JP2002515903A - The composition of the serine protease and topical retinoids - Google Patents

The composition of the serine protease and topical retinoids

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、にきびの治療方法及び/又は哺乳動物の皮膚に抗加齢効果を及ぼす方法、さらにこれらに効果的な組成物に関する。 (57) Abstract: The present invention relates to a method of exerting anti-aging effect on the skin of the treatment methods and / or mammalian acne relates more effective composition thereto. 特に、本発明は、にきびの治療及び/又は哺乳動物の皮膚の抗加齢に有効な組成物における、セリンプロテアーゼの単独又はレチノイド化合物と組み合わせた用途に関する。 In particular, the present invention is, in the composition effective anti-aging skin treatment and / or mammalian acne, relates to the use, alone or in combination with retinoid compounds of serine proteases.

Description

【発明の詳細な説明】 セリンプロテアーゼと局所レチノイドの組成物関連発明この出願は、ここに援用する1997年2月12日に出願された米国仮特許出願第60/037,605号の利益を求める。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Compositions of the serine protease and topical retinoids Related Invention This application obtains the benefit of U.S. Provisional Patent Application No. 60 / 037,605, filed Feb. 12, 1997, incorporated herein . 技術分野本発明は、にきびの治療方法及び/又は哺乳動物の皮膚に抗加齢効果を及ぼす方法、さらにこれらに効果的な組成物に関する。 TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method of exerting anti-aging effect on the skin of the treatment methods and / or mammalian acne relates more effective composition thereto. 特に、本発明は、薬学又は化粧組成物における、セリンプロテアーゼの単独又はレチノイド化合物と組み合わせた用途に関する。 In particular, the present invention is, in pharmaceutical or cosmetic compositions, relates to the use, alone or in combination with retinoid compounds of serine proteases. 背景技術にきびは、多くの成人と共に、ほとんど全ての若者にある程度ある毛包脂腺単位の病気である。 BACKGROUND acne, along with a number of adults, is a disease of the pilosebaceous unit that is to some extent in almost all of the young people. この疾患の最初の病変は、皮脂毛包をコメド(にきび)に変えるのを促進するプロセスである、漏斗状部の角質化過多及び角化亢進によるためと考えられている。 The first lesions of the disease is the process of promoting changing the sebaceous follicles comedo (blackhead) and is thought to by keratinization excessive and hyperkeratosis of the funnel-shaped portion. 漏斗状部が破裂して脂が皮膚に入ると、この上皮の混乱は炎症を引き起こす恐れがある。 When the funnel-shaped portion is fat rupture into the skin, confusion of the epithelium may cause inflammation. 従って、従来の治療は、にきびの形成をもたらす3つの主な病理的過程に対処している。 Therefore, the conventional therapy has to deal with three main pathological processes that result in the formation of acne. 局所的レチノイド等の治療は、小胞上皮の異常な落屑の結果もたらされる皮脂毛包の障害に対処する。 Treatment such as topical retinoids, to deal with the failure of the sebaceous hair follicles, which brought about a result of the abnormal desquamation of small alveolar epithelium. ホルモン剤は、アンドロゲン刺激性の脂生成増加を標的にする。 Hormonal agents, the fat product increased androgen stimulation to the target. 最後に、抗生物質は炎症につながる小胞内のプロピオニバクテリウム属の増殖を減少及び/又は妨げるように機能する。 Finally, antibiotic functions to reduce and / or prevent the growth of Propionibacterium genus vesicles leading to inflammation. ベンゾイルペルオキシド、サリチル酸及び様々な洗浄剤も同様な目的で使用される。 Benzoyl peroxide, salicylic acid and various cleaning agents are also used in the same purpose. 局所レチノイドは、にきびを治療するのための最も有効なクラスのコメド薬の1つと考えられているが、刺激性であるため、臨床における有効性は限られている。 Topical retinoids, which are the most effective class one thought of comedones drugs for the treatment of acne, because they are irritating, the efficacy in clinical limited. 局所レチノイドは、哺乳動物の皮膚面に抗加齢効果をもたらすためにも使用されている。 Topical retinoids has also been used to provide anti-aging effects on the skin surface of a mammal. 局所レチノイドは最も有効な可能な局所治療としてこの技術分野で知られているが、刺激性のため化合物は限られている。 Topical retinoids are known in the art as the most effective possible local treatment, the compounds for irritation is limited. 従来のにきび治療と同じように有効であるが、高い刺激性のない、にきびの治療方法が望まれている。 Although effective in the same way as conventional acne treatment, no high irritant, a method of treatment of acne is desired. レチノイド治療と同じように有効であるが、同様の刺激性がない、哺乳動物の皮膚に抗加齢効果をもたらす方法も望まれている。 Is the same as effective as retinoids therapy, there is no similar irritating, method of providing anti-aging effect on the skin of a mammal are also desired. 発明の開示本発明により、プロテアーゼを含む第一の局所活性剤の有効量を、哺乳動物の皮膚に局所的に適用することを含むことから本質的になる、又はことからなる、 にきびを治療する及び/又は哺乳動物の皮膚面に抗加齢効果をもたらす方法が提供される。 The Disclosure of the Invention The invention, an effective amount of a first topically active agent comprising a protease, consisting essentially comprise topically applying to the skin of a mammal, or consists, treating acne and / or method of providing anti-aging effect on the skin surface of a mammal. 本発明の他の実施形態により、プロテアーゼを含む第一の局所活性剤の有効量を、レチノイドを含む第二の局所活性剤と組み合わせて、哺乳動物の皮膚に局所的に適用することを含むことから本質的になる、又はことからなる、にきびを治療する及び/又は哺乳動物の皮膚面に抗加齢効果をもたらす方法が提供される。 According to another embodiment of the present invention, an effective amount of a first topically active agent comprising a protease, in combination with a second topically active agent comprising a retinoid, that it comprises topically applying to the skin of a mammal It consists essentially of, or consists, method of providing anti-aging effect is provided on the skin surface of the treating acne and / or mammals. 本発明のさらに他の実施形態により、(a)プロテアーゼを含む第一の局所活性剤と、(b)レチノイドを含む第二の局所活性剤とを含む、から本質的になる、又はからなる、薬学又は化粧組成物が提供される。 According to yet another embodiment of the present invention, including (a) a first topically active agent comprising a protease and a second topically active agent comprising (b) a retinoid, consisting essentially of, or consisting of, pharmaceutical or cosmetic composition is provided. 本発明の組成物と方法は、にきびを治療する及び/又は哺乳動物の皮膚に抗加齢効果をもたらす新規で便利な手段を提供する。 Compositions and methods of the present invention provides a novel and convenient means for providing skin anti-aging effects and / or mammal to treat acne. 図面の簡単な説明本発明のファイルは幾つかのカラー図面を含む。 BRIEF DESCRIPTION file OF THE DRAWINGS The present invention includes several color drawings. これらカラー図面と共に本発明の写しは、申請書を提出して必要な料金を払えば、特許商標局により提供される。 Copies of this invention with these color drawing, if care fee required to submit an application, is provided by the Patent and Trademark Office. 以下の詳細な説明と図面を参照すると、本発明をより深く理解でき、他の効果が明らかになるであろう。 With reference to the following detailed description and drawings, the present invention can more fully understood, it would be other effects become apparent. 図1(a)は、蛍光ラベル化トリプシンで処置した後1時間後のライノマウスの皮膚の断面図である。 Figure 1 (a) is a cross-sectional view of the skin of Rhino mice after 1 hour after treatment with fluorescently labeled trypsin. 図1(b)は、蛍光ラベル化トリプシンで処置した後4 時間後のライノマウスの皮膚の断面図である。 Figure 1 (b) is a cross-sectional view of the skin of Rhino mice after 4 hours after treatment with fluorescently labeled trypsin. 図1(c)は、1%(w/v)トリプシンによる毎日5日間の処置に続いて、蛍光ラベル化トリプシンで処置した後1時間後のライノマウスの皮膚の断面図である。 FIG. 1 (c), following treatment of 1% (w / v) every day with trypsin for 5 days, is a cross-sectional view of the skin of Rhino mice after 1 hour after treatment with fluorescently labeled trypsin. 図2(a)および図2(b)は、H&E染色で処理したライノマウス皮膚の組織構造を示す図であり、図2(a)は無処置のマウスを、図2(b)はGDLリポソーム中の0.1%(w/v)トリプシンで毎日5日間処置したマウスを示す図である。 FIGS. 2 (a) and 2 (b) is a diagram showing the organizational structure of Rhino mouse skin treated with H & E staining, FIG. 2 (a) the untreated mice, FIG. 2 (b) GDL liposomes it is a diagram showing the mice treated daily for 5 days in 0.1% (w / v) trypsin in. 図3(a)および図3(b)は、パラフィン断片にしてエラスチンを染色したライノマウス皮膚のカラー断面図である。 FIGS. 3 (a) and 3 (b) is a color cross-sectional view of a Rhino mouse skin stained elastin in the paraffin pieces. 図3(a)は担体で処置したマウスを、図3(b)はトリプシンで処置したマウスを示す図である。 3 (a) is a mice treated with carrier, FIG. 3 (b) is a diagram showing the mice treated with trypsin. 図3(c)および図3(d)は、パラフィン断片にしてエラスチンを染色したC57B1/6マウス皮膚の断面図である。 FIG. 3 (c) and FIG. 3 (d) is a cross-sectional view of a C57B1 / 6 mouse skin stained elastin in the paraffin pieces. 図3(c)は担体で処置したマウスを、図3(d)はトリプシンで処置したマウスを示す図である。 FIG. 3 (c) the mice treated with carrier, FIG. 3 (d) is a diagram showing the mice treated with trypsin. 図4(a)、図4(b)及び図4(c)は、H&E染色で処理したライノマウス皮膚の組織構造を示し、図4(a)は0.0005%(w/v)全トランスレチノイン酸で処置したマウスを、図4(b)は0.005%(w/v)トリプシンで処置したマウスを、図4(c)は0.0005%(w/v)全トランスレチノイン酸と0.005%(w/v)トリプシンの両方で処置したマウスを示す図である。 FIGS. 4 (a), FIG. 4 (b) and FIG.. 4 (c) shows the organizational structure of Rhino mouse skin treated with H & E staining, FIG. 4 (a) 0.0005% (w / v) all-trans the mice treated with retinoic acid, Fig. 4 (b) mice treated with 0.005% (w / v) trypsin, FIG. 4 (c) 0.0005% (w / v) and all-trans retinoic acid is a diagram illustrating a 0.005% (w / v) mice treated with both trypsin. 図5(a)および図5(b)は、担体処置ライノマウスのTUNEL染色皮膚組織の断面図であり、図5(c)および図5(d)は、トリプシン処置ライノマウスのTUNEL染色皮膚組織の断面図である。 5 (a) and 5 (b) is a cross-sectional view of TUNEL-stained skin tissue of vehicle treated Rhino mice, and FIG. 5 (c) and FIG. 5 (d), the TUNEL staining skin tissue trypsinization Rhino mice it is a cross-sectional view of. 図6は、逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応(「RT−PCR」)で検出した、様々な濃度のトリプシンで処置したライノマウス皮膚の遺伝子発現のプロフィールを示す図である。 6, reverse transcription - polymerase chain reaction was detected with ( "RT-PCR") is a diagram showing a profile of gene expression of rhino mouse skin treated with trypsin various concentrations. 発明を実施するための最良の形態ここで使用する「(w/v)」は、全組成物100ml当りの所定の化合物のグラムを意味する。 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION As used herein, "(w / v)" means grams of a given compound of the total composition per 100 ml. 本発明の組成物において第一の局所活性剤として使用するのに適する局所活性剤の例は、プロテアーゼであり、限定しないがセリンプロテアーゼが含まれる。 Examples of topical active agents suitable for use as the first topically active agent in the compositions of the present invention is a protease, but is not limited to include serine proteases. 好ましくは、第一の局所活性剤は、トリプシン、カルボキシペプチダーゼ−Y、 プロテアーゼIV、サブチリシン又はこれらの混合物である。 Preferably, the first topically active agent is trypsin, carboxypeptidase -Y, protease IV, subtilisin or a mixture thereof. 好ましいプロテアーゼはトリプシンである。 The preferred protease is trypsin. 好ましくは、プロテアーゼの量は、本発明の組成物の全体積に基づき、約0%(w/v)乃至約5%(w/v)であり、より好ましくは、約0.01%(w/v)乃至約1%(w/v)である。 Preferably, the amount of protease, based on the total volume of the composition of the present invention is about 0% (w / v) to about 5% (w / v), more preferably, from about 0.01% (w / v) to about 1% (w / v). いかなる理論と結びつけることは望まないが、本発明の第一の局所活性剤は、 にきびの角化冗進を治療し、及び/又は皮膚に抗加齢効果を有すると考えられる。 While not wishing to be bound by any theory, the first topically active agent of the present invention is to treat keratinization 冗進 acne, and / or believed to have anti-aging effects on the skin. 第一の局所活性剤は、にきび治療のため及び/又は皮膚に抗加齢効果をもたらすため、組成物の単一活性成分として使用できるが、より完全ににきびを治療するためには、本発明の第一の局所活性剤を第二の局所活性剤と組み合わせることができる。 The first topically active agent, to provide anti-aging effects for acne treatment and / or skin, can be used as a single active ingredients of the composition to treat a more complete acne present invention can be combined first topically active agent with a second topically active agent. いかなる理論と結びつけることは望まないが、第二の局所活性剤は、第一の局所活性剤の効果と匹敵して、皮膚に抗加齢効果をもたらすと同時に、にきびの角化亢進と皮脂毛包障害の両方を治療すると考えられている。 While not wishing to be bound by any theory, the second topically active agent is comparable with the effect of the first topically active agent, and at the same time leads to anti-aging effect on the skin, hyperkeratosis and sebaceous hair acne It is believed that the treatment of both of the packaging failure. 従って、実施例6に示すように、第一の局所活性剤及び第二の局所活性剤の組み合わせの第一の特徴は、その処置が第一の局所活性剤の抗加齢効果を損なうことなく、にきびの少なくとも2つの病理過程を攻撃することである。 Accordingly, as shown in Example 6, a first aspect of the combination of the first topically active agent and the second topically active agents, without the treatment impairs anti-aging effects of the first topically active agent is to attack at least two pathological processes of acne. 第一の局所活性剤及び第二の局所活性剤の組み合わせの第二の特徴は、実施例4に示すように、第一の局所活性剤を第二の局所活性剤と組み合わせると、第二の局所活性剤の刺激性を緩和することである。 The second feature of the combination of the first topically active agent and the second topically active agent, as shown in Example 4, when the first topically active agent is combined with a second topically active agent, a second it is to alleviate irritating topical active agents. 従って、にきび治療の有効性及び/又は皮膚の抗加齢効果は、第二の局所活性剤だけを含む治療と比べて、本発明の処置ではほぼ同じであるが、第二の局所活性剤による通常の刺激性はかなり減少する。 Thus, the efficacy and / or anti-aging effects of skin acne treatment, as compared to treatment containing only the second topically active agent, although the treatment of the present invention is substantially the same, according to a second topically active agent normal of irritation is considerably reduced. 第一の局所活性剤及び第二の局所活性剤の組み合わせの第三の特徴は、実施例7に示すように、第一の局所活性剤を第二の局所活性剤とに組み合わせることは、第二の局所活性剤だけを使用するのと比べて、有効性を得るのに必要な時間をかなり短縮させることである。 The third feature of the combination of the first topically active agent and the second topically active agent, as shown in Example 7, is to combine the first topically active agent into a second topically active agent, a compared to using only second topically active agents is to considerably shortens the time required to obtain efficacy. 従って、治療の有効性は第二の局所活性剤だけを用いた治療と比べてほぼ同じであるが、第二の局所活性剤の通常の結果を得るのに必要な時間の長さは、第二の局所活性剤を第一の局所活性剤と組み合わせることによりかなり短縮する。 Thus, although the effectiveness of treatment is substantially the same as compared to treatment with only the second topically active agent, the length of time required to obtain a normal result of the second topically active agent, a considerably shortened by combining the second topically active agent and the first topically active agent. 第二の局所活性剤として本発明の組成物に使用するのに適する局所活性剤の例はレチノイドの類の化合物であり、これには、限定しないが、レチノイン酸、ビタミンAアルコール、ビタミンAアルデヒド、レチニルアセテート、レチニルパルミテート又は、これらの他の誘導体、類似体又は混合物がある。 Examples of topical active agents suitable for use in the compositions of the present invention as the second topically active agent is a compound of the retinoid class of, including but not limited to, retinoic acid, vitamin A alcohol, vitamin A aldehyde , retinyl acetate, retinyl palmitate or these other derivatives, analogs or mixtures thereof. 好ましいレチノイドは全トランスレチノイン酸である。 Preferred retinoids are all-trans retinoic acid. 好ましくは、レチノイドの量は、本発明の組成物の全体積に基づき、約0.0001%(w/v)乃至約0.5%(w /v)であり、より好ましくは、約0.001%(w/v)乃至約0.025% (w/v)である。 Preferably, the amount of retinoid, based on the total volume of the composition of the present invention is about 0.0001% (w / v) to about 0.5% (w / v), more preferably from about 0. it is 001% (w / v) to about 0.025% (w / v). 第一の局所活性剤のデリバリーパラメータが必要とするなら、本発明の薬学又は化粧組成物は、好ましくは、さらに、局所活性剤を小嚢に浸透させるデリバリーシステムとして機能できる、薬学的又は化粧品的に許容できる担体を含んでもよい。 If delivery parameters of the first topically active agent is required, pharmaceutical or cosmetic compositions of the present invention preferably further can function as a delivery system for the penetration of topically active agents to a small sac, pharmaceutically or cosmetically acceptable carrier may comprise. 適当な皮膚付属体(この場合は小嚢)に第一の局所活性剤を伝達する市販の全ての担体は、薬学的又は化粧品的に許容できる担体としての使用に適するが、リポソームが好ましい。 All carriers commercial for transmitting the first topically active agent Suitable skin appendages (vesicle in this case), although suitable for use as a pharmaceutical or cosmetically acceptable carriers, liposomes are preferred. より好ましくは、リポソームは非イオン性であり、( a)グリセロールジラウレート又はグリセロールジステアレート、(b)コレステロールに見られるステロイド骨格を有する化合物、及び(c)炭素原子が約1 2乃至約18の脂肪酸エーテルを含み、リポソームの成分化合物の比は、約53 :10:22乃至約63:20:32であり、より好ましくは、約55:12: 24乃至約61:18:30である。 More preferably, the liposome is non-ionic, (a) glycerol dilaurate or glycerol distearate, (b) a compound having a steroid backbone found in cholesterol, and (c) carbon atoms of about 1 2 to about 18 comprises fatty ether, the ratio of the component compounds of the liposome is from about 53: 10: 22 to about 63:20:32, more preferably, from about 55:12: a 24 to about 61:18:30. グリセロールジラウレート/コレステロール/ポリオキシエチレン−10−ステアリルエーテル(「GDL」)からなるリポソームが最も好ましい。 Liposomes consisting of glycerol dilaurate / cholesterol / polyoxyethylene-10-stearyl ether ( "GDL") is most preferred. 好ましくは、リポソームの量は、組成物の全体積に基づき、約10mg/mL乃至約100mg/mLであり、より好ましくは、約2 5mg/mL乃至約50mg/mLである。 Preferably, the amount of liposomes, based on the total volume of the composition is about 10 mg / mL to about 100 mg / mL, more preferably about 2 5 mg / mL to about 50 mg / mL. 比は約58:15:27が最も好ましい。 Ratio is about 58:15:27 is most preferred. 好ましくは、適当なリポソームは実施例2のプロトコールに従って製造できるが、この技術分野で通常用いられる他の製造方法でもよい。 Preferably, suitable liposomes may be prepared according to the protocol of Example 2, may be another manufacturing method commonly used in the art. 上記のリポソーム組成物は、所望の化合物を適当な容器内で組み合わせて、非イオン性リポソームの製造するためにこの技術分野で知られている従来の高煎断混合手段内で周囲条件下で混ぜて製造できる。 The above liposome composition combines the desired compound in a suitable container, mix under ambient conditions in a conventional high a shear mixing means to produce the non-ionic liposomal known in the art It can be produced Te. このような混合手段の例は、Niem iec等の「非イオン性リポソーム組成物の、ペプチドドラッグの毛包脂腺単位への局所デリバリーに及ぼす影響;ハムスター耳モデルを用いたインビボ研究」、 12、Pharm.Res.、第1184頁乃至第1188頁(1995年)(「Niemiec 」)に示されている。 Examples of such mixing means, such as NIEM iec "nonionic liposomal composition, Effects topical delivery to pilosebaceous units of a peptide drug; vivo studies with the hamster ear model", 12, Pharm.Res., have been shown to pages 1184 through pp. 1188 (1995) ( "Niemiec"). この文献は全てここに援用する。 All this publication is hereby incorporated by reference. 他の実施形態では、本発明の薬学又は化粧組成物は、任意に、湿潤剤、化粧アジュバンド、抗酸化剤、界面活性剤、発泡剤、コンディショナー、モイスチャー剤、香料、粘着剤、緩衝剤、サンスクリーン、着色剤、保存剤等の他の成分と組み合わせてもよい。 In other embodiments, the pharmaceutical or cosmetic compositions of the present invention optionally, wetting agents, cosmetic adjuvants, anti-oxidants, surfactants, foaming agents, conditioners, moisturizing agents, perfumes, adhesives, buffers, sunscreens, colorants may be combined with other components such as preservatives. 他の成分の量は、薬学又は化粧製品を製造するための、リポソーム構造(もしあれば)を破壊しない量である。 The amount of the other components is an amount that does not destroy the liposome structure (if any) for the manufacture of a pharmaceutical or cosmetic products. 組み合わせて使用するとき、本発明の第一の局所活性剤及び第二の局所活性剤は、同時又は異なる時に、哺乳動物の皮膚に塗布できる。 When used in combination, the first topically active agent and the second topically active agent of the present invention, when the same time or different, can be applied to the skin of a mammal. 例えば、第一の場合では、第一の局所活性剤及び第二の局所活性剤を組み合わせて毎日処置したいとき、第一の局所活性剤を朝投与して、第二の局所活性剤を午後投与できる。 For example, in the first case, when you want to daily treatment by combining the first topically active agent and the second topically active agent, and administration of a first topically active agent morning administration afternoon second topically active agent it can. 第二の場合では、一例であるが、第二の局所活性剤を朝投与して、第一の局所活性剤を午後投与できる。 In the second case is one example, and administering a second topically active agent in the morning, the first topically active agent can be administered in the afternoon. 第三の場合では、一例であるが、第一の局所活性剤及び第二の局所活性剤を一緒に投与できる。 In a third case is one example, it may be administered first topically active agent and a second topically active agent together. 第四の場合では、一例であるが、第一の局所活性剤及び第二の局所活性剤を一日交代に投与できる。 In the case of the fourth, is one example, can be administered a first topically active agent and the second topically active agent per day replacement. さらに、第五の場合では、 一例であるが、第一の局所活性剤及び第二の局所活性剤を用いた処置は一対一の用量で投与する必要はなく、第一の局所活性剤を2日間投与し、第二の局所活性剤を3日目以降投与できる。 Furthermore, in the case of the fifth, is one example, treatment with a first topically active agent and the second topically active agent need not be administered in one to one dose, the first topically active agent 2 administered days, can be administered a second topically active agent 3 days after. 勿論、この第五の場合には多くの変形がある。 Of course, there are many variations in this case fifth. 前記の5つの例は、本発明の方法について可能な多くの異なる治療レジメの幾つかを示したに過ぎない。 Five examples of the are only exhibited some of the many different therapeutic regimens possible for the method of the present invention. これらの例は本発明の治療方法を限定するものではなく、多くの他の治療レジメが可能であると理解しなければならない。 These examples are not intended to limit the treatment method of the present invention, it should be understood that it is possible that many other therapeutic regimens. 薬学又は化粧組成物は、にきび治療及び/又は皮膚の抗加齢効果に有効な量で適用されなければならない。 Pharmaceutical or cosmetic composition should be applied in an amount effective anti-aging effects of acne treatment and / or skin. ここで使用する「有効な量」とは、にきび治療及び/又は抗加齢効果が望まれる皮膚表面領域をカバーするのに十分な量を意味する。 Here, the "effective amount" as used refers to an amount sufficient to cover the skin surface area that is desired to treat acne and / or anti-aging effects. 好ましくは、組成物は、にきび治療及び/又は抗加齢効果が望まれるとき、皮膚面の平方cmに基づき、約2μl/cm 2乃至約8μl/cm 2の局所活性剤が存在するように皮膚面に塗布する。 Preferably, the composition, when acne treatment and / or anti-aging effect is desired, based on the square cm of skin surface, skin as topically active agent of from about 2 [mu] l / cm 2 to about 8 [mu] l / cm 2 is present It is applied to the surface. ここに例示的に示された本発明は、ここに特に示さない成分又は工程がなくても実施できる。 The present invention as illustratively shown herein may be practiced here without components or steps not specifically indicated. さらに本発明の性質と実施方法を示すために、幾つかの実施例を以下に示す。 Further to indicate the nature and implementation of the present invention, shown in the following several embodiments. しかし、本発明はこれらの詳細に限定されるとは考えるべきではない。 However, the present invention should not be considered to be limited to these details. 実施例 実施例1:ライノ(Rhino)マウスシステムライノマウスは、にきびの実験動物として、局所活性コメド薬又は抗角化剤をスクリーニングするために、使用されており、Sundberg,J. Example Example 1: rhinovirus (Rhino) mouse system Rhino mice as acne experimental animals, to screen for local activity comedones or anti angular agents have been used, Sundberg, J. P. P. の「無毛ライノ突然変異、染色体14」、皮膚と毛の異常の突然変異マウスハンドブック、第2 91頁乃至第312頁(1994年)に示されている。 Of "hairless rhino mutant, chromosome 14", skin and hair abnormalities in mutant mice Handbook, it is shown in the second page 91 to pp 312 (1994). この文献は全てここに援用する。 All this publication is hereby incorporated by reference. 染色体14の劣性突然変異により、寿命が25日間の体毛のないしわの寄った皮膚のマウスが得られる。 The recessive mutations of chromosomes 14, mouse skin lifetime wrinkled without the 25-day hair is obtained. このとき、第一の毛サイクルの終わりに、小胞乳頭は毛胞の復帰に失敗し、真皮内で孤立する。 In this case, at the end of the first of the hair cycle, small 胞乳 head fails to restore the hair follicles, orphaned in the dermis. 乳頭は小胞上皮と再び関わらず新しい毛胞サイクルを開始しない。 Nipple does not start a new hair follicles cycle regardless again the small alveolar epithelium. 毛包の上の残りはかさぶた化角質化した細胞で満たされ、下では小さな皮脂腺のある小嚢が形成され、開いたコメドに似る。 Remaining on the hair follicle is filled with scab of keratinized cells, vesicles with a small sebaceous glands are formed under, similar to the open comedones. ライノ皮膚は、皮膚の膨張により、徐々にたるみ、折れと隆起を形成し、次に、 発育不全の毛包が角質化した残骸で満たされる。 Rhino skin by the expansion of the skin, gradually sagging, forming a crease and ridge, then filled with debris follicle growth failure keratinized. 小嚢は徐々に拡大して、毛で覆われた石びつ(偽コメド)を形成し、これらは角質化した残骸で満たされた膨張した小胞漏斗である。 Vesicles to expand gradually, to form a stone Bitsu covered with hair (false comedones), these are small 胞漏 Doo inflated filled with debris that was keratinized. 5週齢乃至7週齢のRHJ/LE無毛(「ライノ」)雄マウスをJackson Labo ratories(Bar Harbor,Maine)から入手して、Mezick等の「ライノマウスにおける角質で満たされた小嚢のサイズに及ぼすレチノイドの局所的及び全身的効果: レチノイドの抗角化効果の定量モデル」、83、J. 5 week old to 7 week-old RHJ / LE Hairless ( "Rhino") male mice Jackson Labo ratories (Bar Harbor, Maine) was obtained from, small sac filled with keratin in the "Rhino mice such Mezick local and systemic effects of retinoids on the size: quantitative model of the anti-corner effect of retinoids ", 83, J. Invest. Invest. Dermatol. Dermatol. 、第1 10頁乃至第113頁(1984年)(「Mezick」)に記載されているように処置した。 It was treated as described in the first page 10, second 113 (1984) ( "Mezick"). この文献は全てここに援用する。 All this publication is hereby incorporated by reference. 実施例2:局所活性組成物の製造 Sigma-Aldrich社(St.Louuis,Missouri)から入手可能な凍結乾燥トリプシンの十分量を、Life Technologies社(Gaithersburg,Maryland)から商標“Hep es”で入手可能な0.05MのN−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N'−2 −エタンスルホン酸の緩衝水性溶液に混合し、得られた溶液のpHを約7.4とし、溶液のトリプシン濃度を約2%(w/v)とした。 Example 2: Production Sigma-Aldrich Corp. of topically active composition (St.Louuis, Missouri) a sufficient amount of lyophilized trypsin available from available Life Technologies, Inc. (Gaithersburg, Maryland) trademark "Hep es" from such 0.05M of N-2- hydroxyethylpiperazine--N'-2 - mixed buffered aqueous solution of ethanesulfonic acid, the pH of the resulting solution was approximately 7.4, trypsin concentration of the solution to about 2% It was (w / v). その後、得られたトリプシン溶液の一体積を、Niemiecに記載の方法で作製した水中の(5%)グリセロールジラウレート/コレステロール/ポリオキシエチレン−10−ステアリルエーテルリポソームの一体積と混合し、トリプシン濃度が1%(w/v)の局所活性組成物を得た。 Thereafter, one volume of the resulting trypsin solution was mixed with one volume of a method (5%) in water was prepared with glycerol dilaurate / cholesterol / polyoxyethylene-10-stearyl ether liposomes according to Niemiec, trypsin concentration to obtain a topically active composition of 1% (w / v). グリセロールジラウレートはInternational Specialty Produc ts Van Dyke(Belleville,New Jersey)から商標“Emulsynt GDL”で入手した。 Glycerol dilaurate was available under the trademark "Emulsynt GDL" from International Specialty Produc ts Van Dyke (Belleville, New Jersey). コレステロールはCroda社(Parsippany,New Jersey)から商標“Cholesterol VSP /NF”で入手した。 Cholesterol was obtained by Croda Inc. (Parsippany, New Jersey) trademark from "Cholesterol VSP / NF". ポリオキシエチレン−10−ステアリルエーテルはICI Surfa ctants Americas(Wilmington,Delaware)から商標“Brij 76”で入手した。 Polyoxyethylene-10-stearyl ether was available under the trademark "Brij 76" from ICI Surfa ctants Americas (Wilmington, Delaware). GD Lリポソームに対するトリプシンの体積比を変えて、様々な濃度のトリプシンリポソーム組成物を作製した。 By changing the volume ratio of trypsin for GD L liposomes were prepared trypsin liposomal compositions of varying concentrations. レチノイン酸組成物は、70%(w/v)エタノール(エチルアルコール、2 00プルーフ)と30%(w/v)プロピレングリコールとを含むエタノール/ プロピレングリコール担体を含んでいた。 Retinoic acid composition contained 70% (w / v) ethanol (ethyl alcohol, 2 00 proof) and 30% (w / v) ethanol / propylene glycol carrier comprising propylene glycol. エタノールはQuantum Chemicals Corp oration社(Tuscola,Illinois)から入手し、プロピレングリコールはFisher Sci entific(Pittsburgh,Pennsylvania)から入手した。 Ethanol was obtained from Quantum Chemicals Corp Oration Corporation (Tuscola, Illinois), propylene glycol was obtained from Fisher Sci entific (Pittsburgh, Pennsylvania). レチノイン酸組成物に使用した全トランスレチノイン酸はBASF Aktiengesellschaft(Ludwigshafen,German y)から入手した。 All-trans retinoic acid used for the retinoic acid composition was obtained from BASF Aktiengesellschaft (Ludwigshafen, German y). エタノール/プロピレングリコール担体に対する全トランスレチノイン酸の体積比を変えて、様々な濃度のレチノイン酸組成物を作製した。 Ethanol / propylene glycol by changing the volume ratio of all-trans retinoic acid to the support, to produce a retinoic acid composition of various concentrations. 実施例3:トリプシンの毛包へのデリバリー約100μLの実施例2の局所活性トリプシン組成物を、実施例1の各ライノマウスの背側に塗った。 Example 3: topically active trypsin composition of Example 2 of the delivery approximately 100μL of the hair follicles of trypsin, painted on the back side of the Rhino mice of Example 1. この組成物に使用したトリプシンは、Molecular Probes 社から入手可能なタンパク蛍光ラベル化キットを用いて、その添付プロトコール(1996年)に従い、蛍光ラベルした。 Trypsin used in this composition, using a protein fluorescently labeled kit available from Molecular Probes, Inc. in accordance with its accompanying protocol (1996), and fluorescent labels. 蛍光トリプシン処置後1時間後及び4時間後に、皮膚面の1cm×2cmサンプルを各マウスから鋏で切り取り、Stephens Scientificから入手可能な25℃ でpHが約6.9乃至7.1の10%緩衝ホルマリン溶液で固定し、その後、既知の方法によりパラフィンブロックを形成し、既知の方法により蛍光顕微鏡を用いて測定した。 1 hour after the fluorescent trypsin treatment and after 4 h, a 1 cm × 2 cm sample of skin surface cut with scissors from each mouse, 10% buffered in pH at 25 ° C., available from Stephens Scientific of about 6.9 to 7.1 fixed with formalin solution, then, a paraffin block is formed by a known method, it was measured using a fluorescence microscope by known methods. 図1(a)に示すように、ほとんど全ての蛍光ラベルが小嚢と皮脂腺内に見出された。 As shown in FIG. 1 (a), almost all of the fluorescent label was found in follicular and the sebaceous glands. 1時間間隔(図1(a)参照)及び4時間間隔(図1(b)参照)で観察したマウスは、同じ組織学的染色パターンを示し、後の時間で追加の皮膚浸透は無かった。 Mice were observed at 1 hour intervals (see FIG. 1 (a)) and 4-hour intervals (refer to FIG. 1 (b)), shows the same histological staining patterns, additional skin penetration at the time after did not. この観察は、後の時間に角質層に蛍光染色がより深く浸透することを示すであろう、プロテアーゼによる非特異的細胞外マトリックス消化に反することを示唆する。 This observation, after the fluorescent staining stratum corneum time would indicate that deeper penetration suggests that contrary to nonspecific extracellular matrix digestion by the protease. この実施例を、蛍光トリプシン処置の前に、マウスを毎日5日間実施例2の1 %(w/v)トリプシン組成物で処置したことを除いて、実施例1と同様にライノマウスで繰り返した。 This example, in front of the fluorescent trypsin treatment, 5 days mice daily 1% of Example 2 with the exception of the (w / v) that were treated with trypsin composition was repeated in Rhino mouse in the same manner as in Example 1 . 5日目に蛍光トリプシン処置して、その4時間後に、同様な蛍光顕微鏡方法を用いてマウスの皮膚を分析した。 On day 5 with fluorescent trypsin treatment, its 4 hours later were analyzed mouse skin using the same fluorescence microscope method. 図1(c)に示すように、処置した皮膚における小嚢と皮脂腺へのトリプシンのデリバリールートに大きな変化は観察されなかった。 As shown in FIG. 1 (c), a large change in the delivery route of the trypsin into the follicle and sebaceous glands in the skin treated it was observed. しかし、トリプシン処置皮膚の角質層の外側部分に少しの染色があることは、バリヤの完全性に幾らかのロスがあることを示した。 However, that there is little stain on the outside portion of the trypsin treatment the stratum corneum of the skin showed that there is some loss in the integrity of the barrier. バリヤ完全性のロスは、実施例4および表1に記載する経表皮水ロス(「TEW L」)の値に反映される。 Barrier integrity loss is reflected in the value of the transepidermal water loss as described in Example 4 and Table 1 ( "TEW L"). この実施例は、トリプシンを含む局所活性組成物をライノマウスの皮膚面に塗布すると、短時間使用と長時間使用の両方で、トリプシンが第一に小嚢と皮脂腺に伝達されることを示す。 This embodiment, when the topically active composition containing trypsin is applied to the skin surface of the rhino mouse, both in a short time using a long-term use, indicating that trypsin is transmitted to the first to the follicle and sebaceous glands. 実施例4:皮膚刺激無しのトリプシン処置による小嚢サイズの減少実施例1のライノマウスを、5日間1日1回、実施例2のトリプシン組成物( 0.001%(w/v)乃至1%(w/v))で局所的に処置した。 Example 4: the Rhino Mouse reduction Example 1 of vesicle size by trypsin treatment without skin irritation, once daily for 5 days, trypsin composition of Example 2 (0.001% (w / v ) to 1 was treated locally in% (w / v)). 動物を8日目に屠殺し、イメージ分析を用いて小嚢サイズの減少を定量化した。 The animals were sacrificed on day 8, to quantify the reduction of vesicle size using image analysis. イメージ分析では、固定した表皮全体を処理し、Mezickと同様に、Bernerd等の「ライノマウスモデル:全トランスレチノイン酸とCD271の局所塗布が偽コメドの小嚢壁と表皮の微細構造に及ぼす効果」、283(2)、Arch. In image analysis, to process the entire fixed skin, as with Mezick, such Bernerd "Rhino mouse model: Effect on microstructure of small pouch wall and the skin of the topical application of all-trans retinoic acid and CD271 is false comedo" , 283 (2), Arch. Dermatol. Dermatol. Res. Res. 、 第100頁乃至第107頁(1991年)と、Bouclier等の「標準イメージ分析技術を用いたライノマウスモデルにおける局所レチノイドとCD271により誘発される表皮組織学的変化の定量化」、4(2)、Skin Pharmacol.、第65頁乃至第73頁(1991年)とに記載の方法に従い顕微鏡で測定した。 , Page 100, second 107 pp and (1991), "Quantification of epidermal histological changes induced by topical retinoids and CD271 in rhino mouse model using standard image analysis techniques" such Bouclier, 4 (2 ), Skin Pharmacol., were measured by a microscope according to the method described in the 65 page to pages 73 and (1991). これらの文献は全てここに援用する。 All of these references are incorporated herein. イメージを捕らえるために、エンパイヤ・イマジン・データベース・バージョン1.1をゲートウェイ2000 P5−100コンピュータに用いた。 To capture the image, using the Empire Imagine database version 1.1 gateway 2000 P5-100 computer. 測定のために、イメージ・プロ・プラス・バージョン1.3 を使用し、データを処理するために、マイクロソフト・エクセル・バージョン5 . For the measurement, using an image Pro Plus version 1.3, in order to process the data, Microsoft Excel version 5. 0を使用した。 0 was used. 各処置群(3ライノマウス)について、動物当り、5ランダムフィールド、各フィールドに付き2測定を用いて、平均小嚢直径(μ)と平均皮脂腺サイズ(μ 2 )を計算した。 For each treatment group (3 Rhino mice), per animal, 5 random fields, using a second measurement For each field, the mean was calculated average sebaceous gland size and vesicles diameter (mu) (mu 2). 小嚢直径の%減少を、Finney,D. The% reduction in vesicle diameter, Finney, D. J. J. の「パラレル・ライン・アッセイ、生物学的アッセイの統計学的方法」、Charles Griffe n & Company社、第69頁乃至第104頁(1978年)に従い計算した。 "Parallel line assay, statistical methods for biological assay" of, Charles Griffe n & Company, Inc., was calculated according to the 69th page to the page 104 (1978). この文献は全てここに援用する。 All this publication is hereby incorporated by reference. 表1に示すように、トリプシンは小嚢サイズに用量依存減少をもたらし、〜0 . As shown in Table 1, trypsin resulted in a dose-dependent reduction in vesicle size, to 0. 1%(w/v)トリプシンで安定水準に達した。 It has reached a stable level in 1% (w / v) trypsin. トリプシン濃度をさらに高くしても、リポソームコントロール(対照)に対して小嚢サイズは55%を越えて減少しなかった。 Be further increased trypsin concentrations, vesicle size for liposomes control (control) did not reduce over 55%. リポソーム担体のみでは、小嚢直径の少しの減少が観察された。 With only a liposome carrier, a little decrease in vesicle diameter was observed. トリプシン(1%(w/v))のみの処置では、7日後に分析しても(図示せず)、小嚢サイズの減少に効果が無かった。 Trypsin (1% (w / v)) in the treatment of only, be analyzed after 7 days (not shown), had no effect on the reduction of vesicle size. 表1:トリプシンによる小嚢サイズの用量依存減少 Table 1: dose-dependent reduction of vesicle size by trypsin * :リポソーム担体処置による小嚢サイズ減少のパーセントを無処置コントロー ルに対して計算した。 *: Calculated percentage of vesicle size reduction by a liposome vehicle treated against untreated controls. ライノマウス皮膚に及ぼすトリプシンの効果をさらに調べるために、経表皮水ロス(「TEWL」)を測定した。 In order to further investigate the effect of trypsin on the Rhino mouse skin was measured transepidermal water loss ( "TEWL"). これは、Servomed ABから入手可能な「蒸発計 EPI」を用いて測定し、初めに蒸発計を大気湿度に標準化し、次にプローブをテスト物体の背側皮膚に配置し、この位置でTEWLを読み取った。 This was measured using the "evaporimeter EPI" available from Servomed AB, evaporated meter was normalized to atmospheric humidity initially, then placing the probe on the dorsal skin of the test object, the TEWL at this location read. 表1に示すように、TEWLは用量に依存して増加し、〜0.05%(w/v )トリプシンで安定水準に達した。 As shown in Table 1, TEWL increased in a dose-dependent manner, reaching a plateau at ~0.05% (w / v) trypsin. これは小嚢直径の最大減少とおよそ同じ濃度であった。 This was the maximum decrease approximately the same concentration of vesicles in diameter. TEWL増加と目に見える刺激の間には相関はなかった。 There was no correlation between the TEWL increase and visible irritation. これらの実験を通じて観察された少しの落屑と紅斑は用量依存性ではなく、1%(w/v) トリプシンでも低いままであった。 Little desquamation and erythema observed through these experiments are not dose-dependent, it remained low at 1% (w / v) trypsin. さらに、トリプシン処置したマウスのTEW Lはレチノイド処置のみのマウスよりも低かった。 Furthermore, TEW L of mice trypsin treatment were lower than mice only retinoid treatment. 無処置、リポソームコントロール及びトリプシン処置ライノマウス皮膚の組織学的分析の結果、トリプシン処置皮膚に大きな変化があることが見出された。 Untreated, the results of histological analysis of the liposome control and trypsin treated Rhino mouse skin has been found that there is a large change in the trypsin treated skin. H &E染色と組織学的分析を、SheehandとHrapchak(1980年)に記載されている標準技術を用いて実施した。 H & E-stained and histological analysis was performed using standard techniques that are described in Sheehand and Hrapchak (1980 years). 図2(a)に示す無処置表皮と比較すると、図2(b)に示すように、トリプシン処置表皮は、小胞上皮と表皮の両方の細胞層の数が増加し、増殖していた。 Compared to untreated skin shown in FIG. 2 (a), as shown in FIG. 2 (b), trypsin treatment epidermis, the number of cell layers of both small epithelium and the skin is increased and had proliferated. 変化は主に腺層と角質層に観察され、落屑が回復し皮膚構造が改善された。 Change is mainly observed in the glandular layer and the stratum corneum, exfoliation was improved recovery and skin structure. 表皮の変化は、インビボでのレチノイド活性を良く特徴付けたしるしであり、臨床有効性と結びつく。 Changes in the epidermis is the indicia well characterized retinoid activity in vivo, combined with clinical efficacy. さらに、図2(b)は通常刺激状態に存在する炎症細胞がないことを示し、トリプシンが皮膚を刺激しないという主張を支持する。 Furthermore, FIG. 2 (b) indicates no inflammatory cells present in normal irritation, supports the assertion that trypsin does not irritate the skin. この実施例は、トリプシンが小嚢サイズの用量依存減少を引き起こすことを示す。 This example shows that trypsin causes a dose-dependent reduction of vesicle sizes. 小嚢サイズの減少はにきび治療用組成物の臨床有効性に結びつく。 Reduction of vesicle sizes lead to clinical efficacy of acne treatment compositions. 従って、 さらに、この実施例はトリプシンがにきびの治療に有効であることを示す。 Therefore, further, this example shows that trypsin is effective in the treatment of acne. さらに、この実施例は、局所トリプシン処置が皮膚刺激性を誘発しないことを示す。 Further, this example demonstrates that topical trypsin treatment does not induce skin irritation. 実施例5:トリプシン処置によりもたらされる皮膚弾性の増加実施例2のトリプシン組成物により処置された実施例1のライノマウスは、皮膚弾性における注目すべき効果を示した。 Example 5: Rhino mice of Example 1 treated with the trypsin composition of increased Example 2 of skin elasticity caused by trypsin treatment, showed the effect remarkable in skin elasticity. この効果を定量化するために、クトメーター(cutometer)分析を実施した。 To quantify this effect was performed transfected meter (cutometer) analysis. Acaderm(Menlo Park,California)から入手可能なクトメーターを使用し、Couturaud等の「皮膚のバイオメカニカル特性: 非侵襲性方法による年齢と体部位への影響のインビボ評価」、1、Skin Res. Acaderm (Menlo Park, California) using the ECTS meter available from, such as Couturaud "of skin bio-mechanical characteristics: in vivo assessment of the impact of the age and body site by non-invasive method", 1, Skin Res. & Technol. & Technol. 、第68頁乃至第73頁(1995年)と、Elsner等の「ヒト前腕と外陰皮膚のメカニカル特性」、122、Br. , Pp 68 to 73 pages and (1995), "Human forearm and vulva mechanical properties of the skin" such Elsner, 122, Br. J. J. Dermatol.、第607頁乃至第6 14頁(1990年)とに記載された方法を用いた。 Dermatol., Using the methods described in the 607 pages to sixth page 14 and (1990). これらの文献は全てここに援用する。 All of these references are incorporated herein. 2mm穴から吸引し、負圧を解放した後の対応する皮膚の移動と回復を測定した。 Aspirated from 2mm hole was measured movement and recovery of the corresponding skin after releasing the negative pressure. ヒトの研究では、変形パラメータ比、Ua/Uf(皮膚疲労、又は負荷からの全回復)、Ur/Uf(生物学的弾性、又は負荷後の弾性回復)及びUr/Ue(堅固、又は皮膚の変形抵抗における改善)の改善が、より良い皮膚の張りと弾性を示す。 In human studies, deformation parameters ratio, Ua / Uf (skin fatigue, or total recovery from the load), Ur / Uf (biological elasticity, or elastic recovery after load) and Ur / Ue (rigid, or skin improvement of improvement) in deformation resistance is indicative of firmness and elasticity better skin. 変形パラメータ、Ue,Uf,Ua,Urは一部皮膚の厚みに影響を受ける。 Deformation parameter, Ue, Uf, Ua, Ur is the effect on the thickness of a portion of skin subjected. 従って、比を、Barel等の「皮膚のメカニカル特性を測定するための吸引方法:クトメーター」、非侵襲性方法と皮膚のハンドブック、第3 35頁乃至第340頁(1995年)に記載されているように、評価に使用した。 Thus, the ratio of, Barel etc. "method for measuring the mechanical properties of the skin suction: transfected Meter", non-invasive methods and the skin handbook, are described in the third 35 pages to pages 340 (1995) as there were used in the evaluation. この文献は全てここに援用する。 All this publication is hereby incorporated by reference. 表2に示すように、トリプシン処置は、皮膚の弾性が改善されたことを示すこれら全てのパラメータを増加させた。 As shown in Table 2, trypsin treatment increased the all the parameters of these indicating that the elasticity of the skin was improved. 動物間の違いは大きいが、クトメーター特性の増加は一致し、処置時間と長さに伴い増加した。 The difference between animals large, an increase of the defect meter characteristics coincide, increased with treatment time and length. 表2:トリプシン処置ライノ皮膚のメカニカル特性 Table 2: Mechanical properties of trypsin treatment Rhino skin さらにこの弾性効果を調べるために、実施例2の組成物で処置した実施例1のライノマウスの皮膚断片を、Kligman,L. To further investigate this elastic effect, the skin fragments of Rhino mice of Example 1 treated with the composition of Example 2, Kligman, L. H. H. の「ルナ技術、エラスチンの美しい染色」、3(2)、The Amer. "Beautiful stained Luna technology, of elastin", 3 (2), The Amer of. J. J. of Dermatopathol. of Dermatopathol. 、第199頁乃至第2 00頁(1981年)に記載の方法に従い、パラフィン断片上でエラスチン染色した。 , According to the method described in 199 pages or second 00 (1981), and elastin stained on paraffin fragments. この文献は全てここに援用する。 All this publication is hereby incorporated by reference. 図3(b)に示すように、図3(a)の無処置マウスと比較すると、トリプシン処置ライノマウスの小嚢と皮脂腺の周りで、エラスチン繊維(紫に染色)の厚みと密度が増していた。 As shown in FIG. 3 (b), when compared to untreated mice of FIG. 3 (a), around the follicle and sebaceous glands of the trypsin treated Rhino mice, the thickness and density of the elastin fibers (stained purple) is becoming increasingly It was. 同じ実験を、Charles River Laboratories(Kingston,New York)から入手したC57B1/6マウスについて実施し、同様の結果を得た。 The same experiment, Charles River Laboratories (Kingston, New York) was carried out on C57B1 / 6 mice obtained from, with similar results. 図3(c),図3( d)は無処置皮膚とトリプシン処置皮膚はそれぞれエラスチン染色の結果を示している図である。 FIG. 3 (c), the FIG. 3 (d) intact skin and trypsin treatment the skin is a view respectively showing the results of elastin staining. 下記の表3はトリプシン処置後の皮膚メカニカルパラメータの増加を示している。 Table 3 below shows the increase in skin mechanical parameters after trypsin treatment. 表3:トリプシン処置C57B1/6皮膚のメカニカル特性 Table 3: Mechanical properties of trypsin treatment C57B1 / 6 skin この実施例は、トリプシンによる局所処置がC57B1/6とライノマウスの皮膚の弾性を増加させることを示す。 This example shows that topical treatment with trypsin increases the elasticity of the skin of the C57B1 / 6 and rhino mice. 皮膚弾性は抗加齢に関連する特性である。 Skin elasticity is a property associated with the anti-aging. 従って、この実施例は、さらに、トリプシンが抗加齢効果を皮膚面に付与することを示している。 Thus, this example further shows that trypsin to impart anti-aging effect on the skin surface. 実施例6:レチノイン酸とは異なるメカニズムによるトリプシン作用にきびの皮脂成分に及ぼすトリプシンの効果を、ハムスターの耳のモデルシステムを用いて評価した。 Example 6: The effect of trypsin on sebum components trypsin acting acne by different mechanism than retinoic acid, was evaluated using a model system of hamster ears. 入手時45グラム乃至55グラムの若いゴールデンシリアハムスターをCharles River Laboratories(Wilmington,Massachusetts)から購入した。 The 45 grams or 55 grams of young Golden Syrian hamsters when available were purchased from Charles River Laboratories (Wilmington, Massachusetts). ハムスターの右耳の腹側を10μlの実施例2のトリプシン組成物で一週間5日で3週間毎日処置し、左耳は無処置コントロールとして使用した。 The ventral hamster right ear with trypsin composition of Example 2 of 10μl daily for 3 weeks were treated in one week 5 days left ear was used as untreated control. 表3に示すように、トリプシンはこのシステムの皮脂腺のサイズには効果が無かった。 As shown in Table 3, trypsin had no effect on the size of the sebaceous glands of the system. 表3:ハムスター耳皮脂腺のサイズに及ぼすトリプシンの効果 Table 3: Effect of trypsin on the size of the hamster ear sebaceous glands a):無処置に対してb):リポソーム担体に対して この実施例は、トリプシンがハムスター耳モデルシステムの皮脂腺のサイズに効果をもたらさないことを示している。 a): No b to treatment): This example against liposome carriers shows that trypsin no effect on the size of the sebaceous glands of the hamster ear model system. このタイプのモデルでは、レチノイドがハムスター耳皮脂腺のサイズに用量依存減少をもたらすことがよく知られている。 In this type of model, retinoids are well known to result in a dose-dependent decrease in the size of the hamster ear sebaceous glands. 従って、この実施例は、さらに、トリプシンがレチノイド化合物とは異なるメカニズムで機能することを示唆している。 Thus, this example further, trypsin suggesting that it functions by a different mechanism than the retinoid compounds. 実施例7:トリプシンとレチノイン酸が示す相加的な治療効果実施例1のライノマウスの第一のセットを、最適ではない用量の実施例2のトリプシン組成物で処置した。 EXAMPLE 7 Trypsin and first set of phase additive therapeutic effect Example 1 rhino mice indicated retinoic acid were treated with trypsin composition of Example 2 not optimal dose. ここで使用する「最適ではない」は、実施例4に示す小嚢サイズ減少にとって最適以下のトリプシン濃度レベルとして定義する。 Where "not the best" to be used is defined as suboptimal trypsin concentration levels for vesicle size reduction shown in Example 4. 実施例1のライノマウスの第二のセットを、最適ではない濃度の実施例2の全トランスレチノイン酸組成物で処置した。 A second set of Rhino mice of Example 1 were treated with all-trans retinoic acid composition of Example 2 at a concentration not optimal. 実施例1のライノマウスの第三のセットを、最適ではない用量の実施例2のトリプシンと実施例2の全トランスレチノイン酸組成物で処置した。 A third set of Rhino mice of Example 1 were treated with trypsin in Example 2 of suboptimal doses and all-trans retinoic acid composition of Example 2. ライノマウスの第三のセットでは、トリプシンと全トランスレチノイン酸との処置を、毎日異なる時間(即ち、トリプシンは朝で、全トランスレチノイン酸は午後)に実施した。 In a third set of Rhino mice, the treatment with trypsin and all-trans retinoic acid, every day at different times (ie, trypsin in the morning, all-trans retinoic acid in the afternoon) was carried out. マウスを屠殺し、その皮膚を実施例3の方法により組織学的に調べた。 Mice were sacrificed and examined histologically by the method of Example 3 the skin. 図4(c)に示すように、トリプシンと全トランスレチノイン酸の両方の組成物で処置されたライノマウスは、トリプシンと全トランスレチノイン酸の単独処置(図4(a),図4(b)参照)と比較すると、落屑がかなり改善されていた。 As shown in FIG. 4 (c), Rhino mice treated with the compositions of both the trypsin and all-trans retinoic acid alone treatment of trypsin and all-trans retinoic acid (FIG. 4 (a), the FIG. 4 (b) compared to the reference), desquamation has been considerably improved. しかし、単独処置は無処置皮膚(図2(a)参照)よりはかなり改善されていた。 However, treatment alone is more intact skin (see FIG. 2 (a)) has been considerably improved. さらに、組織学的分析により、いずれの単独処置よりも、処置皮膚の面の開口小嚢がはるかに少ないことが明らかになった。 Furthermore, the histological analysis, than either treatment alone, opening vesicle surface treatment skin revealed that much less. この実施例は、トリプシンと全トランスレチノイン酸を組み台わせた処置が、 開口小嚢の数等の皮膚面特性に相加的効果を生み出すことを示しており、このことはこの組成物がにきびの治療に有効であることを意味する。 This embodiment, the treatment was set stand Align the trypsin and all-trans retinoic acid, indicates that produces an additive effect on the skin surface characteristics such as the number of openings vesicles, this is the composition acne It means effective to the treatment. 実施例8:トリプシンによる小胞上皮のPCDの排除実施例1のライノマウスを実施例2の0.1%(w/v)トリプシン組成物で毎日5日間処置し、8日目に屠殺した。 Example 8: Rhino mouse of eliminating the first embodiment of the PCD of small alveolar epithelium were treated daily for 5 days in 0.1% (w / v) trypsin composition of Example 2 with trypsin, were sacrificed on day 8. 無処置、担体処置及びトリプシン処置マウスの1cm×2cm皮膚サンプルを、実施例3の方法により得た。 Untreated, the 1 cm × 2 cm skin samples of vehicle treated and trypsin-treated mice were obtained by the method of Example 3. その後、Gavrieli等の「核DNA断片の特定ラベル化によるインシトウにおけるプログラム化細胞死の同定」、119、JI. Then, "Identification of programmed cell death in Inshitou by certain labeling of nuclear DNA fragmentation" such Gavrieli, 119, JI. Cell Biology、第493頁乃至第501頁(1992年)(「Gavrieli」)に記載されているTdT媒体dUTPビオチン・ニック・エンド・ラベリング(「TUN EL」)染色方法を用いて、サンプルを分析した。 Cell Biology, 493 pp., Second 501 (1992) TdT medium described in ( "Gavrieli") dUTP-biotin nick end labeling ( "TUN EL") using a dyeing method, the samples were analyzed . この方法の実施の際、作製した皮膚断片を、Oncor社から入手可能な「ApopTag(商標)プラス・インシトゥ・ アポトーシス検出キット」を用いて、Oncor社による「ApopTag(商標)プラス・ インシトゥ・アポトーシス検出キット」プロトコール(1995年、2月)に示されているように、染色した。 The practice of this method, the skin fragments were prepared, using the "ApopTag (TM) Plus situ apoptosis detection kit" available from Oncor, Inc., Oncor Inc. by the "ApopTag (TM) Plus situ apoptosis detection kit "protocol (1995, February) as shown in, and stained. このプロトコールはGavrieliに記載の断片化DN Aエンドのラベル化に基づいている。 This protocol is based on the labeling of fragmented DN A end according to Gavrieli. 図5(a)乃至図5(d)は、染色がペルオキシダーゼ・エンド・ポイント(茶色)とメチルグリーン対比染色を有する組織学的分析を示す図である。 FIGS. 5 (a) through FIG. 5 (d) staining shows a histological analysis with methyl green counterstain with peroxidase end point (brown). 得られた表現を図5(a),図5(b)(担体処置)と図5(c),図5(d)(トリプシン処置)に示す。 FIG The resulting expression 5 (a), and FIG. 5 (b) (vehicle treated) and FIG. 5 (c), the shown in FIG. 5 (d) (trypsin treatment). 図5(a)乃至図5(d)に示すように、TUNEL染色サンプルは、形態学(濃縮又は断片化した細胞核と細胞質又はアポトーシス体)及び染色の色(濃縮核内の断片化DNAは茶色に染まった)により、アポトーシス細胞を同定する。 FIGS. 5 (a) through as shown in FIG. 5 (d), TUNEL staining sample, morphologically (concentrated or fragmented nuclei and cytoplasm or apoptotic bodies) and staining color (fragmented DNA within the pyknotic nuclei brown the stained was), the identifying apoptotic cells. 図5(a),図5(b)に示すように、TUNEL染色により、小胞上皮内のアポトーシス体が異常に高レベルであることが明らかになった。 FIG. 5 (a), the as shown in FIG. 5 (b), by TUNEL staining revealed that apoptotic bodies in vesicles skins is abnormally high. トリプシン処置は、小胞上皮内の全てのアポトーシス体の排除し、表皮分化を回復させ、腺層における(図5(c),図5(d)参照)プログラム化された細胞死(「PCD」) を回復させた。 Trypsin treatment eliminated all apoptotic bodies within vesicles intradermal, restored the epidermal differentiation, in glandular layer (FIG. 5 (c), the FIG. 5 (d) refer) programmed cell death ( "PCD" ) were allowed to recover. この実施例は、トリプシンが小胞上皮と表皮内で細胞死と増殖のバランスを回復できることを示す。 This example demonstrates that trypsin can restore the balance of cell death and proliferation in the small epithelium and the epidermis. にきびの原因病理過程の1つは角化冗進であり、これはこのバランスの偏りから生じる場合がある。 One cause pathological processes of acne is keratinized 冗進, this may result from bias in this balance. 従って、この実施例は、さらに、トリプシンの上皮細胞死と増殖との適切なバランスを回復させる能力が、にきび治療能力の要因となり得ることを示す。 Thus, this example further shows that the ability to restore a proper balance between proliferation and epithelial cell death trypsin, can become a cause of acne treatment capacity. 実施例9:トリプシンにより誘発される遺伝子発現変化実施例1のライノマウスを実施例2で製造したトリプシン組成物(0%(w/ v)、0.0001%(w/v)、0.001%(w/v)、0.01%(w/v ))で5日間毎日処置し、8日目に屠殺した。 EXAMPLE 9: Trypsin composition of Rhino mouse gene expression changes Example 1 induced by trypsin prepared in Example 2 (0% (w / v ), 0.0001% (w / v), 0.001 % (w / v), were treated daily for 5 days at 0.01% (w / v)), were sacrificed on day 8. 実施例3に記載するように、担体処置マウスとトリプシン処置マウスの皮膚を得て、次にそれらの全てのRNAを、Tel-Test「B」社から入手可能な「RNA Stat-60」試薬を用いて、Chomczymskiの「アシッド グアニジニウム チオシアネート−フェノール−クロロホルム抽出によるRNA単離の一工程方法」、162、Anal. As described in Example 3, to give the skin the vehicle treated mice and trypsin-treated mice, then all RNA thereof, a "RNA Stat-60" reagent available from Tel-Test "B" Inc. used, the Chomczymski "acid guanidinium thiocyanate - phenol - one step method of RNA isolation by chloroform extraction", 162, Anal. Biochem. Biochem. 、第156頁乃至第159頁(1987年)に記載されているように、抽出した。 , As described in Chapter 156, pages to 159 (1987), and extracted. この文献は全てここに援用する。 All this publication is hereby incorporated by reference. その後、Promega社から商標「RQI RNアーゼフリーDN アーゼ」で入手可能な十分な量のRNアーゼフリーDNアーゼを、各マウスから抽出したRNAに添加し、Promega社から発行された「RNアーゼフリーDNアーゼ」プロトコール(1995年、5月)の方法を用いて各々が200ngのD Nアーゼ分解RNAを含むようにした。 Then, a sufficient amount of RN ase free DN DNase available from Promega Corporation under the trademark "RQI RN ase free DN DNase" was added to the RNA extracted from each mouse, issued from Promega Corp. "RN RNase-free DN DNase "protocol (1995, may) are each using the method were to include D N DNase degradation of RNA 200 ng. 得られた200ngのDNアーゼ分解R NAを、Gibco-BRL(現在、Life Technologies社)から発行された「スーパースクリプトII逆転写酵素」プロトコール(1992年、4月)記載の方法により、ランダムプライマーとしてLife Technologies社から市販されているランダムヘキサマーを用いて逆転写(「RT」)した。 The DN DNase degradation R NA of the resulting 200 ng, Gibco-BRL (now, Life Technologies, Inc.) issued from the "Superscript II Reverse Transcriptase" protocol (1992, April) by the method described as random primer using random hexamers, which is commercially available from Life Technologies, Inc. was reverse transcribed ( "RT"). 次に、得られたRNA生成物を、Perkin-Elmer-Cetus社から商標「Taq ポリメラーゼ」で市販されている約0.5ユニット(100μl反応当り)の熱安定性DNAポリメラーゼと、Clontech Laboratories社(「Clontech」)から入手可能な約0.1μモル/反応のマウス・グリセルアルデヒド−3−ホスフェートーデヒドロゲナーゼ(G3PDH)プライマー又は表4のプライマー(表4の条件又は、Clontechからのプライマーに添付されているプロトコール記載の方法に従って)を用いて、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)で増幅した。 Then, the resulting RNA product, and a thermostable DNA polymerase Perkin-Elmer-Cetus Corporation from the trademark about 0.5 units sold under the "Taq polymerase" (100 [mu] l per reaction), Clontech Laboratories, Inc. ( "Clontech") about 0.1μ mol / reaction of mouse glyceraldehyde-3-phosphate toe dehydrogenase (G3PDH) primers or primer in Table 4 (Table 4 conditions or available from, attached to primers from Clontech by using a) according to the method of the protocol described that was amplified by polymerase chain reaction (PCR). 表5は、使用した幾つかのDNAプライマー、PCR反応に必要なMgCl 2 Table 5, some DNA primers used, MgCl 2 required for the PCR reaction の量及びPCRサイクルの長さを示す。 It indicates the length of the amounts and PCR cycles. インボルクリン(Involucrin)プライマーはMarthinuss等の「Pam212のアポトーシス、表皮角質細胞ライン:表皮分化におけるbcl−2の役割」、6、Cell Growth Diff.、第239頁乃至第250頁(1995年)に記載されているものであった。 Involucrin (involucrin) primer such Marthinuss. "Apoptosis PAM212, epidermal keratinocytes lines: role of bcl-2 in epidermal differentiation", 6, Cell Growth Diff, is described on 239 pages to # 250 (1995) and it was something that. この文献は全てここに援用する。 All this publication is hereby incorporated by reference. 表4:RT−PCRアッセイに使用したDNAプライマー Table 4: DNA primers used for RT-PCR assay さらに明視化の必要があるときは、既知の方法により得られたPCR生成物をエタノールで沈殿させた。 When there is a further need for visualization was a PCR product obtained by known methods was precipitated with ethanol. G3PDHのプライマーを使用したときは、PCR反応生成物を10%だけ使用した。 When using primers G3PDH was used the PCR reaction products by 10%. その後、トリプシン処置と無処置のマウスの皮膚で特定の遺伝子の発現レベルを比較するために、この技術分野で既知の方法に従い、2%アガロース/臭化エチジウムゲルでPCR生成物を分析した。 Thereafter, in order to compare the level of expression of a particular gene in mouse skin of trypsin-treated and untreated, according to methods known in the art, were analyzed PCR products on a 2% agarose / ethidium bromide gel. 逆転写されてないライノマウスの皮膚からのRNAサンプルを、各PCR増幅のネガティブコントロールとして使用した。 RNA samples from skin of Rhino mice not have been reverse-transcribed was used as a negative control for each PCR amplification. ポジティブコントロールが市販されていないとき、6月齢ライノマウスの皮膚からのRNAサンプルを、ポジティブコントロールとして使用した。 When the positive control are not commercially available, the RNA sample from the skin of 6 months old Rhino mice, was used as a positive control. ゲル分析結果は、ゲル上のRT−PCR生成物の移動は、常に、ポジティブコントロールと同一であり、報告された増幅サイズと同一であったことを示していた。 Gel analysis result, movement of the RT-PCR products on the gel is always the same as the positive control, showed that it was identical to the amplified size was reported. 次に、各RT−PCR反応生成物の相対的品質を、各々の生成物のG3PDH のmRNAレベル、「ハウスキーピング」遺伝子を分析して比較した。 Next, the relative quality of each RT-PCR reaction product, mRNA levels of G3PDH of each product was compared by analyzing the "housekeeping" gene. 図6に示すように、G3PDH遺伝子発現は検査した全てのサンプルで同様であることが見出され、これにより、所望の遺伝子の遺伝子発現の相対的レベルの分析が可能となった。 As shown in FIG. 6, G3PDH gene expression was found to be similar in all samples examined, which enabled the analysis of the relative levels of gene expression of the desired gene. アポトーシス体の架橋と形成に関する酵素であるトランスグルタミナーゼは、 コントロール動物で高いmRNAレベルを示し、トリプシン濃度の増加と共に検出レベルより低く減少した。 Transglutaminase is an enzyme for the formation and crosslinking of apoptotic bodies, showed high mRNA levels in control animals, were reduced below detectable levels with increasing concentrations of trypsin. このことは、トリプシンが小嚢ホメオスタシスを回復し、小胞上皮の異常な高レベルのアポトーシスを排除したことを示す。 This indicates that the trypsin to recover vesicle homeostasis, to eliminate abnormally high levels of apoptosis in the small epithelium. トリプシン濃度を増加させて処置をすると、エラスチンmRNAが増加した。 When treatment with increasing concentrations of trypsin, elastin mRNA was increased. 従って、実施例5に示すように、トリプシン処置の後、新しいエラスチンが発現し、皮膚の弾性が増す。 Accordingly, as shown in Example 5, after trypsin treatment, new elastin is expressed and increases the elasticity of the skin. 表皮分化のマーカーであるインボルクリンレベルは、用量に依存してトリプシン処置後に増加した。 Involucrin level, a marker of epidermal differentiation was dependent on the dose increased after trypsin treatment. このことは、通常の表皮交代と分化が回復したことを示す。 This indicates that the differentiation between normal skin replacement has been restored. 従って、実施例8に示すように、トリプシンは表皮分化のバランスを回復する。 Accordingly, as shown in Example 8, trypsin recovers the balance of epidermal differentiation. この実施例は、トリプシンのにきびに及ぼす効果と抗加齢能力は、トリプシン濃度範囲に渡って、一連の遺伝子の発現パターンを調べることにより理解できることを示している。 This embodiment is effective and anti-aging ability on acne trypsin, over a trypsin concentration range, indicating that can be understood by examining the expression pattern of a series of genes. mRNAレベルにおけるトリプシン誘発変化は明らかに証明され、PCD、アポトーシス、エラスチン発現及び表皮分化におけるトリプシンの調節役割を示している。 Trypsin-induced changes in mRNA levels clearly proven shows PCD, apoptosis, regulation role of trypsin in elastin expression and epidermal differentiation. 実施例10:トリプシンと全トランスレチノイン酸を含む組成物の用途グリセロールジラウレート/コレステロール/ポリオキシエチレン−10−ステアリルエーテルリポソームを、リポソーム成分比が約58:15:27で、Ni emiecの方法に従い製造する。 Example 10: The use of glycerol dilaurate / cholesterol / polyoxyethylene-10-stearyl ether liposomes of composition containing trypsin and all-trans retinoic acid, in a liposome component ratio of about 58:15:27, prepared according the method of Ni Emiec to. 脂質層と水層を混合してNiemiecのリポソームを製造する前に、0.1%(w/v)アスコルビン酸を水層に添加し、表5に列挙する成分を組成物の脂質層に添加する。 Before preparing the liposomes of Niemiec by mixing lipid and aqueous phases, the 0.1% (w / v) ascorbic acid was added to the aqueous layer, adding components listed in Table 5 in the lipid layer composition to. この組成物の最終pHを、適当な緩衝液を用いて、4乃至7、好ましくは4.5乃至5.5の範囲に調整する。 The final pH of the composition, using a suitable buffer, 4 to 7, preferably adjusted to the range of 4.5 to 5.5. 表5:脂質層に添加する成分成分 %(w/v)トレチノイン 0.01 メチルパラベン 0.10 プロピルパラベン 0.02 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.05 pH7.4(100mlに適量)で0.05MのHepes緩衝液に溶解した1. Table 5: Ingredient% to be added to the lipid layer (w / v) tretinoin 0.01 Methylparaben 0.10 Propylparaben 0.02 Butylated hydroxy toluene 0.05 pH 7.4 0.05 M Hepes, in (qs to 100ml) 1 was dissolved in a buffer solution. 0gのトリプシンを含む第二の組成物を、リポソーム組成物に添加し、その際の比はリポソーム組成物各8部に対して第二の組成物約1部である。 A second composition comprising an 0g of trypsin was added to the liposome composition, the ratio at that time is about 1 part second composition for each 8 parts of liposomal composition. この最終組成物が直接の局所用途に適している。 The final composition is suitable for direct topical application.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. 7識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 7/00 A61K 7/00 Y W (81)指定国 AL,AM,AT,AU,AZ, BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C U,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB,GE ,GH,HU,IL,IS,JP,KE,KG,KP, KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,L V,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI, SK,SL,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,U Z,VN,YU,ZW (72)発明者 ウィスニフスキ,ステファン,ジェイ アメリ ────────────────────────────────────────────────── ─── of the front page continued (51) Int.Cl. 7 identification mark FI theme Court Bu (reference) A61K 7/00 A61K 7/00 Y W ( 81) designated States AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, C U, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR , KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, L V, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, U Z, VN, YU, ZW (72) inventor Wisunifusuki, Stephen, J. American 合衆国、18901 ペンシルベニア 州、ドイルスタウン、ポート・プレザン ト・パイク 6280 (72)発明者 コーウェンバーグ,ジェラルド,エフ アメリカ合衆国、08536 ニュージャージ ー州、プレインズボロ、ビーチツリー・レ ーン 10 (72)発明者 シャピーロ,スタンレー,エス アメリカ合衆国、07039 ニュージャージ ー州、リビングストン、プリマス・ドライ ブ 10 United States, 18901 Pennsylvania, Doylestown, port Purezan door Pike 6280 (72) the inventors call Wen Berg, Gerald, F. United States, 08536 New Jersey over State, Plainsboro, beach tree lanes 10 (72) invention who Shapiro, Stanley, es United States, 07039 New jersey over State, Livingston, Plymouth drive 10

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1. [Claims] 1. 第一の局所活性剤を含む局所活性組成物の有効量を、哺乳動物の皮膚に局所的に適用することを含む、にきびを治療する及び/又は皮膚面に抗加齢効果をもたらす方法。 How an effective amount of a topically active composition, to the skin of a mammal comprising topically applying, resulting in anti-aging effect in the treatment of acne and / or skin surface including the first topically active agent. 2. 2. 前記第一の局所活性剤がプロテアーゼである請求の範囲1記載の方法。 The first method according to claim 1, wherein the topically active agent is a protease. 3. 3. 前記第一の局所活性剤がセリンプロテアーゼである請求の範囲2記載の方法。 The method of according to claim 2, wherein the first topically active agent is a serine protease. 4. 4. 前記第一の局所活性剤が、トリプシン、トリプターゼ、カルボキシペプチダーゼ−Y、プロテアーゼIV、サブチリシン又はこれらの混合物から選択される請求の範囲3記載の方法。 The first topically active agent is trypsin, tryptase, carboxypeptidase -Y, protease IV, subtilisin or a method in the range 3 according claims mixtures thereof. 5. 5. 前記第一の局所活性剤がトリプシンである請求の範囲4記載の方法。 Method in the range 4 wherein claims wherein the first topically active agent is trypsin. 6. 6. 前記第一の局所活性剤が、前記局所活性組成物の全体積に基づき、約0% (w/v)乃至5%(w/v)の量で存在する請求の範囲5記載の方法。 The first topically active agent is, based on said total volume of topically active composition, from about 0% (w / v) to 5% (w / v) method in the range 5 according claims present in an amount of. 7. 7. 前記第一の局所活性剤が、前記局所活性組成物の全体積に基づき、約0. The first topically active agent, based on the total volume of the topically active composition, from about 0. 01%(w/v)乃至約1%(w/v)の量で存在する請求の範囲6記載の方法。 01% (w / v) to about 1% (w / v) method according to claim 6, wherein present in an amount of. 8. 8. 前記局所活性組成物が、さらに、薬学的又は化粧品に許容できる担体を含む請求の範囲1記載の方法。 The topically active composition further pharmaceutical or method according to claim 1, wherein comprising a cosmetically acceptable carriers. 9. 9. 前記薬学的又は化粧品に許容できる担体がリポソーム又はその混合物である請求の範囲8記載の方法。 The pharmaceutical or method according to claim 8, wherein carrier cosmetically acceptable is a liposome or a mixture thereof. 10. 10. 前記リポソームが非イオン性である請求の範囲9記載の方法。 Method in the range 9 wherein claims wherein the liposome is non-ionic. 11. 11. 前記リポソームが、 (a)グリセロールジラウレート、グリセロールジステアレート又はこれらの混合物と、 (b)コレステロール又はコレステロールに見られるステロイド骨格を有する化合物又はこれらの混合物と、 (c)約12乃至約18の炭素原子を含む脂肪酸エーテル又はこれらの混合物とを含む請求の範囲10記載の方法。 Wherein the liposome, (a) glycerol dilaurate, glycerol distearate or mixtures thereof, (b) a compound or mixture thereof having a steroid skeleton found in cholesterol or a cholesterol, (c) from about 12 to about 18 carbon atoms in the the method of according to claim 10, wherein comprising a fatty acid ether or a mixture thereof containing atoms. 12. 12. 前記リポソームが、 (a)グリセロールジラウレートと、 (b)コレステロールと、 (c)ポリオキシエチレン−10−ステアリルエーテルとを含む請求の範囲1 1記載の方法。 Wherein the liposome, (a) glycerol and dilaurate, (b) cholesterol and, (c) method in the range 1 1, wherein claims containing polyoxyethylene-10-stearyl ether. 13. 13. 前記リポソームの成分が、各々、約53:10:22乃至約63:20 :32の比で存在する請求の範囲11記載の方法。 Component of the liposome, respectively, from about 53:10:22 to about 63:20: 32 method in the range 11 according claims present in a ratio of. 14. 14. 前記薬学的又は化粧品に許容できる担体が、前記局所活性組成物の全体積に基づき、約0mg/mL乃至約100mg/mLの量で存在する請求の範囲8記載の方法。 It said carrier acceptable for pharmaceutical or cosmetics, based on the total volume of the topically active composition, from about 0 mg / mL to method according to claim 8, wherein present in an amount of about 100 mg / mL. 15. 15. 前記組成物は、さらに、湿潤剤、化粧アジュバンド、抗酸化剤、界面活性剤、発泡剤、コンディショナー、モイスチャー剤、香料、粘着剤、緩衝剤、サンスクリーン、着色剤、保存剤等の他の成分を含む請求の範囲1記載の方法。 The composition may further wetting agents, cosmetic adjuvants, anti-oxidants, surfactants, foaming agents, conditioners, moisturizing agents, perfumes, adhesives, buffering agents, sunscreens, colorants, other such preservatives the method according to claim 1, wherein the containing components. 16. 16. (a)有効量の第一の局所活性剤と、 (b)有効量の第二の局所活性剤とを、 哺乳動物の皮膚に局所的に適用することを含む、にきびを治療する及び/又は皮膚面に抗加齢効果をもたらす方法。 (A) an effective amount of a first topically active agent, (b) an effective amount of a second topically active agent, comprising topically applying to the skin of a mammal, the treatment of acne and / or method of providing anti-aging benefits to the skin surface. 17. 17. 前記第一の局所活性剤がプロテアーゼである請求の範囲16記載の方法。 The method in the range 16 according claims first topically active agent is a protease. 18. 18. 前記第一の局所活性剤がセリンプロテアーゼである請求の範囲17記載の方法。 The first method in the range 17 according claims topically active agent is a serine protease. 19. 19. 前記第一の局所活性剤が、トリプシン、トリプターゼ、カルボキシペプチダーゼ−Y、プロテアーゼIV、サブチリシン又はこれらの混合物から選択される請求の範囲18記載の方法。 The first topically active agent is trypsin, tryptase, carboxypeptidase -Y, protease IV, subtilisin or a method in the range 18 according claims mixtures thereof. 20. 20. 前記第一の局所活性剤がトリプシンである請求の範囲19記載の方法。 The first method in the range 19 according claims topically active agent is trypsin. 21. 21. 前記第一の局所活性剤が、約0%(w/v)乃至5%(w/v)の量で存在する請求の範囲20記載の方法。 The first topically active agent is from about 0% (w / v) to 5% (w / v) method in the range 20 according claims present in an amount of. 22. 22. 前記第一の局所活性剤が、約0.01%(w/v)乃至約1%(w/v )の量で存在する請求の範囲21記載の方法。 The first topically active agent is about 0.01% (w / v) to about 1% (w / v) method in the range 21 according claims present in an amount of. 23. 23. 前記第二の局所活性剤がレチノイドである請求の範囲16記載の方法。 The second method ranging 16 according claims topically active agent is a retinoid. 24. 24. 前記第二の局所活性剤が、レチノイン酸、ビタミンAアルコール、ビタミンAアルデヒド、レチニルアセテート、レチニルパルミテート又は、これらの他の誘導体、類似体又は混合物から選択される請求の範囲23記載の方法。 It said second topically active agent is retinoic acid, vitamin A alcohol, vitamin A aldehyde, retinyl acetate, retinyl palmitate or these other derivatives, range 23 according claims selected from analogs or mixtures Method. 25. 25. 前記第二の局所活性剤が全トランスレチノイン酸である請求の範囲24 記載の方法。 The second method ranging 24 according claims topically active agent is all-trans retinoic acid. 26. 26. 前記第二の局所活性剤が、約0.0001%(w/v)乃至約0.5% (w/v)の量で存在する請求の範囲24記載の方法。 It said second topically active agent is from about 0.0001% (w / v) to about 0.5% (w / v) method in the range 24 according claims present in an amount of. 27. 27. 前記第二の局所活性剤が、約0.001%(w/v)乃至約0.025 %(w/v)の量で存在する請求の範囲26記載の方法。 It said second topically active agent is from about 0.001% (w / v) to about 0.025% (w / v) method in the range 26 according claims present in an amount of. 28. 28. 前記局所活性組成物が、さらに、薬学的又は化粧品に許容できる担体を含む請求の範囲16記載の方法。 The topically active composition further pharmaceutical or method in the range 16 according claims including cosmetically acceptable carriers. 29. 29. 前記薬学的又は化粧品に許容できる担体がリポソーム又はその混合物である請求の範囲28記載の方法。 The pharmaceutical or method in the range 28 according claims cosmetically acceptable carriers is a liposome or a mixture thereof. 30. 30. 前記リポソームが非イオン性である請求の範囲29記載の方法。 Method in the range 29 according claims wherein the liposome is non-ionic. 31. 31. 前記リポソームが、 (a)グリセロールジラウレート、グリセロールジステアレート又はこれらの混合物と、 (b)コレステロール又はコレステロールに見られるステロイド骨格を有する化合物又はこれらの混合物と、 (c)約12乃至約18の炭素原子を含む脂肪酸エーテル又はこれらの混合物とを含む請求の範囲30記載の方法。 Wherein the liposome, (a) glycerol dilaurate, glycerol distearate or mixtures thereof, (b) a compound or mixture thereof having a steroid skeleton found in cholesterol or a cholesterol, (c) from about 12 to about 18 carbon atoms in the method in the range 30 according claims comprising a fatty acid ether or a mixture thereof containing atoms. 32. 32. 前記リポソームが、 (a)グリセロールジラウレートと、 (b)コレステロールと、 (c)ポリオキシエチレン−10−ステアリルエーテルとを含む請求の範囲3 1記載の方法。 Wherein the liposome, (a) glycerol and dilaurate, (b) cholesterol and, (c) range 3 1 The method according to claim comprising a polyoxyethylene-10-stearyl ether. 33. 33. 前記リポソームの成分が、各々、約53:10:22乃至約63:20 :32の比で存在する請求の範囲31記載の方法。 Component of the liposome, respectively, from about 53:10:22 to about 63:20: 32 method in the range 31 according claims present in a ratio of. 34. 34. 前記薬学的又は化粧品に許容できる担体が、前記局所活性組成物の全体積に基づき、約0mg/mL乃至約100mg/mLの量で存在する請求の範囲28記載の方法。 It said carrier acceptable for pharmaceutical or cosmetics, based on the total volume of the topically active composition, from about 0 mg / mL to a method in the range 28 according claims present in an amount of about 100 mg / mL. 35. 35. 前記組成物は、さらに、湿潤剤、化粧アジュバンド、抗酸化剤、界面活性剤、発泡剤、コンディショナー、モイスチャー剤、香料、粘着剤、緩衝剤、サンスクリーン、着色剤、保存剤等の他の成分を含む請求の範囲16記載の方法。 The composition may further wetting agents, cosmetic adjuvants, anti-oxidants, surfactants, foaming agents, conditioners, moisturizing agents, perfumes, adhesives, buffering agents, sunscreens, colorants, other such preservatives method in the range 16 according claims containing components. 36. 36. 前記第一の局所活性剤は、前記第二の局所活性剤と同時に、哺乳動物の皮膚に適用する請求の範囲16記載の方法。 The first topically active agent, said second topically active agents at the same time, a method in the range 16 according claims applied to the skin of a mammal. 37. 37. 前記第一の局所活性剤は、前記第二の局所活性剤と異なる時に、哺乳動物の皮膚に適用する請求の範囲16記載の方法。 The first topically active agent, wherein when the second different than the topically active agent, a method in the range 16 according claims applied to the skin of a mammal. 38. 38. (a)第一の局所活性剤と、 (b)第二の局所活性剤とを 含む薬学又は化粧組成物。 (A) pharmaceutical or cosmetic composition comprising a first topically active agent, and (b) a second topically active agent. 39. 39. 前記第一の局所活性剤がプロテアーゼである請求の範囲38記載の薬学又は化粧組成物。 Pharmaceutical or cosmetic composition in the range 38 according claims wherein the first topically active agent is a protease. 40. 40. 前記第一の局所活性剤がセリンプロテアーゼである請求の範囲39記載の薬学又は化粧組成物。 Pharmaceutical or cosmetic composition in the range 39 according claims wherein the first topically active agent is a serine protease. 41. 41. 前記第一の局所活性剤が、トリプシン、カルボキシペプチダーゼ−Y、 プロテアーゼIV、サブチリシン又はこれらの混合物から選択される請求の範囲40記載の薬学又は化粧組成物。 The first topically active agent is trypsin, carboxypeptidase -Y, protease IV, subtilisin or pharmaceutical or cosmetic composition in the range 40 according claims mixtures thereof. 42. 42. 前記第一の局所活性剤がトリプシンである請求の範囲41記載の薬学又は化粧組成物。 The pharmaceutical or cosmetic composition of the first claims 41, wherein the topically active agent is trypsin. 43. 43. 前記第一の局所活性剤が、前記局所活性組成物の全体積に基づき、約0 %(w/v)乃至5%(w/v)の量で存在する請求の範囲42記載の薬学又は化粧組成物。 The first topically active agent is, based on said total volume of topically active composition, from about 0% (w / v) to 5% (w / v) pharmaceutical or cosmetic range 42 according claims present in an amount of Composition. 44. 44. 前記第一の局所活性剤が、前記局所活性組成物の全体積に基づき、約0 . The first topically active agent, based on the total volume of the topically active composition, from about 0. 01%(w/v)乃至約1%(w/v)の量で存在する請求の範囲43記載の薬学又は化粧組成物。 01% (w / v) to about 1% (w / v) pharmaceutical or cosmetic compositions in the range 43 according claims present in an amount of. 45. 45. 前記第二の局所活性剤がレチノイドである請求の範囲38記載の薬学又は化粧組成物。 The pharmaceutical or cosmetic composition of the second claims 38, wherein topically active agent is a retinoid. 46. 46. 前記第二の局所活性剤が、レチノイン酸、ビタミンAアルコール、ビタミンAアルデヒド、レチニルアセテート、レチニルパルミテート又は、これらの他の誘導体、類似体又は混合物から選択される請求の範囲45記載の薬学又は化粧組成物。 It said second topically active agent is retinoic acid, vitamin A alcohol, vitamin A aldehyde, retinyl acetate, retinyl palmitate or these other derivatives, range 45 according claims selected from analogs or mixtures pharmaceutical or cosmetic composition. 47. 47. 前記第二の局所活性剤が全トランスレチノイン酸である請求の範囲46 記載の薬学又は化粧組成物。 The pharmaceutical or cosmetic composition of the second claims 46, wherein the topically active agent is all-trans retinoic acid. 48. 48. 前記第二の局所活性剤が、前記局所活性組成物の全体積に基づき、約0 . Said second topically active agent, based on the total volume of the topically active composition, from about 0. 0001%(w/v)乃至約0.5%(w/v)の量で存在する請求の範囲4 6記載の薬学又は化粧組成物。 0001% (w / v) to pharmaceutical or cosmetic composition of claims 4 6, wherein the present in an amount of about 0.5% (w / v). 49. 49. 前記第二の局所活性剤が、前記局所活性組成物の全体積に基づき、約0 . Said second topically active agent, based on the total volume of the topically active composition, from about 0. 001%(w/v)乃至約0.025%(w/v)の量で存在する請求の範囲48記載の薬学又は化粧組成物。 001% (w / v) to pharmaceutical or cosmetic composition of claims 48, wherein the present in an amount of about 0.025% (w / v). 50. 50. 前記局所活性組成物が、さらに、薬学的又は化粧品に許容できる担体を含む請求の範囲48記載の薬学又は化粧組成物。 The topically active composition further pharmaceutical or cosmetic compositions in the range 48 according claims comprising a carrier acceptable for pharmaceutical or cosmetic. 51. 51. 前記薬学的又は化粧品に許容できる担体がリポソーム又はその混合物である請求の範囲50記載の薬学又は化粧組成物。 The pharmaceutical or liposome carrier acceptable for cosmetics or pharmaceutical or cosmetic composition of claims 50, wherein the mixtures thereof. 52. 52. 前記リポソームが非イオン性である請求の範囲51記載の薬学又は化粧組成物。 Pharmaceutical or cosmetic composition in the range 51 according claims wherein the liposome is non-ionic. 53. 53. 前記リポソームが、 (a)グリセロールジラウレート、グリセロールジステアレート又はこれらの混合物と、 (b)コレステロール又はコレステロールに見られるステロイド骨格を有する化合物又はこれらの混合物と、 (c)約12乃至約18の炭素原子を含む脂肪酸エーテル又はこれらの混合物とを含む請求の範囲52記載の薬学又は化粧組成物。 Wherein the liposome, (a) glycerol dilaurate, glycerol distearate or mixtures thereof, (b) a compound or mixture thereof having a steroid skeleton found in cholesterol or a cholesterol, (c) from about 12 to about 18 carbon atoms in the fatty ethers containing atoms or pharmaceutical or cosmetic composition in the range 52 according claims and a mixture thereof. 54. 54. 前記リポソームが、 (a)グリセロールジラウレートと、 (b)コレステロールと、 (c)ポリオキシエチレン−10−ステアリルエーテルとを含む請求の範囲5 3記載の薬学又は化粧組成物。 Wherein the liposome, (a) glycerol and dilaurate, (b) cholesterol and, (c) pharmaceutical or cosmetic compositions in the range 5 3 according claims comprising a polyoxyethylene-10-stearyl ether. 55. 55. 前記リポソームの成分が、各々、約53:10:22乃至約63:20 :32の比で存在する請求の範囲53記載の薬学又は化粧組成物。 Component of the liposome, respectively, from about 53:10:22 to about 63:20: 32 pharmaceutical or cosmetic composition of claims 53 wherein the be present in a ratio of. 56. 56. 前記薬学的又は化粧品に許容できる担体が、前記局所活性組成物の全体積に基づき、約0mg/mL乃至約100mg/mLの量で存在する請求の範囲50記載の薬学又は化粧組成物。 It said carrier acceptable for pharmaceutical or cosmetics, based on the total volume of the topically active composition, pharmaceutical or cosmetic compositions in the range 50 according claims present in an amount of about 0 mg / mL to about 100 mg / mL. 57. 57. 前記組成物は、さらに、湿潤剤、化粧アジュバンド、抗酸化剤、界面活性剤、発泡剤、コンディショナー、モイスチャー剤、香料、粘着剤、緩衝剤、サンスクリーン、着色剤、保存剤等の他の成分を含む請求の範囲38記載の薬学又は化粧組成物。 The composition may further wetting agents, cosmetic adjuvants, anti-oxidants, surfactants, foaming agents, conditioners, moisturizing agents, perfumes, adhesives, buffering agents, sunscreens, colorants, other such preservatives pharmaceutical or cosmetic composition in the range 38 according claims containing components.
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