfluidic chip is moved, then the address of the channels of different sets, and until all channels are monitored, the procedure is repeated.

【0039】 上記結果から、本発明は、微小チャネル内の蛍光団を検出する改善された様式を提供することが明らかである。 [0039] From the above results, the present invention, it is clear that to provide an improved manner to detect the fluorophore in the microchannel. このデバイスおよび方法は、シグナルおよびシグナル対ノイズ比を非常に改善し、そして多数のサンプルの迅速な決定を可能にし、その結果、一度に多数のチャネルがモニタリングされ得る。 The device and method is to improve the signal and signal to noise ratio quite, and enabling rapid determination of the number of samples, so that the number of channels can be monitored at a time. 使用される機構は、コンパクトになるよう小型化され得、一方で複数の微小チャネルを小さな空間においてアドレスし得る。 Mechanism used is miniaturized so as to be compact obtained, whereas can address in a small space a plurality of micro-channels. チャネルの種々の設計が、この検出システムに適合する。 Various designs of channels, compatible with the detection system.

【0040】 上記本発明を、理解の明瞭化の目的で、図示および実施例によりいくらか詳細に記載したが、本発明の教示を参照して、添付の特許請求の範囲の意図および範囲から逸脱することなく、特定の変化および改変が本発明になされ得ることが、 [0040] The above invention, in the clarity of understanding purposes, has been described in some detail by way of illustration and example, with reference to the teachings of the present invention, without departing from the spirit and scope of the appended claims it not, that certain changes and modifications may be made to the present invention,
当業者に容易に明らかである。 It is readily apparent to those skilled in the art.

【図面の簡単な説明】 BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

【図1】 図1は、光学検出システムの立面側面図である。 Figure 1 is an elevational side view of an optical detection system.

【図2】 図2は、一対の光学検出システムの立面側面図である。 Figure 2 is an elevational side view of a pair of optical detection system.

【図3】 図3は、代替の光学検出システムの立面側面図である。 Figure 3 is an elevational side view of an alternative optical detection system.

【図4】 図4は、光学検出システムを配向するために電磁アクチュエータを使用する、 Figure 4 uses an electromagnetic actuator in order to orient the optical detection system,
代替の実施形態の立面図である。 It is an elevational view of an alternative embodiment.

【図5】 図5は、光学検出システムを配向するために電磁アクチュエータを使用する、 Figure 5, using an electromagnetic actuator to orient the optical detection system,
第二の様式を使用する代替の実施形態の立面図である。 It is an elevational view of an alternative embodiment using a second manner.

【図6】 図6は、光学検出システムを配向するために微量流体基板に対して平行な平面内で機械的に移動するキャリアを使用する、代替の実施形態の立面図である。 Figure 6 uses a carrier which moves mechanically in a plane parallel to microfluidic substrate to orient the optical detection system is an elevational view of an alternative embodiment.

【図7】 図7は、光学検出システムを配向するために微量流体基板に対して平行な平面内でキャリアを移動させるための、電磁アクチュエータを使用する代替の実施形態の立面図である。 Figure 7, for moving the carrier in a plane parallel to microfluidic substrate to orient the optical detection system is an elevational view of an alternative embodiment using an electromagnetic actuator.

【図8】 図8は、複数のチャネルネットワークが特徴付けられた微量流体チップの表面の、頂面図である。 Figure 8 is a plurality of channels networks of microfluidic chip surface characterized a top view.

【図9】 図9は、チャネルに対して光学システムを配向する場合に観察されるシグナルのグラフである。 Figure 9 is a graph of the signal observed when orienting the optical system with respect to the channel. この決定を実行した条件は、以下の通りである:レーザー出力2mW;スポットサイズFWHMにおいて10ミクロン;アクリル微量流体チップ、30ミクロン深さのチャネル、HEPES緩衝液(50mM、pH7.4) Conditions performing this determination are as follows: laser power 2 mW; 10 microns in spot size FWHM; acrylic microfluidic chip, 30 micron channel depth, HEPES buffer (50 mM, pH 7.4)
で満たされた80ミクロン幅;開口チャネルを横切る走査(前後)約400ミクロン/秒;488nm励起(アルゴンイオンレーザー)、530nm発光フィルター、30nm FWHM帯域通過を用いるMini−Confocal Op In filled 80 microns wide; scan across the open channel (front and back) about 400 microns / sec; 488 nm excitation (argon-ion laser), 530 nm emission filter, Mini-Confocal Op using 30 nm FWHM bandpass
tical System;最適なシグナル性能に通常設定された焦点。 tical System; optimal signal performance to the normal set focal.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スミス, ティモシー アメリカ合衆国 カリフォルニア 94553, マルティネズ, パリセイド コート 1014 (72)発明者 ブジョーンソン, トーレイフ アメリカ合衆国 カリフォルニア 95020, ギルロイ, ダニエル コート 7030 Fターム(参考) 2G043 AA03 BA16 CA03 DA06 EA01 FA02 GA02 GA04 GB01 HA01 HA02 HA05 HA09 JA02 KA01 KA02 KA03 KA09 LA02 LA03 ────────────────────────────────────────────────── ─── of the front page continued (72) inventor Smith, Timothy United States California 94553, Martinez, Pariseido coat 1014 (72) inventor Bujonson, Toreifu United States California 95020, Gilroy, Daniel coat 7030 F-term (reference) 2G043 AA03 BA16 CA03 DA06 EA01 FA02 GA02 GA04 GB01 HA01 HA02 HA05 HA09 JA02 KA01 KA02 KA03 KA09 LA02 LA03

Claims (20)

    【特許請求の範囲】 [The claims]
  1. 【請求項1】 微小チャネル中の蛍光サンプルを照射するため、ならびに固体基板から放射される光および該チャネルから放出される蛍光を検出するための、光学検出・配向システムであって、該微小チャネルが、固体基板に存在し、該システムが、以下: 励起光源および該光を該固体基板上に指向するための手段を備える、可動光学トレイン; 該固体基板から放射される光を受信し、そして該放射光を分析のために伝達するための手段;ならびに 該光学トレインおよび励起光を、該微小チャネルを備える該固体基板の表面に対して移動させ、そして該固体基板から放射される光の変化に応答して、該光学トレインを該微小チャネルに対して整列させるための、手段、 を備える、光学検出・配向システム。 1. A for irradiating a fluorescent sample in microchannel, as well as for detecting the fluorescence emitted from the light and the channel is emitted from the solid substrate, an optical detection and alignment systems, fine small channel but present in the solid substrate, said system comprising: an excitation light source and the light comprises means for directing the solid substrate, a movable optical train; receives the light emitted from the solid substrate, and It means for transmitting the emitted light for analysis; a and optical transmission and excitation light is moved relative to the surface of the solid substrate with a fine small channels, and the change of the light emitted from the solid substrate in response to the provided for aligning the optical train relative to the fine small channel, means, and optical detection and alignment systems.
  2. 【請求項2】 前記放射光を受信するための手段が、前記可動光学トレインの一部である、請求項1に記載の光学検出・配向システム。 Wherein the means for receiving the emitted light, wherein a part of the movable optical train, the optical detection and alignment system according to claim 1.
  3. 【請求項3】 前記放射光が蛍光である、請求項1に記載の光学検出・配向システム。 Wherein the emitted light is a fluorescent, optical detection and alignment system according to claim 1.
  4. 【請求項4】 前記放射光が散乱光である、請求項1に記載の光学検出・配向システム。 Wherein said emitted light is scattered light, optical detection and alignment system according to claim 1.
  5. 【請求項5】 微小チャネル内の蛍光サンプルを照射するため、ならびに固体基板から放射される光および該チャネルから放出される蛍光を検出するための、光学検出・配向システムであって、該微小チャネルが固体基板に存在し、該システムが、以下: 可動光学ユニットであって、光学トレイン、励起光源、および該光源からの励起光ビームを非球面レンズへと指向するための反射・透過光学素子を収容するハウジング、ならびに該ハウジングに堅固に固定されるキャリアを備え、該非球面レンズは、該微小チャネル上に該光を集光させ、そして該微小チャネルから放射される光を収集し、そして該放射光を集光して該反射・透過光学素子を通して指向する、非球面レンズであり、ここで、該反射・透過素子は、該励起光ビームを反射し、 Wherein for irradiating a fluorescent sample in microchannel, as well as for detecting the fluorescence emitted from the light and the channel is emitted from the solid substrate, an optical detection and alignment systems, fine small channel there exist in the solid substrate, the system comprising: a movable optical unit, the optical train, the excitation light source, and a reflective-transmissive optical element for directing the excitation light beam from the light source to the aspheric lens receiving housings, and includes a carrier that is rigidly fixed to the housing, aspherical lens, condenses the light onto a fine small channel, and collects the light emitted from the fine small channels, and the radiation condenses light directed through the reflection and transmission optical element is an aspheric lens, wherein said reflective-transmissive element, reflects the excitation light beam, して該放射光を透過する素子である、可動光学ユニット; 該放射光を受信し、そして放射光の集光されたビームを光ファイバーの入口に指向するための、集光レンズであって、ここで、該入口が、共焦点開口部として作用する、集光レンズ; 該キャリアに固定された、該キャリアおよびユニットを短距離にわたって正確に移動させるための手段;ならびに 該光ファイバーからデータ分析器へのコネクターであって、該データ分析器は、該キャリアおよびユニットが該基板の表面にわたって移動する際に、該基板から放射される光の変化を分析するため、かつ該光ファイバーから受信した蛍光のパターンに関して該ハウジングを移動させるために該移動手段を制御するための分析器である、コネクター、 を備える、光学検出・配向システム Is a device that transmits the emitted light to the movable optical unit; receiving the emitted light, and for directing the emitted light focused beam at the entrance of the optical fiber, a converging lens, wherein in, inlet acts as a confocal aperture, a condenser lens; fixed to the carrier, the carrier and the unit means for accurately move over a short distance; from and optical fiber to a data analyzer a connector, the data analyzer, when the carrier and the unit is moved across the surface of the substrate, for analyzing changes of the light emitted from the substrate, and with respect to the pattern of fluorescence received by the light fiber is an analytical instrument for controlling said moving means to move said housing includes a connector, an optical detection and orientation system
  6. 【請求項6】 前記微小チャネルを備える前記基板を、前記ハウジングに対して固定された位置に配向するための手段を備える、請求項5に記載の光学検出・配向システム。 Wherein said substrate comprising said micro channel comprises means for orienting in a fixed position relative to the housing, the optical detection and alignment system according to claim 5.
  7. 【請求項7】 前記キャリアが回転可能レバーアームである、請求項5に記載の光学検出・配向システム。 Wherein said carrier is a rotatable lever arm, an optical detection and alignment system according to claim 5.
  8. 【請求項8】 前記移動手段が、モーター駆動軸に設置された回転カム、該カムと前記ハウジングとの間に位置するバー、および前記可動光学ユニットを該軸へと接続し、かつ押し付けるための推進手段を備える、請求項7に記載の光学検出・配向システム。 Wherein said moving means is rotatable cam disposed in the motor drive shaft, connected to a bar positioned between said and said cam housing, and the movable optical unit to said axis, and for pressing the It comprises propulsion means, optical detection and alignment system according to claim 7.
  9. 【請求項9】 前記キャリアが支持体であり、該支持体が線形ガイド上を移動する、請求項5に記載の光学検出・配向システム。 Wherein said carrier is a support, the support is moved on the linear guide, the optical detection and alignment system according to claim 5.
  10. 【請求項10】 前記支持体が機械的手段により移動される、請求項9に記載の光学検出・配向システム。 Wherein said support is moved by the mechanical means, optical detection and alignment system of claim 9.
  11. 【請求項11】 前記支持体が電磁的手段により移動される、請求項9に記載の光学検出・配向システム。 Wherein said support is moved by the electromagnetic means, the optical detection and alignment system of claim 9.
  12. 【請求項12】 前記光学トレインが、3つの光ファイバーおよび2つの反射・透過素子を備える、請求項5に記載の光学検出・配向システムであって、該光ファイバーおよび該反射・透過素子が: (1)第一の実施形態においては、異なる波長の2つの異なる励起光ビームを指向するため、および該2つの異なる励起光ビームを受信するためのものであり、 12. The method of claim 11, wherein the optical train comprises three optical fibers and the two reflection and transmission device, an optical detection and alignment system according to claim 5, the optical fiber and the reflection and transmission elements: (1 ) in the first embodiment, in order to direct the two different excitation light beams of different wavelengths, and is intended to receive the two different excitation light beams,
    そして (2)第二の実施形態においては、励起光を第一の反射・透過素子に指向するための第一の光ファイバー、および前記基板から放射される光を受信するための第二の光ファイバーであり、該第一の反射・透過素子は、該励起光を該基板へと指向し、そして該基板からの光を第二の反射・透過素子へと透過し、該第二の反射・透過素子は、該基板から放射される該光を受信し、そして該放射光を該第二の光ファイバーへと反射し、該第一および第二の反射・透過素子は、該チャネルから放射される蛍光を、第三の光ファイバーへと透過する、光学検出・配向システム。 And (2) In a second embodiment, a second optical fiber for receiving the light emitted excitation light first optical fiber for directing the first reflection and transmission device, and the substrate There, the reflection and transmission device of the first is directed to pump light into the substrate, and the light from the substrate is transmitted to the second reflective-transmissive element, wherein the second reflection and transmission elements receives the light emitted from the substrate, and the emitted light is reflected to said second optical fiber, said first and second reflection and transmission device, the fluorescence emitted from the channel , transmitted to the third optical fiber, the optical detection and alignment systems.
  13. 【請求項13】 前記放射光からのシグナルを受信し、そして前記光学ユニットを移動させるために前記移動手段を制御するための、データ分析ユニットをさらに備える、請求項5に記載の光学検出・配向システム。 13. receives a signal from the emitted light, and the for controlling said moving means to move the optical unit further comprises a data analysis unit, an optical detection and orientation of claim 5 system.
  14. 【請求項14】 前記集光レンズと前記反射・透過素子との間のフィルターであって、前記放射光の、目的の波長範囲の外の光をフィルタリングするための、フィルターをさらに備える、請求項5に記載の光学検出・配向システム。 14. A filter between said condenser lens the reflection and transmission elements, of the emitted light, for filtering the light outside the wavelength range of interest, further comprising a filter, according to claim optical detection and orientation system according to 5.
  15. 【請求項15】 微小チャネル内の蛍光サンプルを照射するため、ならびに固体基板から放射される光および該チャネルから放出される蛍光を検出するための、光学検出・配向システムであって、該微小チャネルが、固体基板に存在し、 15. for irradiating a fluorescent sample in microchannel, as well as for detecting the fluorescence emitted from the light and the channel is emitted from the solid substrate, an optical detection and alignment systems, fine small channel but present in the solid substrate,
    該システムが、以下: 可動光学ユニットであって、光学トレイン、励起光源、および該光源からの励起光ビームを非球面レンズへと指向するための反射・透過光学素子を収容する、 The system comprises the following: a movable optical unit, for housing the optical train, the excitation light source, and a reflective-transmissive optical element for directing the excitation light beam from the light source to the aspherical lens,
    ハウジング、ならびに該ハウジングに堅固に固定されるキャリアを備え、該非球面レンズは、該微小チャネル上に該光を集光し、そして該微小チャネルから放射される光を収集し、そして該放射光を集光して該反射・透過素子を通して指向する、非球面レンズであり、ここで、該反射・透過素子が、該励起光ビームを反射し、そして該放射光を透過する素子である、可動ユニット; 該放射光を受信し、そして放射光の集光されたビームを光ファイバーの入口へと指向するための、集光レンズであって、ここで該入口が、共焦点開口部として作用する、集光レンズ; 該キャリアに固定された、該キャリアおよびユニットを円弧状に短距離にわたって正確に移動させるための手段;ならびに 該光ファイバーからデータ分析器へのコネクターであ Housing, and it includes a carrier that is rigidly fixed to the housing, aspherical lens, the light is condensed on the fine small channel, and collects the light emitted from the fine small channels, and the emitted light is condensed directed through the reflection and transmission elements, an aspheric lens, wherein the reflection and transmission elements, it reflects the excitation light beam, and a device that transmits the emitted light, mobile unit ; receiving the emitted light, and for directing the emitted light focused beam to the entrance of the optical fiber, a converging lens, wherein the inlet acts as a confocal aperture, collecting light lens; connectors der from and optical fiber to a data analyzer; secured to said carrier, means for accurately move over a short distance of the carrier and the unit in an arc て、該データ分析器は、該キャリアおよびユニットが該基板の表面にわたって移動する際に、該基板から放射される光の変化を分析するため、かつ該光ファイバーから受信した放射光のパターンに関して該ハウジングを移動させるために該移動手段を制御するための分析器である、コネクター、 を備える、光学検出・配向システム。 Te, the data analyzer, when the carrier and the unit is moved across the surface of the substrate, for analyzing changes of the light emitted from the substrate, and the housing with respect to radiation pattern received from the optical fiber is an analytical instrument for controlling said moving means to move the provided connector, the optical detection and alignment systems.
  16. 【請求項16】 前記移動手段が、前記キャリアの移動を制御するためのカムを備える、請求項15に記載の光学検出・配向システム。 16. The moving means comprises a cam for controlling the movement of said carrier, the optical detection and orientation system of claim 15.
  17. 【請求項17】 微小チャネル内の蛍光サンプルを照射するため、ならびに固体基板から放射される光および該チャネルから放出される蛍光を検出するための、光学検出・配向システムであって、該微小チャネルが、固体基板に存在し、 17. for irradiating a fluorescent sample in microchannel, as well as for detecting the fluorescence emitted from the light and the channel is emitted from the solid substrate, an optical detection and alignment systems, fine small channel but present in the solid substrate,
    該システムが、以下: 可動光学ユニットであって、光学トレイン、励起光源、および該光源からの励起光ビームを非球面レンズへと指向するための反射・透過光学素子を収容する、 The system comprises the following: a movable optical unit, for housing the optical train, the excitation light source, and a reflective-transmissive optical element for directing the excitation light beam from the light source to the aspherical lens,
    ハウジング、ならびに該ハウジングに堅固に固定されるキャリアを備え、該非球面レンズは、該微小チャネル上に該光を集光し、そして該微小チャネルから放射される光を収集し、そして該放射光を集光して該反射・透過素子を通して指向する、非球面レンズであり、ここで、該反射・透過素子が、該励起光ビームを反射し、そして該放射光を透過する素子である、可動ユニット; 該放射光を受信し、そして該基板からの放射光の集光されたビームを光ファイバーの入口へと指向するための、集光レンズであって、ここで該入口が、共焦点開口部として作用する、集光レンズ; 該キャリアに固定された、該キャリアおよびユニットを該基板に対して平行な平面内で短距離にわたって正確に移動させるための手段;ならびに 該光ファイバーか Housing, and it includes a carrier that is rigidly fixed to the housing, aspherical lens, the light is condensed on the fine small channel, and collects the light emitted from the fine small channels, and the emitted light is condensed directed through the reflection and transmission elements, an aspheric lens, wherein the reflection and transmission elements, it reflects the excitation light beam, and a device that transmits the emitted light, mobile unit ; receiving the emitted light, and for directing the emitted light focused beam from the substrate to the inlet of an optical fiber, a converging lens, wherein the inlet is, as a confocal aperture acts, a condenser lens; secured to said carrier, means for accurately move over short distances in a plane parallel to the carrier and the unit with respect to said substrate; and one optical fiber データ分析器へのコネクターであって、該データ分析器は、該キャリアおよびユニットが該基板の表面にわたって移動する際に、該基板から放射される光の変化を分析するため、かつ該光ファイバーから受信した光のパターンに関して該ハウジングを移動させるために該移動手段を制御するための分析器である、コネクター、 を備える、光学検出・配向システム。 A connector to the data analyzer, the data analyzer, when the carrier and the unit is moved across the surface of the substrate, for analyzing changes of the light emitted from the substrate, and received from the optical fiber the mobile is an analytical instrument for controlling the means comprises a connector, an optical detection and alignment system for moving the housing with respect to patterns of light.
  18. 【請求項18】 前記移動手段が、ガイドシャフト上のキャリアを備える、 18. The method of claim 17, wherein the moving means comprises a carrier on the guide shaft,
    請求項17に記載の光学検出・配向システム。 Optical detection and orientation system of claim 17.
  19. 【請求項19】 前記移動手段が、前記キャリアを前記ガイドシャフト上で移動させるための電磁的手段をさらに備える、請求項18に記載の光学検出・配向システム。 19. the moving means further comprises an electromagnetic means for moving said carrier on said guide shaft, optical detection and orientation system of claim 18.
  20. 【請求項20】 前記移動手段が、前記キャリア内のねじ山付きスリーブ内のねじ山付きシャフト、および該ねじ山付きシャフトを回転させて該キャリアを移動させるための、該ねじ山付きシャフトの一端に接続されたモーターをさらに備える、請求項17に記載の光学検出・配向システム。 20. The method of claim 19, wherein the moving means, for moving the threaded shaft within the threaded sleeve in said carrier, and the carrier by rotating the threaded shaft, one end of the threaded shaft further comprising an optical detection and orientation system of claim 17 the connected motor.
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