JP2002504893A

JP2002504893A - Method for treating stroke using N-heterocyclic glyoxamide compound

Info

Publication number: JP2002504893A
Application number: JP54547598A
Authority: JP
Inventors: 岳践玄番; 洋三堀
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1997-04-24
Filing date: 1998-04-23
Publication date: 2002-02-12

Abstract

(57)【要約】Ｎ−ヘテロ環化合物を用いて、脳卒中を治療および／または予防するための方法もしくは組成物を開示している。 (57) [Summary] Disclosed are methods or compositions for treating and / or preventing stroke using N-heterocyclic compounds.

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ−ヘテロ環グリオキサミド化合物を用いた脳卒中の治療方法技術分野本発明は、Ｎ−ヘテロ環グリオキサミド化合物を用いた脳卒中の治療方法に関する。背景技術本発明は脳卒中時の神経細胞死および通常それに引き続いて生じる神経機能障害の抑制または治療に関する。脳卒中は、多種多様なメカニズムによって引き起こされ、肢体障害や死の原因となる。出血性脳卒中は、脳内の動脈が断裂することにより出血（すなわち、動脈瘤）した時に生じる。閉塞性脳卒中は、血栓症や塞栓症により脳の一部分への血流が制限された時に生じ、閉塞性脳卒中による血流量の減少は、脳組織を死に至らせる。血栓症は、血塊が形成された時または血塊が脳への血液を供給する動脈中の血流をブロックした時に生じる。閉塞症は、脳への血液を供給する動脈中で移動性の血塊が沈着した時に生じ、これにより脳卒中を引き起こす。脳卒中患者の多くは、神経機能を完全に回復することはなく、初めに失った基本的な神経機能さえも十分回復することができない。従来、血圧のコントロール、血液粘稠低下剤の投与により治療が行われてきたが、現在使われている技術や治療剤も必ずしも満足のいくものではなく、改良された治療剤による新規な閉塞性脳卒中の治療方法の開発が切望されている。発明の開示本発明の目的は、現在脳卒中に罹患している、あるいは以前脳卒中に罹患した、ヒトを包含する哺乳動物の治療方法を提供することにあり、該方法は上記哺乳動物に治療上有効な量のＮ−ヘテロ環グリオキサミド化合物を投与することを包含する。現在脳卒中に罹患している、あるいは以前脳卒中に罹患した、ヒトを包含する哺乳動物の脳卒中を治療するための医薬を製造するためのＮ−ヘテロ環グリオキサミド化合物の使用も本発明の目的である。現在脳卒中に罹患している、あるいは以前脳卒中に罹患した、ヒトを包含する哺乳動物の脳卒中の治療のための組成物の提供も本発明の目的の一つである。該組成物は、上記哺乳動物に治療上有効な量のＮ−ヘテロ環グリオキサミド化合物を投与するためのものである。治療上有効な量のＮ−ヘテロ環グリオキサミド化合物を投与することによって、ヒトの脳卒中における神経細胞の損傷およびそれに連関する神経機能障害の発生を通常よりも抑制する方法の提供も本発明の目的である。また別の本発明の目的は、治療上有効な量のＮ−ヘテロ環グリオキサミド化合物を投与することによる、ヒトにおいて脳卒中によって引き起こされうる神経変性およびその結果として起こりうる関連機能障害を抑制するためのＮ−ヘテロ環グリオキサミド化合物の使用にある。治療上有効な量のＮ−ヘテロ環グリオキサミド化合物を投与することによって、ヒトの脳卒中における神経細胞の損傷および関連する神経機能障害の発生を、通常よりも抑制する組成物の提供も本発明の目的である。本明細書中、「脳卒中」なる用語は、閉塞性脳卒中、例えば、包括的に血栓症あるいは塞栓症によってもたらされる脳への酸素供給の欠乏に帰着する虚血状態を意味する。本明細書中、「患者」なる用語は、ヒトを含む哺乳動物を意味する。発明を実施するための最良の形態本発明の方法は、虚血状態の影響を緩和するために、虚血の後にＮ−ヘテロ環グリオキサミド化合物を投与することによって改善あるいは治療をするものである。また、例えば脳卒中の傾向がある患者に虚血状態が生じるおそれがある場合、当該化合物を投与することによって予防を期待することもできる。脳卒中時に破壊されることが知られている細胞は、海馬の神経細胞、大脳皮質の神経細胞、尾状核のおよび被殻の神経細胞、小脳の神経細胞、および脳幹の神経細胞などである。これらの海馬の神経細胞は、最も脳卒中の影響を受けやすいことが知られているので、Ｎ−ヘテロ環グリオキサミド化合物の治療上有効な量は、好ましくは海馬の神経細胞を保護する量、すなわち、脳卒中を治療しなかった時に生じる海馬の神経細胞死と比較して細胞死を減少させることができる量である。（Ａ）脳卒中を発症中あるいはその直後の患者の処置現在脳卒中を発症している患者のための本発明方法を用いた治療は、脳卒中の発症より６時間以内に、好ましくは４時間以内に、最も好ましくは脳卒中と診断されてから直ちに行われる。最少のリスクで急速な応答を得るためには、Ｎ−ヘテロ環グリオキサミド化合物、例えば、１Ｈ−インドール−３−グリオキサミド化合物またはインドリジン化合物は、好ましくは非経口ルートを介して神経細胞が保護できる量（すなわち、脳卒中を治療しなかった時と比較して神経細胞の細胞死が減少する量）で投与される。一般的には、Ｎ−ヘテロ環グリオキサミド化合物は、有効量、例えば静脈投与では約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲で、ヒトなどの哺乳動物に投与される。（Ｂ）脳卒中を発症するおそれのある患者の処置脳卒中を予防するための患者の処置は（ここで患者とは、脳卒中を起こす危険性が高い状態にあるが現在は脳卒中でない者に限定される）、脳虚血が発症した場合に神経細胞を保護するために十分な量（すなわち脳卒中が起こって未処置であった時と比較して神経細胞死が減じる量）のＮ−ヘテロ環グリオキサミド化合物が患者に存在する量を供給することで行う。Ｎ−ヘテロ環グリオキサミド化合物は、好ましくは経口で毎日投与される。虚血の発症は何時起こるか分からないので、Ｎ−ヘテロ環グリオキサミド化合物を治療上十分な血漿レベルに保持すべきである。一般的に、Ｎ−ヘテロ環グリオキサミド化合物の血漿レベルは、無毒な濃度である約０．０１マイクロモルから１０００マイクロモルの範囲である。上記の血漿レベルを得るための投与量は投与方法およびＮ−ヘテロ環グリオキサミド化合物の半減期に依存するが、好ましくは、Ｎ−ヘテロ環グリオキサミド化合物の投与量を最少にすることができるように毎日投与すればよい。本方法の一般法本発明化合物は、医学的に許容される他の治療剤もしくは予防剤および／または医薬と併用して投与することができることは、当業者にとって明白である。本治療法は長い年月の間続くことから、患者の利便性および許容性の点から考えて経口投与が好ましい。経口投与の場合、それぞれ約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約０．０４〜約５．０ｍｇ／ｋｇの投与量で１日に１〜３回投与される。治療もしくは予防効果を得るために本発明に従って投与されるＮ−ヘテロ環グリオキサミド化合物の個々の投与量は、その症例を取り巻く様々な環境、例えば、投与される化合物、投与ルート患者の大きさおよび年齢、脳卒中の程度、および治療される対象のコンディションによって決定される。典型的な１日の投与量は、本発明の活性化合物の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の無毒な投与レベルを包含する。投与方法本発明の投与方法は、神経細胞死を抑制するために十分な量のＮ−ヘテロ環グリオキサミド化合物が血液−脳関門を通過することができるものであれば、非経口もしくは経口投与などのいかなる方法であってもよい。Ｎ−ヘテロ環グリオキサミド化合物は、本発明方法において、通常、以下に示すように医薬製剤の形態で用いられる。ヒトおよび家畜の状況次第では他の投与形態を用いてもよい。他の形態としては、坐剤、貼付剤、および例えばトローチ剤、点鼻剤、噴霧剤、もしくは貼付剤のような口腔もしくは鼻噴投与用製剤を包含する。脳卒中の治療方法に用いられる化合物脳卒中の予防または治療方法は、Ｎ−ヘテロ環グリオキサミド化合物の有効量を投与することからなる。本発明の脳卒中の治療および予防方法の実施のために適当な１Ｈ−インドール−３−グリオキサミド化合物は、ＥＰ出願番号９５３０２１６６．４、公開番号０６７５１１０（公開日１９９５年１０月４日）中に記載されている。適当な１Ｈ−インドール−３−グリオキサミド化合物は、ＵＳ出願番号０８／４６９，９５４（出願日：１９９５年６月６日）中にも記載されており、これらの内容は本明細書の一部を構成する。これらの１Ｈ−インドール− ３−グリオキサミド化合物を含む製剤およびそれらの製造方法もまた、ＥＰ出願番号９５３０２１６６．４およびＵＳ出願番号０８／４６９，９５４中に十分に記載されている。適当なインドリジン化合物は、ＷＯ９６／０３３８３（公開日：１９９６年２月８日）に記載されている。定義：「酸性連結基」なる用語は、−（Ｌａ）−もしくは−（Ｌａ’）−なる記号で表わされる２価連結基を意味し、通常の関係ではインドール骨格の４位もしくは５位またはインドリジン骨格の７位もしくは８位と酸性基を連結する機能を有する。「酸性連結基の長さ」なる用語は、インドール骨格の４位もしくは５位またはインドリジン骨格の７位もしくは８位と酸性基をつなぐ連結基−（Ｌａ）−もしくは−（Ｌａ’）−の最短の鎖の原子の数（水素は除く）を意味する。「酸性基」なる用語は以下に示す群：−５−テトラゾリル、−ＳＯ₃Ｈ、（式中、ｎは１から８、Ｒ₈₉は金属もしくはＣ１−Ｃ１０アルキル、およびＲ₉₉ は水素もしくはＣ１−Ｃ１０アルキル）から選択される。本発明方法もしくは本発明製剤のための好ましい化合物は、一般式（Ｉ）：（式中、ＥおよびＦは異なってＣあるいはＮ； -----は二重結合の存在または不存在を表わし；Ｘはそれぞれ独立して酸素もしくは硫黄；Ｒ₁₁は（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）からなるグループから選択される。ここで、（ａ）はＣ７−Ｃ２０アルキル、Ｃ７−Ｃ２０アルケニル、Ｃ７−Ｃ２０アルキニル、もしくは炭素環基。該炭素環基はシクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トリル、キシリル、インデニル、スチルベニル、テルフェニル、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニル、アントラセニル、ビフェニル、ビベンジリル、および式（ｂｂ）：（式中、ｎは１から８の整数）で表わされるビベンジリル誘導体からなるグループから選択される。（ｂ）は独立に選択される１以上の非妨害性置換基で置換された（ａ）の構成要素。ここで非妨害性置換基とは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ７−Ｃ１２アルカリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、トリル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルチオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１− Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｃ( Ｏ)Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ₂）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシ、カルバルコキシ、−（ＣＨ₂）ｎ−ＣＯＯＨ、クロロ、シアノ、シアノグアニジル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド(hydra zide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、フォスフォノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタール、チオカルボニル、およびＣ１−Ｃ６カルボニル（式中、ｎは１から８）からなる群から選択される。（ｃ）は−（Ｌ₁）−Ｒ₈₁で示される基であり、ここで−（Ｌ₁）−は式：（式中、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボキシル、カルバルコキシ、もしくはハロゲンから選択され、ｐは１から５、Ｚは単結合、−（ＣＨ₂）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−、−ＮＨ −、もしくは−Ｓ−）で示される２価の連結基、Ｒ₈₁は（ａ）もしくは（ｂ）から選択される基、Ｒ₁₂は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３ −Ｃ４シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、もしくは−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、Ｒ₁₄は水素もしくは−（Ｌａ）−（酸性基）で表わされる基、ここで−（Ｌａ） −は式：（式中、Ｑは−（ＣＨ₂）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−からなる群から選択され、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルカリル、およびハロゲンからなる群から選択される）で表わされる、Ｒ₁₅は水素原子もしくは−（Ｌａ'）（酸性基）で表わされる基、ここで−（Ｌａ’）−は式：（式中、ｒは１から７の整数、ｓは０または１、Ｑは−（ＣＨ₂）−、−Ｏ−、 −ＮＨ−、および−Ｓ−からなる群から選択され、Ｒ_84'およびＲ_85'はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルカリル、Ｃ１−Ｃ１０アラルキル、カルボキシ、カルバルコキシ、およびハロゲンから選択される）で表わされる、ただし、Ｒ₁₄もしくはＲ₁₅の少なくとも一方は−（Ｌａ）−（酸性基）で表わされる基もしくは−（Ｌａ’）−（酸性基）で表わされる基である、Ｒ₁₆は水素、カルボキシ、もしくはそのエステル、Ｒ₁₇は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ７−Ｃ１２アルカリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、トリル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルチオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ₂）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシ、カルバルコキシ、−（ＣＨ₂）ｎ−ＣＯＯＨ、クロロ、シアノ、シアノグアニジル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、フォスフォノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタール、チオカルボニル、もしくはＣ１−Ｃ６カルボニル（式中、ｎは１から８）から選択される非妨害性置換基、で表わされる化合物、もしくは製薬的に許容される塩、それらの溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体。本発明方法もしくは本発明製剤のための化合物の好ましい集合は、一般式（ＩＩ）：（式中、Ｘ、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、およびＲ₁₇は前記と同意義）で表わされる化合物である。また別の本発明方法もしくは本発明製剤のための化合物の好ましい集合は、一般式（ＩＩＩ）：（式中、Ｘ、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、およびＲ₁₇は前記と同意義）で表わされる化合物である。さらに好ましい本発明方法もしくは本発明製剤のための化合物群は、一般式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）においてＸがともに酸素であり、Ｒ₁₄もしくはＲ₁₅の一方のみが−（Ｌａ）−（酸性基）で表わされる基もしくは−（Ｌａ’）−（酸性基）で表わされる基であり、酸性基がカルボキシである化合物である。本発明方法もしくは本発明製剤として有用な、特に好ましい化合物およびそれらのすべての製薬的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体は以下に示す化合物： (Ａ) [[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-(フェニルメチル)-1H- インドール-4-イル]オキシ]酢酸、 (Ｂ) dl-2-[[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-(フェニルメチル) -1H-インドール-4-イル]オキシ]プロパン酸、 (Ｃ) [[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-([1,1'-ビフエニル]-2-イルメチル)-2-メチル-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸、 (Ｄ) [[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメチル)-2-メチル-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸、 (Ｅ) [[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-2-メチル-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸、 (Ｆ) [[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル] -2-メチル-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸、 (Ｇ) [[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2 -メチル-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸、 (Ｈ) [[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-[(1-ナフタレニル)メチル]-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸、 (Ｉ) [[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H- インドール-4-イル]オキシ]酢酸、 (Ｊ) [[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-[(3-クロロフェニル)メチル]-2- エチル-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸、 (Ｋ) [[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)-2-エチル-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸、 (Ｌ) [[3-(2-amIno-1,2-ジオキソエチル)-1-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル )-2-プロピル-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸、 (Ｍ) [[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-シクロプロピル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸、 (Ｎ) [[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)-2-シクロプロピル-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸、 (Ｏ) 4-[[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H -インドール-5-イル]オキシ]ブタン酸、 (Ｐ) (Ａ)から(Ｏ)のいずれかの組み合わせによる混合物、 (Ｑ) (8-(カルボミトキシメチルオキシ)-2-エチル-3-(o-フェニルベンジル)インドリジン-1-イル)グリオキサミド、 (Ｒ) [3-ベンジル-8-(カルブエトキシメチルオキシ)-2-エチルインドリジン-1- イル]グリオキサミド、 (Ｓ) [8-(カルブエトキシメチルオキシ)-2-エチル-3-(o-フェニルベンジル)インドリジン-1-イル]グリオキサミド、 (Ｔ) [3-ベンジル-8-(カルブエトキシメチルオキシ)-2-メチルインドリジン-1- イル]グリオキサミド、 (Ｕ) [8-(カルブエトキシメチルオキシ)-3-(m-クロロベンジル)-2-エチルインドリジン-1-イル]グリオキサミド、 (Ｖ) [8-カルブエトキシメチルオキシ-2-エチル-3-(1-ナフチルメチル)インドリジン-1-イル]グリオキサミド、 (Ｗ) [3-ベンジル-8-(t-ブトキシカルボニルメチルオキシ)-2-エチルインドリジン-1-イル]グリオキサミド、 (Ｘ) [8-(カルブメトキシメチルオキシ)-2-エチル-3-(m-トリフルオロメチルベンジル)インドリジン-1-イル]グリオキサミド、 (Ｙ) [8-(カルブメトキシメチルオキシ)-2-シクロプロピル-3-(o-フェニルベンジル)インドリジン-1-イル]グリオキサミド、 (Ｚ) [3-ベンジル-8-(カルボキシメチルオキシ)-2-エチルインドリジン-1-イル ]グリオキサミド、 (AA) [8-(カルボキシメチルオキシ)-2-エチル-3-(o-フェニルベンジル)インドリジン-1-イル]グリオキサミド、 (BB) [3-ベンジル-8-(カルボキシメチルオキシ)-2-メチルインドリジン-1-イル ]グリオキサミド、 (CC) [8-(カルボキシメチルオキシ)-3-(m-クロロベンジル)-2-エチルインドリジン-1-イル]グリオキサミド、 (DD) [8-(カルボキシメチルオキシ)-2-エチル-3-(m-トリフルオロメチルベンジル)インドリジン-1-イル]グリオキサミド、 (EE) [8-カルボキシメチルオキシ-2-エチル-3-(1-ナフチルメチル)インドリジン-1-イル]グリオキサミド、 (FF) [8-(カルボキシメチルオキシ)-2-シクロプロピル-3-(o-フェニルベンジル )インドリジン-1-イル]グリオキサミド、 (GG) (Ｑ)から(FF)のいずれかの組み合わせによる混合物、を包含する。本発明方法もしくは本発明製剤の実践において最も好ましい化合物としては、以下の式で表わされる化合物から選択される１Ｈ−インドール−３−グリオキサミド化合物：または以下の式で表わされる化合物から選択されるインドリジン−１−グリオキサミド化合物：が挙げられる。一般式（ＩＩ）で表わされるおよび化合物（Ａ）から（Ｐ）で示された上記の１Ｈ−インドール−３−グリオキサミド化合物の塩、および一般式（ＩＩＩ）で表わされるおよび化合物（Ｑ）から（ＧＧ）で示された上記のインドリジン−１ −グリオキサミド化合物の塩は、特に本発明方法に有用である。酸性もしくは塩基性の官能基を有する１Ｈ−インドール−３−グリオキサミド化合物およびインドリジン−１−グリオキサミド化合物である場合、そのもとの化合物よりも水溶性が高いおよび生理学的に適切な種々の塩を形成することができる。代表的な製薬的に許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等のアルカリおよびアルカリ土類の塩が含まれるがそれらに限定されない。塩は溶液中の酸を塩基で処理するか、または酸をイオン交換樹脂に接触させることによって遊離の酸から簡便に製造される。１Ｈ−インドール−３−グリオキサミド化合物およびインドリジン−１−グリオキサミド化合物の比較的無毒の、無機塩基および有機塩基の付加塩、例えば本発明化合物と塩を形成するに十分な塩基性を有する窒素塩基から誘導されるアミンカチオン、アンモニウム、第４級アンモニウムは製薬的に許容し得る塩の定義に含まれる（例えばS.M.Berge,et al.,"Pharmaceutical Salts",J.Phar.Sci.,66 :1-19(1977)を参照）。さらに１Ｈ−インドール−３−グリオキサミド化合物およびインドリジン−１−グリオキサミド化合物の塩基性基は適当な有機または無機の酸と反応させてアセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカーボネート、ビスルフェート、ビタータレート、ボレート、ブロミド、カムシレート、カーボネート、クロリド、クラブラネート、シトレート、クロリド、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フルオリド、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ブロミド、クロリド、ヒドロキシナフトエート、イオダイド、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マレート、マレート、マンデレート、メシレート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシレート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パントセネート、ホスフェート、ポリガラクトウロネート、サリシレート、ステアレート、サブアセテート、スシネート、タネート、タータレート、トシレート、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、およびバレレートなどの塩を形成する。１Ｈ−インドール−３−グリオキサミド化合物およびインドリジン−１−グリオキサミド化合物のある化合物が１またはそれ以上の不斉中心を持った場合は、光学活性体として存在し得る。さらに、ＲおよびＳ異性体、およびシス、トランス異性体の混合物のみならず、ラセミ混合物を含むＲおよびＳ異性体の混合物は本発明方法もしくは本発明製剤で使用することができると考えられる。プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する１Ｈ−インドール−３−グリオキサミド化合物もしくはインドリジン−１−グリオキサミド化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて製薬的に活性な本発明化合物となる化合物である。１Ｈ−インドール−３−グリオキサミド化合物およびインドリジン−１−グリオキサミド化合物の誘導体は、酸誘導体または塩基誘導体の両者において活性を有するが、酸誘導体が哺乳類生物における溶解性、組織適合性、放出制御において有利である（Bundgard,H.,De sign of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985を参照）。例えば、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミドのような酸性誘導体を含むプロドラッグは当業者にはよく知られている。本発明化合物上の突出している酸性基から誘導される単純な脂肪族のエステルまたは芳香族のエステル（例えばメチルエステル、エチルエステル）は好ましいプロドラッグである。場合によっては、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを製造することが望ましい。本発明方法は、ＵＳ特許Ｎｏ．５，２９６，２２２およびＮｏ．５，２７１，９４０に記載（これらの内容は本明細書の一部を構成する）されているように貼付剤等の装具によって経皮投与された本発明化合物を含む医薬製剤を用いることにより実践することができる。一般式（ＩＩ）で表わされる化合物の脂肪族のプロドラッグ誘導体は、経皮吸収投与および放出システムに特によく適合する。１Ｈ−インドール−３−グリオキサミド化合物の合成はＥＰ出願番号９５３０２１６６．４、公開番号０６７５１１０（公開日１９９５年１０月４日）の記載に従って行うことができる。インドリジン−１−グリオキサミド化合物の合成はＷＯ９６／０３３８３（公開日１９９６年２月８日）の記載に従って行うことができる。これらの合成法は周知の方法、化学雑誌に記載されている方法、および以下の反応スキームに示した方法も包含する。以下に示す略号は合成スキームおよび実施例全体で使用されている。ＥｔエチルＰｒプロピルｔ−Ｂｕｔ−ブチルＢｎベンジルＬＡＨ水素化リチウムアルミニウムＴＨＦテトラヒドロフランＤＭＦジメチルホルムアミドスキーム１（式中、Ｒ₁₂、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、およびＲ₁₇は前記と同意義、Ｒ₃はＣ１−Ｃ５アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、もしくはジメチルアミノ、Ｒ₅は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルカリル、、Ｃ１−Ｃ１０アラルキル、もしくはハロゲン）スキーム１の説明４位が酸素原子を介した酸性基で置換されたグリオキサミド化合物を合成するために、スキーム１で概略を示した反応が用いられる（１〜５の変換については Robin D．Clark,Joseph M.Muchowski,Lawrence E.Fisher,Lee A.Flippin，David B.Repke,Michel Souchet,Synthesis,1991,871-878を参照。なおこの内容は本明細書の一部を構成する）。１のオルト−ニトロトルエンは触媒にＰｄ／Ｃを用いて容易に２の２−メチルアニリンに還元される。この還元は低圧の水素を用いてエタノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはこの両者の混合物中で行うことができる。２のアニリンをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとＴＨＦ中で還流温度に加熱し、３のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル誘導体を高収率で得る。ＴＨＦ中でｓｅｃ−ブチルリチウムを用いて−４０〜２０℃で３のジアニオンのジリチウム塩を生成させ、適切に置換されたＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアルカンアミドと反応させる。この反応生成物４は、塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸と直接反応させて５の１，３−非置換インドールを得てもよい。ジメチルホルムアミド中で５の１，３−非置換インドールと水素化ナトリウムを室温（２０〜２５℃）で３０分〜１時間反応させる。得られた５のナトリウム塩を当量のアリールメチルハライドで処理し、この混合物を０〜１００℃の温度範囲、通常は室温で４〜３６時間間隔で攪拌し、６の１−アリールメチルインドールを得る。このインドール６は塩化メチレン中の三臭化ホウ素とともに約５時間攪拌することによってｏ−脱メチル化する（Tsung-Ying ShemおよびCharles A Winter,Ad v.Drug Res.,1977,12,176参照。なお、この内容は本明細書の一部を構成する）。７の４−ヒドロキシインドールは塩基として水素化ナトリウムを用いジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、５から６の変換で記載した反応条件と同様の条件下に、α− ブロモアルカン酸エステルでアルキル化する。８のα−［（インドール−４−イル）オキシ］アルカン酸エステルを塩化メチレン中で塩化オキサリルと反応させて９を得、これを精製せずにアンモニアと直接反応させて１０のグリオキサミドを得る。この生成物はメタノール中の１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて加水分解する。１１の最終のグルオキシルアミドは遊離のカルボン酸としてか、またはそのナトリウム塩としてか、あるいはその両者の型として分離する。スキーム２−１（式中、Ｒ₁₂、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、およびＲ₁₇は前記と同意義、Ｒ₂はＣ６−Ｃ２０アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アルケニル、Ｃ６−Ｃ２０アルキニルもしくは炭素環基）スキーム２−１の説明水素化ナトリウムおよび塩化ベンジルを用いて、化合物２３（N.Desideri FMam a,M.L.Stein,G.Bile,W.Filippeelli,and E.Marmo,Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther,18 ,295,(1983)）をＯ−アルキル化して化合物２４を得る。化合物２４のＮ−アルキル化を行い、ついで塩基触媒環化を行って化合物２５を得、これをハロゲン化アロイルによってアシル化して化合物２６を得る。化合物２６のエステル官能基を加水分解し、ついで酸性化して酸を形成し、これを加熱によって脱カルボン酸して、化合物２７を得る。ＬＡＨによって化合物２７のケトン官能基を還元してインドリジン２８を得る。スキーム２−２（式中、Ｒ₂、Ｒ₁₂、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、およびＲ₁₇は前記と同意義、Ｒ₅は水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキル）スキーム２−２の説明化合物２８を塩化オキサリルおよび水酸化アンモニウムで連続的に処理し、化合物３５を形成し、該化合物３５をＰｄ／Ｃの存在下に水素で脱ベンジルを行い、化合物３６を得る。水素化ナトリウムおよびブロモ酢酸エステルを用いて、インドリジン３６をＯ−アルキル化して化合物３７、３８、または３９を形成し、水性塩基で加水分解し、ついで酸性化することによって該化合物をインドリジン４０に変換する。医薬製剤１Ｈ−インドール−３−グリオキサミド化合物の適した医薬製剤は、ＥＰ出願番号９５３０２１６６．４、公開番号０６７５１１０（１９９５年１０月４日公開）に開示されているように製造することができる。インドリジン−１−グリオキサミド化合物の適した医薬製剤は、ＷＯ９６／０３３８３（１９９６年２月８日公開）に開示されているように製造することができる。製剤は製薬分野で周知の簡便な方法によって入手することができる。１Ｈ−インドール−３−グリオキサミド化合物もしくはインドリジン−１−グリオキサミド化合物は、一般的に１Ｈ−インドール−３−グリオキサミド化合物もしくはインドリジン−１−グリオキサミド化合物と希釈剤もしくは担体の治療上有効な量からなる適切な医薬製剤として投与される。本製剤は、選択された投与ルートによって適応させる。「薬理学的に許容される」なる用語は、製剤中の１Ｈ−インドール−３−グリオキサミド化合物もしくはインドリジン−１−グリオキサミド化合物と適合し、患者にとって有害であってはならない担体、希釈剤、または添加剤を意味する。医薬製剤は一回の服用量に製剤されているものが好ましい。一回服用量はカプセルまたは錠剤自体、または適当な数のこれらの製剤であってよい。組成物の一回服用量中の活性成分の量は、約０．１〜約１０００ｍｇ、またはそれ以上の量で、関係する特定の治療に従って変更し、調製できる。この化合物は経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内、を含む様々な経路によって投与できる。当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような製剤では、担体は固体、液体、または固体と液体の混合物である。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても役立つ１またはそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシ、デンプン、アルギン酸などの崩壊剤、および／またはゼラチン、アカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、または滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を包む。錠剤では、１Ｈ−インドール−３−グリオキサミド化合物もしくはインドリジン−１− グリオキサミド化合物は適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は、好ましくは約１％〜約９９重量％の１Ｈ−インドール−３−グリオキサミド化合物もしくはインドリジン−１−グリオキサミド化合物を含んでいる。無菌液体製剤は、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性成分は滅菌水、滅菌有機溶媒または両者の混合物などの製薬的に許容し得る担体中に溶解または懸濁することができる。実施例以下に示す実施例１は［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキシエチル）−２ −エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸の合成を示し、１Ｈ−インドール−３−グリオキサミド化合物は、本発明方法の実践において有用である。実施例１パートＡ２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドールの合成 N-tert-ブトキシ-3-メトキシ-2-メチルアニリン(21.3g，0.09mol)のＴＨＦ溶液(250mL)に、140mL(0.18mol)の1.3M sec-ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液をドライアイス−エタノール浴中、−４０℃以下の温度を維持するようにゆっくり加えた。浴槽を取り除き、０℃まで昇温させた後、浴槽を元に戻した。−６０ ℃に冷却した後、18.5g(0.18mol)のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを等量のＴＨＦに溶解した溶液を加えた。反応液を５分間攪拌し、浴槽を取り除き、さらに１８時間攪拌した。300mLのエーテルおよび400mLの0.5N塩酸の混合液中に、反応液を注いだ。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。減圧下濃縮し、1-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-メトキシフェニル] -2-ブタノンの粗生成物を25.5g得た。この粗生成物を250mLの塩化メチレンおよび50mLのトリフルオロ酢酸に溶解し、合わせて１７時間攪拌した。この混合物を減圧下濃縮し、残渣の油状物に酢酸エチルおよび水を加えた。酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄、乾燥（MgSO₄）し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで２０％酢酸エチル／ヘキサンから溶出させ３度精製し、13.9 gの２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドールを得た。元素分析 C₁₁H₁₃NOとして: 計算値: Ｃ,75.40;Ｈ,7.48;Ｎ,7.99 実測値: Ｃ,74.41;Ｈ,7.64;Ｎ,7.97. パートＢ 2-エチル-4-メトキシ-1-(フェニルメチル)-1H-インドールの合成 2-エチル-4-メトキシ-1H-インドール(4.2g，24mmol)を30mLのＤＭＦに溶解し、960mg(24mmol)の60％水素化ナトリウムを加えた。１．５時間後、2.9mL(24mmo l)のベンジルブロミドを加えた。４時間後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を食塩水で洗浄、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、20％酢酸エチル／ヘキサンから溶出する画分から2-エチル-4-メトキシ-1-(フェニルメチル)-1H-インドール 3.1g(収率49％)を得た。パートＣ 2-エチル-4-ヒドロキシ-1-(フェニルメチル)-1H-インドールの合成ＥＰ公開公報（Ｎｏ．０６７５１１０）の実施例１、パートＤで用いられている方法に従って、3.1g(11.7mmol)の2-エチル-4-メトキシ-1-(フェニルメチル)-1 H-インドールを48.6mLの1M BBr₃/塩化メチレンで処理することでＯ−脱メチル化し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(酢酸エチル／ヘキサンの２０％溶出画分)し、1.58g(収率54％)の2-エチル-4-ヒドロキシ-1-(フェニルメチル) -1H-インドールを得た。融点：86-90℃ 元素分析C₁₇H₁₇NOとして: 計算値: Ｃ,81.24;Ｈ,6.82;Ｎ,5.57 実測値: Ｃ,81.08;Ｈ,6.92;Ｎ,5.41.パートＤ 2-[[2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルの合成ＥＰ公開公報（Ｎｏ．０６７５１１０）の実施例１、パートＥで開示されている方法を用いて、2-エチル-4-ヒドロキシ-1-(フェニルメチル)-1H-インドール(1 .56g，6.2mmol)を248mg(6.2mmol)の水素化ナトリウムおよび0.6mL(6.2mmol)のメチルブロモアセテートで処理した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する画分から1.37g(収率69％) の2-[[2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルを得た。融点：89-92℃ 元素分析 C₂₀H₂₁NO₃として: 計算値: Ｃ,74.28；Ｈ,6.55;Ｎ,4.33 実測値: Ｃ,74.03;Ｈ,6.49;Ｎ,4.60.パートＥ [[3-(2-アミノ-1,2-ジオキシエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)- 1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルの合成ＥＰ公開公報(Ｎｏ.０６７５１１０)の実施例Ｆを用いて、1.36g(4.2mmol)の[ [2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルを0.4mL(4.2mmol)のオキサリルクロリドと反応させた後、過剰のアンモニアと反応させ、白色固体を得た。この白色固体を酢酸エチル中で攪拌し、不溶物を分離、乾燥し、1.37gの[[3-(2-アミノ-1,2-ジオキシエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルおよび塩化アンモニウムの混合物を得た。この混合物は172-187℃で溶融した。パートＦ [[3-(2-アミノ-1,2-ジオキシエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)- 1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸の合成 788mg(2mmol)の[3-(2-アミノ-1,2-ジオキシエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステル、10mLの１規定水酸化ナトリウム、および30mLのメタノールからなる混合物を、０．５時間加熱還流し、０．５時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で処理し、水層を分離し、１規定塩酸でｐＨ２−３の酸性にした。析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、559mg(収率74％)の[[3-(2-アミノ-1,2-ジオキシエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸を得た。融点：230-234℃ 元素分析 C₂₁H₂₀N₂O₅として: 計算値: Ｃ,65.96;Ｈ,5.80;Ｎ,7.33 実測値: Ｃ,66.95;Ｈ,5.55;Ｎ,6.99. 以下に示す実施例２は、本発明方法の実践に有用な(8-(カルボメトキシメチルオキシ)-2-エチル-3-(o-フェニルベンジル)インドリジン-1-イル)グリオキサミド、インドリジン-1-グリオキサミド化合物の合成を示す。実施例２パートＡエチル 3-ベンジルオキシ-2-ピリジンアセテート24の合成エチル 3-ヒドロキシ-2-ピリジンアセテート（23，12.0g，66.2m mol）(N.Des iderl,F.Manna,M.L.Stein,G.Bile,W.Filippeelli,and E.Marmo.Eur.J.Med.Chem. Chim.Ther.,18,295(1983))のジメチルホルムアミド(220ml)溶液に、０℃で60％水素化ナトリウム(2.69g,66.2m mol)を加えた。この混合物を０℃で５０分間攪拌した。ベンジルクロリド（8.4ml，72.8m mol）を反応液中に加え、一晩攪拌した。酢酸エチルを加えた。混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：トルエン(1:19 to 1:1)で溶出する画分から、目的化合物16.17g(収率90.0％)を油状化合物として得た。元素分析 C₁₆H₁₇NO₃として: 計算値: Ｃ,70.83;Ｈ,6.32;Ｎ,5.16. 実測値: Ｃ,70.65;Ｈ,6.37;Ｎ,5.20.パートＢエチル(8-ベンジルオキシ-2-エチルインドリジン-1-イル)カルボキシレート25aの合成ピリジン誘導体(24，15.15g，55.8m mol)、炭酸水素ナトリウム(23.45g，279m mol)、および1-ブロモ-2-ブタノン(11.4ml，113m mol)の混合物のメチルエチルケトン(250ml)溶液を２４時間加熱還流し、水で洗浄、Na₂SO₄ で乾燥した。溶媒を減圧下で留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサンで溶出する画分から目的化合物16.66g(収率92.0 ％)を油状化合物として得た。元素分析 C₂₀H₂₁NO₃0.1H₂Oとして計算値: Ｃ,73.87;Ｈ,6.57;Ｎ,4.31. 実測値: Ｃ,73.75;Ｈ,6.66;Ｎ,4.30.パートＣエチル(8-ベンジルオキシ-2-エチル-3-(o-フェニルベンゾイル)インドリジン-1-イル)カルボキシレート26bの合成インドリジン(25，1eq)、o-フェニルベンゾイルクロリド(2.0eq)、およびトリエチルアミン(5.0eq)の混合物を90℃(浴温)で２−８時間攪拌した。酢酸エチルを加えた。この混合物を希塩酸および水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン(1:2)で溶出し、再結晶した(46.0％)。融点：110-112℃（エーテル−ヘキサン）パートＤ 8-ベンジルオキシ-2-エチル-3-(o-フェニルベンゾイル)インドリジン 27bの合成エステル(26，1.0m mol)のジメチルスルホキシド(10ml)溶液に50％水酸化カリウム水溶液(3ml)を加えた。この混合物を140℃で２−２４時間加熱した。冷却後、混合物を希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、Na₂ SO₄で乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣を再結晶で精製し、カルボン酸を得た。この酸のトルエン溶液を１時間加熱還流し、溶媒を減圧下で蒸留により取り除いた。残渣を再結晶で精製し、２７を定量的に得た。パートＥ 8-ベンジルオキシ-2-エチル-3-(o-フェニルベンジル)インドリジン28 bの合成化合物２７をＷＯ９６／０３３８３に記載の化合物４の合成方法と同様に処理して定量的に目的物を得た。パートＦ (8-ベンジルオキシ-2-エチル-3-(o-フェニルベンジル)インドリジン- 1-イル)グリオキサミド35dの合成これらの化合物は、ＷＯ９６／０３３８３の化合物４から８の合成として記載されている方法に従って合成することができる。収率79.0％。融点:183-185℃パートＧ (2-エチル-8-ヒドロキシ-3-(o-フェニルベンジル)インドリジン-1-イル)グリオキサミド36dの合成これらの化合物は、ＷＯ９６／０３３８３の化合物１９から２０の合成として記載されている方法に従って合成することができる。収率95.0％。融点：195-19 6℃(分解)(エーテル−ヘキサン)パートＨ (8-(カルボメトキシメチルオキシ)-2-エチル-3-(o-フェニルベンジル )インドリジン-1-イル)グリオキサミド39dの合成これらの化合物は、ＷＯ９６／０３３８３の化合物２０から２１の合成として記載されている方法に従って合成することができる。収率84％。融点：73-75℃( 分解)(エーテル−ヘキサン)パートＩ (8-(カルボキシメチルオキシ)-2-エチル-3-(o-フェニルベンジル)インドリジン-1-イル)グリオキサミド40dの合成エステル(37.39,２m mol)のメタノール(21ml)溶液に１規定水酸化カリウム水溶液(4ml)を加えた。この溶液を室温で40分間攪拌し、エーテルで洗浄、２規定塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、 Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣を再結晶した。収率93％。融点：209-212℃(分解)(エーテル−ヘキサン). 元素分析 C₂₇H₂₄N₂O₅ 0.3H₂Oとして: 計算値: Ｃ,70.21;Ｈ,5.37;Ｎ,6.06. 実測値: Ｃ,70.17;Ｈ,5.35;Ｎ,5.98. 本発明方法の脳卒中治療上の有用性は、以下に示す実施例３および４によって示される。実施例３この実施例は[[3-(2-アミノ-1,2-ジオキシエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸(実施例１で調製された化合物、以降「E x-1」と呼ぶ)のラット局所ストロークモデルの脳梗塞への効果を説明する。プロトコール：体重240-260gのウィスター(Wistar)雄ラットを使用した。動物の体温は手術の期間中、加熱パッドで37.5℃に維持した。麻酔は30％酸素の３％ハロタン（halo thane）によって誘導され、30％酸素の１〜１．５％ハロタン（halothane）によって維持された。ローズベンガルと化合物（１）の投与のためのカテーテルを大腿静脈に留置した。キセノンランプによる緑色光（波長540nm）の光照射を行うために、手術用顕微鏡下で歯科用ドリルを使用して直径３mmの円形骨窓を開くための側頭下開頭術を行った(UmemuraらStroke 24、1077-1082、1993)。直径３mm の光ファイバーの先端を頭蓋骨窓に留置し、ローズベンガル（20mg ／kg）を静脈内投与した。左中大脳動脈（MCA）の主幹での光照射を10分間行った。切開部を血栓による閉塞の確認の後に閉じた。照射終了の24時間後、大脳をペントバルビタール（pentobarbital）(50mg／kg i.p.）麻酔下で取り出した。大脳を、マイクロスライサー（microslicer）によって前頭葉から厚さ1mm間隔で環状面で切断した。その後、連続切片をトリフェニルテトラゾリウムクロリド（ triphenyltetrazolium chloride）（TTC）により染色した。切片の写真を撮影した。大脳皮質と線条体の梗塞体積を、切片の染色面積と表切片間の距離の積により算出した。Ex-1を0.9％生理食塩水に溶解し、MCA閉塞５分後あるいは２時間後の単回急速投与（3mg／kg、i.v.）、からMCA閉塞24時間後まで持続投与した（0. 5mg／kg、i.v.）。データは±S.D.として表現した。統計分析は、対応のないステューデントｔテスト(Student'stテスト)またはダネットｔテスト（Dunnett'st テスト）によって行った。Ｐ<0.05となったものは有意と判断した。表１（化合物Ex-1の活性）記録：PIT-MCAOは光化学的に引き起こされた血栓性中大脳動脈閉塞である。結果：表１の結果により示されるように、化合物Ex-1(3mg／kg i.v.+0.5mg／kg i.v. 、MCA閉塞24時間後までの投与)は閉塞５分後投与だけではなく、閉塞２時間後投与においても有意に脳梗塞サイズを縮小した。実施例４この実施例は、(8-(カルボメトキシメチルオキシ)-2-エチル-3-(o-フェニルベンジル)-インドリジン-1-イル)グリオキサミド（実施例２で調製された化合物、以降「Ex-2」と呼ぶ）のラット局所ストロークモデルの脳梗塞への効果を説明する。実験は、以下の部分を除いて上で示した実施例３と同じ方法を用いて行った。 Ex-2（10または30mg／kg、p.o.）を0.6％アラビアゴム溶液に懸濁し、MCA閉塞の１時間前、または２時間後に投与した。表２（化合物Ex-2の活性）結果：表２の試験結果に示されるように、化合物Ex-2（10または30mg／kg、p.o.経口可能なインドリジン誘導体）のMCA閉塞１時間前または２時間後の処置もまた脳梗塞サイズを有意に縮小した。以下に示す医薬製剤１−８は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、式（Ｉ）の化合物、その製薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを意味する。製剤例１硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：用量（ｍｇ／カプセル）活性成分２５０デンプン（乾燥）２００ステアリン酸マグネシウム１０合計４６０ｍｇ製剤例２錠剤は下記の成分を用いて製造する：用量（ｍｇ／錠剤）活性成分２５０セルロース（微結晶）４００二酸化ケイ素（ヒューム）１０ステアリン酸５合計６６５ｍｇ成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。製剤例３以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：重量活性成分０．２５エタノール２５．７５プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）７４．００合計１００．００活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。製剤例４活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：活性成分６０ｍｇデンプン４５ｍｇ微結晶性セルロース３５ｍｇポリビニルピロリドン（水中１０％溶液）４ｍｇナトリウムカルボキシメチルデンプン４．５ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ滑石１ｍｇ合計１５０ｍｇ活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。製剤例５活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：活性成分８０ｍｇデンプン５９ｇ微結晶性セルロース５９ｍｇステアリン酸マグネシウム２ｍｇ合計２００ｍｇ活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。製剤例６活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：活性成分２２５ｍｇ飽和脂肪酸グリセリド２０００ｍｇ合計２２２５ｍｇ活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。製剤例７活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：活性成分５０ｍｇナトリウムカルボキシメチルセルロース５０ｍｇシロップ１．２５ｍｌ安息香酸溶液０．１０ｍｌ香料ｑ．ｖ．色素ｑ．ｖ．精製水を加え合計５ｍｌ活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。製剤例８静脈用製剤は次のように製造する：活性成分１００ｍｇ飽和脂肪酸グリセリド１０００ｍｌ上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。本発明を上記のある特定の態様によって説明したが、これらの特定の例は、本明細書中の請求項に記載した発明の範囲の限定を意図するものではない。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Method for treating stroke using N-heterocyclic glyoxamide compound Technical field The present invention relates to a method for treating stroke using an N-heterocyclic glyoxamide compound. I do. Background art The present invention relates to neuronal cell death during stroke and neurological dysfunction that usually follows. It relates to the control or treatment of harm. Stroke is caused by a wide variety of mechanisms and causes limb damage and death. Becomes Hemorrhagic stroke is caused by bleeding (ie, motion Aneurysm). An obstructive stroke is a disease of the brain that is caused by thrombosis or embolism. Occurs when blood flow is restricted, resulting in a decrease in blood flow due to an obstructive stroke, resulting in death of brain tissue Reach. Thrombosis occurs when a clot forms or when the clot supplies blood to the brain. Occurs when the blood flow in the pulse is blocked. Obstruction is in the arteries that supply blood to the brain Occurs when a mobile clot is deposited, causing a stroke. Many stroke patients do not fully restore neurological function, and Even essential neural functions cannot be fully restored. Conventionally, treatment has been performed by controlling blood pressure and administering a blood viscosity reducing agent However, the technologies and therapeutic agents currently used are not always satisfactory, and There is a strong need for the development of novel methods for treating obstructive stroke with new therapeutic agents. Disclosure of the invention It is an object of the present invention to have a current stroke or to have had a previous stroke A method of treating a mammal, including a human, Administering to the animal a therapeutically effective amount of an N-heterocyclic glyoxamide compound. Include. Includes humans who currently have a stroke or have had a previous stroke N-heterocyclic glyoxy for the manufacture of a medicament for treating stroke in a mammal The use of samide compounds is also an object of the present invention. Includes humans who currently have a stroke or have had a previous stroke It is also an object of the present invention to provide a composition for treating a stroke in a mammal. The The composition comprises a therapeutically effective amount of the N-heterocyclic glyoxamide compound in the mammal. For administration. By administering a therapeutically effective amount of an N-heterocyclic glyoxamide compound Damage to neurons and associated neurological dysfunction in human stroke It is also an object of the present invention to provide a method for suppressing the rawness more than usual. Another object of the present invention is to provide a therapeutically effective amount of an N-heterocyclic glyoxamide compound. Neurodegeneration that can be caused by a stroke in humans by administering a substance N-heterocycles for suppressing gender and possible related dysfunction Glyoxamide compound. By administering a therapeutically effective amount of an N-heterocyclic glyoxamide compound The occurrence of nerve cell damage and related neurological dysfunction in human stroke, It is also an object of the present invention to provide compositions that are less than normal. As used herein, the term "stroke" refers to obstructive stroke, e.g., thrombosis in general. Or ischemic condition resulting in lack of oxygen supply to the brain caused by embolism Means As used herein, the term "patient" refers to mammals, including humans. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The method of the present invention provides an N-heterocycle after ischemia to mitigate the effects of ischemic conditions. Improves or treats by administering a glyoxamide compound. You. Also, for example, if there is a possibility that ischemic condition may occur in patients who are prone to stroke Prevention can also be expected by administering the compound. Cells known to be destroyed during a stroke include hippocampal neurons, cerebral cortex Nerve cells, caudate and putamen nerve cells, cerebellar nerve cells, and brain stem god And transcellular cells. These hippocampal neurons are most susceptible to stroke It is known that a therapeutically effective amount of an N-heterocyclic glyoxamide compound Preferably does not treat hippocampal neurons, i.e. stroke In an amount that can reduce cell death compared to hippocampal neuronal cell death is there. (A) Treatment of patients during or immediately after onset of stroke Treatment using the methods of the present invention for patients who currently have a stroke Diagnosis of stroke within 6 hours of onset, preferably within 4 hours, most preferably Immediately after being done. To get a quick response with minimal risk, Telocyclic glyoxamide compounds, for example, 1H-indole-3-glyoxamide The compound or indolizine compound is administered to neuronal cells, preferably via the parenteral route. Can protect (ie, reduce neuronal cell size compared to not treating the stroke). (A dose that reduces spore death). Generally, an N-heterocyclic glyoxamide compound is administered in an effective amount, for example, intravenously. Is administered to mammals such as humans in the range of about 0.1 to 10 mg / kg (body weight). It is. (B) Treatment of patients at risk of developing stroke The treatment of the patient to prevent stroke (where the patient is at risk of having a stroke Cerebral ischemia has developed In a sufficient amount to protect the neurons in the case (ie N-heterocyclic glyoxamide compound in an amount that reduces neuronal cell death compared to when This is done by supplying the quantity in which the object is present in the patient. N-heterocyclic glyoxamide compound The substance is preferably administered orally daily. Since it is not known when the onset of ischemia occurs, the N-heterocyclic glyoxamide compound Things should be kept at therapeutically sufficient plasma levels. Generally, N-heterocyclic gly The plasma level of the oxamide compound is about 0.01 micromolar, a non-toxic concentration. From 1000 micromolar. The dosage to achieve the above plasma levels is Depending on the method of administration and the half-life of the N-heterocyclic glyoxamide compound, it is preferred. Alternatively, the dose of the N-heterocyclic glyoxamide compound can be minimized. Should be administered daily. General method of this method The compound of the present invention may be used as a medically acceptable therapeutic or prophylactic agent and / or Can be administered in combination with a medicament. Because this treatment will last for many years, it must be considered in terms of patient convenience and tolerability. Oral administration is preferred. In the case of oral administration, about 0.01 to about 50 mg / kg (body weight), preferably at a dose of about 0.04 to about 5.0 mg / kg, once a day. ~ 3 doses. N-heterocyclic compounds administered in accordance with the present invention to obtain a therapeutic or prophylactic effect Individual doses of the lioxamide compound may vary in different circumstances surrounding the case, for example, The administered compound, the route of administration, the size and age of the patient, the degree of stroke, and And the condition of the subject being treated. Typical daily dose Is from about 0.01 mg / kg to about 50 mg / kg (body weight) of the active compound of the invention. Includes non-toxic dosage levels. Administration method The administration method of the present invention comprises an N-heterocyclic group in an amount sufficient to suppress neuronal cell death. If the oxamide compound can cross the blood-brain barrier, Any method such as oral or oral administration may be used. N-heterocyclic glyoxy In the method of the present invention, the samide compound is usually used in the form of a pharmaceutical preparation as shown below. Used in Other modes of administration may be used depending on the situation in humans and livestock. other Suppositories, patches, and lozenges, nasal drops, sprays, and the like. Or a preparation for oral or nasal administration such as a patch. Compounds used in methods of treating stroke A method for preventing or treating stroke comprises an effective amount of an N-heterocyclic glyoxamide compound. To be administered. For the implementation of the method for treating and preventing stroke of the present invention Suitable 1H-indole-3-glyoxamide compounds are described in EP Application No. 9530 2166.4, published number 0675110 (published October 4, 1995) It is listed. Suitable 1H-indole-3-glyoxamide compounds are available from US Application No. 08 / 469,954 (filing date: June 6, 1995) And these contents form part of the present specification. These 1H-indole- Formulations containing 3-glyoxamide compounds and methods for their preparation are also described in EP application No. 953022166.4 and US Application No. 08 / 469,954. Has been described. Suitable indolizine compounds are described in WO 96/03383 (publication date). : February 8, 1996). Definition: The term "acidic linking group" is a symbol of-(La)-or-(La ')-. Means the divalent linking group represented, and in a normal relationship, is the 4-position of the indole skeleton or Has the function of connecting the acidic group to the 5-position or the 7- or 8-position of the indolizine skeleton You. The term "length of the acidic linking group" refers to the 4- or 5-position of the indole skeleton or A linking group connecting the 7- or 8-position of the indolizine skeleton to the acidic group-(La)- Or-(La ')-means the number of atoms in the shortest chain (excluding hydrogen). The term "acidic group" refers to the following groups: -5-tetrazolyl, -SO_ThreeH,(Where n is 1 to 8, R₈₉Is a metal or C1-C10 alkyl, and R₉₉ Is hydrogen or C1-C10 alkyl) Is selected from Preferred compounds for the method according to the invention or for the formulations according to the invention are those of the general formula (I): (Wherein E and F are differently C or N; ----- represents the presence or absence of a double bond; X is each independently oxygen or sulfur; R₁₁Is selected from the group consisting of (a), (b), and (c). here , (A) are C7-C20 alkyl, C7-C20 alkenyl, C7-C20 alkenyl Quinyl or carbocyclic group. The carbocyclic group is cycloalkyl, cycloalkenyl, Phenyl, naphthyl, norbornanyl, bicycloheptadienyl, tolyl, xy Lyl, indenyl, stilbenyl, terphenyl, diphenylethylenyl, Nil-cyclohexenyl, acenaphthylenyl, anthracenyl, biphenyl, biphenyl Benzylyl, and formula (bb): (Wherein, n is an integer of 1 to 8). Selected from the group. (B) is a component of (a) substituted with one or more independently selected non-interfering substituents. Elementary. Here, the non-interfering substituent is C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C7-C12 aralkyl, C7-C12 alkaryl, C 3-C8 cycloalkyl, C3-C8 cycloalkenyl, phenyl, tolyl, Silenyl, biphenyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyloxy, C2-C6 alkynyloxy, C2-C12 alkoxyalkyl, C2-C12 Alkoxyalkoxy, C2-C12 alkylcarbonyl, C2-C12 alkyl Carbonylamino, C2-C12 alkoxyamino, C2-C12 alkoxy Aminocarbonyl, C1-C12 alkylamino, C1-C6 alkylthio, C 2-C12 alkylthiocarbonyl, C1-C6 alkylsulfinyl, C1- C6 alkylsulfonyl, C2-C6 haloalkoxy, C1-C6 haloalkyl Sulfonyl, C2-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, -C ( O) O (C1-C6 alkyl),-(CH_Two) N-O- (C1-C6 alkyl), Benzyloxy, phenoxy, phenylthio, -CHO, amino, amidino, butyl Lomo, carbamyl, carboxy, carbalkoxy,-(CH_Two) N-COOH, Chloro, cyano, cyanoguanidyl, fluoro, guanidino, hydrazide (hydra zide), hydrazino, hydrazido, hydroxy, hydroxyamino, Iodine, nitro, phosphono, -SO_ThreeH, thioacetal, thiocarbonyl , And C1-C6 carbonyl (where n is 1 to 8) You. (C) is-(L₁) -R₈₁Wherein-(L₁)-Is the formula: (Where R₈₄And R₈₅Are each independently hydrogen, C1-C10 alkyl, Selected from boxyl, carbalkoxy, or halogen, where p is 1 to 5, Z Is a single bond,-(CH_Two)-, -O-, -N (C1-C10 alkyl)-, -NH -Or -S-), a divalent linking group represented by R₈₁Is (a) or (b) Groups selected from R₁₂Is hydrogen, halogen, C1-C3 alkyl, C3-C4 cycloalkyl, C3 -C4 cycloalkenyl, -O- (C1-C2 alkyl), or -S- (C 1-C2 alkyl), R₁₄Is hydrogen or a group represented by-(La)-(acidic group), wherein-(La) − Is the formula: (Wherein Q is-(CH_Two)-, -O-, -NH-, and -S- Selected, R₈₄And R₈₅Are each independently hydrogen, C1-C10 alkyl, Reel, selected from the group consisting of C1-C10 alkaryl, and halogen) Represented by R_FifteenIs a hydrogen atom or a group represented by-(La ') (acidic group), wherein-(L a ')-is the formula:(Wherein, r is an integer from 1 to 7, s is 0 or 1, Q is-(CH_Two)-, -O-, -NH-, and -S-;_{84 '}And R_{85 '}Are each Independently hydrogen, C1-C10 alkyl, aryl, C1-C10 alkaryl, C 1-C10 selected from aralkyl, carboxy, carbalkoxy, and halogen ) Where R₁₄Or R_FifteenAt least one is represented by-(La)-(acidic group). Or a group represented by-(La ')-(acidic group). R₁₆Is hydrogen, carboxy, or an ester thereof, R₁₇Is a hydrogen atom or C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C7-C12 aralkyl, C7-C12 alkaryl, C3-C8 Chloroalkyl, C3-C8 cycloalkenyl, phenyl, tolyl, xylenyl, Biphenyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyloxy, C2-C6 Alkynyloxy, C2-C12 alkoxyalkyl, C2-C12 alkoxy Alkoxy, C2-C12 alkyl carbonyl, C2-C12 alkyl carbonyl Ruamino, C2-C12 alkoxyamino, C2-C12 alkoxyaminocar Bonyl, C1-C12 alkylamino, C1-C6 alkylthio, C2-C12 Alkylthiocarbonyl, C1-C6 alkylsulfinyl, C1-C6 alkyl Rusulfonyl, C2-C6 haloalkoxy, C1-C6 haloalkylsulfonyl , C2-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, -C (O) O (C 1-C6 alkyl),-(CH_Two) N-O- (C1-C6 alkyl), benzyl Oxy, phenoxy, phenylthio, -CHO, amino, amidino, bromo, Rubamil, carboxy, carbalkoxy,-(CH_Two) N-COOH, chloro, Cyano, cyanoguanidyl, fluoro, guanidino, hydrazide, Hydrazino, hydrazido, hydroxy, hydroxyamino, iodine , Nitro, phosphono, -SO_ThreeH, thioacetal, thiocarbonyl, if Or a non-interfering substitution selected from C1-C6 carbonyl, wherein n is 1 to 8 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Or prodrug derivatives. A preferred set of compounds for the method according to the invention or for the preparation according to the invention is of the general formula (I I): (Where X, R₁₁, R₁₂, R₁₄, R_Fifteen, R₁₆, And R₁₇Is as defined above) It is a compound mentioned. Another preferred set of compounds for the method of the invention or the formulation of the invention is General formula (III): (Where X, R₁₁, R₁₂, R₁₄, R_Fifteen, R₁₆, And R₁₇Is as defined above) It is a compound mentioned. A further preferred compound group for the method of the present invention or the preparation of the present invention is represented by the general formula In both II) and (III), X is oxygen, and R₁₄Or R_Fifteenof Only one of them is a group represented by-(La)-(acidic group) or-(La ')-(acid And a compound in which the acidic group is carboxy. Particularly preferred compounds useful as the method of the present invention or the preparation of the present invention, and the same All of these pharmaceutically acceptable salts, solvates, and prodrug derivatives are Compounds shown below: (A) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H- Indole-4-yl] oxy] acetic acid, (B) dl-2-[[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] propanoic acid, (C) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyi) Ru) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (D) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -3-ylmethyi) Ru) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (E) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -4-ylmethy) Ru) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (F) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-[(2,6-dichlorophenyl) methyl] -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (G) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-[(4-fluorophenyl) methyl] -2 -Methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (H) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1-[(1-naphthalenyl) methyl Ru] -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (I) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H- Indole-4-yl] oxy] acetic acid, (J) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-[(3-chlorophenyl) methyl] -2- Ethyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (K) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethy) Ru) -2-ethyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (L) [[3- (2-amIno-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl ) -2-Propyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (M) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-cyclopropyl-1- (phenylmethyl Ru) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (N) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethy) Ru) -2-cyclopropyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (O) 4-[[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H -Indol-5-yl] oxy] butanoic acid, (P) a mixture according to any combination of (A) to (O), (Q) (8- (carbomethoxymethyloxy) -2-ethyl-3- (o-phenylbenzyl) i (Dridin-1-yl) glyoxamide, (R) [3-benzyl-8- (carbethoxymethyloxy) -2-ethylindolizine-1- Yl] glyoxamide, (S) [8- (carbethoxymethyloxy) -2-ethyl-3- (o-phenylbenzyl) i Dundridin-1-yl] glyoxamide, (T) [3-benzyl-8- (carbethoxymethyloxy) -2-methylindolizine-1- Yl] glyoxamide, (U) [8- (carbethoxymethyloxy) -3- (m-chlorobenzyl) -2-ethylin Doridin-1-yl] glyoxamide, (V) [8-carbethoxymethyloxy-2-ethyl-3- (1-naphthylmethyl) indone Lysin-1-yl] glyoxamide, (W) [3-benzyl-8- (t-butoxycarbonylmethyloxy) -2-ethylindori Zin-1-yl] glyoxamide, (X) [8- (carbmethoxymethyloxy) -2-ethyl-3- (m-trifluoromethyl Ndyl) indolizin-1-yl] glyoxamide, (Y) [8- (carbmethoxymethyloxy) -2-cyclopropyl-3- (o-phenylben Gill) indolizin-1-yl] glyoxamide, (Z) [3-benzyl-8- (carboxymethyloxy) -2-ethylindolizin-1-yl Glyoxamide, (AA) [8- (carboxymethyloxy) -2-ethyl-3- (o-phenylbenzyl) indo Lysin-1-yl] glyoxamide, (BB) [3-benzyl-8- (carboxymethyloxy) -2-methylindolizin-1-yl Glyoxamide, (CC) [8- (carboxymethyloxy) -3- (m-chlorobenzyl) -2-ethylindolin Zin-1-yl] glyoxamide, (DD) [8- (carboxymethyloxy) -2-ethyl-3- (m-trifluoromethylbenzyl) Ru) indolizin-1-yl] glyoxamide, (EE) (8-carboxymethyloxy-2-ethyl-3- (1-naphthylmethyl) indolizy 1-yl] glyoxamide, (FF) [8- (carboxymethyloxy) -2-cyclopropyl-3- (o-phenylbenzyl) ) Indolizin-1-yl] glyoxamide, (GG) a mixture of any combination of (Q) to (FF), Is included. The most preferred compounds in the practice of the method of the present invention or the formulation of the present invention include: 1H-indole-3-glyoxa selected from compounds represented by the following formula: Mid compound: Or indolizine-1-glycoyl selected from compounds represented by the following formula: Samide compounds:Is mentioned. The above represented by the general formula (II) and represented by the compounds (A) to (P) A salt of a 1H-indole-3-glyoxamide compound, and a compound represented by the general formula (III): Indolizine-1 as described above and represented by compounds (Q) to (GG) -Salts of glyoxamide compounds are particularly useful in the method of the present invention. Acidic or salt 1H-indole-3-glyoxamide compound having basic functional group When the compound is a dridine-1-glyoxamide compound, it is more soluble than the original compound. Various highly and physiologically suitable salts can be formed. Typical Pharmaceutically acceptable salts include lithium, sodium, potassium, calcium, mag Includes alkali and alkaline earth salts such as nesium and aluminum It is not limited to them. Salt treats acid in solution with base or ion exchanges acid It is conveniently prepared from the free acid by contact with a resin. 1H-indole-3-glyoxamide compound and indolizine-1-glycol Relatively non-toxic, inorganic and organic base addition salts of oxamide compounds, such as Amines derived from nitrogen bases having sufficient basicity to form salts with the invention compounds Cations, ammonium and quaternary ammonium are definitions of pharmaceutically acceptable salts (Eg, S.M.Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J.Phar.Sci., 66 : 1-19 (1977)). Furthermore, 1H-indole-3-glyoxamide compound and And the basic group of the indolizine-1-glyoxamide compound is a suitable organic or Acetate, benzenesulfonate, benzoate, vicat Bonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromide, camcile , Carbonate, chloride, clavulanate, citrate, chloride, edete , Ezylate, estriate, esylate, fluoride, fumarate, Luceptate, gluconate, glutamate, glycolyl arsanilate, hex Silresorcinate, bromide, chloride, hydroxynaphthoate, iodide De, isothionate, lactate, lactobionate, laurate, malate, Malate, mandelate, mesylate, methyl bromide, methyl nitrate, mesylate Tilsulfate, mukeate, napsylate, nitrate, oleate, oxa Rate, palmitate, pantosenate, phosphate, polygalactourone , Salicylate, stearate, sub-acetate, succinate, tanate, Acetate, tosylate, trifluoroacetate, trifluoromethanesulfo And salts such as valerate. 1H-indole-3-glyoxamide compound and indolizine-1-glycol When one of the oxamide compounds has one or more asymmetric centers, It can exist as an optically active substance. In addition, the R and S isomers and cis, tran Mixtures of R and S isomers, including racemic mixtures, as well as mixtures of It is contemplated that it can be used in the method of the invention or in the formulation of the invention. Prodrugs are 1H-indoles having chemically or metabolically degradable groups. 3-glyoxamide compound or indolizine-1-glyoxamide compound Derivatives in vivo, by solvolysis or under physiological conditions It is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention. 1H-indole-3-gly Oxamide compounds and derivatives of indolizine-1-glyoxamide compounds, Active in both acid and base derivatives, but acid derivatives In terms of solubility, histocompatibility, and controlled release in products (Bundgard, H., De sign of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). For example, Manufactured by reacting the underlying acidic compound with a suitable alcohol By reacting an ester or the underlying acidic compound with a suitable amine Prodrugs containing acidic derivatives such as amides prepared by Have been. Simple aliphatics derived from protruding acidic groups on compounds of the invention Ester or aromatic ester (eg methyl ester, ethyl ester) Is a preferred prodrug. In some cases, (acyloxy) alkyl Steryl or ((alkoxycarbonyl) oxy) alkyl esters It is desirable to produce heavy ester type prodrugs. The method of the present invention is disclosed in US Pat. No. 5,296,222 and No. 5,271, 940 (these contents form part of the present specification). Use of a pharmaceutical preparation containing the compound of the present invention which is transdermally administered by a device such as a patch Can be put into practice. Aliphatic compound of the compound represented by the general formula (II) Lodrug derivatives are particularly well suited for transdermal absorption administration and release systems. The synthesis of the 1H-indole-3-glyoxamide compound is described in EP Application No. 9530. Description of 2166.4, Publication No. 0675110 (Publication date: October 4, 1995) Can be performed according to Synthesis of indolizine-1-glyoxamide compound It can be performed in accordance with the description in WO 96/03383 (published February 8, 1996). it can. These synthetic methods are well known methods, methods described in chemical journals, and The method shown in the following reaction scheme is also included. The following abbreviations are used throughout the synthetic schemes and examples. Et ethyl Pr propyl t-Bu t-butyl Bn benzyl LAH Lithium aluminum hydride THF tetrahydrofuran DMF dimethylformamide Scheme 1(Where R₁₂, R_Fifteen, R₁₆, And R₁₇Is as defined above, R_ThreeIs C1-C5 al Kill, aryl, C1-C6 alkoxy, halogen, aryloxy, aralkyl Ruoxy, nitro, hydroxy, amino, methylamino, or dime Cylamino, R_FiveIs hydrogen, C1-C10 alkyl, aryl, C1-C10 al Karyl, C1-C10 aralkyl, or halogen) Description of Scheme 1 Synthesize glyoxamide compounds substituted at the 4-position with an acidic group via an oxygen atom For this purpose, the reactions outlined in Scheme 1 are used (for the conversion of 1 to 5 Robin D. Clark, Joseph M. Muchowski, Lawrence E. Fisher, Lee A. Flippin, David B. Repke, Michel Souchet,Synthesis, 1991, 871-878. This content is A part of the booklet). No. 1 ortho-nitrotoluene uses Pd / C as a catalyst And easily reduced to 2-methylaniline. This reduction uses low pressure hydrogen Run in ethanol or tetrahydrofuran (THF) or a mixture of both I can. Aniline in di-tert-butyl dicarbonate and THF And heated to reflux temperature in a high yield of N-tert-butylcarbonyl derivative of 3. obtain. Using di-butyl lithium in THF at −40 to 20 ° C., dianiline of 3 To form an appropriately substituted N-methoxy-N-methylamine. React with lucanamide. This reaction product 4 is trifluoride in methylene chloride. It may be reacted directly with acetic acid to give 5 1,3-unsubstituted indoles. Dimethyl 5 1,3-unsubstituted indole and sodium hydride in formamide at room temperature (2. (0 to 25 ° C) for 30 minutes to 1 hour. The resulting sodium salt of 5 is added to an equivalent The mixture is treated with an arylmethyl halide and the mixture is treated in a temperature range from 0 to 100 ° C., usually Is stirred at room temperature for 4-36 hours to give 6 1-arylmethylindole . This indole 6 is stirred with boron tribromide in methylene chloride for about 5 hours O-demethylation (Tsung-Ying Shem and Charles A Winter, Ad. See v. Drug Res., 1977, 12,176. This content constitutes a part of the present specification.) . 7-hydroxyindole is prepared by using sodium hydride as a base. Conditions similar to the reaction conditions described for the transformation from 5 to 6 in formamide (DMF) And α- Alkylation with bromoalkanoate. Α-[(indole-4-i C) reacting oxalyl chloride with methylene chloride in methylene chloride To give 9 which is reacted directly with ammonia without purification to give 10 glyoxamide Get. This product is hydrolyzed using 1N sodium hydroxide in methanol. You. The final gluoxylamide of 11 can be used as a free carboxylic acid or Separates as the sodium salt or both forms. Scheme 2-1 (Where R₁₂, R_Fifteen, R₁₆, And R₁₇Is as defined above, R_TwoIs C6-C20 Alkyl, C6-C20 alkenyl, C6-C20 alkynyl or carbocyclic group ) Description of Scheme 2-1 Compound 23 (N.Desideri FMam) using sodium hydride and benzyl chloride. a, M.L.Stein, G.Bile, W.Filippeelli, and E.Marmo,Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther,18 , 295, (1983)) to give compound 24. N-Al of compound 24 The compound 25 was subjected to a killing and then a base catalyzed cyclization to obtain a compound 25, which was halogenated. Acylation with aroyl gives compound 26. Ester function of compound 26 Is hydrolyzed and then acidified to form an acid, which is decarboxylated by heating. Thus, compound 27 is obtained. Reduction of the ketone function of compound 27 by LAH Indolizine 28 is obtained. Scheme 2-2 (Where R_Two, R₁₂, R_Fifteen, R₁₆, And R₁₇Is as defined above, R_FiveIs hydrogen Is C1-C6 alkyl) Description of Scheme 2-2 Compound 28 is treated continuously with oxalyl chloride and ammonium hydroxide to give Compound 35 is formed, and the compound 35 is debenzylated with hydrogen in the presence of Pd / C. To give compound 36. Using sodium hydride and bromoacetate, O-alkylation of dendridin 36 to form compound 37, 38, or 39; The compound is hydrolyzed with an aqueous base and then acidified to convert the compound to indolizine. Convert to 40. Pharmaceutical preparations Suitable pharmaceutical formulations of 1H-indole-3-glyoxamide compounds are described in EP application No. 953022166.4, Publication No. 0675110 (public on October 4, 1995) Can be manufactured as disclosed in US Pat. Indolizine-1-glio Suitable pharmaceutical formulations of the oxamide compounds are described in WO 96/03383 (February 8, 1996). Can be produced as disclosed in US Pat. Formulations are well known in the pharmaceutical field Can be obtained by a simple method. 1H-indole-3-glyoxamide compound or indolizine-1-g Lioxamide compounds are generally 1H-indole-3-glyoxamide compounds Alternatively, treatment of indolidine-1-glyoxamide compound and diluent or carrier It is administered as a suitable pharmaceutical formulation consisting of an effective amount. This formulation is selected Adapt by given route. The term "pharmacologically acceptable" refers to the term 1H-indole-3-glyoxamide compound or indolizine-1-gly Carriers, diluents that are compatible with the oxamide compound and must not be harmful to the patient , Or additives. Preferably, the pharmaceutical preparation is formulated in a single dose. One dose is cap It may be the cell or tablet itself, or an appropriate number of these preparations. One of the compositions The amount of active ingredient in a dose may range from about 0.1 to about 1000 mg, or more. Can be modified and prepared according to the particular treatment involved. This compound is oral, aerosol, rectal, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intranasal Can be administered by a variety of routes, including: Any suitable carrier known to those skilled in the art can be used for this formulation. This In such formulations, the carrier is a solid, liquid, or mixture of a solid and a liquid. Solid carrier Is a material for flavors, lubricants, dissolving agents, suspending agents, binders, tablet disintegrants, and capsules One or more substances that also serve as ingredients. Tablets for oral administration include disintegrants such as corn, starch, and alginic acid And / or binders such as gelatin, acacia, and magnesia stearate Calcium carbonate, carbonate with a lubricant such as calcium, stearic acid or talc Enclose suitable excipients such as sodium, lactose, calcium phosphate and the like. With tablets Is a 1H-indole-3-glyoxamide compound or indolizine-1- The glyoxamide compound is mixed in a suitable ratio with a carrier having the necessary binding properties. And are hardened to the desired shape and size. Powders and tablets are preferably 1% to about 99% by weight of the 1H-indole-3-glyoxamide compound or i It contains a dendridin-1-glyoxamide compound. Sterile liquid preparations include suspensions, emulsions, syrups, and elixirs including. The active ingredient is pharmaceutically acceptable, such as sterile water, sterile organic solvent, or a mixture of both. It can be dissolved or suspended in an acceptable carrier. Example Example 1 shown below is [[3- (2-amino-1,2-dioxyethyl) -2]. -Ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] vinegar 1H-indole-3-glyoxamide compound is illustrated by the method of the present invention. Useful in the practice of Example 1 Part A Synthesis of 2-ethyl-4-methoxy-1H-indole N-tert-butoxy-3-methoxy-2-methylaniline (21.3g, 0.09mol) in THF Liquid (250 mL), 140 mL (0.18 mol) of 1.3 M sec-butyllithium cyclohexane solution Slowly in a dry ice-ethanol bath to maintain the temperature below -40 ° C Added. The bath was removed, the temperature was raised to 0 ° C., and then the bath was replaced. -60 After cooling to 1 ° C., 18.5 g (0.18 mol) of N-methoxy-N-methylpropanamide were added. A solution dissolved in an equal volume of THF was added. Stir the reaction for 5 minutes, remove the bath And further stirred for 18 hours. In a mixture of 300 mL of ether and 400 mL of 0.5N hydrochloric acid Then, the reaction solution was poured. The organic layer was separated, washed with water, brine, and MgSO_FourDry in . Concentrate under reduced pressure to give 1- [2- (tert-butoxycarbonylamino) -6-methoxyphenyl] 25.5 g of a crude product of 2-butanone was obtained. This crude product is mixed with 250 mL of methylene chloride and And 50 mL of trifluoroacetic acid, and the whole was stirred for 17 hours. This mixture The mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residual oil. Separate the ethyl acetate layer Release, wash with brine and dry (MgSO 4)_Four) And concentrated. Silica gel column residue Purified 3 times by chromatography eluting with 20% ethyl acetate / hexane, 13.9 g of 2-ethyl-4-methoxy-1H-indole were obtained. Elemental analysis C₁₁H₁₃As NO: Calculated: C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99 Found: C, 74.41; H, 7.64; N, 7.97. Part B Synthesis of 2-ethyl-4-methoxy-1- (phenylmethyl) -1H-indole Dissolve 2-ethyl-4-methoxy-1H-indole (4.2 g, 24 mmol) in 30 mL of DMF 960 mg (24 mmol) of 60% sodium hydride were added. 1.5 hours later, 2.9 mL (24 mmo l) Benzyl bromide was added. After 4 hours, dilute the reaction with water and add ethyl acetate Extracted twice. The combined ethyl acetate layer was washed with brine and dried (MgSO_Four), Vacuum concentration did. The residue was subjected to silica gel chromatography, and 20% ethyl acetate / hexane 2-ethyl-4-methoxy-1- (phenylmethyl) -1H-indole from fractions eluted from 3.1 g (49% yield) was obtained.Part C Synthesis of 2-ethyl-4-hydroxy-1- (phenylmethyl) -1H-indole Used in Example 1, Part D of EP Publication No. 0675110 3.1 g (11.7 mmol) of 2-ethyl-4-methoxy-1- (phenylmethyl) -1 H-indole with 48.6 mL of 1 M BBr_Three/ O-demethylation by treatment with methylene chloride And purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane 20 % Eluted fraction) and 1.58 g (yield 54%) of 2-ethyl-4-hydroxy-1- (phenylmethyl) -1H-indole was obtained. Melting point: 86-90 ° C Elemental analysis C₁₇H₁₇As NO: Calculated: C, 81.24; H, 6.82; N, 5.57 Found: C, 81.08; H, 6.92; N, 5.41.Part D 2-[[2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] vinegar Of acid methyl ester It is disclosed in Example 1, Part E of EP Publication No. 0675110. 2-ethyl-4-hydroxy-1- (phenylmethyl) -1H-indole (1 .56 g (6.2 mmol) with 248 mg (6.2 mmol) sodium hydride and 0.6 mL (6.2 mmol) Treated with chill bromoacetate. Silica gel column chromatography of the product 1.37 g (69% yield) from the fraction eluted with 20% ethyl acetate / hexane Methyl 2-[[2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetate The ester was obtained. Melting point: 89-92 ° C Elemental analysis C₂₀H_{twenty one}NO_ThreeAs: Calculated: C, 74.28; H, 6.55; N, 4.33. Found: C, 74.03; H, 6.49; N, 4.60.Part E [[3- (2-amino-1,2-dioxyethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl)- Synthesis of 1H-Indol-4-yl] oxy] acetic acid methyl ester Using Example F of EP Publication No. 0675110, 1.36 g (4.2 mmol) of [ [2-Ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] methylacetate After reacting the ter with 0.4 mL (4.2 mmol) of oxalyl chloride, excess ammonia And a white solid was obtained. This white solid was stirred in ethyl acetate to remove insolubles. Separated, dried and 1.37 g of [[3- (2-amino-1,2-dioxyethyl) -2-ethyl-1- (fe Nylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid methyl ester and ammonium chloride A mixture of monium was obtained. This mixture melted at 172-187 ° C.Part F [[3- (2-amino-1,2-dioxyethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl)- Synthesis of 1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid 788 mg (2 mmol) of [3- (2-amino-1,2-dioxyethyl) -2-ethyl-1- (phenylmeth Cyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid methyl ester, 10 mL of 1N hydroxylated A mixture consisting of sodium and 30 mL of methanol was heated to reflux for 0.5 hour. The mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour and concentrated under reduced pressure. The residue was treated with ethyl acetate and water. The aqueous layer was separated and acidified to pH 2-3 with 1N hydrochloric acid. Filter the precipitated crystals The residue was washed with ethyl acetate, and 559 mg (74% yield) of [[3- (2-amino-1,2-dioxyethyl Tyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid was obtained. . Melting point: 230-234 ℃ Elemental analysis C_{twenty one}H₂₀N_TwoO_FiveAs: Calculated: C, 65.96; H, 5.80; N, 7.33 Found: C, 66.95; H, 5.55; N, 6.99. Example 2 shown below is useful for practicing the method of the present invention (8- (carbomethoxymethyl (Roxy) -2-ethyl-3- (o-phenylbenzyl) indolizin-1-yl) glyoxa 1 shows the synthesis of mido and indolizine-1-glyoxamide compounds. Example 2Part A Synthesis of ethyl 3-benzyloxy-2-pyridine acetate 24 Ethyl 3-hydroxy-2-pyridine acetate (23, 12.0 g, 66.2 mmol) (N.Des iderl, F.Manna, M.L.Stein, G.Bile, W.Filippeelli, and E.Marmo.Eur.J.Med.Chem. Chim. Ther., 18,295 (1983)) in dimethylformamide (220 ml) Sodium hydride (2.69 g, 66.2 mmol) was added. The mixture is stirred at 0 ° C. for 50 minutes. Stirred. Benzyl chloride (8.4 ml, 72.8 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred overnight. Was. Ethyl acetate was added. Wash the mixture with 5% aqueous sodium bicarbonate and water Purified, Na_TwoSO_FourAnd dried. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was Fractions that were chromatographed and eluted with ethyl acetate: toluene (1:19 to 1: 1) Gave 16.17 g (yield 90.0%) of the target compound as an oily compound. Elemental analysis C₁₆H₁₇NO_ThreeAs: Calculated: C, 70.83; H, 6.32; N, 5.16. Found: C, 70.65; H, 6.37; N, 5.20.Part B Ethyl (8-benzyloxy-2-ethylindolizin-1-yl) carboxy Synthesis of rate 25a Pyridine derivative (24, 15.15 g, 55.8 mmol), sodium hydrogen carbonate (23.45 g, 279 mmol) mol) and 1-bromo-2-butanone (11.4 ml, 113 mmol) in a mixture of methyl ethyl The ketone (250 ml) solution was heated to reflux for 24 hours, washed with water, Na_TwoSO_Four And dried. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel chromatography. 16.66 g of the target compound from the fraction eluted with ethyl acetate: hexane (yield 92.0 %) As an oily compound. Elemental analysis C₂₀H_{twenty one}NO_Three0.1H_TwoAs O Calculated: C, 73.87; H, 6.57; N, 4.31. Found: C, 73.75; H, 6.66; N, 4.30.Part C Ethyl (8-benzyloxy-2-ethyl-3- (o-phenylbenzoyl) in Synthesis of (Doridin-1-yl) carboxylate 26b Indolidine (25,1 eq), o-phenylbenzoyl chloride (2.0 eq), The mixture of ethylamine (5.0 eq) was stirred at 90 ° C (bath temperature) for 2-8 hours. Ethyl acetate Was added. The mixture is washed with dilute hydrochloric acid and water,_TwoSO_FourAnd dried. Under reduced pressure After evaporation of the solvent, the residue was subjected to silica gel column chromatography, Eluted with chill: hexane (1: 2) and recrystallized (46.0%). Melting point: 110-112 ° C (Ate Le-hexane)Part D 8-benzyloxy-2-ethyl-3- (o-phenylbenzoyl) indolizine Synthesis of 27b 50% potassium hydroxide was added to a solution of the ester (26, 1.0 mmol) in dimethyl sulfoxide (10 ml). Aqueous solution (3 ml) was added. The mixture was heated at 140 C for 2-24 hours. After cooling The mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, Na_Two SO_FourAnd dried. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by recrystallization, The acid was obtained. The toluene solution of this acid was heated under reflux for 1 hour, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Removed. The residue was purified by recrystallization to obtain 27 quantitatively. Was. Part E 8-benzyloxy-2-ethyl-3- (o-phenylbenzyl) indolizine 28 Synthesis of b Compound 27 was treated in the same manner as in the method for synthesizing compound 4 described in WO 96/03383. As a result, the desired product was obtained quantitatively. Part F (8-benzyloxy-2-ethyl-3- (o-phenylbenzyl) indolizine- Synthesis of 1-yl) glyoxamide 35d These compounds are described as the synthesis of compounds 4 to 8 of WO 96/03383. It can be synthesized according to the method described. Yield 79.0%. Melting point: 183-185 ℃Part G (2-ethyl-8-hydroxy-3- (o-phenylbenzyl) indolizine-1-i Lu) Synthesis of glyoxamide 36d These compounds are synthesized as the synthesis of compounds 19 to 20 of WO96 / 03383. It can be synthesized according to the methods described. 95.0% yield. Melting point: 195-19 6 ° C (decomposition) (ether-hexane)Part H (8- (carbomethoxymethyloxy) -2-ethyl-3- (o-phenylbenzyl Synthesis of)) indolizin-1-yl) glyoxamide 39d These compounds are synthesized as the synthesis of compounds 20 to 21 of WO96 / 03383. It can be synthesized according to the methods described. Yield 84%. Melting point: 73-75 ° C ( Decomposition) (ether-hexane)Part I (8- (carboxymethyloxy) -2-ethyl-3- (o-phenylbenzyl) i Synthesis of (dridin-1-yl) glyoxamide 40d 1N potassium hydroxide solution was added to a solution of the ester (37.39, 2 mmol) in methanol (21 ml). The solution (4 ml) was added. The solution was stirred at room temperature for 40 minutes, washed with ether, After acidification with 2N hydrochloric acid, the mixture was extracted with ethyl acetate. Wash the extract with water, Na_TwoSO_FourAnd dried. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized. 93% yield. Melting point: 209-212 ° C (decomposition) (ether-hexane). Elemental analysis C₂₇H_{twenty four}N_TwoO_Five 0.3H_TwoAs O: Calculated: C, 70.21; H, 5.37; N, 6.06. Found: C, 70.17; H, 5.35; N, 5.98. The utility of the method of the present invention in treating stroke is demonstrated by Examples 3 and 4 below. Is shown. Example 3 This example describes [[3- (2-amino-1,2-dioxyethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl Ru) -1H-Indol-4-yl] oxy] acetic acid (the compound prepared in Example 1, hereinafter referred to as "E The effect of the rat local stroke model (called x-1) on cerebral infarction will be described. Protocol: Male Wistar rats weighing 240-260 g were used. Animal body temperature During the period, the temperature was maintained at 37.5 ° C. with a heating pad. Anesthesia is 30% oxygen, 3% halothane (halo) induced by 30% oxygen and 1-1.5% halothane Was maintained. Large catheter for administration of Rose Bengal and Compound (1) It was placed in the femoral vein. Irradiates green light (wavelength 540 nm) with a xenon lamp To open a 3 mm diameter circular bone window using a dental drill under an operating microscope Subtemporal craniotomy was performed (Umemura et al., Stroke 24, 1077-1082, 1993). 3mm diameter The optical fiber tip is placed in the skull window, and Rose Bengal (20mg / Kg) was administered intravenously. Light irradiation in the main trunk of the left middle cerebral artery (MCA) for 10 minutes Was. The incision was closed after confirmation of thrombus occlusion. 24 hours after the end of irradiation Pentobarbital (50 mg / kg i.p.) was removed under anesthesia. The cerebrum is separated from the frontal lobe by a microslicer at 1mm thickness intervals Cut at the annular surface. Then, the serial sections were prepared using triphenyltetrazolium chloride ( Stained with triphenyltetrazolium chloride (TTC). Take a picture of the section Was. The infarct volume of the cerebral cortex and striatum is determined by the product of the staining area of the section and the distance between the front sections. Calculated. Ex-1 is dissolved in 0.9% saline and 5 minutes or 2 hours after MCA occlusion Single dose (3 mg / kg, i.v.), and continuous administration until 24 hours after MCA occlusion (0. 5 mg / kg, i.v.). Data were expressed as ± S.D. Statistical analysis is an Student's t test (Student's test) or Dunnett's t test Test). Those with P <0.05 were judged to be significant. Table 1 (Activity of compound Ex-1)Record: PIT-MCAO is a photochemically induced thrombotic middle cerebral artery occlusion. result: As shown by the results in Table 1, compound Ex-1 (3 mg / kg i.v. + 0.5 mg / kg i.v. And administration up to 24 hours after occlusion of MCA), not only 5 minutes after occlusion but also 2 hours after occlusion. Cerebral infarction size was also significantly reduced. Example 4 This example shows that (8- (carbomethoxymethyloxy) -2-ethyl-3- (o-phenyl (Undil) -indolizin-1-yl) glyoxamide (compound prepared in Example 2, The effect of the rat local stroke model on cerebral infarction is described below. You. The experiment was performed using the same method as in Example 3 shown above except for the following parts. Ex-2 (10 or 30 mg / kg, p.o.) suspended in a 0.6% gum arabic solution and occluded with MCA 1 hour before or 2 hours after the administration. Table 2 (Activity of compound Ex-2)result: As shown in the test results in Table 2, compound Ex-2 (10 or 30 mg / kg, p.o. 1 hour before or 2 hours after MCA occlusion of a possible indolizine derivative) Infarct size was significantly reduced. Pharmaceutical preparations 1-8 shown below are merely examples and limit the scope of the invention. It is not intended to be specified. The term "active ingredient" refers to a compound of formula (I) Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof. . Formulation Example 1 Hard gelatin capsules are made using the following ingredients: dose (Mg / capsule) Active ingredient 250 Starch (dry) 200 Magnesium stearate 10 Total 460mg Formulation Example 2 Tablets are prepared using the following ingredients: Dose (mg / tablet) Active ingredient 250 Cellulose (microcrystal) 400 Silicon dioxide (fume) 10 stearic acid 5 665mg in total The ingredients are mixed and compressed into tablets weighing 665 mg each. Formulation Example 3 Produce an aerosol solution containing the following ingredients: weight Active ingredient 0.25 Ethanol 25.75 Propellant 22 (chlorodifluoromethane)74.00 Total 100.00 The active ingredient and ethanol are mixed, and this mixture is added to a part of the propellant 22. , Cooled to -30 ° C and transferred to the filling device. Then put the required amount in a stainless steel container What Feed and dilute with remaining propellant. Attach the bubble unit to the container. Formulation Example 4 A tablet containing 60 mg of the active ingredient is prepared as follows: Active ingredient 60mg Starch 45mg Microcrystalline cellulose 35mg 4mg of polyvinylpyrrolidone (10% solution in water) 4.5 mg sodium carboxymethyl starch 0.5 mg of magnesium stearate Talc1mg 150mg in total The active ingredients, starch and cellulose are no. 45 mesh U.S. S. Old And mix well. Powder obtained from aqueous solution containing polyvinylpyrrolidone Powder and then the mixture was 14 mesh U.S. S. Pass through sieve. This The granules thus obtained were dried at 50 ° C. 18 mesh U.S. S. Pass through a sieve . No. 60 mesh U.S. S. Sodium carboxy through sieve Add methyl starch, magnesium stearate, and talc to the granules and mix. After combining, they are compressed on a tablet machine to give tablets weighing 150 mg each. Formulation Example 5 Capsules containing 80 mg of active ingredient are prepared as follows: Active ingredient 80mg Starch 59g 59mg microcrystalline cellulose Magnesium stearate 2mg 200mg in total Mix active ingredients, starch, cellulose, and magnesium stearate , No. 45 mesh U.S. S. 200m into hard gelatin capsule Fill by g. Formulation Example 6 Suppositories containing 225 mg of the active ingredient are prepared as follows: Active ingredient 225mg Saturated fatty acid glyceride2000mg Total 2225mg The active ingredient was no. 60 mesh U.S. S. Through the sieve, and Suspended in saturated fatty acid glyceride that has been melted by heating to a minimum. Then this mixture , Put into a 2g apparent mold and cool. Formulation Example 7 A suspension containing 50 mg of the active ingredient is prepared as follows: Active ingredient 50mg Sodium carboxymethyl cellulose 50mg Syrup 1.25ml Benzoic acid solution 0.10ml Fragrance q. v. Dye q. v. Add purified water and total 5ml The active ingredient was no. 45 mesh U.S. S. Sifted with sodium carboki Mix with cimethylcellulose and syrup to give a smooth paste. Benzo The acid solution and flavor are diluted with a portion of the water and added and stirred. Then add enough water To the required volume. Formulation Example 8 An intravenous formulation is prepared as follows: Active ingredient 100mg Saturated fatty acid glyceride 1000ml Solutions of the above components are typically administered intravenously to a patient at a rate of 1 ml per minute. While the invention has been described in terms of certain specific embodiments described above, these specific examples are It is not intended to limit the scope of the invention as claimed in the specification.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 209/18 Ｃ０７Ｄ 209/18 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) // C07D 209/18 C07D 209/18 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM ), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE GH, GM, GW, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX , NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW

Claims

[Claims] 1. General formula (I): Wherein E and F are differently C or N; ----- represents the presence or absence of a double bond; X is each independently oxygen or sulfur; R₁₁Is selected from the group consisting of (a), (b), and (c). here , (A) are C7-C20 alkyl, C7-C20 alkenyl, C7-C20 alkenyl Quinyl or carbocyclic group. The carbocyclic group is cycloalkyl, cycloalkenyl, Phenyl, naphthyl, norbornanyl, bicycloheptadienyl, tolyl, xy Lyl, indenyl, stilbenyl, terphenyl, diphenylethylenyl, Nil-cyclohexenyl, acenaphthylenyl, anthracenyl, biphenyl, biphenyl Benzylyl, and formula (bb): (Wherein, n is an integer of 1 to 8). Selected from the group (B) is a component of (a) substituted with one or more independently selected non-interfering substituents. Elementary. Here, the non-interfering substituent is C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C7-C12 aralkyl, C7-C12 alkaryl, C 3-C8 cycloalkyl, C3-C8 cycloalkenyl, phenyl, tolyl, Silenyl, biphenyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyloxy, C2-C6 alkynyloxy, C2-C12 alkoxyalkyl, C2-C12 Alkoxyalkoxy, C2-C12 alkylcarbonyl, C2-C12 alkyl Carbonylamino, C2-C12 alkoxyamino, C2-C12 alkoxy Aminocarbonyl, C1-C12 alkylamino, C1-C6 alkylthio, C 2-C12 alkylthiocarbonyl, C1-C6 alkylsulfinyl, C1- C6 alkylsulfonyl, C2-C6 haloalkoxy, C1-C6 haloalkyl Sulfonyl, C2-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, -C ( O) O (C1-C6 alkyl),-(CH_Two) N-O- (C1-C6 alkyl), Benzyloxy, phenoxy, phenylthio, -CHO, amino, amidino, butyl Lomo, carbamyl, carboxy, carbalkoxy,-(CH_Two) N-COOH, Chloro, cyano, cyanoguanidyl, fluoro, guanidino, hydrazide (hydra zide), hydrazino, hydrazido, hydroxy, hydroxyamino, Iodine, nitro, phosphono, -SO_ThreeH, thioacetal, thiocarbonyl , And C1-C6 carbonyl (where n is 1 to 8) The (C) is-(L₁) -R₈₁Wherein-(L₁)-Is the formula: (Where R₈₄And R₈₅Are each independently hydrogen, C1-C10 alkyl, Selected from boxyl, carbalkoxy, or halogen, where p is 1 to 5, Z Is a single bond,-(CH_Two)-, -O-, -N (C1-C10 alkyl)-, -NH -Or -S-), a divalent linking group represented by R₈₁Is (a) or (b) A group selected from; R₁₂Is hydrogen, halogen, C1-C3 alkyl, C3-C4 cycloalkyl, C3 -C4 cycloalkenyl, -O- (C1-C2 alkyl), or -S- (C 1-C2 alkyl); R₁₄Is hydrogen or a group represented by-(La)-(acidic group), wherein-(La) − Is the formula: (Wherein Q is-(CH_Two)-, -O-, -NH-, and -S- Selected, R₈₄And R₈₅Are each independently hydrogen, C1-C10 alkyl, Reel, selected from the group consisting of C1-C10 alkaryl, and halogen) Represented by; R_FifteenIs a hydrogen atom or a group represented by-(La ')-(acidic group), wherein-( La ')-is the formula: (Wherein, r is an integer from 1 to 7, s is 0 or 1, Q is-(CH_Two)-, -O-, -NH-, and -S-;_{84 '}And R_{85 '}Are each Independently hydrogen, C1-C10 alkyl, aryl, C1-C10 alkaryl, C 1-C10 selected from aralkyl, carboxy, carbalkoxy, and halogen ) Where R₁₄Or R_FifteenAt least one is represented by-(La)-(acidic group). Or a group represented by-(La ')-(acidic group); R₁₆Is hydrogen, carboxy, or an ester thereof; R₁₇Is a hydrogen atom or C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C7-C12 aralkyl, C7-C12 alkaryl, C3-C8 Chloroalkyl, C3-C8 cycloalkenyl, phenyl, tolyl, xylenyl, Biphenyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyloxy, C2-C6 Alkynyloxy, C2-C12 alkoxyalkyl, C2-C12 alkoxy Alkoxy, C2-C12 alkyl carbonyl, C2-C12 alkyl carbonyl Ruamino, C2-C12 alkoxyamino, C2-C12 alkoxyaminocar Bonyl, C1-C12 alkylamino, C1-C6 alkylthio, C2-C12 Alkylthiocarbonyl, C1-C6 alkylsulfinyl, C1-C6 alkyl Rusulfonyl, C2-C6 haloalkoxy, C1-C6 haloalkylsulfonyl , C2-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, -C (O) O (C 1-C6 alkyl),-(CH_Two) N-O- (C1-C6 alkyl), benzyl Oxy, phenoxy, phenylthio, -CHO, amino, amidino, bromo, Rubamil, carboxy, carbalkoxy,-(CH_Two) N-COOH, chloro, Cyano, cyanoguanidyl, fluoro, guanidino, hydrazide, Hydrazino, hydrazido, hydroxy, hydroxyamino, iodine , Nitro, phosphono, -SO_ThreeH, thioacetal, thiocarbonyl, if Or C1-C6 carbonyl (where n is 1 to 8)] A therapeutically effective amount of an N-heterocyclic glyoxamide compound represented by Administer pharmaceutically acceptable salts, solvates, or their prodrug derivatives Breastfeeding currently suffering from or having had a stroke Animal treatment method. 2. General formula (II): (Where X, R₁₁, R₁₂, R₁₄, R_Fifteen, R₁₆, And R₁₇Is as defined above) A therapeutically effective amount of a 1H-indole-3-glyoxamide compound represented by the formula: Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug derivative thereof Who have a stroke or have had a previous stroke A method for treating an affected mammal. 3. General formula (III): (Where X, R₁₁, R₁₂, R₁₄, R_Fifteen, R₁₆, And R₁₇Is as defined above) A therapeutically effective amount of an indolizine-1-glyoxamide compound, or Administer pharmaceutically acceptable salts, solvates, or prodrug derivatives thereof Have a stroke, or have had a previous stroke How to treat dairy animals. 4. In the general formula (II) or the general formula (III), X is oxygen, R₁₄ Or R_FifteenIs either-(La)-(acidic group) or-(La ' 3.)-(Acidic group) and a compound wherein the acidic group is carboxy. Is the method according to any of 3. 5. From compound (A) to (GG): (A) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -IH- Indole-4-yl] oxy] acetic acid, (B) dl-2-[[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] propanoic acid, (C) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyi) Ru) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (D) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -3-ylmethyi) Ru) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (E) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -4-ylmethyi) Ru) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (F) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-[(2,6-dichlorophenyl) methyl ] -2-Methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (G) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-[(4-fluorophenyl) methyl] -2 -Methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (H) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1-[(1-naphthalenyl) methyl Ru] -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (I) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H- Indole-4-yl] oxy] acetic acid, (J) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-[(3-chlorophenyl) methyl] -2- Ethyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (K) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethy) Ru) -2-ethyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (L) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl ) -2-Propyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (M) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-cyclopropyl-1- (phenylmethyl Ru) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (N) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethy) Ru) -2-cyclopropyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (O) 4-[[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H -Indol-5-yl] oxy] butanoic acid, (P) a mixture according to any combination of (A) to (O), (Q) (8- (Carbomicoxymethyloxy) -2-ethyl-3- (o-phenylbenzyl) -i Rooster (Zin-1-yl) glyoxamide, (R) [3-benzyl-8- (carbethoxymethyloxy) -2-ethylindolizine-1- Yl] glyoxamide, (S) [8- (carbethoxymethyloxy) -2-ethyl-3- (o-phenylbenzyl) i Dundridin-1-yl] glyoxamide, (T) [3-benzyl-8- (carbethoxymethyloxy) -2-methylindolizine-1- Yl] glyoxamide, (U) [8- (carbethoxymethyloxy) -3- (m-chlorobenzyl) -2-ethylindo Lysin-1-yl] glyoxamide, (V) [8-carbethoxymethyloxy-2-ethyl-3- (1-naphthylmethyl) indone Lysin-1-yl] glyoxamide, (W) [3-benzyl-8- (t-butoxycarbonylmethyloxy) -2-ethylindori Zin-1-yl] glyoxamide, (X) [8- (carbmethoxymethyloxy) -2-ethyl-3- (m-trifluoromethyl Ndyl) indolizin-1-yl] glyoxamide, (Y) [8- (carbmethoxymethyloxy) -2-cyclopropyl-3- (o-phenylben Gill) indolizin-1-yl] glyoxamide, (Z) [3-benzyl-8- (carboxymethyloxy) -2-ethylindolizin-1-yl Glyoxamide, (AA) [8- (carboxymethyloxy) -2-ethyl-3- (o-phenylbenzyl) indo Lysin-1-yl] glyoxamide, (BB) [3-benzyl-8- (carboxymethyloxy) -2-methylindolizin-1-yl Glyoxamide, (CC) [8- (carboxymethyloxy) -3- (m-chlorobenzyl) -2-ethylindolin Zin-1-yl] glyoxamide, (DD) (8- (carboxymethyloxy) -2-ethyl-3- (m-trifluoromethylben Gill) indolizin-1-yl] glyoxamide, (EE) (8-carboxymethyloxy-2-ethyl-3- (1-naphthylmethyl) indolizy 1-yl] glyoxamide, (FF) [8- (carboxymethyloxy) -2-cyclopropyl-3- (o-phenylbenzyl) ) Indolizin-1-yl] glyoxamide, (GG) a mixture of any combination of (Q) to (FF), A therapeutically effective amount of an N-heterocyclic glyoxamide compound selected from the group consisting of Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug derivative thereof Currently suffering from a stroke, consisting of administering the body to a mammal in need of treatment Or a method of treating a mammal previously suffering from stroke. 6. formula: N-heterocyclic glyoxamide compound selected from or a prodrug thereof Administering a therapeutically effective amount of the derivative to a mammal in need of treatment; A method of treating a mammal suffering from, or having suffered from, a stroke. 7. Treatment is for mammals currently suffering from stroke, parenteral administration Wherein the therapeutically effective amount is an amount that protects nerve cells. 7. The method according to any of 5 or 6. 8. Claims 1, 2, 3, 4, 5 also wherein the administration is performed within 6 hours after the onset of the stroke. Or the method of any one of 6. 9. 7. The composition of claim 1, 2, 3, 4, 5, or 6, wherein the composition is administered intravenously. The method according to any of the above. 10. 7. The method according to claim 1, wherein the compound is administered orally. The method according to any of the above. 11. Healing mammals severely afflicted by ischemic conditions before treatment And the amount of the compound is from 0.01 mg / kg / day to 1000 mg / kg / day. 7. The method according to any of claims 1, 2, 3, 4, 5, or 6, which is administered. 12. A therapeutically effective amount of the compound is determined from the compound and a suitable carrier or excipient. The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1, 2, 3, 4, 5, and 6 The described method. 13. Nursing homes, including humans who currently have a stroke or have had a previous stroke General formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of stroke in mammals: Wherein E and F are differently C or N; ----- represents the presence or absence of a double bond; X is each independently oxygen or sulfur; R₁₁Is selected from the group consisting of (a), (b), and (c). here , (A) are C7-C20 alkyl, C7-C20 alkenyl, C7-C20 alkenyl Quinyl or carbocyclic group. The carbocyclic group is cycloalkyl, cycloalkenyl, Phenyl, naphthyl, norbornanyl, bicycloheptadienyl, tolyl, xy Lyl, indenyl, stilbenyl, terphenyl, diphenylethylenyl, Nil-cyclohexenyl, acenaphthylenyl, anthracenyl, biphenyl, biphenyl Benzylyl, and formula (bb):(Wherein, n is an integer of 1 to 8). Selected from the group (B) is a component of (a) substituted with one or more independently selected non-interfering substituents. Elementary. Here, the non-interfering substituent is C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C7-C12 aralkyl, C7-C12 alkaryl, C 3-C8 cycloalkyl, C3-C8 cycloalkenyl, phenyl, tolyl, Silenyl, biphenyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyloxy, C2-C6 alkynyloxy, C2-C12 alkoxyalkyl, C2-C12 Alkoxyalkoxy, C2-C12 alkylcarbonyl, C2-C12 alkyl Carbonylamino, C2-C12 alkoxyamino, C2-C12 alkoxy Aminocarbonyl, C1-C12 alkylamino, C1-C6 alkylthio, C 2-C12 alkylthiocarbonyl, C1-C6 alkylsulfinyl, C1- C6 alkylsulfonyl, C2-C6 haloalkoxy, C1-C6 haloalkyl Sulfonyl, C2-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, -C ( O) O (C1-C6 alkyl),-(CH_Two) N-O- (C1-C6 alkyl), Benzyloxy, phenoxy, phenylthio, -CHO, amino, amidino, bro Mo, carbamyl, carboxy, carboxy,-(CH_Two) N-COOH, Lolo, cyano, cyanoguanidyl, fluoro, guanidino, hydrazide de), hydrazino, hydrazido, hydroxy, hydroxyamino, yo , Nitro, phosphono, -SO_ThreeH, thioacetal, thiocarbonyl, And C1-C6 carbonyl (where n is 1 to 8) is selected from the group consisting of ; (C) is-(L₁) -R₈₁Wherein-(L₁)-Is the formula:(Where R₈₄And R₈₅Are each independently hydrogen, C1-C10 alkyl, Selected from boxyl, carbalkoxy, or halogen, where p is 1 to 5, Z Is a single bond,-(CH_Two)-, -O-, -N (C1-C10 alkyl)-, -NH -Or -S-), a divalent linking group represented by R₈₁Is (a) or (b) Group selected from: R₁₂Is hydrogen, halogen, C1-C3 alkyl, C3-C4 cycloalkyl, C3 -C4 cycloalkenyl, -O- (C1-C2 alkyl), or -S- (C 1-C2 alkyl); R₁₄Is hydrogen or a group represented by-(La)-(acidic group), wherein-(La) − Is the formula: (Wherein Q is-(CH_Two)-, -O-, -NH-, and -S- Selected, R₈₄And R₈₅Is each independently hydrogen, C1-C10 alkyl, Selected from the group consisting of aryl, C1-C10 alkaryl, and halogen ); R_FifteenIs a hydrogen atom or a group represented by-(La ')-(acidic group), wherein-( La ')-is the formula: (Wherein, r is an integer from 1 to 7, s is 0 or 1, Q is-(CH_Two)-, -O-, -NH-, and -S-;_{84 '}And R_{85 '}Are each Independently hydrogen, C1-C10 alkyl, aryl, C1-C10 alkaryl, C 1-C10 selected from aralkyl, carboxy, carbalkoxy, and halogen ) Where R₁₄Or R_FifteenAt least one is represented by-(La)-(acidic group). Or a group represented by-(La ')-(acidic group); R₁₆Is hydrogen, carboxy, or an ester thereof; R₁₇Is a hydrogen atom or C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C7-C12 aralkyl, C7-C12 alkaryl, C3-C8 Chloroalkyl, C3-C8 cycloalkenyl, phenyl, tolyl, xylenyl, Biphenyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyloxy, C2-C6 Alkynyloxy, C2-C12 alkoxyalkyl, C2-C12 alkoxy Alkoxy, C2-C12 alkyl carbonyl, C2-C12 alkyl carbonyl Ruamino, C2-C12 alkoxyamino, C2-C12 alkoxyaminocar Bonyl, C1-C12 alkylamino, C1-C6 alkylthio, C2-C12 Alkylthiocarbonyl, C1-C6 alkylsulfinyl, C1-C6 alkyl Rusulfonyl, C2-C6 haloalkoxy, C1-C6 haloalkylsulfonyl , C2-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, -C (O) O (C 1 -C6 alkyl),-(CH_Two) N-O- (C1-C6 alkyl), benzyl Xy, phenoxy, phenylthio, -CHO, amino, amidino, bromo, cal Bamil, carboxy, carbalkoxy,-(CH_Two) N-COOH, chloro, Ano, cyanoguanidyl, fluoro, guanidino, hydrazide, hydrazide Drazino, hydrazido, hydroxy, hydroxyamino, iodine, Nitro, phosphono, -SO_ThreeH, thioacetal, thiocarbonyl, or Is C1-C6 carbonyl (where n is 1 to 8)] Or a pharmaceutically acceptable salt represented by the formula: , Solvates, or prodrug derivatives thereof. 14． Nursing homes, including humans who currently have a stroke or have had a previous stroke General formula (II) for the manufacture of a medicament for the treatment of stroke in a mammal: (Where X, R₁₁, R₁₂, R₁₄, R_Fifteen, R₁₆, And R₁₇Is as defined above) 1H-indole-3-glyoxamide compound or pharmaceutically acceptable Use of salts, solvates, or prodrug derivatives thereof. 15. Nursing homes, including humans who currently have a stroke or have had a previous stroke General formula (III) for the manufacture of a medicament for the treatment of stroke in a mammal : (Where X, R₁₁, R₁₂, R₁₄, R_Fifteen, R₁₆, And R₁₇Is as defined above) Said indolizine-1-glyoxamide compound, or a pharmaceutically acceptable Use of salts, solvates, or prodrug derivatives thereof. 16. Nursing homes, including humans who currently have a stroke or have had a previous stroke From compound (A) for the manufacture of a medicament for the treatment of stroke in dairy animals (GG): (A) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H- Indole-4-yl] oxy] acetic acid, (B) dl-2-[[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] propanoic acid, (C) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyi) Ru) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (D) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -3-ylmethyi) Ru) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (E) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -4-ylmethy) Ru) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (F) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-[(2,6-dichlorophenyl) methyl] -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (G) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-[(4-fluorophenyl) methyl] -2- Methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (H) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1-[(1-naphthalenyl) methyl Le] -1H- Indole-4-yl] oxy] acetic acid, (I) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H- Indole-4-yl] oxy] acetic acid, (J) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-[(3-chlorophenyl) methyl] -2- Ethyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (K) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethy) Ru) -2-ethyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (L) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl ) -2-Propyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (M) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-cyclopropyl-1- (phenylmethyl Ru) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (N) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethy) Ru) -2-cyclopropyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, (O) 4-[[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H -Indol-5-yl] oxy] butanoic acid, (P) a mixture according to any combination of (A) to (O), (Q) (8- (carbomethoxymethyloxy) -2-ethyl-3- (o-phenylbenzyl) i (Dridin-1-yl) glyoxamide, (R) [3-benzyl-8- (carbethoxymethyloxy) -2-ethylindolizine-1- Yl] glyoxamide, (S) [8- (carbethoxymethyloxy) -2-ethyl-3- (o-phenylbenzyl) i Dundridin-1-yl] glyoxamide, (T) [3-benzyl-8- (carbethoxymethyloxy) -2-methylindolizine-1- Yl] glyoxamide, (U) [8- (carbethoxymethyloxy) -3- (m-chlorobenzyl) -2-ethylin Doridin-1-yl] glyoxamide, (V) [8-carbethoxymethyloxy-2-ethyl-3- (1-naphthylmethyl) indone Lysin-1-yl] glyoxamide, (W) [3-benzyl-8- (t-butoxycarbonylmethyloxy) -2-ethylindori Zin-1-yl] glyoxamide, (X) [8- (carbmethoxymethyloxy) -2-ethyl-3- (m-trifluoromethyl Ndyl) indolizin-1-yl] glyoxamide, (Y) [8- (carbmethoxymethyloxy) -2-cyclopropyl-3- (o-phenylben Gill) indolizin-1-yl] glyoxamide, (Z) [3-benzyl-8- (carboxymethyloxy) -2-ethylindolizin-1-yl Glyoxamide, (AA) [8- (carboxymethyloxy) -2-ethyl-3- (o-phenylbenzyl) indo Lysin-1-yl] glyoxamide, (BB) [3-benzyl-8- (carboxymethyloxy) -2-methylindolizin-1-yl Glyoxamide, (CC) [8- (carboxymethyloxy) -3- (m-chlorobenzyl) -2-ethylindolin Zin-1-yl] glyoxamide, (DD) [8- (carboxymethyloxy) -2-ethyl-3- (m-trifluoromethylbenzyl) Ru) indolizin-1-yl] glyoxamide, (EE) (8-carboxymethyloxy-2-ethyl-3- (1-naphthylmethyl) indolizy 1-yl] glyoxamide, (FF) [8- (carboxymethyloxy) -2-cyclopropyl-3- (o-phenylbenzyl) ) Indolizin-1-yl] glyoxamide, (GG) a mixture of any combination of (Q) to (FF), Use of an N-heterocyclic glyoxamide compound selected from the group consisting of: 17． Nursing homes, including humans who currently have a stroke or have had a previous stroke A formula for the manufacture of a medicament for the treatment of stroke in a mammal is: Use of an N-heterocyclic glyoxamide compound selected from: 18. General formula (I):Wherein E and F are differently C or N; ----- represents the presence or absence of a double bond; X is each independently oxygen or sulfur; R₁₁Is selected from the group consisting of (a), (b), and (c). here , (A) is a C7-C20 alkyl, C7-C20 alkenyl, C7-C20 alkyl Nyl or carbocyclic group. The carbocyclic group is cycloalkyl, cycloalkenyl, Phenyl, naphthyl, norbornanyl, bicycloheptadienyl, tolyl, xylyl , Indenyl, stilbenyl, terphenyl, diphenylethylenyl, phenyl Ru-cyclohexenyl, acenaphthylenyl, anthracenyl, biphenyl, bibe Ndilyl, and formula (bb): (Wherein, n is an integer of 1 to 8). Selected from the group (B) is a component of (a) substituted with one or more independently selected non-interfering substituents. Elementary. Here, the non-interfering substituent is C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C7-C12 aralkyl, C7-C12 alkaryl, C 3-C8 cycloalkyl, C3-C8 cycloalkenyl, phenyl, tolyl, Silenyl, biphenyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyloxy, C2-C6 alkynyloxy, C2-C12 alkoxyalkyl, C2-C12 Alkoxyalkoxy, C2-C12 alkylcarbonyl, C2-C12 alkyl Carbonylamino, C2-C12 alkoxyamino, C2-C12 alkoxy Aminocarbonyl, C1-C12 alkylamino, C1-C6 alkylthio, C 2-C12 alkylthiocarbonyl, C1-C6 alkylsulfinyl, C1- C6 alkylsulfonyl, C2-C6 haloalkoxy, C1-C6 haloalkyl Sulfonyl, C2-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, -C ( O) O (C1-C6 alkyl),-(CH_Two) N-O- (C1-C6 alkyl), Benzyloxy, phenoxy, phenylthio, -CHO, amino, amidino, butyl Lomo, carbamyl, carboxy, carbalkoxy,-(CH_Two) N-COOH, Chloro, cyano, cyanoguanidyl, fluoro, guanidino, hydrazide (hydra zide), Hydrazino, hydrazido, hydroxy, hydroxyamino, iodine , Nitro, phosphono, -SO_ThreeH, thioacetal, thiocarbonyl, and And C1-C6 carbonyl, wherein n is 1 to 8; (C) is-(L₁) -R₈₁Wherein-(L₁)-Is the formula: (Where R₈₄And R₈₅Are each independently hydrogen, C1-C10 alkyl, Selected from boxyl, carbalkoxy, or halogen, where p is 1 to 5, Z Is a single bond,-(CH_Two)-, -O-, -N (C1-C10 alkyl)-, -NH -Or -S-), a divalent linking group represented by R₈₁Is (a) or (b) A group selected from; R₁₂Is hydrogen, halogen, C1-C3 alkyl, C3-C4 cycloalkyl, C3 -C4 cycloalkenyl, -O- (C1-C2 alkyl), or -S- (C 1-C2 alkyl); R₁₄Is hydrogen or a group represented by-(La)-(acidic group), wherein-(La) − Is the formula: (Wherein Q is-(CH_Two)-, -O-, -NH-, and -S- Selected, R₈₄And R₈₅Are each independently hydrogen, C1-C10 alkyl, Reel, selected from the group consisting of C1-C10 alkaryl, and halogen) Represented by; R_FifteenIs a hydrogen atom or a group represented by-(La ')-(acidic group), wherein-( La ')-is the formula: (Wherein, r is an integer from 1 to 7, s is 0 or 1, Q is-(CH_Two)-, -O-, -NH-, and -S-;_{84 '}And R_{85 '}Are each Independently hydrogen, C1-C10 alkyl, aryl, C1-C10 alkaryl, C 1-C10 selected from aralkyl, carboxy, carbalkoxy, and halogen ) Where R₁₄Or R_FifteenAt least one is represented by-(La)-(acidic group). Or a group represented by-(La ')-(acidic group); R₁₆Is hydrogen, carboxy, or an ester thereof; R₁₇Is a hydrogen atom or C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C7-C12 aralkyl, C7-C12 alkaryl, C3-C8 Chloroalkyl, C3-C8 cycloalkenyl, phenyl, tolyl, xylenyl, Biphenyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyloxy, C2-C6 Alkynyloxy, C2-C12 alkoxyalkyl, C2-C12 alkoxy Alkoxy, C2-C12 alkyl carbonyl, C2-C12 alkyl carbonyl Ruamino, C2-C12 alkoxyamino, C2-C12 alkoxyaminocar Bonyl, C1-C12 alkylamino, C1-C6 alkylthio, C2-C12 Alkylthiocarbonyl, C1-C6 alkylsulfinyl, C1-C6 alkyl Rusulfonyl, C2-C6 haloalkoxy, C1-C6 haloalkylsulfonyl , C2-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, -C (O) O (C 1-C6 alkyl),-(CH_Two) N-O- (C1-C6 alkyl), benzyl Oxy, phenoxy, phenylthio, -CHO, amino, amidino, bromo, Rubamil, carboxy, carbalkoxy,-(CH_Two) N-COOH, chloro, Cyano, cyanoguanidyl, fluoro, guanidino, hydrazide, Hid Razino, hydrazido, hydroxy, hydroxyamino, iodine, Toro, phosphono, -SO_ThreeH, thioacetal, thiocarbonyl, or C1-C6 carbonyl (where n is 1 to 8)] Or a pharmaceutically acceptable salt represented by the formula: Stroke currently containing, solvates, or their prodrug derivatives A therapeutic agent for stroke in mammals, including humans, who have, or have previously suffered, stroke. 19. General formula (II): (Where X, R₁₁, R₁₂, R₁₄, R_Fifteen, R₁₆, And R₁₇Is as defined above) 1H-indole-3-glyoxamide compound or pharmaceutically acceptable Strokes containing salts, solvates, or their prodrug derivatives Stroke in mammals, including humans, who have suffered from, or have had a previous stroke Remedies. 20. General formula (III): (Where X, R₁₁, R₁₂, R₁₄, R_Fifteen, R₁₆, And R₁₇Is as defined above) Said indolizine-1-glyoxamide compound, or a pharmaceutically acceptable Current stroke containing salts, solvates, or their prodrug derivatives Stroke in mammals, including humans, who have suffered from, or have had a previous stroke Remedies.