JP2002502825A - 経口運搬用共重合体組成物 - Google Patents
経口運搬用共重合体組成物Info
- Publication number
- JP2002502825A JP2002502825A JP2000530228A JP2000530228A JP2002502825A JP 2002502825 A JP2002502825 A JP 2002502825A JP 2000530228 A JP2000530228 A JP 2000530228A JP 2000530228 A JP2000530228 A JP 2000530228A JP 2002502825 A JP2002502825 A JP 2002502825A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- block copolymer
- poly
- composition
- derivative
- cells
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/191—Tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin [LT], i.e. TNF-beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2013—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
号、および1997年10月15日に出願された米国出願第08/951,07
9号の一部継続出願であり、1995年6月7日に出願された米国出願第08/
478,978号の分割出願であり、これは1995年1月17日に出願された
米国出願第08/374,406号の継続出願であり、これは順に1992年1
0月8日に出願された米国出願第07/957,998号の継続出願である。
るものである。
薬剤の多くは、局所、直腸、膣に、肺経由または非経口で投与されうる。
、同様に直腸、膣および肺経由は、しばしば不便か、経費が高く、またはその両
方である。このように経口投与はこれら他の経路に比べていくつもの利点を有す
る。費用効果がある投与形態は患者にとって都合がよい。
方法、および(2)生物学的薬剤のための医薬組成物、特にその標的細胞または
組織は該生物学的薬剤に耐性を持っているものに関する。
しば化学療法薬は、細胞膜をほとんど透過できない。さらにこれら薬剤の多くは
、それらが標的癌に到達する前に、血流中でその他の非特異的相互作用も同様に
、血漿タンパクと結合してしまう。
染症を引き起こす生物学的薬剤への耐性である。腫瘍細胞の抗癌剤への感受性は
、化学療法的摂生中、該薬剤によって103も減少する。このような耐性が一つ の因子に対して発生した場合、しばしばその標的細胞は、それらが以前晒されて
いなかったいくつかの他の生物学的薬剤に対しても耐性が生じる。Goldst
ein等、Crit.Rev.Oncol.Hematol.,12:243〜
253(1992);Goodman’s and Gilman’s The
Pharmacological Basis of Therapeuti
cs,8th Ed.,McGraw−Hill,New York,1994
を参照。このような耐性が生じる一つのメカニズムとして、膜輸送タンパクgp
−170(糖タンパク質PまたはP−gpタンパク質)の関与が信じられている
(Goldstein等、Crit.Rev.Oncol.Hematol.,
12:243〜253(1992)を参照)。
共重合体のミセルを含む配合物中に、問題の生物学的薬剤を投与することによっ
て克服されうることが見出された。さらに現在、これらのブロック共重合体のあ
る種のサブセットが、薬剤を運搬しかつ生物学的薬剤への耐性を克服するのに特
に効果的であることも見出された。
othelial cell lining)が、脳の間質腔へ拡散することが
できる分子について他の臓器よりも選択性が高いためである。脳が隔離されてい
るメカニズムは、しばしば“血液−脳バリアー”のように言及されることがある
。血液−脳バリアーにより、脳または脳内の病気に作用するように意図された生
物学的薬剤は、しばしばその血液−脳バリアーによる拡散バリアーに対して埋め
合わせするために、高用量を投与しなければならない。高用量が投与された動物
は、かなり高い毒作用または他の副作用を経験する危険を負う。それゆえに血液
−脳バリアーを通過する化学療法薬の透過性を増強することが切望されている(
Goodman and Gilman’s The Pharmacolog
ical Basis of The rapeutics,Eighth E
dition,p.11を参照)。
される部位の特殊な組織を標的にすることが、場合によって望ましい。この望ま
しい点は特に、潜在的に高い毒性を非標的組織に対して持っている化学療法薬に
対してあてはまる。例えば、多くの抗癌化学療法薬は、複製細胞を選択的に被毒
することによって機能する。このメカニズムは必然的に、例えば重要な血液細胞
のいくつかを生産する骨髄細胞等の迅速な複製細胞を標的にしている。癌部位か
ら末端への濃度が減少する一方で、癌性組織または癌が存在する組織中で有効な
化学療法薬の濃度が維持されるように化学療法薬の生体内分布が変化している場
合、毒性副作用の範囲は一般的に減少する。
学療法的指標に逆に作用することなく投与量を低くすれば有益である。
しばしば外科的に切除することが困難であり、外科的切除は望ましくない結果を
生じうる。これらの腫瘍は放射性で治療することが困難であり、なぜならこれら
はしばしば正確に位置を示すことが難しく、さらに場合によって腫瘍患者の健康
状態に決定的な組織に近すぎるためである。このような腫瘍は、投与される化学
療法薬の腫瘍に到達しうる量が非常に少ないために、標準的な化学療法では効果
的に治療されない。その腫瘍に対する有効量は、標準用量が一般的に許容されな
い副作用が生じる量に近いために、より高い投与量を患者に投与することによっ
て増加させることができない。
免疫系で細胞間相互作用に関する重要な役割を持ち、それゆえに癌、ウイルス性
またはその他の病気の治療に対して潜在的に有効な薬剤である。これらのタンパ
ク因子の作用メカニズムは、多くの病理学的プロセスに対して順に防御する免疫
系の特異的な活性化に関連している。すでに臨床的な実践に使用されているイン
ターフェロン(Infs)を基礎にした抗ウイルス製剤がよく知られている。例
えば、抗癌剤としてのインターロイキン−2(IL−2)および腫瘍壊死因子(
TNF)の臨床試験は、有望な結果を示した。IL−4および他のリンフォカイ
ンを基礎とした新規薬剤を創造するために、相当な研究がなされている。
確なことと、必要な翻訳後修飾が欠けていることにより、組み換えサイトカイン
は、標的細胞状の特異的受容体に対して低い親和性しか持たない。このような組
み換え体の製剤は低い生物学的活性を示し、かつ非常に高い投与量を必要とし、
顕著な副作用を生じる。
ッセンジャー分子である。例えばインスリンは、脾臓のランゲルハンス島から分
泌されるタンパク質ホルモンである。インスリンは、糖の異化および糖原分解を
活性化し、それによって多くの細胞への糖の拡散を促進する。インスリン形成不
能は、糖尿病を引き起こし、これは現在食事制限と組み合わせて、インスリン注
射をして血糖値を制御することによって治療されている。このようにインスリン
生産は、特に分子生物学および酵素学に関連している。
するような組成物と共に生物学的薬剤を患者に投与することが望ましい。
の組成物に関する。
リマーセグメントを含むポリエステルブロック共重合体 (ここで該A型セグメントは比較的親水性特性を持ち、その反復単位の分子量は
約30〜約500の分子量であり、ここで該B型セグメントは比較的疎水性特性
を持ち、その反復単位の分子量は約30〜約500の分子量であり、ここでそれ
ぞれのポリマーセグメントに対して反復単位を連結しているリンケージの少なく
とも約80%はエーテル結合を含む);および (c)約3〜約41の炭素原子を持つ炭化水素、好ましくは約5〜約25の炭素
原子を持つ炭化水素、およびより好ましくは約9〜約17の炭素原子を持つ炭化
水素を含む親油性部位に連結されたターゲッティング部位(targeting
moiety)を含む医薬組成物を提供する。
キシプロピレン)ブロック共重合体を含む医薬組成物に関するものである。好ま
しい組成物は、前記ブロック共重合体のポリ(オキシプロピレン)[すなわち疎
水性]部位は、該ブロック共重合体の少なくとも約50質量%含む。また好まし
い組成物において、該ブロック共重合体の疎水性分子の質量は、少なくとも約9
00であり、より好ましくは少なくとも約1700である。特に好ましい組成物
において、該ブロック共重合体の疎水性分子の質量は、少なくとも約2000で
あり、該疎水性分子の質量の割合は少なくとも約20%である。本発明はまた、
これらを用いた治療方法に関するものである。
% wt/volの臨界ミセル濃度(“CMC”)または約37℃以下である。
型ポリマーセグメントであり、およびR1、R2、R3およびR4はそれぞれ式(I
)、(II)もしくは(III)、または水素であり、Lは結合基であり、ただしR1 、R2、R3およびR4の二つ以上が水素であることはない) のポリマーからなる群より選択されるものである。
めに、または投与またはその後続中に該ブロック共重合体を含むミセルを形成す
るために、該組成物は適合されている。好ましくは、生物学的薬剤の少なくとも
約0.1%が該ミセル中に結合されており、さらに好ましくは生物学的薬剤の少
なくとも1.0%、よりさらに好ましくは生物学的薬剤の少なくとも約5%であ
る。
は、少なくとも約50%であり、より好ましくは少なくとも約60%、さらによ
り好ましくは約70%である。
も約900、より好ましくは少なくとも約1700、さらに好ましくは少なくと
も約2000、さらにその上好ましくは少なくとも約2300である。
000であり、かつ該疎水性部位の割合は少なくとも約20%、好ましくは35
%であり;または該疎水性部分の質量は少なくとも約2300であり、かつ該疎
水性部位の割合は少なくとも約20%、好ましくは約35%である。
溶液中で約37℃で約0.5%wt/vol、好ましくは約0.05%wt/v
ol、より好ましくは約0.01%wt/vol、さらに好ましくは約0.00
3%wt/volを超過しない、臨界ミセル濃度(“CMC”)を持つ。
ましくは、これらの共重合体において、約1500〜約2000、好ましくは約
1710〜約1780の疎水性部分の質量、および約85%〜95%、好ましく
は約88%〜92%の疎水性部位の割合を持つ。また特に好ましくは、これらの
共重合体において、約3000〜約3500、好ましくは約3200〜約330
0の疎水性部分の質量、および約15%〜25%、好ましくは約18%〜22%
の疎水性部位の割合を持つ。加えて、特に好ましくは、これらの共重合体におい
て、約3500〜約4000、好ましくは約3700〜約3800の疎水性部分
の質量、および約25%〜35%、好ましくは約28%〜32%の疎水性部位の
割合を持つ。
たは脳の病気を治療もしくは予防する薬剤である。
、約9〜約17の炭素原子を持つ炭化水素を含む親油性部位に連結されたターゲ
ッティング部位と共に関連しているポリマーミセル中に溶解させた生物学的薬剤
を含む医薬組成物を提供することである。
方法を提供する。該方法は、上述の組成を投与することを含み、ここでそのター
ゲッティング部位は、選択前の組織を持つ動物に対して、組織を標的にすること
で選択される。
メントを含むブロック共重合体を投与することによる微生物の病気または脳の腫
瘍を治療する方法を提供する。ここでA型セグメントは比較的親水性特性を持ち
、その反復単位は標準ハンス−レオフラグメント定数(Hansch−Leo
fragmental constanto)の約0.4またはそれ以下、およ
び約30〜約500の分子量を持ち、ここで該B型セグメントは比較的疎水性特
性を持ち、その反復単位は標準ハンス−レオフラグメント定数の約0.4または
それ以下、および約30〜約500の分子量を持ち、ここでそれぞれのポリマー
セグメントに対して反復単位に連結している結合の少なくとも約80%はエーテ
ル結合を含む。
シプロピレン)ブロック共重合体、および(a)タンパク質、ペプチドまたはそ
の誘導体、またはb)膜タンパク質により、少ない細胞透過性能、少ない組織浸
透性能もしくは生物学的バリアーに対し少ない透過性能を持つ生物学的に活性な
薬剤およびその誘導体の少なくとも一つを含む生物学的に活性な薬剤に関するも
のであり、ここでポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキシプロピレン)ブロック
共重合体の疎水性部位の割合は、少なくとも約50%である。
のそれぞれは、一つは水素原子で他方はメチル基である) 他の好ましい実施形態において、本発明は、生物学的に活性な薬剤またはその
誘導体の運搬用組成物に関するものであり、これは生物学的に活性な薬剤、また
はその誘導体および式:
はその誘導体の運搬用組成物に関するものであり、これは生物学的に活性な薬剤
、またはその誘導体および式:
50%以下で含む少なくとも一つのブロック共重合体、およびエチレン(オキサ
イド)を50%以上で含む少なくとも一つのブロック共重合体、ならびに生物学
的に活性な薬剤を含む組成物に関するものである。該エチレン(オキサイド)を
50%以下で含む少なくとも一つのブロック共重合体の、エチレン(オキサイド
)を50%以上で含む少なくとも一つのブロック共重合体に対する割合は、1:
2、より好ましくは1:5である。
、サイトカイン、ホルモン、酵素、組織プラスミノーゲン活性化因子、凝固因子
、コロニー刺激因子、ニューロペプチド、組み換え可溶性受容体(recomb
inant soluble receptor)、モノクローナル抗体、また
はエリスロポイエチン等であり得る。好ましいホルモンは、ヒト成長ホルモン、
およびインスリンである。
る。
ブロック共重合体(すなわち疎水性共重合体)、および、エチレン(オキサイド
)を50%以上で含む少なくとも一つのブロック共重合体(すなわち親水性共重
合体)の混合物を含む経口運搬用組成物に関するものである。好ましくは、これ
らは1の疎水性共重合体に対して2の親水性共重合体の割合、より好ましくは1
の疎水性共重合体に対して5の親水性共重合体の割合、さらにより好ましくは1
の疎水性共重合体に対して10の親水性共重合体の割合で存在する。
ないが、細胞、臓器または生体に作用し、細胞、臓器または生体の機能において
変化を起こす薬剤である。このような薬剤は、これらに限定されないが、ペプチ
ドおよびポリペプチド、核酸、ポリ核酸、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、
抗寄生虫剤、殺腫瘍性または抗癌剤、タンパク質、毒素、酵素、ホルモン、神経
伝達物質、糖タンパク質、免疫グロブリン、免疫調節薬、染料、放射性ラベル、
放射線不透過性(radio−opaque)化合物、蛍光化合物、多糖類、細
胞受容体結合分子、抗炎症剤、抗緑内障薬、散瞳化合物ならびに局所麻酔、なら
びに中枢神経系の細胞または中枢神経系の病気に作用する生物学的薬剤である。
薬剤である。
、またはウイルスの増殖(これらに限定されないが、複製、ウイルス凝集または
細胞への感染を含む)を阻害する生物学的薬剤である。 ・疎水性部位の割合:B型ブロックによって製造されるブロック共重合体の分子
量の割合である。
る。
Cancer Res.48:589〜601,1988またはScudier
o等、Cancer Res.,48:4827,1998の方法によって測定
されうる。特に、ミトコンドリア酵素活性において50%の減少が得られた薬剤
濃度を基礎にして測定されうる。
y等またはScudiero等の方法によって測定されうる。特にミトコンドリ
ア酵素活性における95%の減少が観察された薬剤濃度を基礎にして測定されう
る。
分に分割している親油性置換基である。
例えばマラリア原虫)である。
セプターもしくはアクセプター分子のような土台の構成成分によって認識される
分子構造である。
本発明の脳の化学療法の実施形態の両方に対する、該組成物の経口運搬に適して
いることが理解される。
うな生物学的薬剤のための、医薬組成物および方法に関するものである。多剤耐
性(MDR)は、関連のない生物学的薬剤に対して複数の耐性を持つ現象と説明
されている。これは、ATP−結合カセット(ABC)タンパク質のスーパーフ
ァミリーに属する膜タンパク質が過剰発現することに関連する(Ling,Ca
ncer Chemother.Pharmacol.,40 Suppl:S
3〜S8(1997);Brown et el.,Proc.Natl.Ac
ad.Sci.,USA,92:5421〜5425(1995)を参照)。A
BC/MDR−関連タンパク質(MRP)および肺耐性−関連タンパク質(LR
P)は、多様な原核または真核細胞で同定されている(Den-Boer 等、 Leukemia 11:1078〜1085(1997);Davey 等、
Leuk.Res.,20:657〜664(1996);Furuya 等、
Leuk.Res20:657〜664(1996),Furuya 等、Ca
ncer-Res.57:3708〜3716(1997)を参照)。ヒトの遺 伝子は、最小限の200のABC輸送体スーパーファミリーメンバーを含むと考
えられている(Ling Cancer Chemother.Pharmac
ol,40 Supp.:S3〜S8(1997)を参照)。膜タンパクである
糖タンパク質Pファミリーのメンバーは、多くの腫瘍における多剤耐性に関与し
ていると考えられており、その耐性は本発明の組成物を用いて逆転(rever
sed)されうる(Goldstein等、Cancer treatment
Res.,57:101〜119(1991)を参照)。これらのタンパク質
は、腫瘍が耐性を持つような生物学的薬剤を排出するポンプとして機能している
と考えられている。同じタンパク質ファミリーのメンバーは、脳内血管が内張り
(lining)されてある内皮細胞の膜中に存在し、多くの生物学的薬剤の有
効量が脳へ入ることを妨げている“血液−脳バリアー”(BBB)機能に関連し
ていると考えられている。例えば、Tatsauta 等、J.Biol.Ch
em.267:2038320391を参照。
、より詳細には、“ターゲッティング生物学的薬剤のための組成物(Compo
sition for Targeting Biological Agen
t)”という名称で1995年6月7日出願の米国出願第08/478,979
号に記載されており、ここで引用によってその内容を用いる。このタンパク質フ
ァミリーのメンバーはまた、ペプチドを含む多くの生物学的薬剤(Nerurk
ar 等、Pharm.Res.,13:528(1996))に関連して、腸
上皮の透過性を制御していると考えられている(Thiebault等、Pro
c.Natl.Acad.Sci.,USA,84:7735(1987))。
さらに、このタンパク質ファミリーのメンバーは、ある種のカンジダ属、マラリ
アまたはその他の感染症に対する薬物耐性に関与すると考えられている。ヒトM
RPの過剰発現は、糖タンパク質Pによって付与されたものと類似の、多剤耐性
の形成の原因となる。MRPは、有機陰イオン結合の構造的に異なった範囲の一
次活性輸送体であると考えられている。多様な化学感作薬剤が、糖タンパク質−
PおよびMRPの機能を阻害するといわれており、このような薬剤はこれらの摂
生と組み合わせて用いる場合に従来の治療の効果を促進すると考えられている(
Linn Cancer Chemother.Pharmacol.,40
Suppl:S3〜S8(1997)を参照)。
ミリーのメンバーによって媒介されている流出メカニズム、およびその他の薬剤
耐性メカニズムを逆転(reverse)し、特に(これらに限定されないが)
ABC/MDR−関連タンパクの過剰発現に関連している。その結果、これらに
限定されないが標的細胞または組織への該生物学的薬剤の改良された運搬、この
ような標的細胞および組織を遮蔽する生物学的バリアーに対する増加した透過性
、および標的細胞または組織から該生物学的薬剤を除去するメカニズムの阻害を
含む、生物学的薬剤の性能が改良された。一つの特殊な実施形態において、本発
明は、ABC/MDR−関連膜タンパク質によって反応する生物学的薬剤の経口
の生物学的利用可能性が改良された組成物を提供する。
れた脳の運搬を提供し、他の実施形態において、本発明は、ABC/MDR−関
連膜タンパク質に関連したメカニズムの結果として細胞の蓄積を減少させた、生
物学的薬剤の改良された組成物を提供する。さらに他の特殊な実施形態において
、本発明は、MDR癌に対して効果的な、改良された化学療法剤組成物を提供す
る。さらに他の特殊な実施形態において、本発明は、脳腫瘍の治療のための、改
良された化学療法剤組成物を提供する。さらに他の特殊な実施形態において、本
発明は、CNS薬剤のための改良された組成物を提供する。
許出願第08/478,978号の「生物学的薬剤組成物」にここで結合される
成分が説明されており、この発明の化学療法薬の効力が増強しているブロック共
重合体の有効性を示し、逆転している薬剤耐性は(a)疎水性部の割合および(
b)疎水性部の質量に高く依存する。その有効性は、該割合の増加(a)もしく
は該質量の増加(b)により、またはその両方により増加する。これらの疎水性
部の割合および疎水性部の質量の増加はまた、ミセル形成特性の改良と互いに関
係があり、ここでこれらの共重合体のミセル形成はより低い濃度でおこる(Hu
nter等、Macromolecules 26:5030(1993);H
unter等、Macromolecules 26:5592(1993);
Alexandris等、Macromolecules 27:2414(1
994)参照)。
運搬特性の改良を導く物理特性を測定するための代用物として作用する。再び特
殊な論理に限定されることはないが、生物学的薬剤効果および多剤耐性の逆転の
改良を導くのは、ミセルそれ自身ではないと考えられている。高いレベルの糖タ
ンパク質Pを発現する多剤耐性細胞系(Gervasoni,等、Cancer
Research,51,4955(1991)は、生物学的に活性な薬剤に
おけるブロック共重合体の効果を評価することに使用されうる。ダウノルビシン
またはローダミン123等のMDR薬剤は、癌および正常細胞におけるMDR関
連膜タンパク質に有効なプローブとして作用する(Jancis等、Mol.P
harmacol.,43,51(1993);Lee等、Mol,Pharm
acol.,46,627(1994))。これらのプローブの結果は、全ての
MDRクラス薬剤を排出する効果を示している。
む共重合体のIC50(有効細胞毒性濃度の基準)の、(b)遊離ダウノルビシン
のIC50に対する割合は、共重合体の濃度に対してプロットされ、そのプロット
は、共重合体の濃度は増加につれて急激に減少し、共重合体のCMCで維持され
る二相を含む。CMC以上では、該割合の急激なレベリングオフが観察される。
生物学的薬剤活性の最大増強は、CMC以上でおこるが、増強された活性は、共
重合体プルロニックL61では0.0001%(wt/vol)も低い、または
それ以下の濃度で見られる。そのミセル状はまた、以下に示すような他の理由の
ために、ドラッグデリバリーにおいて共重合体を使用することが重要であると考
えられている。
および本発明の多様な局面を理解するのに役立つ。この模式図によると、疎水性
(ポリ(ポリプロピレン))および共重合体の質量は、それぞれ相当する共重合
体の下に直接示されている。これらの値の隣の値は、それぞれの共重合体の疎水
性部の割合値である。
な活性しか示さない。プルロニックL61は、プルロニックF68と同じ疎水性
部の質量を有し、疎水性部の割合が高く、これは一般的に模式図中で示される共
重合体の中で最も効果的である。プルロニックF108は、プルロニックF68
と同じ疎水性部の割合を有するが、疎水性部の質量がより高く、これもまた有効
な共重合体であるが、プルロニックL61ほどではない。プルロニックP85は
、プルロニックF68より高い疎水性部の質量およびより高い疎水性部の割合を
持つが、それぞれの値における相違は、それぞれ、プルロニックF108および
L61のそれよりも少ない。生物学的薬剤の効力を増強したプルロニックP85
の有効性は、プルロニックF108およびプルロニックL61の間の有効性の中
間である。CMC以上の濃度における様々な共重合体、およびダウノルビシンが
、インビトロで薬剤耐性細胞と共にインキュベーションされる場合に、有効性に
おけるこのような相違が例示される。共重合体存在下における割合に対する、共
重合体非存在下のドキソルビシンのIC50値の割合は、“耐性逆転指標(res
istance reversion index)”である。様々な共重合体
に対する耐性逆転指標を以下に示す。
解明されている。ミセル状において、生物学的薬剤はミセルの疎水性コア中に位
置しており、それによりミセルを取り囲んで親水性シェル(A型セグメントを含
む)によってマスクされるこのマスキングが、肝臓、血漿タンパク質、その他の
非標的組織、および薬剤に結合し、もしくは薬剤を不活化し、または中毒性代謝
へ該薬剤を転換するような他の分子との相互作用を減少させる。例えば、肝臓に
よるアントラサイクリン(anthracycline)抗生物質の迅速な代謝
は、C13位で修飾された心臓毒性の代謝産物の形成を導く。Mushlin,
等、Br.J.Pharmacol.,110:975〜982(1993)を
参照。ドキソルビシンをモデル薬剤として使用することにより、ミセル状は肝臓
での吸収を減少させ、ドキソルビシノールへの転換を減少させ、さらに血中にお
けるドキソルビシン濃度の減少率を減少させる。
おいて測定される)および(b)様々な生物学的薬剤の遊離状よりむしろ、ミセ
ル状に様々な生物学的薬剤を分割させることにおける共重合体の有効性は、同じ
パターンに従って増加する。すなわち有効性の階層構造は再びL61>P85>
F108>>F68である。低い濃度のミセルの存在は、生物学的薬剤がミセル
と結合し続けるとみなして該生物学的薬剤および共重合体が共に標的組織に到達
することの証明に役立つものと考えられる。ミセル形成を促進する分割係数は、
生物学的薬剤がミセルと結合し続けるという仮説に真実があるということを証明
することに役立つ。その生物学的薬剤のミセル状はまた、生物学的薬剤を非有効
性または中毒性代謝生産物に代謝するような非標的組織によって生物学的薬剤が
吸収されること、および、血液成分、細胞成分等への非特異的吸収を防ぐと考え
られている。
ject)の細胞にとって有毒となりうる(BASF Corp.,Pluro
nic Material Safety Data Sheet and D
rug Master Filesを参照)。共重合体の有毒性は、潜在的な生
物学的薬剤における有効性の増加でみられる同じパターンに従って、共重合体の
疎水性パラメータと共に増加する。幸運にも、これらの疎水性パラメータの変化
としての効力の増加率は、共重合体の有毒性の増加に比べて著しく大きい。例え
ば、実施例20で説明したように、BALB/cマウスのL61のLD50は、プ
ルロニックF108のLD50に比べて10倍低い。しかしながら、最適治療用量
における相違は、プルロニックF108に対してプルロニックL61において1
00倍改良されている(実施例14を参照)。このように、共重合体により有毒
性を阻みながら、生物学的薬剤活性の増強作用における有効性を維持させるよう
な濃度範囲は、プルロニックF108に対してプルロニックL61で増加する。
成形されたミセル、または患者への生物学的薬剤の投与中またはその後続効果中
に、それらの中に溶解した実質的な部分を持つミセルを形成する共重合体組成物
のいずれかを含むことが意図されている。本発明の目標とする実施形態において
、標的の一部が、ミセルと前もって結合している、または、投与中にミセルと結
合していることであろう。特に好ましいブロック共重合体は、生理学的温度で等
張溶液中において低いCMC値を持つものである。このようなブロック共重合体
は、例えば処理されるものが血液のような生理学的流動体中で、実質的に希釈さ
れた後でさえ、生物学的薬剤のためのミセル運搬担体を維持する。このような低
いCMC値により、本発明の薬剤組成中におけるブロック共重合体のレベルを減
少させて使用することができる。
gmental constant)を参照して、以下に記載される(Hans
chおよびLeo,Substituent Constants for C
orrelation Analysis in Chemistry and
Biology,Wiley,New York,1979;James,S
olubility and Related Properties,Mar
cel Dekker,New York,1986,pp.320〜325を
参照)。これらの定数は、分子がオクタノール−水混合物により形成される相の
間に分配される傾向に対して、分子部分の寄与を見積もるため使用することにお
いて開発された。これらの定数は、一般的にハンス−レオフラグメンタル分配定
数(以降、ここでは“ハンス−レオフラグメンタル定数という)として言及され
る。
生物学的薬剤組成物」の開示によると、1993年4月28日に出願された米国
特許出願第08/054,403号での全ての開示のように、ここで引例として
参照される。
型)ブロックの反復単位の数は、好ましくは約2〜約800であり、より好まし
くは、約4〜約200であり、さらにより好ましくは、約5〜約80である。ブ
ロックを含む反復単位は、A型およびB型において、一般的に約30〜約500
、好ましくは約30〜約100、より好ましくは約30〜約60の分子量を持つ
。一般的に、A型またはB型ブロックにおいて、反復単位間の結合の少なくとも
約80%がエーテル結合しており、好ましくは少なくとも約90%、より好まし
くは少なくとも約95%である。この用途の目的のため、エーテル結合は、グリ
コシド結合(例えば、糖結合(sugar linkages))を含む。しか
しながら、一つの観点において、単純なエーテル結合が好ましい。
ンタル定数が−約0.4、より好ましくは−約0.5以下、さらにより好ましく
は−約0.7以下である。好ましくは、B型ブロックを含むすべての反復単位は
、ハンス−レオフラグメンタル定数が−約0.30、より好ましくは−約0.2
0以下である。
5〜約200であり、より好ましくは約5〜約80であり、R1,R2対はそれぞ
れ、一つは水素原子、および他方はメチル基である。式(V)〜(VII)は、非 常に単純化されているが、実際にはBブロック中のイソプロピレン基の方向はラ
ンダムである。このランダムな方向はは式(VIII)および(VIV)で示されてお り、これらはより完全である。このようなポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキ
シプロピレン)化合物は、Santon,Am.Perfumer Cosme
t.,72(4):54〜58(1958);Schmolka,Loc.ci
t.82(7):25〜30(1967);Non-ionic Surfac tants,Schick,ed.(Dekker,N.Y.,1967),p
p.300〜371によって説明されている。このような化合物のいくつかは、
“リポロキサマー(lipoloxamers)”、“プルロニック(plur
onics)”および“シンペロニクス(synperonics)”という総
称商品名で、商業的に利用できる。B−A−B構造式中のプルロニックポリマー
はしばしば、“逆の(reversed)”プルロニック、“プルロニックR”
または“メロキサポール(meroxapol)”といわれている。
品名テトロニックTM(TetronicTM)の商品名で、BASF(Wyand
otte,ミシガン州)より入手できる。式(VIII)で示されるポリオキシエチ
レンおよびポリオキシプロピレンブロックを逆転してテトロニックRTMを製造す
ることができ、これもBASFより入手可能である。Schmolka,J.A
m.Oil.Soc.,59:110(1979)を参照。ポリオキシプロピレ
ン−ポリオキシエチレンブロック共重合体はまた、エチレンオキサイドおよびプ
ロピレンオキサイド反復単位のランダムな混合を含む親水性ブロックで選択され
る。そのブロックの親水性特性を維持するためには、エチレンオキサイドが優勢
である。同様に、疎水性ブロックはエチレンオキサイドおよびプロピレンオキサ
イド反復単位の混合物である。このようなブロック共重合体は、プルラドット(
Pluradot)TMの商品名でBASFより入手可能である。
対するオキシプロピレン基の数の割合に依存している。ポリ(オキシエチレン)
−ポリ(オキシプロピレン)の単一のブロック共重合体を含む組成物において、
例えば、中央の疎水性ブロックおよび末端の親水性ブロックの分子質量を考慮し
て、この関係は、以下のように表現される:
ある。疎水性B型セグメントおよび親水性A型セグメントを含むブロック共重合
体の一般的な場合において、その疎水性−親水性特性およびミセル形成特性は、
式:
クにおける反復単位の数であり、bおよびaは、相当する反復単位の分子量であ
る。
特性、または調合される薬剤の混合物の複合的な疎水性/親水性特性に依存して
いる。典型的に、nは約0.2〜約9.0、好ましくは約0.25〜約1.5の
範囲である。この範囲は、数の上では臨界的に示されていないが、主として親水
性のポリ(オキシエチレン)ブロックおよび主として疎水性のポリ(オキシプロ
ピレン)ブロック間の、最適な疎水性/親水性バランスを表現したものとして示
されている。
の異なるブロック共重合体の混合物を利用して、所定のサイトカインまたは数種
のサイトカインの混合物に適したより特異的な疎水性/親水性バランスを達成し
、粒子の適切なサイズを保存することである。例えば、第1のブロック共重合体
は、nが1.0であるが、第2のはnが1.5である。nが1.3である材料が
望ましい場合、第1のブロック共重合体の1質量部および第2のブロック共重合
体の1.5質量部の混合物が使用されうる。
キシプロピレン単位の数であり;L1は第1ブロック共重合体におけるオキシエ チレン単位の数であり;L2は第2ブロック共重合体におけるオキシエチレンの 数であり;m1は第1のブロック共重合体における質量部であり;m2は第2の共
重合体における質量部である。
ック共重合体混合物のより一般的な場合でさえ、N値は、式:
)および疎水性(B型)ブロックにおける反復単位の数であり、mはこの共重合
体の質量部であり、Mは全てのブロック共重合体の質量比率の合計であり(
ロックの反復単位における分子量である。
体が使用される場合、Nはnと等しい。類似の関係式が、ポリ(オキシエチレン
)−ポリ(オキシプロピレン)の二つ以上のブロック共重合体を用いた組成物に
適用しうる。
成成分である共重合体の質量部に基づき平均化することで得られた、それぞれ付
与されている共重合体におけるnの質量平均値である。このN値は、共重合体混
合物のミセル形成特性を見積もるのに使用されうる。ブロック共重合体の混合物
を使用することによって、溶解性を増強し、血清タンパク質存在下でより疎水性
のブロック共重合体の凝集を防ぐことができる。特に、含量が50%以上のエチ
レンオキサイドを有するポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキシプロピレン)ブ
ロック共重合体は、含量が50%未満のエチレンオキサイドを有するポリ(オキ
シエチレン)−ポリ(オキシプロピレン)を可溶化させる。このような混合物に
おいて、親水性および疎水性共重合体の好ましい割合は、少なくとも2:1(w
/w)、好ましくは少なくとも5:1(w/w)、さらに好ましくは8:1(w
/w)である。ポリエチレンオキサイド−ポリプロピレンオキサイド以外の共重
合体が使用されている場合、ポリマークラスの一つのメンバーの疎水性/親水性
特性を、他のクラスのメンバーの特性に関連づけることによって、類似のアプロ
ーチが開発されうる。
リ(オキシプロピレン)ブロック共重合体が、N値が約0.1〜約9、好ましく
は約0.25〜約1.5であるように結合される。結合された共重合体はミセル
を形成し、N値はこのように形成されたミセルのサイズに影響を及ぼす。典型的
に、ミセルは約10〜約25nmの標準直径を持つが、この範囲は広く変化しう
る。任意の所定の製剤における標準直径は、quasielastic光散乱方
法によって簡単に測定される。
剤のブロック共重合体ミセルへの結合の際に疎水性アンカーとして作用する脂肪
酸残基による、それらの部分的な修飾が必要である。いくつかのサイトカインに
おいて、ブロック共重合体で形成されたミセル中に結合することは、サイトカイ
ンとブロック共重合体の共有結合を介して達成される。このような結合の様々な
方法が使用される。これらは、様々なヘテロ二価薬剤を用いたスペーサー基を介
した結合の共重合体の活性化末端基へ薬剤を直接架橋することを含む。
所定の分子の第1ブロックの反復単位の数は一般的に厳密な第3ブロックの反復
単位の数ではない、ということは明白であろう。プルロニックのいくつかの特性
は、式(IX)を参照して説明され、以下の通りである。
8:2303〜2314(1995)で説明されている表面張力方法によって測
定されたものである。
ピレン)ブロック共重合体は、以下を含む。
びこれより下の共重合体は式(VII)に一致する。
ファミリーの一つである。
または(b)一つが水素原子および他方がメチルのいずれかであり、R3および R4において、(a)両方が水素原子または(b)一つが水素原子および他方が メチルのいずれかであり、R3およびR4の両方が水素原子の場合、R5およびR6 の一つが水素原子および他方がメチルであり、R3およびR4の一つがメチルの場
合、R5およびR6両方が水素原子である。式(VIII)の−NH2−CH2−CH2 −NH2−基および式(X)のN−R*−N基は式(IV)の結合基の例である。
)−ポリ(オキシプロピレン)化合物に限定されている場合、上記の一般式も限
定される。重要な特徴は、A型ブロックにおけるモノマーの標準ハンス−レオフ
ラグメンタル定数が−約0.4またはそれ以下であることである。このように、
第1ブロックを形成する単位はエチレンオキサイド単独を含む必要はない。同様
に、全てのB型ブロックがプロピレンオキサイド単位単独を含む必要はない。そ
の代わり、第1の実施形態のパラメータが維持される限り、そのブロックは式(
V)〜(X)で定義されたもの以外のモノマーと結合することができる。
体を含む薬剤組成物に関するものであり、ここでそのA型およびB型ブロックは
実質的に式−0−R5の反復単位からなり、ここでR5は; (1)−(CH2)−CH(R6)−であり、ここでnは0または1〜5の整数
であり、R6は水素原子、約3〜約8の炭素原子を持つシクロアルキル、約1〜 約6の炭素原子を持つアルキル、フェニル、アルキルフェニル(該アルキルは約
1〜約6の炭素原子を持つ)、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル(該アルキルは
約1〜約6の炭素原子を持つ)、約1〜約6の炭素原子を持つアルコキシ、炭素
原子約2〜約7を持つアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル(該アルコキ
シは約1〜約6の炭素原子を持つ)、アルコキシカルボニルアルキル(該アルコ
キシおよびアルキルは、それぞれ独立して約1〜約6の炭素原子を持つ)アルキ
ルカルボキシアルキル(該アルキルのそれぞれは、独立して約1〜約6の炭素原
子を持つ)、アミノアルキル(該アルキルは約1〜約6の炭素原子を持つ)、ア
ルキルアミンもしくはジアルキルアミン(アルキルのそれぞれは、独立し約1〜
約6の炭素原子を持つ)、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキル(該アルキ
ルのそれぞれは、独立して約1〜約6の炭素原子を持つ)、クロロ、クロロアル
キル(該アルキルは約1〜約6の炭素原子を持つ)、フルオロ、フルオロアルキ
ル(該アルキルは約1〜約6の炭素原子を持つ)、シアノもしくはシアノアルキ
ル(該アルキルは約1〜約6の炭素原子を持つ)、またはカルボキシルであり; (2)約3〜約8の環状炭素原子を持つ炭素環式基であり、ここで該基は、例
えば、シクロアルキルまたは芳香族基であり、これらは約1〜約6の炭素原子を
持つアルキル、約1〜約6の炭素原子を持つアルコキシ、約1〜約6の炭素原子
を持つアルキルアミノ、ジアルキルアミノ(該アルキルのそれぞれは、独立して
約1〜約6の炭素原子を持つ)、アミノ、スルホニル、ヒドロキシ、カルボキシ
、フルオロ、またはクロロ置換基であり、または (3)約3〜約8の炭素原子を持つヘテロ環式基であり、これらはヘテロシク
ロアルキルまたはヘテロ芳香族基を含み、これらは酸素、窒素、硫黄およびそれ
らの混合物から選択される1〜4のヘテロ原子からなり、これらは約1〜約6の
炭素原子を持つアルキル、約1〜約6の炭素原子を持つアルコキシ、約1〜約6
の炭素原子を持つアルキルアミノ、ジアルキルアミノ(該アルキルのそれぞれは
、独立して約1〜約6の炭素原子を持つ)、アミノ、スルホニル、ヒドロキシ、
カルボキシル、フルオロまたはクロロ置換基を含むものである。
ましくは、ヘテロ環式基は、ヘテロ原子を1または2で含み、より好ましくは該
ヘテロ環式基は一つのヘテロ原子を持つ。好ましくは、該ヘテロ環式基は炭水化
物または炭化水素類似体である。
ーが合成的に得られるということは明白であろう。Vaughn 等、J.Am
.oil Chem.Soc.28:294(1951)を参照。いくつかの場
合において、モノマーの重合は、当業者によって認められうる適切な保護基の使
用が必要である。一般的に、AおよびB型ブロックは少なくとも約80%、好ま
しくは少なくとも約90%、より好ましくは少なくとも約95%が−OR5−反 復単位を含む。
含む薬剤組成物に関するものであり、ここでそのA型およびB型ブロックは本質
的に式−O−R7反復単位からなり、ここでR7は約1〜約6の炭素原子のアルキ
レン基である。
、下記の式によって計算される。
の任意のタイプの基の数であり、FM値は例えば単結合または二重結合のような
ある種の分子的な特徴に関するファクターであり、bm値は任意のこのような分 子的な特徴の数である。例えば、エチレンオキサイド反復単位(−CH2CHO −)のハンス−レオフラグメンタル定数は:
フラグメンタル定数は:
は、それにおいてハンス−レオフラグメンタルアプローチが適用されているが、
経験上の分配定数を正確に与えるものではない(Hansch and Leo
,Substituent Constants for Correlati
on Analysis in Chemistry and Biology
,Wiley,New York,1979;James,Solubilit
y and Related Properties,Mrcel Dekke
r,New York,1986,pp.320〜325を参照)。しかしなが
ら、そのアプローチは、ポリマーの運搬担体の疎水性特徴を定義するには十分正
確である。
中で、約10nm〜約100nmの直径を持つミセルを形成する。ミセルは両親
媒性の非極性部位のミクロ相(microphase)分離により、水溶液中で
形成されるある種の両親媒性分子の超分子複合体である。両親媒性分子の濃度が
、所定温度で両親媒性の特徴であるCMCに達したときに、ミセルが形成される
。ブロック共重合体の親水性および疎水性セグメントのサイズを変化させること
で、共重合体が生理学的温度でミセルを形成する傾向は、生理学的温度で形成さ
れたミセルの標準サイズと同様に変化する。これらの傾向はまた、疎水性および
親水性ブロックの混合を変えてポリマーをブレンドすることによって調節されう
る。そのミセルは、水溶性Bブロックの反復単位とそれに溶解した薬剤の親油性
部位とから形成される密集したコア、および、Aブロックと生物学的薬剤の疎水
性部位とから形成される親水性シェルを持つ。そのミセルは、水性環境において
並進および回転の自由を持ち、ミセルを含む水性環境は水と類似した低い粘性を
持つ。ミセル形成は、典型的に約0.001〜5%(w/v)の共重合体濃度で
おこる。
ャピラリーにおいてこれらのミセルは透過し、細胞に吸収されることができる。
そのミセルはまた、適切な生物学的薬剤を大量に包含させることができる。例え
ば、プルロニックL61によって形成されたミセルは少なくとも1mgのドキソ
ルビシンを2mgの共重合体に包含させることができる。
濃度であり、[Agent]mはミセル中の薬剤の濃度である。いくつかの場合 において、Pは、より疎水性の環境と比較して、水溶液中である種の薬剤の蛍光
特性が異なることに基づき、簡単かつ正確に見積もりされる。
グ部位を含むターゲッティング分子の小さい部位は、本発明が目標とする実施形
態による組成物のミセルに結合する。典型的にこの部分は、組成物のわずか約1
0%w/wの共重合体成分を含む。その親油性部位は疎水性“アンカー”として
作用すると考えられており、これは非共有結合的にブロック共重合体ミセルと結
合し、ターゲッティング部位がミセルの一部になる(ただし、それらを超えて伸
張する)。このようなターゲッティング部位はまた、好ましくは、本発明の脳の
化学療法の実施形態において使用されるミセルに結合する。しかしながら、脳の
化学療法の実施形態において、その親油性部位は、ターゲッティング部位をミセ
ルと非共有結合的に結合させるのに有効な、任意の親油性部位であり得る。脳の
化学療法の実施形態において、その親油性部位は、例えば脂肪酸残基、脂質、リ
ン脂質、または天然もしくは合成のポリマーでありうる。入手可能性および使用
上の容易さにより、脂肪酸残基のような炭化水素基を含む親油性部位が好ましい
。
て親和性を持つ。典型的なターゲッティング部位は、細胞結合成分に対して親和
性を持つ抗体およびホルモンを限定することなく、細胞結合成分に認識される炭
化水素部位を含む任意の分子、および、細胞結合成分に結合する薬剤を含む。“
細胞結合成分”というフレーズは、受容体および受容体分子の両方を含む。好ま
しくは、その細胞結合成分は、細胞表面結合成分である。商業的に入手できるか
または文献にて説明されているポリクローナルおよびモノクローナル抗体の両方
が使用されうる。その代わりに、そのリガンドは、例えばインスリンのような天
然発生的なタンパク質であり、標的部に結合する。ターゲッティング部位の非限
定例は、脳神経膠細胞(α2−糖タンパク質)に対する抗−α2−GP抗体であり
、これはSlepnev等、Bioconjugate Chem.3:273
〜274(1992)で説明されている。
親油性部位がそれぞれポリペプチド分子に結合する。この結合は、Kavano
v 等、Protein Engineering,3,39〜42(1989
)に説明された方法によって達成され、その内容は引例によってここに参照する
。この方法において、親油性部位またはそれらの反応性アナログが、界面活性剤
のビス(2−エチルヘキシル)スルホコハク酸ナトリウム{AOT(登録商標)
}、の存在下でターゲッティング部位と反応し、オクタンと少量の水が転換した
ミセルを形成し、これは内部に水、外部にオクタンを持つミセルである。この転
換したミセルはミクロ反応物として作用し、ポリペプチド分子の親油性部位によ
る均一なポイント修飾を可能にする。例えば塩化ステアロイルまたは塩化ラウロ
イルのような脂肪酸の反応性誘導体は、ポリペプチド分子または他の親水性ター
ゲッティング部位と、この反応系を用いて反応させることができる。その反応系
が脂肪酸アシル置換基のレベルで限定されるため、より大きい生物学的活性およ
びターゲッティング部位の溶解性が一般的に維持される。
組成物は錠剤、ロゼンジ、トローチ、粉末、シロップ、エリキシル、水溶液尾y
ぼい縣濁液の形態で使用することができる。錠剤の場合において、ラクトース、
クエン酸ナトリウム、およびリン酸塩を含む担体が使用されうる。スターチのよ
うな様々な崩壊剤、およびステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
およびタルクのような潤滑剤が、一般に錠剤中に使用されうる。カプセル形状の
経口投与において、有用な希釈剤として、ラクトースおよび高分子量ポリエチレ
ングリコールが使用される。水性縣濁液が経口用途に必要される場合、その組成
物は乳化剤または懸濁剤と配合される。望ましくは、ある種の甘味料および/ま
たは香料が添加されうる。
これらに限定されないが)、直腸、膣、例えばエアロゾルの使用により肺経由、
または、筋肉内、皮下、腹腔内、動脈内もしくは静脈内による、非経口投与を含
む。その組成物は、単一で投与され、または、標準的な医薬的な実施形態に従い
医薬的に許容される担体または賦形剤と共に配合されうる。
適切に調節されて緩衝される。静脈内の使用において、溶液の総濃度は製剤を等
張にすることで制御されるべきである。眼への投与において、軟膏または点眼液
が、アプリケーターまたは点眼剤にような当業界で周知の眼の運搬システムによ
って運搬される。このような組成物は、例えばヒアルロン酸、硫酸コンドロイチ
ン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリ(ビニルアルコール)、の
ような粘性様物質(mucomimetics)、例えばソルビン酸、EDTA
または塩化ベンジルクロニウムのような保存剤、および、一般的な量の希釈剤お
よび/または担体を含む。肺への投与において、希釈剤および/または担体はエ
アロゾルを形成するのに適しているように選択される。
。このような座薬としては、一般的に室温では固体だが体温で溶解するような物
質の混合物によって製造されうる。一般的にこのようなビヒクルを形成するため
の物質は、カカオ脂、グリセロゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチ
レングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを含
む。Remingtons Pharmaceutical Science,
16th Ed.,Mack Publishing,Easton,PA,1
980,pp.1530〜1533を参照すると、さらなる座薬投与形態の説明
がある。類似したゲルまたはクリームも、膣、尿道、および直腸投与に用いられ
うる。
定されないが)、サイトカイン、ホルモン(例えばインスリン)等のタンパク質
、ペプチド(例えば、オリゴペプチドおよびポリペプチド)、組み換え溶解性受
容体、モノクローナル抗体、ヒト成長ホルモン、組織プラスミノーゲン活性化因
子、凝固因子、ワクチン、コロニー形成刺激因子、エリスロポイエチン、酵素お
よびジスムターゼを含む。
抗寄生虫剤、抗真菌剤、中枢神経系薬剤、免疫調節役およびサイトカイン、トキ
シン並びに神経ペプチドを含む。標的細胞が耐性メカニズムを発展させるような
生物学的薬剤も好ましい。特に好ましい生物学的薬剤は、例えばドキソルビシン
、ダウノルビシン、エピルビシン(epirubicin)、idarubic
in、mithoxanthroneもしくはカルミノマイシンのようなアント
ラサイクリン、ビンカアルカロイド、マイトマイシン系抗生物質、ブレオマイシ
ン系抗生物質、例えばフルコナゾール(fluconazole)のようなアゾ
ール抗真菌剤、例えばアンホテリシンBのようなポリエン抗真菌剤、例えばパク
リタキセル(paclitaxel)のようなタキサン関連抗腫瘍剤、および、
例えば腫瘍壊死因子α(TNF−α)、インターフェロンならびにサイトカイン
のような免疫調節薬を含む。
えばアンホテリシンB、フルシトシン、ケトコナゾール(ketoconazo
le)、ミコナゾール、イトラコナゾール(itraconazole)、グリ
セオフルビン、クロトリマゾール、エコナゾール、ターコナゾール(terco
nazole)、ブトコナゾール(butoconazole)、シクロピロッ
クスオラミン、ハロプロジン、トイナフテート(toinaftate)、ナフ
チフィン(naftifine)、ナイスタチン、ナタマイシン、ウンデシレン
酸、安息香酸、サリチル酸、プロピオン酸およびカプリル酸のような、追加の抗
真菌剤を含む。このような薬剤はさらに、これらに限定されないが、例えばジド
ブジン(zidovudine)、アシクロビア、ガンシクロビア(ganci
clovir)、ビダラビン、イドクスウリビン、トリフルリジン(trifl
uridine)、フォックスカルネット(foxcarnet)、アマンダジ
ン、リマンタジン(rimantadine)およびリバビリンのような抗ウイ
ルス剤を含む。このような薬剤はさらに、これらに限定されないが、例えば9−
ラクタム抗生物質、広域抗菌ペニシリンおよびペニシリナーゼ耐性ペニシリン(
例えばメチリシリン、ナフシリン(nafcillin)、オキサシリン、クロ
キサシリン、ジクロキサシリン、アモキシリン、アンピシリン、アンピシリン−
スルバクタム、アゾシリン(azocillin)、バカンピシリン、カルベニ
シリン、カルベニシリン インダニル(indanyl)、シクラシリン、メズ
ロシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、ピペラジン、チカルシリン、イミ ペ
ネム(imipenem)、およびアズトレオナム(aztreonam)等)
、セファロスポリン(セファロスポリンは、例えばセファピリン、セファキソリ
ン(cefaxolin)、セファレキシン、セフラジンおよびセファドロキシ
ル等の第一世代セファロスポリン;例えばセファマンドル、セホキシチン、セフ
ァクロール、セフロキシム、セフロキシム アクセチル(axetil)、セフ
ォニシド(cefonicid)、セフォテタンおよびセフォラニド等の第二世
代セファロスポリン;例えばセフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソ
ン、セホペラゾンおよびセフタジジム等の第三世代セファロスポリンを含む)、
テトラサイクリン(例えばデメクロシテトラサイクリン(demeclocyt
etracycline)、ドキシサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリ
ンおよびオキシテトラサイクリン等)、β−ラクタマーゼ阻害剤(例えばクラブ
ラン酸等)、アミノグリコシド(例えばアミカシン、ゲンタマイシンC、カナマ
イシンA、ネオマイシンB、ネチルミシン、ストレプトマイシンおよびトブラマ
イシン等)、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、ス
ペクチノマイシン,バンコマイシン、バシトラシン、イソニアジド、リファピン
、エタンブトール、アミノサリチル酸、ピラジンアミド、エチオナイmド、サイ
クロセリン、ダプソン、スルホキソンナトリウム、クロファジミン、スルホアミ
ド(例えばスルファニルアミド、スルファメトキサゾールスルファセタミド、ス
ルファダイアジンおよびスルフィソキサゾール等)、トリメトプリムスルファメ
トキサゾール、キノロン(quinolones;例えばナリジクス酸、シノキ
サシン、ノルフロキサシンおよびシプロフロキサシン(ciprofloxac
in)等)、メテナミン、ニトロフラントインおよびフェナゾピリジン等の抗菌
剤を含む。このような薬剤はさらに、クロロキン、ジロキサニド フロエート、
エメチンまたはデヒドロエメチン、8−ヒドロキシキノリン、メトロニダゾール
キナクリン、メラルリプロール、ニフルチモックス(nifurtimox)、
ペンタジジン、スチボグルコネートナトリウムおよびスラミン等の活性な抗原虫
感染薬を含む。
例えばフェノチアジン(例えばコンパジン(compazine)、トラジン(
thorazine)、プロマジン、クロルプロマジン、マセプロマジン、アミ
ノプロマジン、ペラジン、プロクロルペラジン、トリフルオロペラジン、および
チオプロペラジン等)、ラウオルフィアアルカロイド(例えばレセルピンおよび
デセルピン(deserpine))、チオキサンテン(例えばクロルプロチキ
センおよびチオチキセン等)、ブチロフェノン(例えばハロペリドール、モペロ
ン、トリフルオペリドール(trifluoperidol)、チミペロン、お
よびドロペリドール等)、ジフェニルブチルピペリジン(例えばピモジド等)、
およびベンズアミド(例えばスルピリドおよびチアプリド(tiapride)
)等の精神安定剤;例えばグリセロール誘導体(例えばメネフェシンおよびメト
カルバモール等)、プロパンジオール(例えばメプロバメート等)、ジフェニル
メタン誘導体(例えばオルフェナドリン、ベンゾトラピン(benzotrap
ine)、およびヒドロキシジン等)、およびベンゾジアゼピン(例えばクロル
ジアゼポキシドおよびジアゼパム)等のトランキライザー;9−遮断薬(例えば
プロプラノール、アセブトロール、メトプロロールおよびピンドロール等);例
えばジベンズアゼピン(dibenzazepines)(例えばイミプラミド
等)、ジベンゾシクロヘプテン(例えばアミトリプチリン等)、および四員環化
合物(tetracyclics)(例えばミアンセリン)等の抗うつ薬;MA
O阻害剤(例えばフェネルジン、イプロニアジド、およびセレゲリン(sele
geline)等);例えばフェニルエチルアミン誘導体(例えばアンフェタミ
ン、デキサムフェタミン(dexamphetamines)、フェンプロポレ
ックス(fenproporex)フェンテルミン、アンフェプラモン(amf
epramone)、およびペムリン(pemline)等)およびジメチルア
ミノエタノール(例えばクロフェンシクラン(clofenciclan)、シ
プロデネート(cyprodenate)、アミノレックス、およびマジンドー
ル等の神経賦活剤;GABA作動性神経興奮様薬(例えばプロガバイド(pro
gabide)等)、アルカロイド(例えばコデルゴクリン(co−dergo
crine)、ジヒドロエルゴクリスチンおよびビンカミン(vincamin
e)等);コリン作用薬(例えばシチコリンおよびフィゾスチグミン等);血管
拡張剤(例えばペントキシフィリン等);および脳活性化薬(例えばピリチノー
ルおよびメクロフェノキセート);同様にこれら薬剤のいくつかの混合物を含む
。
キサンテンおよびブチロフェノン等の神経薬理学的薬剤、および中枢神経興奮薬
も含まれる。本発明の脳の治療に関する実施形態は、生物学的薬剤の活性を向上
させるような組成物に意図されているので、ここで説明した原則と方法を適用す
ることによって、本発明のこの実施形態において広い範囲の中枢神経系薬剤を適
用することができる。
毒素、例えばコロニー形成刺激因子および腫瘍壊死因子、神経ペプチド、成長ホ
ルモン、エリスロポイエチンならびに甲状腺ホルモン等のペプチドホルモン、α
−リポタンパク質等のリポタンパク質、例えばヒアルロン酸等のプロテオグリカ
ン、例えばゴナドトロピンホルモン等の糖タンパク質、例えばインターフェロン
またはインターロイキン等の免疫調節薬またはサイトカイン、例えばエストロゲ
ン受容体等のホルモン受容体等の様々を利用できる。
くとも約5,000,さらに好ましくは約10,000である。
害剤、アンジオテンシン変換酵素、5α−レダクターゼ等と共に使用されうる。
これら薬剤の典型的なものは、ペプチド、および、例えばフィナステライド(f
inasteride)、キナプリル(quinapril)、ラミプリル(r
amipil)、リシノプリル(lisinopril)、サキナビア(saq
uinavir)、リトナビア(ritonavir)、インジナビア(ind
inavir)、ビス−テトラヒドロフランリガンド(Ghosh 等、J.M
ed.Chem.39(17):3278〜90 1966を参照)、およびダ
イダノシン(didanosine)等の非ペプチド構造である。このような薬
剤は、単一でまたは併用療法で投与される:例えば、サキナビア、ザルシタビン
(zalcitabine)、およびダイダノシン、またはサキナビア、ザルシ
タビンおよびジドブジンを利用した併用療法である(例えば、Collier
等、Antiviral Res.,1996 Jam.29(1):99を参
照)。
ンを含む)は、好ましくはそれぞれ疎水性置換基(例えば脂肪酸または脂質残基
)で共有結合で修飾され、もしくは水性分散液中のポリ(オキシエチレン)−ポ
リ(オキシプロピレン)ブロック共重合体のミセルに結合するか、または、疎水
性置換基で共有結合で修飾され、次に前述のポリ(オキシエチレン)−ポリ(オ
キシプロピレン)ブロック共重合体のミセルに結合するか、のいずれかである。
中においてサイトカインを可溶化することによって非共有結合で、または、ブロ
ック共重合体水溶液中でサイトカインをブロック共重合体と結合させて、生じた
結合物を可溶化することによって共有結合で実施される。
れていない、または修飾されたサイトカインのブロック共重合体ミセルへの結合
の両方により、このサイトカインの特異的な免疫調節の増強、および患者に対す
るその副作用を減少させることが導かれる。これらの効果は、その免疫調節効果
を提供するものよりむしろ、{i}修飾された、またはミセル結合サイトカイン
の、受容体を持つ(標的)細胞への見かけ上の親和性を増加させる、{ii}サ
イトカインの標的細胞への透過性の有効性を増加させる、および{iii}臓器
および組織でのサイトカイン非特異的相互作用の減少によって生ずるものである
。
ている。これらは、インターフェロン、インターロイキン、例えばTNFα等の
腫瘍壊死因子(TNF)、ならびに免疫系の機能を制御する他のタンパク質およ
びペプチド因子を含む。これはこのような薬剤数種の混合物に拡張され、本発明
は根本的にサイトカインそのものの特異的な活性を意図しているのではなく、む
しろそれらの組成物を意図している、ということが認識できるであろう。
)の転換されたミセルであり、これは脂肪酸または脂肪残基(タンパク質または
ペプチド分子あたり1〜5の残基)を持つペプチドまたはタンパク質分子の均一
なポイント修飾を可能にするミクロリアクターを提供する。これにより、修飾さ
れた薬剤の水溶性および生物学的活性を維持することができる(Kabanov
,等、Protein Engineering,3(1),39〜42(19
89)を参照)。
例えばビンクリスチンおよびビンブラスチン等のビンカアルカロイド、例えばマ
イトマイシンCおよびN−メチルマイトマイシンC等のマイトマイシン系抗生物
質、例えばブレオマイシンA2等のブレオマイシン系抗生物質、例えばメトトレ
キセート、アミノプテリンおよびジデアザア−テトラヒドロ葉酸等の抗葉酸拮抗
物質、コルヒチン、デメコルチン、エトポシド(etoposide)、例えば
パクリタキセル(タキソール(Taxol);登録商標)等のタキサン、アント
ラサイクリン抗およびその他である。該アントラサイクリン抗生物質は、低い安
定性、標的組織中枢神経系での薬剤耐性の促進、または迅速な代謝による運搬問
題を有する薬剤の例である。これらの抗生物質は、典型的に、7位でダウノサミ
ン(daunosamine)と結合する、融合テトラサイクリンアグリコン環
系(fused tetracycline aglycone ring s
ystem)を含む。それらは例えば、式:
シであり;R3はエチル、アセチル、ヒドロキシアセチル、またはヒドロキシア セチルのエステルである。これらのテトラサイクリン抗生物質は、多くの抗腫瘍
剤のように、DNAの平面芳香環構造の間に挿入されて作用し、それによりDN
A複製を阻害すると考えられている(Neidle and Waring,M
olecular Aspect of Anti-Cancer Drug Action,Pitman Press(1983)を参照)。一般的に、腫
瘍細胞は特に感受性が強く、それらが活発に増殖し、そのためそれらのDNAの
複製コピーが合成されるためである。このようなテトラサイクリン抗生物質は、
これらに限定されないが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、カルミノマイシン
、エピルビシン、インダルビシン(indarubicin)、ミトキサントロ
ーネ、4−デメトキシ−ダウノルビシン、11−デオキシダウノルビシン、13
−デオキシダウノルビシン、アドリアマイシン−14−ベンゾエート、アドリア
マイシン−14−オクタノエート、またはアドリアマイシン−14−ナフタレン
アセテートを含む。
量に関してである。用量は、年齢、体重および患者の容態、並びに薬剤の薬物動
態活性を考慮して医療専門家により処方されることによって設定される。場合に
よって、効果的な治療に必要とされる薬剤のミセル形成の量は、遊離の生物学的
薬剤の使用で必要とされる量より少ないことがある。例として、癌治療における
ダウノルビシンにおいて、典型的な用量は約1.0mg/kg体重である。ビン
ブラスチンは典型的に、0.1〜0.2mg/kg体重の用量で投与される。
有効性に関し組成物において使用される共重合体の効果は、有効量において考慮
されなければならない。一般的に、有効量は(1)治療しようとする病気の症状
を減少させること、または(2)治療しようとする病気を治療することに関する
薬理学的変化を誘導することの、いずれかに有効な量である。癌において、有効
量は、:腫瘍のサイズを小さくする;腫瘍の成長を遅くする;転移を防ぐまたは
阻害する;または罹患動物の余命を長くすることに有効な量を含む。
よる未知の効果をもたらす、または増強する。これは確かに、アントラサイクリ
ン系薬剤における場合であり、代謝により心臓毒性を導くと考えられている(M
ushlin等、Br.J.Pharmacol.110:975〜982(1
993)を参照)。本発明の共重合体組成物は、生物学的薬剤における代謝率を
減少させ、それにより有害な副作用の潜在性を減少させることができる。
の当業者によって認識されうるものである。このような方法は、アイソトープ標
識、生物学的薬剤の効果に対する動物行動の評価、および脳で生じる毒性効果を
持つ薬剤に対する致死量の測定が含まれる。このような方法はさらに、適切な生
物学的反応を引き出すために必要とされる容量における減少を測定することも含
まれる。
用量は場合によって、有効な薬物レベルを達成する量から、毒性副作用を防ぐ量
の中間である。近年、例えばカンジダ アルビカンス(Candida albicans)等の
本質的に感受性の強い種において薬剤耐性が出現し、例えばカンジダ クルセッ
ト(Candida kruset)等の本質的な薬剤耐性種の発生が増加することにより、よ
り新規の薬剤の検索が促進されている。
す問題となっている。化学療法薬活性を増強し、このような薬剤に対する耐性を
転換した運搬ビヒクルは、それゆえにこの薬剤に対して切望されており、他の抗
菌剤にとっても同様である。
発明の発明の範囲を限定するものではなく、その範囲は添付の請求項によっての
み定義される。
を持つポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキシプロピレン)ブロック共重合体を
、RPMI1640媒体中で下記に示す濃度で分散させた。その混合物を40分
、300Cでインキュベーションした。その平均的なミセルの直径はquasi
elastic光散乱法によって測定された(Kabanov等、Macrom
olecules 28:23032314(1995)を参照)。その結果を
以下に示す。
中の0.1MのAOT(登録商標)ビス(2−エチルヘキシル)スルホコハク酸
ナトリウム(Serva、Chemicals(ドイツ国)より購入可能)2m
l中に混合した。反応は、オクタンの0.1MのAOT(登録商標)0.2ml
中にステアリン酸塩化物の二倍を超過するモル量で添加することにより開始され
る。そのステアリン酸塩化物は、Kabanov等、Molek Biolog
iya(ロシア国)、22:473〜484(Engl.edn.:382〜3
91 1998)に記載されているように,ステアリン酸(Reakhim,(
ロシア国)より購入可能)より得られる。その反応は25℃で一晩行われた。そ
の生成物は冷アセトンで3回沈殿させ、RPMI1640媒体中に溶解させ、0
.22μmフィルターで無菌的にろ過した(本実験において使用されているポリ
クローナル抗体はまた、神経膠線維酸性タンパク質と共に反応させた)。
クタン中のAOT(登録商標)の転換されたミセルの系で、Bolton−Hu
nter試薬で125Iでラベルした。125Iでラベルされたタンパク質の特異的な
放射性活性は、19〜21Ci/molの範囲であった。
び2.5%(w/v)の共重合体プルロニックL64を溶解した混合物中に、12 5 Iでラベルされた抗−α2GP抗体(1mCi/ml)を溶解することによって
作製された組成物を用いて、ウィスターラット(体重80g、8匹/グループ)
に腹腔内注射した。RPMI1640媒体に溶解した125Iでラベルされたポリ ペプチドを、同じ濃度で投与した。3日後、その動物を殺し、放射活性分析のた
めに組織サンプルを取り、Chekhonin等、FEBS Lett.,28
7,149〜152(1991)に記載の方法で生体内分布を分析した。放射活
性の分布は、液体シンチレーション係数器を用いて定量された。この実験は少な
くとも2回繰り返され、結果は誤差10%以下の再現性を得た。その結果、脳の
放射活性の特定の組織(±S.D.)中の放射活性に対する割合は、以下に示す
とおりである。
armacology,S.J.Cooper,Ed.,Vol.1(アカデミ
ックプレス、ロンドン、ニューヨーク、1981年)を参照]を行った。DBA
/2雄マウスのグループ(10匹/用量ポイント)(Kriukovo Vet
erinary Department of Russian Academ
y of Sciences(ロシア国)より得られる。体重20〜25g)に
、同様な特性の動き活性と共に、0.10LD95に相当する用量で試験製剤を
腹腔内注射した。濃度は、最高値0.1mlがそれぞれのマウスに注射されるよ
うに調製された。マウス可動性(セル内でのマウス移動の度合い)および毛づく
ろい特性(grooming characteristics)は、Rhem
aラボテクニックデバイスを用いて、30分のインターバルで15時間以上、そ
れぞれのグループについて記録された。この実験は3回繰り返された。
oper,Ed.,Vol.1(アカデミックプレス、ロンドン、ニューヨーク
、1981年)に記載の特異的な神経症状の発症によって伴う致死効果を測定し
た。DBA/2マウス(体重18〜19g)のグループ(10匹/用量ポイント
)に、試験製剤を腹腔内に注射した。濃度は、最高値0.5mlがそれぞれのマ
ウスに投与されるように調節した。特異的な致死作用の定量的評価において、致
死量(L.D.)は、10の濃度ポイントに基づいてプロビット方法を用いて算
出された。この実験は2回繰り返され、その結果は誤差10%以下で再現される
べきである。
1.00および1.50であり、結合値(combined value)(N
)が1.30である、ブロックプルロニックP85およびプルロニックL64の
1:1.5の混合物をRPMI1640媒体で希釈し、最終濃度を40℃で4.
0%にした。その混合物を37℃で30分インキュベーションし、次に0.22
μmフィルターでろ過滅菌した。RPMI1640媒体中のダウノルビシン20
0μgの等量溶液を加え、この混合物を37℃で30分間インキュベーションし
た。
体溶液を等量、37℃で混合した。得られた溶液およびRPMI1640中に溶
解した滅菌6mg/mlハロペリドール溶液を等量、37℃で混合した。
g/mlの濃度で使用されたことを除いて、これらの実験に用いた。
の動物が死なない最大用量である)をプロビット分析を用いて算出した。Cha
n and Hayes in Principles and Method
s of Toxicology,Hayes,A.W.,Raven Pre
ss,New York,1989,pp.169〜189を参照。プルロニッ
ク賦形剤中で投与された場合、ハロペリドールのLD95の値は、0.15mg/
kgと決定され、プルロニック賦形剤がない場合、ハロペリドールのLD95の値
は、75mg/kgと決定された。
量をDBA/2マウスに腹腔内注射した(実施例6)。これらの注射による行動
の結果(±S.D.)はKabanov 等、J.Controlled Re
lease,22:141(1992)の記載と同様に測定され、結果を下記に
示す。
基準に合わせた遊離ハロペリドールに比べて顕著に活性化している。 実施例8 特異的および非特異的標的分子 特異的な標的組成物を実施例6に記載の方法で調製した。抗GFAP抗体の最
終濃度は0.02mg/mlであり、その特異的な放射活性は20Ci/mol
であった。
で置き換えた以外は、同じ方法を用いて調製された。抗体の最終濃度は0.02
mg/mlであり、その特異的な放射活性は20Ci/molであった。
の生体内分布(±S.D.)を以下に示す。
体は、ニューロン特異的エノラーゼ(“抗NSE MAb”、Russian
Research Center(モスクワ、ロシア国)より入手可能)のy−
サブユニットに対するモノクローナル抗体であった。その抗体の最終濃度は0.
35mg/mlで、その特異的放射活性は18Ci/molであった。対照実験
として、実施例8に記載の非特異的マウス抗体中性物が使用された。
生体内分布(±S.D.)を以下に示す。
ン(シグマ(セントルイス、ミズーリ州)より入手可能)に結合させることによ
って調製した。その標的分子を、実施例6に記載の方法を用いてハロペリドール
組成物に結合させた。組成物中のインスリンの最終濃度は、0.4mg/mlで
あった。ハロペリドール組成物のLD95を、実施例7の方法を用いて3.0mg
/kgと決定した。
腔内注射した(それぞれの処理に対して6匹のマウス)。これらの注射による行
動は、Kabano等、J.Controlled Release,22:1
41(1992)に記載のように測定され、その結果を以下に示す。
標準化した遊離のハロペリドール量に比べて顕著に活性であった。
実施例6に記載の方法を用いてブロック共重合体ミセルに結合させた。調合物中
の抗NSE Fabの最終濃度は、2.1mg/mlであった。滅菌したRPM
I1640媒体中のスルピリド対照溶液を調製した。その調合物のLD95値は実
施例7に記載の方法で決定された。そのブロック共重合体製剤のLD95は12.
1mg/kg体重であり、その対照調合物は100mg/kg体重であった。 実施例12 トリフルオロペラジン組成物 ステアロイル塩化物で処理したトリフルオロペラジンおよび抗GFAP Fa
b抗体製剤を実施例6に記載の方法でブロック共重合体に結合させた。製剤中の
抗体の最終濃度は0.2mg/mlであった。RPMI1640媒体中のトリフ
ルオロペラジンの滅菌対照溶液を調製した。その製剤のLD95値は実施例7に記
載の用に決定された。そのブロック共重合体のLD95は、0.04mg/kg体
重であり、対照製剤では10mg/kg体重であった。
緩用量は、観察された行動としての神経弛緩効果を起こす最小用量として定義さ
れる(Kabanov等、FEBS Lett.258:343〜345,19
89を参照)。共重合体含有製剤のMNDは、0.02mg/kgであり、一方
で対照製剤では2mg/kgであった。LD95/MNDの割合は、共重合体製剤
で50,および対照製剤で5であった。
Inc.Costa Mesa,CA)に溶解し、最終濃度を1.0%とし、次
にその溶液をろ過で微生物または真菌類を除去して滅菌した。好ましくはプルロ
ニックP85溶液を滅菌薬剤溶液で適宜希釈して、下記の細胞培養実験に使用し
た。
およびそれらから誘導されたSKVLB細胞(以降、“SK耐性細胞”という)
を用いてなされた。両方の細胞系はリング博士(Dr.V.Ling、トロント
大学)により提供された。SK耐性細胞系は、ビンブラスチン存在下での長期間
の培養によりSK細胞系から誘導された多剤耐性細胞系である。
5溶液で調製した。細胞は、これらの実験に使用するために、等量の細胞縣濁液
(2000〜3000細胞)を96ウェルマイクロリッタープレート(コースタ
ー、ケンブリッジ、マサチューセッツ州)のウェルにプレーティングし、2日間
培養することによって調製された。全細胞培養は、37℃、5%二酸化炭素雰囲
気下でなされた。その後、新鮮な培地(10%ウシ胎児血清を添加したRPMI
1630培地)をプレート当たり10μl添加した。遊離抗癌剤または共重合体
と抗癌剤の希釈液をウェルに100μl添加した。細胞は、遊離またはミセル状
の薬剤に2時間晒された。このインキュベーションの後、その細胞を新鮮培地で
3回洗浄した。次にその細胞を新鮮培地でさらに4日間培養した。
れはミトコンドリア酵素の活性を測定するものである(Scudiero等、C
ancer Res.,48:4827(1988)を参照)。ウェル当たり5
0μlの、1.54mg/mlフェナジンメトサルフェート(シグマ)のPBS
溶を5μl/mlで含む、PRMI1640の滅菌1mg/mlXTT(2,3
−ビス[2メトキシ−4−ニトロ−5−スルフォフェニル]−2H−テトラゾリ
ウム−5カルボキシアニリド inner salt、シグマ、セントルイス、
ミズーリ州)溶液を、細胞に添加した。その細胞を16時間インキュベーション
し、各ウェルの吸光度を450nmで測定した。任意の測定値(3つの測定値の
平均)に対するSEMを10%の値で測定した。IC50値(すなわち50%阻害
が達成された濃度)を、生存細胞の数(すなわちミトコンドリア酵素の活性)と
その細胞に適用された薬剤の濃度をプロットしたグラフから外挿することによっ
て決定した。SK耐性細胞の結果は以下に示すとおりである。
は、ドキソルビシン耐性MCF7細胞(MCF ADR細胞、実施例21でさら
に記載される)をSK細胞の代わりに用いた。第二に、多様なドキソルビシン濃
度に加えて、多様な共重合体濃度も用いられた。多様な濃度のプルロニックL6
1の存在下で維持された培養における、ドキソルビシン濃度の変化に伴う阻害の
割合は、図1Aに示されている。系1は遊離ドキソルビシン;系2は0.61×
10-6MプルロニックL61存在中のドキソルビシン;系3は0.3×10-5M
プルロニックL61存在中のドキソルビシン;系4は0.16×10-4Mプルロ
ニックL61存在中のドキソルビシン;系5は0.8×10-4MプルロニックL
61存在中のドキソルビシン;系6は0.4×10-3MプルロニックL61存在
中のドキソルビシン;および系7は0.4×10-1MプルロニックL61存在中
のドキソルビシンである。図1Bにおいて、これらのデータはプルロニックL6
1の指定された濃度の存在下で、細胞に適用されたドキソルビシンに対するIC 50 値を示した図のように統合されている。
よび600mgのプルロニックL64を50mlのRPMI1640に溶解した
溶液によって調製された。その混合物を37℃で30分インキュベーションし、
次に0.22gmフィルターでろ過することで滅菌した。そのろ過溶液を、10
0mgの滅菌凍結乾燥ハロペリドール粉末を50mlのRPMIに溶解した溶液
と混合し、37℃で30分間インキュベーションした。
または、凍結乾燥すれば室温、暗所で少なくとも1年保存することができる。
mlの塩化ナトリウム9%水溶液に溶解することによって調製された。この溶液
の半分に、400mgのプルロニックP85および600mgのプルロニックL
64を4℃で添加した。その混合物を37℃で30分インキュベーションし、次
に0.22μmフィルターでろ過することで滅菌した。100mgの滅菌凍結乾
燥ハロペリドール粉末および50mgのグルコースを別々に、残りのアスコルビ
ン酸ナトリウム−塩化ナトリウム溶液に溶解し、その二つの溶液を混合し、37
℃で30分間インキュベーションした。
、または、凍結乾燥すれば室温、暗所で少なくとも1年保存することができる。
を100mgの塩化ナトリウム9%水溶液に溶解することによって調製された。
この溶液の半分に、400mgのプルロニックP85および600mgのプルロ
ニックL64を4℃で添加した。その混合物を37℃で30分インキュベーショ
ンした。100mgの滅菌凍結乾燥ハロペリドール粉末および50mgのグルコ
ースを別々に、残りのアスコルビン酸ナトリウム−塩化ナトリウム溶液に溶解し
、その二つの溶液を混合し、37℃で30分間インキュベーションした。この混
合物を、0.22Amフィルターでろ過することで滅菌した。この組成物は、活
性を失うことなく室温で暗所に30日間保存することができ、または、凍結乾燥
すれば室温、暗所で少なくとも1年保存することができる。
mgのプルロニックL64を、アスコルビン酸ナトリウム1mg/mlおよび塩
化ナトリウム0.9g/mlを含む水溶液の50mlに溶解するよって調製され
た。この混合物を37℃で30分間インキュベーションした。アスコルビン酸ナ
トリウム1mg/mlおよび塩化ナトリウム0.9g/miを含む水溶液50m
l中に溶解した、100mgの滅菌凍結乾燥ハロペリドール粉末および50mg
のグルコースをこれに添加した。次にこの混合物を、37℃で30分間インキュ
ベーションした。この製剤100mlに、40mgの凍結乾燥された疎水性化さ
れた抗GFAP Fab粉末を溶解し、この溶液を37℃で30分間インキュベ
ーションし、次に0.22μmフィルターでろ過することで滅菌した。この組成
物は、活性を失うことなく室温で暗所に30日間保存することができ、または、
凍結乾燥すれば室温、暗所で少なくとも1年保存することができる。
を100mgの塩化ナトリウム9%水溶液に溶解することによって調製された。
この溶液に10mgのプルロニックL61を40℃で添加した。その混合物を3
7℃で30分間インキュベーションし、0.22μmフィルターでろ過すること
で滅菌した。10mgドキソルビシンと共にコンテナにパッケージングされた。
B/c雌マウスで試験した。それぞれの実験グループは、6匹のマウスを含む。
毎日観察した。LD50および最大耐量(“MTD”、すなわち処理された6匹が
等しく死なない用量である)をプロビット解析によって算出された(Chan
and Hayes in Principles and Methods
of Toxicology, Hayes,A.W.,ed.,Raven
Press,New York,1989,pp.169〜189を参照)。結
果を以下に示す。
したようにステアリン酸で修飾した。それらはまた、Kavanov等、J.C
ontrolled Release,22:141(1992)に記載された
ようにプルロニックP85に共有結合された。
kovo Department of Nursery of Russia
n Academy of Sciencesより得た雌スプラギーダウレィラ
ット(Sprague-Dawley rats)(280〜300g)のグル ープ(n=25)において、C6グリオーム細胞を脳内接種させた。接種より1
0,15,および25日後に、(a)10mg/kgの遊離ドキソルビシン、(
b)1%プルロニックP85中のドキソルビシン、(c)ステアリン酸塩化物で
修飾したAbを0.1mg/mlで含む10%プルロニックP85、および(d
)プルロニックP85十結合したAbを0.1Mg/mlで含む10%プルロニ
ックP85中のドキソルビシンを腹腔内注射した(量は、1ml/300g体重
)。対照は、等量の塩を用いて腹腔内注射することでなされた。臨床的観察を毎
日行った。はじめの2ヶ月は毎週、その後は毎月、動物の計量を行った。生存徴
候は、動物が死亡し、検死を死亡後5分以内に開始して確認する。生存中のデー
タは、腫瘍の発生および潜伏に対する薬剤の効果を評価するために分析された。
そのデータは処理グループ(T)および対照(C)の中間生存時間の割合として
表されている。検死のために全ての主要な臓器を保存し、そのまま固定した。そ
の尾(生存中の動物同定ための試験に使用された)を組織と共にホルマリンで保
存した。脳全体を除去し、異なる3点を切り出した。脊髄の3部位は頸部、胸部
および腰部の位置で収集された。組織部位はマイクロトームを用いて4〜6mm
厚さにカットされ、ヘマトキシリン−エオシンで染色された。脳の病理組織学的
試験は、(i)動物中の腫瘍の総数、および(ii)担癌動物の数、(iii)
病理組織学的分類および腫瘍の格付によって評価された。その実験の結果を以下
に示す。
瘍サイズおよび数に対して何の効果もなかった、(2)全ての3つのミセル状製
剤は、腫瘍サイズおよび数において顕著な減少がみられた、(3)最も顕著な効
果は、ミセル状ドキソルビシン+ステアロイル化抗体の場合において観察され、
この場合腫瘍は特に観察されなかった、ということが明らかになった。 実施例22 経口投与によるインスリン製剤のインビボ活性 マウスにおけるインスリンの過剰投与による低血糖症を、生物学的反応基準と
して使用した。薬剤活性は、投与中の時間経過に対する血糖値を分析することに
よって評価した。遊離インスリンの等張液(Ins)またはPOE−POPブロ
ック共重合体を調合したインスリンを、皮下または経口のいずれかで同じ用量を
Balb/cマウスに投与した。
経口で、体重20gあたり(5ml/kg)100μlの滅菌インスリンまたは
SP1−インスリン溶液を投与し、対照グループの動物には等張溶液を同量投与
した。0.02mg/mlのインスリンおよびSP1−インスリン注射は、27
.3μ/mlの活性を持つ。
サンプルを収集し、標準グルコースオキシダーゼ−パーオキサイド方法によって
血糖値を分析した。統計的な有意性は、ダンカン−クラマー(Duncan−K
ramer)の複数範囲のテキストによって分析された。
約15%に達するほどの、可逆的な血糖値降下をもたらし、次に約6時間後、正
常状態に戻る。皮下に投与されたSP1−インスリン製剤は、インスリンとして
ほぼ同様の変化を起こす(データは示さず)。薬剤の経口投与の比較によって、
SP1−インスリンは、薬剤を皮下投与されたのと同様の薬物動態パターンで、
血糖値の顕著な減少(正常状態の約28%)をもたらすことを示し、一方で同じ
方法および同じ用量で投与されたインスリンはわずかな変化しか生じなかった。
、経口投与中の活性を実質的に増加させることが示され、これは経口投与された
SP1−インスリンの生物学的利用可能性は、皮下注射された遊離インスリンに
匹敵することが示唆されている。
ポリ(オキシプロピレン)のブロック共重合体を、最終濃度が4℃で2.0%に
なるようにRPMI1640媒体で希釈した。その混合物を37℃で30分イン
キュベーションし、次に0.22μmフィルターでろ過滅菌した。ヒト組み換え
インターフェロンα2のRPMI1640媒体の滅菌溶液の等量を添加し、この 混合物を37℃で30分間インキュベーションした(製剤A) B.製剤A、および、Jurkat細胞に関するRPMI1640媒体中の非
修飾ヒト組み換えインターフェロンα2の溶液(製剤B)の抗増殖活性を、細胞 成長の指標における減少によって(初期の細胞数に対する、製剤Aまたは製剤B
で24時間インキュベーションした細胞数の割合)、フローサイトメトリーを用
いて測定した。結果を以下に示す。
ンα2をポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキシプロピレン)のブロック共重合 体のミセル(N=1.0)に結合した。非修飾ヒト組み換えインターフェロンα 2 のRPMI1640溶液(製剤B)を対照として用いた。製剤Aおよび製剤B のインターフェロンα2の濃度はそれぞれ1×10-13Mおよび1×10-10Mで あった(実施例23で示したデータに従って、製剤Aおよび製剤Bのインターフ
ェロンα2の濃度は、Jurkat細胞に同じ抗増殖効果を起こさせる)。
のフローサイトメトリー解析によって決定された。結果を以下に示す。
物のブロック共重合体(プルロニックP85およびL64)は、(オキシエチレ
ン)ブロックに対する(オキシプロピレン)の個別の割合(n)が、それぞれ1
.00および1.50であり、1.30の結合値(N)を持ち、これをRPMI
1640媒体で最終濃度が4℃で2.0%になるように希釈した。好ましくは混
合物を37℃で30分インキュベーションし、次に0.22μmのフィルターで
ろ過滅菌した(製剤A)。 B.0.1Mホウ酸塩緩衝液(pH8〜5)中の2mg/ml天然ヒトインター
フェロンα2 50μlを、オクタン中の0.1M AOT(登録商標)の2m lに溶解した。オクタン中の0.1M AOT(登録商標)の100倍モル量超
(インターフェロンα2に比べて)の塩化ステアロイルを得られたミセル系に添 加した。その反応混合物を25度で一晩インキュベーションした。ステアロイル
化サイトカインを冷アセトンで3回沈殿させ、RPMI1640媒体に溶解し、
0.22μmフィルターでろ過滅菌した(製剤B)。
例24で記載したようにN=1.30(製剤A)であった(製剤C)。
のウイルスで感染させる24時間前に細胞に添加した。抗ウイルス効果をウイル
ス感染24時間後に測定した。製剤CおよびDのウイルス力価は、それぞれ3×
109および2×105と測定された。
ように塩化ステアロイルで修飾した。修飾されていない天然のインターフェロン
−α(製剤B)を対照に用いた。
内炎ウイルスの細胞変性作用の抑制によって評価した。製剤AおよびBを、致死
量の100倍のウイルスで感染させる24時間前に細胞に添加した。抗ウイルス
効果をウイルス感染24時間後に測定した。製剤AおよびBのウイルス力価は、
それぞれ2×108および1×104と測定された。
した。最後に、0.1Mホウ酸緩衝液(pH8.5)中の2mg/mlインター
フェロン−α溶液50μlを、オクタンの0.1M AOT(登録商標)2ml
に溶解させた。オクタン0.1M AOT(登録商標)中で前もって過ヨウ素酸
ナトリウムによって酸化したインターフェロン−α2の50倍以上のモル量のホ スファチジルイノシトール、および100倍以上のモル量の水素化ホウ素ナトリ
ウムを、得られたミセル系に添加した。その反応混合物を25℃で一晩インキュ
ベーションした。修飾されたサイトカインは、冷アセトンで3回沈殿させ、RP
MI1640媒体中に溶解させ、0.22μmフィルターでろ過滅菌した(製剤
A)。修飾されていない天然のインターフェロン−α(製剤B)を対照として用
いた。。
内炎ウイルスの細胞変性作用の抑制によって評価した。製剤AおよびBを、致死
量の100倍のウイルスで感染させる24時間前に細胞に添加した。抗ウイルス
効果をウイルス感染24時間後に測定した。製剤AおよびBのウイルス力価は、
それぞれ5×107および1×104と測定された。
シプロピレン)ブロック共重合体に結合させた(製剤A)。修飾されていないB
を対照として用いた。
キー病ウイルスの細胞変性作用の抑制によって評価した。製剤AおよびBを、致
死量の100倍のウイルスで感染させる24時間前に細胞に添加した。抗ウイル
ス効果をウイルス感染24時間後に測定した。製剤AおよびBのウイルス力価は
、それぞれ1×1010および2×105と測定された。
記載したN=1.00のポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキシプロピレン)ブ
ロック共重合体(プルロニックL85)に結合させた(製剤A)。修飾されてい
ないTNFα(製剤B)を対照として用いた。
を含む、N=1.00のポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキシプロピレン)ブ
ロック共重合体(プルロニックL85)に結合させた。最後に、10μgのIL
−2を、0.1Mホウ酸緩衝液(pH8.5)中の50倍以上のモル量のシアノ
ボロハイドライド存在下で、50倍以上のモル量のブロック共重合体と共に、室
温で4時間インキュベーションした。その結合物をバイオゲルP−4(Biog
el P−4)でゲルろ過で精製し、次に実施例23(製剤A)のN=1.00
のポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキシプロピレン)ブロック共重合体(プル
ロニックP85)のミセルに結合させた。修飾されていないIL−2を対照とし
て用いた(製剤B)。
munol.,120,2027(1978)によって記載されているIL−2
依存性CTLL2細胞系を用いて測定された。そのIL−2活性は、製剤Aで3
6×106ユニット/μgであり、製剤Bで5×106ユニット/μgであった。
シプロピレン)ブロック共重合体に結合させた。修飾されていない天然のインタ
ーフェロン−α2を対照として用いた(製剤B)。
インフルエンザウイルスH/Chili/1/83(H1N1)の致死量の10
倍を、鼻腔内に注射した。動物の生存率を投与から30日間観察した。30日目
に、対照グループの生存率は0%であり、製剤A処理されたグループは〜75%
であり、製剤Bで処理されたグループは〜12%であった。
シプロピレン)ブロック共重合体に結合させた。修飾されていない天然のインタ
ーフェロン−α(製剤B)を対照として用いた。
hite piglet)のグループに、オーエスキー病ウイルス(有毒系の“
オースキー(Arsky)”)のLD50の1000倍量を脳内注射した。製剤A
およびBを3回筋肉中に投与した;24時間前、同時にまたは24時間後に1匹
への1回の注射あたり0.01mg、0.1mgおよび1.0mgの用量。生存
率およびオーエスキー病の発症を60日間観察した。対照実験において感染処理
されていない同じグループが観察された。その結果を以下に示す。
四肢の麻痺を含む症状である。その病気を感染させた動物のパーセンテージを示
す。
を接種されていない4月齢の子豚(11匹/グループ)のグループに、オーエス
キー病ウイルス(有毒系の“オースキー(Arsky)”)のLD50の1000
0倍量を脳内注射した。製剤AおよびBを病状の重篤段階で3回筋肉中に投与し
た:1匹への1回の注射当たり0.01mg、0.1mgおよび1.0mgの用
量で注射した後、6,8,10日後。生存率およびオーエスキー病の発症を60
日間観察した。対照実験において感染処理されていない同じグループが観察され
た。その結果を以下に示す。
重合体の溶液状態 ポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキシプロピレン)ブロック共重合体を、1
0μM、pH7.4のリン酸塩緩衝液(PBS)またはウシ血清アルブミン(B
SA)の2.5%溶液中に、下記に示す濃度で溶解させた。その混合物を22.
5℃または37℃で1時間インキュベーションした。その後、これらの系の中で
形成された凝集体の有効直径を、Kabanov等、Macromolecul
es 28,2303〜2314(1995)によって記載されたquasie
lastic光散乱法を用いて測定された。結果を以下に示す。
以上である疎水性ポリ(エチレンオキサイド)−ポリ(プロピレンオキサイド)
ブロック共重合体は、生理学的な温度で水溶液中枢神経系で凝集する傾向が認め
られ、(2)これらの共重合体の凝集および相分離は、血清タンパク質の存在下
で顕著に増強される、ということが示唆された。
効果 実施例34と同じ生成物であるが、ただし単一の共重合体に対して二つの異な
るポリ(エチレンオキサイド)−ポリ(プロピレンオキサイド)ブロック共重合
体の混合物で置き換えた。その結果を以下に示す。
50%(w/v)以上の親水性ポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキシプロピレ
ン)ブロック共重合体は、プロピレンオキサイドの含有率が少なくとも50%(
w/v)の疎水性親水性ポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキシプロピレン)ブ
ロック共重合体の凝集を防ぐ、(2)血清タンパク質の存在下で、エチレンオキ
サイドの含有率が50%(w/v)以上の親水性ポリ(オキシエチレン)−ポリ
(オキシプロピレン)ブロック共重合体は、プロピレンオキサイドの含有率が少
なくとも50%(w/v)の疎水性親水性ポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキ
シプロピレン)ブロック共重合体の凝集を防ぐ、ということが示唆された。 実施例36 ダウノルビシン蓄積のカイネティクス SK細胞およびSK耐性細胞におけるダウノルビシン蓄積のカイネティクスは
、10mg/mlのダウノルビシンで処理した細胞の、細胞内に蓄積されたダウ
ノルビシンの蛍光を測定することにより測定された(λex=471nm、λem=
556nm)。SK耐性細胞における薬剤蓄積のデータは、図2に示されており
(系1:遊離薬剤、系2:ミセル状);SK細胞のデータもまた、図2に示され
ている(系3:遊離薬剤、系4:ミセル状)。
tov Institute of Atomic Energy(モスクワ、
ロシア国)より得た。体重20gあたり100μlの放射活性共重合体の1%w
/v等張溶液を、(a)BALB/cマウス(Kriukovo Veteri
nary Dept.of Russian Acad.Medical Sc
iences、モスクワ、ロシア国)および(b)3×106SP2/0dnrのマ
ウスミエローマ細胞を6ヶ月前に皮下注射されたBALB/cマウスに、静脈注
射した。様々な時間における放射活性共重合体注射後の、リマー生体内分布を、
様々な時間ポイントで処理マウスを殺し、下記の表に示された組織の切り出し、
液体シンチレーションカウンティングにより放射活性分布を定量することにより
測定された。液体シンチレーションカウンティング用に組織を調製するために、
1mlの組織可溶化剤(Serva Chemicals,ドイツ国より入手可
能)中に置き、冷やしながらホモジナイズした。そのホモジネートを室温で14
時間インキュベーションし、50μlの」30%過酸化水素水で漂白し、室温で
一晩インキュベーションした。
成物はポリマー投与から24時間まで観察されなかった、および(2)マウスか
らのポリマーの完全なクリアランスは投与から250〜300時間で生じた、と
いうことがわかった。
イントにおけるマウス血液中でみられた放射活性量を図3に示す。ただし、それ
ぞれの対における第1のバーは静脈注射されたポリマーであり、第2のバーは経
口投与されたポリマーである。
)がそれぞれ1.00および1.50であり、かつ結合値(N)が1.30であ
るプルロニックP85およびプルロニックL64の1:1.5の混合物を、4℃
での最終濃度が2.0%になるようにRPMI1640媒体で希釈した。その混
合物を37℃で30分インキュベーションし、次に0.22μmフィルターでろ
過滅菌した。RPMI1640媒体中の200μgのダウノルビシン溶液の等量
を加え、この混合物を37℃30分インキュベーションした。
ウノルビシンを含む相等しい製剤の両方について測定した。その結果を以下に示
す。
および(ii)正常なヒト単核細胞における細胞毒性のために評価した。その結
果を以下に示す。
けるIC50値を、実施例39のダウノルビシン組成物において測定され、遊離ダ
ウノルビシンの同様な組成物と比較した。測定は、細胞の薬剤接触の指示された
インターバルにおいてなされた。その結果を以下に示す。
物に結合させた。この製剤のSK細胞に対するIC50は、0.121μg/ml
と決定され、SK耐性細胞に対するIC50は0.0012μg/mlと決定され
た。遊離ビンブラスチンのIC50値は、SK細胞に対して0.095μg/ml
、SK耐性細胞に対して0.615μg/mlと決定された。
合物に結合させた。この製剤のSK細胞に対するIC50は、0.265μg/m
lと決定され、SK耐性細胞に対するIC50は0.005μg/mlと決定され
た。遊離マイトマイシンCのSK細胞に対するIC50値は、0.320μg/m
l、SK耐性細胞に対して1.120μg/mlと決定された。
合物に結合させた。この製剤のSK細胞に対するIC50は、0.880μg/m
lと決定され、SK耐性細胞に対するIC50は0.0175μg/mlと決定さ
れた。遊離メトトレキセートのSK細胞に対するIC50値は、1.090μg/
ml、SK耐性細胞に対して1.340μg/mlと決定された。
結合させた。この製剤のSK細胞に対するIC50は、0.720μg/mlと決
定され、SK耐性“SKVLB”細胞に対するIC50は0.045μg/mlと
決定された。遊離コルヒチンのSK細胞に対するIC50値は、0.950μg/
ml、SK耐性細胞に対して7.450μg/mlと決定された。
物に結合させた。この製剤のSKOV3細胞に対するIC50は、0.600μg
/mlと決定され、SKOV3耐性細胞に対するIC50は0.0068μg/m
lと決定された。遊離ダウノルビシンのSKOV3細胞に対するIC50値は、0
.620μg/ml、SKOV3耐性細胞に対して5.850μg/mlと決定
された。
でインキュベーションした、ドキソルビシン耐性MCF7細胞の阻害を示したも
のである。
−耐性細胞またはSK細胞における、ドキソルビシン蓄積のカイネティクスを示
したものである。
Claims (21)
- 【請求項1】 ポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキシプロピレン)ブロッ
ク共重合体、および (a)少なくとも一つのタンパク質、ペプチドまたはその誘導体、 (b)膜タンパク質により、少ない細胞輸送能、少ない組織への透過性能、また
は、生物学的バリアーを通過する少ない透過性能を持つ、少なくとも一つの生物
学的に活性な薬剤またはその誘導体 の少なくとも一つを含み、 該ポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキシプロピレン)ブロック共重合体の疎水
性率は少なくとも約50%である、生物学的に活性な薬剤の運搬用組成物。 - 【請求項2】 前記ブロック共重合体は、式: 【化1】 【化2】 (式中、x,y,z,i,およびjは約2〜約800の値であり、R1、R2対の
それぞれは、一つは水素原子および他方はメチル基である) で示される、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項3】 生物学的に活性な薬剤またはその誘導体、および、式: 【化3】 【化4】 (式中、R1、R2対はそれぞれ、一つは水素原子および他方はメチル基である)
で示されるポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキシプロピレン)ブロック共重合
体を含む、生物学的に活性な薬剤またはその誘導体の運搬用組成物。 - 【請求項4】 生物学的に活性な薬剤またはその誘導体、および式: 【化5】 (式中、x、yおよびzは約2〜約800である) で示されるポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキシプロピレン)ブロック共重合
体を含む、生物学的に活性な薬剤またはその誘導体の運搬用組成物。 - 【請求項5】 エチレン(オキサイド)含量が50%以下である少なくとも
一つのブロック共重合体、およびエチレン(オキサイド)含量が50%以上であ
る少なくとも一つのブロック共重合体、ならびに生物学的に活性な薬剤を含む組
成物。 - 【請求項6】 該エチレン(オキサイド)含量が50%以下であるブロック
共重合体の、該エチレン(オキサイド)含量が50%以上であるブロック共重合
体に対する質量による割合が1:2である、請求項5に記載の組成物。 - 【請求項7】 該エチレン(オキサイド)含量が50%以下であるブロック
共重合体の、該エチレン(オキサイド)含量が50%以上であるブロック共重合
体に対する質量による割合が1:5である、請求項5に記載の組成物。 - 【請求項8】 該タンパク質、ペプチドまたはその誘導体は、免疫調節薬、
サイトカイン、ホルモン、酵素、組織プラスミノーゲン活性化因子、凝集因子、
コロニー形成刺激因子およびエリスロポイエチンを含む群より選択される、請求
項1に記載の組成物。 - 【請求項9】 該ホルモンはヒト成長ホルモンである、請求項8に記載の組
成物。 - 【請求項10】 該ホルモンはインスリンである、請求項9に記載の組成物
。 - 【請求項11】 該タンパク質、ペプチドまたはその誘導体は、神経ペプチ
ド、またはその誘導体である、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項12】 該タンパク質、ペプチドまたはその誘導体は、組み換え可
溶性受容体およびモノクローナル抗体を含む群より選択される、請求項1に記載
の組成物。 - 【請求項13】 請求項1に記載の組成物の有効量を、前記ほ乳類に投与す
ることを含む治療方法。 - 【請求項14】 前記ブロック共重合体は、式: 【化6】 【化7】 (式中、x,y,z,i,およびjは約2〜約800の値であり、R1、R2対の
それぞれは、一つは水素原子および他方はメチル基である) で示される、請求項13に記載の方法。 - 【請求項15】 前記ブロック共重合体は、式 【化8】 (式中、R1およびR2対はそれぞれ、一つは水素原子および他方はメチル基であ
る) で示され、前記ブロック共重合体のエチレン(オキサイド)含量は50%以下で
ある、請求項13に記載の方法。 - 【請求項16】 エチレン(オキサイド)含量が50%以下である少なくと
も一つのブロック共重合体、およびエチレン(オキサイド)含量が50%以上で
ある少なくとも一つのブロック共重合体を含む、請求項13に記載の方法。 - 【請求項17】 該タンパク質、ペプチドまたはその誘導体は、免疫調節薬
、サイトカイン、ホルモン、酵素、組織プラスミノーゲン活性化因子、凝集因子
、コロニー形成刺激因子およびエリスロポイエチンからなる群より選択される、
請求項13に記載の方法。 - 【請求項18】 該ホルモンはヒト成長ホルモンである、請求項17に記載
の方法。 - 【請求項19】 該ホルモンはインスリンである、請求項18に記載の方法
。 - 【請求項20】 該タンパク質、ペプチドまたはその誘導体は、神経ペプチ
ド、またはその誘導体である、請求項13に記載の方法。 - 【請求項21】 該タンパク質、ペプチドまたはその誘導体は、組み換え可
溶性受容体およびモノクローナル抗体からなる群より選択される、請求項13に
記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/019,648 | 1998-02-06 | ||
US09/019,648 US6277410B1 (en) | 1992-10-08 | 1998-02-06 | Copolymer compositions for oral delivery |
PCT/US1999/002538 WO1999039731A1 (en) | 1998-02-06 | 1999-02-05 | Copolymer compositions for oral delivery |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002502825A true JP2002502825A (ja) | 2002-01-29 |
JP2002502825A5 JP2002502825A5 (ja) | 2010-02-04 |
JP4685237B2 JP4685237B2 (ja) | 2011-05-18 |
Family
ID=21794304
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000530228A Expired - Fee Related JP4685237B2 (ja) | 1998-02-06 | 1999-02-05 | 経口運搬用共重合体組成物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6277410B1 (ja) |
EP (1) | EP1053010B1 (ja) |
JP (1) | JP4685237B2 (ja) |
AT (1) | ATE426397T1 (ja) |
AU (1) | AU2496199A (ja) |
CA (1) | CA2319057C (ja) |
DE (1) | DE69940635D1 (ja) |
WO (1) | WO1999039731A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009527505A (ja) * | 2006-02-22 | 2009-07-30 | スプラテック ファーマ インク | 抗癌用途のためのドキソルビシン製剤 |
JP2015513311A (ja) * | 2011-12-13 | 2015-05-07 | エヴェロン バイオサイエンシーズ, インク.Everon Biosciences, Inc. | ラパマイシン組成物 |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6093391A (en) * | 1992-10-08 | 2000-07-25 | Supratek Pharma, Inc. | Peptide copolymer compositions |
US6277410B1 (en) | 1992-10-08 | 2001-08-21 | Supratek Pharma Inc. | Copolymer compositions for oral delivery |
US6153193A (en) * | 1993-04-28 | 2000-11-28 | Supratek Pharma Inc. | Compositions for targeting biological agents |
US6353055B1 (en) | 1994-11-18 | 2002-03-05 | Supratek Pharma Inc. | Polynucleotide compositions |
EP1563850A3 (en) * | 2000-02-23 | 2008-02-20 | Pfizer Products Inc. | Method of increasing the bioavailability and tissue penetration of azithromycin |
IL141438A0 (en) * | 2000-02-23 | 2002-03-10 | Pfizer Prod Inc | Method of increasing the bioavailability and tissue penetration of azithromycin |
US7256180B2 (en) | 2000-04-28 | 2007-08-14 | Supratek Pharma Inc. | Compositions and methods for inducing activation of dendritic cells |
CA2407700A1 (en) * | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Alexander V. Kabanov | Compositions and methods for inducing activation of dendritic cells |
ATE401095T1 (de) * | 2000-05-26 | 2008-08-15 | Frohwitter Bernhard | Mittel zum erhalten und/oder korrigieren der blutglukosekonzentration |
WO2002076439A2 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-03 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compounds capable of modulating the activity of multidrug transporters and therapeutic use of the same |
GB0131112D0 (en) * | 2001-12-31 | 2002-02-13 | Univ London Pharmacy | Block copolymers |
US20040220283A1 (en) * | 2002-07-29 | 2004-11-04 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Aqueous 2,6-diisopropylphenol pharmaceutical compositions |
US7550155B2 (en) * | 2002-07-29 | 2009-06-23 | Transform Pharmaceuticals Inc. | Aqueous pharmaceutical compositions of 2,6-diisopropylphenol (propofol) and their uses |
BR0313060A (pt) * | 2002-07-29 | 2005-06-28 | Transform Pharmaceuticals Inc | Composições farmacêuticas aquosas de 2,6-diisopropilfenol |
EP1551876B1 (en) | 2002-10-16 | 2011-03-16 | Purdue Pharma L.P. | Antibodies that bind cell-associated ca 125/0722p and methods of use thereof |
US7422875B2 (en) * | 2004-07-20 | 2008-09-09 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Compositions and methods for increasing protein production |
US8017151B2 (en) * | 2004-09-07 | 2011-09-13 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska By And Behalf Of The University Of Nebraska Medical Center | Amphiphilic polymer-protein conjugates and methods of use thereof |
US8168222B2 (en) * | 2004-09-07 | 2012-05-01 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Amphiphilic polymer-protein conjugates and methods of use thereof |
WO2006099175A2 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-21 | Euro-Celtique S.A. | Compositions comprising an anti-ca125 antibody and a cytotoxic compound and their use for the treatment of cancer |
JP2009523130A (ja) * | 2006-01-10 | 2009-06-18 | イノバフォーム テクノロジーズ エルエルシー | 殺虫剤伝達システム |
RU2409363C9 (ru) | 2009-09-18 | 2013-12-10 | Всеволод Иванович Киселев | Фармацевтические композиции для пероральной доставки дииндолилметана (dim) и способы применения этих композиций |
US8946301B2 (en) | 2011-11-29 | 2015-02-03 | Als Therapy Development Institute | Targeting of T-lymphocytes to treat amyotrophic lateral sclerosis |
WO2023220641A2 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and uses related to t cell therapy and production of same |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6270319A (ja) * | 1985-07-30 | 1987-03-31 | インタ−ナシヨナル・ミネラルズ・アンド・ケミカル・コ−ポレイシヨン | 成長促進ホルモンの安定化 |
WO1996040056A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Supratek Pharma Inc. | Polyether block copolymer micellar compositions for targeting biological agents |
WO1997029767A1 (en) * | 1996-02-12 | 1997-08-21 | Csl Limited | Stabilised growth hormone formulation and method of preparation thereof |
JPH09315997A (ja) * | 1996-03-28 | 1997-12-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放性製剤およびその製造法 |
Family Cites Families (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4027013A (en) | 1976-01-22 | 1977-05-31 | William L. Wilson | Clottable fibrinogen free factor VIII and albumin product and process |
US4188373A (en) | 1976-02-26 | 1980-02-12 | Cooper Laboratories, Inc. | Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes |
US4106474A (en) | 1977-03-17 | 1978-08-15 | Modine Manufacturing Company | Heat conserving space heater |
US4865835A (en) | 1982-06-02 | 1989-09-12 | Begent Richard H J | Diagnosis and treatment of tumors |
US4609546A (en) | 1982-06-24 | 1986-09-02 | Japan Chemical Research Co., Ltd. | Long-acting composition |
CA1224148A (en) * | 1983-05-16 | 1987-07-14 | John L. Haslam | Drug delivery system utilizing thermosetting gels |
US4474752A (en) | 1983-05-16 | 1984-10-02 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery system utilizing thermosetting gels |
US4485457A (en) | 1983-05-31 | 1984-11-27 | Cbs Inc. | Memory system including RAM and page switchable ROM |
US4772466A (en) | 1983-08-22 | 1988-09-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Vaccines comprising polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymer based adjuvants |
US4957735A (en) | 1984-06-12 | 1990-09-18 | The University Of Tennessee Research Corporation | Target-sensitive immunoliposomes- preparation and characterization |
JPS61103836A (ja) | 1984-10-24 | 1986-05-22 | Green Cross Corp:The | フイブロネクチン製剤 |
US5234683A (en) | 1985-06-18 | 1993-08-10 | Emory University | Method of stimulating the immune system |
US5466445A (en) | 1985-06-18 | 1995-11-14 | Emory University | Methods for reducing salmonella in chickens |
US5114708A (en) | 1985-06-18 | 1992-05-19 | Emory University | Method for stimulating growth in animals |
IE59233B1 (en) * | 1985-06-18 | 1994-01-26 | Univ Emory | Use of biologically active copolymers for the manufacture of a medicament for stimulating the growth of an animal |
US5494660A (en) | 1985-06-18 | 1996-02-27 | Emory University | Method for inhibiting microbial binding to surfaces |
US5183687A (en) | 1985-06-18 | 1993-02-02 | Emory University | Method of treating poultry for coccidiosis |
US5017370A (en) | 1986-05-15 | 1991-05-21 | Emory University | Improved method of performing angioplasty procedures |
US5047236A (en) | 1986-05-15 | 1991-09-10 | Emory University | Method of treating stroke |
US4873083A (en) | 1986-05-15 | 1989-10-10 | Emory University | Fibrinolytic composition |
US5071649A (en) | 1986-05-15 | 1991-12-10 | Emory University | Method of preventing blockage in catheters |
US5028599A (en) | 1986-05-15 | 1991-07-02 | Emory University | Method of treating mycardial damage |
US5250294A (en) | 1986-05-15 | 1993-10-05 | Emory University | Improved perfusion medium for transplantation of organs |
US4937070A (en) | 1986-05-15 | 1990-06-26 | Emory University | Methods and compositions for treatment of pathological hydrophobic interactions in biological fluids |
US5041288A (en) | 1986-05-15 | 1991-08-20 | Emory University | Method of treating tissue damaged by reperfusion injury |
US5032394A (en) | 1986-05-15 | 1991-07-16 | Emory University | Method of treating burns |
US5152979A (en) | 1986-05-15 | 1992-10-06 | Emory University | Method for treating vascular obstructions caused by abnormal cells |
US5064643A (en) | 1986-05-15 | 1991-11-12 | Emory University | Method for treating sickle cell disease |
US4801452A (en) | 1986-05-15 | 1989-01-31 | Hunter Robert L | Fibrinolytic composition |
US5198211A (en) | 1986-05-15 | 1993-03-30 | Emory University | Method of treating myocardial damage |
US5182106A (en) | 1986-05-15 | 1993-01-26 | Emory University | Method for treating hypothermia |
US5648071A (en) * | 1986-05-15 | 1997-07-15 | Emory University | Method of treating tumors |
US5240702A (en) | 1986-05-15 | 1993-08-31 | Emory University | Method of treating stroke |
US4837014A (en) | 1986-05-15 | 1989-06-06 | Emory University | An improved method of treating sickle cell anemia |
US5240701A (en) | 1986-05-15 | 1993-08-31 | Emory University | Method of performing angioplasty procedures |
US4879109A (en) | 1986-05-15 | 1989-11-07 | Emory University | Method for treating burns |
US5039520A (en) | 1986-05-15 | 1991-08-13 | Emory University | Plasma extender |
US5089260A (en) | 1986-05-15 | 1992-02-18 | Emory University | Method of treating ischemic tissue |
US5030448A (en) | 1986-05-15 | 1991-07-09 | Emory University | Method of delivering drugs to damaged or diseased tissue |
US4997644A (en) | 1986-05-15 | 1991-03-05 | Emory University | Method of treating adult respiratory distress syndrome |
US5080894A (en) | 1986-05-15 | 1992-01-14 | Emory University | Method and composition for reducing tissue damage |
US4897263A (en) | 1986-05-15 | 1990-01-30 | Emory University | Methods and compositions for treatment of pathological hydrophobic interactions in biological fluids |
US5078995A (en) | 1986-05-15 | 1992-01-07 | Emory University | Fibrionolytic composition |
US4882168A (en) | 1986-09-05 | 1989-11-21 | American Cyanamid Company | Polyesters containing alkylene oxide blocks as drug delivery systems |
DE3750176T2 (de) * | 1986-09-22 | 1994-10-13 | Emory University, Atlanta, Ga. | Impfstoff und verfahren zur herstellung. |
US5554372A (en) * | 1986-09-22 | 1996-09-10 | Emory University | Methods and vaccines comprising surface-active copolymers |
US5674911A (en) * | 1987-02-20 | 1997-10-07 | Cytrx Corporation | Antiinfective polyoxypropylene/polyoxyethylene copolymers and methods of use |
ATE82129T1 (de) * | 1987-02-20 | 1992-11-15 | Univ Emory | Antiinfektioese verbindungen und verfahren zur verwendung. |
US5567859A (en) * | 1991-03-19 | 1996-10-22 | Cytrx Corporation | Polyoxypropylene/polyoxyethylene copolymers with improved biological activity |
DE3852036T2 (de) | 1987-07-27 | 1995-03-09 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organization, Campbell | Rezeptormembranen. |
US4853228A (en) | 1987-07-28 | 1989-08-01 | Micro-Pak, Inc. | Method of manufacturing unilamellar lipid vesicles |
EP0526578A4 (en) * | 1990-04-26 | 1993-09-22 | Cytrx Corporation | Composition and method for topical treatment of damaged or diseased tissue |
NZ238731A (en) * | 1990-06-27 | 1996-02-27 | Univ Emory | Vaccine adjuvant compositions comprising ethyleneoxy-propyleneoxy-ethyleneoxy block copolymer or a non-toxic lipopolysaccharide |
US5399363A (en) * | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
AU662146B2 (en) * | 1991-03-19 | 1995-08-24 | Cytrx Corporation | Polyoxypropylene/polyoxyethylene copolymers with improved biological activity |
US5696298A (en) * | 1991-03-19 | 1997-12-09 | Cytrx Corporation | Polyoxypropylene/polyoxyethylene copolymers with improved biological activity |
US5622649A (en) | 1991-06-27 | 1997-04-22 | Emory University | Multiple emulsions and methods of preparation |
AU2699892A (en) | 1991-10-04 | 1993-05-03 | Gs Biochem Ab | Particles, method of preparing said particles and uses thereof |
US5681812A (en) * | 1991-12-10 | 1997-10-28 | Rush Presbyterian-St. Luke's Medical Center | Methods and compositions for reducing multidrug resistance |
US5470568A (en) | 1992-02-13 | 1995-11-28 | Arch Development Corporation | Methods and compositions of a polymer (poloxamer) for cell repair |
US5573934A (en) | 1992-04-20 | 1996-11-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Gels for encapsulation of biological materials |
KR940003548U (ko) | 1992-08-14 | 1994-02-21 | 김형술 | 세탁물 건조기 |
US5840319A (en) | 1992-10-08 | 1998-11-24 | Alakhov; Valery Yu | Biological agent compositions |
PT619730E (pt) | 1992-10-08 | 2001-04-30 | Supratek Pharma Inc | Composicao de agentes anti-neoplasticos incorporados em micelas |
US6277410B1 (en) | 1992-10-08 | 2001-08-21 | Supratek Pharma Inc. | Copolymer compositions for oral delivery |
CN1163264C (zh) | 1993-02-02 | 2004-08-25 | 爱克索马技术有限公司 | 改进的药物组合物 |
IL106578A (en) | 1993-08-03 | 2000-08-13 | Yissum Res Dev Co | Pharmaceutical compositions for drug targeting |
US5417982A (en) | 1994-02-17 | 1995-05-23 | Modi; Pankaj | Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres |
US5401296A (en) | 1994-06-28 | 1995-03-28 | Martenson; Irvin | Precious metal extraction process |
US5656611A (en) | 1994-11-18 | 1997-08-12 | Supratek Pharma Inc. | Polynucleotide compositions |
US6040295A (en) | 1995-01-13 | 2000-03-21 | Genemedicine, Inc. | Formulated nucleic acid compositions and methods of administering the same for gene therapy |
-
1998
- 1998-02-06 US US09/019,648 patent/US6277410B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-05 JP JP2000530228A patent/JP4685237B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-05 WO PCT/US1999/002538 patent/WO1999039731A1/en active Application Filing
- 1999-02-05 DE DE69940635T patent/DE69940635D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-05 AT AT99904594T patent/ATE426397T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 AU AU24961/99A patent/AU2496199A/en not_active Abandoned
- 1999-02-05 CA CA2319057A patent/CA2319057C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-05 EP EP99904594A patent/EP1053010B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-07-17 US US09/907,397 patent/US6387406B1/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6270319A (ja) * | 1985-07-30 | 1987-03-31 | インタ−ナシヨナル・ミネラルズ・アンド・ケミカル・コ−ポレイシヨン | 成長促進ホルモンの安定化 |
WO1996040056A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Supratek Pharma Inc. | Polyether block copolymer micellar compositions for targeting biological agents |
WO1997029767A1 (en) * | 1996-02-12 | 1997-08-21 | Csl Limited | Stabilised growth hormone formulation and method of preparation thereof |
JPH09315997A (ja) * | 1996-03-28 | 1997-12-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放性製剤およびその製造法 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009527505A (ja) * | 2006-02-22 | 2009-07-30 | スプラテック ファーマ インク | 抗癌用途のためのドキソルビシン製剤 |
JP2015513311A (ja) * | 2011-12-13 | 2015-05-07 | エヴェロン バイオサイエンシーズ, インク.Everon Biosciences, Inc. | ラパマイシン組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE426397T1 (de) | 2009-04-15 |
DE69940635D1 (de) | 2009-05-07 |
US6387406B1 (en) | 2002-05-14 |
EP1053010A1 (en) | 2000-11-22 |
US6277410B1 (en) | 2001-08-21 |
WO1999039731A1 (en) | 1999-08-12 |
CA2319057C (en) | 2010-05-04 |
AU2496199A (en) | 1999-08-23 |
JP4685237B2 (ja) | 2011-05-18 |
CA2319057A1 (en) | 1999-08-12 |
EP1053010B1 (en) | 2009-03-25 |
EP1053010A4 (en) | 2002-08-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4685237B2 (ja) | 経口運搬用共重合体組成物 | |
US6153193A (en) | Compositions for targeting biological agents | |
JP2002504519A (ja) | 新規なペプチド共重合体組成物 | |
JP4167299B2 (ja) | 生物剤組成物 | |
Ibrahim et al. | Polyethylene glycol (PEG): The nature, immunogenicity, and role in the hypersensitivity of PEGylated products | |
Kamada et al. | Antitumor activity of tumor necrosis factor-α conjugated with polyvinylpyrrolidone on solid tumors in mice | |
Nakamura et al. | Two step mechanisms of tumor selective delivery of N-(2-hydroxypropyl) methacrylamide copolymer conjugated with pirarubicin via an acid-cleavable linkage | |
Maeda et al. | Polymeric drugs for efficient tumor-targeted drug delivery based on EPR-effect | |
Mahato | Biomaterials for delivery and targeting of proteins and nucleic acids | |
Logie et al. | Preclinical evaluation of taxane-binding peptide-modified polymeric micelles loaded with docetaxel in an orthotopic breast cancer mouse model | |
WO1996016541A1 (en) | Polymer linked biological agents | |
Kamada et al. | Design of a pH-sensitive polymeric carrier for drug release and its application in cancer therapy | |
JP7443230B2 (ja) | ポリシアル酸および/またはその他のポリマーを含む薬物送達のシステムおよび方法 | |
CN102791294A (zh) | 用于多种药物递送的粒子 | |
US5840319A (en) | Biological agent compositions | |
Yamamoto et al. | Enhanced antitumor effect of anti‐tissue factor antibody‐conjugated epirubicin‐incorporating micelles in xenograft models | |
Dian et al. | Fabrication of paclitaxel hybrid nanomicelles to treat resistant breast cancer via oral administration | |
Sun et al. | Active-targeting long-acting protein-glycopolymer conjugates for selective cancer therapy | |
Zhang et al. | Tumor targeting of vincristine by mBAFF-modified PEG liposomes in B lymphoma cells | |
Hunt | Precision targeting of intraperitoneal tumors with peptideguided nanocarriers | |
Abdouss et al. | Melphalan delivery and co-delivery nanoformulations for cancer therapy: A comprehensive review | |
TWI726540B (zh) | 包含第一親水性嵌段、第二疏水性嵌段及能夠特異性結合至硫醇之官能基的嵌段共聚物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060106 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090804 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091028 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091105 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20091204 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091208 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100126 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100426 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100601 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100928 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100929 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20101208 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110111 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110210 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140218 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |