JP2002518382A - Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonin agonists - Google Patents

Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonin agonists

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JP2002518382A
JP2002518382A JP2000554713A JP2000554713A JP2002518382A JP 2002518382 A JP2002518382 A JP 2002518382A JP 2000554713 A JP2000554713 A JP 2000554713A JP 2000554713 A JP2000554713 A JP 2000554713A JP 2002518382 A JP2002518382 A JP 2002518382A
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cyclohexylmethyl
alkenyl
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ウェイン・イベレット・チャイルダーズ
マイケル・ジェラード・ケリー
イベット・ラトコ・パーマー
エドワード・ジェイムズ・ポドレズニー
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アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
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    • C07D319/161,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Abstract

(57)【要約】 【化1】 本発明は、不安、うつ病、失認および前立腺癌の治療に有用でありうる5-HT1A作動薬および拮抗薬としての活性を有する化合物に関する。有用な化合物は、式(I)[式中、Xは(1)、(2)および(3)からなる群から選択される;nは整数1〜5から選択される;R1は所望により置換されていてもよいC6-C10アリールまたは単環式もしくは二環式のヘテロアリール(ただし、ヘテロアリールはチアジアゾールではない);R2はHおよびC1-C6アルキルからなる群から選択される;R3はH、COR5、COOR5およびCONR56からなる群から選択される;R4、R5およびR6は上記と同意義]で示される化合物、その光学異性体またはその医薬上許容される塩である。 (57) [Summary] The present invention relates to compounds having activity as 5-HT 1A agonists and antagonists that may be useful in treating anxiety, depression, agnosia and prostate cancer. Useful compounds of formula (I) [wherein, X is (1), (2) and (3) is selected from the group consisting of; n is selected from an integer 1 to 5; R 1 is optionally Optionally substituted C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl, where heteroaryl is not thiadiazole; R 2 is selected from the group consisting of H and C 1 -C 6 alkyl R 3 is selected from the group consisting of H, COR 5 , COOR 5 and CONR 5 R 6 ; R 4 , R 5 and R 6 are as defined above], an optical isomer thereof or It is a pharmaceutically acceptable salt.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 (背景技術) 5-HT1A受容体における選択的な部分作動薬活性を有する化合物は、有効な
不安緩解薬として、市場での存在を確立している(ブスピロン、ブスパール(Busp
arR)、米国特許第3,717,634号)。5-HT1A作動薬および拮抗薬は、いくつかの
疾患、例えば、不安、うつ病、精神分裂病、アルツハイマー病などの神経変性疾
患から生じる失認、悪心および嘔吐などの治療、ならびに前立腺癌の治療に用途
を見出しうる(最近の文献としては、ケイ・ラスムッセン(K. Rasmussen)および
ヴィー・ピー・ロッコ(V.P. Rocco)、リースント・プログレス・イン・セロトニ
ン(5-HT)1A・レセプター・モジュレーターズ(Recent Progress in Serotonin
(5-HT)1A Receptor Modulators)、アニュアル・レポーツ・イン・メディシナル
・ケミストリー(Annual Reports in Medicinal Chemistry)中、Vol.30、ジェイ
・エイ・ブリストル(J.A. Bristol)編、pp.1-9(1995)を参照)。
BACKGROUND OF THE INVENTION Compounds with selective partial agonist activity at the 5-HT 1A receptor have established a market presence as effective anxiolytics (Buspirone, Buspar).
ar R ), U.S. Patent No. 3,717,634). 5-HT 1A agonists and antagonists are useful in the treatment of several diseases, such as agnosia, nausea and vomiting resulting from anxiety, depression, schizophrenia, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, and in prostate cancer Therapeutic uses may be found (recent literature includes K. Rasmussen and VP Rocco, Reston-Progress in Serotonin (5-HT) 1A Receptor Modulators (Recent Progress in Serotonin
(5-HT) 1A Receptor Modulators), Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 30, JA Bristol, pp. 1-9 (1995 )).

【0002】 (発明の開示) 本発明によれば、5-HT1A作動薬および拮抗薬としての活性を有する一群の
新規な化合物(それらの鏡像異性体を含む)が提供される。本発明の化合物は、一
般式:
DISCLOSURE OF THE INVENTION According to the present invention, there is provided a group of novel compounds (including their enantiomers) having activity as 5-HT 1A agonists and antagonists. The compounds of the present invention have the general formula:

【0003】[0003]

【化9】 Embedded image

【0004】 [式中、 Xは、[Where X is:

【0005】[0005]

【化10】 Embedded image

【0006】 からなる群から選択される; nは、整数1〜5から選択される; R1は、所望により、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、CO2H、-CO2-
1-C6アルキル、-CN、-NO2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-
6アルキニル、C1-C6ペルハロアルキル、OR4およびC1-C6ペルハロアルコ
キシで置換されてもよい、C6-C10アリールまたは単環式もしくは二環式のヘテ
ロアリール(ただし、ヘテロアリールはチアジアゾールではない); R2は、HおよびC1-C6アルキルからなる群から選択される; R3は、H、COR5、COOR5およびCONR56からなる群から選択され
る; R4は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C6-
10アリール、単環式もしくは二環式のヘテロアリール、C7-C14アラルキル、
および単環式もしくは二環式のヘテロアラルキルからなる群から選択される(こ
こで、アリールまたはヘテロアリール基は、所望により、F、Cl、Br、I、
CN、-NH2、-NO2、-OH、アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキ
ニル、C1-C6ペルハロアルキル、C1-C6アルコキシおよびC1-C6ペルハロア
ルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていて
もよい); R5およびR6は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキ
ニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6シクロアルケニル、アダマンチルおよび
ノルアダマンチルからなる群から独立して選択されるか、あるいはR5およびR6 は、介在する窒素原子と一緒になって、アザシクロ5〜7員環(所望により、O
、SまたはNR4から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい)を形成
していてもよい] で示される化合物、その光学異性体およびその医薬上許容される塩である。
N is selected from the integers 1 to 5; R 1 is optionally F, Cl, Br, I, —OH, —NH 2 , CO 2 H, − CO 2-
C 1 -C 6 alkyl, -CN, -NO 2, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -
C 6 alkynyl, C 1 -C 6 perhaloalkyl, OR 4 and C 1 -C 6 perhaloalkoxy may be substituted by alkoxy, C 6 -C 10 aryl or a monocyclic or bicyclic heteroaryl (provided that Heteroaryl is not a thiadiazole); R 2 is selected from the group consisting of H and C 1 -C 6 alkyl; R 3 is selected from the group consisting of H, COR 5 , COOR 5 and CONR 5 R 6 R 4 is H, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 6-
C 10 aryl, monocyclic or bicyclic heteroaryl, C 7 -C 14 aralkyl,
And a monocyclic or bicyclic heteroaralkyl, wherein the aryl or heteroaryl group is optionally F, Cl, Br, I,
CN, -NH 2, -NO 2, -OH, alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 perhaloalkyl alkyl, C 1 -C 6 alkoxy and C 1 -C 6 per R 5 and R 6 may be H, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, which may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of haloalkoxy. , C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 2 -C 6 cycloalkenyl, adamantyl and noradamantyl, or R 5 and R 6 are intervening Together with the nitrogen atom, a 5- to 7-membered azacyclo ring (optionally O
, S or NR 4 ) may be included), optical isomers and pharmaceutically acceptable salts thereof.

【0007】 C6-C10アリールという用語は、フェニルおよびナフチルを包含する。単環式
のヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ
原子を有する5〜6員のヘテロアリール基、例えば、ピリジン、ピロール、チオ
フェン、フラン、イミダゾール、オキサゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラ
ジン、チアゾール、オキサチアゾールなどを意味する。二環式のヘテロアリール
としては、単環式の5〜6員のヘテロアリール基に縮合したフェニル、または別
の5〜6員のヘテロアリール基に縮合した5〜6員のヘテロアリール基、例えば
、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベ
ンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ナフチリジン、イミダゾピリジンなどが
挙げられるが、これらに限定されない。C7-C14アラルキルという用語は、フェ
ニルまたはナフチル基を置換基として有するC1-C4アルキル基を意味し、ヘテ
ロアラルキルという用語は、上記と同意義の単環式または二環式のヘテロアリー
ル基を置換基として有するC1-C4アルキル基を意味する。
The term C 6 -C 10 aryl includes phenyl and naphthyl. Monocyclic heteroaryl is a 5-6 membered heteroaryl group having 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, for example, pyridine, pyrrole, thiophene, furan, imidazole, Oxazole, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, thiazole, oxathiazole and the like are meant. Bicyclic heteroaryl includes phenyl fused to a monocyclic 5-6 membered heteroaryl group, or 5-6 membered heteroaryl group fused to another 5-6 membered heteroaryl group, for example, , Indole, quinoline, isoquinoline, benzofuran, benzodioxane, benzothiophene, benzimidazole, naphthyridine, imidazopyridine, and the like. The term C 7 -C 14 aralkyl refers to a C 1 -C 4 alkyl group having a phenyl or naphthyl group as a substituent, and the term heteroaralkyl is a monocyclic or bicyclic heterocycle as defined above. It means a C 1 -C 4 alkyl group having an aryl group as a substituent.

【0008】 本発明化合物の光学異性体は、有機合成分野の当業者に公知の従来法を用いて
、選択的に合成または分離することができる。
The optical isomers of the compounds of the present invention can be selectively synthesized or separated using conventional methods known to those skilled in the art of organic synthesis.

【0009】 本発明化合物の医薬上許容される塩としては、本発明化合物と医薬上許容され
る有機酸または無機酸とから形成される従来の酸付加塩が挙げられる。酸付加塩
としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、
ショウノウスルホン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、
グリセロールリン酸塩、リン酸塩、ヘミ硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ
酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩およびトシラートなどが挙げられるが、これらに限定されない。また、
塩基性窒素を含有する基は、ハロゲン化低級アルキル、硫酸ジアルキル、臭化ラ
ウリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロ
ゲン化アラルキルといった薬剤で四級化されていもよい。
The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include the conventional acid addition salts formed from the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable organic or inorganic acids. Acid addition salts include acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, citrate, camphorate,
Camphor sulfonate, dodecyl sulfate, ethane sulfonate, fumarate,
Glycerol phosphate, phosphate, hemisulfate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, lactate, maleate, methanesulfonate, nicotinate, oxalate, pamoic acid Salt, pectinate, pivalate, propionate, succinate,
But not limited to tartrate and tosylate. Also,
Groups containing a basic nitrogen may be quaternized with agents such as lower alkyl halides, dialkyl sulfates, long chain halides such as lauryl bromide, aralkyl halides such as benzyl bromide and phenethyl bromide.

【0010】 R2およびR3のうち少なくとも一方が水素である化合物は、窒素原子がt-ブ
トキシカルボニル基(BOC)で保護されているシクロアルキルアラニンから出発
して、4工程で合成される(スキーム1)。この物質は、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド(DCC)を用いて、適当に置換されたアリールヘテロ環(ここで、Xは
CH、N、または隣接する炭素原子の方に二重結合を有する炭素)にカップリン
グさせて、化合物1を得る。酸性条件下でBOC基を除去した後、ボラン錯体を
用いて還元して、最終生成物から2番目の中間体2を得る。引き続いて、2を適
当な酸塩化物でアシル化して、化合物3を得る。これは、許容される塩として単
離される。
A compound in which at least one of R 2 and R 3 is hydrogen is synthesized in four steps starting from a cycloalkylalanine in which a nitrogen atom is protected by a t-butoxycarbonyl group (BOC) ( Scheme 1). This material can be coupled to an appropriately substituted aryl heterocycle (where X is CH, N, or a carbon with a double bond toward an adjacent carbon atom) using dicyclohexylcarbodiimide (DCC). Thus, compound 1 is obtained. After removal of the BOC group under acidic conditions, reduction with a borane complex gives the second intermediate 2 from the final product. Subsequent acylation of 2 with the appropriate acid chloride provides compound 3. It is isolated as an acceptable salt.

【0011】[0011]

【化11】 Embedded image

【0012】 R2およびR3の両方が水素以外である化合物は、2つの一般的な方法を用いて
調製される。BOCで保護したアミド1を水素化リチウムアルミニウム(LAH)
で還元して、メチルアミン4を1工程で得る(スキーム2)。引き続いて、適当な
酸塩化物を用いてアシル化して、N-メチルアミド5を得る。
Compounds where both R 2 and R 3 are other than hydrogen are prepared using two general methods. Amide 1 protected with BOC is converted to lithium aluminum hydride (LAH)
To give methylamine 4 in one step (Scheme 2). Subsequent acylation with the appropriate acid chloride gives N-methylamide 5.

【0013】[0013]

【化12】 Embedded image

【0014】 あるいは、中間体2をアシル化した後、ボラン・ジメチルスルフィドなどの適
当な還元剤で還元して、アルキルアミン6を得る。次いで、これは、最終的なア
シル化生成物7に変換することができる(スキーム3)。
Alternatively, after the intermediate 2 is acylated, it is reduced with a suitable reducing agent such as borane dimethyl sulfide to obtain the alkylamine 6. This can then be converted to the final acylation product 7 (Scheme 3).

【0015】[0015]

【化13】 Embedded image

【0016】 カルバミン酸エステルおよび尿素類は、中間体アミン2、4および6から、適
当なイソシアネートで処理することにより、あるいは該アミンをクロロギ酸トリ
クロロメチルまたはトリホスゲンなどのホスゲン同等物と反応させた後、適当な
アルコールまたはアミンで処理することにより、調製することができる。他の合
成法は、有機合成分野の当業者に明らかである。
The carbamates and ureas can be prepared from the intermediate amines 2, 4 and 6 by treatment with a suitable isocyanate or after reacting the amine with a phosgene equivalent such as trichloromethyl chloroformate or triphosgene. By treating with an appropriate alcohol or amine. Other synthetic methods will be apparent to those skilled in the art of organic synthesis.

【0017】 本発明の化合物は、市販の化学薬品または標準的な文献記載の方法に従って容
易に調製される化学薬品を用いて、化学分野の当業者に公知の従来法で調製され
る。下記の実施例は、単なる例示を目的として含められており、この開示内容に
いかなる限定を加えるものではない。
The compounds of the present invention are prepared by conventional methods known to those skilled in the chemical arts using commercially available chemicals or chemicals readily prepared according to standard literature methods. The following examples are included for illustrative purposes only and do not limit this disclosure in any way.

【0018】 実施例1 シクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[4-(2-メ
トキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミド 0℃で、ジクロロメタン10mL中における{(1R)-1-シクロヘキシルメチ
ル-2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン0.31g
(0.94ミリモル)およびトリエチルアミン0.26mL(1.87ミリモル)の溶
液に、ジクロロメタン4mL中におけるシクロヘキサンカルボン酸塩化物0.1
5g(1.03ミリモル)を滴下した。反応混合物を窒素下、0℃で1時間攪拌し
た後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHC
3水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製
した後、エタノール性HClで表題化合物の二塩酸塩に変換して、0.41g(8
5%)をベージュ色の固形物として得た。融点121〜131℃;MS(+)ES
I m/z=442(M+H)+。 元素分析の結果(C274332・2HClとして): 計算値:C,63.02;H,8.81;N,8.17 実測値:C,63.56;H,9.27;N,8.07。
Example 1 Cyclohexanecarboxylic acid {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] ethyl} amide At 0 ° C., {(1R) ) -1-Cyclohexylmethyl-2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] ethyl} amine 0.31 g
(0.94 mmol) and 0.26 mL (1.87 mmol) of triethylamine in 0.1 mL of cyclohexanecarboxylic acid chloride in 4 mL of dichloromethane.
5 g (1.03 mmol) were added dropwise. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. under nitrogen for 1 hour, then concentrated on a rotary evaporator, diluted with ethyl acetate,
Washed with aqueous O 3 and brine. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate,
Filter and concentrate on a rotary evaporator to give the crude product. This was purified by flash chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol) and then converted to the dihydrochloride of the title compound with ethanolic HCl to give 0.41 g (8
5%) as a beige solid. 121-131 ° C; MS (+) ES
Im / z = 442 (M + H) <+> . Elemental analysis (as C 27 H 43 N 3 O 2 · 2HCl): Calculated: C, 63.02; H, 8.81 ; N, 8.17 Found: C, 63.56; H, 9 .27; N, 8.07.

【0019】 実施例2 1-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[
4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミド 0℃で、ジクロロメタン10mL中における{(1R)-1-シクロヘキシルメチ
ル-2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン0.30g
(0.91ミリモル)およびトリエチルアミン0.25mL(1.74ミリモル)の溶
液に、ジクロロメタン4mL中における1-メチルシクロヘキサンカルボン酸塩
化物0.16g(1.00ミリモル)を滴下した。反応混合物を窒素下、0℃で1時
間攪拌した後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和
NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。これ
をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール
)で精製した後、エタノール性HClで表題化合物の塩酸塩・水和物に変換して
、明るい黄色の固形物0.30g(63%)を得た。融点119〜121℃;MS(
+)ESI m/z=456(M+H)+。 元素分析の結果(C284532・HCl・H2Oとして): 計算値:C,65.92;H,9.48;N,8.24 実測値:C,65.85;H,9.26;N,7.67。
Example 2 1-methylcyclohexanecarboxylic acid {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [
4- (2-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl] ethyl} amide At 0 ° C., {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazine-1-yl) in 10 mL of dichloromethane. 0.33 g of [yl] ethyl} amine
(0.91 mmol) and 0.25 mL (1.74 mmol) of triethylamine were added dropwise 0.16 g (1.00 mmol) of 1-methylcyclohexanecarboxylic acid chloride in 4 mL of dichloromethane. The reaction mixture was stirred under nitrogen at 0 ° C. for 1 hour, then concentrated on a rotary evaporator, diluted with ethyl acetate, and washed with saturated aqueous NaHCO 3 and brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated on a rotary evaporator to obtain a crude product. This was flash chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol
) And then converted to the hydrochloride hydrate of the title compound with ethanolic HCl to give 0.30 g (63%) of a light yellow solid. Melting point 119-121 ° C; MS (
+) ESI m / z = 456 (M + H) + . Elemental analysis results (as C 28 H 45 N 3 O 2 .HCl.H 2 O): Calculated: C, 65.92; H, 9.48; N, 8.24 Found: C, 65.85 H, 9.26; N, 7.67.

【0020】 実施例3 シクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[4-(2-メ
トキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル}メチルアミド 0℃で、ジクロロメタン10mL中における{(1R)-1-シクロヘキシルメチ
ル-2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル}メチルアミン0.
30g(0.87ミリモル)およびトリエチルアミン0.25mL(1.74ミリモル
)の溶液に、ジクロロメタン4mL中におけるシクロヘキサンカルボン酸塩化物
0.19g(1.31ミリモル)を滴下した。反応混合物を窒素下、室温で一晩攪拌
した後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaH
CO3水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。これをシリ
カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精
製した後、エタノール性HClで二塩酸塩に変換して、表題化合物0.41g(8
9%)を白色の固形物として得た。融点222〜224℃;MS(+)ESI m/
z=456(M+H)+。 元素分析の結果(C274332・2HClとして): 計算値:C,63.62;H,8.96;N,7.95 実測値:C,63.11;H,8.81;N,7.97。
Example 3 Cyclohexanecarboxylate {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] ethyl} methylamide {(1R) in 10 mL of dichloromethane at 0 ° C. ) -1-Cyclohexylmethyl-2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] ethyl} methylamine
30 g (0.87 mmol) and 0.25 mL (1.74 mmol) triethylamine
)), 0.19 g (1.31 mmol) of cyclohexanecarboxylic acid chloride in 4 mL of dichloromethane was added dropwise. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature under nitrogen, then concentrated on a rotary evaporator, diluted with ethyl acetate and saturated NaH
Washed with aqueous CO 3 and brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated on a rotary evaporator to obtain a crude product. This was purified by flash chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol) and then converted to the dihydrochloride with ethanolic HCl to give 0.41 g of the title compound (8.
9%) as a white solid. Melting point 222-224 ° C; MS (+) ESI m /
z = 456 (M + H) + . Elemental analysis (as C 27 H 43 N 3 O 2 · 2HCl): Calculated: C, 63.62; H, 8.96 ; N, 7.95 Found: C, 63.11; H, 8 .81; N, 7.97.

【0021】 実施例4 1-メチル-シクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[
4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル}メチルアミド 0℃で、ジクロロメタン10mL中における{(1R)-1-シクロヘキシルメチ
ル-2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル}メチルアミン0.
30g(0.87ミリモル)およびトリエチルアミン0.25mL(1.74ミリモル
)の溶液に、ジクロロメタン4mL中における1-メチルシクロヘキサンカルボン
酸塩化物0.21g(1.31ミリモル)を滴下した。反応混合物を窒素下、室温で
一晩攪拌した後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽
和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。こ
れをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノー
ル)で精製した後、エタノール性HClで表題化合物の二塩酸塩に変換して、白
色の固形物0.41g(86%)を得た。融点208〜210℃;MS(+)ESI
m/z=470(M+H)+。 元素分析の結果(C294732・2HClとして): 計算値:C,64.19;H,9.10;N,7.74 実測値:C,63.89;H,9.03;N,7.93。
Example 4 1-Methyl-cyclohexanecarboxylic acid {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [
4- (2-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl] ethyl} methylamide At 0 ° C., {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazine-1-yl) in 10 mL of dichloromethane. Yl] ethyl} methylamine
30 g (0.87 mmol) and 0.25 mL (1.74 mmol) triethylamine
)), 0.21 g (1.31 mmol) of 1-methylcyclohexanecarboxylic acid chloride in 4 mL of dichloromethane was added dropwise. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature under nitrogen, then concentrated on a rotary evaporator, diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous NaHCO 3 and brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated on a rotary evaporator to obtain a crude product. This was purified by flash chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol) and then converted to the dihydrochloride of the title compound with ethanolic HCl to give 0.41 g (86%) of a white solid. 208-210 ° C; MS (+) ESI
m / z = 470 (M + H) + . Elemental analysis (as C 29 H 47 N 3 O 2 · 2HCl): Calculated: C, 64.19; H, 9.10 ; N, 7.74 Found: C, 63.89; H, 9 .03; N, 7.93.

【0022】 実施例5 シクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[4-(2,3-
ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}メチル
アミド 0℃で、ジクロロメタン10mL中における{(1R)-1-シクロヘキシルメチ
ル-2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)ピペラジン-1-
イル]エチル}メチルアミン0.7g(1.87ミリモル)およびトリエチルアミン0
.5mL(3.7ミリモル)の溶液に、ジクロロメタン中におけるシクロヘキサンカ
ルボン酸塩化物0.27g(1.87ミリモル)を滴下した。反応混合物を窒素下、
室温で一晩攪拌した後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルで希釈
し、H2Oおよび食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後
、エタノール性HClで表題化合物の塩酸塩・半水和物に変換して、0.82g(
91%)を白色の固形物として得た。融点147〜148℃;MS(+)ESI m
/z=484(M+H)+。 元素分析の結果(C294533・HCl・0.5H2Oとして): 計算値:C,65.82;H,8.95;N,7.94 実測値:C,65.90;H,9.04;N,7.98。
Example 5 Cyclohexanecarboxylic acid {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (2,3-
Dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazin-1-yl] ethyl} methylamide {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (2,3-) in 0 mL of dichloromethane in 10 mL of dichloromethane. Dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazine-1-
0.7 g (1.87 mmol) of [yl] ethyl} methylamine and 0% of triethylamine
To a solution of 0.5 mL (3.7 mmol) was added dropwise 0.27 g (1.87 mmol) of cyclohexanecarboxylic acid chloride in dichloromethane. The reaction mixture is placed under nitrogen,
After stirring overnight at room temperature, concentrated on a rotary evaporator and diluted with ethyl acetate, washed with H 2 O and brine. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate,
Filter and concentrate on a rotary evaporator to give the crude product. This was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane) and then converted to the hydrochloride / hemihydrate of the title compound with ethanolic HCl to give 0.82 g (
91%) as a white solid. 147-148 ° C; MS (+) ESI m
/ z = 484 (M + H) + . Elemental analysis (as C 29 H 45 N 3 O 3 · HCl · 0.5H 2 O): Calculated: C, 65.82; H, 8.95 ; N, 7.94 Found: C, 65 .90; H, 9.04; N, 7.98.

【0023】 実施例6 1-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[
4-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)ピペラジン-1-イル]エ
チル}メチルアミド 0℃で、ジクロロメタン10mL中における{(1R)-1-シクロヘキシルメチ
ル-2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)ピペラジン-1-
イル]エチル}メチルアミン0.7g(1.87ミリモル)およびトリエチルアミン0
.5mL(3.7ミリモル)の溶液に、ジクロロメタン中における1-メチルシクロ
ヘキサンカルボン酸塩化物0.3g(1.87ミリモル)を滴下した。反応混合物を
窒素下、室温で一晩攪拌した後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチ
ルで希釈し、H2Oおよび食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。これ
をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精
製し、エタノール性HClで表題化合物の塩酸塩に変換して、表題化合物0.8
5g(91%)を白色の固形物として得た。融点219〜220℃;MS(+)ES
I m/z=498(M+H)+。 元素分析の結果(C304733・HClとして): 計算値:C,67.45;H,9.06;N,7.87 実測値:C,67.04;H,9.17;N,7.88。
Example 6 1-methylcyclohexanecarboxylic acid {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [
4- (2,3-Dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazin-1-yl] ethyl} methylamide {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [ 4- (2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazine-1-
0.7 g (1.87 mmol) of [yl] ethyl} methylamine and 0% of triethylamine
To a solution of 0.5 mL (3.7 mmol) 0.3 g (1.87 mmol) of 1-methylcyclohexanecarboxylic acid chloride in dichloromethane was added dropwise. The reaction mixture under nitrogen, was stirred at room temperature overnight, concentrated on a rotary evaporator and diluted with ethyl acetate, washed with H 2 O and brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated on a rotary evaporator to obtain a crude product. This was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane) and converted to the hydrochloride of the title compound with ethanolic HCl to give the title compound, 0.8.
5 g (91%) were obtained as a white solid. 219-220 ° C; MS (+) ES
Im / z = 498 (M + H) <+> . Elemental analysis (as C 30 H 47 N 3 O 3 · HCl): Calculated: C, 67.45; H, 9.06 ; N, 7.87 Found: C, 67.04; H, 9 .17; N, 7.88.

【0024】 実施例7 シクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[4-(1H-
インドール-4-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}メチルアミド 0℃で、ジクロロメタン10mL中における{(1R)-1-シクロヘキシルメチ
ル-2-[4-(1H-インドール-4-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}メチルアミ
ン0.6g(1.69ミリモル)およびトリエチルアミン0.5mL(3.7ミリモル)
の溶液に、ジクロロメタン中におけるシクロヘキサンカルボン酸塩化物0.25
g(1.69ミリモル)を滴下した。反応混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した後
、ロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、H2Oおよび食塩
水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエ
バポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲル上でのフラッシュ
クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、エタノール性HClで表
題化合物の塩酸塩・0.3水和物に変換して、0.68g(87%)を白色の固形物
として得た。融点>260℃;MS(+)ESI m/z=465(M+H)+。 元素分析の結果(C29444O・HCl・0.3H2Oとして): 計算値:C,68.76;H,9.07;N,11.06 実測値:C,68.52;H,9.15;N,11.18。
Example 7 Cyclohexanecarboxylic acid {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (1H-
Indole-4-yl) piperazin-1-yl] ethyl} methylamide At 0 ° C., {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (1H-indol-4-yl) piperazine-1 in 10 mL of dichloromethane. 0.6 g (1.69 mmol) of -yl] ethyl} methylamine and 0.5 mL (3.7 mmol) of triethylamine
To a solution of cyclohexanecarboxylic acid chloride 0.25 in dichloromethane.
g (1.69 mmol) were added dropwise. The reaction mixture under nitrogen, was stirred at room temperature overnight, concentrated on a rotary evaporator and diluted with ethyl acetate, washed with H 2 O and brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated on a rotary evaporator to obtain a crude product. This was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane) and converted to the hydrochloride 0.3 hydrate of the title compound with ethanolic HCl to give 0.68 g (87%) of a white solid. Obtained as a solid. Mp> 260 ° C .; MS (+) ESI m / z = 465 (M + H) + . Elemental analysis (as C 29 H 44 N 4 O · HCl · 0.3H 2 O): Calculated: C, 68.76; H, 9.07 ; N, 11.06 Found: C, 68. 52; H, 9.15; N, 11.18.

【0025】 実施例8 1-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[
4-(1H-インドール-4-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}メチルアミド 0℃で、ジクロロメタン10mL中における{(1R)-1-シクロヘキシルメチ
ル-2-[4-(1H-インドール-4-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}メチルアミ
ン0.6g(1.69ミリモル)およびトリエチルアミン0.5mL(3.7ミリモル)
の溶液に、ジクロロメタン中における1-メチルシクロヘキサンカルボン酸塩化
物0.27g(1.69ミリモル)を滴下した。反応混合物を窒素下、室温で一晩攪
拌した後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、H2Oお
よび食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロー
タリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、エタノール性H
Clで表題化合物の塩酸塩に変換して、0.7g(87%)を白色の固形物として
得た。融点253〜254℃;MS(+)ESI m/z=479(M+H)+。 元素分析の結果(C30464O・HClとして): 計算値:C,69.94;H,9.20;N,10.88 実測値:C,69.68;H,9.21;N,10.89。
Example 8 1-Methylcyclohexanecarboxylic acid {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [
4- (1H-Indol-4-yl) piperazin-1-yl] ethyl} methylamide At 0 ° C., {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (1H-indole-4-yl) in 10 mL of dichloromethane. 0.6 g (1.69 mmol) of yl) piperazin-1-yl] ethyl} methylamine and 0.5 mL (3.7 mmol) of triethylamine
0.27 g (1.69 mmol) of 1-methylcyclohexanecarboxylic acid chloride in dichloromethane was added dropwise to the solution of. The reaction mixture under nitrogen, was stirred at room temperature overnight, concentrated on a rotary evaporator and diluted with ethyl acetate, washed with H 2 O and brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated on a rotary evaporator to obtain a crude product. This was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane) and ethanolic H
Conversion to the hydrochloride salt of the title compound with Cl yielded 0.7 g (87%) as a white solid. MS (+) ESI m / z = 479 (M + H) <+> . Elemental analysis (as C 30 H 46 N 4 O · HCl): Calculated: C, 69.94; H, 9.20 ; N, 10.88 Found: C, 69.68; H, 9 . 21; N, 10.89.

【0026】 実施例9 N-{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラ
ジン-1-イル]エチル}ホルミアミド 氷酢酸2.10mL(23.6ミリモル)およびギ酸1.23mL(32.1ミリモ
ル)の混合物を60℃で4時間攪拌して、混合無水物を形成した。得られた溶液
を窒素下、無水テトラヒドロフラン35mL中における{(1R)-1-シクロヘキ
シルメチル-2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン
1.18g(3.56ミリモル)の氷冷溶液に徐々に加えた。反応混合物を窒素下、
室温で一晩攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液60mLに徐々に注ぎ込み、1
0分間攪拌した。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合せた
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで
濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ
ィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、エタノール性HClで表題化合物
の塩酸塩・1.5水和物に変換して、白色の固形物1.03g(80%)を得た。融
点157〜159℃;MS(+)ESI m/z=360(M+H)+。 元素分析の結果(C213332・HCl・1.5H2Oとして): 計算値:C,59.62;H,8.81;N,9.93 実測値:C,59.54;H,8.63;N,9.33。
Example 9 N-{(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] ethyl} formamid 2.10 mL (23.6 mmol) glacial acetic acid and A mixture of 1.23 mL (32.1 mmol) of formic acid was stirred at 60 ° C. for 4 hours to form a mixed anhydride. The resulting solution was treated with 1.18 g (3.56) of {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] ethyl} amine in 35 mL of anhydrous tetrahydrofuran under nitrogen. Mmol) was slowly added. The reaction mixture is placed under nitrogen,
After stirring overnight at room temperature, slowly pour into 60 mL of saturated aqueous NaHCO 3 and add 1
Stirred for 0 minutes. The layers were separated and the aqueous layer was extracted twice more with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated on a rotary evaporator to give a crude product. This was purified by flash chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol) and converted to the hydrochloride 1.5 hydrate of the title compound with ethanolic HCl to give 1.03 g (80%) of a white solid. I got MP 157-159 [deg.] C; MS (+) ESI m / z = 360 (M + H) <+> . Elemental analysis results (as C 21 H 33 N 3 O 2 .HCl 1.5 H 2 O): Calculated: C, 59.62; H, 8.81; N, 9.93 Found: C, 59 .54; H, 8.63; N, 9.33.

【0027】 実施例10 シクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[4-(2-メ
トキシフェニル)ピペリジン-1-イル]エチル}アミド 水1mL中における炭酸カリウム0.076g(0.54ミリモル)の溶液に、ジ
クロロメタン10mL中における{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[4-(2
-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]エチル}アミン0.18g(0.54ミリ
モル)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃に冷却し、シクロヘキサンカルボ
ン酸塩化物0.076mL(0.54ミリモル)を加えた。反応物を0℃で一晩攪拌
した後、水5mLおよびジクロロメタン20mLで希釈し、層を分離した。水層
をジクロロメタンでさらに3回抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。こ
れをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノー
ル)で精製し、イソプロパノール性HClで表題化合物の塩酸塩・水和物に変換
して、白色の固形物0.177g(68%)を得た。融点100〜103℃;MS(
+)ESI m/z=441(M+H)+。 元素分析の結果(C284422・HCl・H2Oとして): 計算値:C,67.91;H,9.56;N,5.66 実測値:C,68.15;H,9.57;N,5.59。
Example 10 Cyclohexanecarboxylic acid {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (2-methoxyphenyl) piperidin-1-yl] ethyl} amide Potassium carbonate 0.076 g (0 (54 mmol) in a solution of {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (2
A solution of 0.18 g (0.54 mmol) of -methoxyphenyl) piperidin-1-yl] ethyl} amine was added. The resulting mixture was cooled to 0 ° C. and 0.076 mL (0.54 mmol) of cyclohexanecarboxylic acid chloride was added. After stirring the reaction at 0 ° C. overnight, it was diluted with 5 mL of water and 20 mL of dichloromethane and the layers were separated. The aqueous layer was extracted three more times with dichloromethane. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated on a rotary evaporator to give a crude product. This was purified by flash chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol) and converted to the hydrochloride hydrate of the title compound with isopropanolic HCl to give 0.177 g (68%) of a white solid. . Melting point 100-103 ° C; MS (
+) ESI m / z = 441 (M + H) + . Elemental analysis (as C 28 H 44 N 2 O 2 · HCl · H 2 O): Calculated: C, 67.91; H, 9.56 ; N, 5.66 Found: C, 68.15 H, 9.57; N, 5.59.

【0028】 実施例11 1-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[
4-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]エチル}アミド 水1mL中における炭酸カリウム0.076g(0.54ミリモル)の溶液に、ジ
クロロメタン10mL中における{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[4-(2
-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]エチル}アミン0.18g(0.54ミリ
モル)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃に冷却し、1-メチルシクロヘキサ
ンカルボニルクロリド0.085g(0.54ミリモル)を加えた。反応物を0℃で
一晩攪拌した後、水5mLおよびジクロロメタン20mLで希釈し、層を分離し
た。水層をジクロロメタンでさらに3回抽出し、合せた有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得
た。これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メ
タノール)で精製し、イソプロパノール性HClで表題化合物の塩酸塩・0.75
水和物に変換して、0.35g(55%)を白色の固形物として得た。融点208
〜210℃;MS(+)ESI m/z=455(M+H)+。 元素分析の結果(C284422・HCl・0.75H2Oとして): 計算値:C,69.01;H,9.69;N,5.55 実測値:C,69.03;H,9.60;N,5.45。
Example 11 1-methylcyclohexanecarboxylic acid {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [
4- (2-Methoxyphenyl) piperidin-1-yl] ethyl} amide To a solution of 0.076 g (0.54 mmol) of potassium carbonate in 1 mL of water was added {(1R) -1-cyclohexylmethyl- 2- [4- (2
A solution of 0.18 g (0.54 mmol) of -methoxyphenyl) piperidin-1-yl] ethyl} amine was added. The resulting mixture was cooled to 0 ° C. and 0.085 g (0.54 mmol) of 1-methylcyclohexanecarbonyl chloride was added. After stirring the reaction at 0 ° C. overnight, it was diluted with 5 mL of water and 20 mL of dichloromethane and the layers were separated. The aqueous layer was extracted three more times with dichloromethane, and the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated on a rotary evaporator to give a crude product. This is purified by flash chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol) and hydrochloride of the title compound in isopropanolic HCl 0.75.
Conversion to the hydrate gave 0.35 g (55%) as a white solid. Melting point 208
210210 ° C .; MS (+) ESI m / z = 455 (M + H) + . Elemental analysis results (as C 28 H 44 N 2 O 2 .HCl.0.75 H 2 O): Calculated: C, 69.01; H, 9.69; N, 5.55 Found: C, 69 .03; H, 9.60; N, 5.45.

【0029】 実施例12 シクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[4-(2-メ
トキシフェニル)ピペリジン-1-イル]エチル}メチルアミド 水1mL中における炭酸カリウム0.080g(0.58ミリモル)の溶液に、ジ
クロロメタン10mL中における{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[4-(2
-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]エチル}メチルアミン0.20g(0.5
8ミリモル)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃に冷却し、シクロヘキサン
カルボン酸塩化物0.090g(0.58ミリモル)を加えた。反応物を0℃で一晩
攪拌した後、水5mLおよびジクロロメタン20mLで希釈し、層を分離した。
水層をジクロロメタンでさらに3回抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た
。これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタ
ノール)で精製し、イソプロパノール性HClで表題化合物の塩酸塩・0.75水
和物に変換して、0.195g(69%)を白色の固形物として得た。融点135
〜137℃;MS(+)ESI m/z=455(M+H)+。 元素分析の結果(C294622・HCl・0.75H2Oとして): 計算値:C,69.01;H,9.69;N,5.55 実測値:C,69.07;H,9.52;N,5.19。
Example 12 Cyclohexanecarboxylic acid {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (2-methoxyphenyl) piperidin-1-yl] ethyl} methylamide 0.050 g of potassium carbonate in 1 mL of water .58 mmol) in a solution of {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (2
-Methoxyphenyl) piperidin-1-yl] ethyl} methylamine 0.20 g (0.5
(8 mmol). The resulting mixture was cooled to 0 ° C. and 0.090 g (0.58 mmol) of cyclohexanecarboxylic acid chloride was added. After stirring the reaction at 0 ° C. overnight, it was diluted with 5 mL of water and 20 mL of dichloromethane and the layers were separated.
The aqueous layer was extracted three more times with dichloromethane. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated on a rotary evaporator to give a crude product. This was purified by flash chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol) and converted to the hydrochloride 0.75 hydrate of the title compound with isopropanolic HCl to give 0.195 g (69%) of a white solid. Obtained as a product. Melting point 135
-137 [deg.] C; MS (+) ESI m / z = 455 (M + H) <+> . Elemental analysis (as C 29 H 46 N 2 O 2 · HCl · 0.75H 2 O): Calculated: C, 69.01; H, 9.69 ; N, 5.55 Found: C, 69 H, 9.52; N, 5.19.

【0030】 実施例13 1-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[
4-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]エチル}メチルアミド 水1mL中における炭酸カリウム0.08g(0.58ミリモル)の溶液に、ジク
ロロメタン10mL中における{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[4-(2-
メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]エチル}メチルアミン0.18g(0.58
ミリモル)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃に冷却し、1-メチルシクロヘ
キサンカルボン酸塩化物0.093g(0.58ミリモル)を加えた。反応物を0℃
で一晩攪拌した後、水5mLおよびジクロロメタン20mLで希釈し、層を分離
した。水層をジクロロメタンでさらに3回抽出し、合せた有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を
得た。これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/
メタノール)で精製し、イソプロパノール性HClで表題化合物の塩酸塩・0.7
5水和物に変換して、白色の固形物0.220g(75%)を得た。融点169〜
171℃;MS(+)ESI m/z=469(M+H)+。 元素分析の結果(C304822・HCl・0.75H2Oとして): 計算値:C,69.52;H,9.82;N,5.40 実測値:C,69.44;H,9.61;N,4.94。
Example 13 1-methylcyclohexanecarboxylic acid {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [
4- (2-Methoxyphenyl) piperidin-1-yl] ethyl} methylamide To a solution of 0.08 g (0.58 mmol) of potassium carbonate in 1 mL of water was added {(1R) -1-cyclohexylmethyl- 2- [4- (2-
Methoxyphenyl) piperidin-1-yl] ethyl} methylamine 0.18 g (0.58
Mmol) was added. The resulting mixture was cooled to 0 ° C. and 0.093 g (0.58 mmol) of 1-methylcyclohexanecarboxylic acid chloride was added. Reaction at 0 ° C
And then diluted with 5 mL of water and 20 mL of dichloromethane, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted three more times with dichloromethane, and the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated on a rotary evaporator to give a crude product. This was flash chromatographed on silica gel (dichloromethane /
Methanol) and hydrochloride of the title compound in isopropanolic HCl.
Conversion to the pentahydrate afforded 0.220 g (75%) of a white solid. Melting point 169-
171 [deg.] C; MS (+) ESI m / z = 469 (M + H) <+> . Elemental analysis (as C 30 H 48 N 2 O 2 · HCl · 0.75H 2 O): Calculated: C, 69.52; H, 9.82 ; N, 5.40 Found: C, 69 .44; H, 9.61; N, 4.94.

【0031】 実施例14 N-{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペリ
ジン-1-イル]エチル}-2,2-ジメチルプロピオンアミド 水1mL中における炭酸カリウム0.076g(0.54ミリモル)の溶液に、ジ
クロロメタン10mL中における{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[4-(2
-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]エチル}アミン0.18g(0.54ミリ
モル)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃に冷却し、塩化トリメチルアセチ
ル0.066g(0.54ミリモル)を加えた。反応物を0℃で一晩攪拌した後、水
5mLおよびジクロロメタン20mLで希釈し、層を分離した。水層をジクロロ
メタンでさらに3回抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製
し、イソプロパノール性HClで表題化合物の塩酸塩・0.75水和物に変換し
て、白色の固形物0.137g(56%)を得た。融点97〜99℃;MS(+)E
SI m/z=415(M+H)+。 元素分析の結果(C264222・HCl・0.75H2Oとして): 計算値:C,67.22;H,9.65;N,6.02 実測値:C,66.91;H,9.68;N,5.90。
Example 14 N-{(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (2-methoxyphenyl) piperidin-1-yl] ethyl} -2,2-dimethylpropionamide Carbonic acid in 1 mL of water A solution of 0.076 g (0.54 mmol) of potassium was added to {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (2
A solution of 0.18 g (0.54 mmol) of -methoxyphenyl) piperidin-1-yl] ethyl} amine was added. The resulting mixture was cooled to 0 ° C. and 0.066 g (0.54 mmol) of trimethylacetyl chloride was added. After stirring the reaction at 0 ° C. overnight, it was diluted with 5 mL of water and 20 mL of dichloromethane and the layers were separated. The aqueous layer was extracted three more times with dichloromethane. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate,
Filter and concentrate on a rotary evaporator to give the crude product. This was purified by flash chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol) and converted to the hydrochloride 0.75 hydrate of the title compound with isopropanolic HCl to give 0.137 g (56%) of a white solid. I got 97-99 ° C; MS (+) E
SI m / z = 415 (M + H) + . Elemental analysis (as C 26 H 42 N 2 O 2 · HCl · 0.75H 2 O): Calculated: C, 67.22; H, 9.65 ; N, 6.02 Found: C, 66 .91; H, 9.68; N, 5.90.

【0032】 実施例15 N-{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペリ
ジン-1-イル]エチル}-2,2,N-トリメチルプロピオンアミド 水1mL中における炭酸カリウム0.08g(0.58ミリモル)の溶液に、ジク
ロロメタン10mL中における{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[4-(2-
メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]エチル}メチルアミン0.20g(0.58
ミリモル)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃に冷却し、塩化トリメチルア
セチル0.075g(0.62ミリモル)を加えた。反応物を0℃で一晩攪拌した後
、水5mLおよびジクロロメタン20mLで希釈し、層を分離した。水層をジク
ロロメタンでさらに3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。これを
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)
で精製し、イソプロパノール性HClで表題化合物の塩酸塩・0.25水和物に
変換して、白色の固形物0.157g(58%)を得た。融点233〜236℃;
MS(+)ESI m/z=429(M+H)+。 元素分析の結果(C274422・HCl・0.25H2Oとして): 計算値:C,69.05;H,9.77;N,5.97 実測値:C,69.28;H,9.96;N,5.90。
Example 15 N-{(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (2-methoxyphenyl) piperidin-1-yl] ethyl} -2,2, N-trimethylpropionamide in 1 mL of water To a solution of 0.08 g (0.58 mmol) of potassium carbonate in 10 mL of dichloromethane was added {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (2-
Methoxyphenyl) piperidin-1-yl] ethyl} methylamine 0.20 g (0.58
Mmol) was added. The resulting mixture was cooled to 0 ° C. and 0.075 g (0.62 mmol) of trimethylacetyl chloride was added. After stirring the reaction at 0 ° C. overnight, it was diluted with 5 mL of water and 20 mL of dichloromethane and the layers were separated. The aqueous layer was extracted three more times with dichloromethane. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated on a rotary evaporator to give a crude product. This is flash chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol)
And converted to the hydrochloride salt of the title compound in 0.25 hydrate with isopropanolic HCl to give 0.157 g (58%) of a white solid. Melting point 233-236 ° C;
MS (+) ESI m / z = 429 (M + H) <+> . Elemental analysis (as C 27 H 44 N 2 O 2 · HCl · 0.25H 2 O): Calculated: C, 69.05; H, 9.77 ; N, 5.97 Found: C, 69 .28; H, 9.96; N, 5.90.

【0033】 実施例16 1-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[
4-(2-メトキシフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]エチル}ア
ミド 0℃で、ジクロロメタン10mL中における{(1R)-1-シクロヘキシルメチ
ル-2-[4-(2-メトキシフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]エ
チル}アミン0.25g(0.76ミリモル)およびトリエチルアミン0.21mL(
1.52ミリモル)の溶液に、ジクロロメタン4mL中における1-メチルシクロ
ヘキサンカルボン酸塩化物0.13g(0.84ミリモル)を滴下した。反応混合物
を窒素下、0℃で1時間攪拌した後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸
エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、
粗生成物を得た。これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ジク
ロロメタン/メタノール)で精製した後、エタノール性HClで表題化合物の塩酸
塩・半水和物に変換して、黄色の固形物0.15g(41%)を得た。融点93〜
95℃;MS(+)ESI m/z=453(M+H)+。 元素分析の結果(C294422・HCl・0.5H2Oとして): 計算値:C,69.92;H,9.31;N,5.62 実測値:C,69.92;H,9.03;N,5.23。
Example 16 1-methylcyclohexanecarboxylic acid {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [
4- (2-Methoxyphenyl) -3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl] ethyl} amide At 0 ° C., {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- ( 0.25 g (0.76 mmol) of 2-methoxyphenyl) -3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl] ethyl} amine and 0.21 mL of triethylamine (
(1.52 mmol) was added dropwise 0.13 g (0.84 mmol) of 1-methylcyclohexanecarboxylic acid chloride in 4 mL of dichloromethane. The reaction mixture was stirred under nitrogen at 0 ° C. for 1 hour, then concentrated on a rotary evaporator, diluted with ethyl acetate, and washed with saturated aqueous NaHCO 3 and brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated on a rotary evaporator,
A crude product was obtained. This was purified by flash chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol) and then converted to the hydrochloride hemihydrate of the title compound with ethanolic HCl to give 0.15 g (41%) of a yellow solid. Obtained. Melting point 93-
95 [deg.] C; MS (+) ESI m / z = 453 (M + H) <+> . Elemental analysis (as C 29 H 44 N 2 O 2 · HCl · 0.5H 2 O): Calculated: C, 69.92; H, 9.31 ; N, 5.62 Found: C, 69 .92; H, 9.03; N, 5.23.

【0034】 薬理学 セロトニン5-HT1A受容体に対する親和性は、ジェイ・ダンロップ(J. Dunlo
p)、ワイ・チャン(Y. Zhang)、ディー・スミス(D. Smith)およびエル・シェクタ
ー(L. Schechter)により報告された方法[ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・フ
ァーマコロジー(Eur. J. Pharmacol.)に提出;ジェイ・ズゴンビック(J. Zgombi
ck)らにより報告された方法[ノーニン-シュミーデベルグズ・アーカイブズ・オ
ブ・ファーマコロジー(Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.),354,226-236
(1996)]の変法]に従って、試験化合物が、ヒト5-HT1A受容体で安定にトラ
ンスフェクトされたCHO細胞において、[3H]8-OH-DPATを受容体複合
体のその結合部位から置換する能力をアッセイすることにより確立した。本発明
の化合物は、表1に示すように、5-HT1A受容体に対する高い親和性を示した
Pharmacology The affinity for the serotonin 5-HT 1A receptor was determined by J. Dunlo
p), a method reported by Y. Zhang, D. Smith and L. Schechter [Eur. J. Pharmacol. ); J. Zgombi
ck) et al. [Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 354, 226-236]
(1996)], the test compound binds [ 3 H] 8-OH-DPAT to its binding site of the receptor complex in CHO cells stably transfected with the human 5-HT 1A receptor. Was established by assaying the ability to displace. As shown in Table 1, the compounds of the present invention exhibited high affinity for the 5-HT 1A receptor.

【0035】[0035]

【表1】 [Table 1]

【0036】 本発明化合物の一部は、5-HT1A部分作動薬活性を示した。かかる活性は、
ラザレノ(Lazareno)およびバーズオール(Birdall)により報告された方法[ブリ
ティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Br. J. Pharmacol.),109,11
20(1993)]の変法に従って、試験化合物が、ヒト5-HT1A受容体で安定にトラ
ンスフェクトされたCHO細胞において、5-HT1A受容体-Gタンパク質複合体
に対する[35S]-GTPγSの結合を刺激する能力により評価される。このアッ
セイにおいて作動薬活性を示した本発明の選択された化合物を表1に示す。
Some of the compounds of the present invention exhibited 5-HT 1A partial agonist activity. Such activity is
The method reported by Lazareno and Birdall [Brother J. Pharmacol., 109, 11
20 (1993)], the test compound was expressed in CHO cells stably transfected with the human 5-HT 1A receptor against [ 35 S] -GTP against the 5-HT 1A receptor-G protein complex. It is assessed by its ability to stimulate the binding of gamma S. Selected compounds of the invention that showed agonist activity in this assay are shown in Table 1.

【0037】 本発明化合物の一部は、5-HT1A拮抗薬活性を示した。かかる活性は、ジェ
イ・ダンロップ(J. Dunlop)、ワイ・チャン(Y. Zhang)、ディー・スミス(D. Smi
th)およびエル・シェクター(L. Schechter)により報告された方法[ヨーロピア
ン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Eur. J. Pharmacol.)に提出;ジェイ
・ズゴンビック(J. Zgombick)らにより報告された方法[ノーニン-シュミーデベ
ルグズ・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー(Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol.),354,226-236(1996)]の変法]を用いて、試験化合物が、ヒト5-
HT1A受容体で安定にトランスフェクトされたCHO細胞において、ホルスコリ
ンに刺激されたcAMP代謝回転を阻害する能力により測定される。このアッセ
イにおいて5-HT1A拮抗薬活性を示した本発明の選択された化合物を表1に示
す。
Some of the compounds of the present invention exhibited 5-HT 1A antagonist activity. Such activities have been demonstrated by J. Dunlop, Y. Zhang, D. Smi
th) and the method reported by L. Schechter [submitted to the European Journal of Pharmacology (Eur. J. Pharmacol.); the method reported by J. Zgombick et al. [Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol.), 354, 226-236 (1996)].
It is measured by the ability to inhibit forskolin-stimulated cAMP turnover in CHO cells stably transfected with the HT 1A receptor. Selected compounds of the present invention that showed 5-HT 1A antagonist activity in this assay are shown in Table 1.

【0038】 医薬組成物 適用可能な固形担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤
、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる1種または
それ以上の物質あるいはカプセル化材料を挙げることができる。散剤の場合、担
体は細かく粉砕された固形物であり、やはり細かく粉砕された有効成分と混合さ
れる。錠剤の場合、有効成分は必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合
され、所望の形状および寸法に圧縮成形される。粉剤および錠剤は、好ましくは
99%までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、リン酸カ
ルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デ
ンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、イオン交換樹脂などが
挙げられる。
Pharmaceutical Composition As an applicable solid carrier, it also acts as a flavoring agent, lubricant, solubilizer, suspending agent, filler, flow agent, compression aid, binder or tablet disintegrant One or more substances or encapsulating materials that can be included. In powders, the carrier is a finely divided solid, which is in turn mixed with the finely divided active component. In tablets, the active component is mixed with the carrier having the necessary compression properties in suitable proportions and compacted in the shape and size desired. Powders and tablets preferably contain up to 99% of the active ingredient. Suitable solid carriers include, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidine, low-melting wax, ion-exchange resins, and the like.

【0039】 液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を製造する
のに用いればよい。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、両者の混合物または医
薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体に溶解または懸濁すること
ができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、
懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透度調節剤などの他の
適当な医薬用添加剤を含有することができる。経口および非経口投与用の液状担
体の適当な例としては、水(特に上記のような添加剤(例えば、セルロース誘導体
、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液)を含有する)、アルコ
ール(一価アルコールおよび多価アルコール(例えば、グリコール)を含む)および
それらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油、落花生油など)が挙げられる
。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピ
ルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経口投与用の
無菌液状形態の組成物に用いられる。
Liquid carriers may be used in preparing solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs. The active ingredient of the present invention can be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable liquid carrier such as water, an organic solvent, a mixture of both, or a pharmaceutically acceptable oil or fat. Liquid carriers include solubilizers, emulsifiers, buffers, preservatives, sweeteners, flavors,
Other suitable pharmaceutical additives such as suspending agents, thickening agents, coloring agents, viscosity modifiers, stabilizers or penetrants can be included. Suitable examples of liquid carriers for oral and parenteral administration include water (particularly containing the above-mentioned additives (eg, cellulose derivatives, preferably sodium carboxymethylcellulose solution)), alcohols (monohydric alcohol and polyhydric alcohol). And polyhydric alcohols (eg, glycols) and derivatives thereof, and oils (eg, fractionated coconut oil, peanut oil, etc.). For parenteral administration, the carrier can also be an oily ester such as ethyl oleate and isopropyl myristate. Sterile liquid carriers are used in sterile liquid form compositions for parenteral administration.

【0040】 無菌の液剤または懸濁剤である液状の医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内
または皮下注射により利用することができる。無菌の液剤は、静脈内に投与する
こともできる。経口投与は、液状または固形の組成物形態のいずれであってもよ
い。
Liquid pharmaceutical compositions that are sterile solutions or suspensions can be utilized by, for example, intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. Sterile solutions can also be administered intravenously. Oral administration can be in either liquid or solid composition form.

【0041】 医薬組成物は、単位剤形(例えば、錠剤またはカプセル剤)であることが好まし
い。かかる形態では、組成物は適当量の有効成分を含有する一回量に細分されて
おり、単位剤形は包装された組成物(例えば、分包散剤、バイアル剤、アンプル
剤、充填済み注射器または液体含有小袋)とすることができる。単位剤形は、例
えば、カプセル剤または錠剤それ自体とすることもできるし、かかる組成物を適
当数だけ包装形態にしたものとすることもできる。
Preferably, the pharmaceutical composition is in a unit dosage form (eg, a tablet or capsule). In such form, the composition is subdivided into unit doses containing appropriate quantities of the active component, and the unit dosage form is a packaged composition (e.g., a divided dose, vial, ampoule, filled syringe, or filled syringe). Liquid-containing pouch). The unit dosage form can be, for example, a capsule or tablet itself, or it can be the appropriate number of such compositions in packaged form.

【0042】 特定疾患の治療に用いるべき用量は、担当の医師が主観的に決定しなければな
らない。関係する変数としては、特定疾患の状態、ならびに患者の体格、年齢お
よび応答パターンが挙げられる。
The dose to be used in the treatment of a particular disease must be subjectively determined by the attending physician. Relevant variables include the status of the particular disease, as well as the physique, age and response pattern of the patient.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 1/08 A61P 1/08 13/08 13/08 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 35/00 35/00 43/00 111 43/00 111 C07D 211/22 C07D 211/22 211/70 211/70 295/12 295/12 A 319/18 319/18 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,UG,ZW),E A(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ,BA ,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,CU, CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB,GD,G E,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS ,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK, LR,LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK,M N,MW,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU ,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM, TR,TT,UA,UG,UZ,VN,YU,ZA,Z W (72)発明者 マイケル・ジェラード・ケリー アメリカ合衆国08536ニュージャージー州 プレインズボロー、クリントン・コート19 番 (72)発明者 イベット・ラトコ・パーマー アメリカ合衆国19067ペンシルベニア州ヤ ードリー、ノース・メイン・ストリート 106番 (72)発明者 エドワード・ジェイムズ・ポドレズニー アメリカ合衆国18066ペンシルベニア州ニ ュー・トリポリ、ラビット・ラン・ロード 8196番 Fターム(参考) 4C022 KA01 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF04 4C086 AA01 AA03 BC13 BC21 BC50 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA12 ZA16 ZA71 ZB26 4C204 BB01 CB03 DB13 EB02 FB01 GB01 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 1/08 A61P 1/08 13/08 13/08 25/22 25/22 25/24 25/24 25 / 28 25/28 35/00 35/00 43/00 111 43/00 111 C07D 211/22 C07D 211/22 211/70 211/70 295/12 295/12 A 319/18 319/18 (81) designation Country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG) , CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM , HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72 Inventor Michael Gerrard Kelly United States 08536 Clinton Court 19, Plainsborough, New Jersey U.S.A. No. 06 (72) Inventor Edward James Podresny Rabbit Run Road, New Tripoli, Pennsylvania, USA 18066 No. 8196 F term (reference) 4C022 KA01 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF04 4C086 AA01 AA03 BC13 BC21 BC50 MA04 NA14 ZA ZA05 ZA12 ZA16 ZA71 ZB26 4C204 BB01 CB03 DB13 EB02 FB01 GB01

Claims (10)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項1】 式 【化1】 [式中、 Xは、 【化2】 からなる群から選択される; nは、整数1〜5から選択される; R1は、C6-C10アリールまたは原子数5〜10(このうちの1〜3個は、N、
SまたはOから独立して選択されるヘテロ原子)の単環式もしくは二環式のヘテ
ロアリール(ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、所望により、F、C
l、Br、I、-OH、-NH2、CO2H、-CO2-C1-C6アルキル、-CN、-N
2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ペル
ハロアルキル、OR4およびC1-C6ペルハロアルコキシで置換されてもよい)(た
だし、ヘテロアリールはチアジアゾールではない); R2は、HおよびC1-C6アルキルからなる群から選択される; R3は、H、COR5、COOR5およびCONR56からなる群から選択され
る; R4は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、上記
と同意義のC6-C10アリールまたは単環式もしくは二環式のヘテロアリール、C 7 -C14アラルキル、および単環式もしくは二環式のヘテロアラルキルからなる群
から選択される(ここで、アリールまたは単環式もしくは二環式のヘテロアリー
ル基は、上記と同意義であり、所望により、F、Cl、Br、I、CN、-NH2 、-NO2、-OH、アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6 ペルハロアルキル、C1-C6アルコキシおよびC1-C6ペルハロアルコキシからな
る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい); R5およびR6は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキ
ニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6シクロアルケニル、アダマンチルおよび
ノルアダマンチルからなる群から独立して選択されるか、あるいはR5およびR6 は、介在する窒素原子と一緒になって、アザシクロ5〜7員環(所望により、O
、SまたはNR4から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい)を形成
していてもよい] で示される化合物、その光学異性体またはその医薬上許容される塩。
(1) Formula (1)[Wherein X isR is selected from the group consisting of:1Is C6-CTenAryl or 5 to 10 atoms (1 to 3 of which are N,
A heterocyclic atom independently selected from S or O)
Loaryl (where the aryl or heteroaryl group is optionally F, C
1, Br, I, -OH, -NHTwo, COTwoH, -COTwo-C1-C6Alkyl, -CN, -N
OTwo, C1-C6Alkyl, CTwo-C6Alkenyl, CTwo-C6Alkynyl, C1-C6Pell
Haloalkyl, ORFourAnd C1-C6(May be substituted with perhaloalkoxy)
Provided that the heteroaryl is not a thiadiazole);TwoAre H and C1-C6Selected from the group consisting of alkyl; RThreeIs H, CORFive, COORFiveAnd CONRFiveR6Selected from the group consisting of
RFourIs H, C1-C6Alkyl, CTwo-C6Alkenyl, CTwo-C6Alkynyl, above
C equivalent to6-CTenAryl or monocyclic or bicyclic heteroaryl, C 7 -C14The group consisting of aralkyl and mono- or bicyclic heteroaralkyl
Wherein aryl or monocyclic or bicyclic heteroaryl
The group is as defined above, and if desired, F, Cl, Br, I, CN, -NHTwo , -NOTwo, -OH, alkyl, CTwo-C6Alkenyl, CTwo-C6Alkynyl, C1-C6 Perhaloalkyl, C1-C6Alkoxy and C1-C6From perhaloalkoxy
R may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected fromFiveAnd R6Is H, C1-C6Alkyl, CTwo-C6Alkenyl, CTwo-C6Archi
Nil, CThree-C6Cycloalkyl, CTwo-C6Cycloalkenyl, adamantyl and
Independently selected from the group consisting of noradamantyl, or RFiveAnd R6 Is taken together with the intervening nitrogen atom to form an azacyclo 5- to 7-membered ring (optionally O
, S or NRFour(Which may contain additional heteroatoms selected from)
Or an optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【請求項2】 式 【化3】 [式中、 Xは、 【化4】 からなる群から選択される; nは、整数1〜5から選択される; R1は、所望により、F、Cl、Br、I、CO2H、-CO2-C1-C6アルキル
、-CN、-NO2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、
1-C6ペルハロアルキル、OR4およびC1-C6ペルハロアルコキシで置換され
てもよい、C6-C10アリールまたは単環式もしくは二環式のヘテロアリール(た
だし、ヘテロアリールはチアジアゾールではない); R2は、HおよびC1-C6アルキルからなる群から選択される; R3は、H、COR5、COOR5およびCONR56からなる群から選択され
る; R4は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C6-
10アリール、単環式もしくは二環式のヘテロアリール、C7-C14アラルキル、
および単環式もしくは二環式のヘテロアラルキルからなる群から選択される(こ
こで、アリールまたはヘテロアリール基は、所望により、F、Cl、Br、I、
CN、-NO2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1 -C6ペルハロアルキル、C1-C6アルコキシおよびC1-C6ペルハロアルコキシか
らなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい); R5およびR6は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキ
ニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6シクロアルケニル、アダマンチルおよび
ノルアダマンチルからなる群から独立して選択されるか、あるいはR5およびR6 は、介在する窒素原子と一緒になって、R4から選択される置換基で4位が置換
された、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンを形成する] で示される請求項1記載の化合物、その光学異性体またはその医薬上許容される
塩。
2. The formula: [Wherein, X is N is selected from the integers 1 to 5; R 1 is optionally F, Cl, Br, I, CO 2 H, —CO 2 —C 1 -C 6 alkyl, -CN, -NO 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl,
C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl optionally substituted by C 1 -C 6 perhaloalkyl, OR 4 and C 1 -C 6 perhaloalkoxy, provided that heteroaryl is thiadiazole R 2 is selected from the group consisting of H and C 1 -C 6 alkyl; R 3 is selected from the group consisting of H, COR 5 , COOR 5 and CONR 5 R 6 ; R 4 Is H, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 6-
C 10 aryl, monocyclic or bicyclic heteroaryl, C 7 -C 14 aralkyl,
And a monocyclic or bicyclic heteroaralkyl, wherein the aryl or heteroaryl group is optionally F, Cl, Br, I,
CN, -NO 2, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 perhaloalkyl alkyl, C 1 -C 6 alkoxy and C 1 -C 6 perhaloalkoxy R 5 and R 6 may be H, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 5 -C 6 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 2 -C 6 cycloalkenyl, adamantyl and are independently selected from the group consisting of nor-adamantyl, or R 5 and R 6, a nitrogen atom intervening To form a piperidine, morpholine or piperazine substituted at the 4-position with a substituent selected from R 4 ], a compound thereof, an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt.
【請求項3】 シクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチ
ル-2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミド、 1-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[
4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミド、 シクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[4-(2-メ
トキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル}メチルアミド、 1-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[
4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル}メチルアミド、 シクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[4-(2,3-
ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}メチル
アミド、 1-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[
4-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)ピペラジン-1-イル]エ
チル}メチルアミド、 シクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[4-(1H-
インドール-4-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}メチルアミド、 1-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[
4-(1H-インドール-4-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}メチルアミド、 N-{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラ
ジン-1-イル]エチル}ホルムアミド、 シクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[4-(2-メ
トキシフェニル)ピペリジン-1-イル]エチル}アミド、 1-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[
4-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]エチル}アミド、 シクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[4-(2-メ
トキシフェニル)ピペリジン-1-イル]エチル}メチルアミド、 1-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[
4-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]エチル}メチルアミド、 N-{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペリ
ジン-1-イル]エチル}-2,2-ジメチルプロピオンアミド、 N-{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペリ
ジン-1-イル]エチル}-2,2,N-トリメチルプロピオンアミド、または、 1-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(1R)-1-シクロヘキシルメチル-2-[
4-(2-メトキシフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]エチル}ア
ミド、 である請求項1記載の化合物、その光学異性体またはその医薬上許容される塩。
3. cyclohexanecarboxylic acid {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] ethyl} amide; 1-methylcyclohexanecarboxylic acid {(1R)- 1-cyclohexylmethyl-2- [
4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] ethyl} amide, cyclohexanecarboxylic acid {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] ethyl} Methylamide, 1-methylcyclohexanecarboxylic acid {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [
4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] ethyl} methylamide, cyclohexanecarboxylic acid {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (2,3-
Dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazin-1-yl] ethyl} methylamide, 1-methylcyclohexanecarboxylic acid {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [
4- (2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazin-1-yl] ethyl} methylamide, cyclohexanecarboxylic acid {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (1H -
Indole-4-yl) piperazin-1-yl] ethyl} methylamide, 1-methylcyclohexanecarboxylic acid {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [
4- (1H-indol-4-yl) piperazin-1-yl] ethyl} methylamide, N-{(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] Ethyl} formamide, cyclohexanecarboxylic acid {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (2-methoxyphenyl) piperidin-1-yl] ethyl} amide, 1-methylcyclohexanecarboxylic acid {(1R) -1 -Cyclohexylmethyl-2- [
4- (2-methoxyphenyl) piperidin-1-yl] ethyl} amide, cyclohexanecarboxylic acid {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (2-methoxyphenyl) piperidin-1-yl] ethyl} Methylamide, 1-methylcyclohexanecarboxylic acid {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [
4- (2-methoxyphenyl) piperidin-1-yl] ethyl} methylamide, N-{(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (2-methoxyphenyl) piperidin-1-yl] ethyl}- 2,2-dimethylpropionamide, N-{(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [4- (2-methoxyphenyl) piperidin-1-yl] ethyl} -2,2, N-trimethylpropionamide, Or 1-methylcyclohexanecarboxylic acid {(1R) -1-cyclohexylmethyl-2- [
4. The compound according to claim 1, which is 4- (2-methoxyphenyl) -3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl] ethyl} amide, an optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【請求項4】 中枢神経系および体内のセロトニン5-HT1A受容体により
調節される哺乳動物の状態を治療する方法であって、かかる状態を有する哺乳動
物に、治療上有効量の式 【化5】 [式中、 Xは、 【化6】 からなる群から選択される; nは、整数1〜5から選択される; R1は、C6-C10アリールまたは原子数5〜10(このうちの1〜3個は、N、
SまたはOから独立して選択されるヘテロ原子)の単環式もしくは二環式のヘテ
ロアリール(ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、所望により、F、C
l、Br、I、-OH、-NH2、CO2H、-CO2-C1-C6アルキル、-CN、-N
2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ペル
ハロアルキル、OR4およびC1-C6ペルハロアルコキシで置換されてもよい)(た
だし、ヘテロアリールはチアジアゾールではない); R2は、HおよびC1-C6アルキルからなる群から選択される; R3は、H、COR5、COOR5およびCONR56からなる群から選択され
る; R4は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、上記
と同意義のC6-C10アリールまたは単環式もしくは二環式のヘテロアリール、C 7 -C14アラルキル、および単環式もしくは二環式のヘテロアラルキルからなる群
から選択される(ここで、アリールまたは単環式もしくは二環式のヘテロアリー
ル基は、上記と同意義であり、所望により、F、Cl、Br、I、CN、-NH2 、-NO2、-OH、アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6 ペルハロアルキル、C1-C6アルコキシおよびC1-C6ペルハロアルコキシからな
る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい); R5およびR6は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキ
ニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6シクロアルケニル、アダマンチルおよび
ノルアダマンチルからなる群から独立して選択されるか、あるいはR5およびR6 は、介在する窒素原子と一緒になって、アザシクロ5〜7員環(所望により、O
、SまたはNR4から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい)を形成
していてもよい] で示される化合物、その光学異性体またはその医薬上許容される塩を投与するこ
とからなる治療方法。
4. Serotonin 5-HT in the central nervous system and in the body1ABy receptor
A method of treating a mammalian condition that is modulated, comprising a mammal having such a condition.
In a product, a therapeutically effective amount of the formula[Wherein, X isR is selected from the group consisting of:1Is C6-CTenAryl or 5 to 10 atoms (1 to 3 of which are N,
A heterocyclic atom independently selected from S or O)
Loaryl (where the aryl or heteroaryl group is optionally F, C
1, Br, I, -OH, -NHTwo, COTwoH, -COTwo-C1-C6Alkyl, -CN, -N
OTwo, C1-C6Alkyl, CTwo-C6Alkenyl, CTwo-C6Alkynyl, C1-C6Pell
Haloalkyl, ORFourAnd C1-C6(May be substituted with perhaloalkoxy)
Provided that the heteroaryl is not a thiadiazole);TwoAre H and C1-C6Selected from the group consisting of alkyl; RThreeIs H, CORFive, COORFiveAnd CONRFiveR6Selected from the group consisting of
RFourIs H, C1-C6Alkyl, CTwo-C6Alkenyl, CTwo-C6Alkynyl, above
C equivalent to6-CTenAryl or monocyclic or bicyclic heteroaryl, C 7 -C14The group consisting of aralkyl and mono- or bicyclic heteroaralkyl
Wherein aryl or monocyclic or bicyclic heteroaryl
The group is as defined above, and if desired, F, Cl, Br, I, CN, -NHTwo , -NOTwo, -OH, alkyl, CTwo-C6Alkenyl, CTwo-C6Alkynyl, C1-C6 Perhaloalkyl, C1-C6Alkoxy and C1-C6From perhaloalkoxy
R may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected fromFiveAnd R6Is H, C1-C6Alkyl, CTwo-C6Alkenyl, CTwo-C6Archi
Nil, CThree-C6Cycloalkyl, CTwo-C6Cycloalkenyl, adamantyl and
Independently selected from the group consisting of noradamantyl, or RFiveAnd R6 Is taken together with the intervening nitrogen atom to form an azacyclo 5- to 7-membered ring (optionally O
, S or NRFour(Which may contain additional heteroatoms selected from)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
A treatment method comprising:
【請求項5】 治療される状態がうつ病である請求項4記載の方法。5. The method of claim 4, wherein the condition to be treated is depression. 【請求項6】 治療される状態が不安である請求項4記載の方法。6. The method of claim 4, wherein the condition being treated is anxiety. 【請求項7】 治療される状態がアルツハイマー病などの神経変性疾患から
生じる記憶障害および/または学習障害である請求項4記載の方法。
7. The method according to claim 4, wherein the condition to be treated is a memory disorder and / or learning disorder resulting from a neurodegenerative disease such as Alzheimer's disease.
【請求項8】 治療される状態が前立腺癌である請求項4記載の方法。8. The method of claim 4, wherein the condition to be treated is prostate cancer. 【請求項9】 治療される状態が悪心および嘔吐である請求項4記載の方法
9. The method of claim 4, wherein the condition to be treated is nausea and vomiting.
【請求項10】 医薬上許容される担体と、治療上有効量の式 【化7】 [式中、 Xは、 【化8】 からなる群から選択される; nは、整数1〜5から選択される; R1は、C6-C10アリールまたは原子数5〜10(このうちの1〜3個は、N、
SまたはOから独立して選択されるヘテロ原子)の単環式もしくは二環式のヘテ
ロアリール(ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、所望により、F、C
l、Br、I、-OH、-NH2、CO2H、-CO2-C1-C6アルキル、-CN、-N
2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ペル
ハロアルキル、OR4およびC1-C6ペルハロアルコキシで置換されてもよい)(た
だし、ヘテロアリールはチアジアゾールではない); R2は、HおよびC1-C6アルキルからなる群から選択される; R3は、H、COR5、COOR5およびCONR56からなる群から選択され
る; R4は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、上記
と同意義のC6-C10アリールまたは単環式もしくは二環式のヘテロアリール、C 7 -C14アラルキル、および単環式もしくは二環式のヘテロアラルキルからなる群
から選択される(ここで、アリールまたは単環式もしくは二環式のヘテロアリー
ル基は、上記と同意義であり、所望により、F、Cl、Br、I、CN、-NH2 、-NO2、-OH、アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6 ペルハロアルキル、C1-C6アルコキシおよびC1-C6ペルハロアルコキシからな
る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい); R5およびR6は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキ
ニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6シクロアルケニル、アダマンチルおよび
ノルアダマンチルからなる群から独立して選択されるか、あるいはR5およびR6 は、介在する窒素原子と一緒になって、アザシクロ5〜7員環(所望により、O
、SまたはNR4から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい)を形成
していてもよい] で示される化合物、その光学異性体またはその医薬上許容される塩とからなる医
薬組成物。
10. A pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of a formula.[Wherein, X isR is selected from the group consisting of:1Is C6-CTenAryl or 5 to 10 atoms (1 to 3 of which are N,
A heterocyclic atom independently selected from S or O)
Loaryl (where the aryl or heteroaryl group is optionally F, C
1, Br, I, -OH, -NHTwo, COTwoH, -COTwo-C1-C6Alkyl, -CN, -N
OTwo, C1-C6Alkyl, CTwo-C6Alkenyl, CTwo-C6Alkynyl, C1-C6Pell
Haloalkyl, ORFourAnd C1-C6(May be substituted with perhaloalkoxy)
Provided that the heteroaryl is not a thiadiazole);TwoAre H and C1-C6Selected from the group consisting of alkyl; RThreeIs H, CORFive, COORFiveAnd CONRFiveR6Selected from the group consisting of
RFourIs H, C1-C6Alkyl, CTwo-C6Alkenyl, CTwo-C6Alkynyl, above
C equivalent to6-CTenAryl or monocyclic or bicyclic heteroaryl, C 7 -C14The group consisting of aralkyl and mono- or bicyclic heteroaralkyl
Wherein aryl or monocyclic or bicyclic heteroaryl
The group is as defined above, and if desired, F, Cl, Br, I, CN, -NHTwo , -NOTwo, -OH, alkyl, CTwo-C6Alkenyl, CTwo-C6Alkynyl, C1-C6 Perhaloalkyl, C1-C6Alkoxy and C1-C6From perhaloalkoxy
R may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected fromFiveAnd R6Is H, C1-C6Alkyl, CTwo-C6Alkenyl, CTwo-C6Archi
Nil, CThree-C6Cycloalkyl, CTwo-C6Cycloalkenyl, adamantyl and
Independently selected from the group consisting of noradamantyl, or RFiveAnd R6 Is taken together with the intervening nitrogen atom to form an azacyclo 5- to 7-membered ring (optionally O
, S or NRFour(Which may contain additional heteroatoms selected from)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Drug composition.
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