JP2002525355A - 哺乳動物の脱毛症の治療に有用な複素環２−置換ケトアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の明細は脱毛症の進行阻止及び／又は逆行並びに発毛促進を含めて、哺乳動物の脱毛症の治療に特に有効な新規化合物（次式（Ｉ））及び新規組成物を記載する。 【化１】 式中、Ｗは、存在しないか、又は水素及び低級アルキルからなる群から選択され；Ａは、存在しないか、又はアルキルからなる群から選択され；Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択され；その際、（ｉ）ＸがＣ（Ｏ）であれば、Ｒ₃は存在せず、且つＹはＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択され；（ii）ＸがＰ（Ｏ）であれば、Ｒ₃は存在せず、且つＹはＮ及びＯからなる群から選択され；（iii）ＸがＮであれば、Ｒ₃は水素、アルキル、及びアリールアルキルから選択され、ＹはＣ（Ｏ）であり、且つＲ ₂は存在せず；（iv）ＸがＯであれば、Ｒ₃は存在せず、ＹはＣ（Ｏ）であり、且つＲ₂は存在せず、；そして（ｖ）ＸがＳであれば、Ｒ₃は存在せず、ＹはＣ（Ｏ）、且つＲ₂は存在せず；そして置換基Ｒ１からＲ１０はここで定義する。本発明の化合物及び組成物は更に、例えば、多薬剤抵抗、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、心臓障害、及び神経疾患を含むさまざまな障害に対して有効であり、寄生虫の抑制及び免疫抑制の発動にも有効である可能性がある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は脱毛症の進行阻止及び／又は逆行並びに発毛促進を含めて、哺乳動物
の脱毛症の治療に特に有効な新規化合物及び新規組成物に関する。本発明の化合
物及び組成物は更に、例えば、多剤耐性、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、心
臓障害、及び神経疾患を含むさまざまな障害に対して有効である可能性があり、
寄生虫の抑制及び免疫抑制の発動にも有効である可能性がある。

【０００２】 引用 この出願は、米国法典タイトル３５、＠１１９（ｅ）の下で、１９９８年９月
３０日に出願された仮出願番号第６０／１０２，４４９号の優先権を主張する。

【０００３】 発明の背景 脱毛症は、例えば自然の経過によって起こるか、又は癌のような条件を緩和す
るように設計されているある種の治療薬剤の使用を通して多くの場合に化学的に
促進される普通の問題である。このような脱毛症はしばしば、部分的又は全体的
な禿頭症を引き起こす毛髪の再生の欠除を伴う。このような禿頭症は美容的に魅
力に欠け、特に脱毛を経験している人を悩ませる。

【０００４】 当業者にとっては周知のように、発毛は成長期及び休止期の交互の繰り返しを
含む活動の周期によって生じる。この周期はしばしば、成長期、退行期、及び休
止期として知られる３つの主な段階に分けられる。成長期（アナゲン）は毛周期
のうちの発育相であり、毛髪を生成するための分化である細胞の急速な増殖を伴
う毛嚢の真皮への深い侵入に特徴付けられる。次の相は、細胞分裂の休止によっ
て特徴付けられる移行性の過程である移行期（カタゲン）であり、その期間中、
毛嚢が真皮中において退行し、毛髪の成長は止まる。次の相の休止期（テロゲン
）は、退行した毛嚢に真皮乳頭細胞がぎっしりと詰め込まれ、微生物を含んでい
る休止期として、しばしば特徴付けられる。休止期において、新しい成長期段階
の開始は、微生物における急速な細胞増殖、真皮乳頭の膨張、及び基底膜成分の
同化に起因する。このサイクルは、毛髪の成長を通して繰り返される。その際、
毛髪の成長が止まり、ほとんどの毛嚢が休止期にあり、成長期が始まらないと、
全頭性又は部分的禿頭症の開始の原因となる。

【０００５】 例えば、成長期を促進又は延長することにより毛髪の再生を促す試みが、文献
に数多く見られる。現在、男性型禿頭症の治療薬として米国食品医薬品局に認可
されている薬剤は２剤あり：局所用ミノキシジル（ロガイン（Rogaine）（登録
商標）としてファルマシア＆アップジョン社（Pharmacia & Upjohn）により市販
される）及び経口用フィナステリド（プロペシア（Propecia）（登録商標）とし
てメルク社（Merck & Co., Inc.）により市販される）である。

【０００６】 しかしながら、ミノキシジルの毛髪を成長させる能力に関して、相反する報告
がある。実際に、ミノキシジルの使用による血圧の低下を検討する早期の臨床試
験では、副作用として多毛症（発毛）を言及さえしていない。ドーモイス（Dorm
ois）ら、「重篤な高血圧症におけるミノキシジル：従来の薬剤で効果が無い場
合の有用性（Minoxidil in Severe Hypertension： Value When Conventional D
rugs Have Failed）」、アメリカン・ハート・ジャーナル（American Heart Jou
rnal）、９０巻、３６０−３６８頁（１９７５年）を参照のこと。確かに、ミノ
キシジルの製造者は、ミノキシジルを使用する患者の一部の限られた発毛のみを
報告している。例えば、内科医用デスク・リファレンス（登録商標）、４９版、
２５８０頁（１９９５年）を参照のこと。更に、ミノキシジルには、血管拡張（
心臓周辺の体液貯留及び心拍数の増加）、呼吸困難、及び体重増加を含めた、重
篤な副作用を有する可能性がある。内科医用デスク・リファレンス（登録商標）
、４９版（１９９５年）、２５８１頁。

【０００７】 それに加え、初期の研究者がプロペシア（Propecia）（登録商標）はロガイン
（Rogaine）（登録商標）よりも有効であるか可能性を示す一方で、プロペシア
（Propecia）（登録商標）を使用する患者らは毛髪の成長が限られていることを
経験している。ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（The New
England Journal of Medicine）、３３８巻、９号（１９９８年２月２６日）を
参照のこと。更に、プロペシア（Propecia）（登録商標）の副作用の可能性は重
大である。プロペシア（Propecia）（登録商標）は、インポテンス、性欲減退、
射精量の減少、乳房の圧痛及び腫脹、及び口唇の腫大及び皮膚の紅斑を含めた過
敏反応を引き起こすことがある。更に、プロペシア（Propecia）（登録商標）は
女性や小児には適用ではない。実際に、妊娠している女性又は妊娠の可能性のあ
る女性は、この薬剤を含有した錠剤の砕けた、又は破壊されたものにさえ触れる
べきではない。内科医用デスク・リファレンス（登録商標）、５２版、１７３７
頁（１９９８年）、及びニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（
The New England Journal of Medicine）、３３８巻、９号（１９９８年２月２
６日）を参照のこと。

【０００８】 興味深いことに、免疫抑制剤シクロスポリンＡ及びＦＫ５０６は、顕著な多毛
症の副作用を起こすことで知られている。イワブチら著「免疫抑制のペプチジル
プロリル（シス−トランス）イソメラーゼ（ＰＰＩａｓｅ）阻害剤、シクロスポ
リンＡ、ＦＫ５０６、アスコマイシン、及びラパマイシンのマウスの発毛開始に
おける効果：発毛開始に免疫抑制は必要ない（Effects of Immunosuppressive P
eptidyl−Prolyl cis−trans Isomerase（PPIase）Inhibitors, Cyclosporin A,
FK506, Ascomycin, and Rapamycin, on Hair Growth Initiation in Mouse： I
mmunosuppression is not Required for New Hair Growth）」、ジャーナル・オ
ブ・ダーマトロジカル・サイエンス（Journal of Dermatological Science）、
９巻、６４〜６９頁（１９９５年）；ヤマモトら著「シクロスポリンＡ及びＦＫ
５０６、強力な免疫抑制剤の発毛刺激効果（Stimulation of Hair Growth by To
pical Application of FK506, a Potent Immunosuppressive Agent）」、ジャー
ナル・オブ・ダーマトロジカル・サイエンス（Journal of Dermatological Scie
nce）、７巻（補遺）、Ｓ４７〜Ｓ５４頁（１９９４年）；ヤマモトら著「ＦＫ
５０６、強力な免疫抑制剤の局所適用による発毛刺激効果（Stimulation of Hai
r Growth by Topical Application of FK506, a Potent Immunosuppressive Age
nt）」、ジャーナル・オブ・インベスティゲーショナル・ダーマトロジー（Jour
nal of Investigational Dermatology）、１０２巻、１６０〜１６４頁（１９９
４年）；チャン（Jiang）ら著「休止期のマウスの皮膚へのＦＫ５０６、強力な
免疫抑制剤の局所適用による成長期の誘導（Induction of Anagen in Telogen M
ouse Skin by Topical Application of FK506, a Potent Immunosuppressant）
」、ジャーナル・オブ・インベスティゲーショナル・ダーマトロジー（Journal
of Investigational Dermatology）、１０４巻、５２３〜５２５頁（１９９５年
）；マッケルウィー（McElwee）ら著「局所用ＦＫ５０６：円形脱毛症の強力な
免疫療法？ ダンディ実験用無毛ラットモデルを使用した研究」、ブリティッシ
ュ・ジャーナル・オブ・ダーマトロジー（British Journal of Dermatology）、
１３７７巻、４９１〜４９７頁（１９９７年）；マウラー（Maurer）ら著「局所
イムノフィリンリガンドによる発毛調節（Hair Growth Modulation by Topical
Immunophilin Ligands）、アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Americ
an Journal of Pathology）、４巻、１５０号、１４３３〜１４４１頁（１９９
７年）；及びパウス（Paus）ら著「免疫抑制による発毛管理（Hair Growth Cont
rol by Immunosuppression）」、Arch. Dermatol. Res.、２８８巻、４０８〜４
１０頁（１９９６年）を参照のこと。しかしながら、これらの化合物には、免疫
抑制剤としての顕著な効力があるので、発毛活性物質として使用するのは望まし
くない可能性がある。 ＦＫ５０６は、複雑な大環状分子で次の構造を有する：

【０００９】

【化２】

【００１０】 ストックス（Stocks）ら著「ＦＫ５０６の切り取られた結合領域におけるピラ
ノシド置換基の結合への寄与（The Contribution to Binding of the Pyranosid
e Substituents in the Excised Binding Domain of FK−506）」、バイオオー
ガニック＆メディシナル・ケミストリー・レターズ（Bioorganic & Medicinal C
hemistry Letters）、４巻、１２号、１４５７〜１４６０頁（１９９４年）。 この複雑な大環状分子に極めてよく似た類似体は、例えば、円形脱毛症及び／
又は男性型禿頭症の形態において発毛特性を有することが開示されている。例え
ば、米国特許第５，５４１，１９３号（カワイら、アボット・ラボラトリーズ（
Abbott Laboratories）、１９９６年７月３０日発行）；米国特許第５，４９６
，５６４号（朝倉ら、藤沢薬品工業社、１９９６年３月５日発行）；米国特許第
５，３５２，６７１号（バウマン（Baumann）ら、サンド社（Sandoz Ltd．）、
１９９４年１０月４日発行）；米国特許第５，５５０，２３３号（ルプレヒト（
Rupprecht）ら、メルク社、１９９６年８月２７日発行）を参照のこと。

【００１１】 しかしながら、シクロスポリンＡ及びＦＫ５０６の多毛活性に関する期待は、
ＦＫ５０６ほど構造が複雑でない、さまざまなより小さい、非大環状の免疫抑制
及び非免疫抑制の化合物による多毛症の報告が不足していることにより幾分かは
抑えられている。ＰＣＴ公開特許ＷＯ９６／４０１４０（シュタイナー（Steine
r）ら、ギルフォード・ファーマシューティカルズ（Guilford Pharmaceuticals,
Inc.）、１９９６年１２月１９日発行）；ＰＣＴ公開特許ＷＯ９６／４０６３
３（ハミルトン（Hamilton）ら、ギルフォード・ファーマシューティカルズ（Gu
ilford Pharmaceuticals, Inc.）、１９９６年１２月１９日発行）；米国特許第
５，６９６，１３５号（シュタイナー（Steiner）ら、ＧＰＩ・不存在・ホール
ディング社（GPI 不存在 Holdings, Inc.）、１９９７年１２月９日発行）；米
国特許第５，６１４，５４７号（ハミルトン（Hamilton）ら、ギルフォード・フ
ァーマシューティカルズ（Guilford Pharmaceuticals, Inc.）、１９９７年３月
２５日発行）；ＰＣＴ公開特許ＷＯ９７／１６１９０（シュタイナー（Steiner
）ら、ギルフォード・ファーマシューティカルズ（Guilford Pharmaceuticals,
Inc.）、１９９７年５月９日発行）；ＰＣＴ公開特許ＷＯ９６／３６６３０（ゼ
レ（Zelle）ら、バーテックス・ファーマシューティカルズ（Vertex Pharmaceau
ticals, Inc.）、１９９６年１１月２１日発行）；ＰＣＴ公開特許ＷＯ９７／３
６８６９号（アーミステッド（Armistead）ら、バーテックス・ファーマシュー
ティカルズ（Vertex Pharmaceauticals, Inc.）、１９９７年１０月９日発行）
；ＰＣＴ公開特許ＷＯ９６/１５１０１（ゼレ（Zelle）ら、バーテックス・ファ
ーマシューティカルズ（Vertex Pharmaceauticals, Inc.）、１９９６年５月２
３日発行）；ＰＣＴ公開特許ＷＯ９２／１９５９３号（アーミステッド（Armist
ead）ら、バーテックス・ファーマシューティカルズ（Vertex Pharmaceauticals
, Inc.）、１９９２年１１月１２日発行）；ＰＣＴ公開特許ＷＯ９４／０７８５
８号（アーミステッド（Armistead）ら、バーテックス・ファーマシューティカ
ルズ（Vertex Pharmaceauticals, Inc.）、１９９４年４月１４日発行）；ＰＣ
Ｔ公開特許ＷＯ９５／２６３３７、ゼレ（Zelle）ら、バーテックス・ファーマ
シューティカルズ（Vertex Pharmaceauticals, Inc.）、１９９５年１０月５日
発行）；ＰＣＴ公開特許ＷＯ９２／２１３１３（ダフィー（Duffy）ら、バーテ
ックス・ファーマシューティカルズ（Vertex Pharmaceauticals, Inc.）、１９
９２年１２月１０日発行）；米国特許第５，１９２，７７３号（アーミステッド
（Armistead）ら、バーテックス・ファーマシューティカルズ（Vertex Pharmace
auticals, Inc.）１９９３年３月９日発行）；米国特許第５，３３０，９９３号
（アーミステッド（Armistead）ら、バーテックス・ファーマシューティカルズ
（Vertex Pharmaceauticals, Inc.）、１９９４年７月１９日発行）；米国特許
第５，６２２，９７０号（アーミステッド（Armistead）ら、バーテックス・フ
ァーマシューティカルズ（Vertex Pharmaceauticals, Inc.）１９９７年４月２
２日発行）；米国特許第５，６５４，３３２号（アーミステッド（Armistead）
ら、バーテックス・ファーマシューティカルズ（Vertex Pharmaceauticals, Inc
.）１９９７年８月５日発行）；米国特許第５，６２０，９７１号（アーミステ
ッド（Armistead）ら、バーテックス・ファーマシューティカルズ（Vertex Phar
maceauticals, Inc.）１９９７年４月１５日発行）；米国特許第５，５４３，４
２３号（ゼレ（Zelle）ら、バーテックス・ファーマシューティカルズ（Vertex
Pharmaceauticals, Inc.）、１９９６年８月６日発行）；米国特許第５，５１６
，７９７号（アーミステッド（Armistead）ら、バーテックス・ファーマシュー
ティカルズ（Vertex Pharmaceauticals, Inc.）、１９９６年５月１４日発行）
；米国特許第５，６６５，７７４号（アーミステッド（Armistead）ら、バーテ
ックス・ファーマシューティカルズ（Vertex Pharmaceauticals, Inc.）、１９
９７年９月９日発行）；及びアンドレス（Andres）ら著「構造の確定したプロリ
ルアミド類似体、トランス−プロリルペプチドミメティックス（Conformational
ly Defined Analogs of Prolylamides. trans−Prolyl Peptidomimetics）」、
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of organic Chemist
ry）、５８巻、６６０９〜６６１３頁（１９９３年）；及びアーミステッド（Ar
mistead）ら、「ＦＫＢＰ１２、すなわち免疫抑制剤ＦＫ５０６の主要な結合タ
ンパク質のデザイン、合成、及び構造（Design、Synthesis and Structure of N
on−macrocyclic Inhibitors of FKBP12、the Major Binding Protein for the
Immunosuppressant FK506）」、アクタ・クリスタログラフィカ（Acta Crystall
ographica）、Ｄ５１、５２２〜５２８頁（１９９５年）を参照のこと。

【００１２】 驚くべきことに、本発明の発明者は、脱毛症を抑制及び／若しくは逆行させる
か、又は発毛を促進するが、ＦＫ５０６の複雑な大環状構造を持たない、新種の
化合物を発見した。本発明の発明者は更に、この新種の化合物の中で、発毛をも
たらしながら驚くべきことに非免疫抑制剤であるか又は免疫抑制作用をほとんど
示さない化合物を発見した。これらの発毛作用を有する化合物の免疫抑制活性が
最低限度であること、及び／又は無いということは、免疫抑制剤のシクロスポリ
ンＡ及びＦＫ５０６と比較して明確な利点である。

【００１３】 発明の要旨 本発明は、脱毛症の進行阻止及び／又は逆行、並びに発毛促進を含めて、哺乳
動物の脱毛症の治療に特に有効な化合物及び組成物に関する。本発明の化合物及
び組成物は更に、例えば、多剤耐性、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、心臓障
害、及び神経疾患を含めたさまざまな障害に対しても又有効である可能性があり
、寄生虫の抑制及び免疫抑制の発動にも有効である可能性がある。本発明の化合
物は次の構造：

【００１４】

【化３】

【００１５】 及び薬理学的に許容可能な塩、含水化合物、及び生物学的加水分解の可能なアミ
ド、エステル、及びそれらのイミドを有し、その際、その置換基Ｚ、Ｗ、Ｘ、Ｙ
、Ｖ、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、及びＲ₁₀は本明細
書に定義される。

【００１６】 発明の詳細な記載 本発明は、脱毛症の進行阻止及び／又は逆行、並びに発毛促進を含めて、哺乳
動物の脱毛症の治療に特に有効な化合物及び組成物に関する。

【００１７】 本発明の化合物が脱毛症の治療に有効であるのを発見したことに加えて、驚く
べきことに本発明の発明者は更に、免疫抑制は発毛の刺激に必要ではないことを
発見した。本発明の発明者は更に、脱毛症の治療には有効であるが驚くべきこと
に非免疫抑制性である化合物を発見した。したがって、本発明の好ましい化合物
は、本明細書に定義されるように非免疫抑制性である。本発明の化合物は更に本
明細書に後述するその他のさまざまな状態を治療するために有効である。

【００１８】 本明細書のいたるところに特許及び出版物を参考として引用する。本明細書に
引用したすべての参考文献は本明細書に組み入れる。 ここでのすべてのパーセンテージ、比率及び部分は特に指定のない限り重量に
よる。

【００１９】用語の定義と用法 次に示すのは本明細書に使用される用語の定義の一覧である。 本明細書に使用される「塩」は、いずれかの酸性基（例えば、カルボキシル基
）に形成される陽イオン性塩であるか、又はいずれかの塩基性基（例えば、アミ
ノ基）に形成される陰イオン性塩である。多数のこのような塩が当業者に知られ
ている。好ましい陽イオン性塩には（例えば、ナトリウム及びカリウムのような
）アルカリ金属塩、（例えば、マグネシウム及びカルシウムのような）アルカリ
土類金属塩、及び有機塩が含まれる。好ましい陰イオン性塩には（例えば、塩化
物のような）ハロゲン化物が含まれる。そのような許容できる塩は、適用する場
合に哺乳動物への使用にも適切でなければならない。

【００２０】 本明細書において使用される「アルケニル」は、非置換又は置換の、２〜約１
５個の炭素原子、好ましくは２〜約１０個の炭素原子、更に好ましくは２〜約８
個の炭素原子、及び最も好ましくは約２〜約６個の炭素原子を有する、炭化水素
基である。アルケニルは、少なくとも１つのオレフィン二重結合を有する。アル
ケニルの例には、ビニル、アリル、及びブテニルが含まれるが、これらに限定さ
れない。

【００２１】 本明細書において使用される「アルコキシ」は、アルキル、アルケニル、又は
アルキニル、好ましくはアルキル又はアルケニル、及び最も好ましくはアルキル
置換基を有する酸素基である。アルコキシ基の例には、−Ｏ−アルキル及び−Ｏ
−アルケニルが含まれる。アルコキシ基は、置換されても置換されなくてもよい
。

【００２２】 本明細書において使用される「アリールオキシ」はアリール置換基を有する酸
素基である。アリールオキシ基は、置換されても置換されなくてもよい。

【００２３】 本明細書において使用される「アルキル」は、非置換又は置換の、１〜約１５
個の炭素原子、好ましくは１〜約１０個の炭素原子、更に好ましくは１〜約６個
の炭素原子、及び最も好ましくは約１〜約４個の炭素原子を有する、炭化水素基
である。好ましいアルキルには、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、及びブチルが含まれる。

【００２４】 本明細書において使用される「アルキレン」は、二端遊離基である、アルキル
、アルケニル、又はアルキニルのことをいう。例えば、「メチレン」は−ＣＨ₂
−である。アルキレンは、置換されても置換されなくてもよい。

【００２５】 本明細書において使用される「アリール」は炭素環式又は複素環式のいずれか
の芳香環基である。好ましいアリール基として、例えばフェニル、ベンジル、ト
リル、キシリル、クメニル、ナプチル、ビフェニル、チエニル、フリル、ピロリ
ル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、トリア
ゾイル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、インドリル、インデ
ニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、オキサゾリル、イソキサゾ
リル、イソトリアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、オキサジアゾリル、イ
ンドリジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリジニル、キノリ
ニル、イソキノリニル、シンノリニルなどが挙げられる。アリールは、置換され
ても置換されなくてもよい。

【００２６】 本明細書において使用される「アリールアルケニル」は、アリール基で置換し
たアルケニル基、又はアルケニル基で置換したアリール基である。アリールアル
ケニルは、置換されても置換されなくてもよい。

【００２７】 本明細書において使用される「アリールアルキル」は、アリール基で置換した
アルキル基、又はアルキル基で置換したアリール基である。好ましいアリールア
ルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、及びフェニルプロピルが含まれる。
アリールアルキルは、置換されても置換されなくてもよい。

【００２８】 本明細書において使用される「生物学的加水分解の可能なアミド」は、本発明
の化合物の活性を妨害しないか、又は哺乳類の被験動物のｉｎ ｖｉｖｏで直ち
に変換されて有効な化合物を生じる前記化合物のアミドである。

【００２９】 本明細書において使用される「生物学的加水分解の可能なエステル」は、本発
明の化合物の活性を妨害しないか、又は哺乳類の被験動物のｉｎ ｖｉｖｏで直
ちに変換されて有効な化合物を生じる、前記化合物のエステルである。 本明細書において使用される「生物学的加水分解の可能なイミド」は、本発明
の化合物の活性を妨害しないか、又は哺乳類の被験動物のｉｎ ｖｉｖｏで直ち
に変換されて有効な化合物を生じる、前記化合物のイミドである。

【００３０】 本明細書において使用される「環状炭素」、「炭素環」などは、炭化水素の環
状の基である。環状炭素は、単環であるか、又は縮合環、架橋環、又若しくはス
ピロ多環である。特に指示がない限り、単環は３〜約９個の原子、好ましくは約
４〜約７個の原子、及び最も好ましくは５個又は６個の原子を含有する。多環は
、約７〜約１７個の原子、好ましくは約７〜約１４個の原子、及び最も好ましく
は９個又は１０個の原子を含有する。環状炭素（炭素環）は、置換されても置換
されなくてもよい。

【００３１】 本明細書において使用される「シクロアルキル」は、飽和の炭素環式環状炭素
基又は複素環基である。好ましいシクロアルキル基には、例えば、シクロブチル
、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキルは、置換さ
れても置換されなくてもよい。

【００３２】 本明細書において使用される「ヘテロアルケニル」は、炭素原子（複数）及び
１つ又はそれより多くのヘテロ原子を含有するアルケニル基であって、その際そ
のヘテロ原子は酸素、イオウ、窒素、及びリン、更に好ましくは、酸素、イオウ
、及び窒素からなる群から選択される。ヘテロアルケニルは、置換されても置換
されなくてもよい。 本明細書において使用される「ヘテロアルキル」は、炭素原子（複数）及び１
つ又はそれより多くのヘテロ原子を含有するアルキル基であって、その際そのヘ
テロ原子は酸素、イオウ、窒素、及びリン、更に好ましくは、酸素、イオウ、及
び窒素からなる群から選択される。ヘテロアルキルは置換されても置換されなく
てもよい。

【００３３】 本明細書において使用される「ヘテロアリール」は、炭素原子（複数）及び１
つ又はそれより多くのヘテロ原子を含有するアリール基であって、その際そのヘ
テロ原子は酸素、イオウ、窒素、及びリン、更に好ましくは、酸素、イオウ、及
び窒素からなる群から選択される。ヘテロアリールは、置換されても置換されな
くてもよい。 本明細書において使用される「ヘテロアリールアルケニル」は、アリールアル
ケニル基であって、その際アリール基及び／又はアルケニル基は炭素原子（複数
）及び１つ又はそれより多くのヘテロ原子を含有し、そのヘテロ原子は酸素、イ
オウ、窒素、及びリン、更に好ましくは、酸素、イオウ、及び窒素からなる群か
ら選択される。ヘテロアリールアルケニルは、置換されても置換されなくてもよ
い。

【００３４】 本明細書において使用される「ヘテロアリールアルキル」は、アリールアルキ
ル基であって、その際アリール基及び／又はアルキル基は炭素原子（複数）及び
１つ又はそれより多くのヘテロ原子を含有し、そのヘテロ原子は酸素、イオウ、
窒素、及びリン、更に好ましくは、酸素、イオウ、及び窒素からなる群から選択
される。ヘテロアリールアルキル置換されても置換されなくてもよい。

【００３５】 本明細書において使用される「複素環式化合物」、「複素環」などは、炭素原
子（複数）及び１つ又はそれより多くのヘテロ原子を含有する環状の基であって
、その際そのヘテロ原子は酸素、イオウ、窒素、及びリン、更に好ましくは、酸
素、イオウ、及び窒素からなる群から選択される。複素環は単環であるか、又は
縮合環、架橋環、又若しくはスピロ多環である。特に指示がない限り、単環は３
〜約９個の原子、好ましくは約４〜約７個の原子、及び最も好ましくは５個又は
６個の原子を含有する。多環は、約７〜約１７個の原子、好ましくは約７〜約１
４個の原子、及び最も好ましくは９個又は１０個の原子を含有する。複素環式化
合物（複素環）は、置換されても置換されなくてもよい。 本明細書において使用される「ヘテロシクロアルキル」は飽和複素環である。
ヘテロシクロアルキルは、置換されても置換されなくてもよい。

【００３６】 本明細書において使用される「低級」成分（例えば、「低級」アルキル）は、
炭素原子が１〜約６個、好ましくは１〜約４個を有する成分である。 本明細書において使用される「薬理学的に許容可能な」とは、ヒト又はその他
の哺乳動物への使用に好適であることを意味する。

【００３７】 本明細書において使用される「化合物（又は組成物など）の安全かつ有効な量
」とは、生物活性を示すために有効な量を意味し、本発明の方法で使用した場合
に、好ましくはその際、哺乳類の被験動物の活性部位において、（毒性、刺激、
又はアレルギー反応のような）過度の有害な副作用を示すことなく、妥当な利益
／危険比に見合って、その生物活性が脱毛症の抑制及び／若しくは回復、又は発
毛の促進をすることをいう。

【００３８】 特に指示がない限り、本明細書において使用される、基、成分などに関する「
置換される」という用語は、それぞれが独立して水素、アルキル、アルケニル、
アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、
ハロ、カルボキシ、アルコキシアシル（例えば、カルボエチオキシ）、チオール
、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（例えば
、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル）、イミノ、チオキソ、ヒドロ
キシアルキル、アリールオキシ、及びアリールアルキル、好ましくは水素、アル
キル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ハロ、チオール、及びアリールオキシ、更に好ましくは水素、アルキ
ル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、
及びハロ、更に一層好ましくは水素、アルキル、及びアルコキシ、及び最も好ま
しくはアルコキシから選択される１つまたはそれより多くの置換基を有すること
を意味する。

【００３９】 本明細書において使用される用語「置換されない」には水素成分による置換が
含まれる。しかしながら、その際水素成分と置換される場合に、１つの基に関し
てあるいは一貫して「置換される」と記載されることもある。 本明細書において使用されるように、変数、成分、基などはいずれも、それぞ
れの出現における定義は他のすべての出現における定義とは独立しており、いず
れの変数又は構造も２度以上出現する。本発明の化合物 本発明の化合物は、次の構造：

【００４０】

【化４】

【００４１】 及び、薬理学的に許容可能な塩、水和物、及び生物学的加水分解の可能なアミド
、エステル、及びそれらのイミドであり、その際： （a）Ｖがヘテロ原子であり、その際そのヘテロ原子が窒素であり； （b）Ｒ₁は、少なくとも３個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、ヘテロ
アルキル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、及びヘ
テロアリールアルケニルから選択され； （c）Ｚは、飽和又は不飽和の４員、５員、６員、７員、８員、又は９員の複素
環であって、任意にＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、及びＰ（（Ｏ）ＯＫ）
から選択される１つ又はそれより多くのその他のヘテロ原子を含有し； （d）Ｋは、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリールアルキル、アリールアルケニル、及びヘテロアリールアルケニルから
選択され； （e）Ｗは、存在しないか、又は、水素、及び低級アルキルから選択され； （f）Ａは存在しないか、又はアルキルから選択され；

【００４２】 （g）Ｘ及びＹはそれぞれ、独立してＣ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）、Ｎ、Ｏ、及びＳから
選択され、その際： （ｉ）ＸがＣ（Ｏ）であれば、Ｒ₃は不存在であり、且つＹがＮ、Ｏ、及び
Ｓから選択され； （ｉｉ）ＸがＰ（Ｏ）であれば、Ｒ₃は不存在であり、且つＹはＮ及びＯか
らなる群から選択され； （ｉｉｉ）ＸがＮであれば、Ｒ₃は水素、アルキル、及びアリールアルキル
から選択され、ＹはＣ（Ｏ）、且つＲ₂は不存在であり； （ｉｖ）ＸがＯであれば、Ｒ₃は不存在であり、ＹはＣ（Ｏ）、且つＲ₂は不
存在であり；そして （ｖ）ＸがＳであれば、Ｒ₃は不存在であり、ＹはＣ（Ｏ）、且つＲ₂は不存
在であり；

【００４３】 （h）Ｒ₂及びＲ₃はそれぞれ独立して、存在しないか、又は、水素、アルキル、
及びアリールアルキルから選択され； （ｉ）Ｒ₄はアルキルであり； （j）Ｒ₅及びＲ₆はそれぞれ独立して、存在しないか、又は、水素、少なくとも
３個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケ
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、
ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、及びヘテロアリールアルケニル
から選択され、又はその際Ｒ₅及びＲ₆はともに結合して炭素環又は複素環を形成
し；その際少なくともＲ₅又はＲ₆の１つが存在するか又は水素ではなく；そして
その際、Ａが不存在であり且つＲ₇及びＲ₈がともに結合して５員又は６員の芳香
族炭素環を形成してＺに融合すれば、Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆は、ともに結合して置
換又は非置換のテトラヒドロナフタレン成分を形成することはない；

【００４４】 （k）Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、及びＲ₁₀はそれぞれ独立して、存在しないか、又は、水素
、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキ
ル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ハロ、シアノ、ヒドロキ
シ、オキソ、イミノ、−Ｒ₁₄ＳＲ₁₅、−Ｒ₁₄Ｓ（Ｏ₂）Ｒ₁₅、−Ｒ₁₄Ｓ（Ｏ）Ｒ_{1 5} 、−Ｒ₁₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₅、−Ｒ₁₄Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−Ｒ₁₄Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₅、
−Ｒ₁₄ＯＲ₁₅、−Ｒ₁₄ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−Ｒ₁₄Ｐ（Ｏ））ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−Ｒ₁₄Ｐ（Ｏ
）ＯＲ₁₅Ｒ₁₆、及びスピロ成分から選択され、そしてその際Ｒ₇及びＲ₈は任意に
ともに結合して芳香族又は飽和の炭素環又は複素環を形成し、その環はＺに融合
し；その際Ａが不存在でＸがＣ（Ｏ）であれば、少なくともＲ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、及
びＲ₁₀のうちの１つが存在するか又は水素ではなく；

【００４５】 （l）Ｒ₁₄、及びＲ₁₅はそれぞれ独立して、存在しないか、又は、水素、アルキ
ル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリ
ールアルケニル、及びヘテロアリールアルケニルから選択され；そして （m）Ｒ₁₆は水素及びアルキルから選択される。

【００４６】環構造Ｚ 本発明の化合物は、飽和又は不飽和の４員、５員、６員、７員、８員、又は９
員の複素環を含む環構造Ｚを含む。好ましくは環構造Ｚは、５員、６員、又は７
員の複素環、更に好ましくは５員又は６員の複素環を含む。

【００４７】 環構造の１位にあるのは、窒素原子であるＶヘテロ原子である。前記Ｚ環は、
Ｖヘテロ原子に加えて、１つ又はそれより多くのヘテロ原子又はヘテロ成分（本
明細書では単純化のために集合的にヘテロ原子と呼ぶ）を任意に含有し、その際
そのヘテロ原子は酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、イオウ（Ｓ）、スルホキシド（Ｓ（
Ｏ））、スルホン（Ｓ（Ｏ）₂）、及びホスホネート（Ｐ（（Ｏ）ＯＫ））から
選択される。好ましくはその追加のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及び
Ｓ（Ｏ）₂からなる群から選択されるが、更に好ましくはＺは１位にはＶ窒素以
外のいかなるヘテロ原子も含有しない。

【００４８】 当然、Ｎが追加のヘテロ原子である場合、追加のＮヘテロ原子は、最も好まし
くは水素又はアルキルと置換されるべきである。分かりやすくするために、Ｓ（
Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、及びＰ（Ｏ）ＯＫのヘテロ原子を次の表１に示す：

【００４９】

【表１】

【００５０】Ｒ₁成分 Ｒ₁成分は、ケトアミド成分と結合しており、少なくとも３個の炭素原子を有
するアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアル
キル、アリールアルケニル、及びヘテロアリールアルケニルから選択される。Ｒ ₁ 成分は、好ましくは水素以外の少なくとも１つの置換基と置換されている。本
明細書において定義される、すべての成分と置換し得る置換基に加えて、置換基
であるオキソ、アミド、−Ｏ−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₃₂、及び−Ｏ−アルキル
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₃₂であって、その際Ｒ₃₂が水素及びアルキルから選択される置
換基は、Ｒ₁成分とも置換し得る。

【００５１】 Ｒ₁成分は、好ましくは少なくとも３個の炭素原子を有するアルキル、ヘテロ
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキ
ル、及びヘテロアリールアルキル、更に一層好ましくはアリール、アリールアル
キル、及びヘテロアリールアルキル、最も好ましくはアリールから選択される。
Ｒ₁成分に最も好ましいアリールは、置換されているアリール（最も好ましくは
置換されているフェニル）、とりわけ少なくとも１つのアルコキシ置換基を有す
るアリールである。とりわけ好ましいＲ₁成分を表２に示す。

【００５２】

【表２】

【００５３】Ａ−Ｘ−Ｙ−Ｒ₄成分 Ｚ環の２位は、Ａ−Ｘ−Ｙ−Ｒ₄成分であって、本明細書に記載されるように
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、及びＲ₆によって置換されている。 側鎖のＡ成分は、存在しないか、又は、アルキルから選択される。しかし、Ａ
が不存在でＸがＣ（Ｏ）であれば、少なくとも１つの環の置換基Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉
、及びＲ₁₀（それぞれについてはより詳細に後述する）は存在するか又は水素で
はない。最も好ましくは、Ａ成分は不存在であり、ということは最も好ましくは
、少なくとも１つのＲ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、及びＲ₁₀は存在するか、又は水素ではない
ことを意味する。当然、Ａが不存在であれば、Ｘは直接、Ｚ環に結合する。

【００５４】 側鎖のＸ成分はＹ成分の構造に依存し、逆もまた同様である。Ｘ及びＹはそれ
ぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）（すなわち、カルボニル）、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択され、
その際の制限事項は次のとおりである：

【００５５】 （ｉ）ＸがＣ（Ｏ）であれば、Ｒ₃は不存在であり、且つＹはＮ、Ｏ、及び
Ｓから選択され； （ｉｉ）ＸがＰ（Ｏ））であれば、Ｒ₃は不存在であり、且つＹはからＮ及
びＯから選択され； （ｉｉｉ）ＸがＮであれば、Ｒ₃は水素、アルキル、及びアリールアルキル
から選択され、ＹはＣ（Ｏ）及びＰ（Ｏ））から選択され、且つＲ₂は不存在で
あり； （ｉｖ）ＸがＯであれば、Ｒ₃は不存在であり、ＹはＣ（Ｏ）及びＰ（Ｏ）
）から選択され、且つＲ₂は不存在であり；及び （ｖ）ＸがＳであれば、Ｒ₃は不存在であり、ＹはＣ（Ｏ）、及びＲ₂は不存
在である； 好ましくは、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、及びＯから選択され
、更に好ましくは、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）及びＮから選択され
る。

【００５６】 Ｘ及びＹは、それぞれＲ₃及びＲ₂によって置換される。Ｒ₃及びＲ₂はそれぞれ
独立して、存在しないか、又は、水素、アルキル、及びアリールアルキルから選
択される。ＸがＯ又はＳであれば、Ｒ₃は不存在であり、ＹがＯ又はＳであれば
、Ｒ₂は不存在である。ＸがＰ（Ｏ）であれば、Ｒ₃は不存在であり、ＹがＰ（Ｏ
）であれば、Ｒ₂は不存在である。ＸがＮであれば、Ｒ₃は水素、アルキル、及び
アリールアルキル、好ましくは水素及びアルキル、最も好ましくは水素から選択
される。ＹがＮであれば、Ｒ₂は、水素、アルキル、及びアリールアルキル、更
に好ましくは水素及びアルキル、最も好ましくは水素から選択される。

【００５７】 Ｒ₄成分は、アルキル成分である。好ましいアルキル成分は上記に設定された
好ましい制限に従い、最も好ましいＲ₄成分はメチレン又はメチン基である（す
なわち、Ｃ₁成分は水素置換基を１つしか持たない）。

【００５８】 Ｒ₅及びＲ₆成分はそれぞれ直接的にＲ₄に結合する。Ｒ₅及びＲ₆はそれぞれ独
立して、存在しないか、又は、水素、少なくとも３個の炭素原子を有するアルキ
ル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリ
ールアルケニル、及びヘテロアリールアルケニルから選択されるか；又はＲ₅及
びＲ₆は結合して炭素環又は複素環を形成し；その際少なくともＲ₅又はＲ₆の１
つは不存在又は水素である。

【００５９】 好ましくは、Ｒ₅及びＲ₆はそれぞれ独立して、不存在、水素、少なくとも３個
の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリールアルキル、アリールアルケニル、及びヘテロアリールアルケニルから
選択され；その際少なくともＲ₅又はＲ₆の１つは不存在又は水素である。更に好
ましくは、Ｒ₅及びＲ₆はそれぞれ独立して、少なくとも３個の炭素原子を有する
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルから選択される。最も好まし
くは、Ｒ₅及びＲ₆はそれぞれ独立して、アリールアルキルである。Ｒ₅及びＲ₆は
多くの場合、同等の成分であることが好ましい。当然、Ｒ₅及びＲ₆はそれぞれ独
立して置換され得る。Ｒ₅及びＲ₆成分の具体例は下記の表３に示す。

【００６０】

【表３】

【００６１】 Ａが不存在でＲ₇及びＲ₈がともに結合して、Ｚ環に融合する５員又は６員の芳
香族炭素環を形成すれば、Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆は、ともに結合して置換又は非置
換テトラヒドロナフタレン成分を形成することはない。本明細書において使用さ
れるように、置換又は非置換テトラヒドロナフタレン成分は、次の構造：

【００６２】

【化５】

【００６３】 として定義され、その際Ｒ₆₁、Ｒ₆₂、及びＲ₆₃はそれぞれ独立して水素、ハロゲ
ン、アルキル、Ｏ−アルキル、（ＣＨ₂）_b−アリール、及びＲ₅₀（ＣＨ₂）_b−ア
リールから選択され、その際Ｒ₅₀はＯ、Ｓ、及びＮＲ₅₁から選択され；Ｒ₅₁はア
ルキル及び水素から選択され；ｂは０〜４の整数であり；そしてＲ₆₄は水素及び
（ＣＨ₂）_c−Ｒ₅₂から選択され、その際Ｒ₅₂はアリール及びＮＲ₅₃Ｒ₅₄から選択
され、その際Ｒ₅₃及びＲ₅₄は独立して水素、アルキル、及び（ＣＨ₂）−アリー
ルから選択されるか、又はＲ₅₃及びＲ₅₄はともに結合して５員又は６員の複素環
を形成し；そしてｃは１〜３の整数である。

【００６４】Ｗ成分 Ｚ環の２位は、追加の成分、Ｗで置換され得る。Ｗ成分は存在しないか、又は
、水素、及び低級アルキル、好ましくは水素及び低級アルキル、最も好ましくは
水素から選択される。その際、Ｗは低級アルキルであり、最も好ましくはメチル
である。

【００６５】Ｚ環置換基Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、及びＲ₁₀ Ｚ環の１位及び２位の前述の置換基に加えて、このＺ環は更にその他の可能な
位置に追加として置換基を有することができ、そのような追加としての置換基は
Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、及びＲ₁₀として定義される。これらの置換基 Ｒ₇、Ｒ₈、及び
Ｒ₉、及びＲ₁₀はそれぞれ独立して、存在しないか、又は、水素、アルキル、ア
ルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールア
ルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、イ
ミノ、−Ｒ₁₄ＳＲ₁₅、−Ｒ₁₄Ｓ（Ｏ₂）Ｒ₁₅、−Ｒ₁₄Ｓ（Ｏ）Ｒ₁₅、−Ｒ₁₄Ｃ（
Ｏ）Ｒ₁₅、−Ｒ₁₄Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−Ｒ₁₄Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₅、−Ｒ₁₄ＯＲ₁₅、
−Ｒ₁₄ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−Ｒ₁₄Ｐ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−Ｒ₁₄Ｐ（Ｏ）ＯＲ₁₅Ｒ₁₆、及
びスピロ成分から選択され、その際Ｒ₇及びＲ₈は任意にともに結合して芳香族又
は飽和の炭素環又は複素環を形成することができ、この場合その環はＺに融合し
；ここでＡが不存在でＸがＣ（Ｏ）であれば、少なくともＲ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、及び
Ｒ₁₀のうちの１つが存在するか又は水素ではない。Ｒ₁₄及びＲ₁₅はそれぞれ独立
して、存在しないか、又は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘ
テロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、及びヘテロアリール
アルケニルから選択される。Ｒ₁₆は水素及びアルキルから選択される。

【００６６】 好ましくは、Ｒ₇、Ｒ₈、及びＲ₉、及びＲ₁₀はそれぞれ独立して、存在しない
か、又は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアル
キル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、−Ｒ₁₄ＳＲ₁₅、−Ｒ₁₄Ｓ（Ｏ₂）Ｒ₁₅、−Ｒ_{1 4} Ｓ（Ｏ）Ｒ₁₅、−Ｒ₁₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₅、−Ｒ₁₄Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−Ｒ₁₄ＯＲ_{1 5} 、−Ｒ₁₄ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、及びスピロ成分から選択され、そしてその際Ｒ₇及びＲ₈
は、任意に互いに結合して芳香族又は飽和の、炭素環又は複素環の第２の環を形
成することが可能であり、その際その第２の環はＺと融合する。更に好ましくは
、Ｒ₇、Ｒ₈、及びＲ₉、及びＲ₁₀はそれぞれ独立して、存在しないか、又は、水
素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アリール、アリールアルキ
ル、ヘテロアリールアルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、−Ｒ₁₄ＳＲ₁₅、−Ｒ ₁₄ Ｓ（Ｏ₂）Ｒ₁₅、−Ｒ₁₄Ｓ（Ｏ）Ｒ₁₅、−Ｒ₁₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₅、−Ｒ₁₄Ｃ（Ｏ）
ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−Ｒ₁₄ＯＲ₁₅、−Ｒ₁₄ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、及びスピロ成分から選択され、
そしてその際Ｒ₇及びＲ₈は、任意に互いに結合して芳香族又は飽和の、炭素環又
は複素環の第２の環を形成することが可能であり、その際その第２の環はＺと融
合する。更に好ましくは、Ｒ₇、Ｒ₈、及びＲ₉、及びＲ₁₀はそれぞれ独立して、
存在しないか、又は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ア
リール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｒ ₁₄ Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₅、−Ｒ₁₄Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−Ｒ₁₄ＯＲ₁₅、−Ｒ₁₄ＮＲ₁₅Ｒ₁₆ 、及びスピロ成分から選択され、そしてその際Ｒ₇及びＲ₈は、任意に互いに結合
して芳香族又は飽和の、炭素環又は複素環の第２の環を形成することが可能であ
り、その際その第２の環はＺと融合する。最も好ましくは、Ｒ₇及びＲ₈が互いに
結合して芳香族又は飽和（好ましくは芳香族）の、炭素環又は複素環（好ましく
は炭素環）の第２の環を形成し、その際その第２の環はＺに融合する。

【００６７】 Ｒ₇及びＲ₈が互いに結合して芳香族又は飽和の、炭素環又は複素環の第２の環
を形成し、その際その第２の環がＺと融合する場合、その第２の環は当然、置換
されても置換されなくてもよい。好ましい第２の環はフェニルである。 好ましくは、少なくともＲ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、及びＲ₁₀のうちの１つが存在するか
又は水素ではない。 本発明の化合物の具体例を次の表に示す。

【００６８】

【表４】

【００６９】

【表５】

【００７０】

【表６】

【００７１】

【表７】

【００７２】 表５におけるＲ₁₈、Ｒ₁₉、及びＲ₂₀は、それぞれ独立して、水素、アルコキシ、
アリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロ、及びチオールから選択さ
れる。

【００７３】

【表８】

【００７４】 表６におけるＲ₃₀は、−ＯＲ₃₂及び−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＲ₃₂からなる群から選
択され、その際Ｒ₃₂は、水素及びアルキルからなる群から選択される。

【００７５】

【表９】

【００７６】

【表１０】

【００７７】

【表１１】

【００７８】

【表１２】

【００７９】 表８において、Ｒ₃₀は−ＯＲ₃₂及び−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＲ₃₂から選択され、そ
の際Ｒ₃₂は水素及びアルキルから選択される。

【００８０】分析方法 発明の化合物は発毛活性物質であり、これらのうちで更に好ましいのは非免疫
抑制性の化合物である。本発明の化合物（試験化合物）は、それらの成長期を誘
発する能力及びそれらの免疫抑制の活性（又はそれらの非免疫抑制性）を次の方
法を用いて試験し得る。その代わりとして、本技術分野で周知のその他の方法を
使用してもよい（しかし、「非免疫抑制性」という用語は本明細書に開示される
方法にしたがって定義される）。

【００８１】休止期変換試験 ： 休止期変換試験は、発毛周期の休止段階にある（「休止期」）マウスを、発毛
周期の成長段階（「成長期」）に変換する試験化合物の可能性を測定する。

【００８２】 理論により限定することを意図するものではないが、発毛周期には３つの主要
な相、即ち、成長期、退行期、及び休止期がある。Ｃ３Ｈマウス（ハーラン・ス
プレーグ・ドーリー社（Harlan Sprague Dawley、Inc.）、インディアナ州、イ
ンディアナポリス）の休止期は比較的長く、発毛が同時に進行するのはおよそ４
０日齢から約７５日齢までであると考えられている。75日齢以降、発毛は、もは
や同時に進行しない。濃色の毛皮（褐色又は黒色）を有する約４０日齢のマウス
を発毛試験に使用すると、発毛（毛皮）に伴ってメラニン形成が起こり、そこで
育毛剤の適用を評価する。本明細書に後述する休止期変換試験は、メラニン形成
を測定することにより、化合物に潜在する発毛の可能性をスクリーニングするた
めに使用した。

【００８３】 ４４日齢のＣ３Ｈマウスを３群、すなわち溶媒対照群、陽性対照群、及び試験
化合物群に分けて使用し、その際試験化合物群には本発明の化合物を適用する。
試験期間は少なくとも１９日間とし、そのうちの１５日間に試験化合物を適用す
る（適用日は月曜日から金曜日までとする）。「１日目」は、最初に適用する日
である。ほとんどの試験は「１９日目」に終了するが、反応が遅いとはいえメラ
ニン形成が陽性に反応しているように見える場合は、少数例は「２４日目」まで
試験を実施する。典型的な試験計画を下記の表９に示す：

【００８４】

【表１３】

【００８５】 マウスには下背部に（尾の基部より下方肋骨まで）局所的に、月曜日から金曜
日まで、適用した。ピペット及びチップを使用して各マウスの背部に４００μＬ
ずつ塗布した。４００μＬの適用はマウスの毛を動かして、皮膚に到達するよう
にゆっくりと行なった。

【００８６】 各マウスに局所的な適用が行なわれている間、各被験動物の適用部位の皮膚の
色に対し、目視評価により０から４の等級をつけた。マウスの皮膚が休止期から
成長期に変換するとその色がより青味がかった黒色になる。表１０に示すように
、皮膚が白色から青味がかった黒色に変化するにつれて、等級０から４まで次の
目視評価結果を表わす：

【００８７】

【表１４】

【００８８】免疫抑制検定 ： 本明細書における免疫抑制検定は本発明の化合物の免疫抑制活性を予測する。
本検定は次のように実施する： 安楽死させた（ＣＯ₂により窒息）７週齡〜１６週齡の範囲の雄成体のＣ３Ｈ
マウス（インディアナ州インディアナポリスのハーラン・スプレーグ・ドーリー
社（Harlan Sprague Dawley、Inc.,）より市販される生体マウス）より脾臓を切
除する。切除した脾臓は直ちに冷たいハンクス液（Hanks Balanced Salt Soluti
on）（メリーランド州ゲーサーズバーグのギブコ−ＢＲＬ（Gibco−BRL）より市
販されるＨＢＳＳ）に入れる。その後、脾臓はすりガラスのスライドの間ですり
つぶし、組織片を除去するために滅菌フィルターで濾過する。結果として得られ
た細胞懸濁液の下に（ニュージャージー州ピスカタウェイのファルマシア・バイ
オテク（Pharmacia Biotech）より市販される）同量のフィコール・パーク・プ
ラス（Ficoll−Paque Plus）を敷き、脾細胞を採集するために２０°Ｃで、４０
０×ｇで約４０分間、遠心分離する。使い捨てピペットを使用して接触部分から
脾細胞を収集し、ＨＢＳＳで２回洗浄した後、２０°Ｃ、１００×ｇで１０分間
、遠心分離する。脾細胞は、１０％の熱不活化ウシ胎仔血清（Gibco−BRL）、ペ
ニシリン（５０Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μＧ／ｍＬ）、L−グ
ルタミン（２ｍＭ）、２−メルカプトエタノール（１０^-5Ｍ）、及びＮ−２−ヒ
ドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０
ｍＭ）を含有するフェノールレッド非の含有ＲＰＭＩ１６４０（ギブコ−ＢＲＬ
（Gibco−BRL）より市販される培養培地）からなる５〜１０ｍＬの細胞培養培地
に再懸濁する。細胞数をカウントし、その生存度を、例えば、トリパンブルーを
使用してチェックする。脾細胞は培地に１０⁶個／ｍＬとなるように再懸濁し、
９６ウェルの丸底プレートに１０⁵個／ウェルとなるようにピペットで移す。脾
細胞には５０ Ｌ／ウェルのコンカナバリンＡ（conconavalin A）を加えて（最
終分析濃度＝５ ｇ／ｍＬ）試験化合物の存在下、又は非存在下で活性化する。
試験化合物は保存溶液としてメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に調製し、次いで
培養基で希釈し、５０μＬ／ウェルを加え、分析中のＤＭＳＯの最終濃度が０．
０５％未満となるようにする。プレートは３７°Ｃで、５％ＣＯ₂とともに４８
時間培養する。４８時間後、細胞は１μＣｉ／ウェルのメチル−³Ｈ−チミジン
（英国バッキンガムシャー州のアマシャム社から市販される）を適用し、更に２
４時間培養する。

【００８９】 ２４時間後、ＧＦ／Ｃフィルタープレート（イリノイ州ダウナーズグローブの
パカード社（Packard）より市販される）上に細胞を採集し、パッカード社（Pac
kard）のマイクロシント２０（Microscint 20）に可溶化し、トップカウント（T
opCount）マイクロプレートシンチレーション及びルミネセンスプレートカウン
ター（パッカード社（Packard））でカウントする。活性は、試験化合物の存在
しない対照の活性のパーセンテージで測定し、試験化合物の濃度に対してプロッ
トする。データを４−パラメータ曲線（Sigmaplot）と照らし合わせて、ＩＣ₅₀
値を計算する。本明細書において使用する試験化合物は、この方法を使用して、
（シクロスポリンＡのＩＣ₅₀／試験化合物のＩＣ₅₀）×１００の比率が０．０２
以下であれば、すなわち、非免疫抑制性の試験化合物はシクロスポリンＡの免疫
抑制活性の≦２％であり、非免疫抑制性であると考えられる。

【００９０】 細胞の生死判別を、ネルソン（Nelson）らによるジャーナル・オブ・イムノロ
ジー（（Journal of Immunology）、１５０巻、６号、２１３９−２１４７頁、
１９９３年）に記載されるＭＴＴ（３−［４，５−ジメチル−チアゾイル−２−
イル］２，５−ジフェニル−テトラゾリウムブロミド）染色試験にしたがって準
拠して行なったが、その際、試験は血清非含有、フェノールレッド非含有ＲＰＭ
Ｉ１６４０中で行ない、染料を１００μＬ／ウェルＤＭＳＯに溶解し、モレキュ
ラー・デバイス社（Molecular Devices、カリフォルニア州メンローパーク）の
スペクトラマックス・プラス・マイクロプレート・リーダー（SpectraMax Plus
microplate reader）を使用して５４０ｎｍのＯＤで測定し、バックグラウンド
補正を６５０ｎｍで実施した。

【００９１】多剤耐性 本明細書に開示するように、本発明の化合物は更に有用であり、例えば、薬剤の
抗増殖性の活性を高め、及び／又は多剤耐性を防ぎ、及び／又は治療する。本発
明の化合物のこの特性は、米国特許第５，７４４，４８５号（ゼレ（Zelle）ら
、バーテックス・ファーマシューティカルズ（Vertex Pharmaceauticals, Inc.
）、１９９８年４月２８日発行）、米国特許第５，７２６，１８４号（ゼレ（Ze
lle）ら、バーテックス・ファーマシューティカルズ（Vertex Pharmaceauticals
, Inc.）、１９９８年３月１０日発行）、米国特許第５，６２０，９７１号（ア
ーミステッド（Armistead）ら、バーテックス・ファーマシューティカルズ（Ver
tex Pharmaceauticals, Inc.）、１９９７年４月１５日発行）、及び米国特許第
５，５４３，４２３号（ゼレ（Zelle）ら、バーテックス・ファーマシューティ
カルズ（Vertex Pharmaceauticals, Inc.）、１９９６年８月６日発行）に記載
される方法で測定し得る。

【００９２】製造方法 本発明の化合物は当業者に周知の方法に従って調製する。本発明の化合物の調
製に使用される出発原料は既知であり、既知の方法で作られ、又は出発原料とし
て市販されている。

【００９３】 有機化学分野の当業者であれば、更なる説明なしに容易に有機化合物を扱う標
準操作を行ない得ることは明らかである。このような操作法の例は、Ｊ．マーチ
（J. March）著のアドバンスト・オーガニック・ケミストリー（Advanced Organ
ic Chemistry）、John Wiley & Sons（１９９２年）のような標準的なテキスト
に説明されている。

【００９４】 熟練技術者は、ある一定の反応について、化合物における他の官能性がマスク
されているか、又は保護されているときに最も効率よく行なわれることを容易に
認識するので、反応の収率を上げるか、望ましくない副反応を避けるか、又はそ
の両方を行なう。しばしば、当業者は、そのような収率の向上を達成するために
、又は望ましくない反応を避けるために官能基の保護を行なう。これらの反応は
文献にも見られ、更に熟練技術者にとっては十分に知識の範囲である。多くのそ
のような操作の実施例は、例えば、グリーン（T. Greene）著「有機合成におけ
る官能基の保護（Protecting Groups in Organic Synthesis）」（ジョン・ウィ
レー＆サン社（John Wiley & Sons）、１９８１）にも記載される。

【００９５】 本発明の化合物は、１つ又はそれより多くのキラル中心（不斉中心）を有する
可能性がある。その結果、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含めて、１つ
の光学異性体を選択的に、例えばキラル出発原料、触媒、又は溶媒によりもう１
つの異性体より優先して合成することができ、又はジアステレオマー及びエナン
チオマーを同時に含めて（ラセミ混合物）、両方の立体異性体又は両方の光学異
性体を合成し得る。本発明の化合物は、ラセミ混合物として存在し得るので、ジ
アステレオマー及びエナンチオマーを含めて、光学異性体の混合物、又は立体異
性体は既知の方法、例えば、キラル塩及びキラルクロマトグラフィーを使用する
ことにより分離し得る。

【００９６】 その上、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含めて、一方の光学異性体、
又は立体異性体は、他方を上回る有利な特性を有し得ることが認められている。
したがって、本発明を開示し、請求するとき、あるラセミ混合物を開示する場合
、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含めて、両方の光学異性体を、又は実
質的にはもう一方を含まない立体異性体を開示し、同様に請求することを意図し
ているのは明確である。

【００９７】 次の例は本発明のさまざまな化合物を合成する方法を具体的に説明しているが
、これらに限定されない。 本明細書において、次の略語が使用される：

【００９８】

【表１５】

【００９９】

【化６】

【０１００】 １ａ． （Ｓ）−（Ｎ−第３級−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸 １，７−ジフェニル−４−ヘプチルア
ミド： （Ｓ）−（Ｎ−第３級−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−３−イソキノリンカルボン酸（４．９０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を１６０ｍ
ＬのＤＭＦに溶解させる。１，７−ジフェニル−４−アミノヘプタン（４．３０
ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ（４．１６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ
）を加え、続いてＰｙＢＯＰ（８．８０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加える。室温
で１８．５時間撹拌して反応させ、それから氷冷の０．１ＮのＨＣｌ（６００ｍ
Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出する。その有機層を連続的に、食
塩水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（３００ｍＬ）、及び食塩水（２×
２００ｍＬ）で洗浄する。その有機溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして
減圧下で濃縮する。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、所
望のアミド１ａを得る。

【０１０１】 １ｂ． （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸
１，７−ジフェニル−４−ヘプチルアミド： アミド１ａ（８．０７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの無水ジクロロメ
タンに溶解させる。ＴＦＡ（１２０ｍＬ）を５分間かけて滴状添加する。２時間
後、その混合物を氷浴で冷却し、飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液を加えておよそｐＨ８にする
。その混合物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を入れた
分液漏斗に移し、振盪する。この有機層はＭｇＳＯ₄で乾燥する前に水（２００
ｍＬ）で洗浄する。その混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、所望のアミン１ｂ
を得る。

【０１０２】 １ｃ． （Ｓ）−Ｎ−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニルグリオキシル
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸 １，７−ジ
フェニル−４−ヘプチルアミド： アミン１ｂ（５．５８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの無水ＤＭＦに溶
解させる。３’，４’，５’−トリメトキシフェニルグリオキシル酸（３．９３
ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ（４．２３ｇ、３２．７ｍｍｏｌ
）を加え、続いてＰｙＢＯＰ（８．８５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加える。室温
で１８時間撹拌して反応させ、それから氷で冷却した０．１ＮのＨＣｌ（６００
ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出する。その有機層を連続的に、
食塩水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（３００ｍＬ）、及び食塩水（２
×１００ｍＬ）で洗浄する。その有機溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そし
て減圧下で濃縮する。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、
所望のアミド１ｃを得る。

【０１０３】

【化７】

【０１０４】 ２ａ． （Ｎ−第３級−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ベンジルオキシピロリ
ジン−２（Ｓ）−カルボン酸 １，７−ジフェニル−４−ヘプチルアミド： （Ｎ−第３級−ブトキシカルボニル）−４（Ｒ）−ベンジルオキシピロリジン
−２（Ｓ）−カルボン酸（５．６８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を１６０ｍＬのＤＭ
Ｆに溶解させる。１，７−ジフェニル−４−アミノヘプタン（４．３０ｇ、１６
．１ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ（４．１６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を加え
、続いてＰｙＢＯＰ（９．２０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加える。室温で２０．
５時間撹拌して反応させ、それから氷で冷却した０．１ＮのＨＣｌ（６００ｍＬ
）に注ぎ、酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出する。層を分離し、その有機層を連
続的に食塩水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（３００ｍＬ）、及び食塩
水（２×２００ｍＬ）で洗浄する。その有機溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し
、そして減圧下で濃縮する。生成物をシリカゲルで精製し、所望のアミド２ａを
得る。

【０１０５】 ２ｂ． ４（Ｒ）−ベンジルオキシピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 １，７
−ジフェニル−４−ヘプチルアミド： アミド２ａ（９．０４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を１６０ｍＬの無水ジクロロメ
タンに溶解させる。ＴＦＡ（１３０ｍＬ）を５分間かけて滴状添加する。４５分
後、その混合物を氷浴で冷却し、飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液を加えておよそｐＨ８にする
。その混合物を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）を入れた
分液漏斗に移し、振盪する。この有機層はＭｇＳＯ₄で乾燥する前に水（１００
ｍＬ）で洗浄する。この混合物を濾過し、真空中で濃縮して、所望のアミン２ｂ
を得る。

【０１０６】 ２ｃ． Ｎ−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニルグリオキシル）−４（
Ｒ）−ベンジルオキシピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 １，７−ジフェニル
−４−ヘプチルアミド： アミン２ｂ（５．６５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を１４０ｍＬの無水ＤＭＦに溶
解させる。３’、４’、５’−トリメトキシフェニルグリオキシル酸（３．９ｇ
、１５．０ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ（３．９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を
加え、続いてＰｙＢＯＰ（８．１２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加える。室温で１
８時間撹拌して反応させ、それから氷で冷却した０．１ＮのＨＣｌ（６００ｍＬ
）に注ぎ、酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出する。層を分離し、その有機層を連
続的に食塩水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（３００ｍＬ）、及び食塩
水（２×１００ｍＬ）で洗浄する。その有機溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し
、真空中で濃縮する。生成物をシリカゲルで精製し、所望のアミド２ｃを得る。

【０１０７】

【化８】

【０１０８】 ３ａ． メチル（Ｎ−第３級−ブトキシカルボニル）−４（Ｓ）−ベンジルオキ
シピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸塩： メチル（Ｎ−第３級−ブトキシカルボニル−４−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジ
ン−２（Ｓ）−カルボキシレート（６．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を３６ｍＬの
ヘキサン及び１８ｍＬのジクロロメタン及びベンジルトリクロロアセチミデート
（７．７２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）に加える。この溶液を氷浴にて冷却し、ＴＭ
Ｓ−ＯＴｆ（１５滴）を加える。氷浴を除去し、その混合物を室温で１６時間撹
拌する。更にＴＭＳ−ＯＴｆ（１０滴）を加え、その反応物を更に４時間撹拌す
る。その混合物を濾過し、固体を１０ｍＬの２：１のヘキサン：ジクロロメタン
で洗浄する。濾液及び洗液の合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（３００ｍＬ
）に注ぎ、エーテル（３００ｍＬ）で抽出する。その有機抽出物をそれから水（
２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮する。生
成物をシリカゲルにより精製し、所望のエステル３ａを得る。

【０１０９】 ３ｂ． （Ｎ−第３級−ブトキシカルボニル）−４（Ｓ）−ベンジルオキシピロ
リジン−２（Ｓ）−カルボン酸： エステル３ａ（５．４７ｇ、１６.３ｍｍｏｌ）を７５ｍＬのＴＨＦ：水：メ
タノールが２：２：１の混合物に溶解させる。ＬｉＯＨ（３．９１ｇ、１６３．
０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で撹拌する。約３時間後、その混合物を
１１０ｍＬの飽和クエン酸溶液に注ぎ、２２０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。そ
の有機抽出物を水（２×１１０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、それか
らＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して所望のカルボン酸３ｂ
を得る。

【０１１０】 ３ｃ. （Ｎ−第３級−ブトキシカルボニル）−４（Ｓ）−ベンジルオキシピロ
リジン−２（Ｓ）−カルボン酸 １，７−ジフェニル−４−ヘプチルアミド： 酸３ｂ（４．４３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの無水ジクロロメタン
に溶解させる。１，７−ジフェニル−４−アミノヘプタン塩酸塩（５．２４ｇ、
１７．２ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ（５．８ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を加
え、続いてＰｙＢＯＰ（８．９７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加える。室温で１５
時間撹拌して反応させ、それから氷冷した０．１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）に注ぎ
、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出する。その有機層を連続的に飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃溶液（１００ｍＬ）、及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。その有機溶液を
ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。生成物をシリカゲルで
精製し、所望のアミド３ｃを得る。

【０１１１】 ３ｄ． ４（SＲ）−ベンジルオキシピロリジン−２（S）−カルボン酸 １，７
−ジフェニル−４−ヘプチルアミド： アミド３ｃ（７．０７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬの無水ジクロロメ
タンに溶解させる。ＴＦＡ（１００ｍＬ）を５分間かけて滴状添加する。２時間
後、その混合物を氷浴で冷却し、飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液を加えておよそｐＨ８にする
。その混合物を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）を入れた
分液漏斗に移し、振盪する。この有機層はＭｇＳＯ₄で乾燥する前に水（１５０
ｍＬ）で洗浄する。この混合物を濾過し、真空中で濃縮して、所望のアミン３ｄ
を得る。

【０１１２】 ３ｅ． Ｎ−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニルグリオキシル）−４（
Ｓ）−ベンジルオキシピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 １，７−ジフェニル
−４−ヘプチルアミド： アミン３ｄ（５．６１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの無水ジクロロメ
タンに溶解させる。３’，４’，５’−トリメトキシフェニルグリオキシル酸（
４.３ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ（３．８５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ
）を加え、続いてＰｙＢＯＰ（９．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加える。室温で１５
時間撹拌して反応させ、それから氷で冷却した０．１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）
に注ぎ、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出する。層を分離し、その有機層を
連続的に飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄
する。この有機溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、及び真空中で濃縮する。生
成物をシリカゲルで精製し、所望のアミド３ｅを得る。

【０１１３】

【化９】

【０１１４】 ４ａ． ２，３−ピリジンジカルボン酸ビス（１−フェニルブチルアミド）： ２，３−ピリジンジカルボン酸（３．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）をＨＯＢＴ（
７．３ｇ、５４ｍｍｏｌ）と室温で不活性雰囲気下で結合させる。無水のＤＭＦ
（１５０ｍＬ）を加え、続いて４−フェニルブチルアミン（６．２４ｍＬ、３９
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）、及びＥＤＡＣ（
８．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）を連続的に加える。その反応混合物を室温、不活性大
気下で１８時間撹拌し、酢酸エチル（５００ｍＬ）に注ぎ、続いて水（２５０ｍ
Ｌ）、１ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）、及び食塩水（１００ｍＬ）で抽出する。有
機溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、所望のビス−ア
ミド４ａを得る。

【０１１５】 ４ｂ． シス−２，３−ピペリジンジカルボン酸ビス（１−フェニルブチルアミ
ド）： ビス−アミド４ａ（５．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍ
Ｌ）に室温で溶解し、そしてパールマン触媒（炭素上に２０重量パーセントのＰ
ｄ（ＯＨ）₂、１．０ｇ）を含有する低圧の水素添加容器に移す。その混合物は
、５０ｐｓｉにおいて還元が完了するまで水素化する。その触媒を珪藻土のパッ
ドを通して濾過することにより除去し、濾液を減圧下で濃縮する。粗製生物の精
製は分取クロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン：メタノール：濃水酸
化アンモニウムの９５：５：０．１から８０：２０：０．１で傾斜溶離法）で行
い、所望のピペリジンビス−アミド４ｂを得る。

【０１１６】 ４ｃ． Ｎ−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニルグリオキシル）−シス
−2、３−ピペリジンジカルボン酸ビス（１−フェニルブチルアミド）： ピペリジンビス−アミド４ｂ（２．１２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を室温、不活
性雰囲気下で無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させる。３’，４’，５’
−トリメトキシフェニル−グリオキシル酸（１.５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＥ
ＤＡＣ（１．２２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を連続的に加える。室温、不活性雰囲
気下で１８時間撹拌して反応させ、それから水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル
（５０ｍＬ）で抽出する。有機層は連続的に０．１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）及び
飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄する。その有機溶液はＭｇＳＯ₄
で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルの分取クロ
マトグラフィーにより精製し、所望の −ケトアミド４ｃを得る。

【０１１７】

【化１０】

【０１１８】 ５ａ． ３’，５’−ジメトキシ−４’−第３級−ブチルアセトキシアセトフェ
ノン： ３’，５’−ジメトキシ−４’−ヒドロキシアセトフェノン（５．０ｇ、２５
．５ｍｍｏｌ）を室温で無水のＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させる。新たに粉末に
した炭酸カリウム（５．３ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてｔ−ブチルブ
ロモアセテート（５．６５ｍＬ、３８．３ｍＬ）を加える。反応混合物を室温、
不活性大気下で１８時間撹拌し、それから水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル
（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、及び食塩水
（５０ｍＬ）で連続的に洗浄する。その有機溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し
、そして減圧下で濃縮する。粗生成物を分取クロマトグラフィー（シリカゲル）
により精製し、所望のアセトフェノン５ａを得る。

【０１１９】 ５ｂ． ３’，５’−ジメトキシ−４’−第３級−ブチルアセトキシフェニルグ
リオキシル酸： 前述の３’，５’−ジメトキシ−４’−第３級−ブチルアセトキシアセトフェ
ノン５ａ（８．０３ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を室温で無水のピリジン（１００ｍ
Ｌ）に溶解させる。セレンジオキシド（５．７８ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を一部
に加え、その得られた混合物を注意深く加熱して還流する。２４時間還流した後
、その反応混合物を室温まで冷却してから、珪藻土のパッドを通して濾過し、ピ
リジンで洗浄し、そして減圧下で濃縮する。その残留物を酢酸エチル（６００ｍ
Ｌ）に溶解させ、それから連続的に１ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）、及び飽和重炭
酸ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）で抽出する。その重炭酸ナトリウム洗液を
合わせて注意深く濃ＨＣｌで酸性化して、それから１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）
に注ぎ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物
をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、所望の −ケト酸５ｂを
得る。

【０１２０】 ５ｃ． （Ｓ）−Ｎ−（３’，５’−ジメトキシ−４’−第３級−ブチルアセト
キシフェニルグリオキシル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリ
ンカルボン酸 １，７−ジフェニル−４−ヘプチルアミド： 前述のアミン５ｂ（５．２７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（
１５０ｍＬ）に室温で溶解する。３’，５’−ジメトキシ−４’−第３級−ブチ
ルアセトキシフェニルグリオキシル酸（８．６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を加え、
続いてｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ（６．４４ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（７．
１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を連続的に加える。室温、不活性大気下で１８時間撹
拌して反応させ、それから酢酸エチル（８００ｍＬ）に注ぎ、連続的に０．１Ｎ
のＨＣｌ（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１５０ｍＬ）、及び
食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。この有機溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、
及び真空中で濃縮する。粗生成物をシリカゲルの分取クロマトグラフィーにより
精製し、所望の −ケトアミド５ｃを得る。

【０１２１】

【化１１】

【０１２２】 ６ａ． マグネシウム（４０．２ｇ、１．６５mol）及び無水エーテル（３．２
Ｌ）を合わせて反応容器中で撹拌する。１−ブロモ−３−フェニルプロパンの１
．６Ｌの無水エーテル溶液を滴下漏斗に加える。その臭化物の溶液を撹拌中の反
応容器に１時間かけて滴状添加する。滴下を完了したら、その混合物を１〜２時
間撹拌する。４−フェニルブチロニトリル（１６０ｇ、１．１ｍｏｌ）の無水エ
ーテル（２.４Ｌ）溶液を滴下漏斗に入れる。この溶液を反応容器に１時間かけ
て加える。滴下を完了した溶液を１０時間還流しながら加熱し、それから室温で
６時間撹拌する。

【０１２３】 ６ｂ． １，７−ジフェニル−４−アミノヘプタン： ６ａの反応混合物を滴下漏斗を使用してメタノール（３．２Ｌ）で希釈する。
水素化ホウ素ナトリウム（８３．４ｇ、２．２ｍｏｌ）を成分に加える。滴下を
完了したら室温で６時間撹拌して反応させる。反応混合物に徐々に水（３．２Ｌ
）を加えることにより冷却する。その混合物をエーテル（３．２Ｌ）及び水（１
．６L）で希釈する。エーテル層を分離し、水性の層をエーテル（３．２Ｌ×２
）で２回抽出する。エーテル抽出物と一緒にした塩化ナトリウム溶液で１回洗浄
し、乾燥し、濾過して、真空中で濃縮して粗生成物を与える。この生成物はエー
テル（１．２Ｌ）で希釈し、１ＭのＨＣＬ（１．２Ｌ）を徐々に加えることによ
り酸性化する。この混合物を１時間撹拌し、真空中で濃縮する。結果として生じ
た沈殿物をアセトニトリルで希釈し、１６時間撹拌する。所望の１，７−ジフェ
ニル−４−アミノヘプタンを濾過により収集する。

【０１２４】本発明の化合物の用途 本発明の化合物は、例えば、哺乳動物の脱毛症の治療のような、脱毛症の進行
阻止及び／又は逆行並びに発毛促進を含めたこのような状態の治療に使用し得る
。このような状態はそれら自体、例えば、男性型禿頭症及び女性型禿頭症を含め
た脱毛症に明らかである。 本発明の化合物は確かに免疫抑制の活性を示し得る一方、本発明の好ましい化
合物は、本明細書に記載するように、非免疫抑制性である。

【０１２５】 更に、脱毛症を治療することに加えて、本発明の化合物は、多剤耐性（特に癌
化学療法のために使用）、神経疾患及び神経変性性疾患、虚血／再潅流（reperf
usion）障害に関連する心臓障害、及び真菌性、微生物性、ウイルス性（とりわ
けＨＩＶ）、マラリア性、又はその他の寄生虫性の疾患又は状態の治療を含むが
、それらに限定されないさまざまな臨床状態を治療するために使用し得る。本発
明の化合物は更に、多剤輸送体のタンパク質の、例えば、薬物動態及び生物学的
利用能の増強を阻止するものとして有効であり得る。本発明の化合物のあるもの
は免疫調節の特性を示し得る。これらの化合物は、臓器移植の拒絶反応及び、ベ
ーチェット病、クローン病、全身性エリテマトーデス、乾癬、リューマチ性関節
炎、湿疹、多発性硬化症、重症筋無力症、インスリン依存性糖尿病、及びグレー
ブス病を含むが、それらに限定されないさまざまな自己免疫疾患の治療に有効で
あることを証明するであろう。更に、本発明の化合物は、じんま疹、アレルギー
性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性角結膜炎、炎症性腸疾患、及び喘
息を含む、ある種の炎症性疾患及びアレルギー性疾患の状態の治療に有用性を示
し得る。本発明の化合物は更に、うっ血性心不全における心臓肥大症の治療に有
効であリ得る。

【０１２６】 本発明の化合物は更に、マトリックスメタロプロテナーゼ阻害剤と組み合わせ
て、例えば、本明細書において前述したすべての状態と同様に、過剰なマトリッ
クスメタロプロテナーゼ活性、癌、及び多剤耐性に仲介される組織破壊性疾患を
含めて、さまざまな状態の治療に有効であり得る。そのような組合せに有効なと
りわけ好ましいマトリックスメタロプロテナーゼ阻害剤には、米国特許仮出願番
号第６０／０２４，７６５号（ピクル（Pikul）ら、プロクター・アンド・ギャ
ンブル社（The Procter & Gamble Co.）、１９９６年８月２８日出願）、米国特
許仮出願番号第６０／０２４，８４２号（ナチャス（Natchus）ら、プロクター
・アンド・ギャンブル社（The Procter & Gamble Co.）、１９９６年８月２８日
出願）、米国特許仮出願番号第６０／０２４，８４６号（ピクル（Pikul）ら、
プロクター・アンド・ギャンブル社（The Procter & Gamble Co.）、１９９６年
８月２８日出願）、米国特許仮出願番号第６０／０２４，７４６号（アームステ
ッド（Almstead）ら、プロクター・アンド・ギャンブル社（The Procter & Gamb
le Co.）、１９９６年８月２８日出願）、米国特許仮出願番号第６０／０２４，
８３０号、（ピクル（Pikul）ら、プロクター・アンド・ギャンブル社（The Pro
cter & Gamble Co.）、１９９６年８月２８日出願）、米国特許仮出願番号第６
０／０２４，７６４号（デ（De）ら、プロクター・アンド・ギャンブル社（The
Procter & Gamble Co.）、１９９６年８月２８日出願）、米国特許仮出願番号第
６０／０２４，７６４号（デ（De）ら、プロクター・アンド・ギャンブル社（Th
e Procter & Gamble Co.）、１９９６年８月２８日出願）、及び米国特許仮出願
番号第６０／０２４，７６６号（ワング（Wang）ら、プロクター・アンド・ギャ
ンブル社（The Procter & Gamble Co.）、１９９６年８月２８日出願）に記載さ
れるものが含まれる。

【０１２７】 好ましくは、本発明の化合物は、前述のような状態の治療又は予防に使用され
る医薬品組成物に配合される。標準的な医薬品処方技術は、レミングストンの医
薬品科学（Ｒemington’s Pharmaceutical Sciences、マック・パブリッシング
・カンパニー（Mack Publishing Company）、ペンシルバニア州イーストン、１
９９０年）に開示されるような技術が用いられる。

【０１２８】 典型的には、１日に約５ｍｇ〜約３０００ｍｇ、更に好ましくは約５〓ｍｇ〜
約１０００ｍｇ、更に一層好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合
物が全身的に投与される。これらの用量範囲は実施例の場合に限られると理解さ
れ、その日用量は、さまざまな要因によって調整することができる。投与するべ
き本化合物の具体的な用量は、治療期間、及びその治療が局所的か又は全身性で
あるかと同様に、相互に依存する。用量及び治療法もまた、具体的に使用した化
合物、治療適応、その化合物の有効性、患者の個人的な特性（例えば、患者の体
重、年齢、性別、及び健康状態のような）、治療法への順応性、及び治療の副作
用の有無とその程度のような要因に依存する。

【０１２９】 対象の化合物に加えて、対象の発明の組成物は、薬理学的に許容可能なキャリ
アを含有する（「キャリア」）。本明細書において使用される薬理学的に許容可
能なキャリアという用語は、哺乳動物に投与するのに好適な、１つ又はそれより
多くの適合性のある固体又は液体増量剤希釈液又は封入物質を意味する。本明細
書において使用される「適合性のある」という用語は、組成物の構成成分を本発
明の化合物と混合することができ、通常の使用条件では互いに組成物の有効性を
実質的には低下させるような相互作用を起こさないことを意味する。当然、キャ
リアは、治療する動物、好ましくは哺乳動物に投与するのに好適にするには、十
分に純度が高く且つ十分毒性が低くなければならない。キャリアは、それ自体不
活性であり得るか又はそれ自体の薬学的な利点を持つこともあり得る。

【０１３０】 本発明の組成物は、（例えば）経口投与、直腸投与、局所適用、経鼻投与、眼
球投与、又は非経口投与に好適な、さまざまな形態のいずれでもあり得る。これ
らのうち、局所適用又は経口投与がとりわけ好ましい。その特定の所望の投与経
路によって、本技術分野には周知のさまざまな、薬理学的に許容可能なキャリア
を使用し得る。これらには、固体又は液体の増量剤、希釈液、ハイドロトロープ
、界面活性剤、及びカプセル化物質が含まれる。本発明の化合物の活性を実質的
には妨害しない、任意の医薬品活性物質を含み得る。この化合物とともに使用さ
れるキャリアの量は、この化合物の単位投与量あたりの投与に実際的な量の物質
を提供するのに十分である。本発明の方法に有効な投与形態を可能にする技法及
び組成物については次の参考文献に記載されている：モダン・ファーマシューテ
ィクス（Modern Pharmaceutics）、９章及び１０章、バンカー＆ロードス（Bank
er & Ｒhodes）、（eds.）、（１９７９）；リーベルマン（Lieberman）ら、フ
ァーマシューティカル・ドーセージ・フォーム（Pharmaceutical Dosage Forms
）：タブレッツ（Tablets）（１９８１年）；及びアンセル（Ansel）、イントロ
ダクション・トゥー・ファーマシューティカル・ドーセージ・フォーム（Introd
uction to Pharmaceutical Dosage Forms）、２版（１９７６年）

【０１３１】 薬理学的に許容可能なキャリア又はそれらの構成成分となり得る物質のいくつ
かの例として、ラクトース、グルコース、及びスクロースのような糖類；トウモ
ロコシデンプン及びジャガイモデンプンのようなデンプン；ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、エチルセルロース、及びメチルセルロースのようなセルロ
ース及びその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン
酸及びマグネシウムステアレートのような固体潤滑剤；カルシウムスルフェート
；落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びカカオ油のような植物
油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポ
リエチレングリコールのようなポリオール；アルギン酸；ＴＷＥＥＮＳのような
乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤；着色剤；着香料；錠剤化剤、
安定剤；酸化防止剤；保存料；発熱性物質非含有の水；等張食塩水；及びリン酸
緩衝液が挙げられる。

【０１３２】 対象の化合物とともに使用する、薬理学的に許容可能なキャリアの選択は、基
本的にその化合物の投与法によって決定される。 特に、全身的投与の薬理学的に許容可能なキャリアには、糖類、デンプン類、
セルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、カルシウムスルフェート
、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、ホスフェート、リン酸緩衝液、乳
化剤、等張食塩水、及び発熱性物質非含有の水が含まれる。特定の投与に好まし
いキャリアには、プロピレングリコール、エチルオレエート、ピロリドン、エタ
ノール、及びゴマ油が含まれる。好ましくは、非経口的投与の組成物中の薬理学
的に許容可能なキャリアは、全組成物の少なくとも約９０重量％を構成する。

【０１３３】 錠剤、カプセル剤、粒剤、及び混合散剤のような固体の形態を含めて、さまざ
まな経口投与の形態を使用し得る。これらの経口の形態は、安全且つ有効な量と
して、通常、少なくとも約５％、好ましくは約２５％〜約５０％の本発明の化合
物を含む。錠剤は好適な結合剤、潤滑剤、希釈液、崩壊剤、着色剤、着香剤、流
動誘導剤、及び溶解剤を含有する、圧縮錠剤、湿製錠剤、腸溶剤、糖衣錠、フィ
ルムコーティング錠、又は多重圧縮錠剤であり得る。液状の経口投与形態には、
好適な溶媒、保存料、乳化剤、懸濁化剤、希釈液、甘味剤、溶解剤、着色剤、及
び着香剤を含有する、水溶液、エマルション、懸濁液、非発泡性粒剤より再構成
した溶液及び／又は懸濁液、及び発泡性粒剤より再構成した発泡性調剤を含む。

【０１３４】 経口投与の単位服用量の形態の調製に好適な、薬理学的に許容可能なキャリア
は、本技術分野で周知である。錠剤は、典型的には通常の、医薬品として適合性
のある、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、及びセ
ルロースのような不活性希釈剤としての補助剤；デンプン、ゼラチン、及びスク
ロースのような結合剤；デンプン、アルギン酸、及びクロスカーメローズ（cros
carmelose）のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタ
ルクのような潤滑剤を含む。二酸化ケイ素のような滑剤は、粉末混合物の流動特
性を改善するために使用し得る。ＦＤ＆Ｃ染料のような着色剤を外観を良くする
ために加え得る。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、及
び果実フレーバのような甘味剤及び着香剤は、咀しゃく錠の補助剤として有効で
ある。カプセル剤は（持効性及び持続放出性の処方を含めて）、典型的には上記
に開示された１つ又はそれより多くの固体希釈剤を含む。キャリア構成成分の選
択は、対象の発明の目的には重大ではない、味、費用、及び及び貯蔵性のような
二次的な考慮に依存し、当業者であれば容易に可能である。

【０１３５】 経口投与される組成物には、更に溶液、エマルション、懸濁液、散剤、粒剤、
エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤などが含まれる。このような組成物の調製
に好適な薬理学的に許容可能なキャリアは、本技術分野では周知である。シロッ
プ剤、エリキシル剤、エマルション、及び懸濁液のキャリアに典型的な構成成分
には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、液、液状スクロース、ソルビトール及び水が含まれる。懸濁液、典型的な
懸濁化剤には、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ア
ビセル（Avicel）ＲＣ−５９１、トラガカント、及びアルギン酸ナトリウムが含
まれ；典型的な湿潤剤には、レシチン及びポリソルベート８０が含まれ；典型的
な保存料には、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが含まれる。内用液剤組
成物は更に、上記に開示されたような甘味剤、着香剤、及び着色料のような１つ
又はそれより多くの構成成分を含有し得る。

【０１３６】 そのような組成物は更に、通常の方法でコーティングされ、対象の化合物が局
所適用を所望する周辺の胃腸管内で放出されるように、又はさまざまなときに所
望の活性を示すように、典型的にはｐＨ依存性又は時間依存性のコーティングが
されている。そのような剤形には、典型的には１つ又はそれより多くの酢酸フタ
ル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルフタル酸
セルロース、エチルセルロース、ユードラジット（Eudragit）コーティング、ワ
ックス、及びシェラックを含むが、これらに限定されない。

【０１３７】 対象の化合物を全身へ送達するために有効なその他の組成物には、舌下剤、バ
ッカル剤及び経鼻剤の剤形を含まれる。そのような組成物は、典型的には含む１
つ又はそれより多くのスクロース、ソルビトール、及びマンニトールのような、
可溶性増量物質；及びアラビアゴム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤を含む。上
記に開示される滑剤、潤滑剤、甘味剤、着色料、酸化防止剤、及び着香剤も更に
含まれ得る。

【０１３８】 本発明の化合物は更に局所的に投与し得る。局所用組成物のキャリアは、好ま
しくは本発明の化合物を皮膚に浸透させ毛嚢の周囲に到達させる助けをする。本
発明の局所用組成物は、例えば、溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シ
ャンプー、リーブオン及びリンスアウトのヘアコンディショナー、乳剤、クレン
ザー、加湿剤、スプレー、貼付剤などを含むいずれの剤形でもあり得る。

【０１３９】 活性化合物を含有する局所用組成物は、例えば、水、アルコール、アロエ・ベ
ラ・ジェル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ油及びビタミンＥ油、鉱油
、プロピレングリコール、ＰＰＧ−２ミリスチルビニルプロピオネートなどのよ
うな、当業者には周知のさまざまなキャリア材料とともに混合し得る。

【０１４０】 局所用キャリアへの使用に好適なその他の物質には、例えば、皮膚軟化剤、溶
媒、保湿剤、増粘剤、及び散剤が含まれる。単独で又は１つ又はそれより多くの
混合物として使用し得る、これらの種類の物質のそれぞれの例は、次のものであ
る： 即ち、ステアリルアルコール、グリセリルモノリシノレエート、グリセリルモ
ノステアレート、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミ
ンクオイル、セチルアルコール、イソ−プロピルイソステアレート、ステアリン
酸、イソ−ブチルパルミテート、イソセチルステアレート、オレイルアルコール
、イソプロピルラウレート、ヘキシルラウレート、デシルオレエート、オクタデ
カン−２−オル、イソセチルアルコール、セチルパルミテート、ジメチルポリシ
ロキサン、ジ−ｎ−ブチルセバケート、イソ−プロピルミリステート、イソ−プ
ロピルパルミテート、イソ−プロピルステアレート、ブチルステアレート、ポリ
エチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、落
花生油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ブチルミリス
テート、イソステアリン酸、パルミチン酸、イソプロピルリノレエート、ラウリ
ルラクテート、ミリスチルラクテート、デシルオレエート、及びミリスチルミリ
ステートのような皮膚軟化剤；プロパン、ブタン、イソ−ブタン、ジメチルエー
テル、二酸化炭素、及び一酸化二窒素のような噴射剤；エチルアルコール、塩化
メチレン、イソ−プロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエー
テル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエ
チルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ランのような溶媒；グリセリン、ソルビトール、ナトリウム２−ピロリドン５−
カルボキシレート、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、及びゼラチンのよう
な保湿剤；及びチョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロ
イド状二酸化ケイ素、ナトリウムポリアクリレート、テトラアルキルアンモニウ
ムスメクタイト、トリアキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学的に改質
したケイ酸アルミニウムマグネシウム、組織的に改質したモントモリロナイト粘
土、含水ケイ酸アルミニウム、ヒュームド・シリカ、カルボキシビニルポリマー
、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及びエチルグリコールモノステアレ
ートのような散剤である。

【０１４１】 本発明の化合物は更に、小さなユニラメラベシクル、大きなユニラメラベシク
ル、及びマルチラメラベシクルのようなリポソーム送達システムの形態で投与し
得る。コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンのような
さまざまなリン脂質より形成され得るリポソームである。本発明の化合物を局所
に送達するための好ましい処方には、ドートン（Dowton）ら著「カプセルに封入
されたシクロスポリンＡの局所送達におけるリポソーム組成物の影響：Ｉ．無毛
マウスの皮膚を使用したイン・ビトロ試験（Influence of Liposomal Compositi
on on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A： I. An in vitro S
tudy Using Hairless Mouse Skin）」、Ｓ．Ｔ．Ｐ．ファーマ・サイエンス（S.
T.P. Pharma Sciences）、３巻、４０４〜４０７頁（１９９３年）、ワラッハ（
Wallach）及びフィリッポット（Philippot）著「新タイプの脂質小胞：Ｎｏｖａ
ｓｏｍｅ（登録商標）（New Type of Lipid Vesicle： Novasome（登録商標）
）」、リポソーム・テクノロジー（Liposome Technology）、１巻、１４１〜１
５６頁（１９９３年）、及び、米国特許第４，９１１，９２８号（ワラッハ（Wa
llach）、マイクロ・パック（Micro−Pak、Inc.）、１９９０年３月２７日発行
）に記載されるようなリポソームを使用する。

【０１４２】 本発明の化合物は、イオン導入によっても投与し得る。例えば、www.unipr.it
/arpa/dipfarm/erasmus/erasm14.htｍＬ、バンガ（Banga）ら著「ペプチド／タ
ンパク質薬剤の経皮的適用のためのヒドロゲルに基づくイオン治療送達装置（Hy
drogel−based Iontotherapeutic Delivery Devices for Transdermal Delivery
of Peptide/Protein Drugs）」、Pharm. Res.、１０（５）巻、６９７〜７０２
頁（１９９３年）、フェリー（Ferry L.L.）著「経皮的な薬剤の送達におけるイ
オン導入の理論的モデル（Theoretical Model of Iontophoresis Utilized in T
ransdermal Drug Delivery）」、ファーマシューティカル・アクタ・ヘルベティ
エ（Pharmaceutical Acta Helvetiae）、７０巻、２７９〜２８７頁（１９９５
年）、ガンガロサ（Gangarosa）ら、「局所薬剤送達における現代のイオン導入
（Modern Iontophoresis for Local Drug Delivery）」、Int. J. Pharm、１２
３巻、１５９〜１７１頁（１９９５年）、グリーン（Green）ら著「イン・ビト
ロの皮膚を介する一連のトリペプチドのイオン導入送達（Iontophoretic Delive
ry of a Series of Tripeptides Across the Skin in vitro）」、Pharm. Res.
、８巻、１１２１〜１１２７頁（１９９１年）、ジャドール（Jadoul）ら、「皮
膚へイオン導入により送達されたフェンタニール及びＴＲＨの定量化と局在化（
Quantification and Localization of Fentanyl and TRH Delivered by Iontoph
oresis in the Skin）」、Int. J. Pharm.、１２０巻、２２１８頁（１９９５年
）、オブライエン（O’Brien）ら著「抗ウイルス活性、薬物動態学的特性、及び
治療効果の最新事情（An Updated Ｒeview of its Antiviral Activity、Pharma
cokinetic Properties and Therapeutic Efficacy）」、ドラッグズ（Drugs）、
３７巻、２３３〜３０９頁（１９８９年）、パリー（Parry）ら著「ヒトの皮膚
におけるアシクロビルの生物学的利用能（Acyclovir Biovailability in Human
Skin」、J. Invest. Dermatol.、９８（６）巻、８５６〜６３頁（１９９２年）
、サンティ（Santi）ら、「経皮的イオン導入におけるドラッグ・レザバー組成
物及びサケカルシトニンの輸送（Drug Reservoir Composition and Transport o
f Salmon Calcitonin in Transdermal Iontophoresis）」、Pharm. Res.、１４
（１）巻、６３〜６６頁（１９９７年）、サンティ（Santi）ら、「逆イオン導
入−電気浸透フローを決定するパラメーター：Ｉ．ｐＨとイオン強度（Ｒeverse
Iontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow： I. pH and
Ionic Strength）」、J. Control. Release、３８巻、１５９〜１６５頁（１９
９６年）、サンティ（Santi）ら、「逆イオン導入−電気浸透フローを決定する
パラメーター：ＩＩ．エレクトロード・チャンバー・フォーミュレーション（Ｒ
everse Iontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow： II.
Electrode Chamber Formulation）」、J. Control. Release、４２巻、２９〜
３６頁（１９９６年）、ラオ（Ｒao）ら、「逆イオン導入：ヒトのｉｎ ｖｉｖ
ｏの非侵襲性グルコース監視逆イオン導入（Ｒeverse Iontophoresis： Noninv
asive Glucose Monitoring in vivo in Humans）」、Pharm. Res.、１２（１２
）巻、１８６９〜１８７３頁（１９９５年）、サイスマン（Thysman）ら、「ラ
ットにおけるイオン導入によるヒトカルシトニン送達（Human Calcitonin Deliv
ery in Rats by Iontophoresis）」、J. Pharm. Pharmacol.、４６巻、７２５〜
７３０頁（１９９４年）、ボルパト（Volpato）ら、「電子反発と電気浸透によ
る、ヌードマウスの皮膚を経由するアシクロビルの輸送を増強するイオン導入（
Iontophoresis Enhances the Transport of Acyclovir through Nude Mouse Ski
n by Electrorepulsion and Electroosmosis）」、Pharm. Res.、１２（１１）
巻、１６２３〜１６２７頁（１９９５年）を参照のこと。

【０１４３】 本発明の組成物は更に、活性エンハンサーを任意に含み得る。その活性エンハ
ンサーは、さまざまな方法で機能して本発明の化合物の発毛効果を増強し得る、
極めてさまざまな分子から選択し得る。活性エンハンサーの特定の種類には、そ
の他の発毛刺激剤及び浸透エンハンサーが含まれる。

【０１４４】 その他の発毛刺激剤は、さまざまな方法で機能して本発明の化合物の発毛効果
を増強し得る、極めてさまざまな分子から選択し得る。これらの任意のその他の
発毛刺激剤は、存在する場合、典型的には本発明の組成物中に約０．０１〜約１
５重量％、好ましくは約０．１〜約１０重量％、最も好ましくは約０．５〜約５
重量％の範囲の濃度で用いられる。

【０１４５】 例えば、ミノキシジル及びアミネキシルのようなミノキシジル誘導体及び米国
特許第３，３８２，２４７号、米国特許第５，７５６，０９２号（１９９８年５
月２６日発行）、米国特許第５，７７２，９９０号（１９９８年６月３０日発行
）、米国特許第５，７６０，０４３号（１９９８年６月２日発行）、米国特許第
３２８，９１４号（１９９４年７月１２日）、米国特許第５，４６６，６９４号
（１９９５年１１月１４日）、５，４３８，０５８号（１９９５年８月１日発行
）、及び米国特許第４，９７３，４７４号（１９９０年１１月２７日発行）、（
それらのすべてを参考として引用し、本明細書に組み入れる）に記載される物質
を含めてカリウムチャネル作用物質のような血管拡張剤、並びにクロマカリン及
びジアゾキシドは、本発明の組成物中のその他の発毛刺激剤として使用し得る。

【０１４６】 本発明に使用するその他の発毛刺激剤の、１つの好適な種類は抗アンドロゲン
物質である。好適な抗アンドロゲン物質の例には、ファイナステリド及び米国特
許第５，5１6，７79号（１４、１９９６年５月１４日発行）（参考として引用資
本明細書に組み入れる）及びネイン（Nane）ら著の癌研究５８（Cancer Researc
h 58）、「Ｃ１７，２０−リレース、及び５α−還元酵素の新規阻害剤のイン・
ビトロ及びイン・ビボの影響、並びに前立腺癌におけるそれらの役割の可能性（
Effects of Some Novel Inhibitors of C17, 20-Lyase and 5 -Ｒeductase in
vitro and in vivo and Their Potential Role in the Treatment of Prostate
Cancer）」に記載される物質のような５− −還元酵素阻害剤や、同様にシプロ
テロンアセテート、アゼライン酸及びその誘導体及び米国特許第５，４８０，９
１３号（１９９６年１月２日発行）（参考として引用資本明細書に組み入れる）
に記載されるそれらの化合物、フタルイミド及び米国特許第５、４１１，９８１
号（１９９５年５月２日発行）、米国特許５，５６５，４６７号（１９９６年１
０月１５日発行）、及び米国特許第４，９１０，２２６号（１９９０年３月２０
日発行）（それらのすべてを参考として引用し、本明細書に組み入れる）に記載
される物質を含み得るがこれらに限定されない。

【０１４７】 任意の発毛刺激剤の好適な種類は、１）参考として引用し本明細書に組み入れ
た米国仮出願番号第６０／１２２，９２５号（フルマー（Fulmer）ら、１９９９
年３月５日出願）に記載される物質を含めて、シクロスポリン及びシクロスポリ
ン類似体のような免疫抑制剤又は非免疫抑制剤、及び２）それらのすべてを参考
として引用し、本明細書に組み入れた米国仮出願番号第６０／１４７，２７９号
（デジャンハード（Degenhardt）ら、１９９９年８月５日出願）；米国仮出願番
号第６０／１４７，３１３号（デジャンハード（Degenhardt）ら、１９９９年８
月５日出願）；米国仮出願番号第６０／１４７，２８０号（デジャンハード（De
genhardt）ら、１９９９年８月５日出願）；米国仮出願番号第６０／１４７，２
７８号（デジャンハード（Degenhardt）ら、１９９９年８月５日出願）；及び米
国仮出願番号第６０／１４７，２７６号（アイコフ（Eickhoff）ら、１９９９年
８月５日出願）に記載される物質のような、ＦＫ５０６類似体である。

【０１４８】 別の好適な任意の発毛刺激剤の種類は、硫化セレン、ケトコナゾール、トリク
ロカーボン、トリクロサン、ジンクピリチオン、イトラコナゾール、アジア酸（
asiatic acid）、ヒノキチオール、ミピロシン、及びヨーロッパ公開特許ＥＰＡ
第０，６８０，７４５号（参考として引用資本明細書に組み入れる）に記載され
る物質、クリナサイシン塩酸塩、過酸化ベンゾイル、過酸化ベンジル、及びミノ
サイクリンのような抗菌物質である。

【０１４９】 抗炎症性物質も更に本発明の組成物に任意の発毛刺激剤として組み入れ得る。
好適な抗炎症剤の例として、ヒドロコルチゾン、モメタゾンフロエート（mometa
sone furoate）、及びプレドニゾロンのような糖質コルチコイド、米国特許第５
，７５６，０９２号に記載されるようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤又はリポキ
シゲナーゼ阻害剤を含めた非ステロイド性抗炎症剤、及びヨーロッパ公開特許Ｅ
ＰＡ第０，７７０，３９９号（１９９７年５月２日発行）、ＰＣＴ公開特許ＷＯ
９４／０６４３４（１９９４年３月３１日発行）、及びフランス特許ＦＲ第２，
２６８，５２３号（１９７５年１１月２１日発行）に記載されるベンジダミン、
サリチル酸、及びそれらの化合物が挙げられ、それらのすべてを参考として引用
し本明細書に組み入れる。

【０１５０】 別の好適な任意の発毛刺激剤の種類は、甲状腺ホルモン及び誘導体及びそれら
の類似体である。本発明への使用に好適な甲状腺ホルモンの例として、トリヨー
ドサイロニン（triiodothyrionine）を含み得る。本発明への使用に好適な甲状
腺ホルモン類似体の例として、米国仮出願番号第６０／１３６，９９６号（チャ
ン（Zhang）ら、１９９９年６月１日出願）、米国仮出願番号第６０／１３７，
０２４号（チャン（Zhang）ら、１９９９年６月１日出願）、米国仮出願番号第
６０／１３７，０２２号（チャン（Zhang）ら、１９９９年６月１日出願）、米
国仮出願番号第６０／１３７，０２３号（チャン（Zhang）ら、１９９９年６月
１日出願）、米国仮出願番号第６０／１３７，０５２号（ヤングクイスト（Youn
gquist）ら、１９９９年６月１日出願）、米国仮出願番号第６０／１３７，０６
３号（ヤングクイスト（Youngquist）ら、１９９９年６月１日出願）、及び米国
仮出願番号第６０／１３６，９５８号（ヤングクイスト（Youngquist）ら、１９
９９年６月１日出願）に記載されるそれらが含まれる。

【０１５１】 プロスタグランジン作用物質又はプロスタグランジン拮抗物質は更に、本発明
の組成物中の任意の発毛刺激剤として使用され得る。好適なプロスタグランジン
作用物質又はプロスタグランジン拮抗物質の例としては、ラタノプロスト及びＰ
ＣＴ公開特許ＷＯ９８／３３４９７（ジョンソン（Johnstone）、１９９８年８
月６日発行）、ＰＣＴ公開特許ＷＯ９５／１１００３（ストジャンシャンツ（St
jernschantz）、１９９５年４月２７日発行）、日本特許ＪＰ第９７１０００号
（ウエノ）、及び日本特許ＪＰ第９６−１３４２４２（ナカムラ）に記載される
物質が挙げられる。 本発明に使用する任意の発毛刺激剤の別の種類は、レチノイドである。好適な
レチノイドには、イソトレチノイン、アシトレチン、及びタザロテンが含まれ得
る。

【０１５２】 本発明に使用するその他の種類の任意の発毛刺激剤は、例えば、米国特許出願
番号第０９／３５３，４０８号（「発毛の調節方法（Method for Regulating Ha
ir Growth”）」、ブラッドベリー（Bradbury）ら、１９９９年７月１５日出願
）、米国特許出願番号第０９／３５３，４０９号（「発毛の調節のためのトリテ
ルペンを含有する組成物（Compositions Which Contain Triterpenes for Ｒegu
lating Hair Growth）」、ブラッドベリー（Bradbury）ら、１９９９年７月１５
日出願）に開示される物質のようなトリテルペンであり、それぞれの特許を参考
として引用し、それらのすべてを本明細書に組み入れる。

【０１５３】 本明細書において使用される任意の発毛刺激剤のその他の種類には、フラビノ
イド（flavinoids）、アスコマイシンの誘導体及び類似体、次亜塩素酸ジフェン
ヒドラミンのようなヒスタミン拮抗物質、その他のオレアノール酸のようなトリ
テルペン及び米国特許第５，５２９，７６９号、日本特許ＪＰ第１００１７４３
１号、ＰＣＴ公開特許ＷＯ９５／３５１０３号、米国特許第５，４６８，８８８
号、日本特許ＪＰ第０９０６７２５３号、ＰＣＴ公開特許ＷＯ９２／０９２６２
号、日本特許ＪＰ第６２０９３２１５号、米国特許第５，６３１，２８２号、米
国特許第５，６７９，７０５号、日本特許ＪＰ第０８１９３０９４号に記載され
るような物質、ヨーロッパ特許ＥＰ第０，５５８，５０９号（ボンテ（Bonte）
ら、１９９３年９月８日発行）及びＰＣＴ公開特許ＷＯ９７／０１３４６号（ボ
ンテ（Bonte）ら、１９９７年１月１６日発行）（いずれも参考として引用し、
それらのすべてを本明細書に組み入れる）に記載される物質のようなサポニン、
米国特許第５，０１５，４７０号（１９９１年５月１４日発行）、米国特許第５
，３００，２８４号（１９９４年４月５日発行）、及び米国特許第５，１８５，
３２５号（１９９３年２月９日発行）（それらのすべてを参考として引用し、そ
れらのすべてを本明細書に組み入れる）に記載されるようなプロテオグリカナー
ゼ阻害剤又はグリコサミノグリカナーゼ阻害剤、エストロゲンの作用物質及び拮
抗物質、シュードテリン、サイトカイン、及び増殖因子促進剤、インターロイキ
ン１阻害剤、インターロイキン６阻害剤、インターロイキン１０阻害剤、及び腫
瘍壊死因子阻害剤のような類似体又は阻害剤、ビタミンＤ類似体のようなビタミ
ン及び副甲状腺ホルモン拮抗物質、ビタミンＢ１２類似体、及びパンテノール、
インターフロン（interfuron）の作用物質及び拮抗物質、米国特許第５，５５０
，１５８号に記載される物質のようなヒドロキシ酸、ベンゾフェノン、及びフェ
ニトインのようなヒダントイン抗痙攣薬が含まれる。

【０１５４】 更にその他の発毛刺激剤については、例えば、日本特許ＪＰ第０９−１５７，
１３９号ツジ（Tsuji）ら、１９９７年６月１７日発行）；ヨーロッパ特許ＥＰ
０２７７４５５Ａ１（ミラボー（Mirabeau）、１９８８年８月１０日発行）；Ｐ
ＣＴ公開特許ＷＯ９７／０５８８７（Cabo Solerら、１９９７年２月２０日発行
）；ＰＣＴ公開特許ＷＯ９２／１６１８６（ボンテ（Bonte）ら、１９９２年３
月１３日発行）；日本特許ＪＰ第６２−９３２１５号（オカザキら、１９８７年
４月２８日発行）；米国特許第４，９８７，１５０号（クロノ（Kurono）ら、１
９９１年１月２２日発行）；日本特許ＪＰ第２９０号（オオバら、１９９２年１
０月１５日発行）；日本特許ＪＰ第０５−２８６，８３５号（タナカら、１９９
３年１１月２日発行）、フランス特許ＦＲ第２，７２３，３１３号（グレフ（Gr
eff）、１９９４年８月２日発行）、米国特許第５，０１５，４７０号（ギブソ
ン（Gibson）、１９９１年５月１４日発行）、米国特許第５，５５９，０９２号
（１９９６年９月２４日発行）、米国特許第５，５３６，７５１号（１９９６年
７月１６日発行）、米国特許第５，７１４，５１５号（１９９８年２月３日発行
）、ヨーロッパ公開特許ＥＰＡ第０，３１９，９９１号（１９８９年６月１４日
発行）、ヨーロッパ公開特許ＥＰＡ第０，３５７，６３０号（１９８８年１０月
６日発行）、ヨーロッパ公開特許ＥＰＡ第０，５７３，２５３号（１９９３年１
２月８日発行）、日本特許ＪＰ第６１−２６００１０号（１９８６年１１月１８
日発行）、米国特許第５，７７２，９９０号（１９９８年６月３０日発行）、米
国特許第５，０５３，４１０号（１９９１年１０月１日発行）、及び米国特許第
４，７６１，４０１号（１９８８年８月２日発行）に詳細に記載されており、そ
れらのすべてを参考として引用し、本明細書に組み入れる。

【０１５５】 本発明の組成物に使用し得る浸透エンハンサーの非限定的な例として、例えば
、２−メチルプロパン−２−オル、プロパン−２−オル、エチル−２−ヒドロキ
シプロパノエート、ヘキサン−２、５−ジオール、ＰＯＥ（２）エチルエーテル
、ジ（２−ヒドロキシプロピル）エーテル、ペンタン−２，４−ジオール、アセ
トン、ＰＯＥ（２）メチルエーテル、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−ヒドロ
キシオクタン酸、プロパン−１−オル、１，４−ジオキサン、テトラハイドロフ
ラン、ブタン−１，４−ジオール、プロピレングリコールジペラルゴネート、ポ
リオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、オクチルアルコール、オレイルア
ルコールのＰＯＥエステル、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、アジピ
ン酸ジオクチル、アジピン酸ジカプリル、アジピン酸ジイソプロピル、ジ−イソ
プロピルセバケート、ジブチルセバケート、ジエチルセバケート、ジメチルセバ
ケート、ジオクチルセバケート、ジブチルスベレート、ジオクチルアゼレート、
ジベンジルセバケート、フタル酸ジブチル、ジブチルアゼレート、エチルミリス
テート、ジメチルアゼレート、ブチルミリステート、ジブチルスクシネート、ジ
デシルフタレート、デシルオレエート、エチルカプロエート、エチルサリチラー
ト、イソ−プロピルパルミテート、エチルラウレート、２−エチル−ヘキシルペ
ラルゴネート、イソ−プロピルイソステアレート、ブチルラウレート、ベンジル
ベンゾエート、ブチルベンゾエート、ヘキシルラウレート、エチルカプレート、
エチルカプリレート、ブチルステアレート、ベンジルサリチラート、２−ヒドロ
キシプロパン酸、２−ヒドロキシオクタン酸、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、１−
メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、１、５−ジメチル−２
−ピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、ホスフィンオキシド、糖エステル
、テトラヒドロフルフラルアルコール、尿素、ジエチル−ｍ−トルアミド、及び
、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンが挙げられる。

【０１５６】 前述のすべてにおいて、当然、本発明の化合物は単体又は混合物として投与す
ることができ、その組成物は更に適応症にふさわしいその他の薬剤又は溶媒を含
み得る。

【０１５７】組成物の実施例 次の組成物及び方法の実施例は本発明を限定しないが、当業者が本発明の化合
物、組成物、及び方法を準備し、使用する場合の手引きを提供する。各実施例に
おいて、すでに述べたもの以外の本発明の化合物は、その実施例の置換体であっ
て、同様の結果を示す。

【０１５８】

【表１６】

【０１５９】 慢性関節リウマチを有する６０ｋｇ（１３２ ｌｂｓ）のヒト女性の被験者を
本発明の方法で治療する。具体的には、上記組成物を１日に３錠、２年間、経口
投与する。

【０１６０】

【表１７】

【０１６１】実施例Ｃ 本発明による局所適用の組成物は、ドートン（Dowton）ら著「カプセルに封入
されたシクロスポリンＡの局所送達におけるリポソーム組成物の影響：Ｉ．無毛
マウスの皮膚を使用したイン・ビトロ試験（Influence of Liposomal Compositi
on on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A：I． An in vitro St
udy Using Hairless Mouse Skin）、Ｓ．Ｔ．Ｐファーマ・サイエンス（S.T.P.
Pharma Sciences）、３巻、４０４〜４０７頁（１９９３年）に従って作成し、
シクロスポリンＡの代りに実施例４の化合物を使用し、及び非イオン系リポソー
ム処方にはノバソーム（Novasome）１を使用した。 男性型禿頭症を有するヒト男性被験者を上記組成物で治療する。具体的には、上
記組成物を６週間、被験者の局所に適用する。

【０１６２】実施例Ｄ 本発明によるシャンプーは、次のような構成で作られる：

【０１６３】

【表１８】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/437 Ａ６１Ｋ 31/437 ４Ｃ０８３ 31/445 31/445 ４Ｃ０８６ 31/47 31/47 ４Ｃ２０４ 31/472 31/472 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 9/00 9/00 9/10 9/10 11/06 11/06 17/14 17/14 25/00 25/00 27/02 27/02 31/04 31/04 31/10 31/10 37/08 37/08 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 209/42 Ｃ０７Ｄ 209/42 209/44 209/44 211/60 211/60 215/48 215/48 217/26 217/26 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｅ (71)出願人 ＯＮＥ ＰＲＯＣＴＥＲ ＆ ＧＡＮＢＬ Ｅ ＰＬＡＺＡ，ＣＩＮＣＩＮＮＡＴＩ， ＯＨＩＯ，ＵＮＩＴＥＤ ＳＴＡＴＥＳ ＯＦ ＡＭＥＲＩＣＡ (72)発明者 デーゲンハート，チャールズ レイモンド アメリカ合衆国オハイオ州、シンシナチ、 ウェリングウッド、コート 20555 (72)発明者 アイコフ，デイヴィッド ジョセフ アメリカ合衆国ケンタッキー州、エッジウ ッド、ガーデン、ウェイ 505 Ｆターム(参考） 4C031 MA01 MA07 4C034 AN01 AN03 4C054 AA02 CC04 DD38 EE38 FF01 4C065 AA05 BB06 CC01 DD03 EE02 HH08 KK01 PP03 4C069 AA18 AA20 4C083 AB332 AC072 AC102 AC122 AC172 AC392 AC512 AC562 AC642 AC692 AC712 AC782 AC851 AC852 AD152 AD212 AD222 CC37 CC38 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC10 BC13 BC21 BC29 BC30 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA33 ZA36 ZA59 ZA66 ZA89 ZA92 ZB08 ZB11 ZB13 ZB33 ZB35 ZB37 ZB38 ZC35 ZC37 ZC75 4C204 BB01 CB03 CB04 DB26 EB02 FB20

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 化合物が、次の構造： 【化１】 及び、薬理学的に許容可能な塩、水和物、及び生物学的加水分解の可能なアミド
   、エステル、並びにそれらのイミドであり、 式中： （a）Ｖがヘテロ原子であり、その際そのヘテロ原子が窒素であり； （b）Ｒ₁は、少なくとも３個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、ヘテロ
   アルキル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリー
   ル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、及びヘ
   テロアリールアルケニルからなる群から選択され； （c）Ｚは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、及びＰ（（Ｏ）ＯＫ）からなる
   群から選択される１つ又はそれ以上のその他のヘテロ原子を任意に含有する、飽
   和又は不飽和の４員、５員、６員、７員、８員、又は９員の複素環であり； （d）Ｋは、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル
   、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
   ロアリールアルキル、アリールアルケニル、及びヘテロアリールアルケニルから
   なる群から選択され； （e）Ｗは、存在しないか、又は、水素、及び低級アルキルからなる群から選択
   され； （f）Ａは、存在しないか、又は、アルキルからなる群から選択され； （g）Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）、Ｎ、Ｏ、及びＳか
   らなる群から選択され、その際： （ｉ）ＸがＣ（Ｏ）であれば、Ｒ₃は存在せず、且つＹはＮ、Ｏ、及びＳか
   らなる群から選択され； （ｉｉ）ＸがＰ（Ｏ）であれば、Ｒ₃は存在せず、且つＹはＮ及びＯからな
   る群から選択され； （ｉｉｉ）ＸがＮであれば、Ｒ₃は水素、アルキル、及びアリールアルキル
   から選択され、ＹはＣ（Ｏ）及びＰ（Ｏ）からなる群から選択され、且つＲ₂は
   存在せず； （ｉｖ）ＸがＯであれば、Ｒ₃は存在せず、ＹはＣ（Ｏ）及びＰ（Ｏ）から
   なる群から選択され、且つＲ₂は存在せず、；そして （ｖ）ＸがＳであれば、Ｒ₃は存在せず、ＹはＣ（Ｏ）、且つＲ₂は存在せず
   ； （h）Ｒ₂及びＲ₃はそれぞれ独立して、存在しないか、又は、水素、アルキル、
   及びアリールアルキルからなる群から選択され； （I）Ｒ₄はアルキルであり； （j）Ｒ₅及びＲ₆はそれぞれ独立して、存在しないか、又は、水素、少なくとも
   ３個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケ
   ニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、
   ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、及びヘテロアリールアルケニル
   からなる群から選択され、又はその際Ｒ₅及びＲ₆はともに結合して炭素環又は複
   素環を形成し；その際少なくともＲ₅又はＲ₆の１つが存在するか、又は水素では
   なく；そしてその際、Ａが存在せず、且つＲ₇及びＲ₈がともに結合して５員又は
   ６員の芳香族炭素環を形成してＺに融合すれば、Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆は、ともに
   結合して置換又は非置換のテトラヒドロナフタレン成分を形成することはなく； （k）Ｒ₇、Ｒ₈、及びＲ₉、及びＲ₁₀はそれぞれ独立して、存在しないか、又は、
   水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロアル
   キル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールア
   ルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ハロ、シアノ、ヒド
   ロキシ、オキソ、イミノ、−Ｒ₁₄ＳＲ₁₅、−Ｒ₁₄Ｓ（Ｏ₂）Ｒ₁₅、−Ｒ₁₄Ｓ（Ｏ
   ）Ｒ₁₅、−Ｒ₁₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₅、−Ｒ₁₄Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−Ｒ₁₄Ｃ（Ｏ）ＯＲ ₁₅ 、−Ｒ₁₄ＯＲ₁₅、−Ｒ₁₄ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−Ｒ₁₄Ｐ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−Ｒ₁₄Ｐ（
   Ｏ）ＯＲ₁₅Ｒ₁₆、及びスピロ成分からなる群から選択され、その際Ｒ₇及びＲ₈は
   任意にともに結合して芳香族又は飽和の炭素環又は複素環を形成しすることがで
   き、その環はＺに融合し；その際Ａが存在せずＸがＣ（Ｏ）であれば、少なくと
   もＲ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、及びＲ₁₀のうちの１つが存在し、又は水素ではなく； （l）Ｒ₁₄、及びＲ₁₅は、それぞれ独立して、存在しないか、又は、水素、アル
   キル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテ
   ロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ア
   リールアルケニル、及びヘテロアリールアルケニルからなる群から選択され；そ
   して、 （ｍ）Ｒ₁₆は、水素及びアルキルからなる群から選択される； ことを特徴とする化合物。
2. 【請求項２】 Ｚが、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）₂からなる群か
   ら選択される１つ又はそれ以上のその他のヘテロ原子を任意に含有する、５員、
   ６員、又は７員の複素環であり、且つその際Ｗが水素である請求項１に記載の化
   合物。
3. 【請求項３】 Ｚが、５員の複素環である先行する請求項のいずれかに記載
   の化合物。
4. 【請求項４】 Ｚが、６員の複素環である請求項１又は２のいずれかに記載
   の化合物。
5. 【請求項５】 Ａが存在せず、ＸがＣ（Ｏ）であり、ＹがＮであり、且つＲ ₂ が水素である先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₈、Ｒ₉、及びＲ₁₀は、それぞれ独立して、存在しないか、
   又は、水素から選択される先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ₇及びＲ₈が、ともに結合して５員、６員、又は７員の炭素
   環又は複素環の芳香環を形成してＺと融合する請求項１、２、３、４又は５のい
   れかに記載の化合物。
8. 【請求項８】 先行する請求項のいずれかに記載の化合物及び薬理学的に許
   容可能なキャリアより特徴づけられる組成物。
9. 【請求項９】 先行する請求項のいずれかに記載の組成物を哺乳動物に適用
   することを特徴とする脱毛症の治療方法。
10. 【請求項１０】 先行する請求項のいずれかに記載の組成物を哺乳動物に適
    用することを特徴とする多剤耐性を治療又は予防する方法。