【発明の詳細な説明】
新規ヘテロ環式化合物
発明の分野
本発明は、置換されたアルキル鎖がＮ−置換基の一部を形成している新規Ｎ−
置換化アザヘテロ環式化合物又はその塩に、それらを調製するための方法に、そ
れらを含む組成物に、Ｃ繊維が神経原性の痛み又は炎症を誘導することにより病
理的役割を果たす痛みのある、痛覚過敏の、及び／又は炎症の状態の臨床的治療
のための組成物を調製するための化合物の使用に、並びに該痛みのある、痛覚過
敏の、及び／又は炎症の状態を治療する方法に関する。本発明は、インスリン非
依存性糖尿病(NIDDM)におけるインスリン抵抗性及び老化に関連した肥満の治療
のための本化合物の使用にも関し、ここでその化合物は、Ｃ繊維を含む神経ペプ
チドを妨害し、これによりCGRP又はアミリン株のインスリン拮抗性ペプチドの分
泌及び循環を阻害することが知られている。
発明の背景
神経系は炎症性応答に対して顕著な効果を発揮する。感覚神経の逆行性刺激は
、血管拡張を局在化し、血管透過性を増加させ(Janecsoら、Br．J．Pharmacol．
1967，31,138〜151)、感覚神経中に存在することが知られているペプチドの注入
後に同様の応答が観察される。これ及び他のデータから、感覚神経終末から遊離
されるペプチドは、皮膚、関節、尿路、眼、髄膜、胃腸、及び呼吸管において多
くの炎症応答を媒介する。従って、感覚神経ペプチド遊離及び／又は活性の阻害
は、例えば関節炎、皮膚炎、鼻炎、喘息、膀胱炎、歯
肉炎、血栓性静脈炎、緑内症、胃腸疾患又は片頭痛の治療に役立ち得る。
更に、骨格筋グリコーゲンシンターゼ活性及び筋肉グルコース代謝へのCGRPの
潜在的な効果は、このペプチドが神経興奮により神経筋接合部から放出されると
いう考えと共に、CGRPは、リン酸化グルコースをグリコーゲン貯蔵から解糖及び
酸化経路に導くことにより骨格筋グルコース代謝において生理的役割を果たし得
ることを示唆するが(Rossettiら、Am．J．Physiol．264，El-EIO，1993)。この
ペプチドは、生理状態、例えば運動における細胞内グルコース輸送の重要な生理
的モジュレーターであり得、CGRPの循環血漿レベルが著しく増加しているNIDDM
又は老化関連の肥満症(Melnykら、ObesityRes．3,337〜344，1995)のような病理
状態においてインスリン機能及び骨格筋グリコーゲン合成を減少させ得る。従っ
て、神経ペプチドCGRPの遊離及び／又は活性の阻害は、２型糖尿病又は老化に関
連するインスリン抵抗性の治療に役立ち得る。
米国特許第4,383,999号及び4,514,414号並びにEP236342及びEP 231996におい
て、Ｎ−（４，４−二置換化−３−ブテニル）アザヘテロ環式カルボン酸のいく
つかの誘導体がGABA取込みのインヒビターとしてクレームされる。EP342635及び
EP374801において、オキシムエーテル基及びビニルエーテル基が各々Ｎ−置換基
の一部を形成しているＮ−置換化アザヘテロ環式カルボン酸がGABA取込みのイン
ヒビターとしてクレームされている。更に、WO9107389及びWO9220658において、
Ｎ−置換化アザ環式カルボン酸がGABA取込みインヒビターとしてクレームされる
。EP221572は、１−アリールオキシアルキルピリジン−３−カルボン酸がGABA取
込みのインヒビターであることをクレームする。
WO9518793，WO9631498，WO9631499及びWO9631470は、アザヘテ
ロ環式カルボン酸及びそのエステルを開示する。該WO公報の化合物と同様に、本
発明の化合物は広がったカルボキシアルキル鎖を有する。
発明の概要
本発明は、一般式Ｉ（式中、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ1，Ｒ2及びｒは本明細書に定義さ
れる）の化合物に関する。
本化合物は、Ｃ繊維が病理的原因である全ての痛みのある、痛覚過敏の、及び
／又は炎症状態、例えば神経原性の痛み、神経原性の炎症、片頭痛、神経障害、
かゆみ及び慢性関節リウマチ、並びにインスリン抵抗性ペプチド及び感覚神経系
由来の他のペプチドの分泌及び循環により引きおこされ又はそれに関連する症状
、例えばインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)及び老化関連の肥満症の治療、即ち
、除去、緩和又は改善のために役立つ。
別の態様において、本発明は、その範囲内に、医薬として許容される担体又は
希釈剤と一緒に、一般式の化合物又はその医薬として許容される塩の少くとも１
種を活性成分として含む組成物を含む。
本発明の別の態様において、Ｃ繊維が病理的原因である全ての痛みのある、痛
覚過敏の、及び／又は炎症状態、例えば神経原性の痛み、神経原性の炎症、片頭
痛、神経障害、かゆみ及び慢性関節リウマチを治療する方法、並びにインスリン
拮抗性ペプチドの分泌及び循環により引きおこされ又はそれに関連する症状、例
えばインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)及び老化関連の肥満症を治療する方法を
供する。
治療の方法は、上述の症状のうちの１つの治療、予防、除去、緩和又は改善と
して記述することができ、前記被検体に、神経学的に有効な量の本発明の化合物
、又はその医薬として許容される塩を投
与するステップを含む。
本発明の更に別の態様は、Ｃ繊維が病理的原因である全ての痛みのある、痛覚
過敏の、及び／又は炎症状態、例えば神経原性の痛み、神経原性の炎症、片頭痛
、神経障害、かゆみ及び慢性関節リウマチの治療のため、並びにインスリン拮抗
性ペプチド及び感覚神経系由来の別のペプチドの分泌及び循環により引きおこさ
れ又はそれに関連する症状、例えばインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)及び老化
関連の肥満症の治療のための医薬組成物の調製のための本発明の化合物の使用に
関する。
更なる対象は、以下の記載から明らかになるであろう。
発明の詳細な記載
従って、本発明は、一般式Ｉ：
（式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシであり；
Ｙは、＞Ｎ−CH2−，＞CH−CH2−又は＞Ｃ＝CH−であり、ここで下線の原子の
みが環システムに関与し；
Ｘは、オルト−フェニレン、−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｃ（Ｒ6Ｒ7）−，−CH2CH2−
，−CH＝CH−CH2−，−CH2−CH＝CH−，−CH2−（Ｃ＝Ｏ）−，−（Ｃ＝Ｏ）−C
H2−，−CH2CH2CH2−，−CH＝CH
−，−Ｎ（Ｒ8）−（Ｃ＝Ｏ）−，−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−，−Ｏ−CH2−，
−CH2−Ｏ−，−OCH2O−，−Ｓ−CH2−，−CH2−Ｓ−，−(CH2)Ｎ（Ｒ8）−，−
Ｎ(Ｒ8)(CH2)−，−Ｎ（CH3）SO2−，−SO2Ｎ(CH3)−，−CH(Ｒ10)CH2−，−CH2
CH(Ｒ10)−，−（Ｃ＝Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ9）−又は−（Ｓ＝Ｏ）−であり、ここ
でＲ6，Ｒ7，Ｒ8及びＲ9は独立して、水素又はＣ1-6−アルキルであり、Ｒ10は
Ｃ1-6−アルキル又はフェニルであり；
ｒは、１，２又は３であり；そして
ｚは、
から選択され、ここでＲ3は−Ｃ(CH2)pCOOH(式中、ｐは２，３，４，５又は６で
ある)）
の新規Ｎ−置換化アザヘテロ環式化合物又はその医薬として許容される塩に関す
る。
式Ｉの化合物は、幾何及び光学異性体として存在し得、分離され、純粋にもし
くは部分的に精製された立体異性体又はそれらのラセミ体混合物としての全ての
異性体が本発明の範囲に含まれる。異性体は、標準的な方法、例えばクロマトグ
ラフィー技術又は適切な塩の分画的結晶化により分離することができる。
好ましくは、式Ｉの化合物は、個々の幾何又は光学異性体として存在する。
本発明による化合物は、任意に、医薬として許容される酸付加塩、金属塩又は
任意にアルキル化されたアンモニウム塩として存在し
得る。
このような塩の例には、無機及び有機酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素、硫酸
、リン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸塩
、又は類似する医薬として許容される無機もしくは有機酸付加塩がある。医薬と
して許容される無機又は有機酸付加塩の更なる例は、当業者に周知であるJourna
l of Pharmaceutical Science，66，2（1977）に列記される医薬として許容され
る塩がある。
本化合物が形成することができる水和物も医薬として許容される酸付加塩とし
て含まれる。
酸付加塩は、化合物合成の直接産物として得ることができる。代わりに、遊離
塩基を適切な酸を含む適切な溶媒に溶かし、溶媒を蒸発させるか又は塩と溶媒と
を分離することにより塩を単離することができる。
式Ｉの化合物は、医薬として許容される酸付加塩形態において又は可能なら、
金属もしくは低級アルキルアンモニウム塩として投与することができる。このよ
うな塩形態は、遊離塩基形態とほぼ同じオーダーの活性を示す。
先の構造式及び本明細書全体において、次の用語は以下の意味を有する。
単独で又は組み合わせて本明細書に用いる用語“Ｃ1-6−アルキル”とは、１
〜６の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素鎖をいう。典型的な
Ｃ1-6−アルキル基は、これらに限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、ｎ
−ペンチル、イソ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキ
シル、イソ−ヘキシル、４−メチルフェニル、ネオペンチル、１，
２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプ
ロピル等を含む。
単独で又は組合わせて本明細書に用いる用語“Ｃ1-6−アルコキシ”は、エー
テル酸素からの遊離原子価結合を有するエーテル酸素を介して連結した直鎖もし
くは分鎖又は環構造のいずれかの示される長さのＣ1-6−アルキル基を含むこと
を意図する。直鎖アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブト
キシ、ペントキシ及びヘキソキシである。分枝鎖アルコキシの例は、イソプロポ
キシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、イソペントキシ及びイソヘキソキシで
ある。環状アルコキシの例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シ
クロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシである。
用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル又はＣ1-6−アルキルから選択される。好ましくは、Ｒ1
及びＲ2は水素又はハロゲンである。
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH2CH2−
，−CH＝CH−，−Ｏ−CH2−，−CH2−Ｏ−，−OCH2O−，−Ｓ−CH2−又は−CH2
−Ｓ−である。好ましくはＸは−CH2CH2−である。
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｙは、＞Ｃ＝CH−又は＞Ｎ−CH2−
である。好ましくはＹは＞Ｃ＝CH−である。本発明の別の好ましい実施形態にお
いて、Ｚは、
（式中、Ｒ3は−(CH2)pCOOHであり、ｐは２，３，４，５又は６である）から選
択される。
本発明のなお別の実施形態において、ｐは２又は３である。
本発明の好ましい化合物には、
３−（１−（３−（10，11−ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−プロピル）ピペリジン−３−イル）プロピオン酸、
３−（１−（３−（10，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）
−１−プロピル）ピペリジン−３−イル）プロピオン酸、
３−（１−（２−（10，11−ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−
イリデン）エチル）ピペリジン−４−イル）プロピオン酸、
３−（１−（３−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５−イリデン）−１−プロピル）ピペリジン−４−イル）プロピオン酸、
３−（１−（３−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５
−イル）−１−プロピル）ピペリジン−４−イル）プロピオン酸、
３−（１−（３−（チオキサンテン−９−イリデン）−１−プロピル）ピペリジ
ン−４−イル）プロピオン酸、
３−（１−（３−（キサンテン−９−イリデン）−１−プロピル）
ピペリジン−４−イル）プロピオン酸、
３−（１−（３−（12Ｈ−ジベンゾ〔ｄ，ｇ〕〔１，３〕ジオキソシン−12−イ
リデン）−１−プロピル）ピペリジン−４−イル）プロピオン酸、
４−（１−（３−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５−イリデン）−１−プロピル）ピペリジン−４−イル）−酪酸、
３−（１−（３−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５−イリデン）−１−プロピル）ピペリジン−２−イル）−プロピオン酸、
３−（１−（３−（１−ブロモ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕
シクロヘプテン−５−イリデン）−１−プロピル）ピペリジン−４−イル）プロ
ピオン酸、
又はそれらの医薬として許容される塩がある。
本発明の別の好ましい化合物には、
３−（１−（３−（２−フルオロ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ
〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−プロピル）ピペリジン−４−イル）プ
ロピオン酸；
３−（１−（３−（２−トリフルオロメチル−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−プロピル）−ピペリジン−
４−イル）プロピオン酸；
３−（ｌ−（３−（２−ヒドロキシ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，
ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−プロピル）ピペリジン−４−イル）
プロピオン酸；
３−（１−（３−（２−メチル−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕
シクロヘプテン−５−イリデン）−１−プロピル）ピペリジン−４−イル）プロ
ピオン酸；
３−（１−（３−（２−メトキシ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ
〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−プロピル）ピペリジン−４−イル）プ
ロピオン酸；
３−（１−（３−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５−イル）−１−プロピル）ピペリジン−４−イル）プロピオン酸；
３−（１−（３−（6，11−ジヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕チロピン−11−イリ
デン）−１−プロピル）ピペリジン−４−イル）プロピオン酸；
３−（１−（３−（２−フルオロ−６，11−ジヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕チエ
ピン−11−イリデン）−１−プロピル）ピペリジン−４−イル）−プロピオン酸
；
４−（１−（３−（６，11−ジヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリ
デン）−１−プロピル）ピペリジン−４−イル）酪酸；
３−（１−（３−（６，11−ジヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリ
デン）−１−プロピル）ピペリジン−３−イル）プロピオン酸；
３−（１−（３−（６，11−ジヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリ
デン）−１−プロピル）ピペリジン−２−イル）プロピオン酸；
３−（１−（３−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５−イリデン）−１−プロピル）ピロリジン−３−イル）−プロピオン酸；
４−（１−（３−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５−イリデン）−１−プロピル）ピロリジン−３−イル）−酪酸；
３−（１−（３−（６，11−ジヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリ
デン）−１−プロピル）ピロリジン−３−イル）プロピオン酸；
３−（１−（３−（10Ｈ−アントラセン−９−イリデン）−１−プロピル）ピロ
リジン−３−イル）プロピオン酸；
３−（１−（３−（ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−
プロピル）ピロリジン−３−イル）プロピオン酸；
３−（１−（３−（10Ｈ−アントラセン−９−イリデン）−１−プロピル）ピペ
リジン−４−イル）プロピオン酸；
３−（１−（３−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−プ
ロピル）ピペリジン−４−イル）プロピオン酸；
５−（１−（３−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５−イル）−１−プロピル）ピペリジン−４−イル）ペンタン酸；
５−（１−（３−（６，11−ジヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリ
デン）−１−プロピル）ピペリジン−４−イル）ペンタン酸；
５−（１−（３−（チオキサンテン−９−イリデン）−１−プロピル）ピペリジ
ン−４−イル）ペンタン酸；
５−（１−３−（12H−ジベンゾ〔ｄ，ｇ〕〔１，３〕ジオキソシン−12−イリ
デン）−１−プロピル）ピペリジン−４−イル）ペンタン酸；
又はそれらの医薬として許容される塩がある。
式Ｉの新規化合物は、感覚Ｃ繊維の末梢及び中枢神経終末からの神経ペプチド
の放出に関連する神経原性の炎症を阻害することが証明されている。実験的に、
これは、式Ｉの新規化合物が潜在的な阻害効果を示すヒスタミン誘導性の足の浮
腫の動物モデル(Amannら、
Europ．J．Pharmacol．279,227〜231，1995)において証明することができる。式
Ｉの化合物は、Ｃ繊維が神経原性の痛み又は炎症を誘発することにより病態生理
学的役割を演ずる全ての痛み、痛覚過敏及び／又は炎症状態を治療するのに用い
ることができる。これには次のものがある：
片頭痛、術後の痛み、火傷、挫傷、ヘルペス後の痛み（Zoster）及び急性炎症
に一般に関連する痛みにより例示される急性の痛みのある状態；種々の型の神経
障害（糖尿病性、外傷後、毒性）、神経痛、慢性関節リウマチ、脊椎炎、痛風、
炎症性の腸疾患、前立腺炎、癌の痛み、慢性的な頭痛、咳、喘息、かゆみ、慢性
膵炎、炎症性の皮膚疾患、例えば乾癖及び自己免疫性皮膚病、骨粗しょう症の痛
みにより例示される慢性の、痛みのある及び／又は炎症状態。
更に、一般式Ｉの化合物は糖尿病ob／obマウスにおけるグルコース許容性を改
善すること、及びこれが、末梢神経終末からのCGRPの放出の減少から生じ得るこ
とが証明されている。従って、一般式Ｉの化合物は、NIDDM及び老化に関連した
肥満症の治療に用いることができる。実験的に、これは、先に一般式Ｉの化合物
で経口的に処理した又はしなかったob／obマウスへのグルコースの皮下投与によ
り証明されている。
式Ｉの化合物は、次の方法：
により調製することができる。
Ｒ1，Ｒ2，Ｘ，Ｙ及びｒが先に定義される通りであり、ｗが適切な脱離基、例
えばハロゲン、ｐ−トルエンスルホネート又はメシレートである式IIの化合物は
、Ｚが先に定義される通りである式IIIのアザ化合物と反応させることができる
。このアルキル化反応は、溶媒、例えばアセトン、ジブチルエーテル、２−ブタ
ノン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン(THF)又はトルエ
ン中で、塩基、例えば水素化ナトリウム又は炭酸カリウム及び触媒、例えばヨウ
化アルカリ金属の存在下で、用いる溶媒のための還流温度までの温度で、例えば
１〜120時間、行うことができる。
式II及びIIIの化合物は、当業者に周知の方法により直ちに調製することがで
きる。
特定の環境下においては、上述の方法に用いる中間体を、例えば式IIIの化合
物を適切な保護基で保護することが必要となり得る。カルボン酸基は、例えば、
エステル化することができる。このような基の導入及び除去は、“Protective G
roups in Organic Chemistry”J．F．W．Mc Ornje ed．(New York，1973)に記載
される。薬理学的方法 Ｉ．ヒスタミン誘導性の足の浮腫
ラットのヒスタミン足浮腫テストを、本質的にAmannら(Europ．J．Pharmacol
．279，227〜231，1995)により記載される通り行った。要約すると、250〜300ｇ
の雄のSprague-Dawleyラットをペントバルビトールナトリウムで麻酔し、32℃に
熱したテーブルにおいた。10分後に、ヒスタミン（50マイクロタイター、３mg／
ml）を右の後ろの足のひらに注人し、20分後に、足のひらの膨潤を、水プレチス
モグラフィー(Ugo Basile)により測定した。テスト化合物は、麻酔前15分に腹腔
内に投与した。II ．マウスにおけるヒスタミン誘導性高血糖症
意識のある断食していない25ｇの雄のNMRIマウスに、Nishiboriら(J．Pharmac
ol．Exp．Therap．241,582〜280，1987)の方法に従って、ヒスタミンクロライド
（90mmol）をicv投与した。ヒスタミン注入後０〜40分に血中グルコース量を測
定した。テスト化合物は、ヒスタミン注入前30分に1.0mg／kgでi．p．投与し、
阻害（％）は、化合物がヒスタミンが誘導する血中グルコースの上昇を阻害する
能力をいう。
III ．CGRPの放出量の減少
16週令のob／ob雌マウスにグルコース（２ｇ／kg）を皮下注入した。その後、
グルコースオキシダーゼ法により、尾の静脈内の血液中で血中グルコース量を測
定した。研究の終りに、それら動物を断頭して胴体の血液を収集した。放射性イ
ムノアッセイにより血漿中で免疫反応性CGRPを測定した。２つのグループの動物
を用いた。一方のグループはビヒクルで処理し、他方のグループはテスト前５日
間、水(100mg／ｌ)を飲ませることにより式Ｉの化合物を与えた。
代表的な化合物についてのヒスタミン誘導性の浮腫応答の阻害についての値を
表１に列記する。
表１
1.0mg／kgにおけるヒスタミン誘導性の足のひらの浮腫の阻害代表的な化合物についてのヒスタミン誘導性の高血糖症の阻害についての値を表
IIに列記する。表II
1.0mg／kgでのヒスタミン誘導性の高血糖症の阻害
医薬組成物
本発明は、活性成分として少くとも１の一般式Ｉの化合物又はその医薬として
許容される塩を含む医薬組成物に関し、通常、これら組成物は、医薬として許容
される担体又は希釈剤も含む。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用的な技術、例えばRemington：The S
cience and Practise of Pharmacy，19th Ed.，1995に記載される通り、調製す
ることができる。本組成物は、慣用的な形態、例えばカプセル、錠剤、エーロゾ
ル、溶液、懸濁液又は局在的適用であり得る。
典型的な組成物は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容される酸付加塩を、
担体もしくは希釈剤であり得る、もしくは担体により希釈され得る医薬として許
容される賦形剤と一緒に含むか、又はカプセル、サチェット、紙もしくは他の容
器の形態であり得る担体に被包され得る。組成物を作ることにおいて、医薬組成
物の調製のための慣用的な技術を用いることができる。例えば、活性化合物は、
通常、担体と混合され、担体により希釈され、又はアンプル、カプセル、サチェ
ット、紙、もしくは他の容器の形態であり得る担体内に被包されよう。担体が希
釈剤として機能する場合、それは、ビヒクルとして機能する固体、半固体、もし
くは液体材料、賦形剤、又は活性化合物のための媒体であり得る。活性化合物は
、粒状固体容器上に、例えばサチェット内で吸着させることができる。適切な担
体のいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリ
コール、ポリヒドロキシエトキシ化ひまし油、シロップ、ピーナッツ油、オリー
ブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、アミロ
ース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシ
ア、ステアリン酸又はセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂
肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリトリトール脂
肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニ
ルヒロリドンである。同様に、担体又は希釈剤は、当該技術分野で周知のいずれ
かの持続放出性材料、例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステ
アレートを、単独で、又はワックスと混合して含む。製剤は、湿潤剤、乳化及び
懸濁剤、防腐剤、甘味剤又は芳香剤も含み得る。本発明の製剤は、当該技術分野
において公知の手順を用いることにより患者に投与した後、活性成分の迅速な、
持続性の、又は遅延した放出を供するように調剤することができる。
医薬組成物は、滅菌し、必要に応じて、活性化合物と有害に反応しない。補助
剤、乳化剤、浸透圧に作用するための塩、緩衝剤及び／又は着色物質等と混合す
ることができる。
投与の経路は、活性化合物を適切な又は要求される作用の部位に有効に輸送す
るいずれかの経路、例えば経口、鼻、肺、経皮又は非経口、例えば直腸、デポー
、皮下、静脈内、尿道内、筋内、局所、鼻内、点眼液、又は軟膏であり得る。経
口経路が好ましい。
固体担体が経口投与のために用いられるなら、その調製物に錠剤化され、粉末
又はペレット形態で硬質ゼラチンカプセル内に入れられ、又はトローチもしくは
ロゼンジの形態であり得る。液体担体を用いるなら、その調製物は、シロップ、
エマルション、軟質ゼラチンカプセル又は滅菌注入液、例えば水性又は非水性液
体懸濁液又は
溶液であり得る。
鼻への投与のために、本調製物は、エーロゾル適用のために、液体担体、特に
水性担体中に溶解し又は懸濁された式Ｉの化合物を含み得る。その担体は、添加
物、例えば可溶化剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、吸収エンハン
サー、例えばレシチン（ホスファチジルコリン）又はシクロデキストリン、又は
防腐剤、例えばパラベンを含み得る。
非経口的適用のために、特に適しているのは、注入可能溶液又は懸濁液、好ま
しくはポリヒドロキシル化ひまし油に溶かした活性化合物を伴う水溶液である。
タルク及び／又は炭水化物担体もしくはバインダー等を有する錠剤、糖剤、又
はカプセルは経口投与のために特に適切である。錠剤、糖剤、又はカプセルのた
めの好ましい担体は、ラクトース、コーンスターチ、及び／又はポテトスターチ
を含む。シロップ又はエリキシルは、甘くしたビヒクルを用いることができる場
合に用いることができる。
慣用的な錠剤化技術により調製することができる典型的な錠剤に次のものを含
む。
コア：
活性化合物（遊離化合物又はその塩として） 100mg
コロイド状二酸化ケイ素(Aerosil) 1.5mg
セルロース、微結晶(Avicel) 70mg
改変セルロースガム(Ac-Di-Sol) 7.5mg
ステアリン酸マグネシウム
コーティング：
HPMC approx． 9mg
*Mywacett 9-40 T approx． 0.9mg
*フィルムコーティングのための可塑剤として用いたアシル化モノグリセリド
本発明の化合物は、Ｃ繊維が病態生理学的役割を果たす痛みのある、痛覚過敏
の、及び／又は炎症状態、例えば神経原性の痛み、神経原性の炎症、片頭痛、神
経障害、かゆみ及び慢性関節リウマチ、並びにインスリン拮抗性ペプチドの分泌
及び循環により引きおこされ又はそれに関連する症状、例えばインスリン非依存
性糖尿病(NIDDM)又は老化関連の肥満症の治療、即ち、除去、緩和又は改善の必
要な哺乳動物、特にヒトに投与することができる。このような哺乳動物には、家
畜、例えば家庭のペット及び非家畜動物、例えば野性動物の両方の動物も含む。
本発明の化合物は、そのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩の形態で、医薬
として許容される担体又は希釈剤を伴い、同時に、又は一緒に、特に及び好まし
くはその医薬組成物の形態で、有効量で投与することができる。
本発明の化合物は、広い投与量域にわたって有効である。例えば、ヒトの治療
において、約0.5〜約10000mg、好ましくは約１〜約500mgの本発明の化合物の投
与量が便利には、１日１〜５回、投与される。最も好ましい投与量は、例えばヒ
トに投与する場合、投与量当り約50〜200mgである。正確な投与量は、投与の態
様、要求される療法、投与の形態、治療する患者及び治療する患者の体重、並び
に担当する医師及び獣医の好み及び経験に依存するであろう。
一般に、本発明の化合物に、単位投与量当り医薬として許容される担体内に又
はそれと一緒に、約50〜約200mgの活性成分を含む単位投与形態において供され
る。
通常、経口、鼻、肺又は経皮投与のために適した投与形態は、約0.5mg〜約100
0mg、好ましくは約１mg〜約500mgの式Ｉの化合物を、医薬として許容される担体
又は希釈剤と混合して含む。
治療の方法は、必要な被検体において、CGRP又はアミリンのようなインスリン
拮抗性ペプチドの分泌及び循環により引きおこされ又はそれに関連する症状の治
療であって、前記被検体に神経学的に有効な量の本発明の化合物、又はその医薬
として許容される塩を含む治療として記述される。
本明細書に記述されるいずれの新規の特徴又は特徴の組合せも本発明に本質的
であると考えられる。
実施例
本発明の化合物及びそれらを含む調製物を調製するための方法は、以下の例に
更に詳述される。しかしながら、これらは、限定するものとして解釈すべきでな
い。
以後、TLCは薄層クロマトグラフィー、CDCl3はジュウテリオクロロホルムであ
り、DMSO-d6はヘキサジューテリオジメチルスルホキシドである。化合物の構造
は、元素分析又はNMRにより確認し、ここで、適切なら、タイトル化合物におい
て特徴的なプロトンに割り当てたピークを供する。1H NMRシフト（δH）はピー
・ピー・エム(parts per million)(ppm)で供する。M．p．は融点であり、℃で供
し、補正していない。カラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60(Art．9
385)でW．C．Stillら、J．Org．Chem．(1978)により記載される技術を用いて行
った。出発材料として用いる化合物は、周知の化合物又はそれ自体周知の方法に
より直ちに調製することができる化合物のいずれかである。実施例１
３−（１−（３−（10，11−ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ
プテン−５−イリデン）−１−プロピル）ピペリジン−３−イル）プロピオン酸
ヒドロクロライド
３−（３−ピリジル）アクリル酸(5.0ｇ，33.5mmol)，５％炭素上ロジウム（
１ｇ）及び１Ｎ塩酸（95ml）を８atmの水素の雰囲気下に20時間おいた。その反
応混合物をろ過し、そのろ液から溶媒を真空下でエバポレートした。これは、３
−（ピペリジン−３−イル）プロピオン酸ヒドロクロライド(6.0ｇ，92％)を固
体として供した。
M．p．233〜234℃
エタノール（25ml）中の３−（ピペリジン−３−イル）プロピオン酸(3.0ｇ，
15.5mmol)の溶液に、４さじのMgSO4及び10滴の濃硫酸を加えた。その反応混合物
を還流温度で一晩、加熱し、次にろ過した。その溶媒を真空下でエバポレートし
、その残留物にエタノール（25ml）、４さじのMgSO4及び10滴の濃硫酸を加えた
。その反応混合物を還流温度で一晩、加熱し、次にろ過した。その溶媒を真空下
でエバポレートし、その残留物に冷やした飽和炭酸カリウム水溶液（10ml）を加
えた。その混合物をジクロロメタンで抽出し(３×100ml)。その組み合わせた有
機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、そしてその溶媒を真空下でエバポレート
した。これは、３−（ピ
ペリジン−３−イル）プロピオン酸エチルエステル(2.4ｇ，84％)を供した。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）中の５−（３−ブロモ−１−プロピリ
デン）−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン（1.77ｇ
，5.64mmol）の溶液に、上述のエステル(1.15ｇ，6.2mmol)及び炭酸カリウム(1.
6ｇ，11.3mmol)を加え、その混合物を、一晩、撹拌した。その混合物をろ過し、
そのフィルターの塊をトルエンで洗った。その溶媒を真空下でエバポレートし、
水（25ml）をその残留物に加えた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し（２×10
0ml）、その組合わせた有機抽出物をブライン（５ml）で洗い。乾燥させ(MgSO4)
、ろ過した。その溶媒を真空下でエバポレートして油状の残留物(2.7ｇ)を供し
、それを溶離液として酢酸エチルを用いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。これは、３−（１−（３−10，11−ジヒドロジベンゾ〔ａ
，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリジン）−１−プロピル）ピペリジン−３−イル
）プロピオン酸エチルエステル(2.0ｇ，85％)を油として供した。 エタノール（10ml）及び４Ｎ水酸化ナトリウム(2.4ml)に溶かした上述のエス
テル(2.0ｇ，4.8mmol)を1.5時間、環境温度で撹拌し
た。４Ｎ塩酸溶液(3.6ml)を加え、その混合物を３分、撹拌した。水（5ml）及び
ジクロロメタン(100ml)を加え、その相を分離し、その有機相を乾燥させ(MgSO4)
、ろ過し、その溶媒を真空下で除去した。その残留物を再び、ジクロロメタン（
10ml）、アセトン（２×15ml）でエバポレートして、次にアセトンと共に、５〜
10分、撹拌した。その固体をろ過により単離し、乾燥させてタイトル化合物（2.
0ｇ，98％）をアモルファス固体として供した。
計算値（C26H31NO2，HCl，H2O)
Ｃ，70.33％；Ｈ，7.72％；Ｎ，3.15％；測定値：
Ｃ：70.5％；Ｈ：7.4％；Ｎ：3.2％。実施例２
３−（１−（３−（10，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）
−１−プロピル）ピペリジン−３−イル）プロピオン酸ヒドロクロライド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）中の５−（３−クロロ−１−プロピル
）−10，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン(1.4g，5.2mmol)の溶液に、
３−（ピペリジン−３−イル）プロピオン酸エチルエステル(1.15g，6.2mmol)；
炭酸カリウム（2.14ｇ，
15.5mmol）及びヨウ化カリウム(0.82ｇ，4.9mmol)を加えた。その混合物を30分
、150℃に加熱し、加熱を終えた時、その混合物を一晩、撹拌した。その混合物
をろ過し、そのフィルター塊を酢酸エチルで洗った。その溶媒を真空下でエバポ
レートし、水（25ml）をその残留物に加えた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出
し(２×100ml)、その組み合わせた有機抽出物をブライン（５ml）で洗い、乾燥
させ(MgSO4)、ろ過した。その溶媒を真空下でエバポレートして油状の残留物(2.
5ｇ)を供し、それを溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。これは、油として３−（１−（３−（10，11−
ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）プロピル）ピペリジン−３−
イル）プロピオン酸エチルエステル(1.5ｇ，69％)を油として供した。
エタノール（10ml）及び４Ｎ水酸化ナトリウム(1.8ml)に溶かした上述のエス
テル(1.5ｇ，3.6mmol)を、２時間、環境温度で撹拌した。４Ｎ塩酸溶液(2.7ml)
を加え、その混合物を３分、撹拌した。水（５ml）及びジクロロメタン(100ml)
を加えた。その相を分離し、その有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、その溶媒
を真空下で除去した。その残留物を再びジクロロメタン（10ml）、アセトン（３
×15ml）でエバポレートし、次に酢酸イソプロピルと共に撹拌した。そのゴム状
の固体をろ過により単離し、ジクロロメタン（10ml）及びアセトン（10ml）の混
合物に溶かした。その溶媒を真空下でエバポレートし、その残留物を再びアセト
ンでエバポレートした（３×15ml）。これは、アモルファス固体としてタイトル
化合物（1.25
ｇ，82％）を供した。
計算値（C25H32N2O2，HCl，３／２H2O）
Ｃ，68.09％；Ｈ，7.85％；Ｎ，6.35％；測定値：
Ｃ：67.8％；Ｈ：7.7％；Ｎ：6.2％。実施例３
３−（１−（２−（10，11−ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−
イリデン）エチル）ピペリジン−４−イル）プロピオン酸ヒドロクロライド
３−（４−ピリジル）アクリル酸(5.0ｇ，33.5mmol)、10％炭素上パラジウム(
0.5ｇ)及び１Ｎ塩酸（80ml）の混合物を100psiで７日間、水素の雰囲気下におい
た。その反応混合物をろ過し、そのろ液から、溶媒を真空下でエバポレートした
。その残留物を１Ｎ塩酸（80ml）に溶かし、10％炭素上パラジウム(0.5ｇ)を加
え、その混合物を７日間、200siで水素の雰囲気下においた。その反応混合物を
ろ過し、そのろ液から、溶媒を真空下でエバポレートして残留物を供し、それを
ジクロロメタン（２×40ml）で再びエバポレートし
た。これは、３−（ピペリジン−４−イル）プロピオン酸ヒドロクロライド(6.2
ｇ，96％)を供した。 エタノール（25ml）中の３−（ピペリジン−４−イル）プロピオン酸(1.0ｇ，
5.2mmol)の混合物に、３さじのMgSO4及び６滴の濃硫酸を加えた。その反応混合
物を一晩、還流温度で加熱し、次にろ過した。その溶媒を真空下でエバポレート
して、その残留物に、冷やした飽和炭酸カリウム水溶液（５ml）を加えた。その
混合物を冷やしたジクロロメタンで抽出し(２×150ml)、その組み合わせた有機
抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、そしてその溶媒を真空下でエバポレートし
た。これは、定量的収率で３−（ピペリジン−４−イル）プロピオン酸エチルエ
ステルを供した。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）中の５−（２−ブロモ−１−エチリデ
ン）−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン(1.3ｇ，4.
3mmol)の溶液に、上述のエステル(0.96ｇ，5.2mmol)及び炭酸カリウム(1.4ｇ，1
0.3mmol)を加え、その混合物を一晩、撹拌した。水（20ml）を加え、生じた混合
物を酢酸エチルで抽出した(２×100m1)。その組み合わせた抽出物をブライン（1
0ml）で洗い、乾燥させ(MgSO4)、ろ過した。その溶媒を真空下でエバポレートし
て残留物(1.7ｇ)を供し、それを溶離液として酢酸エチル及びヘプタン（２：１
）の混合物を用いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
これは、３−（１−（
２−（10，11−ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）エ
チル）ピペリジン−４−イル）プロピオン酸エチルエステル(1.4ｇ，81％)を供
した。 エタノール（10ml）及び４Ｎ水酸化ナトリウム(1.7ml)に溶かした上述のエス
テル(1.4ｇ，3.5mmol)を、2.5時間、環境温度で撹拌した。４Ｎ塩酸溶液(2.6ml)
を加え、その混合物を３分、撹拌した。水（５ml）及びジクロロメタン(100ml)
を加えた。その相を分離し、その有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、その溶媒
を真空下で除去した。その残留物を再び、ジクロロメタン（15ml）及びアセトン
（２×15ml）でエバポレートしてアモルファス固体としてタイトル化合物(1.2ｇ
，80％)を供した。
計算値（Ｃ25H29NO2，HCl）：
Ｃ，72.89％；Ｈ，7.34％；Ｎ，3.40％；測定値：
Ｃ：72.8％；Ｈ：7.5％；Ｎ：3.4％。実施例４
３−（１−（３−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５−イリデン）−１−プロピル）ピペリジン−４−イル）プロピオン酸ヒド
ロクロライド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）中の５−（３−ブロモ−１−プロピリ
デン）−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン(1.6g，5
.2mmol)の溶液に、３−（ピペリジン−４−イル）プロピオン酸エチルエステル(
0.96ｇ，5.2mmol)及び炭酸カリウム(1.4ｇ，10.3mmol)を加え、その混合物を３
日間、撹拌した。その混合物をろ過し、そのフィルター塊を酢酸エチル(100ml)
で洗った。水（50ml）をそのろ液に加え、相を分離した。その水性相を酢酸エチ
ルで抽出し(２×100ml)、その組み合わせた有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)、ろ
過した。その溶媒を真空下でエバポレートして残留物（２ｇ）を供し、それを溶
離液として酢酸エチル及びヘプタン（１：１）の混合物を用いてシリカゲルでの
カラムクロマトグラフィーにより精製した。これは、油として３−（１−（３−
（10，11−ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−
プロピル）ピペリジン−４−イル）プロピオン酸エチルエステル(1.5ｇ，69％)
を供した。
エタノール（10ml）及び４Ｎ水酸化ナトリウム(1.8ml)に溶かした上述のエス
テル(1.5ｇ，3.6mmol)を、２時間、環境温度で撹拌し
た。４Ｎ塩酸溶液(2.7ml)を加え、その混合物を、２分、撹拌した。水（10ml）
及びジクロロメタン(100ml)を加えた。相を分離し、その有機相を乾燥させ(MgSO4
)、ろ過し、その溶媒を真空下で除去した。その残留物を再びアセトン（２×30
ml）でエバポレートし、次に20分、アセトン（10〜20ml）と共に撹拌した。その
固体をろ過により単離し、乾燥させてアモルファス固体としてタイトル化合物（
1.5ｇ，100％）を供した。
計算値（C26H31NO2，HCl）。
Ｃ，73.31％；Ｈ，7.57％；Ｎ，3.29％；測定値：
Ｃ：73.02％；Ｈ：7.83％；Ｎ：3.03％。実施例５
３−（１−（３−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５
−イル）−１−プロピル）ピペリジン−４−イル）プロピオン酸ヒドロクロライ
ド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）中の５−（３−クロロ−１−プロピル
）−10，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン(0.79ｇ，2.9mmol)の溶液に
、３−（ピペリジン−４−イル）プロピオン酸エチルエステル(0.45ｇ，2.4mmol
)、炭酸カリウム(0.67ｇ
，4.9mmol)及びヨウ化カリウム(0.38ｇ，2.3mmol)を加えた。その混合物を79℃
に加熱し、次に撹拌しながら一晩、環境温度においた。次にその混合物を３時間
、155℃に加熱し、次に冷却させた。その混合物を水（50ml）に注ぎ、ジエチル
エーテル(３×150ml)で抽出した。その組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4
)てろ過した。その溶媒を真空下でエバポレートして残留物(1.6ｇ)を供し、そ
れを溶離液として酢酸エチル及びヘプタン（１：１）の混合物を用いてシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。これは、３−（１−（３−（
10，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｔ〕アゼピン−５−イル）−１−プロピル）ピ
ペリジン−４−イル）プロピオン酸エチルエステル（0.83ｇ，78％）を供した。 エタノール（10ml）及び４Ｎ水酸化ナトリウム（0.95ml）の混合物に溶かした
上述のエステル(0.8ｇ，1.9mmol)を、環境温度で一晩、撹拌した。４Ｎ塩酸溶液
（1.43ml）を加え、その混合物を、３分、撹拌した。水（10ml）及びジクロロメ
タン(100ml)を加えた。相を分離し、その有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、そ
してその溶媒を真空下で除去した。その残留物を再びアセトン（２×30ml）でエ
バポレートし、次にアセトン（10〜20ml）で20分、撹拌した。その固体をろ過に
より単離し、乾燥させてアモルファス油としてタイトル化合物（0.66ｇ，81％）
を供した。
計算値（C25H29N2O2，HCl）：
Ｃ，69.99％；Ｈ，7.75％；Ｎ，6.53％；測定値：
Ｃ：69．50％；Ｈ：8.13％；Ｎ：6.06％。実施例６
３−（１−（３−（チオキサンテン−９−イリデン）−１−プロピル）ピペリジ
ン−４−イル）プロピオン酸アセテート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（40ml）中の３−（チオキサンテン−９−イリ
デン）−１−プロピルプロマイド(7.2ｇ，0.0227mol)、エチル３−（ピペリジン
−４−イル）プロピオネート(6.3ｇ，0.034mol)及び炭酸カリウム(4.7ｇ，0.039
mol)を室温で100時間、撹拌した。その反応混合物を水(250ml)で希釈し、ベンゼ
ン(120ml)を加え、その混合物を0.5時間、撹拌した。相を分離し、そのベンゼン
相を水（２×60ml）、ブライン（60ml）で洗い、乾燥させて（Na2SO4）、真空下
でエバポレートした。その残留物（8.27ｇ）を軽油及び酢酸エチル（１：２）の
混合物を用いてシリカゲル(160ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。これは、油として4.14ｇ（43％）のエチル３−（１−（３−（チオキサンテ
ン−９−イリデン）−１−プロピル）ピペリジン−４−イル）プロピオネートを
油として供した。
TLC：Ｒｔ＝0.30（SiO2：ｎ−ヘキサン（酢酸エチル＝１：１）
その遊離塩基は、4.32ｇ（80％）の収率で、乾燥アセトン（50ml）中のシュウ
酸二水和物(1.24ｇ，0.0098mol)での処理により対応
するシュウ酸水素塩に変換した。
M．p．168-170℃。
計算値（C26H31NO2S，C2H2O4）：
Ｃ，65.73％；Ｈ，6.50％；Ｎ，2.74％；Ｓ，6.27％。測定値：
Ｃ，65.70％；Ｈ，6.50％；Ｎ，2.84％；Ｓ，6.48％。
エチル３−（１−（３−（チオキサンテン−９−イリデン）−１−プロピル）
ピペリジン−４−イル）プロピオネート(上述のシュウ酸水素塩から遊離された
遊離塩基としてのもの；3.71ｇ，0.0088mol)，４Ｎ水酸化ナトリウム（10ml）及
び96％エタノール（70ml）を室温で一晩、撹拌した。エタノールを真空下で蒸発
させ、その残留物を水（50ml）に溶かし、その水溶液をジエチルエーテル（50ml
）で洗った。その水性相を酢酸で中和し、ジクロロメタン(３×150ml)で抽出し
た。その組み合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空下でエバ
ポレートした。その残留物をアセトン（30ml）に溶かし、その溶液をジエチルエ
ーテル（30ml）で希釈し、その混合物を１時間、撹拌した。その沈殿した固体を
ろ過して除き、アセトンで洗って、真空下で乾燥させ、2.24ｇのタイトル化合物
を供した。
M．p．190-220℃。
計算値（C24H27NO2S，C2H4O2):
Ｃ，68.85％；Ｈ，6.89％；Ｎ，3.09％；Ｓ，7.07％；測定値：
Ｃ，68.81％；Ｈ，6.86％；Ｎ，3.32％；Ｓ，7.51％。実施例７
３−（１−（３−（キサンテン−９−イリデン）−１−プロピル）
ピペリジン−４−イル）プロピオン酸ヒドロクロライド
９−（３−ブロモプロピリデン）キサンテン(7.2ｇ，24mmol)、エチル３−（
ピペリジン−４−イル）プロピオネート(4.4ｇ，24mmol)、粉末状乾燥炭酸カリ
ウム(8.3ｇ，60mmol)及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（46ml）を36時間、30
℃で撹拌した。ベンゼン(200ml)を加え、そのベンゼン相を水（４×50ml）で洗
い、乾燥させて（Na2SO4）、真空下でエバポレートした。その残留物(11.33ｇ)
を、溶離液としてベンゼン及び酢酸エチルを用いて、シリカゲル(100ｇ)での勾
配カラムクロマトグラフィーにより精製した。これは、油として、4.0ｇ（40％
）の３−（１−（３−キサンテン−９−イリデン）−１−プロピル）ピペリジン
−４−イル）プロピオン酸エチルエステルを供した。
TLC：Ｒｔ＝0.4(SiO2：クロロホルム)
アセトン（20ml）中の上述の塩基の溶液をアセトン（20ml）中のシュウ酸二水
和物(1.5ｇ，11.8mmol)で処理して3.5ｇ（29％）の対応するシュウ酸水素塩を供
した。
M．p．186-188℃（エタノール）。
計算値（C26H31NO3，C2H2O4，0.25H2O）：
Ｃ，67.24％；Ｈ，6.75％；Ｎ，2,80％。定値：
Ｃ，67.46％；Ｈ，7.00％；Ｎ，2.73％。
その遊離塩基を、１Ｍ炭酸ナトリウム（20ml）を用いてシュウ酸水素塩(3.14
ｇ，6.3mmol)から遊離させ、酢酸エチル（30ml）に抽
出した。その溶媒を真空下でエバポレートして、油として遊離塩基を供した。次
にこれを５Ｎ水酸化ナトリウム（６ml）及び96％エタノール（35ml）の混合物を
加えることにより水和した。その反応混合物を22℃で２時間、撹拌し、次に33℃
で１時間、撹拌した。そのエタノールを真空下でエバポレートし、残留物を水（
25ml）に溶かした。その水溶液をエーテル（２×20ml）で洗い、2.5Ｎ塩酸でpH
１に調節し、ジクロロメタン(２×300ml)で抽出した。その組み合わせたジクロ
ロメタン抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空下でエバポレートした。アセトンでの
くり返しのエバポレーションにより個体を供し、それをアセトンで粉状にした（
２×20ml）。その固体をろ過し、最初にエーテル及びアセトン（１：１）の混合
物（３×10ml）で、次にエーテル（20ml）で洗い、2.12ｇ（82％）のタイトル化
合物を供した。
M．p．218-221℃。
計算値（C24H27NO3，HCl，0.25H2O）：
Ｃ，68.89％；Ｈ，6.81％；Ｎ，3.35％；Cl，8.47％、測定値：
Ｃ，69.15％；Ｈ，6.80％；Ｎ，3.25％；Cl，8.34％。実施例８
３−（１−（３−（12H−ジベンゾ〔ｄ，ｇ〕〔１，３〕ジオキソシン−12−イ
リデン）−１−プロピル）ピペリジン−４−イル）プロピオン酸−ヒドロクロラ
イド 12−（３−ブロモ−１−プロピリデン）−12H−ジベンゾ〔ｄ，ｇ〕〔１，３
〕ジオキソシン(6.4ｇ，0.0193mol)、エチル３−（ピペリジン−４−イル）プロ
ピオネート(3.93ｇ，0.0213mol)、乾燥炭酸カリウム(2.67ｇ，0.0386mol)及びＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（40ml）を室温で100時間、撹拌した。その反応混
合物をベンゼン(200ml)で希釈し、その溶液を水（５×50ml）で洗い、乾燥させ
て(MgSO4)、真空下でエバポレートした。その粗油（6.95ｇ）を、溶離液として
ベンゼン、ベンゼン／クロロホルム及びクロロホルムを用いてシリカゲル(150ｇ
)での勾配カラムクロマトグラフィーにより精製した。そのベンゼン及びベンゼ
ン／クロロホルム画分を捨てて、クロロホルム画分は、油として、4.67ｇ（56％
）の３−（１−（３−（12H−ジベンゾ〔ｄ，ｇ〕〔１，３〕−ジオキソシン−1
2−イリジン）−１−プロピル）ピペリジン−４−イル）プロピオン酸エチルエ
ステルを供した。
TLC：Ｒｔ＝0.28（SiO2：メタノール／アンモニア飽和クロロホルム＝１：1
00）
上述のエステルをアセトン（50ml）に溶かし、アセトン（10ml）中のシュウ酸
二水和物の溶液で処理した。その溶液をジエチルエーテル(100ml)で希釈し、そ
の沈殿をろ過して除き、エタノール（20ml）及びジエチルエーテル（40ml）の混
合物から再結晶化した。これは、３−（１−（３−（12H−ジベンゾ〔ｄ，ｇ〕
〔１，３〕−ジオキソシン−12−イリデン）−１−プロピル）ピペリジン−４−
イル）プロピオン酸エチルエステルシュウ酸水素化物を供した。
M．p．153-155℃。
計算値（C27H33NO4，C2H2O4）：
Ｃ，66.27％；Ｈ，6.71％；Ｎ，2.66％；測定値：
Ｃ，66.13％；Ｈ，6.72％；Ｎ，2.57％。
エタノール（15ml）中の上述のエステル(シュウ酸水素化物から遊離した遊離
塩基；2.65ｇ，0.0609mol)の溶液に、15％水酸化ナトリウム（５ml）を加え、そ
の混合物を室温で２時間、撹拌し、一晩撹拌させ続けた。その反応混合物をジク
ロロメタン(250ml)で希釈し、４Ｎ塩酸で酸性化した。その有機相を分離し、水
（10ml）で洗い、乾燥させて(MgSO4)で洗ってエバポレートした。その残留物を
アセトンで再びエバポレートし（２×30ml）、熱いアセトン（15ml）で粉状にし
て、次にジエチルエーテル（５ml）を加えた。冷やした後、その固体をろ過し、
エーテルで洗って乾燥させた。これは、2.42g（90％）のタイトル化合物を供し
た。
M．p．226-230℃。
計算値（C25H29NO4，HCl，0.25H2O）：
Ｃ，66.95％；Ｈ，6.86％；Ｎ，3.12％；Cl，7.91％；測定値：
Ｃ，66.73％；Ｈ，6.77％；Ｎ，3.18％；Cl，8.20％。実施例９
４−（１−（３−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５−イリデン）−１−プロピル）ピペリジン−４−イル）酪酸水素オキサレ
ート
５−（３−ブロモプロピリデン）−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，
ｄ〕シクロヘプテン(5.8ｇ，19.8mmol)、エチル４−（ピペリジン−４−イル）
ブチレート(6.1ｇ，29mmol)、炭酸カリ
ウム(2.9ｇ，21mmol)及びＮ，Ｎ−ジスチルホルムアミド（10ml）を５時間、120
℃に加熱した。冷やした後、ベンゼン（50ml）及び水（50ml）を加え、その相を
分離した。その有機相を乾燥させ、溶媒を真空下でエバポレートした。その残留
物を、溶離液としてベンゼン及びクロロホルムの混合物を用いてシリカゲル（50
ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して6.9ｇ（83％）の４−（１−
（３−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イ
リデン）−１−プロピル）ピペリジン−４−イル）酪酸エチルエステルを油とし
て供した。
TLC：Ｒｔ＝0.56（SiO2：クロロホルム／エタノール／水酸化アンモニウム
＝30：１：0.05）。
上述のエステル(6.7ｇ，15.9mmol)をエタノール（30ml）に溶かし、20％水酸
化ナトリウム（10ml）を加えた。３日間、撹拌した後、エタノールを真空下でエ
バポレートし、水（50ml）及びジエチルエーテル（50ml）を加え、相を分離した
。その水相を酢酸で処理し、ジクロロメタンで抽出した。その有機相を乾燥させ
(MgSO4)、溶媒を真空下でエバポレートした。その残留物(7.0ｇ)をアセトン（30
ml）に溶かし、アセトン（10ml）中のシュウ酸二水和物(2.0ｇ)の溶液で処理し
た。その沈殿をろ過し、乾燥させて、6.1ｇ（77％）のタイトル化合物を供した
。
M．p．122-128℃。
計算値（C27H33NO2，C2H2O4，H2O）：
Ｃ，68.08％；Ｈ，7.29％；Ｎ，2.74％；測定値：
Ｃ，68.09％；Ｈ，7.11％；Ｎ，2.74％。実施例10
３−（１−（３−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５−イリデン）−１−プロピル）ピペリジン−２
−イル）プロピオン酸 タイトル化合物は、上述の方法により調製される。実施例11
３−（１−（３−（１−ブロモ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕
シクロヘプテン−５−イリデン）−１−プロピル）ピペリジン−４−イル）プロ
ピオン酸
タイトル化合物は、上述の方法により調製した。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
New heterocyclic compounds
Field of the invention
The present invention relates to a novel N-type wherein the substituted alkyl chain forms part of an N-substituent.
The methods for preparing the substituted azaheterocyclic compounds or salts thereof include
C-fibers induce neurogenic pain or inflammation in compositions containing them.
Clinical treatment of painful, hyperalgesic, and / or inflammatory conditions that play a logical role
The use of compounds to prepare compositions for the same as well as the painful, hyperalgesic
A method for treating a responsive and / or inflammatory condition. The present invention relates to non-insulin
Treatment of obesity associated with insulin resistance and aging in dependent diabetes mellitus (NIDDM)
The present invention also relates to the use of this compound for neuronal peptides containing C fibers.
Interfering with the tides, thereby dissociating the CGRP or insulin antagonist peptides of the amylin strain.
It is known to inhibit secretion and circulation.
Background of the Invention
The nervous system exerts a significant effect on the inflammatory response. Retrograde stimulation of sensory nerves
Localizes vasodilation and increases vascular permeability (Janecso et al., Br. J. Pharmacol.
1967, 31, 138-151), injection of peptides known to be present in sensory nerves
A similar response is observed later. From this and other data, released from sensory nerve endings
Peptides are found in the skin, joints, urinary tract, eyes, meninges, gastrointestinal tract, and respiratory tract.
Mediates the inflammatory response. Thus, inhibition of sensory neuropeptide release and / or activity
Include, for example, arthritis, dermatitis, rhinitis, asthma, cystitis, teeth
It may be useful for treating sarcoma, thrombophlebitis, glaucoma, gastrointestinal disorders or migraine.
Furthermore, the effect of CGRP on skeletal muscle glycogen synthase activity and muscle glucose metabolism
The potential effect is that this peptide is released from the neuromuscular junction by nerve excitation
With this notion, CGRP converts phosphorylated glucose from glycogen storage to glycolysis and
May play a physiological role in skeletal muscle glucose metabolism by leading to the oxidative pathway
(Rossetti et al., Am. J. Physiol.264, El-EIO, 1993). this
Peptides are important in the physiological state, such as the intracellular glucose transport in exercise.
With circulating plasma levels of CGRP significantly increased
Or pathology such as aging-related obesity (Melnyk et al., Obesity Res. 3,337-344, 1995).
May reduce insulin function and skeletal muscle glycogen synthesis in the condition. Follow
Thus, inhibition of the release and / or activity of the neuropeptide CGRP is associated with type 2 diabetes or aging.
It may help in the treatment of a series of insulin resistance.
U.S. Pat.Nos. 4,383,999 and 4,514,414 and EP 236342 and EP 231996
To obtain N- (4,4-disubstituted-3-butenyl) azaheterocyclic carboxylic acids
Some derivatives are claimed as inhibitors of GABA uptake. EP342635 and
In EP374801, an oxime ether group and a vinyl ether group each have an N-substituent.
N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids that form part of
Claimed as a hibiter. Further, in WO9107389 and WO9220658,
N-substituted azacyclic carboxylic acids are claimed as GABA uptake inhibitors
. EP221572 discloses that 1-aryloxyalkylpyridine-3-carboxylic acid has GABA
Claim to be an integral inhibitor.
WO9518793, WO9631498, WO9631499 and WO9631470 are azahete
Disclosed are cyclic carboxylic acids and esters thereof. Similar to the compound of the WO publication,
The compounds of the invention have an extended carboxyalkyl chain.
Summary of the Invention
The present invention relates to a compound of the general formula I wherein X, Y, Z, R1, RTwoAnd r are as defined herein.
).
The compound is useful for all painful, hyperalgesic, and C-fiber pathological causes.
// inflammatory conditions, such as neurogenic pain, neurogenic inflammation, migraine, neuropathy,
Itching and rheumatoid arthritis, and insulin-resistant peptide and sensory nervous system
Symptoms caused or related to secretion and circulation of other peptides of origin
For example, treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) and aging related obesity, i.e.
For removal, mitigation or improvement.
In another aspect, the present invention provides, within its scope, a pharmaceutically acceptable carrier or
Together with a diluent, at least one compound of the general formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
And compositions comprising a seed as an active ingredient.
In another embodiment of the present invention, all the painful, painful causes of C-fiber pathology.
Hypersensitivity and / or inflammatory conditions, such as neurogenic pain, neurogenic inflammation, migraine
Methods for treating pain, neuropathy, itch and rheumatoid arthritis, and insulin
Symptoms caused or related to secretion and circulation of antagonistic peptides, eg
For example, how to treat non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) and aging-related obesity
Offer.
The method of treatment comprises treating, preventing, eliminating, alleviating or ameliorating one of the above-mentioned conditions.
Wherein the subject has a neurologically effective amount of a compound of the present invention.
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Providing a step.
Yet another aspect of the present invention relates to all painful, nociceptive causes of C-fiber pathology.
Irritable and / or inflammatory conditions such as neurogenic pain, neurogenic inflammation, migraine
For the treatment of neuropathy, itch and rheumatoid arthritis, and insulin antagonism
Triggered by secretion and circulation of a sex peptide and another peptide from the sensory nervous system
Or related symptoms such as non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) and aging
Use of a compound of the invention for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of related obesity
Related.
Further objects will become apparent from the description below.
Detailed description of the invention
Accordingly, the present invention provides compounds of general formula I:
(Where R1And RTwoIs independently hydrogen, halogen, trifluoromethyl,
Droxy, C1-6-Alkyl or C1-6-Alkoxy;
Y is>N−CHTwo−,>CH-CHTwo-Or>C= CH-, where the underlined atom
Only participates in the ring system;
X represents ortho-phenylene, -O-, -S-, -C (R6R7)-, -CHTwoCHTwo−
, -CH = CH-CHTwo−, −CHTwo-CH = CH-, -CHTwo-(C = O)-,-(C = O) -C
HTwo−, −CHTwoCHTwoCHTwo−, −CH = CH
−, −N (R8)-(C = O)-,-(C = O) -N (R8)-,-O-CHTwo−,
−CHTwo-O-, -OCHTwoO-, -S-CHTwo−, −CHTwo−S −, − (CHTwo) N (R8) −, −
N (R8) (CHTwo)-, -N (CHThree) SOTwo−, −SOTwoN (CHThree)-, -CH (RTen) CHTwo−, −CHTwo
CH (RTen)-,-(C = O)-, -N (R9)-Or-(S = O)-, where
In R6, R7, R8And R9Is independently hydrogen or C1-6-Alkyl, RTenIs
C1-6-Alkyl or phenyl;
r is 1, 2, or 3; and
z is
Where RThreeIs -C (CHTwo)pCOOH (where p is 2, 3, 4, 5 or 6
is there))
A novel N-substituted azaheterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof
You.
Compounds of formula I may exist as geometric and optical isomers, which may be separated and pure or pure.
Or partially purified stereoisomers or their racemic mixtures
Isomers are included within the scope of the present invention. Isomers can be prepared by standard methods, eg, chromatography
Separation can be achieved by luffy techniques or by fractional crystallization of the appropriate salt.
Preferably, compounds of formula I exist as individual geometric or optical isomers.
The compounds according to the invention may optionally be pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts or
Exists as an optionally alkylated ammonium salt
obtain.
Examples of such salts include inorganic and organic acid addition salts, such as hydrochloric acid, hydrogen bromide, sulfuric acid.
, Phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, oxalate
Or similar pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid addition salts. Medicine
Further examples of inorganic or organic acid addition salts which are acceptable as such are Journa well known to those skilled in the art.
l of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)
Salt.
Hydrates that can be formed by the present compound are also pharmaceutically acceptable acid addition salts.
Included.
Acid addition salts can be obtained as a direct product of compound synthesis. Instead, free
Dissolve the base in a suitable solvent containing the appropriate acid and evaporate the solvent or add salt and solvent
Can be isolated to isolate the salt.
The compound of formula I may be in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt or, where possible,
It can be administered as a metal or lower alkyl ammonium salt. This
Such salt forms exhibit about the same order of activity as the free base form.
In the foregoing structural formulas and throughout this specification, the following terms have the following meanings.
The term "C" as used herein, alone or in combination,1-6-Alkyl "is 1
A straight or branched saturated hydrocarbon chain having up to 6 carbon atoms. Typical
C1-6-Alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl,
Iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n
-Pentyl, iso-pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl
Syl, iso-hexyl, 4-methylphenyl, neopentyl, 1,
2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1,2,2-trimethylp
Including ropir.
The term "C" as used herein, alone or in combination,1-6-Alkoxy "
Straight chain linked via an ether oxygen with a free valence bond from the ter oxygen
C of the indicated length, either a branched or ring structure1-6-Containing an alkyl group
Intended. Examples of linear alkoxy groups are methoxy, ethoxy, propoxy, buto
Xy, pentoxy and hexoxy. Examples of branched alkoxy are isopropo
Xy, sec-butoxy, tert-butoxy, isopentoxy and isohexoxy
is there. Examples of cyclic alkoxy include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy,
Clopentyloxy and cyclohexyloxy.
The term "halogen" means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
In a preferred embodiment of the present invention, R1And RTwoIs, independently, hydrogen, halogen
, Trifluoromethyl or C1-6-Selected from alkyl. Preferably, R1
And RTwoIs hydrogen or halogen.
In another preferred embodiment of the present invention, X is -O-, -S-, -CHTwoCHTwo−
, -CH = CH-, -O-CHTwo−, −CHTwo-O-, -OCHTwoO-, -S-CHTwo-Or -CHTwo
-S-. Preferably X is -CHTwoCHTwo-.
In another preferred embodiment of the present invention, Y is>C= CH- or> N-CHTwo−
It is. Preferably Y is>C= CH-. In another preferred embodiment of the present invention,
And Z is
(Where RThreeIs-(CHTwo)pCOOH, and p is 2, 3, 4, 5 or 6.)
Selected.
In still another embodiment of the present invention, p is 2 or 3.
Preferred compounds of the present invention include:
3- (1- (3- (10,11-dihydrodibenzo [a, d] cycloheptene-5
Ylidene) -1-propyl) piperidin-3-yl) propionic acid,
3- (1- (3- (10,11-dihydrodibenzo [b, f] azepin-5-yl)
-1-propyl) piperidin-3-yl) propionic acid,
3- (1- (2- (10,11-dihydrodibenzo [a, d] cycloheptene-5
Ilidene) ethyl) piperidin-4-yl) propionic acid,
3- (1- (3- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepte
5-ylidene) -1-propyl) piperidin-4-yl) propionic acid,
3- (1- (3- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine-5
-Yl) -1-propyl) piperidin-4-yl) propionic acid,
3- (1- (3- (thioxanthen-9-ylidene) -1-propyl) piperidi
N-4-yl) propionic acid,
3- (1- (3- (xanthen-9-ylidene) -1-propyl)
Piperidin-4-yl) propionic acid,
3- (1- (3- (12H-dibenzo [d, g] [1,3] dioxocin-12-i
Liden) -1-propyl) piperidin-4-yl) propionic acid,
4- (1- (3- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepte
5-ylidene) -1-propyl) piperidin-4-yl) -butyric acid,
3- (1- (3- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepte
-5-ylidene) -1-propyl) piperidin-2-yl) -propionic acid,
3- (1- (3- (1-bromo-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d]
Cycloheptene-5-ylidene) -1-propyl) piperidin-4-yl) pro
Pionic acid,
Or their pharmaceutically acceptable salts.
Another preferred compound of the present invention includes
3- (1- (3- (2-fluoro-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d
Cycloheptene-5-ylidene) -1-propyl) piperidin-4-yl) p
Ropionic acid;
3- (1- (3- (2-trifluoromethyl-10,11-dihydro-5H-diben)
Zo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) -1-propyl) -piperidine-
4-yl) propionic acid;
3- (1- (3- (2-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,
d] Cycloheptene-5-ylidene) -1-propyl) piperidin-4-yl)
Propionic acid;
3- (1- (3- (2-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d]
Cycloheptene-5-ylidene) -1-propyl) piperidin-4-yl) pro
Pionic acid;
3- (1- (3- (2-methoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d
Cycloheptene-5-ylidene) -1-propyl) piperidin-4-yl) p
Ropionic acid;
3- (1- (3- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepte
N-5-yl) -1-propyl) piperidin-4-yl) propionic acid;
3- (1- (3- (6,11-dihydro-dibenz [b, e] thyropin-11-yl
Den) -1-propyl) piperidin-4-yl) propionic acid;
3- (1- (3- (2-fluoro-6,11-dihydro-dibenz [b, e] thiene)
Pin-11-ylidene) -1-propyl) piperidin-4-yl) -propionic acid
;
4- (1- (3- (6,11-dihydro-dibenz [b, e] thiepin-11-yl)
Den) -1-propyl) piperidin-4-yl) butyric acid;
3- (1- (3- (6,11-dihydro-dibenz [b, e] thiepin-11-yl)
Den) -1-propyl) piperidin-3-yl) propionic acid;
3- (1- (3- (6,11-dihydro-dibenz [b, e] thiepin-11-yl)
Den) -1-propyl) piperidin-2-yl) propionic acid;
3- (1- (3- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepte
-5-ylidene) -1-propyl) pyrrolidin-3-yl) -propionic acid;
4- (1- (3- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepte
-5-ylidene) -1-propyl) pyrrolidin-3-yl) -butyric acid;
3- (1- (3- (6,11-dihydro-dibenz [b, e] thiepin-11-yl)
Den) -1-propyl) pyrrolidin-3-yl) propionic acid;
3- (1- (3- (10H-anthracene-9-ylidene) -1-propyl) pyro
Lysin-3-yl) propionic acid;
3- (1- (3- (dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) -1-
Propyl) pyrrolidin-3-yl) propionic acid;
3- (1- (3- (10H-anthracene-9-ylidene) -1-propyl) pipe
Lysin-4-yl) propionic acid;
3- (1- (3-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) -1-p
Ropyl) piperidin-4-yl) propionic acid;
5- (1- (3- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepte)
N-5-yl) -1-propyl) piperidin-4-yl) pentanoic acid;
5- (1- (3- (6,11-dihydro-dibenz [b, e] thiepin-11-yl)
Den) -1-propyl) piperidin-4-yl) pentanoic acid;
5- (1- (3- (thioxanthen-9-ylidene) -1-propyl) piperidi
N-4-yl) pentanoic acid;
5- (1-3- (12H-dibenzo [d, g] [1,3] dioxocin-12-yl)
Den) -1-propyl) piperidin-4-yl) pentanoic acid;
Or their pharmaceutically acceptable salts.
The novel compounds of formula I are neuropeptides from the peripheral and central nerve endings of sensory C fibers
Has been shown to inhibit neurogenic inflammation associated with the release of. Experimentally,
This indicates that the new compounds of formula I have potential inhibitory effects on histamine-induced paw bleeding.
Animal models of tumors (Amann et al.,
Europ. J. Pharmacol. 279, 227-231, 1995). formula
The compounds of I are pathophysiological because C fibers induce neurogenic pain or inflammation.
Used to treat all pain, hyperalgesia and / or inflammatory conditions that play a biological role
Can be This includes:
Migraine, postoperative pain, burns, bruises, postherpetic pain (Zoster) and acute inflammation
Acute painful conditions exemplified by pains commonly associated with various types of nerves
Disorders (diabetic, post-traumatic, toxic), neuralgia, rheumatoid arthritis, spondylitis, gout,
Inflammatory bowel disease, prostatitis, cancer pain, chronic headache, cough, asthma, itch, chronic
Pancreatitis, inflammatory skin diseases such as dry habits and autoimmune skin diseases, osteoporosis pain
Chronic, painful and / or inflammatory condition, exemplified only by
In addition, compounds of general formula I modify glucose tolerance in diabetic ob / ob mice.
To improve and that this may result from reduced release of CGRP from peripheral nerve endings
Has been proven. Thus, compounds of general formula I are associated with NIDDM and aging
It can be used to treat obesity. Experimentally, this has previously been the compound of general formula I
Subcutaneous administration of glucose to ob / ob mice treated orally with or without
Has been proven.
Compounds of formula I can be prepared in the following manner:
Can be prepared.
R1, RTwo, X, Y and r are as defined above and w is a suitable leaving group, eg
For example, a compound of formula II which is halogen, p-toluenesulfonate or mesylate
, Z can be reacted with an aza compound of formula III, as defined above.
. The alkylation reaction is carried out in a solvent such as acetone, dibutyl ether,
Non, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, tetrahydrofuran (THF) or toluene
In a solution, a base such as sodium hydride or potassium carbonate and a catalyst such as iodine
In the presence of an alkali metal halide at a temperature up to the reflux temperature for the solvent used, for example
It can be performed for 1 to 120 hours.
Compounds of formula II and III can be readily prepared by methods well known to those skilled in the art.
Wear.
In certain circumstances, the intermediates used in the methods described above may be, for example, compounds of formula III
It may be necessary to protect an object with a suitable protecting group. The carboxylic acid group is, for example,
It can be esterified. The introduction and removal of such groups is described in “Protective G
roups in Organic Chemistry "JFW McOrnje ed. (New York, 1973)
Is done.Pharmacological methods I. Histamine-induced foot edema
The histamine paw edema test in rats was performed essentially as described by Amann et al. (Europ. J. Pharmacol.
. 279, 227-231, 1995). To summarize, 250-300g
Male Sprague-Dawley rats are anesthetized with pentobarbitol sodium and brought to 32 ° C.
Put it on a heated table. After 10 minutes, histamine (50 microtiter, 3 mg /
pour the right hind palm into the palm, and after 20 minutes, swell the palm, water plethys
Measuring was performed by means of Umography (Ugo Basile). Test compound is administered intraperitoneally 15 minutes before anesthesia
Was administered within.II . Histamine-induced hyperglycemia in mice
Conscious non-fasted 25 g male NMRI mice were injected with Nishibori et al. (J. Pharmac.
ol. Exp. Therap. Histamine chloride according to the method of
(90 mmol) was administered icv. Blood glucose is measured 0-40 minutes after histamine infusion.
Specified. The test compound was administered i.p. at 1.0 mg / kg 30 minutes before histamine infusion. p. Dosing,
% Inhibition inhibits histamine-induced elevation of blood glucose
Ability.
III . Reduced CGRP emissions
16-week old ob / ob female mice were injected subcutaneously with glucose (2 g / kg). afterwards,
The glucose oxidase method is used to measure blood glucose in the blood in the tail vein.
Specified. At the end of the study, the animals were decapitated and torso blood was collected. Radioactive i
Immunoreactive CGRP was measured in plasma by Muno assay. Two groups of animals
Was used. One group treated with vehicle, the other group 5 days before test
Meanwhile, the compound of formula I was given by drinking water (100 mg / l).
Values for inhibition of histamine-induced edema response for representative compounds
These are listed in Table 1.
Table 1
Inhibition of histamine-induced palm edema at 1.0 mg / kgTable for values of histamine-induced hyperglycemia inhibition for representative compounds
Listed in II.Table II
Inhibition of histamine-induced hyperglycemia at 1.0 mg / kg
Pharmaceutical composition
The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the general formula I as active ingredient or a medicament thereof.
Pharmaceutical compositions containing acceptable salts, usually these compositions are pharmaceutically acceptable.
Carrier or diluent.
Pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention may be prepared by conventional techniques, eg, Remington: The S.
prepared as described in Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995.
Can be The compositions may be prepared in any conventional form, for example, capsules, tablets, aerosols.
Solution, suspension or localized application.
A typical composition comprises a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof,
It can be a carrier or diluent, or can be diluted with a carrier.
Containing capsules, sachets, paper or other containers
It can be encapsulated in a carrier which can be in the form of a vessel. Pharmaceutical composition in making the composition
Conventional techniques for preparation of the product can be used. For example, the active compound
Usually mixed with carrier, diluted by carrier, or ampoule, capsule, sachet
Will be encapsulated in a carrier, which may be in the form of a sheet, paper, or other container. Carrier is rare
When acting as a diluent, it can be a solid, semi-solid,
Or a liquid material, excipient, or medium for the active compound. The active compound is
Can be adsorbed on a granular solid container, for example in a sachet. Appropriate charge
Some examples of the body are water, saline, alcohol, polyethylene glycol.
Coal, polyhydroxyethoxylated castor oil, syrup, peanut oil, olie
Oil, gelatin, lactose, clay, sucrose, cyclodextrin, amylo
Sauce, magnesium stearate, talc, gelatin, agar, pectin, red oak
A, stearic acid or lower alkyl ether of cellulose, silicic acid, fatty acids, fats
Fatty amine, fatty acid monoglyceride and diglyceride, pentaerythritol fat
Fatty acid esters, polyoxyethylene, hydroxymethylcellulose and polyvinyl
Luhirolidone. Similarly, the carrier or diluent may be any known in the art.
Any sustained release material such as glyceryl monostearate or glyceryl diste
Allates are included alone or mixed with waxes. Formulations include wetting agents, emulsifying and
Suspensions, preservatives, sweetening or flavoring agents may also be included. The preparations of the present invention
After administration to a patient by using procedures known in
It can be formulated to provide sustained or delayed release.
The pharmaceutical compositions are sterile and, if desired, do not deleteriously react with the active compound. auxiliary
Mixing agents, emulsifiers, salts to affect osmotic pressure, buffers and / or coloring substances, etc.
Can be
The route of administration will effectively deliver the active compound to the appropriate or required site of action.
By any route, for example oral, nasal, pulmonary, transdermal or parenteral, for example rectal, depot
Subcutaneous, intravenous, intraurethral, intramuscular, topical, intranasal, ophthalmic solution, or ointment. Sutra
The oral route is preferred.
If a solid carrier is used for oral administration, it may be tabletted into a preparation and powdered
Or placed in hard gelatin capsules in pellet form, or troche or
It may be in the form of a lozenge. If a liquid carrier is used, the preparation may be a syrup,
Emulsions, soft gelatin capsules or sterile infusions, such as aqueous or non-aqueous liquids
Body suspension or
It can be a solution.
For nasal administration, the preparation may be a liquid carrier, especially for aerosol application.
It may include a compound of Formula I dissolved or suspended in an aqueous carrier. The carrier is added
Substances, such as solubilizers, such as propylene glycol, surfactants, absorption enhancers
Sir, such as lecithin (phosphatidylcholine) or cyclodextrin, or
Preservatives, such as parabens, may be included.
Particularly suitable for parenteral application are injectable solutions or suspensions, preferably
Or an aqueous solution with the active compound dissolved in polyhydroxylated castor oil.
Tablets with talc and / or carbohydrate carriers or binders, sugars,
Capsules are particularly suitable for oral administration. Tablets, dragees or capsules
Preferred carriers are lactose, corn starch, and / or potato starch.
including. Syrup or elixir should be used in sweetened vehicles.
Can be used in any case.
Typical tablets that can be prepared by conventional tableting techniques include:
No.
core:
Active compound (as free compound or its salt) 100mg
Colloidal silicon dioxide (Aerosil) 1.5mg
Cellulose, microcrystal (Avicel) 70mg
Modified cellulose gum (Ac-Di-Sol) 7.5mg
Magnesium stearate
coating:
HPMC approx. 9mg
*Mywacett 9-40 T approx. 0.9mg
*Acylated monoglycerides used as plasticizers for film coating
The compounds of the present invention provide a painful, hyperalgesic, in which C fibers play a pathophysiological role.
And / or inflammatory conditions, eg, neurogenic pain, neurogenic inflammation, migraine, god
Transfusion disorders, itching and rheumatoid arthritis, and secretion of insulin antagonist peptides
And symptoms caused by or associated with the circulation, such as insulin independence
Treatment of diabetes mellitus (NIDDM) or aging-related obesity, i.e.,
It can be administered to mammals of interest, especially humans. Such mammals have a home
Also includes livestock, eg, domestic pets and non-domestic animals, eg, both wild animals.
The compounds of the present invention may be used in the form of their alkali metal or alkaline earth metal salts,
With or with a carrier or diluent, which is acceptable as, especially or together with,
Or an effective amount thereof in the form of a pharmaceutical composition.
The compounds of the present invention are effective over a wide dosage range. For example, human treatment
At about 0.5 to about 10,000 mg, preferably about 1 to about 500 mg, of the compound of the present invention.
The dosage is conveniently administered 1 to 5 times a day. The most preferred dosage is, for example,
When administered to a host, the dose is about 50-200 mg per dose. The exact dosage depends on the mode of administration.
The required therapy, the mode of administration, the patient to be treated and the weight of the patient to be treated,
Will depend on the preferences and experience of the physician and veterinarian responsible for the treatment.
In general, the compounds of the present invention may be incorporated into a pharmaceutically acceptable carrier or per unit dose.
Is provided therewith in a unit dosage form containing from about 50 to about 200 mg of the active ingredient.
You.
Generally, dosage forms suitable for oral, nasal, pulmonary or transdermal administration are from about 0.5 mg to about 100 mg.
0 mg, preferably from about 1 mg to about 500 mg, of a compound of formula I is administered with a pharmaceutically acceptable carrier.
Or, it is mixed with a diluent.
The method of treatment is performed on the subject in need of insulin, such as CGRP or amylin.
Treatment of symptoms caused or related to secretion and circulation of antagonistic peptides
A neurologically effective amount of a compound of the present invention or a medicament thereof for said subject.
Described as a treatment containing a salt that is acceptable.
Any novel feature or combination of features described herein is essential to the invention.
It is considered to be.
Example
Methods for preparing compounds of the invention and preparations containing them are described in the Examples below.
Further details will be given. However, they should not be construed as limiting.
No.
After that, TLC was thin-layer chromatography, CDClThreeIs deuteriochloroform
DMSO-d6Is hexadeuteriodimethylsulfoxide. Compound structure
Is confirmed by elemental analysis or NMR, where, if appropriate,
To provide the peak assigned to the characteristic proton.1H NMR shift (δH) Is pea
-Serve in PM (parts per million) (ppm). M. p. Is the melting point.
And did not correct. Column chromatography was performed using Merck silica gel 60 (Art. 9).
385). C. Still et al. Org. Chem. (1978)
Was. The compound used as a starting material may be a known compound or a method known per se.
Any of the compounds that can be more readily prepared.Example 1
3- (1- (3- (10,11-dihydrodibenzo [a, d] cyclo
Puten-5-ylidene) -1-propyl) piperidin-3-yl) propionic acid
Hydrochloride
3- (3-pyridyl) acrylic acid (5.0 g, 33.5 mmol), 5% rhodium on carbon (
1 g) and 1N hydrochloric acid (95 ml) were placed under an atmosphere of 8 atm of hydrogen for 20 hours. Anti
The reaction mixture was filtered, and the solvent was evaporated from the filtrate under vacuum. This is 3
-(Piperidin-3-yl) propionic acid hydrochloride (6.0 g, 92%) was solidified.
Served as body.
M. p. 233-234 ° C
3- (piperidin-3-yl) propionic acid in ethanol (25 ml) (3.0 g,
15.5 mmol) in a solution ofFourAnd 10 drops of concentrated sulfuric acid. The reaction mixture
Was heated at reflux overnight, and then filtered. Evaporate the solvent under vacuum
To the residue, ethanol (25 ml), 4 tbsp MgSOFourAnd 10 drops of concentrated sulfuric acid
. The reaction mixture was heated at reflux overnight, and then filtered. Remove the solvent under vacuum
Then, a cold saturated aqueous solution of potassium carbonate (10 ml) was added to the residue.
I got it. The mixture was extracted with dichloromethane (3 × 100 ml). The combined existence
The organic extract (MgSO 4Four), Filter and evaporate the solvent under vacuum
did. This is the 3- (pi
Peridin-3-yl) propionic acid ethyl ester (2.4 g, 84%) was provided.
5- (3-Bromo-1-propyl) in N, N-dimethylformamide (10 ml)
Den) -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene (1.77 g)
, 5.64 mmol) in a solution of the above ester (1.15 g, 6.2 mmol) and potassium carbonate (1.
6 g, 11.3 mmol) was added and the mixture was stirred overnight. Filter the mixture,
The filter mass was washed with toluene. Evaporate the solvent under vacuum,
Water (25 ml) was added to the residue. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (2 × 10
0 ml) and the combined organic extracts were washed with brine (5 ml). Dried (MgSOFour)
And filtered. The solvent was evaporated under vacuum to give an oily residue (2.7g).
, Column chromatography on silica gel using ethyl acetate as eluent
Purified by This is based on 3- (1- (3-10,11-dihydrodibenzo [a
, D] cycloheptene-5-ylidine) -1-propyl) piperidin-3-yl
) Propionic acid ethyl ester (2.0 g, 85%) was provided as an oil. The above solution dissolved in ethanol (10 ml) and 4N sodium hydroxide (2.4 ml)
Stir (2.0 g, 4.8 mmol) for 1.5 hours at ambient temperature
Was. A 4N hydrochloric acid solution (3.6 ml) was added and the mixture was stirred for 3 minutes. Water (5ml) and
Dichloromethane (100 ml) was added, the phases were separated, the organic phase was dried (MgSOFour)
, Filtered and the solvent was removed under vacuum. The residue is reconstituted in dichloromethane (
10 ml), evaporate with acetone (2 x 15 ml) and then with acetone
Stirred for 10 minutes. The solid was isolated by filtration, dried and the title compound (2.
0 g, 98%) as an amorphous solid.
Calculated value (C26H31NOTwo, HCl, HTwoO)
C, 70.33%; H, 7.72%; N, 3.15%;
C: 70.5%; H: 7.4%; N: 3.2%.Example 2
3- (1- (3- (10,11-dihydrodibenzo [b, f] azepin-5-yl)
-1-Propyl) piperidin-3-yl) propionic acid hydrochloride
5- (3-chloro-1-propyl) in N, N-dimethylformamide (10 ml)
) -10,11-Dihydrodibenzo [b, f] azepine (1.4 g, 5.2 mmol) in solution
3- (piperidin-3-yl) propionic acid ethyl ester (1.15 g, 6.2 mmol);
Potassium carbonate (2.14g,
15.5 mmol) and potassium iodide (0.82 g, 4.9 mmol). 30 minutes for the mixture
Heated to 150 ° C. and when the heating was finished, the mixture was stirred overnight. The mixture
And the filter mass was washed with ethyl acetate. Evaporate the solvent under vacuum
Rate and water (25 ml) was added to the residue. Extract the resulting mixture with ethyl acetate
(2 × 100 ml), wash the combined organic extracts with brine (5 ml) and dry
(MgSO 4Four) And filtered. The solvent was evaporated under vacuum to an oily residue (2.
5 g), and use it for column chromatography on silica gel using ethyl acetate as eluent.
Purified by chromatography. This is because 3- (1- (3- (10,11-
Dihydrodibenzo [b, f] azepin-5-yl) propyl) piperidine-3-
Il) Propionic acid ethyl ester (1.5 g, 69%) was provided as an oil.
The above solution dissolved in ethanol (10 ml) and 4N sodium hydroxide (1.8 ml)
Ter (1.5 g, 3.6 mmol) was stirred for 2 hours at ambient temperature. 4N hydrochloric acid solution (2.7ml)
Was added and the mixture was stirred for 3 minutes. Water (5 ml) and dichloromethane (100 ml)
Was added. The phases were separated and the organic phase was dried (MgSOFour), Filtered and the solvent
Was removed under vacuum. The residue was again diluted with dichloromethane (10 ml), acetone (3
X 15 ml) and then stirred with isopropyl acetate. Its rubbery
The solid was isolated by filtration and mixed with dichloromethane (10 ml) and acetone (10 ml).
Dissolved in the compound. The solvent was evaporated under vacuum and the residue was again
And evaporated (3 x 15 ml). It is titled as an amorphous solid
Compound (1.25
g, 82%).
Calculated value (Ctwenty fiveH32NTwoOTwo, HCl, 3 / 2HTwoO)
C, 68.09%; H, 7.85%; N, 6.35%;
C: 67.8%; H: 7.7%; N: 6.2%.Example 3
3- (1- (2- (10,11-dihydrodibenzo [a, d] cycloheptene-5
Ilidene) ethyl) piperidin-4-yl) propionic acid hydrochloride
3- (4-pyridyl) acrylic acid (5.0 g, 33.5 mmol), 10% palladium on carbon (
0.5 g) and 1N hydrochloric acid (80 ml) at 100 psi for 7 days under an atmosphere of hydrogen.
Was. The reaction mixture was filtered and from the filtrate, the solvent was evaporated under vacuum
. The residue was dissolved in 1N hydrochloric acid (80 ml), and 10% palladium on carbon (0.5 g) was added.
The mixture was then placed under a hydrogen atmosphere at 200 si for 7 days. The reaction mixture
Filter and evaporate the solvent from the filtrate under vacuum to give a residue, which is
Evaporate again with dichloromethane (2x40ml)
Was. This is 3- (piperidin-4-yl) propionic acid hydrochloride (6.2
g, 96%). 3- (piperidin-4-yl) propionic acid (1.0 g,
5.2 mmol) in a mixture ofFourAnd 6 drops of concentrated sulfuric acid. The reaction mixture
The material was heated at reflux overnight and then filtered. Evaporate the solvent under vacuum
Then, to the residue was added a cold saturated aqueous potassium carbonate solution (5 ml). That
The mixture was extracted with cold dichloromethane (2 × 150 ml) and the combined organic
The extract is dried (MgSOFour), Filter and evaporate the solvent under vacuum
Was. This is a quantitative yield of ethyl 3- (piperidin-4-yl) propionate.
Steal served.
5- (2-Bromo-1-ethylide) in N, N-dimethylformamide (10 ml)
) -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene (1.3 g, 4.
3 mmol) in a solution of the above ester (0.96 g, 5.2 mmol) and potassium carbonate (1.4 g, 1 mmol).
0.3 mmol) was added and the mixture was stirred overnight. Water (20 ml) was added and the resulting mixture
The material was extracted with ethyl acetate (2 × 100 ml). Combine the extracts with brine (1
0 ml), dried (MgSO 4Four) And filtered. Evaporate the solvent under vacuum
To give a residue (1.7 g) which is eluted with ethyl acetate and heptane (2: 1).
) Was purified by column chromatography on silica gel.
This corresponds to 3- (1- (
2- (10,11-dihydrodibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) e
Tyl) piperidin-4-yl) propionic acid ethyl ester (1.4 g, 81%)
did. The above solution dissolved in ethanol (10 ml) and 4N sodium hydroxide (1.7 ml)
Ter (1.4 g, 3.5 mmol) was stirred at ambient temperature for 2.5 hours. 4N hydrochloric acid solution (2.6ml)
Was added and the mixture was stirred for 3 minutes. Water (5 ml) and dichloromethane (100 ml)
Was added. The phases were separated and the organic phase was dried (MgSOFour), Filtered and the solvent
Was removed under vacuum. The residue is again diluted with dichloromethane (15 ml) and acetone
(2 × 15 ml) and evaporated as an amorphous solid to give the title compound (1.2 g)
, 80%).
Calculated value (Ctwenty fiveH29NOTwo, HCl):
C, 72.89%; H, 7.34%; N, 3.40%;
C: 72.8%; H: 7.5%; N: 3.4%.Example 4
3- (1- (3- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepte
5-ylidene) -1-propyl) piperidin-4-yl) propionic acid hydride
Lochloride
5- (3-Bromo-1-propyl) in N, N-dimethylformamide (10 ml)
Den) -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene (1.6 g, 5
.2 mmol) in a solution of 3- (piperidin-4-yl) propionic acid ethyl ester (
0.96 g, 5.2 mmol) and potassium carbonate (1.4 g, 10.3 mmol).
Stirred for days. The mixture was filtered and the filter mass was ethyl acetate (100 ml)
Washed with. Water (50 ml) was added to the filtrate and the phases were separated. The aqueous phase is washed with ethyl acetate
(2 × 100 ml) and the combined organic extracts were dried (MgSO 4).Four)
I have. The solvent was evaporated under vacuum to give a residue (2g), which was dissolved.
Silica gel using a mixture of ethyl acetate and heptane (1: 1) as syneresis
Purified by column chromatography. This is because 3- (1- (3-
(10,11-dihydrodibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) -1-
Propyl) piperidin-4-yl) propionic acid ethyl ester (1.5 g, 69%)
Was provided.
The above solution dissolved in ethanol (10 ml) and 4N sodium hydroxide (1.8 ml)
Stir (1.5 g, 3.6 mmol) for 2 hours at ambient temperature
Was. A 4N hydrochloric acid solution (2.7 ml) was added and the mixture was stirred for 2 minutes. Water (10ml)
And dichloromethane (100 ml) were added. The phases were separated and the organic phase was dried (MgSOFour
), Filtered and the solvent was removed under vacuum. The residue is again acetone (2 × 30
and then stirred with acetone (10-20 ml) for 20 minutes. That
The solid is isolated by filtration and dried to yield the title compound (
1.5 g, 100%).
Calculated value (C26H31NOTwo, HCl).
C, 73.31%; H, 7.57%; N, 3.29%;
C: 73.02%; H: 7.83%; N: 3.03%.Example 5
3- (1- (3- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine-5
-Yl) -1-propyl) piperidin-4-yl) propionic acid hydrochloryi
Do
5- (3-chloro-1-propyl) in N, N-dimethylformamide (10 ml)
) -10,11-Dihydrodibenzo [b, f] azepine (0.79 g, 2.9 mmol) in solution
, 3- (piperidin-4-yl) propionic acid ethyl ester (0.45 g, 2.4 mmol
), Potassium carbonate (0.67g
, 4.9 mmol) and potassium iodide (0.38 g, 2.3 mmol). 79 ° C the mixture
And then left at ambient temperature with stirring overnight. Then let the mixture for 3 hours
Heated to 155 ° C. and then allowed to cool. Pour the mixture into water (50 ml) and add diethyl
Extracted with ether (3 × 150 ml). The combined organic extracts are dried (MgSO 4Four
) And filtered. The solvent was evaporated under vacuum to give a residue (1.6g), which was
This was eluted with a mixture of ethyl acetate and heptane (1: 1) using silica gel.
Purification was performed by column chromatography on toluene. This is equivalent to 3- (1- (3- (
10,11-dihydrodibenzo [b, t] azepin-5-yl) -1-propyl) pi
Peridin-4-yl) propionic acid ethyl ester (0.83 g, 78%) was provided. Dissolved in a mixture of ethanol (10 ml) and 4N sodium hydroxide (0.95 ml)
The above ester (0.8 g, 1.9 mmol) was stirred at ambient temperature overnight. 4N hydrochloric acid solution
(1.43 ml) was added and the mixture was stirred for 3 minutes. Water (10ml) and dichlorome
Tan (100 ml) was added. The phases were separated and the organic phase was dried (MgSOFour),
Then the solvent was removed under vacuum. The residue was again extracted with acetone (2 × 30 ml).
Evaporated and then stirred with acetone (10-20 ml) for 20 minutes. The solid is filtered
Isolated and dried to give the title compound as an amorphous oil (0.66 g, 81%)
Was provided.
Calculated value (Ctwenty fiveH29NTwoOTwo, HCl):
C, 69.99%; H, 7.75%; N, 6.53%; measured value:
C: 69.50%; H: 8.13%; N: 6.06%.Example 6
3- (1- (3- (thioxanthen-9-ylidene) -1-propyl) piperidi
N-4-yl) propionic acid acetate
3- (thioxanthen-9-yl) in N, N-dimethylformamide (40 ml)
Den) -1-propylpromide (7.2 g, 0.0227 mol), ethyl 3- (piperidine
-4-yl) propionate (6.3 g, 0.034 mol) and potassium carbonate (4.7 g, 0.039 mol)
mol) was stirred at room temperature for 100 hours. The reaction mixture was diluted with water (250 ml) and
(120 ml) was added and the mixture was stirred for 0.5 h. Phase separated and its benzene
The phases were washed with water (2 × 60 ml), brine (60 ml), dried (NaTwoSOFour), Under vacuum
Was evaporated. The residue (8.27 g) was mixed with light oil and ethyl acetate (1: 2).
The mixture was purified by column chromatography on silica gel (160 g).
Was. This is 4.14 g (43%) of ethyl 3- (1- (3- (thioxanthene) as an oil.
-9-ylidene) -1-propyl) piperidin-4-yl) propionate
Served as oil.
TLC: Rt = 0.30 (SiOTwo: N-hexane (ethyl acetate = 1: 1)
The free base was obtained in 4.32 g (80%) yield of syrup in dry acetone (50 ml).
Corresponds to treatment with acid dihydrate (1.24g, 0.0098mol)
To hydrogen oxalate.
M. p. 168-170 ° C.
Calculated value (C26H31NOTwoS, CTwoHTwoOFour):
C, 65.73%; H, 6.50%; N, 2.74%; S, 6.27%. measured value:
C, 65.70%; H, 6.50%; N, 2.84%; S, 6.48%.
Ethyl 3- (1- (3- (thioxanthen-9-ylidene) -1-propyl)
Piperidin-4-yl) propionate (released from the hydrogen oxalate salt described above)
3.71 g (0.0088 mol) as free base, 4N sodium hydroxide (10 ml) and
And 96% ethanol (70 ml) were stirred overnight at room temperature. Evaporate ethanol under vacuum
The residue was dissolved in water (50 ml) and the aqueous solution was dissolved in diethyl ether (50 ml).
Washed with). The aqueous phase was neutralized with acetic acid and extracted with dichloromethane (3 × 150 ml).
Was. The combined dichloromethane extract was dried (MgSOFour), EVA under vacuum
I was porated. The residue was dissolved in acetone (30 ml), and the solution was diethyl ether.
Diluted with water (30 ml) and the mixture was stirred for 1 hour. The precipitated solid
Filter off, wash with acetone and dry under vacuum to give 2.24 g of the title compound
Was provided.
M. p. 190-220 ° C.
Calculated value (Ctwenty fourH27NOTwoS, CTwoHFourOTwo):
C, 68.85%; H, 6.89%; N, 3.09%; S, 7.07%;
C, 68.81%; H, 6.86%; N, 3.32%; S, 7.51%.Example 7
3- (1- (3- (xanthen-9-ylidene) -1-propyl)
Piperidin-4-yl) propionic acid hydrochloride
9- (3-bromopropylidene) xanthene (7.2 g, 24 mmol), ethyl 3- (
Piperidin-4-yl) propionate (4.4 g, 24 mmol), powdered dry potassium carbonate
(8.3 g, 60 mmol) and N, N-dimethylformamide (46 ml) for 30 hours for 30 hours.
Stirred at ° C. Benzene (200 ml) was added, and the benzene phase was washed with water (4 × 50 ml).
And dried (NaTwoSOFour), Evaporated under vacuum. The residue (11.33g)
Using benzene and ethyl acetate as eluents, using silica gel (100 g).
Purified by column chromatography. This is 4.0 g (40%
)) 3- (1- (3-Xanthen-9-ylidene) -1-propyl) piperidine
-4-yl) propionic acid ethyl ester was provided.
TLC: Rt = 0.4 (SiOTwo: Chloroform)
A solution of the above base in acetone (20 ml) was mixed with oxalic acid dihydrate in acetone (20 ml).
Treatment with the hydrate (1.5 g, 11.8 mmol) provided 3.5 g (29%) of the corresponding hydrogen oxalate.
did.
M. p. 186-188 ° C (ethanol).
Calculated value (C26H31NOThree, CTwoHTwoOFour, 0.25HTwoO):
C, 67.24%; H, 6.75%; N, 2,80%. Fixed value:
C, 67.46%; H, 7.00%; N, 2.73%.
The free base was converted to hydrogen oxalate (3.14 using 1 M sodium carbonate (20 ml).
g, 6.3 mmol) and extracted into ethyl acetate (30 ml).
Issued. The solvent was evaporated under vacuum to provide the free base as an oil. Next
This was mixed with a mixture of 5N sodium hydroxide (6 ml) and 96% ethanol (35 ml).
Hydrated by addition. The reaction mixture was stirred at 22 ° C. for 2 hours, then at 33 ° C.
For 1 hour. The ethanol was evaporated under vacuum and the residue was washed with water (
25 ml). The aqueous solution was washed with ether (2 × 20 ml) and pH
Adjusted to 1 and extracted with dichloromethane (2 × 300 ml). The combined dicro
The methanol extract was dried (MgSOFour), Evaporated under vacuum. In acetone
The individual was provided by repeated evaporation, and it was pulverized with acetone (
2 × 20 ml). Filter the solid and first mix ether and acetone (1: 1)
(3 × 10 ml) and then with ether (20 ml) to give 2.12 g (82%) of the title
The compound was provided.
M. p. 218-221 ° C.
Calculated value (Ctwenty fourH27NOThree, HCl, 0.25HTwoO):
C, 68.89%; H, 6.81%; N, 3.35%; Cl, 8.47%, found:
C, 69.15%; H, 6.80%; N, 3.25%; Cl, 8.34%.Example 8
3- (1- (3- (12H-dibenzo [d, g] [1,3] dioxocin-12-i
Riden) -1-propyl) piperidin-4-yl) propionic acid-hydrochlora
Id 12- (3-bromo-1-propylidene) -12H-dibenzo [d, g] [1,3
] Dioxocin (6.4 g, 0.0193 mol), ethyl 3- (piperidin-4-yl) pro
Pionate (3.93 g, 0.0213 mol), dry potassium carbonate (2.67 g, 0.0386 mol) and N
, N-dimethylformamide (40 ml) was stirred at room temperature for 100 hours. The reaction mixture
The mixture was diluted with benzene (200 ml) and the solution was washed with water (5 × 50 ml) and dried.
(MgFour), Evaporated under vacuum. Use the crude oil (6.95g) as eluent
Silica gel (150 g) using benzene, benzene / chloroform and chloroform
) Was purified by gradient column chromatography. Its benzene and benze
The chloroform / chloroform fraction was discarded and the chloroform fraction was 4.67 g (56%
) 3- (1- (3- (12H-dibenzo [d, g] [1,3] -dioxocin-1)
2-Iridin) -1-propyl) piperidin-4-yl) ethyl propionate
Steal served.
TLC: Rt = 0.28 (SiOTwo: Methanol / ammonia saturated chloroform = 1: 1
00)
Dissolve the above ester in acetone (50 ml) and oxalic acid in acetone (10 ml)
Treated with a solution of dihydrate. The solution was diluted with diethyl ether (100 ml) and
The precipitate was removed by filtration and mixed with ethanol (20 ml) and diethyl ether (40 ml).
Recrystallized from the compound. This is based on 3- (1- (3- (12H-dibenzo [d, g]).
[1,3] -Dioxocin-12-ylidene) -1-propyl) piperidine-4-
Il) Propionic acid ethyl ester oxalic acid hydride was provided.
M. p. 153-155 ° C.
Calculated value (C27H33NOFour, CTwoHTwoOFour):
C, 66.27%; H, 6.71%; N, 2.66%;
C, 66.13%; H, 6.72%; N, 2.57%.
The above ester (free from oxalic acid hydride) in ethanol (15 ml)
To a solution of a base (2.65 g, 0.0609 mol) was added 15% sodium hydroxide (5 ml).
Was stirred at room temperature for 2 hours and allowed to stir overnight. Jig the reaction mixture
Dilute with dichloromethane (250 ml) and acidify with 4N hydrochloric acid. Separate the organic phase and add water
(10 ml), dried (MgSO 4Four) And was evaporated. The residue
Evaporate again with acetone (2 × 30 ml) and pulverize with hot acetone (15 ml)
Then diethyl ether (5 ml) was added. After cooling, the solid is filtered,
Washed with ether and dried. This provides 2.42 g (90%) of the title compound
Was.
M. p. 226-230 ° C.
Calculated value (Ctwenty fiveH29NOFour, HCl, 0.25HTwoO):
C, 66.95%; H, 6.86%; N, 3.12%; Cl, 7.91%;
C, 66.73%; H, 6.77%; N, 3.18%; Cl, 8.20%.Example 9
4- (1- (3- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepte
-5-ylidene) -1-propyl) piperidin-4-yl) hydrogen butyrate
To
5- (3-bromopropylidene) -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,
d] cycloheptene (5.8 g, 19.8 mmol), ethyl 4- (piperidin-4-yl)
Butyrate (6.1 g, 29 mmol), potassium carbonate
(2.9 g, 21 mmol) and N, N-distylformamide (10 ml) for 5 hours at 120
Heated to ° C. After cooling, benzene (50 ml) and water (50 ml) are added and the phases are separated.
separated. The organic phase was dried and the solvent was evaporated under vacuum. Its residue
The product was purified on silica gel (50%) using a mixture of benzene and chloroform as eluent.
g) and purified by column chromatography in 6.9 g (83%) of 4- (1-
(3- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-i
Riden) -1-propyl) piperidin-4-yl) butyric acid ethyl ester as oil
Served.
TLC: Rt = 0.56 (SiOTwo: Chloroform / ethanol / ammonium hydroxide
= 30: 1: 0.05).
Dissolve the above ester (6.7g, 15.9mmol) in ethanol (30ml) and add 20%
Sodium chloride (10 ml) was added. After stirring for 3 days, the ethanol was removed under vacuum.
After evaporation, water (50 ml) and diethyl ether (50 ml) were added and the phases were separated.
. The aqueous phase was treated with acetic acid and extracted with dichloromethane. Dry the organic phase
(Mg.Four), The solvent was evaporated under vacuum. The residue (7.0 g) was mixed with acetone (30 g).
ml) and treated with a solution of oxalic acid dihydrate (2.0 g) in acetone (10 ml).
Was. The precipitate was filtered and dried to give 6.1 g (77%) of the title compound
.
M. p. 122-128 ° C.
Calculated value (C27H33NOTwo, CTwoHTwoOFour, HTwoO):
C, 68.08%; H, 7.29%; N, 2.74%;
C, 68.09%; H, 7.11%; N, 2.74%.Example 10
3- (1- (3- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepte
-5-ylidene) -1-propyl) piperidine-2
-Yl) propionic acid The title compound is prepared according to the method described above.Example 11
3- (1- (3- (1-bromo-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d]
Cycloheptene-5-ylidene) -1-propyl) piperidin-4-yl) pro
Pionic acid
The title compound was prepared by the method described above.
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10
19/02 19/02
25/00 25/00
29/00 29/00
１０１ １０１
Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06
405/06 405/06
409/06 409/06
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，
ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ
Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ
，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ
，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，
ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ
Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ
，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，
ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ
Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ
，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，
ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ
Ｎ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 ホールベ，ロルフ
デンマーク国，デーコー―3490 クビース
テガールト，ニューボバイ ６
(72)発明者 フィッシャー，エリック
デンマーク国，デーコー―2300 コペンハ
ーゲン エス，ロムガルスガーデ ３,
３．テー．ベー.
(72)発明者 オルセン，ウーフェ バン
デンマーク国，デーコー―2625 バレンス
ベーク，ホースブレッド 111
(72)発明者 ポリフカ，ズデネック
チェッコ国，150 00 プラハ ５，ズボ
ロフスカ 23
(72)発明者 シンデラール，カレル
チェッコ国，140 00 プラハ ４，オル
ブラエトバ 50
(72)発明者 バレンタ，ウラジミール
チェッコ国，140 00 プラハ ４，バル
トスコバ 1367／８──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 3/10 A61P 3/10 19/02 19/02 25/00 25/00 29/00 29/00 101 101 C07D 401/06 C07D 401/06 405/06 405/06 409/06 409/06 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH) , GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, GM, GW, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR , KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Jorbaeh, Rolf Denmark, Daco-3490 Kvice Tegalte, New Bobai 6 (72) Inventor Fisher, Eric Denmark, Denmark-2300 Copenhagens, Romgarthgård 3,3. Te. B. (72) Inventor Olsen, Ufebahn, Denmark, Denmark-2625 Valensbake, Horsebread 111 (72) Inventor Polifka, Zdenek Cecco, 150 00 Prague 5, Zubolovska 23 (72) Inventor Cinderella, Karel Cecco, 1400 Prague 4, Or Braetova 50 (72) Inventor Valenta, Vladimir Cecco, 1400 Prague 4, Baltoskova 1367/8