JP2002330762A - Ａｄａｍｔｓポリペプチド、それをコードする核酸、及びその使用 - Google Patents
Ａｄａｍｔｓポリペプチド、それをコードする核酸、及びその使用Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＡＤＡＭＴＳタンパク質として知られるタン
パク質ファミリーのメンバーである、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍ
と名付けられた新規メンバーの提供。 【解決手段】 本発明は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍをコードす
るポリヌクレオチド、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍに対する抗体、
ＡＤＡＭＴＳ−Ｍの機能の研究のためのアッセイ、ＡＤ
ＡＭＴＳ−Ｍのアゴニスト又はアンタゴニストの決定の
ためのアッセイ、及び診断、バイオ療法、又は遺伝子治
療方法におけるＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチド又はポリ
ヌクレオチドの使用にも関する。
パク質ファミリーのメンバーである、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍ
と名付けられた新規メンバーの提供。 【解決手段】 本発明は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍをコードす
るポリヌクレオチド、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍに対する抗体、
ＡＤＡＭＴＳ−Ｍの機能の研究のためのアッセイ、ＡＤ
ＡＭＴＳ−Ｍのアゴニスト又はアンタゴニストの決定の
ためのアッセイ、及び診断、バイオ療法、又は遺伝子治
療方法におけるＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチド又はポリ
ヌクレオチドの使用にも関する。
Description
【０００１】発明の分野 本発明は、ＡＤＡＭＴＳとして知られるタンパク質のフ
ァミリーのメンバーに関する。
ァミリーのメンバーに関する。
【０００２】本発明の背景 ＡＤＡＭＴＳタンパク質は、メタロプロテアーゼのＡＤ
ＡＭ（A DisintegrinAnd Metalloprotease ）の特徴を
示し、そしてさらにスロンボスポンジン（thrombospond
in）ドメイン（ＴＳ）を含む。プロトタイプのＡＤＡＭ
ＴＳは、マウスにおいて同定され、心臓及び腎臓内で発
現され、そして炎症誘発性の刺激によりアップレギュレ
ートされることが判明している（K.Kuno et al., Molec
ular cloning of a gene encoding a new type of meta
lloproteinase-disintegrin family protein with thro
mbospondin motifs as a inflammation associated gen
e,272 Journal of Biological Chemistry 556 (January
1997))。これまで、９つのメンバーがＨＵＧＯデータ
ベース（http://www.gene.ucl.ac.uk/users/hester/ada
mts.）により認められている。このファミリーのメンバ
ーは、軟骨に重要な機械特性を提供し、そして関節炎の
進行の間に失われる高分子量のプロテオグリカンである
アグレカン（ａｇｇｒｅｃａｎ）を分解する能力をも
つ。
ＡＭ（A DisintegrinAnd Metalloprotease ）の特徴を
示し、そしてさらにスロンボスポンジン（thrombospond
in）ドメイン（ＴＳ）を含む。プロトタイプのＡＤＡＭ
ＴＳは、マウスにおいて同定され、心臓及び腎臓内で発
現され、そして炎症誘発性の刺激によりアップレギュレ
ートされることが判明している（K.Kuno et al., Molec
ular cloning of a gene encoding a new type of meta
lloproteinase-disintegrin family protein with thro
mbospondin motifs as a inflammation associated gen
e,272 Journal of Biological Chemistry 556 (January
1997))。これまで、９つのメンバーがＨＵＧＯデータ
ベース（http://www.gene.ucl.ac.uk/users/hester/ada
mts.）により認められている。このファミリーのメンバ
ーは、軟骨に重要な機械特性を提供し、そして関節炎の
進行の間に失われる高分子量のプロテオグリカンである
アグレカン（ａｇｇｒｅｃａｎ）を分解する能力をも
つ。
【０００３】アグレカナーゼ（Ａｇｇｒｅｃａｎａｓ
ｅ）活性は、いくつかのＡＤＡＭＴＳタンパク質につい
て証明されている（例えば、M.D.Tortorella, Purifica
tion and cloning of aggrecanase-1; a member of the
ADAMTS family of proteins,284 Science 1664 (June
1999); I.Abbaszade, Cloning and characterizationof
ADAMTS 11 an aggrecanase from the ADAMTS family,
274 Journal of Biological Chemistry 23443 (August
1999) を参照のこと）。アグレカナーゼ活性に加えて、
ＡＤＡＭＴＳ−４は、中枢神経系内で主に発現されるこ
とが分かっている他のプロテログリカンであるブレビカ
ン（ｂｒｅｖｉｃａｎ）を開裂することが示された（Ma
tthews et al., Brain-enriched hyaluronan binding
(BEHAB)/Brevican cleavage in a glioma cell line is
mediated by a disintegrin andmetalloproteinase wi
th thrombospondin motifs (ADAMTS) family member, 2
75Journal of Biological Chemistry 22695 (July 200
0)）。この活性は、神経膠腫の浸潤性において役割を演
じていると推定された。ＡＤＡＭＴＳ−４の他の活性
は、ベータ−アミロイドにより処理されたラットの星状
細胞においてその発現が誘導されるものとして提案され
ており、これは、アルツハイマー病における役割を示唆
する（Satoh et al., ADAMTS-4 is transcriptionally
induced in beta-amyloid treated rat astrocytes, 28
9 Neuroscience Letters 177 (2000))。他のＡＤＡＭＴ
Ｓタンパク質は抗血管形成（例えば、Vazquez et al.,
METH-1,A human ortholog of ADAMTS-1, and METH-2 ar
e members of a new family ofproteins with Angio-in
hibitory activity, 274 Journal of Biological Chemi
stry 23349 (August 1999)を参照のこと）及び／又はプ
ロコラーゲン・プロセッシング活性（A.Colige et al.,
cDNA cloning and expression of bovine procollagen
I N-proteinase: a new member of the superfamily o
f zinc-metalloproteinase with binding sites for ce
lls and other matrix components, 94 Proceedings of
the National Academy of Science of the United Sta
tes of America (March 1997))を示すと報告されてい
る。特に泌尿生殖系に関する、受精能及び臓器発達にお
けるＡＤＡＭＴＳ−１の他の役割は、マウスにおける遺
伝子欠損と関係付けられた（Shindo et al., ADAMTS-1:
a metalloprotease-disintegrin essential for norma
l growth, fertility, and organ morphology and func
tion, 105 Journal of Clinical Investigation 1345
(May 2000)）。
ｅ）活性は、いくつかのＡＤＡＭＴＳタンパク質につい
て証明されている（例えば、M.D.Tortorella, Purifica
tion and cloning of aggrecanase-1; a member of the
ADAMTS family of proteins,284 Science 1664 (June
1999); I.Abbaszade, Cloning and characterizationof
ADAMTS 11 an aggrecanase from the ADAMTS family,
274 Journal of Biological Chemistry 23443 (August
1999) を参照のこと）。アグレカナーゼ活性に加えて、
ＡＤＡＭＴＳ−４は、中枢神経系内で主に発現されるこ
とが分かっている他のプロテログリカンであるブレビカ
ン（ｂｒｅｖｉｃａｎ）を開裂することが示された（Ma
tthews et al., Brain-enriched hyaluronan binding
(BEHAB)/Brevican cleavage in a glioma cell line is
mediated by a disintegrin andmetalloproteinase wi
th thrombospondin motifs (ADAMTS) family member, 2
75Journal of Biological Chemistry 22695 (July 200
0)）。この活性は、神経膠腫の浸潤性において役割を演
じていると推定された。ＡＤＡＭＴＳ−４の他の活性
は、ベータ−アミロイドにより処理されたラットの星状
細胞においてその発現が誘導されるものとして提案され
ており、これは、アルツハイマー病における役割を示唆
する（Satoh et al., ADAMTS-4 is transcriptionally
induced in beta-amyloid treated rat astrocytes, 28
9 Neuroscience Letters 177 (2000))。他のＡＤＡＭＴ
Ｓタンパク質は抗血管形成（例えば、Vazquez et al.,
METH-1,A human ortholog of ADAMTS-1, and METH-2 ar
e members of a new family ofproteins with Angio-in
hibitory activity, 274 Journal of Biological Chemi
stry 23349 (August 1999)を参照のこと）及び／又はプ
ロコラーゲン・プロセッシング活性（A.Colige et al.,
cDNA cloning and expression of bovine procollagen
I N-proteinase: a new member of the superfamily o
f zinc-metalloproteinase with binding sites for ce
lls and other matrix components, 94 Proceedings of
the National Academy of Science of the United Sta
tes of America (March 1997))を示すと報告されてい
る。特に泌尿生殖系に関する、受精能及び臓器発達にお
けるＡＤＡＭＴＳ−１の他の役割は、マウスにおける遺
伝子欠損と関係付けられた（Shindo et al., ADAMTS-1:
a metalloprotease-disintegrin essential for norma
l growth, fertility, and organ morphology and func
tion, 105 Journal of Clinical Investigation 1345
(May 2000)）。
【０００４】ＡＤＡＭＴＳタンパク質及びＡＤＡＭＴＳ
タンパク質のアゴニスト及びアンタゴニストは重要な治
療用途をもち、これらは、関節炎（変形性関節炎及びリ
ウマチ様関節炎）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、
急性呼吸困難症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツ
ハイマー病、臓器移植毒性及び拒絶、悪液質、アレルギ
ー、癌（例えば、固形腫瘍癌であって、結腸、乳房、
肺、前立腺、脳を含むもの、並びに白血病及びリンパ腫
を含む造血性悪性腫瘍）、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周
病、表皮水疱性、骨粗しょう症、人工関節インプラント
のゆるみ、アテローム性動脈硬化症（アテローム性動脈
硬化斑裂開を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈及び脳大動
脈瘤を含む）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚
血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性疾患（急性及び慢
性）、自己免疫疾患、ハンチントン舞踏病、パーキンソ
ン病、片頭痛、うつ病、末梢ニューロパシー、痛み、脳
アミロイド血管障害、向知性又は認識性亢進、筋萎縮性
側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄
斑変性症、異常外傷治癒、熱傷、糖尿病ショック、不妊
症、並びにメタロプロテイナーゼ活性を特徴とし及び／
又は哺乳動物のアダマリシン（ａｄａｍａｌｙｓｉｎ）
活性を特徴とする他の疾患の治療を含む。
タンパク質のアゴニスト及びアンタゴニストは重要な治
療用途をもち、これらは、関節炎（変形性関節炎及びリ
ウマチ様関節炎）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、
急性呼吸困難症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツ
ハイマー病、臓器移植毒性及び拒絶、悪液質、アレルギ
ー、癌（例えば、固形腫瘍癌であって、結腸、乳房、
肺、前立腺、脳を含むもの、並びに白血病及びリンパ腫
を含む造血性悪性腫瘍）、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周
病、表皮水疱性、骨粗しょう症、人工関節インプラント
のゆるみ、アテローム性動脈硬化症（アテローム性動脈
硬化斑裂開を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈及び脳大動
脈瘤を含む）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚
血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性疾患（急性及び慢
性）、自己免疫疾患、ハンチントン舞踏病、パーキンソ
ン病、片頭痛、うつ病、末梢ニューロパシー、痛み、脳
アミロイド血管障害、向知性又は認識性亢進、筋萎縮性
側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄
斑変性症、異常外傷治癒、熱傷、糖尿病ショック、不妊
症、並びにメタロプロテイナーゼ活性を特徴とし及び／
又は哺乳動物のアダマリシン（ａｄａｍａｌｙｓｉｎ）
活性を特徴とする他の疾患の治療を含む。
【０００５】本発明の要約 本発明は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍと名付けた新規ＡＤＡＭＴ
Ｓタンパク質に、そして関連ポリヌクレオチド及びポリ
ペプチドに関する。本発明は、上記タンパク質及びポリ
ペプチドの製造に、及び関連アッセイにも関する。本発
明は、さらに、上記タンパク質の基質の同定方法に、上
記タンパク質の阻害剤又は活性化剤の同定方法に、そし
て診断、バイオ療法、及び遺伝子治療方法における本発
明のポリペプチド又はポリヌクレオチドの使用に関す
る。
Ｓタンパク質に、そして関連ポリヌクレオチド及びポリ
ペプチドに関する。本発明は、上記タンパク質及びポリ
ペプチドの製造に、及び関連アッセイにも関する。本発
明は、さらに、上記タンパク質の基質の同定方法に、上
記タンパク質の阻害剤又は活性化剤の同定方法に、そし
て診断、バイオ療法、及び遺伝子治療方法における本発
明のポリペプチド又はポリヌクレオチドの使用に関す
る。
【０００６】特に、本発明は、以下の： （ａ）配列番号２のＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチド、あ
るいはそのメタロプロテイナーゼ、ジスインテグリン・
ドメイン、プロドメイン、又はスロンボスポンジン（Ｔ
ＳＰ）サブモチーフをコードするヌクレオチド配列に対
し少なくとも８０％の同一性を有するヌクレオチド配
列； （ｂ）配列番号１のポリヌクレオチド分子にストリンジ
ェント条件下でハイブリダイズする少なくとも１５の連
続ヌクレオチドを有するヌクレオチド配列；及び （ｃ）（ａ）又は（ｂ）のヌクレオチド配列の相補物；
から成る群から選ばれるヌクレオチド配列を含む単離ポ
リヌクレオチド分子に関する。このような単離ヌクレオ
チド分子は、例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡを含むことがで
きる。
るいはそのメタロプロテイナーゼ、ジスインテグリン・
ドメイン、プロドメイン、又はスロンボスポンジン（Ｔ
ＳＰ）サブモチーフをコードするヌクレオチド配列に対
し少なくとも８０％の同一性を有するヌクレオチド配
列； （ｂ）配列番号１のポリヌクレオチド分子にストリンジ
ェント条件下でハイブリダイズする少なくとも１５の連
続ヌクレオチドを有するヌクレオチド配列；及び （ｃ）（ａ）又は（ｂ）のヌクレオチド配列の相補物；
から成る群から選ばれるヌクレオチド配列を含む単離ポ
リヌクレオチド分子に関する。このような単離ヌクレオ
チド分子は、例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡを含むことがで
きる。
【０００７】１の態様においては、上記ポリヌクレオチ
ドは、配列番号１又はそのメタロプロテイナーゼ又はジ
スインテグリン・ドメイン・プロドメイン、又はスロン
ボスポンジン・サブモチーフ・コーディング配列に対し
少なくとも８０％同一である。他の態様においては、配
列番号１のＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチド・コーディン
グ配列、あるいはそのメタロプロテイナーゼ又はジスイ
ンテグリン・ドメイン、プロドメイン、又はスロンボス
ポンジン（ＴＳＰ）サブモチーフ・コーディング配列で
ある。
ドは、配列番号１又はそのメタロプロテイナーゼ又はジ
スインテグリン・ドメイン・プロドメイン、又はスロン
ボスポンジン・サブモチーフ・コーディング配列に対し
少なくとも８０％同一である。他の態様においては、配
列番号１のＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチド・コーディン
グ配列、あるいはそのメタロプロテイナーゼ又はジスイ
ンテグリン・ドメイン、プロドメイン、又はスロンボス
ポンジン（ＴＳＰ）サブモチーフ・コーディング配列で
ある。
【０００８】さらなる態様においては、上記ヌクレオチ
ド配列は、配列番号２のアミノ酸９８−１１５６をコー
ドする。さらなる態様においては、本発明は、本発明の
単離されたポリヌクレオチド分子によりコードされるポ
リペプチドに関する。例えば、本発明のポリペプチド
は、配列番号２、又はそのメタロプロテイナーゼ又はジ
スインテグリン・ドメイン、又はプロドメイン、又はＡ
ＤＡＭＴＳ−Ｍの少なくとも約１０の連続アミノ酸をも
つアミノ酸配列に少なくとも８０％同一であるアミノ酸
配列を含むことができる。好ましい態様においては、上
記ポリペプチドは、配列番号２、あるいはそのメタロプ
ロテイナーゼ又はジスインテグリン・ドメイン、又はプ
ロドメインを含む。
ド配列は、配列番号２のアミノ酸９８−１１５６をコー
ドする。さらなる態様においては、本発明は、本発明の
単離されたポリヌクレオチド分子によりコードされるポ
リペプチドに関する。例えば、本発明のポリペプチド
は、配列番号２、又はそのメタロプロテイナーゼ又はジ
スインテグリン・ドメイン、又はプロドメイン、又はＡ
ＤＡＭＴＳ−Ｍの少なくとも約１０の連続アミノ酸をも
つアミノ酸配列に少なくとも８０％同一であるアミノ酸
配列を含むことができる。好ましい態様においては、上
記ポリペプチドは、配列番号２、あるいはそのメタロプ
ロテイナーゼ又はジスインテグリン・ドメイン、又はプ
ロドメインを含む。
【０００９】他の局面においては、本発明は、本発明の
単離ポリヌクレオチド分子を含む発現系に関する。１の
態様においては、上記発現系は、コンパチブルな宿主細
胞内に存在するとき、配列番号２のポリペプチドと少な
くとも８０％の同一性を有するアミノ配列を含むＡＤＡ
ＭＴＳ−Ｍポリペプチドを産生することができる。本発
明の上記局面の１の態様においては、その発現系は、本
発明のポリヌクレオチドによりコードされるＡＤＡＭＴ
Ｓ−Ｍポリペプチドを産生することができる。
単離ポリヌクレオチド分子を含む発現系に関する。１の
態様においては、上記発現系は、コンパチブルな宿主細
胞内に存在するとき、配列番号２のポリペプチドと少な
くとも８０％の同一性を有するアミノ配列を含むＡＤＡ
ＭＴＳ−Ｍポリペプチドを産生することができる。本発
明の上記局面の１の態様においては、その発現系は、本
発明のポリヌクレオチドによりコードされるＡＤＡＭＴ
Ｓ−Ｍポリペプチドを産生することができる。
【００１０】他の局面においては、本発明は、本発明の
発現系を含む宿主細胞に関する。他の局面においては、
本発明は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチドの製法であっ
て、上記ポリペプチドの製造のために十分な条件下、本
発明の宿主細胞を培養し、そして細胞培養物から上記ポ
リペプチドを回収する、ことを含む前記製法に関する。
発現系を含む宿主細胞に関する。他の局面においては、
本発明は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチドの製法であっ
て、上記ポリペプチドの製造のために十分な条件下、本
発明の宿主細胞を培養し、そして細胞培養物から上記ポ
リペプチドを回収する、ことを含む前記製法に関する。
【００１１】他の局面においては、本発明は、ＡＤＡＭ
ＴＳ−Ｍポリペプチドを産生する細胞の作成方法であっ
て、適当な培養条件下、上記宿主細胞が、上記ＡＤＡＭ
ＴＳ−Ｍポリペプチドを産生するように、本発明の発現
系で宿主細胞を形質転換又はトランスフェクトすること
を含む、前記方法に関する。他の局面においては、本発
明は、本発明のＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチドに免疫特
異的な抗体に関する。本発明は、本発明のポリペプチド
のアンタゴニスト、アゴニスト、及び基質にも関する。
ＴＳ−Ｍポリペプチドを産生する細胞の作成方法であっ
て、適当な培養条件下、上記宿主細胞が、上記ＡＤＡＭ
ＴＳ−Ｍポリペプチドを産生するように、本発明の発現
系で宿主細胞を形質転換又はトランスフェクトすること
を含む、前記方法に関する。他の局面においては、本発
明は、本発明のＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチドに免疫特
異的な抗体に関する。本発明は、本発明のポリペプチド
のアンタゴニスト、アゴニスト、及び基質にも関する。
【００１２】さらなる局面においては、本発明は、ＡＤ
ＡＭＴＳ−Ｍのアゴニスト又はアンタゴニストの治療的
有効量を患者に投与することを含む、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍ
の活性又は発現を変更する必要のある患者を治療する方
法に関する。他の局面においては、本発明は、ＡＤＡＭ
ＴＳ−Ｍの活性又は発現を変更させるために、本発明の
ポリヌクレオチドを患者に投与することを含む、ＡＤＡ
ＭＴＳ−Ｍの活性又は発現を変更する必要のある患者を
治療する方法に関する。本発明は、そのリガンド、基
質、又はレセプターについてＡＤＡＭＴＳ−Ｍと競合す
るポリペプチドの治療的有効量を患者に投与することを
含む、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍの活性又は発現を変換する必要
のある患者を治療する方法にも関する。
ＡＭＴＳ−Ｍのアゴニスト又はアンタゴニストの治療的
有効量を患者に投与することを含む、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍ
の活性又は発現を変更する必要のある患者を治療する方
法に関する。他の局面においては、本発明は、ＡＤＡＭ
ＴＳ−Ｍの活性又は発現を変更させるために、本発明の
ポリヌクレオチドを患者に投与することを含む、ＡＤＡ
ＭＴＳ−Ｍの活性又は発現を変更する必要のある患者を
治療する方法に関する。本発明は、そのリガンド、基
質、又はレセプターについてＡＤＡＭＴＳ−Ｍと競合す
るポリペプチドの治療的有効量を患者に投与することを
含む、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍの活性又は発現を変換する必要
のある患者を治療する方法にも関する。
【００１３】本発明は、患者におけるＡＤＡＭＴＳ−Ｍ
の発現又は活性に関して患者における疾患を診断し又は
疾患に対する感受性を診断するための方法であって、上
記患者のゲノム内の、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍをコードするヌ
クレオチド配列内での突然変異の存在又は不存在を決定
することを含む前記方法にも関する。あるいは、本発明
は、患者におけるＡＤＡＭＴＳ−Ｍの発現又は活性に関
して患者における疾患を診断し又は疾患に対する感受性
を診断するための方法であって、その患者から得られた
サンプル中のＡＤＡＭＴＳ−Ｍの存在又は量を分析する
ことを含む前記方法に関する。
の発現又は活性に関して患者における疾患を診断し又は
疾患に対する感受性を診断するための方法であって、上
記患者のゲノム内の、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍをコードするヌ
クレオチド配列内での突然変異の存在又は不存在を決定
することを含む前記方法にも関する。あるいは、本発明
は、患者におけるＡＤＡＭＴＳ−Ｍの発現又は活性に関
して患者における疾患を診断し又は疾患に対する感受性
を診断するための方法であって、その患者から得られた
サンプル中のＡＤＡＭＴＳ−Ｍの存在又は量を分析する
ことを含む前記方法に関する。
【００１４】他の局面においては、本発明は、ＡＤＡＭ
ＴＳ−Ｍにアゴナイズし、アンタゴナイズし、又は結合
する化合物を同定するための方法であって： （ａ）候補化合物を、本発明のポリペプチドを発現する
細胞と、あるいは上記ポリペプチドを発現する細胞から
の細胞膜と、又は上記ポリペプチドを発現する細胞によ
り馴された培地と、又は上記ポリペプチドの精製された
組成物と、接触させ；そして（ｂ）ＡＤＡＭＴＳ−Ｍ活
性の阻害又は刺激、あるいは上記ポリペプチドへの上記
候補化合物の結合を測定する、を含む前記方法に関す
る。
ＴＳ−Ｍにアゴナイズし、アンタゴナイズし、又は結合
する化合物を同定するための方法であって： （ａ）候補化合物を、本発明のポリペプチドを発現する
細胞と、あるいは上記ポリペプチドを発現する細胞から
の細胞膜と、又は上記ポリペプチドを発現する細胞によ
り馴された培地と、又は上記ポリペプチドの精製された
組成物と、接触させ；そして（ｂ）ＡＤＡＭＴＳ−Ｍ活
性の阻害又は刺激、あるいは上記ポリペプチドへの上記
候補化合物の結合を測定する、を含む前記方法に関す
る。
【００１５】本発明は、核酸材料を含有する生物学的サ
ンプル中のＡＤＡＭＴＳ−Ｍをコードするポリヌクレオ
チドを検出する方法であって： （ａ）ＡＤＡＭＴＳ−Ｍに特異的な本発明の単離ポリヌ
クレオチドを、上記生物学的サンプルの上記核酸材料に
ハイブリダイズさせ、それによりハイブリダイゼーショ
ン複合体を形成し；そして（ｂ）上記ハイブリダイゼー
ション複合体を検出する、ここで上記ハイブリダイゼー
ション複合体の存在は上記生物学的サンプル中のＡＤＡ
ＭＴＳ−Ｍをコードするポリヌクレオチドの存在に相関
する、を含む前記方法にも関する。
ンプル中のＡＤＡＭＴＳ−Ｍをコードするポリヌクレオ
チドを検出する方法であって： （ａ）ＡＤＡＭＴＳ−Ｍに特異的な本発明の単離ポリヌ
クレオチドを、上記生物学的サンプルの上記核酸材料に
ハイブリダイズさせ、それによりハイブリダイゼーショ
ン複合体を形成し；そして（ｂ）上記ハイブリダイゼー
ション複合体を検出する、ここで上記ハイブリダイゼー
ション複合体の存在は上記生物学的サンプル中のＡＤＡ
ＭＴＳ−Ｍをコードするポリヌクレオチドの存在に相関
する、を含む前記方法にも関する。
【００１６】さらなる態様においては、本発明は、ＡＤ
ＡＭＴＳ−Ｍのための基質を同定する方法であって、酵
素的に活性な本発明のポリペプチドを含むポリペプチド
を、候補基質に接触させ、そして生成物への基質の変換
又は上記基質への上記ポリペプチドの結合のいずれかを
測定することを含む前記方法に関する。本発明は、医薬
として許容される担体とともに、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍのア
ゴニスト又はアンタゴニストの治療的有効量を投与する
ことを含む、関節炎（変形性関節炎及びリウマチ様関節
炎）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難
症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、
臓器移植毒性及び拒絶、悪液質、アレルギー、癌（例え
ば、固形腫瘍癌であって、結腸、乳房、肺、前立腺、脳
を含むもの、並びに白血病及びリンパ腫を含む造血性悪
性腫瘍）、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周病、表皮水疱
性、骨粗しょう症、人工関節インプラントのゆるみ、ア
テローム性動脈硬化症（アテローム性動脈硬化斑裂開を
含む）、大動脈瘤（腹部大動脈及び脳大動脈瘤を含
む）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部
外傷、脊髄損傷、神経変性疾患（急性及び慢性）、自己
免疫疾患、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、片頭
痛、うつ病、末梢ニューロパシー、痛み、脳アミロイド
血管障害、向知性又は認識性亢進、筋萎縮性側索硬化
症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性
症、異常外傷治癒、熱傷、不妊症又は糖尿病ショックの
治療のための方法にも関する。
ＡＭＴＳ−Ｍのための基質を同定する方法であって、酵
素的に活性な本発明のポリペプチドを含むポリペプチド
を、候補基質に接触させ、そして生成物への基質の変換
又は上記基質への上記ポリペプチドの結合のいずれかを
測定することを含む前記方法に関する。本発明は、医薬
として許容される担体とともに、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍのア
ゴニスト又はアンタゴニストの治療的有効量を投与する
ことを含む、関節炎（変形性関節炎及びリウマチ様関節
炎）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難
症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、
臓器移植毒性及び拒絶、悪液質、アレルギー、癌（例え
ば、固形腫瘍癌であって、結腸、乳房、肺、前立腺、脳
を含むもの、並びに白血病及びリンパ腫を含む造血性悪
性腫瘍）、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周病、表皮水疱
性、骨粗しょう症、人工関節インプラントのゆるみ、ア
テローム性動脈硬化症（アテローム性動脈硬化斑裂開を
含む）、大動脈瘤（腹部大動脈及び脳大動脈瘤を含
む）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部
外傷、脊髄損傷、神経変性疾患（急性及び慢性）、自己
免疫疾患、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、片頭
痛、うつ病、末梢ニューロパシー、痛み、脳アミロイド
血管障害、向知性又は認識性亢進、筋萎縮性側索硬化
症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性
症、異常外傷治癒、熱傷、不妊症又は糖尿病ショックの
治療のための方法にも関する。
【００１７】本発明は、医薬として許容される担体とと
もに、本発明のポリペプチドを投与することを含む、関
節炎（変形性関節炎及びリウマチ様関節炎）、炎症性腸
疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難症候群、喘息、
慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性及
び拒絶、悪液質、アレルギー、癌（例えば、固形腫瘍癌
であって、結腸、乳房、肺、前立腺、脳を含むもの、並
びに白血病及びリンパ腫を含む造血性悪性腫瘍）、組織
潰瘍形成、再狭窄、歯周病、表皮水疱性、骨粗しょう
症、人工関節インプラントのゆるみ、アテローム性動脈
硬化症（アテローム性動脈硬化斑裂開を含む）、大動脈
瘤（腹部大動脈及び脳大動脈瘤を含む）、うっ血性心不
全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神
経変性疾患（急性及び慢性）、自己免疫疾患、ハンチン
トン舞踏病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢ニ
ューロパシー、痛み、脳アミロイド血管障害、向知性又
は認識性亢進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼
血管形成、角膜損傷、黄斑変性症、異常外傷治癒、熱
傷、不妊症又は糖尿病ショックの治療のための方法にも
関する。
もに、本発明のポリペプチドを投与することを含む、関
節炎（変形性関節炎及びリウマチ様関節炎）、炎症性腸
疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難症候群、喘息、
慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性及
び拒絶、悪液質、アレルギー、癌（例えば、固形腫瘍癌
であって、結腸、乳房、肺、前立腺、脳を含むもの、並
びに白血病及びリンパ腫を含む造血性悪性腫瘍）、組織
潰瘍形成、再狭窄、歯周病、表皮水疱性、骨粗しょう
症、人工関節インプラントのゆるみ、アテローム性動脈
硬化症（アテローム性動脈硬化斑裂開を含む）、大動脈
瘤（腹部大動脈及び脳大動脈瘤を含む）、うっ血性心不
全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神
経変性疾患（急性及び慢性）、自己免疫疾患、ハンチン
トン舞踏病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢ニ
ューロパシー、痛み、脳アミロイド血管障害、向知性又
は認識性亢進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼
血管形成、角膜損傷、黄斑変性症、異常外傷治癒、熱
傷、不妊症又は糖尿病ショックの治療のための方法にも
関する。
【００１８】本発明は、医薬として許容される担体とと
もに、本発明のポリヌクレオチドを投与することを含
む、関節炎（変形性関節炎及びリウマチ様関節炎）、炎
症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難症候群、
喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植
毒性及び拒絶、悪液質、アレルギー、癌（例えば、固形
腫瘍癌であって、結腸、乳房、肺、前立腺、脳を含むも
の、並びに白血病及びリンパ腫を含む造血性悪性腫
瘍）、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周病、表皮水疱性、骨
粗しょう症、人工関節インプラントのゆるみ、アテロー
ム性動脈硬化症（アテローム性動脈硬化斑裂開を含
む）、大動脈瘤（腹部大動脈及び脳大動脈瘤を含む）、
うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、
脊髄損傷、神経変性疾患（急性及び慢性）、自己免疫疾
患、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、片頭痛、う
つ病、末梢ニューロパシー、痛み、脳アミロイド血管障
害、向知性又は認識性亢進、筋萎縮性側索硬化症、多発
性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性症、異常外
傷治癒、熱傷、不妊症又は糖尿病ショックの治療のため
の方法にも関する。
もに、本発明のポリヌクレオチドを投与することを含
む、関節炎（変形性関節炎及びリウマチ様関節炎）、炎
症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難症候群、
喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植
毒性及び拒絶、悪液質、アレルギー、癌（例えば、固形
腫瘍癌であって、結腸、乳房、肺、前立腺、脳を含むも
の、並びに白血病及びリンパ腫を含む造血性悪性腫
瘍）、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周病、表皮水疱性、骨
粗しょう症、人工関節インプラントのゆるみ、アテロー
ム性動脈硬化症（アテローム性動脈硬化斑裂開を含
む）、大動脈瘤（腹部大動脈及び脳大動脈瘤を含む）、
うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、
脊髄損傷、神経変性疾患（急性及び慢性）、自己免疫疾
患、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、片頭痛、う
つ病、末梢ニューロパシー、痛み、脳アミロイド血管障
害、向知性又は認識性亢進、筋萎縮性側索硬化症、多発
性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性症、異常外
傷治癒、熱傷、不妊症又は糖尿病ショックの治療のため
の方法にも関する。
【００１９】本発明はさらに、医薬として許容される担
体とともに、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍのアゴニスト又はアンタ
ゴニストの治療的有効量を含む、関節炎（変形性関節炎
及びリウマチ様関節炎）、炎症性腸疾患、クローン病、
気腫、急性呼吸困難症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、
アルツハイマー病、臓器移植毒性及び拒絶、悪液質、ア
レルギー、癌（例えば、固形腫瘍癌であって、結腸、乳
房、肺、前立腺、脳を含むもの、並びに白血病及びリン
パ腫を含む造血性悪性腫瘍）、組織潰瘍形成、再狭窄、
歯周病、表皮水疱性、骨粗しょう症、人工関節インプラ
ントのゆるみ、アテローム性動脈硬化症（アテローム性
動脈硬化斑裂開を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈及び脳
大動脈瘤を含む）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、
脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性疾患（急性及び
慢性）、自己免疫疾患、ハンチントン舞踏病、パーキン
ソン病、片頭痛、うつ病、末梢ニューロパシー、痛み、
脳アミロイド血管障害、向知性又は認識性亢進、筋萎縮
性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、
黄斑変性症、異常外傷治癒、熱傷、不妊症又は糖尿病シ
ョックの治療のための医薬組成物に関する。
体とともに、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍのアゴニスト又はアンタ
ゴニストの治療的有効量を含む、関節炎（変形性関節炎
及びリウマチ様関節炎）、炎症性腸疾患、クローン病、
気腫、急性呼吸困難症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、
アルツハイマー病、臓器移植毒性及び拒絶、悪液質、ア
レルギー、癌（例えば、固形腫瘍癌であって、結腸、乳
房、肺、前立腺、脳を含むもの、並びに白血病及びリン
パ腫を含む造血性悪性腫瘍）、組織潰瘍形成、再狭窄、
歯周病、表皮水疱性、骨粗しょう症、人工関節インプラ
ントのゆるみ、アテローム性動脈硬化症（アテローム性
動脈硬化斑裂開を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈及び脳
大動脈瘤を含む）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、
脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性疾患（急性及び
慢性）、自己免疫疾患、ハンチントン舞踏病、パーキン
ソン病、片頭痛、うつ病、末梢ニューロパシー、痛み、
脳アミロイド血管障害、向知性又は認識性亢進、筋萎縮
性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、
黄斑変性症、異常外傷治癒、熱傷、不妊症又は糖尿病シ
ョックの治療のための医薬組成物に関する。
【００２０】本発明は、医薬として許容される担体とと
もに、本発明のポリペプチドを含む、関節炎（変形性関
節炎及びリウマチ様関節炎）、炎症性腸疾患、クローン
病、気腫、急性呼吸困難症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾
患、アルツハイマー病、臓器移植毒性及び拒絶、悪液
質、アレルギー、癌（例えば、固形腫瘍癌であって、結
腸、乳房、肺、前立腺、脳を含むもの、並びに白血病及
びリンパ腫を含む造血性悪性腫瘍）、組織潰瘍形成、再
狭窄、歯周病、表皮水疱性、骨粗しょう症、人工関節イ
ンプラントのゆるみ、アテローム性動脈硬化症（アテロ
ーム性動脈硬化斑裂開を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈
及び脳大動脈瘤を含む）、うっ血性心不全、心筋梗塞、
発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性疾患（急
性及び慢性）、自己免疫疾患、ハンチントン舞踏病、パ
ーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢ニューロパシー、
痛み、脳アミロイド血管障害、向知性又は認識性亢進、
筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜
損傷、黄斑変性症、異常外傷治癒、熱傷、不妊症又は糖
尿病ショックの治療のための医薬組成物にも関する。
もに、本発明のポリペプチドを含む、関節炎（変形性関
節炎及びリウマチ様関節炎）、炎症性腸疾患、クローン
病、気腫、急性呼吸困難症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾
患、アルツハイマー病、臓器移植毒性及び拒絶、悪液
質、アレルギー、癌（例えば、固形腫瘍癌であって、結
腸、乳房、肺、前立腺、脳を含むもの、並びに白血病及
びリンパ腫を含む造血性悪性腫瘍）、組織潰瘍形成、再
狭窄、歯周病、表皮水疱性、骨粗しょう症、人工関節イ
ンプラントのゆるみ、アテローム性動脈硬化症（アテロ
ーム性動脈硬化斑裂開を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈
及び脳大動脈瘤を含む）、うっ血性心不全、心筋梗塞、
発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性疾患（急
性及び慢性）、自己免疫疾患、ハンチントン舞踏病、パ
ーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢ニューロパシー、
痛み、脳アミロイド血管障害、向知性又は認識性亢進、
筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜
損傷、黄斑変性症、異常外傷治癒、熱傷、不妊症又は糖
尿病ショックの治療のための医薬組成物にも関する。
【００２１】本発明は、医薬として許容される担体とと
もに、本発明のポリヌクレオチドを含む、関節炎（変形
性関節炎及びリウマチ様関節炎）、炎症性腸疾患、クロ
ーン病、気腫、急性呼吸困難症候群、喘息、慢性閉塞性
肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性及び拒絶、悪
液質、アレルギー、癌（例えば、固形腫瘍癌であって、
結腸、乳房、肺、前立腺、脳を含むもの、並びに白血病
及びリンパ腫を含む造血性悪性腫瘍）、組織潰瘍形成、
再狭窄、歯周病、表皮水疱性、骨粗しょう症、人工関節
インプラントのゆるみ、アテローム性動脈硬化症（アテ
ローム性動脈硬化斑裂開を含む）、大動脈瘤（腹部大動
脈及び脳大動脈瘤を含む）、うっ血性心不全、心筋梗
塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性疾患
（急性及び慢性）、自己免疫疾患、ハンチントン舞踏
病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢ニューロパ
シー、痛み、脳アミロイド血管障害、向知性又は認識性
亢進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形
成、角膜損傷、黄斑変性症、異常外傷治癒、熱傷、不妊
症又は糖尿病ショックの治療のための医薬組成物にも関
する。
もに、本発明のポリヌクレオチドを含む、関節炎（変形
性関節炎及びリウマチ様関節炎）、炎症性腸疾患、クロ
ーン病、気腫、急性呼吸困難症候群、喘息、慢性閉塞性
肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性及び拒絶、悪
液質、アレルギー、癌（例えば、固形腫瘍癌であって、
結腸、乳房、肺、前立腺、脳を含むもの、並びに白血病
及びリンパ腫を含む造血性悪性腫瘍）、組織潰瘍形成、
再狭窄、歯周病、表皮水疱性、骨粗しょう症、人工関節
インプラントのゆるみ、アテローム性動脈硬化症（アテ
ローム性動脈硬化斑裂開を含む）、大動脈瘤（腹部大動
脈及び脳大動脈瘤を含む）、うっ血性心不全、心筋梗
塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性疾患
（急性及び慢性）、自己免疫疾患、ハンチントン舞踏
病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢ニューロパ
シー、痛み、脳アミロイド血管障害、向知性又は認識性
亢進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形
成、角膜損傷、黄斑変性症、異常外傷治癒、熱傷、不妊
症又は糖尿病ショックの治療のための医薬組成物にも関
する。
【００２２】本発明の詳細な説明 我々は、変形性関節炎の軟骨の軟骨細胞から調製したｃ
ＤＮＡ中、及びヒト肝臓由来のｃＤＮＡライブラリー中
にＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質をコードするポリヌクレ
オチドを発見した。定義 本明細書中に使用する用語の理解を容易にするために、
以下の定義を提供する。本明細書中に使用するとき“抗
体”とは、ポリクローナル及びモノクローナル抗体、キ
メラ、単鎖、及びヒト化抗体、並びにＦａｂ断片であっ
て、Ｆａｂ又は他の免疫グロブリン発現ライブラリーの
産物を含むものを含む。
ＤＮＡ中、及びヒト肝臓由来のｃＤＮＡライブラリー中
にＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質をコードするポリヌクレ
オチドを発見した。定義 本明細書中に使用する用語の理解を容易にするために、
以下の定義を提供する。本明細書中に使用するとき“抗
体”とは、ポリクローナル及びモノクローナル抗体、キ
メラ、単鎖、及びヒト化抗体、並びにＦａｂ断片であっ
て、Ｆａｂ又は他の免疫グロブリン発現ライブラリーの
産物を含むものを含む。
【００２３】“ポリヌクレオチド”は、一般に、非修飾
ＲＮＡ又はＤＮＡあるいは修飾ＲＮＡ又はＤＮＡである
ことができる、ポリリボヌクレオチド又はポリデオキシ
リボヌクレオチドのいずれかをいう。“ポリヌクレオチ
ド”は、非限定的に、１本鎖及び２本鎖ＤＮＡ、１本鎖
及び２本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、１本鎖及び２本
鎖ＲＮＡ、及び１本鎖及び２本鎖領域の混合物であるＲ
ＮＡ、１本鎖又は、より典型的には、２本鎖又は１本鎖
及び２本鎖領域の混合物であることができるＤＮＡ及び
ＲＮＡを含むハイブリッド分子を含む。さらに、“ポリ
ヌクレオチド”とは、ＲＮＡ又はＤＮＡ又はＲＮＡとＤ
ＮＡの両者を含む３本鎖領域をいう。用語“ポリヌクレ
オチド”は、１以上の修飾塩基を含むＤＮＡとＲＮＡ、
及び安定性又は他の理由のために修飾された骨格をもつ
ＤＮＡ又はＲＮＡをも含む。“修飾された”塩基は、例
えば、トリチル化塩基及び普通でない塩基、例えばイノ
シンを含む。さまざまな修飾がＤＮＡとＲＮＡに行われ
ている；従って、“ポリヌクレオチド”は、典型的には
天然に存在するポリヌクレオチドの化学的、酵素的又は
代謝的に修飾された形態、並びにウイルス及び細胞に特
徴的なＤＮＡとＲＮＡの化学的形態を包含する。“ポリ
ヌクレオチド”は、しばしばオリゴヌクレオチドといわ
れる、比較的短いポリヌクレオチドをも包含する。
ＲＮＡ又はＤＮＡあるいは修飾ＲＮＡ又はＤＮＡである
ことができる、ポリリボヌクレオチド又はポリデオキシ
リボヌクレオチドのいずれかをいう。“ポリヌクレオチ
ド”は、非限定的に、１本鎖及び２本鎖ＤＮＡ、１本鎖
及び２本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、１本鎖及び２本
鎖ＲＮＡ、及び１本鎖及び２本鎖領域の混合物であるＲ
ＮＡ、１本鎖又は、より典型的には、２本鎖又は１本鎖
及び２本鎖領域の混合物であることができるＤＮＡ及び
ＲＮＡを含むハイブリッド分子を含む。さらに、“ポリ
ヌクレオチド”とは、ＲＮＡ又はＤＮＡ又はＲＮＡとＤ
ＮＡの両者を含む３本鎖領域をいう。用語“ポリヌクレ
オチド”は、１以上の修飾塩基を含むＤＮＡとＲＮＡ、
及び安定性又は他の理由のために修飾された骨格をもつ
ＤＮＡ又はＲＮＡをも含む。“修飾された”塩基は、例
えば、トリチル化塩基及び普通でない塩基、例えばイノ
シンを含む。さまざまな修飾がＤＮＡとＲＮＡに行われ
ている；従って、“ポリヌクレオチド”は、典型的には
天然に存在するポリヌクレオチドの化学的、酵素的又は
代謝的に修飾された形態、並びにウイルス及び細胞に特
徴的なＤＮＡとＲＮＡの化学的形態を包含する。“ポリ
ヌクレオチド”は、しばしばオリゴヌクレオチドといわ
れる、比較的短いポリヌクレオチドをも包含する。
【００２４】“ポリペプチド”とは、ペプチド結合又は
修飾ペプチド結合、すなわち、ペプチド・アイソスター
により互いに連結される２以上のアミノ酸を含むペプチ
ド又はタンパク質のいずれかをいう。“ポリペプチド”
とは、一般にペプチド、オリゴペプチド又はオリゴマー
といわれる短鎖と、一般にタンパク質といわれる長鎖の
両者をいう。“ポリペプチド”は２０の遺伝子コードさ
れたアミノ酸以外のアミノ酸を含んでもよい。“ポリペ
プチド”は、天然プロセス、例えば翻訳後プロセッシン
グ、又は本分野において周知の化学的技術のいずれかに
より、修飾されたアミノ酸配列を含む。このような修飾
は、基礎的なテキスト、及びより詳細なモノグラフ、並
びに学術論文中によく記載されている。修飾は、ペプチ
ド骨格、アミノ酸側鎖、及びアミノ又はカルボキシル末
端を含む、ポリペプチドのどこでも生じうる。同じタイ
プの修飾は、与えられたポリペプチド内のいくつかの部
位において同程度又は変更された程度において存在する
ことができるということが理解されるであろう。また、
与えられたポリペプチドは、多くのタイプの修飾を含む
ことができる。ポリペプチドは、ユビキネーション（ｕ
ｂｉｑｕｉｎａｔｉｏｎ）の結果として分枝することが
でき、そして分枝の有無に拘らず、環状であることがで
きる。環状、分枝及び分枝環状ポリペプチドは、翻訳後
天然プロセスから生じることができ、又は合成方法によ
りなされることができる。修飾は、アセチル化、アシル
化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結
合、ヘム成分の共有結合、ホスファチジルイノシトール
の共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メ
チル化、共有架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタ
メートの形成、ホルミル化、ガンマ−カルボキシレーシ
ョン、グリコシレーション、ＧＰＩアンカー形成、ヒド
ロキシレーション、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル
化、酸化、タンパク質分解プロセッシング、リン酸化、
プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、タンパ
ク質へのアミノ酸の転移−ＲＮＡ仲介付加、例えば、ア
ルギニレーション、及びユビキチネーションを含む。例
えば、Proteins-structure and molecular properties,
2nd Ed., T.E.Creightom, W.H.Freeman and Company,
New York, 1993; F.Wood, Posttranslational protein
modifications: perspectives and prospects, pgs.1-1
2 in Posttranslational covalent modification of pr
oteins, B.C.Johnson, Ed., Academic Press, New Yor
k, 1983; S.Seifter and S.Englard, Analysis for pro
tein modifications and nonprotein cofactors, 182 M
ethods of Enzymology 626 (1990); S.I.Rattanet al.,
Protein Systhesis, posttranstational modification
s, and aging,663 Ann NY Acad Sci 48 (1992) 。
修飾ペプチド結合、すなわち、ペプチド・アイソスター
により互いに連結される２以上のアミノ酸を含むペプチ
ド又はタンパク質のいずれかをいう。“ポリペプチド”
とは、一般にペプチド、オリゴペプチド又はオリゴマー
といわれる短鎖と、一般にタンパク質といわれる長鎖の
両者をいう。“ポリペプチド”は２０の遺伝子コードさ
れたアミノ酸以外のアミノ酸を含んでもよい。“ポリペ
プチド”は、天然プロセス、例えば翻訳後プロセッシン
グ、又は本分野において周知の化学的技術のいずれかに
より、修飾されたアミノ酸配列を含む。このような修飾
は、基礎的なテキスト、及びより詳細なモノグラフ、並
びに学術論文中によく記載されている。修飾は、ペプチ
ド骨格、アミノ酸側鎖、及びアミノ又はカルボキシル末
端を含む、ポリペプチドのどこでも生じうる。同じタイ
プの修飾は、与えられたポリペプチド内のいくつかの部
位において同程度又は変更された程度において存在する
ことができるということが理解されるであろう。また、
与えられたポリペプチドは、多くのタイプの修飾を含む
ことができる。ポリペプチドは、ユビキネーション（ｕ
ｂｉｑｕｉｎａｔｉｏｎ）の結果として分枝することが
でき、そして分枝の有無に拘らず、環状であることがで
きる。環状、分枝及び分枝環状ポリペプチドは、翻訳後
天然プロセスから生じることができ、又は合成方法によ
りなされることができる。修飾は、アセチル化、アシル
化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結
合、ヘム成分の共有結合、ホスファチジルイノシトール
の共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メ
チル化、共有架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタ
メートの形成、ホルミル化、ガンマ−カルボキシレーシ
ョン、グリコシレーション、ＧＰＩアンカー形成、ヒド
ロキシレーション、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル
化、酸化、タンパク質分解プロセッシング、リン酸化、
プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、タンパ
ク質へのアミノ酸の転移−ＲＮＡ仲介付加、例えば、ア
ルギニレーション、及びユビキチネーションを含む。例
えば、Proteins-structure and molecular properties,
2nd Ed., T.E.Creightom, W.H.Freeman and Company,
New York, 1993; F.Wood, Posttranslational protein
modifications: perspectives and prospects, pgs.1-1
2 in Posttranslational covalent modification of pr
oteins, B.C.Johnson, Ed., Academic Press, New Yor
k, 1983; S.Seifter and S.Englard, Analysis for pro
tein modifications and nonprotein cofactors, 182 M
ethods of Enzymology 626 (1990); S.I.Rattanet al.,
Protein Systhesis, posttranstational modification
s, and aging,663 Ann NY Acad Sci 48 (1992) 。
【００２５】本明細書中に使用するとき、“変異体”
は、参照ポリヌクレオチド又はポリペプチドとはそれぞ
れ相違するが、本質的特性を保持する、ポリヌクレオチ
ド又はポリペプチドである。ポリヌクレオチドの典型的
な変異体は、他の参照ポリヌクレオチドとはヌクレオチ
ド配列が相違する。上記変異体のヌクレオチド配列にお
ける変化は、上記参照ポリヌクレオチドによりコードさ
れるポリペプチドのアミノ酸配列を変更してもしなくて
もよい。ヌクレオチドの変化は、以下に討議するよう
に、上記参照配列によりコードされるポリペプチドにお
ける、アミノ酸置換、付加、欠失、融合、及び切断をも
たらすことができる。ポリペプチドの典型的な変異体
は、他の参照ポリペプチドとはアミノ酸配列が相違す
る。一般に、上記参照ポリペプチドの配列と上記変異体
の配列が全体として酷似し、そして多くの領域におい
て、同一であるように、相違は制限される。変異体と参
照ポリペプチドは、いずれかの組合せにおける、１以上
の置換、付加、及び／又は欠失によりアミノ酸配列が相
違しうる。置換され又は挿入されたアミノ酸配列の残基
は、その遺伝子コードによりコードされるものであって
もなくてもよい。ポリヌクレオチド又はポリペプチドの
変異体は、天然のもの、例えば、対立遺伝子変異体であ
ることができ、又はそれは、天然に生じることが知られ
ていない変異体であることができる。ポリヌクレオチド
及びポリペプチドの非天然変異体は、突然変異誘発技術
又は直接合成により作られることができる。
は、参照ポリヌクレオチド又はポリペプチドとはそれぞ
れ相違するが、本質的特性を保持する、ポリヌクレオチ
ド又はポリペプチドである。ポリヌクレオチドの典型的
な変異体は、他の参照ポリヌクレオチドとはヌクレオチ
ド配列が相違する。上記変異体のヌクレオチド配列にお
ける変化は、上記参照ポリヌクレオチドによりコードさ
れるポリペプチドのアミノ酸配列を変更してもしなくて
もよい。ヌクレオチドの変化は、以下に討議するよう
に、上記参照配列によりコードされるポリペプチドにお
ける、アミノ酸置換、付加、欠失、融合、及び切断をも
たらすことができる。ポリペプチドの典型的な変異体
は、他の参照ポリペプチドとはアミノ酸配列が相違す
る。一般に、上記参照ポリペプチドの配列と上記変異体
の配列が全体として酷似し、そして多くの領域におい
て、同一であるように、相違は制限される。変異体と参
照ポリペプチドは、いずれかの組合せにおける、１以上
の置換、付加、及び／又は欠失によりアミノ酸配列が相
違しうる。置換され又は挿入されたアミノ酸配列の残基
は、その遺伝子コードによりコードされるものであって
もなくてもよい。ポリヌクレオチド又はポリペプチドの
変異体は、天然のもの、例えば、対立遺伝子変異体であ
ることができ、又はそれは、天然に生じることが知られ
ていない変異体であることができる。ポリヌクレオチド
及びポリペプチドの非天然変異体は、突然変異誘発技術
又は直接合成により作られることができる。
【００２６】“同一性”は、ヌクレオチド配列又はアミ
ノ酸配列の同一性の尺度である。一般に、最高のオーダ
ーのマッチが得られるように、上記配列が整列される。
“同一性”自体は、本分野に認知された意味をもち、そ
して公表された技術を用いて計算されることができる。
例えば、Computational molecular biology, A.M.Lesk,
ed., Oxford University Press, New York, 1988; Bioc
omputing: informaticsand genome projects, D.W.Smit
h, ed., Academic Press, New York, 1993; Computer a
nalysis of sequence data, part 1, A.M.Griffin, and
H.G.Griffin,eds., Humana Press, New Jersey, 1994;
Sequence analysis in molecular biology, G.von Hei
nje, ed., Academic Press, 1987; 及びSequence analy
sis primer, M.Gribskov and J.Devereux, eds., M Sto
cktoa Press, New York, 1991を参照のこと。２つのポ
リヌクレオチド配列又はポリペプチド配列の間の同一性
を計測するための多数の方法が存在するけれども、用語
“同一性”は当業者に周知である。同一性及び類似性を
決定する方法は、コンピュータ・プログラムにおいてコ
ードされる。２つの配列の間の同一性及び類似性を決定
するための好ましいコンピュータ・プログラム方法は、
非限定的に、ＧＣＳプログラム・パッケージ；J.Devere
ux, et al., A comprehensive set of sequence analys
is programsfor the VAX, 12 (1) Nucleic Acids Resea
rch 387 (January 1984); BLASTP; BLASTN; FASTA; S.
F.Altschul et al., Basic local alignment search to
ol, 215 (3) Journal of Molecular Biology 403 (Octo
ber 1990）を含む。同一性を決定する上記方法の中で、
好ましい方法はＢＬＡＳＴＰである。
ノ酸配列の同一性の尺度である。一般に、最高のオーダ
ーのマッチが得られるように、上記配列が整列される。
“同一性”自体は、本分野に認知された意味をもち、そ
して公表された技術を用いて計算されることができる。
例えば、Computational molecular biology, A.M.Lesk,
ed., Oxford University Press, New York, 1988; Bioc
omputing: informaticsand genome projects, D.W.Smit
h, ed., Academic Press, New York, 1993; Computer a
nalysis of sequence data, part 1, A.M.Griffin, and
H.G.Griffin,eds., Humana Press, New Jersey, 1994;
Sequence analysis in molecular biology, G.von Hei
nje, ed., Academic Press, 1987; 及びSequence analy
sis primer, M.Gribskov and J.Devereux, eds., M Sto
cktoa Press, New York, 1991を参照のこと。２つのポ
リヌクレオチド配列又はポリペプチド配列の間の同一性
を計測するための多数の方法が存在するけれども、用語
“同一性”は当業者に周知である。同一性及び類似性を
決定する方法は、コンピュータ・プログラムにおいてコ
ードされる。２つの配列の間の同一性及び類似性を決定
するための好ましいコンピュータ・プログラム方法は、
非限定的に、ＧＣＳプログラム・パッケージ；J.Devere
ux, et al., A comprehensive set of sequence analys
is programsfor the VAX, 12 (1) Nucleic Acids Resea
rch 387 (January 1984); BLASTP; BLASTN; FASTA; S.
F.Altschul et al., Basic local alignment search to
ol, 215 (3) Journal of Molecular Biology 403 (Octo
ber 1990）を含む。同一性を決定する上記方法の中で、
好ましい方法はＢＬＡＳＴＰである。
【００２７】説明として、Fig.１の参照ヌクレオチド配
列に少なくとも、例えば、９５％の“同一性”を有する
ヌクレオチド配列をもつポリヌクレオチドにより、その
ポリヌクレオチドのヌクレオチド配列は、そのポリヌク
レオチド配列がFig.１の参照ヌクレオチド配列の各１０
０ヌクレオチド当り５までの点変異を含んでもよいとい
うことを除き、同一であるということが意図される。換
言すれば、参照ヌクレオチド配列に少なくとも９５％同
一であるヌクレオチド配列をもつポリヌクレオチドを得
るために、参照配列内のヌクレオチドの５％までが、欠
失され又は他のヌクレオチドで置換されることができ、
又は参照配列内の全ヌクレオチドの５％までの多数のヌ
クレオチドがその参照配列内に挿入されることができ
る。上記参照配列の上記突然変異は、上記参照ヌクレオ
チド配列の５′又は３′末端位で、又は上記末端位の間
のどこかで生じ、上記参照配列内のヌクレオチド間に個
々にか又は上記参照配列内の１以上の連続群内に散在さ
れることができる。
列に少なくとも、例えば、９５％の“同一性”を有する
ヌクレオチド配列をもつポリヌクレオチドにより、その
ポリヌクレオチドのヌクレオチド配列は、そのポリヌク
レオチド配列がFig.１の参照ヌクレオチド配列の各１０
０ヌクレオチド当り５までの点変異を含んでもよいとい
うことを除き、同一であるということが意図される。換
言すれば、参照ヌクレオチド配列に少なくとも９５％同
一であるヌクレオチド配列をもつポリヌクレオチドを得
るために、参照配列内のヌクレオチドの５％までが、欠
失され又は他のヌクレオチドで置換されることができ、
又は参照配列内の全ヌクレオチドの５％までの多数のヌ
クレオチドがその参照配列内に挿入されることができ
る。上記参照配列の上記突然変異は、上記参照ヌクレオ
チド配列の５′又は３′末端位で、又は上記末端位の間
のどこかで生じ、上記参照配列内のヌクレオチド間に個
々にか又は上記参照配列内の１以上の連続群内に散在さ
れることができる。
【００２８】同様に、Fig.２の参照アミノ酸配列に、少
なくとも、例えば、９５％の“同一性”を有するアミノ
酸配列をもつポリペプチドにより、上記ポリペプチドの
アミノ酸配列は、そのポリペプチド配列がFig.２の参照
アミノ酸の各１００アミノ酸当り５までのアミノ酸変更
を含んでもよいということを除き、同一であるというこ
とが意図される。換言すれば、参照アミノ酸配列に少な
くとも９５％同一であるアミノ酸配列をもつポリペプチ
ドを得るために、参照配列内のアミノ酸残基の５％まで
が、欠失され又は他のアミノ酸で置換されることがで
き、又は参照配列内の全アミノ酸残基の５％までの多数
のアミノ酸がその参照配列内に挿入されることができ
る。上記参照配列の上記変更は、上記参照アミノ酸配列
のアミノ又はカルボキシル末端部分で、又は上記末端部
分の間のどこかで生じ、上記参照配列内の残基間に個々
にか又は上記参照配列内の１以上の連続群内に散在され
ることができる。
なくとも、例えば、９５％の“同一性”を有するアミノ
酸配列をもつポリペプチドにより、上記ポリペプチドの
アミノ酸配列は、そのポリペプチド配列がFig.２の参照
アミノ酸の各１００アミノ酸当り５までのアミノ酸変更
を含んでもよいということを除き、同一であるというこ
とが意図される。換言すれば、参照アミノ酸配列に少な
くとも９５％同一であるアミノ酸配列をもつポリペプチ
ドを得るために、参照配列内のアミノ酸残基の５％まで
が、欠失され又は他のアミノ酸で置換されることがで
き、又は参照配列内の全アミノ酸残基の５％までの多数
のアミノ酸がその参照配列内に挿入されることができ
る。上記参照配列の上記変更は、上記参照アミノ酸配列
のアミノ又はカルボキシル末端部分で、又は上記末端部
分の間のどこかで生じ、上記参照配列内の残基間に個々
にか又は上記参照配列内の１以上の連続群内に散在され
ることができる。
【００２９】ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチド １の局面においては、本発明は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリ
ペプチドに関する。ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチドは、
Fig.２のポリペプチド、並びにFig.２のアミノ酸配列を
含むポリペプチド、及びFig.２の配列に少なくとも８０
％の同一性、好ましくは少なくとも９０％の同一性、よ
り好ましくは少なくとも９５％の同一性、そして最も好
ましくは少なくとも９７〜９９％の同一性を有するアミ
ノ酸配列を含むポリペプチドを含む。
ペプチドに関する。ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチドは、
Fig.２のポリペプチド、並びにFig.２のアミノ酸配列を
含むポリペプチド、及びFig.２の配列に少なくとも８０
％の同一性、好ましくは少なくとも９０％の同一性、よ
り好ましくは少なくとも９５％の同一性、そして最も好
ましくは少なくとも９７〜９９％の同一性を有するアミ
ノ酸配列を含むポリペプチドを含む。
【００３０】ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチドは、プロセ
スされていない又は部分的にプロセスされた前駆体、あ
るいは“成熟”タンパク質の形態であることができ、こ
れは、次に融合タンパク質の如き大きなタンパク質の一
部であることができる。その成熟形は通常アミノ酸９８
から又はその付近から始まり、そしてそのカルボキシル
末端に続く。分泌又はリーダー配列、プロ配列、精製又
は同定を助ける配列、例えば、多数のヒスチジン残基、
又は組換え製造の間の安定性のための追加の配列を含
む、追加のアミノ酸配列を含むことが、しばしば有利で
ある。
スされていない又は部分的にプロセスされた前駆体、あ
るいは“成熟”タンパク質の形態であることができ、こ
れは、次に融合タンパク質の如き大きなタンパク質の一
部であることができる。その成熟形は通常アミノ酸９８
から又はその付近から始まり、そしてそのカルボキシル
末端に続く。分泌又はリーダー配列、プロ配列、精製又
は同定を助ける配列、例えば、多数のヒスチジン残基、
又は組換え製造の間の安定性のための追加の配列を含
む、追加のアミノ酸配列を含むことが、しばしば有利で
ある。
【００３１】ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチドの断片も本
発明に包含される。断片は、上述のＡＤＡＭＴＳ−Ｍポ
リペプチドのアミノ酸配列の部分と同一であるが全体と
は同一でないところのアミノ酸配列を有するポリペプチ
ドである。ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチドと同様に、断
片は“独立”したものであり、又はそれらが一部又は領
域を、最も好ましくは単一の連続領域として、形成する
ところのより大きなポリペプチド内に含まれることがで
きる。
発明に包含される。断片は、上述のＡＤＡＭＴＳ−Ｍポ
リペプチドのアミノ酸配列の部分と同一であるが全体と
は同一でないところのアミノ酸配列を有するポリペプチ
ドである。ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチドと同様に、断
片は“独立”したものであり、又はそれらが一部又は領
域を、最も好ましくは単一の連続領域として、形成する
ところのより大きなポリペプチド内に含まれることがで
きる。
【００３２】好ましい断片は、例えば、ＡＤＡＭＴＳ−
Ｍポリペプチドのアミノ酸配列をもつ切断ポリペプチド
を含む。但し、アミノ末端を含む連続シリーズの残基又
はカルボキシル末端を含む連続シリーズの残基の欠失、
あるいは２つの連続シリーズの残基の欠失であってその
中の１がアミノ末端をそして他がカルボキシル末端を含
むものである。構造又は機能的特性を特徴とする断片、
例えば、アルファ−ヘリックス及びアルファ−ヘリック
ス形成領域、ベータ−シート及びベータ−シート形成領
域、ターン及びターン形成領域、コイル及びコイル形成
領域、親水性領域、疎水性領域、アルファ両親媒性領
域、ベータ両親媒性領域、フレキシブル領域、表面形成
領域、基質結合領域、並びに高抗原性係数領域も好まし
い。生物学的に活性な断片も好ましい。生物学的に活性
な断片は、類似の活性又は改良された活性、又は減少さ
れた不所望の活性を有するものを含む、１以上のＡＤＡ
ＭＴＳ−Ｍ活性を仲介するものである。最も好ましいの
は、Fig.３に示すドメインの１以上を含む断片である。
特に好ましい態様においては、上記断片は、そのメタロ
プロテイナーゼ・ドメイン、そのジスインテグリン・ド
メイン又はそのスロンボスポンジン・ドメインを含む。
他の態様においては、上記ポリペプチドは、その亜鉛結
合性モチーフの延長を包含する、配列番号２のアミノ酸
２４７〜２７２を含む。
Ｍポリペプチドのアミノ酸配列をもつ切断ポリペプチド
を含む。但し、アミノ末端を含む連続シリーズの残基又
はカルボキシル末端を含む連続シリーズの残基の欠失、
あるいは２つの連続シリーズの残基の欠失であってその
中の１がアミノ末端をそして他がカルボキシル末端を含
むものである。構造又は機能的特性を特徴とする断片、
例えば、アルファ−ヘリックス及びアルファ−ヘリック
ス形成領域、ベータ−シート及びベータ−シート形成領
域、ターン及びターン形成領域、コイル及びコイル形成
領域、親水性領域、疎水性領域、アルファ両親媒性領
域、ベータ両親媒性領域、フレキシブル領域、表面形成
領域、基質結合領域、並びに高抗原性係数領域も好まし
い。生物学的に活性な断片も好ましい。生物学的に活性
な断片は、類似の活性又は改良された活性、又は減少さ
れた不所望の活性を有するものを含む、１以上のＡＤＡ
ＭＴＳ−Ｍ活性を仲介するものである。最も好ましいの
は、Fig.３に示すドメインの１以上を含む断片である。
特に好ましい態様においては、上記断片は、そのメタロ
プロテイナーゼ・ドメイン、そのジスインテグリン・ド
メイン又はそのスロンボスポンジン・ドメインを含む。
他の態様においては、上記ポリペプチドは、その亜鉛結
合性モチーフの延長を包含する、配列番号２のアミノ酸
２４７〜２７２を含む。
【００３３】このような断片は、便利には、それ自体
で、又は融合タンパク質の一部として使用される。例え
ば、本発明のタンパク質又はポリペプチドを含む融合タ
ンパク質を発現するであろう発現ベクターが構築される
ことができる。このような融合タンパク質は、例えば、
上記タンパク質に対する抗血清を産生するために、上記
タンパク質の生化学的特性を研究するために、異なる免
疫学的又は機能的特性を示すタンパク質を操作するため
に、同定又は精製を助けるために、組換え発現タンパク
質の安定性を改良するために、又は治療剤として、使用
されることができる。可能性のある融合タンパク質発現
ベクターは、非限定的に、β−ガラクトシダーゼ及びｔ
ｒｐＥ融合物、マルトース結合性タンパク質融合物（ｐ
Ｍａｌシリーズ；New England Biolabs ）、グルタチオ
ン−Ｓ−トランスフェラーゼ融合物（ｐＧＥＸシリー
ズ；Pharmacia ）、ポリヒスチジン融合物（ｐＥＴシリ
ーズ；Novagen Inc., Madison, WI ）、及びチオレドキ
シン融合物（ｐＴｒｘＦｕｓ；Invitrogen, Carlsbad,
CA）をコードする配列を取り込んだベクターを含む。１
例としては、ジスインテグリン・ドメイン又はＴＳＰド
メイン、あるいはその変異体又は断片を含むポリペプチ
ドが、天然のジスインテグリン・ドメイン又はＴＳＰド
メインとのインビボ又はインビトロにおける相互作用を
競合阻害するために、単独で又は融合タンパク質の部分
として、投与されることができる。上記の及び他の融合
タンパク質をコードする発現ベクターの構築方法は本分
野において周知である。
で、又は融合タンパク質の一部として使用される。例え
ば、本発明のタンパク質又はポリペプチドを含む融合タ
ンパク質を発現するであろう発現ベクターが構築される
ことができる。このような融合タンパク質は、例えば、
上記タンパク質に対する抗血清を産生するために、上記
タンパク質の生化学的特性を研究するために、異なる免
疫学的又は機能的特性を示すタンパク質を操作するため
に、同定又は精製を助けるために、組換え発現タンパク
質の安定性を改良するために、又は治療剤として、使用
されることができる。可能性のある融合タンパク質発現
ベクターは、非限定的に、β−ガラクトシダーゼ及びｔ
ｒｐＥ融合物、マルトース結合性タンパク質融合物（ｐ
Ｍａｌシリーズ；New England Biolabs ）、グルタチオ
ン−Ｓ−トランスフェラーゼ融合物（ｐＧＥＸシリー
ズ；Pharmacia ）、ポリヒスチジン融合物（ｐＥＴシリ
ーズ；Novagen Inc., Madison, WI ）、及びチオレドキ
シン融合物（ｐＴｒｘＦｕｓ；Invitrogen, Carlsbad,
CA）をコードする配列を取り込んだベクターを含む。１
例としては、ジスインテグリン・ドメイン又はＴＳＰド
メイン、あるいはその変異体又は断片を含むポリペプチ
ドが、天然のジスインテグリン・ドメイン又はＴＳＰド
メインとのインビボ又はインビトロにおける相互作用を
競合阻害するために、単独で又は融合タンパク質の部分
として、投与されることができる。上記の及び他の融合
タンパク質をコードする発現ベクターの構築方法は本分
野において周知である。
【００３４】上記の定義された配列及び断片の変異体も
本発明の部分を形成する。好ましい変異体は、保存的ア
ミノ酸置換すなわち、ある残基を同様の特徴を有する他
のものにより置換するものによる上記指示物から変化し
たものである。典型的な保存的置換は、Ａｌａ，Ｖａ
ｌ，Ｌｅｕ、及びＩｌｅ間；Ｓｅｒ及びＴｈｒ間；酸性
残基Ａｓｐ及びＧｌｕ間；Ａｓｎ及びＧｌｎ間；塩基性
残基Ｌｙｓ及びＡｒｇ間；そして芳香族残基Ｐｈｅ及び
Ｔｙｒ間にある。特に好ましいのは、数個、５〜１０、
１〜５、又は１〜２のアミノ酸が、いずれかの組合せに
おいて、置換、欠失、又は付加されているような変異体
である。
本発明の部分を形成する。好ましい変異体は、保存的ア
ミノ酸置換すなわち、ある残基を同様の特徴を有する他
のものにより置換するものによる上記指示物から変化し
たものである。典型的な保存的置換は、Ａｌａ，Ｖａ
ｌ，Ｌｅｕ、及びＩｌｅ間；Ｓｅｒ及びＴｈｒ間；酸性
残基Ａｓｐ及びＧｌｕ間；Ａｓｎ及びＧｌｎ間；塩基性
残基Ｌｙｓ及びＡｒｇ間；そして芳香族残基Ｐｈｅ及び
Ｔｙｒ間にある。特に好ましいのは、数個、５〜１０、
１〜５、又は１〜２のアミノ酸が、いずれかの組合せに
おいて、置換、欠失、又は付加されているような変異体
である。
【００３５】本発明のＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチド
は、いずれかの好適なやり方で調製されることができ
る。上記ポリペプチドは、単離天然ポリペプチド、組換
え製造ポリペプチド、合成製造ポリペプチド、及び上記
方法の組合せにより製造されたポリペプチドを含む。上
記方法は、本分野においてよく理解されている。本発明
の他の態様は、単離されたＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチ
ドである。単離ポリペプチドは、その天然環境から実質
的に取り出されたものである。単離されたＡＤＡＭＴＳ
−Ｍポリペプチドは、例えば、その天然源から得られ、
組換え技術を用いて製造され、又は化学的に合成される
ことができる。単離ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチドは全
長ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチド、そのプロドメインの
フリン解裂によりプロセスされる予想成熟形態（ＡＡＧ
Ｇ…から始まる予想成熟形態、アミノ酸９８）、あるい
はアミノ酸が欠失、挿入、逆位、置換及び／又は誘導体
化（例えば、グリコシル化、リン酸化、アセチル化、ミ
リストイル化、プレニル化、パルミトイル化、アミド
化、及び／又はグリコシルホスファチジル・イノシトー
ルの付加）されているところのＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペ
プチドの如き、上記ポリペプチドのいずれかの同族体で
あることができる。ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチドの同
族体は、その同族体をコードする核酸配列が、本明細書
中に開示する天然ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチド・アミ
ノ酸配列をコードする核酸配列にストリンジェント条件
下ハイブリダイズすることができるように、天然ＡＤＡ
ＭＴＳ−Ｍポリペプチド・アミノ酸配列に十分に類似す
るアミノ酸配列を有するポリペプチドである。本明細書
中に使用するとき、“ストリンジェント・ハイブリダイ
ズ条件”とは、０．５Ｍ ＮａＨＰＯ4、７％ＳＤＳ、
１mM ＥＤＴＡ中６５℃におけるフィルター結合ＤＮＡ
へのハイブリダイゼーション、及び０．１×ＳＳＣ／
０．１％ ＳＤＳ中６８℃での洗浄をいう（例えば、Au
subel et al. (eds.), 1989, Current Protocols in Mo
lecular Biology, Vol.1, Green Publishing Associate
s, Inc., and John Wiley & Sons, Inc., New York, at
p.2.10.3 を参照のこと）。ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプ
チドの同族体は、その同族体が天然ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポ
リペプチドの少なくとも１のエピトープに対して免疫応
答を顕出する能力を有するように十分に、交差反応性で
あるアミノ酸配列を有するポリペプチドをも含む。好ま
しくは、上記同族体は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍの１以上の生
物学的活性を保持する。
は、いずれかの好適なやり方で調製されることができ
る。上記ポリペプチドは、単離天然ポリペプチド、組換
え製造ポリペプチド、合成製造ポリペプチド、及び上記
方法の組合せにより製造されたポリペプチドを含む。上
記方法は、本分野においてよく理解されている。本発明
の他の態様は、単離されたＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチ
ドである。単離ポリペプチドは、その天然環境から実質
的に取り出されたものである。単離されたＡＤＡＭＴＳ
−Ｍポリペプチドは、例えば、その天然源から得られ、
組換え技術を用いて製造され、又は化学的に合成される
ことができる。単離ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチドは全
長ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチド、そのプロドメインの
フリン解裂によりプロセスされる予想成熟形態（ＡＡＧ
Ｇ…から始まる予想成熟形態、アミノ酸９８）、あるい
はアミノ酸が欠失、挿入、逆位、置換及び／又は誘導体
化（例えば、グリコシル化、リン酸化、アセチル化、ミ
リストイル化、プレニル化、パルミトイル化、アミド
化、及び／又はグリコシルホスファチジル・イノシトー
ルの付加）されているところのＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペ
プチドの如き、上記ポリペプチドのいずれかの同族体で
あることができる。ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチドの同
族体は、その同族体をコードする核酸配列が、本明細書
中に開示する天然ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチド・アミ
ノ酸配列をコードする核酸配列にストリンジェント条件
下ハイブリダイズすることができるように、天然ＡＤＡ
ＭＴＳ−Ｍポリペプチド・アミノ酸配列に十分に類似す
るアミノ酸配列を有するポリペプチドである。本明細書
中に使用するとき、“ストリンジェント・ハイブリダイ
ズ条件”とは、０．５Ｍ ＮａＨＰＯ4、７％ＳＤＳ、
１mM ＥＤＴＡ中６５℃におけるフィルター結合ＤＮＡ
へのハイブリダイゼーション、及び０．１×ＳＳＣ／
０．１％ ＳＤＳ中６８℃での洗浄をいう（例えば、Au
subel et al. (eds.), 1989, Current Protocols in Mo
lecular Biology, Vol.1, Green Publishing Associate
s, Inc., and John Wiley & Sons, Inc., New York, at
p.2.10.3 を参照のこと）。ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプ
チドの同族体は、その同族体が天然ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポ
リペプチドの少なくとも１のエピトープに対して免疫応
答を顕出する能力を有するように十分に、交差反応性で
あるアミノ酸配列を有するポリペプチドをも含む。好ま
しくは、上記同族体は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍの１以上の生
物学的活性を保持する。
【００３６】本発明のタンパク質同族体の最小長は、対
応の天然タンパク質をコードする核酸分子の相補的配列
と安定したハイブリッドを形成することができる核酸分
子によりコードされることができるために十分なもので
ある。それ故、上記タンパク質同族体をコードする核酸
分子のサイズは、核酸組成、上記核酸分子と相補的配列
の間のパーセント・ホモロジー、並びにハイブリダイゼ
ーション条件自体（例えば、温度、塩濃度、及びホルム
アミド濃度）に依存する。上記核酸の最小サイズは、典
型的には、その核酸分子がＧＣリッチである場合、長さ
少なくとも約１２〜約１５ヌクレオチドであり、そして
それらがＡＴリッチである場合、少なくとも約１５〜約
１７塩基である。本発明のＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質
同族体をコードするために使用される核酸分子の最小サ
イズは、長さ約２０〜約２５ヌクレオチドである。上記
核酸分子は遺伝子の一部、遺伝子の全体、又は多数の遺
伝子、又はその部分を含むことができる点で、上記核酸
分子の最大サイズには、実施上の制約以外の、制限はな
い。１の態様においては、本発明のＡＤＡＭＴＳ−Ｍタ
ンパク質同族体の最小サイズは、長さ１０から、より好
ましくは１２、さらにより好ましくは２５アミノ酸であ
る。他の態様においては、本発明のポリペプチドは、約
１０を超える、又は２５、好ましくは７５を超える、よ
り好ましくは１００を超えるアミノ酸であって、配列番
号２のアミノ酸配列に同一であるものを有するアミノ酸
配列を含む。好ましいタンパク質又はポリペプチドのサ
イズは、全長、多価タンパク質（すなわち、各々がある
機能を有するところの２以上のドメインを有する融点タ
ンパク質）、又は上記タンパク質の機能的部分が望まれ
るかどうかに依存する。機能的部分は、本明細書中に記
載されるドメイン、上記ドメインに関する本分野におけ
る知識及び上記ドメインのための知られたアッセイ、又
はその機能活性に基づいて得られうる。有用なタンパク
質断片又は他のポリペプチドは、配列番号２のＡＤＡＭ
ＴＳ−Ｍタンパク質との抗原性交差反応性に基づいてス
クリーニングされることもできる。
応の天然タンパク質をコードする核酸分子の相補的配列
と安定したハイブリッドを形成することができる核酸分
子によりコードされることができるために十分なもので
ある。それ故、上記タンパク質同族体をコードする核酸
分子のサイズは、核酸組成、上記核酸分子と相補的配列
の間のパーセント・ホモロジー、並びにハイブリダイゼ
ーション条件自体（例えば、温度、塩濃度、及びホルム
アミド濃度）に依存する。上記核酸の最小サイズは、典
型的には、その核酸分子がＧＣリッチである場合、長さ
少なくとも約１２〜約１５ヌクレオチドであり、そして
それらがＡＴリッチである場合、少なくとも約１５〜約
１７塩基である。本発明のＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質
同族体をコードするために使用される核酸分子の最小サ
イズは、長さ約２０〜約２５ヌクレオチドである。上記
核酸分子は遺伝子の一部、遺伝子の全体、又は多数の遺
伝子、又はその部分を含むことができる点で、上記核酸
分子の最大サイズには、実施上の制約以外の、制限はな
い。１の態様においては、本発明のＡＤＡＭＴＳ−Ｍタ
ンパク質同族体の最小サイズは、長さ１０から、より好
ましくは１２、さらにより好ましくは２５アミノ酸であ
る。他の態様においては、本発明のポリペプチドは、約
１０を超える、又は２５、好ましくは７５を超える、よ
り好ましくは１００を超えるアミノ酸であって、配列番
号２のアミノ酸配列に同一であるものを有するアミノ酸
配列を含む。好ましいタンパク質又はポリペプチドのサ
イズは、全長、多価タンパク質（すなわち、各々がある
機能を有するところの２以上のドメインを有する融点タ
ンパク質）、又は上記タンパク質の機能的部分が望まれ
るかどうかに依存する。機能的部分は、本明細書中に記
載されるドメイン、上記ドメインに関する本分野におけ
る知識及び上記ドメインのための知られたアッセイ、又
はその機能活性に基づいて得られうる。有用なタンパク
質断片又は他のポリペプチドは、配列番号２のＡＤＡＭ
ＴＳ−Ｍタンパク質との抗原性交差反応性に基づいてス
クリーニングされることもできる。
【００３７】本発明のＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質同族
体は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質をコードする天然遺
伝子の対立遺伝子変異体を含む。“天然”遺伝子は、自
然に最もしばしば存在するものである。ＡＤＡＭＴＳ−
Ｍタンパク質同族体は、非限定的に、例えば、ランダム
又は標的化突然変異誘発を行うための古典的又は組換え
ＤＮＡ技術を用いて、あるタンパク質をコードする遺伝
子を直接修飾することを含む、本分野に知られた技術を
用いて製造されることができる。
体は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質をコードする天然遺
伝子の対立遺伝子変異体を含む。“天然”遺伝子は、自
然に最もしばしば存在するものである。ＡＤＡＭＴＳ−
Ｍタンパク質同族体は、非限定的に、例えば、ランダム
又は標的化突然変異誘発を行うための古典的又は組換え
ＤＮＡ技術を用いて、あるタンパク質をコードする遺伝
子を直接修飾することを含む、本分野に知られた技術を
用いて製造されることができる。
【００３８】本発明は、翻訳後修飾を経験したＡＤＡＭ
ＴＳ−Ｍタンパク質を包含する。このような修飾は、例
えば、グリコシル化（例えば、Ｎ−結合及び／又はＯ結
合オリゴ糖の付加を含む）又は翻訳後のコンフォメーシ
ョン変化又は翻訳後欠失を含むことができる。他のＡＤ
ＡＭＴＳファミリー・メンバーに比較してＡＤＡＭＴＳ
−Ｍのメタロプロテアーゼ・ドメインにおける２８〜３
２％の同一性に基づき、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍは、１以上の
タンパク質分解活性（例えば、コラゲナーゼ、アグレカ
ナーゼ（ａｇｇｒｅｃａｎａｓｅ）、プロコラーゲン・
プロテアーゼ）、並びにスロンボスポンジン・ドメイン
の存在を要求してもしなくてもよい抗−血管形成活性を
有することができる。Fig.３及び４を参照のこと。ＡＤ
ＡＭＴＳ−Ｍの上記の可能性のある活性は、当業者に知
られた技術を用いてテストされることができる。例え
ば、P.D.Brown et al., Independent expression and c
ellular processingof Mr 72,000 type IV collagenase
and interstitial collagenase in humantumorigenic
cell lines, 50 (19) Cancer Research 6184 (October
1990); F.Vazquez et al., METH-1 a human ortholog o
f ADAMTS-1, and METH-2 aremembers of a new family
of poteins with angio-inhibitory activity, 274 The
Journal of Biological Chemistry 23349 (Aug. 199
9); E.C.Arner et al.,Generation and characterizati
on of aggrecanase, 274 The Journal of Biological C
hemistry 6594 (Mar. 1999); A.Collige et al., cDNA
cloning and expression of bovine procollagen I N-p
roteinase: A new member of the superfamily of zinc
-metalloproteinases with binding sites for cell an
d other matrix components 94 Proceedings of the Na
tional Academy of Sciences (USA) 2374 (March 1997)
を参照のこと。
ＴＳ−Ｍタンパク質を包含する。このような修飾は、例
えば、グリコシル化（例えば、Ｎ−結合及び／又はＯ結
合オリゴ糖の付加を含む）又は翻訳後のコンフォメーシ
ョン変化又は翻訳後欠失を含むことができる。他のＡＤ
ＡＭＴＳファミリー・メンバーに比較してＡＤＡＭＴＳ
−Ｍのメタロプロテアーゼ・ドメインにおける２８〜３
２％の同一性に基づき、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍは、１以上の
タンパク質分解活性（例えば、コラゲナーゼ、アグレカ
ナーゼ（ａｇｇｒｅｃａｎａｓｅ）、プロコラーゲン・
プロテアーゼ）、並びにスロンボスポンジン・ドメイン
の存在を要求してもしなくてもよい抗−血管形成活性を
有することができる。Fig.３及び４を参照のこと。ＡＤ
ＡＭＴＳ−Ｍの上記の可能性のある活性は、当業者に知
られた技術を用いてテストされることができる。例え
ば、P.D.Brown et al., Independent expression and c
ellular processingof Mr 72,000 type IV collagenase
and interstitial collagenase in humantumorigenic
cell lines, 50 (19) Cancer Research 6184 (October
1990); F.Vazquez et al., METH-1 a human ortholog o
f ADAMTS-1, and METH-2 aremembers of a new family
of poteins with angio-inhibitory activity, 274 The
Journal of Biological Chemistry 23349 (Aug. 199
9); E.C.Arner et al.,Generation and characterizati
on of aggrecanase, 274 The Journal of Biological C
hemistry 6594 (Mar. 1999); A.Collige et al., cDNA
cloning and expression of bovine procollagen I N-p
roteinase: A new member of the superfamily of zinc
-metalloproteinases with binding sites for cell an
d other matrix components 94 Proceedings of the Na
tional Academy of Sciences (USA) 2374 (March 1997)
を参照のこと。
【００３９】ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリヌクレオチド 本発明の他の局面は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリヌクレオチ
ドに関する。ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリヌクレオチドは、上
記ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチド及び断片をコードする
単離されたポリヌクレオチド、並びにそれに密に関連す
るポリヌクレオチドを含む。より特に、本発明のＡＤＡ
ＭＴＳ−Ｍポリヌクレオチドは、Fig.２のＡＤＡＭＴＳ
−ＭポリペプチドをコードするFig.１に示すヌクレオチ
ド配列を含むポリヌクレオチド、及びFig.１の特定の配
列を有するポリヌクレオチドを含む。ＡＤＡＭＴＳ−Ｍ
ポリヌクレオチドは、さらに、Fig.２のＡＤＡＭＴＳ−
Ｍポリペプチドをコードするヌクレオチド配列に少なく
とも８０％の同一性を有するヌクレオチド配列を含むポ
リヌクレオチド、及びFig.１のポリヌクレオチド配列に
少なくとも８０％同一であるポリヌクレオチドを含む。
これに関しては、少なくとも９０％同一であるポリヌク
レオチドが特に好ましく、そして少なくとも９５％をも
つものが特に好ましい。さらに、少なくとも９７％をも
つものが高く好ましく、そして少なくとも９８〜９９％
をもつものが最も高く好ましく、少なくとも９９％をも
つものが最も好ましい。
ドに関する。ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリヌクレオチドは、上
記ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチド及び断片をコードする
単離されたポリヌクレオチド、並びにそれに密に関連す
るポリヌクレオチドを含む。より特に、本発明のＡＤＡ
ＭＴＳ−Ｍポリヌクレオチドは、Fig.２のＡＤＡＭＴＳ
−ＭポリペプチドをコードするFig.１に示すヌクレオチ
ド配列を含むポリヌクレオチド、及びFig.１の特定の配
列を有するポリヌクレオチドを含む。ＡＤＡＭＴＳ−Ｍ
ポリヌクレオチドは、さらに、Fig.２のＡＤＡＭＴＳ−
Ｍポリペプチドをコードするヌクレオチド配列に少なく
とも８０％の同一性を有するヌクレオチド配列を含むポ
リヌクレオチド、及びFig.１のポリヌクレオチド配列に
少なくとも８０％同一であるポリヌクレオチドを含む。
これに関しては、少なくとも９０％同一であるポリヌク
レオチドが特に好ましく、そして少なくとも９５％をも
つものが特に好ましい。さらに、少なくとも９７％をも
つものが高く好ましく、そして少なくとも９８〜９９％
をもつものが最も高く好ましく、少なくとも９９％をも
つものが最も好ましい。
【００４０】１の態様においては、本発明の核酸分子
は、配列番号１の配列に関して、１〜５０の間、より好
ましくは１〜２５の間、そして最も好ましくは１〜５の
間のヌクレオチドが挿入、欠失、又は置換されているヌ
クレオチド配列をもつ。本発明のＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリ
ヌクレオチドは、増幅又はＡＤＡＭＴＳ−Ｍのためのプ
ローブ又はマーカーとしての使用のために用いうる条件
下でハイブリダイズするために十分な、Fig.１中に含ま
れるヌクレオチド配列に対する同一性を有するヌクレオ
チド配列をも包含する。このような配列は、典型的に
は、５０％ＧＣ含量の標的をもつ長さ１５〜２５のヌク
レオチドであり、そして当業者に周知のＰＣＲ増幅又は
オリゴヌクレオチド・ハイブリダイゼーション方法にお
いて有用である（例えば、Promega Protocols and Appl
ications Guide, Third Edition, (1996), ISBN 1-8822
474-57-1を参照のこと）。
は、配列番号１の配列に関して、１〜５０の間、より好
ましくは１〜２５の間、そして最も好ましくは１〜５の
間のヌクレオチドが挿入、欠失、又は置換されているヌ
クレオチド配列をもつ。本発明のＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリ
ヌクレオチドは、増幅又はＡＤＡＭＴＳ−Ｍのためのプ
ローブ又はマーカーとしての使用のために用いうる条件
下でハイブリダイズするために十分な、Fig.１中に含ま
れるヌクレオチド配列に対する同一性を有するヌクレオ
チド配列をも包含する。このような配列は、典型的に
は、５０％ＧＣ含量の標的をもつ長さ１５〜２５のヌク
レオチドであり、そして当業者に周知のＰＣＲ増幅又は
オリゴヌクレオチド・ハイブリダイゼーション方法にお
いて有用である（例えば、Promega Protocols and Appl
ications Guide, Third Edition, (1996), ISBN 1-8822
474-57-1を参照のこと）。
【００４１】１の態様においては、単離核酸分子は、Ａ
ＤＡＭＴＳ−Ｍに特異的な、すなわち、配列番号１のた
めのプローブとして特異的に作用する、配列番号１の断
片を含む。この断片は、長さ、少なくとも、例えば１
５，２５，３５，４５又は７５ヌクレオチドであること
ができる。本発明の他の態様は、ストリンジェント条件
下、本発明のＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質をコードする
ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチド遺伝子（Fig.１）と、ハ
イブリダイズすることができる単離核酸分子である。
ＤＡＭＴＳ−Ｍに特異的な、すなわち、配列番号１のた
めのプローブとして特異的に作用する、配列番号１の断
片を含む。この断片は、長さ、少なくとも、例えば１
５，２５，３５，４５又は７５ヌクレオチドであること
ができる。本発明の他の態様は、ストリンジェント条件
下、本発明のＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質をコードする
ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチド遺伝子（Fig.１）と、ハ
イブリダイズすることができる単離核酸分子である。
【００４２】本発明の単離核酸分子は、ＤＮＡ，ＲＮ
Ａ、あるいはＤＮＡ又はＲＮＡのいずれかの誘導体を含
むことができる。本発明の単離核酸分子は、全体の（す
なわち、完全な）遺伝子としてか又は上記遺伝子との安
定したハイブリッドを形成することができるその部分と
して、その天然源から得られうる。本明細書中に使用す
るとき、句、ある存在物の“少なくとも一部”とは、そ
の存在物の機能的局面をもつために少なくとも十分な存
在物の量をいう。例えば、本明細書中に使用するとき、
核酸配列の少なくとも一部は、ストリンジェントなハイ
ブリダイゼーション条件下、特定の所望の遺伝子（例え
ば、ＡＤＡＭＴＳ遺伝子）との安定なハイブリッドを形
成することができる一定量の核酸である。本発明の単離
核酸分子は、組換え技術（例えば、ポリメラーゼ・チェ
イン・リアクション（ＰＣＲ）増幅、クローニング）又
は化学合成を用いても製造されうる。単離ＡＤＡＭＴＳ
−Ｍタンパク質核酸分子は、非限定的に天然対立遺伝子
変異体、及び本発明のＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質をコ
ードし又はＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質をコードする天
然核酸分子単離物とストリンジェント条件下安定したハ
イブリッドを形成するその核酸分子の能力を実質的に妨
害しないようなやり方でヌクレオチドが挿入、欠失、置
換、及び／又は逆位されているところの修飾核酸分子を
含む、天然核酸分子及びその同族体を含む。
Ａ、あるいはＤＮＡ又はＲＮＡのいずれかの誘導体を含
むことができる。本発明の単離核酸分子は、全体の（す
なわち、完全な）遺伝子としてか又は上記遺伝子との安
定したハイブリッドを形成することができるその部分と
して、その天然源から得られうる。本明細書中に使用す
るとき、句、ある存在物の“少なくとも一部”とは、そ
の存在物の機能的局面をもつために少なくとも十分な存
在物の量をいう。例えば、本明細書中に使用するとき、
核酸配列の少なくとも一部は、ストリンジェントなハイ
ブリダイゼーション条件下、特定の所望の遺伝子（例え
ば、ＡＤＡＭＴＳ遺伝子）との安定なハイブリッドを形
成することができる一定量の核酸である。本発明の単離
核酸分子は、組換え技術（例えば、ポリメラーゼ・チェ
イン・リアクション（ＰＣＲ）増幅、クローニング）又
は化学合成を用いても製造されうる。単離ＡＤＡＭＴＳ
−Ｍタンパク質核酸分子は、非限定的に天然対立遺伝子
変異体、及び本発明のＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質をコ
ードし又はＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質をコードする天
然核酸分子単離物とストリンジェント条件下安定したハ
イブリッドを形成するその核酸分子の能力を実質的に妨
害しないようなやり方でヌクレオチドが挿入、欠失、置
換、及び／又は逆位されているところの修飾核酸分子を
含む、天然核酸分子及びその同族体を含む。
【００４３】本発明は、上記ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリヌク
レオチドに相補的なポリヌクレオチドをも提供する。 ＡＤＡＭＴＳ−Ｍの発現 １の態様においては、本発明の単離ＡＤＡＭＴＳ−Ｍタ
ンパク質は、上記タンパク質を製造するために有効な条
件下で上記タンパク質を発現することができる組換え細
胞を培養し、そして上記タンパク質を回収することによ
り製造される。好ましい細胞は、バクテリア（例えば、
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））、酵母（例えば、ピチア（Ｐ
ｉｃｈｉａ））、昆虫（例えば、ＳＦ９）又は哺乳動物
細胞（例えば、ＣＨＯ，Ｃｏｓ７、及びＨＥＫ２９３）
を含む。この組換え細胞は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク
質を発現することができ、そして本発明の１以上の核酸
分子で宿主細胞を形質転換させることにより製造され
る。このような組換え細胞は本発明の一部である。好適
な形質転換技術は、非限定的に、トランスフェクショ
ン、エレクトロポレーション、マイクロインジェクショ
ン、リポフェクション、吸着、及びプロトプラスト融合
を含む。本発明の組換え細胞は、単細胞のまま残存して
もよいし又は組織臓器又は多細胞臓器に成長してもよ
い。慣用技術に従って細胞を形質転換させるために使用
される本発明の核酸分子は染色体外に残ってもよいし又
は発現されるそれらの能力が保持されるようなやり方で
形質転換された（すなわち、組換え体）細胞の染色体内
の１以上の部位に組み込まれることができる。
レオチドに相補的なポリヌクレオチドをも提供する。 ＡＤＡＭＴＳ−Ｍの発現 １の態様においては、本発明の単離ＡＤＡＭＴＳ−Ｍタ
ンパク質は、上記タンパク質を製造するために有効な条
件下で上記タンパク質を発現することができる組換え細
胞を培養し、そして上記タンパク質を回収することによ
り製造される。好ましい細胞は、バクテリア（例えば、
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））、酵母（例えば、ピチア（Ｐ
ｉｃｈｉａ））、昆虫（例えば、ＳＦ９）又は哺乳動物
細胞（例えば、ＣＨＯ，Ｃｏｓ７、及びＨＥＫ２９３）
を含む。この組換え細胞は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク
質を発現することができ、そして本発明の１以上の核酸
分子で宿主細胞を形質転換させることにより製造され
る。このような組換え細胞は本発明の一部である。好適
な形質転換技術は、非限定的に、トランスフェクショ
ン、エレクトロポレーション、マイクロインジェクショ
ン、リポフェクション、吸着、及びプロトプラスト融合
を含む。本発明の組換え細胞は、単細胞のまま残存して
もよいし又は組織臓器又は多細胞臓器に成長してもよ
い。慣用技術に従って細胞を形質転換させるために使用
される本発明の核酸分子は染色体外に残ってもよいし又
は発現されるそれらの能力が保持されるようなやり方で
形質転換された（すなわち、組換え体）細胞の染色体内
の１以上の部位に組み込まれることができる。
【００４４】細胞を形質転換させるために好適な宿主細
胞は、少なくとも１の本発明の核酸分子で形質転換され
た後に、本発明のＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質を製造す
ることができるいずれかの細胞を含む。宿主細胞は、形
質転換された細胞であるか又は少なくとも１の本発明の
核酸分子で既に形質転換されている細胞のいずれかであ
ることができる。好適な宿主細胞は、バクテリア、真菌
（酵母を含む）、昆虫、動物、及び植物の細胞を含む。
胞は、少なくとも１の本発明の核酸分子で形質転換され
た後に、本発明のＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質を製造す
ることができるいずれかの細胞を含む。宿主細胞は、形
質転換された細胞であるか又は少なくとも１の本発明の
核酸分子で既に形質転換されている細胞のいずれかであ
ることができる。好適な宿主細胞は、バクテリア、真菌
（酵母を含む）、昆虫、動物、及び植物の細胞を含む。
【００４５】本発明は、本発明のポリヌクレオチドを宿
主細胞内に届けることができるベクター内に挿入された
上記ポリヌクレオチドを含む組換えベクターをも包含す
る。このようなベクターは、通常、異種核酸配列、例え
ば、本発明のＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質の核酸分子に
隣接して天然には存在しない核酸配列を含む。上記ベク
ターは、ＤＮＡ又はＲＮＡのいずれか、そして原核又は
真核のいずれかであることができ、そして典型的には、
ウイルス又はプラスミドである。組換えベクターは、本
発明のＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリヌクレオチドのクローニン
グ、配列決定、及び／又は他の操作又は発現において使
用されることができる。
主細胞内に届けることができるベクター内に挿入された
上記ポリヌクレオチドを含む組換えベクターをも包含す
る。このようなベクターは、通常、異種核酸配列、例え
ば、本発明のＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質の核酸分子に
隣接して天然には存在しない核酸配列を含む。上記ベク
ターは、ＤＮＡ又はＲＮＡのいずれか、そして原核又は
真核のいずれかであることができ、そして典型的には、
ウイルス又はプラスミドである。組換えベクターは、本
発明のＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリヌクレオチドのクローニン
グ、配列決定、及び／又は他の操作又は発現において使
用されることができる。
【００４６】本発明の１の態様においては、組換え細胞
は、１以上の転写制御配列を含有する発現ベクターに作
用可能な状態で連結された１以上の本発明のポリヌクレ
オチド分子を各々含む、１以上の組換え分子で宿主細胞
を形質転換させることにより製造される。句“作用可能
な状態で連結された”とは、宿主細胞内に形質転換され
るときにその分子が発現されることができるようなやり
方で発現ベクター内に挿入された核酸分子をいう。本明
細書中に使用するとき、句“発現ベクター”とは、宿主
細胞を形質転換させ、そして特定の核酸分子の発現をも
たらすことができるＤＮＡ又はＲＮＡベクターをいう。
は、１以上の転写制御配列を含有する発現ベクターに作
用可能な状態で連結された１以上の本発明のポリヌクレ
オチド分子を各々含む、１以上の組換え分子で宿主細胞
を形質転換させることにより製造される。句“作用可能
な状態で連結された”とは、宿主細胞内に形質転換され
るときにその分子が発現されることができるようなやり
方で発現ベクター内に挿入された核酸分子をいう。本明
細書中に使用するとき、句“発現ベクター”とは、宿主
細胞を形質転換させ、そして特定の核酸分子の発現をも
たらすことができるＤＮＡ又はＲＮＡベクターをいう。
【００４７】好ましくは、上記発現ベクターは、上記宿
主細胞内で複製することもできる。発現ベクターは、原
核又は真核のいずれかであることができ、そして典型的
にはウイルス又はプラスミドである。本発明の発現ベク
ターは、バクテリア、真菌（ｆｕｎｇａｌ）、昆虫、動
物、及び／又は植物細胞内で直接的遺伝子発現をもたら
すベクターを含む。本発明の核酸分子は、調節配列、例
えば、プロモーター、オペレーター、レプレッサー、エ
ンハンサー、終止配列、複製起点、及び他の調節配列で
あってその組換え細胞と適合性であり、かつ、核酸分子
の発現を制御するものを含む発現ベクターに作用可能な
状態で連結されることができる。本発明において使用さ
れることができる転写制御配列は、転写の開始、伸長、
及び終結を制御することができるものを含む。特に重要
な転写制御配列は、転写開始を制御するもの、例えば、
プロモーター、エンハンサー、オペレーター、及びレプ
レッサー配列である。好適な転写制御配列は、本発明の
組換え細胞の中の１内で機能するものを含む。さまざま
なこのような転写制御配列が当業者に知られている。好
ましい転写制御配列は、バクテリア、酵母、及び哺乳動
物細胞内で機能するものを、例えば、非限定的に、ｔａ
ｃ，ｌａｃ，ｔｒｐ，ｔｒｃ，ｏｘｙ−ｐｒｏ，ｏｍｐ
／ｌｐｐ，ｒｍＢ、バクテリオファージ・ラムダ（λ）
（例えば、λ P とλＰR 及びこれらプロモーターを含む
融合物）、バクテリオファージＴ７、Ｔ７ｌａｃ、バク
テリオファージＴ３、バクテリオファージＳＰ６、バク
テリオファージＳＰＯ１、メタロチオネイン、アルファ
接合因子、バキュロウイルス、ワクシニア・ウイルス、
ヘルペス・ウイルス、ポックスウイルス、アデノウイル
ス、シミアン・ウイルス４０、レトロウイルス作用、レ
トロウイルス・ロング・ターミナル・リピート、ラウス
（Ｒｏｕｓ）サルコーマ・ウイルス、熱ショック、リン
酸及び硝酸転写制御配列、並びに原核又は真核細胞内で
の遺伝子発現を制御することができる他の配列を、含
む。追加の好適な転写制御配列は、組織特異的プロモー
ター及びエンハンサー並びにリンフォカイン誘導性プロ
モーター（例えば、インターフェロン又はインターロイ
キンにより誘導されうるプロモーター）を含む。本発明
の実施において有用な転写制御は配列は、ＡＤＡＭＴＳ
−Ｍタンパク質をコードするＤＮＡに会合する天然配列
を含む。
主細胞内で複製することもできる。発現ベクターは、原
核又は真核のいずれかであることができ、そして典型的
にはウイルス又はプラスミドである。本発明の発現ベク
ターは、バクテリア、真菌（ｆｕｎｇａｌ）、昆虫、動
物、及び／又は植物細胞内で直接的遺伝子発現をもたら
すベクターを含む。本発明の核酸分子は、調節配列、例
えば、プロモーター、オペレーター、レプレッサー、エ
ンハンサー、終止配列、複製起点、及び他の調節配列で
あってその組換え細胞と適合性であり、かつ、核酸分子
の発現を制御するものを含む発現ベクターに作用可能な
状態で連結されることができる。本発明において使用さ
れることができる転写制御配列は、転写の開始、伸長、
及び終結を制御することができるものを含む。特に重要
な転写制御配列は、転写開始を制御するもの、例えば、
プロモーター、エンハンサー、オペレーター、及びレプ
レッサー配列である。好適な転写制御配列は、本発明の
組換え細胞の中の１内で機能するものを含む。さまざま
なこのような転写制御配列が当業者に知られている。好
ましい転写制御配列は、バクテリア、酵母、及び哺乳動
物細胞内で機能するものを、例えば、非限定的に、ｔａ
ｃ，ｌａｃ，ｔｒｐ，ｔｒｃ，ｏｘｙ−ｐｒｏ，ｏｍｐ
／ｌｐｐ，ｒｍＢ、バクテリオファージ・ラムダ（λ）
（例えば、λ P とλＰR 及びこれらプロモーターを含む
融合物）、バクテリオファージＴ７、Ｔ７ｌａｃ、バク
テリオファージＴ３、バクテリオファージＳＰ６、バク
テリオファージＳＰＯ１、メタロチオネイン、アルファ
接合因子、バキュロウイルス、ワクシニア・ウイルス、
ヘルペス・ウイルス、ポックスウイルス、アデノウイル
ス、シミアン・ウイルス４０、レトロウイルス作用、レ
トロウイルス・ロング・ターミナル・リピート、ラウス
（Ｒｏｕｓ）サルコーマ・ウイルス、熱ショック、リン
酸及び硝酸転写制御配列、並びに原核又は真核細胞内で
の遺伝子発現を制御することができる他の配列を、含
む。追加の好適な転写制御配列は、組織特異的プロモー
ター及びエンハンサー並びにリンフォカイン誘導性プロ
モーター（例えば、インターフェロン又はインターロイ
キンにより誘導されうるプロモーター）を含む。本発明
の実施において有用な転写制御は配列は、ＡＤＡＭＴＳ
−Ｍタンパク質をコードするＤＮＡに会合する天然配列
を含む。
【００４８】発現ベクター内への挿入のために好ましい
核酸分子は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質の少なくとも
１部をコードする核酸分子、又はその同族体を含む。本
発明の発現ベクターは、例えば、先に討議したような、
融合タンパク質としての本発明の核酸分子の発現を許容
する融合配列を含むこともできる。本発明のＡＤＡＭＴ
Ｓ−Ｍ核酸分子内に融合配列を含ませることは、上記核
酸分子によりコードされるタンパク質の製造、保存、又
は使用の間の安定性を高めることができる。さらに、融
合セグメントは、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質の検出及
び精製を単純化して、アフィニティー・クロマトグラフ
ィーによる精製を可能にする。融合セグメントは、望ま
しい機能（例えば、高められた安定性及び／又は容易な
精製）を与えるいずれかのサイズを有することができ
る。１以上の融合セグメントを使用することは本発明の
範囲内にある。融合セグメントは、本発明のＡＤＡＭＴ
Ｓ−Ｍタンパク質又はポリペプチドのアミノ及び／又は
カルボキシ末端に連結されることができる。融合セグメ
ントとＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質の間の結合は、ＡＤ
ＡＭＴＳ−Ｍタンパク質の簡単な回収を可能にするよう
に、開裂を受け易いように構築されることができる。融
合タンパク質は、好ましくは、本発明のＡＤＡＭＴＳ−
Ｍポリペプチドのカルボキシル及び／又はアミノ末端に
付着された融合セグメントをコードするアミノ酸配列で
形質転換された組換え細胞を培養することにより製造さ
れる。
核酸分子は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質の少なくとも
１部をコードする核酸分子、又はその同族体を含む。本
発明の発現ベクターは、例えば、先に討議したような、
融合タンパク質としての本発明の核酸分子の発現を許容
する融合配列を含むこともできる。本発明のＡＤＡＭＴ
Ｓ−Ｍ核酸分子内に融合配列を含ませることは、上記核
酸分子によりコードされるタンパク質の製造、保存、又
は使用の間の安定性を高めることができる。さらに、融
合セグメントは、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質の検出及
び精製を単純化して、アフィニティー・クロマトグラフ
ィーによる精製を可能にする。融合セグメントは、望ま
しい機能（例えば、高められた安定性及び／又は容易な
精製）を与えるいずれかのサイズを有することができ
る。１以上の融合セグメントを使用することは本発明の
範囲内にある。融合セグメントは、本発明のＡＤＡＭＴ
Ｓ−Ｍタンパク質又はポリペプチドのアミノ及び／又は
カルボキシ末端に連結されることができる。融合セグメ
ントとＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質の間の結合は、ＡＤ
ＡＭＴＳ−Ｍタンパク質の簡単な回収を可能にするよう
に、開裂を受け易いように構築されることができる。融
合タンパク質は、好ましくは、本発明のＡＤＡＭＴＳ−
Ｍポリペプチドのカルボキシル及び／又はアミノ末端に
付着された融合セグメントをコードするアミノ酸配列で
形質転換された組換え細胞を培養することにより製造さ
れる。
【００４９】本発明は、本発明の核酸分子による形質転
換から生じた組換え細胞を含む。好ましい組換え細胞
は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質の少なくとも一部をコ
ードする核酸分子、又はその同族体により形質転換され
る。本発明の核酸配列のコピー数の増幅は、その細胞の
ゲノム内の上記核酸配列のコピー数を増加させることに
より又は形質転換により上記核酸配列の追加のコピーを
導入することにより達成されることができる。コピー数
の増加は、より多量の酵素が作られ、基質から生成物へ
の高められた変換を導くようなやり方で行われる。形質
転換は、酵素合成を高めるために細胞内に核酸が形質転
換されるようないずれかの方法を用いて達成されること
ができる。形質転換前に、所望により、上記核酸配列
は、より高い比活性をもつ酵素をコードするように操作
されることができる。
換から生じた組換え細胞を含む。好ましい組換え細胞
は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質の少なくとも一部をコ
ードする核酸分子、又はその同族体により形質転換され
る。本発明の核酸配列のコピー数の増幅は、その細胞の
ゲノム内の上記核酸配列のコピー数を増加させることに
より又は形質転換により上記核酸配列の追加のコピーを
導入することにより達成されることができる。コピー数
の増加は、より多量の酵素が作られ、基質から生成物へ
の高められた変換を導くようなやり方で行われる。形質
転換は、酵素合成を高めるために細胞内に核酸が形質転
換されるようないずれかの方法を用いて達成されること
ができる。形質転換前に、所望により、上記核酸配列
は、より高い比活性をもつ酵素をコードするように操作
されることができる。
【００５０】本発明に従って、本発明のＡＤＡＭＴＳ−
Ｍタンパク質を製造するために有効な条件下で組換え細
胞を培養することにより上記タンパク質を製造し、そし
て上記タンパク質を回収するために、組換えタンパク質
が使用される。有効な条件は、非限定的に、タンパク質
製造を許容する適当な培地、バイオリアクター、温度、
pH、及び酸素条件を含む。好適な培地は、典型的には水
性であり、そして同化性炭水化物、窒素及びリン酸源、
並びに適当な塩、ミネラル、金属その他の栄養素、例え
ばビタミン類を含む。上記培地は複合栄養素を含み、又
は最小であることができる。
Ｍタンパク質を製造するために有効な条件下で組換え細
胞を培養することにより上記タンパク質を製造し、そし
て上記タンパク質を回収するために、組換えタンパク質
が使用される。有効な条件は、非限定的に、タンパク質
製造を許容する適当な培地、バイオリアクター、温度、
pH、及び酸素条件を含む。好適な培地は、典型的には水
性であり、そして同化性炭水化物、窒素及びリン酸源、
並びに適当な塩、ミネラル、金属その他の栄養素、例え
ばビタミン類を含む。上記培地は複合栄養素を含み、又
は最小であることができる。
【００５１】本発明の細胞は、非限定的に、バッチ、フ
ェッド−バッチ（ｆｅｄ−ｂａｔｃｈ）、細胞リサイク
ル、及び連続発酵槽を含む、慣用の発酵バイオリアクタ
ー内で培養されることができる。培養は、振とうフラス
コ、試験管、マイクロタイター・ディッシュ、及びペト
リ・プレート内で行われることもできる。培養は、組換
え細胞のために適当な温度、pH、及び酸素含量において
行われる。このような培養は当業者の専門的技術内にあ
る。
ェッド−バッチ（ｆｅｄ−ｂａｔｃｈ）、細胞リサイク
ル、及び連続発酵槽を含む、慣用の発酵バイオリアクタ
ー内で培養されることができる。培養は、振とうフラス
コ、試験管、マイクロタイター・ディッシュ、及びペト
リ・プレート内で行われることもできる。培養は、組換
え細胞のために適当な温度、pH、及び酸素含量において
行われる。このような培養は当業者の専門的技術内にあ
る。
【００５２】製造のために使用されるベクター及び宿主
系に依存して、得られたＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質
は、組換え細胞内に残ることも又はその発酵培地中に分
泌されることもできる。本発明に従って“タンパク質を
回収する”ことは、上記タンパク質を含有する発酵培地
又は細胞を単に集めることを含むことができ、そして分
離又は精製の追加のステップを含む必要はない。本発明
のＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質は、例えば、非限定的
に、アフィニティー・クロマトグラフィー、イオン交換
クロマトグラフィー、濾過、電気泳動、疎水相互作用ク
ロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィー、逆相
クロマトグラフィー、クロマトフォーカシング及び示差
的可溶化を含む、さまざまな標準的タンパク質精製技術
を用いて精製されることができる。
系に依存して、得られたＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質
は、組換え細胞内に残ることも又はその発酵培地中に分
泌されることもできる。本発明に従って“タンパク質を
回収する”ことは、上記タンパク質を含有する発酵培地
又は細胞を単に集めることを含むことができ、そして分
離又は精製の追加のステップを含む必要はない。本発明
のＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質は、例えば、非限定的
に、アフィニティー・クロマトグラフィー、イオン交換
クロマトグラフィー、濾過、電気泳動、疎水相互作用ク
ロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィー、逆相
クロマトグラフィー、クロマトフォーカシング及び示差
的可溶化を含む、さまざまな標準的タンパク質精製技術
を用いて精製されることができる。
【００５３】さらに、本発明のＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパ
ク質は、トランスジェニック動物、又は上記動物から回
収された液体、例えば乳から回収されたＡＤＡＭＴＳ−
Ｍタンパク質を発現する細胞からＡＤＡＭＴＳ−Ｍタン
パク質を単離することにより製造されることができる。
本発明の単離タンパク質又はポリペプチドは、以下さら
に討議するように、治療用組成物を配合するために使用
されることができる。
ク質は、トランスジェニック動物、又は上記動物から回
収された液体、例えば乳から回収されたＡＤＡＭＴＳ−
Ｍタンパク質を発現する細胞からＡＤＡＭＴＳ−Ｍタン
パク質を単離することにより製造されることができる。
本発明の単離タンパク質又はポリペプチドは、以下さら
に討議するように、治療用組成物を配合するために使用
されることができる。
【００５４】ＡＤＡＭＴＳ−Ｍに対する抗体 本発明は、本発明のＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質又はポ
リペプチドに選択的に結合することができる抗体をも含
む。抗−ＡＤＡＭＴＳ−Ｍ抗体のポリクローナル集団
は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍ抗血清中に含まれることができ
る。免疫ブロット・アッセイ、免疫沈降アッセイ、酵素
イムノアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノ
アッセイ、免疫蛍光抗体アッセイ、及び免疫電子顕微鏡
を含む当業者に知られたさまざまな方法を用いて、結合
は計測されることができる；例えば、Sambrook et al.,
Molecular cloning: a laboratory manual, Cold Spri
ng Harbor Lab Press, 1989 を参照のこと。
リペプチドに選択的に結合することができる抗体をも含
む。抗−ＡＤＡＭＴＳ−Ｍ抗体のポリクローナル集団
は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍ抗血清中に含まれることができ
る。免疫ブロット・アッセイ、免疫沈降アッセイ、酵素
イムノアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノ
アッセイ、免疫蛍光抗体アッセイ、及び免疫電子顕微鏡
を含む当業者に知られたさまざまな方法を用いて、結合
は計測されることができる；例えば、Sambrook et al.,
Molecular cloning: a laboratory manual, Cold Spri
ng Harbor Lab Press, 1989 を参照のこと。
【００５５】本発明の抗体は、モノクローナル又はポリ
クローナル抗体のいずれかであることができ、そして本
分野において標準的な技術を用いて調製されることがで
きる。本発明の抗体は、抗体を得るために使用される上
記タンパク質のエピトープの中の少なくとも１に選択的
に結合することができる１本鎖抗体を含む、機能的等価
物、例えば、抗体断片及び遺伝子操作された抗体を含
む。好ましくは、抗体は、少なくとも一部、ＡＤＡＭＴ
Ｓ−Ｍ核酸分子によりコードされるタンパク質に応答し
て、産生される。
クローナル抗体のいずれかであることができ、そして本
分野において標準的な技術を用いて調製されることがで
きる。本発明の抗体は、抗体を得るために使用される上
記タンパク質のエピトープの中の少なくとも１に選択的
に結合することができる１本鎖抗体を含む、機能的等価
物、例えば、抗体断片及び遺伝子操作された抗体を含
む。好ましくは、抗体は、少なくとも一部、ＡＤＡＭＴ
Ｓ−Ｍ核酸分子によりコードされるタンパク質に応答し
て、産生される。
【００５６】ＡＤＡＭＴＳ−Ｍ基質の同定 本発明は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍ基質を同定するための方法
をも包含する。上記方法は、候補基質を酵素的に活性な
本発明のＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチドを含むポリペプ
チドと接触させ、そして基質から生成物への変換が、又
は上記候補基質へのポリペプチドの結合が測定されるよ
うなものを含む。本発明は、候補化合物と本発明のポリ
ペプチド又はポリヌクレオチドの間の相互作用を計算す
るコンピュータ・ソフトウェアを用いて行われる論理的
（ｒａｔｉｏｎａｌ）ドラッグ・デザインをも包含す
る。
をも包含する。上記方法は、候補基質を酵素的に活性な
本発明のＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチドを含むポリペプ
チドと接触させ、そして基質から生成物への変換が、又
は上記候補基質へのポリペプチドの結合が測定されるよ
うなものを含む。本発明は、候補化合物と本発明のポリ
ペプチド又はポリヌクレオチドの間の相互作用を計算す
るコンピュータ・ソフトウェアを用いて行われる論理的
（ｒａｔｉｏｎａｌ）ドラッグ・デザインをも包含す
る。
【００５７】基質は、候補タンパク質又は合成基質アプ
ローチにより同定されることができる。例えば、候補タ
ンパク質は、アガロース・ゲル・マトリックス内に投げ
られ（ｃａｓｔ）ることができ、そして上記タンパク質
を消化するＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質の能力が電気泳
動法（ｚｙｍｏｇｒａｐｈｙ）を用いて決定される。P.
D.Brown et al., Independent expression and cellula
r processing of Mr 72,000 type IV collagenase and
interstitial collagenase in human tumorigenic cell
lines, 50 (19) Cancer Research 6184 (October 199
0）を参照のこと。あるいは、ファージ・ディスプレイ
又は蛍光計測ペプチド・ライブラリーが上記タンパク質
の基質を同定するためにスクリーニングされることがで
きる。D.R.O'Boyle et al., Identification of a nove
l peptide substrate of HSV-1 protease using substr
ate phage display, 236 (2) Virology 338 (September
1997) を参照のこと。
ローチにより同定されることができる。例えば、候補タ
ンパク質は、アガロース・ゲル・マトリックス内に投げ
られ（ｃａｓｔ）ることができ、そして上記タンパク質
を消化するＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク質の能力が電気泳
動法（ｚｙｍｏｇｒａｐｈｙ）を用いて決定される。P.
D.Brown et al., Independent expression and cellula
r processing of Mr 72,000 type IV collagenase and
interstitial collagenase in human tumorigenic cell
lines, 50 (19) Cancer Research 6184 (October 199
0）を参照のこと。あるいは、ファージ・ディスプレイ
又は蛍光計測ペプチド・ライブラリーが上記タンパク質
の基質を同定するためにスクリーニングされることがで
きる。D.R.O'Boyle et al., Identification of a nove
l peptide substrate of HSV-1 protease using substr
ate phage display, 236 (2) Virology 338 (September
1997) を参照のこと。
【００５８】ＡＤＡＭＴＳ−Ｍのアゴニスト／アンタゴ
ニスト 本発明は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍのアゴニスト及び／又はア
ンタゴニストを決定するためのアッセイも含む。アグレ
カナーゼ、コラゲナーゼ、プロコラーゲン・プロテアー
ゼ及び／又は血管形成の活性を測定するためのアッセイ
が、好ましくは７００ダルトン未満の低分子量化合物で
ある、アゴニスト又はアンタゴニストを同定するために
使用されることができる。上記化合物は、ヒドロキサム
酸成分又は場合により置換された複素環式核、あるいは
アリール又は複素アリール・スルホンアミド成分を含む
ことができ、これらの化合物は、内因性又は組換えのＡ
ＤＡＭＴＳ−Ｍの活性を阻害又は刺激する。E.C.Arner
et al., Generation and characteritation of aggreca
nase. A soluble, cartilage-derived aggrecan-degrad
ing activity, 274 Journal of Biological Chemistry
6594 (March 1999);M.D.Tortorella et al., 前掲；A.C
olige et al., 前掲；K.Kuno et al., 前掲。ＥＬＩＳ
Ａ又は蛍光基質アッセイは、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク
質の、アゴニスト又はアンタゴニストを決定するため
に、又は、その比タンパク質分解活性を測定するため
に、行われることができる。
ニスト 本発明は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍのアゴニスト及び／又はア
ンタゴニストを決定するためのアッセイも含む。アグレ
カナーゼ、コラゲナーゼ、プロコラーゲン・プロテアー
ゼ及び／又は血管形成の活性を測定するためのアッセイ
が、好ましくは７００ダルトン未満の低分子量化合物で
ある、アゴニスト又はアンタゴニストを同定するために
使用されることができる。上記化合物は、ヒドロキサム
酸成分又は場合により置換された複素環式核、あるいは
アリール又は複素アリール・スルホンアミド成分を含む
ことができ、これらの化合物は、内因性又は組換えのＡ
ＤＡＭＴＳ−Ｍの活性を阻害又は刺激する。E.C.Arner
et al., Generation and characteritation of aggreca
nase. A soluble, cartilage-derived aggrecan-degrad
ing activity, 274 Journal of Biological Chemistry
6594 (March 1999);M.D.Tortorella et al., 前掲；A.C
olige et al., 前掲；K.Kuno et al., 前掲。ＥＬＩＳ
Ａ又は蛍光基質アッセイは、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍタンパク
質の、アゴニスト又はアンタゴニストを決定するため
に、又は、その比タンパク質分解活性を測定するため
に、行われることができる。
【００５９】診断的アッセイ 本発明は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍの発現及び／又は活性に関
する病気を診断し又はその病気に対する感受性を診断す
るための方法をも含む。このような病気は、患者のゲノ
ムにおける上記ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチドをコード
するヌクレオチド配列における突然変異の存在又は不存
在を決定することにより同定されることができる。ある
いは、患者から得られたサンプル中のＡＤＡＭＴＳ−Ｍ
ポリペプチドの存在又は量は、病気又は病気に対する感
受性の指標として、測定されることができる。このよう
な診断は、以下を含む病気に関して行われることができ
る：関節炎（変形性関節炎及びリウマチ様関節炎）、炎
症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難症候群、
喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植
毒性及び拒絶、悪液質、アレルギー、癌（例えば、固形
腫瘍癌であって、結腸、乳房、肺、前立腺、脳を含むも
の、並びに白血病及びリンパ腫を含む造血性悪性腫
瘍）、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周病、表皮水疱性、骨
粗しょう症、人工関節インプラントのゆるみ、アテロー
ム性動脈硬化症（アテローム性動脈硬化斑裂開を含
む）、大動脈瘤（腹部大動脈及び脳大動脈瘤を含む）、
うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、
脊髄損傷、神経変性疾患（急性及び慢性）、自己免疫疾
患、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、片頭痛、う
つ病、末梢ニューロパシー、痛み、脳アミロイド血管障
害、向知性又は認識性亢進、筋萎縮性側索硬化症、多発
性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性症、異常外
傷治癒、熱傷、糖尿病ショック、不妊症、並びにメタロ
プロテイナーゼ活性を特徴とし及び／又は哺乳動物のア
ダマリシン（ａｄａｍａｌｙｓｉｎ）活性を特徴とする
他の疾患。
する病気を診断し又はその病気に対する感受性を診断す
るための方法をも含む。このような病気は、患者のゲノ
ムにおける上記ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチドをコード
するヌクレオチド配列における突然変異の存在又は不存
在を決定することにより同定されることができる。ある
いは、患者から得られたサンプル中のＡＤＡＭＴＳ−Ｍ
ポリペプチドの存在又は量は、病気又は病気に対する感
受性の指標として、測定されることができる。このよう
な診断は、以下を含む病気に関して行われることができ
る：関節炎（変形性関節炎及びリウマチ様関節炎）、炎
症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難症候群、
喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植
毒性及び拒絶、悪液質、アレルギー、癌（例えば、固形
腫瘍癌であって、結腸、乳房、肺、前立腺、脳を含むも
の、並びに白血病及びリンパ腫を含む造血性悪性腫
瘍）、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周病、表皮水疱性、骨
粗しょう症、人工関節インプラントのゆるみ、アテロー
ム性動脈硬化症（アテローム性動脈硬化斑裂開を含
む）、大動脈瘤（腹部大動脈及び脳大動脈瘤を含む）、
うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、
脊髄損傷、神経変性疾患（急性及び慢性）、自己免疫疾
患、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、片頭痛、う
つ病、末梢ニューロパシー、痛み、脳アミロイド血管障
害、向知性又は認識性亢進、筋萎縮性側索硬化症、多発
性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性症、異常外
傷治癒、熱傷、糖尿病ショック、不妊症、並びにメタロ
プロテイナーゼ活性を特徴とし及び／又は哺乳動物のア
ダマリシン（ａｄａｍａｌｙｓｉｎ）活性を特徴とする
他の疾患。
【００６０】治療用組成物及びＡＤＡＭＴＳ−Ｍの使用 本発明の１の態様においては、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍ、又は
本発明のポリペプチド又はポリヌクレオチドの、抗体、
アゴニスト、アンタゴニスト、基質及び／又は変異体
は、関節炎（変形性関節炎及びリウマチ様関節炎）、炎
症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難症候群、
喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植
毒性及び拒絶、悪液質、アレルギー、癌（例えば、固形
腫瘍癌であって、結腸、乳房、肺、前立腺、脳を含むも
の、並びに白血病及びリンパ腫を含む造血性悪性腫
瘍）、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周病、表皮水疱性、骨
粗しょう症、人工関節インプラントのゆるみ、アテロー
ム性動脈硬化症（アテローム性動脈硬化斑裂開を含
む）、大動脈瘤（腹部大動脈及び脳大動脈瘤を含む）、
うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、
脊髄損傷、神経変性疾患（急性及び慢性）、自己免疫疾
患、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、片頭痛、う
つ病、末梢ニューロパシー、痛み、脳アミロイド血管障
害、向知性又は認識性亢進、筋萎縮性側索硬化症、多発
性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性症、異常外
傷治癒、熱傷、糖尿病ショック、不妊症、並びにメタロ
プロテイナーゼ活性を特徴とし及び／又は哺乳動物のア
ダマリシン（ａｄａｍａｌｙｓｉｎ）活性を特徴とする
他の疾患の治療のための治療用組成物中に使用される。
本発明のポリペプチド又はポリヌクレオチドの、抗体、
アゴニスト、アンタゴニスト、基質及び／又は変異体
は、関節炎（変形性関節炎及びリウマチ様関節炎）、炎
症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難症候群、
喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植
毒性及び拒絶、悪液質、アレルギー、癌（例えば、固形
腫瘍癌であって、結腸、乳房、肺、前立腺、脳を含むも
の、並びに白血病及びリンパ腫を含む造血性悪性腫
瘍）、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周病、表皮水疱性、骨
粗しょう症、人工関節インプラントのゆるみ、アテロー
ム性動脈硬化症（アテローム性動脈硬化斑裂開を含
む）、大動脈瘤（腹部大動脈及び脳大動脈瘤を含む）、
うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、
脊髄損傷、神経変性疾患（急性及び慢性）、自己免疫疾
患、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、片頭痛、う
つ病、末梢ニューロパシー、痛み、脳アミロイド血管障
害、向知性又は認識性亢進、筋萎縮性側索硬化症、多発
性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性症、異常外
傷治癒、熱傷、糖尿病ショック、不妊症、並びにメタロ
プロテイナーゼ活性を特徴とし及び／又は哺乳動物のア
ダマリシン（ａｄａｍａｌｙｓｉｎ）活性を特徴とする
他の疾患の治療のための治療用組成物中に使用される。
【００６１】１の態様においては、例えば、本発明のポ
リヌクレオチドは、例えば、インビボ又はエクスビボ遺
伝子治療の一部として、遺伝子治療の適用において細胞
を形質転換させるために使用されることができる。ポリ
ヌクレオチドは、アンチセンス療法において、そしてリ
ボザイムの構築において使用されることもできる。上記
方法におけるポリヌクレオチドの使用は、当業者に知ら
れている。
リヌクレオチドは、例えば、インビボ又はエクスビボ遺
伝子治療の一部として、遺伝子治療の適用において細胞
を形質転換させるために使用されることができる。ポリ
ヌクレオチドは、アンチセンス療法において、そしてリ
ボザイムの構築において使用されることもできる。上記
方法におけるポリヌクレオチドの使用は、当業者に知ら
れている。
【００６２】ヒトを含む哺乳動物への投与のためには、
経口、非経口（例えば、静脈内、筋中又は皮下）、バッ
カル、肛門、及び局所を含むさまざまな慣用経路が使用
されうる。経口投与のためには、さまざまな賦形剤、例
えば微晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カル
シウム、リン酸２カルシウム、及びグリシンを含有する
錠剤が、さまざまな崩壊剤、例えば、デンプン（及び好
ましくは、コーン、ポテト、又はタピオカ・デンプ
ン）、アルギン酸、及び特定の複雑なシリケートととも
に、そしてポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチ
ン及びアカシアの如き顆粒バインダーとともに、使用さ
れることができる。類似のタイプの固体組成物も、ゼラ
チン・カプセル内の増量剤として使用される；この点で
好ましい材料は、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポ
リエチレン・グリコールをも含む。水性懸濁液及び／又
はエリキシルが経口投与のために望ましいとき、上記活
性成分は、各種甘味料又は芳香剤、着色料又は染料、及
び所望により、乳化及び／又は懸濁剤と、水、エタノー
ル、プロピレン・グリコール、グリセリン及びその各種
組合せの如き希釈剤とともに、併合されることができ
る。動物の場合には、それらは、有利には、５〜５００
０ppm 、好ましくは、２５〜５００ppm の濃度で、動物
飼料又は飲料水中に含有される。
経口、非経口（例えば、静脈内、筋中又は皮下）、バッ
カル、肛門、及び局所を含むさまざまな慣用経路が使用
されうる。経口投与のためには、さまざまな賦形剤、例
えば微晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カル
シウム、リン酸２カルシウム、及びグリシンを含有する
錠剤が、さまざまな崩壊剤、例えば、デンプン（及び好
ましくは、コーン、ポテト、又はタピオカ・デンプ
ン）、アルギン酸、及び特定の複雑なシリケートととも
に、そしてポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチ
ン及びアカシアの如き顆粒バインダーとともに、使用さ
れることができる。類似のタイプの固体組成物も、ゼラ
チン・カプセル内の増量剤として使用される；この点で
好ましい材料は、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポ
リエチレン・グリコールをも含む。水性懸濁液及び／又
はエリキシルが経口投与のために望ましいとき、上記活
性成分は、各種甘味料又は芳香剤、着色料又は染料、及
び所望により、乳化及び／又は懸濁剤と、水、エタノー
ル、プロピレン・グリコール、グリセリン及びその各種
組合せの如き希釈剤とともに、併合されることができ
る。動物の場合には、それらは、有利には、５〜５００
０ppm 、好ましくは、２５〜５００ppm の濃度で、動物
飼料又は飲料水中に含有される。
【００６３】非経口投与（筋中、腹膜内、皮下、及び静
脈内使用）のためには、上記活性成分の滅菌注射溶液が
通常調製される。ゴマ油又はピーナッツ油又は水性プロ
ピレン・グリコール中の上記治療用化合物の溶液が使用
される。上記水性溶液は、必要により、好ましくは８よ
り高いpHに好適に調整され、かつ、緩衝化され、そして
上記液体希釈剤はまず等張性にされなければならない。
上記水性溶液は、静脈内注射目的に好適である。上記油
状溶液は、関節内、筋中、及び皮下注射目的のために好
適である。無菌条件下での上記全溶液の調製は、当業者
に周知の標準的な医薬技術により容易に達成される。動
物の場合、化合物は、単一投与又は３回までの分割投与
において与えられた、約０．１〜５０mg／kg／日、有利
には０．２〜１０mg／kg／日の投与レベルにおいて筋中
又は皮下投与されることができる。
脈内使用）のためには、上記活性成分の滅菌注射溶液が
通常調製される。ゴマ油又はピーナッツ油又は水性プロ
ピレン・グリコール中の上記治療用化合物の溶液が使用
される。上記水性溶液は、必要により、好ましくは８よ
り高いpHに好適に調整され、かつ、緩衝化され、そして
上記液体希釈剤はまず等張性にされなければならない。
上記水性溶液は、静脈内注射目的に好適である。上記油
状溶液は、関節内、筋中、及び皮下注射目的のために好
適である。無菌条件下での上記全溶液の調製は、当業者
に周知の標準的な医薬技術により容易に達成される。動
物の場合、化合物は、単一投与又は３回までの分割投与
において与えられた、約０．１〜５０mg／kg／日、有利
には０．２〜１０mg／kg／日の投与レベルにおいて筋中
又は皮下投与されることができる。
【００６４】活性化合物は、直腸組成物、例えば、坐剤
又は保持浣腸中に、例えば、慣用の坐剤ベース、例え
ば、ココア・バター又は他のグリセリドを含んで、配合
されることもできる。鼻腔内投与又は吸入による投与の
ためには、活性化合物は、便利には、患者により圧迫さ
れ又はポンピングされるポンプ・スプレー容器からの溶
液又は懸濁液の形態で、又は好適な駆出剤、例えば、ジ
クロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、
ジクロロテトラフルオロエタン、２酸化炭素又は他の好
適な気体の使用により、加圧容器又は噴霧器からのエア
ロゾル・スプレーの提供として、デリバリーされる。加
圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量をデ
リバリーするためのバルブを提供することにより測定す
ることができる。加圧された容器又は噴霧器は、上記活
性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸
入器又はガス注入器内での使用のための（例えば、ゼラ
チンから作られた）カプセル及びカートリッジは、本発
明の化合物と好適な粉末ベース、例えばラクトース又は
デンプンの粉末ミックスを含有して、配合されることが
できる。
又は保持浣腸中に、例えば、慣用の坐剤ベース、例え
ば、ココア・バター又は他のグリセリドを含んで、配合
されることもできる。鼻腔内投与又は吸入による投与の
ためには、活性化合物は、便利には、患者により圧迫さ
れ又はポンピングされるポンプ・スプレー容器からの溶
液又は懸濁液の形態で、又は好適な駆出剤、例えば、ジ
クロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、
ジクロロテトラフルオロエタン、２酸化炭素又は他の好
適な気体の使用により、加圧容器又は噴霧器からのエア
ロゾル・スプレーの提供として、デリバリーされる。加
圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量をデ
リバリーするためのバルブを提供することにより測定す
ることができる。加圧された容器又は噴霧器は、上記活
性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸
入器又はガス注入器内での使用のための（例えば、ゼラ
チンから作られた）カプセル及びカートリッジは、本発
明の化合物と好適な粉末ベース、例えばラクトース又は
デンプンの粉末ミックスを含有して、配合されることが
できる。
【００６５】本発明の治療用組成物は、本明細書中に記
載するような医学的失調をもついずれかの患者（ｓｕｂ
ｊｅｃｔ）に投与されることができる。有効なやり方で
本発明の治療用化合物を投与するために用いられる許容
されるプロトコールは、個々の投与量サイズ、投与数、
投与の頻度及び投与モードに従って変化する。適当なプ
ロトコールの決定は、過度の実験を伴わずに当業者によ
り達成される。有効投与量は、本明細書中に記載する医
学的失調に関して患者を治療することができる投与量を
いう。有効投与量は、例えば、使用される治療用組成
物、治療されている医学的失調並びに受容動物のサイズ
及びタイプに依存して変化する。
載するような医学的失調をもついずれかの患者（ｓｕｂ
ｊｅｃｔ）に投与されることができる。有効なやり方で
本発明の治療用化合物を投与するために用いられる許容
されるプロトコールは、個々の投与量サイズ、投与数、
投与の頻度及び投与モードに従って変化する。適当なプ
ロトコールの決定は、過度の実験を伴わずに当業者によ
り達成される。有効投与量は、本明細書中に記載する医
学的失調に関して患者を治療することができる投与量を
いう。有効投与量は、例えば、使用される治療用組成
物、治療されている医学的失調並びに受容動物のサイズ
及びタイプに依存して変化する。
【００６６】投与量及び治療期間は、治療されている病
的症状に依存する。治療期間は、１日、１週間以上であ
ることができ、そして患者の寿命にわたって続くことが
できる。本発明を以下の実施例により例示するが、これ
を、本発明の範囲を限定するものと解してはならない。実施例 ＡＤＡＭＴＳ−Ｍの同定 新規ＡＤＡＭＴＳ遺伝子ファミリー・メンバーの同定の
ために、公に入手可能なタンパク質配列の非凡長セット
をアセンブルした（アクセス番号：Ｄ６７０７６，ＡＪ
００３１２５，ＡＢ００２３６４，ＡＢ０１４５８
８）。低ストリンジェンシーＢＬＡＳＴサーチのシリー
ズを、次に、クエリーとして上記タンパク質配列の各々
を使用してＬｉｆｅ Ｓｅｑ Ｇｏｌｄ（商標）データ
ベース（Ｉｎｃｙｔｅ）に対して行った。メタロプロテ
イナーゼ・ドメインを含む４８８bpのコンセンサス配列
を、Incyteデータベース中に同定した。この配列を、Ｐ
ＣＲプライマー（前進：５′−GAAGCTGTGCCCAATCTCATGG
−３′〔配列番号３〕と後退：５′−GCTCCAAATATCACAG
C−３′〔配列番号４〕）をデザインするために使用
し、そしてライブラリーのパネルを、さらなるクローニ
ングのための源を決定するためにスクリーンした。ＰＣ
Ｒ産物をヒト肝臓ｃＤＮＡライブラリーから得、これを
次に、ＲｅｃＡ−仲介ホモロジー捕獲によりスクリーン
した。上記捕獲配列にハイブリダイズするコロニーを単
離し、そしてミニプレプ・プラスミドＤＮＡを外側プラ
イマーを用いたＰＣＲのために使用した。４つのポジテ
ィブ・クローンの中の３つを配列決定し、そしてＩ（配
列番号１）が、フリン解裂部位、亜鉛結合モチーフをも
つメタロプロテイナーゼ・ドメイン、ジスインテグリン
・ドメイン、及び２つのトロンボスポンジン・サブモチ
ーフを含むことが発見された。ＢＬＡＳＴＰ２．０．９
分析は、Fig.４中のアラインメントに示すように、多数
のＡＤＡＭＴＳファミリー・メンバーに対する高いホモ
ロジーを示した。これまでの本発明の説明を、説明及び
記述の目的のために提示してきた。さらに、上記説明
は、本発明を、本明細書中に開示する形態に限定するこ
とを意図されない。従って、上記教示、及び関連分野に
おける技術又は知識に相応する変更及び修正は、本発明
の範囲内にある。添付クレームは、従来技術により許さ
れる程度で他の態様を含むと解釈されるべきであると意
図される。
的症状に依存する。治療期間は、１日、１週間以上であ
ることができ、そして患者の寿命にわたって続くことが
できる。本発明を以下の実施例により例示するが、これ
を、本発明の範囲を限定するものと解してはならない。実施例 ＡＤＡＭＴＳ−Ｍの同定 新規ＡＤＡＭＴＳ遺伝子ファミリー・メンバーの同定の
ために、公に入手可能なタンパク質配列の非凡長セット
をアセンブルした（アクセス番号：Ｄ６７０７６，ＡＪ
００３１２５，ＡＢ００２３６４，ＡＢ０１４５８
８）。低ストリンジェンシーＢＬＡＳＴサーチのシリー
ズを、次に、クエリーとして上記タンパク質配列の各々
を使用してＬｉｆｅ Ｓｅｑ Ｇｏｌｄ（商標）データ
ベース（Ｉｎｃｙｔｅ）に対して行った。メタロプロテ
イナーゼ・ドメインを含む４８８bpのコンセンサス配列
を、Incyteデータベース中に同定した。この配列を、Ｐ
ＣＲプライマー（前進：５′−GAAGCTGTGCCCAATCTCATGG
−３′〔配列番号３〕と後退：５′−GCTCCAAATATCACAG
C−３′〔配列番号４〕）をデザインするために使用
し、そしてライブラリーのパネルを、さらなるクローニ
ングのための源を決定するためにスクリーンした。ＰＣ
Ｒ産物をヒト肝臓ｃＤＮＡライブラリーから得、これを
次に、ＲｅｃＡ−仲介ホモロジー捕獲によりスクリーン
した。上記捕獲配列にハイブリダイズするコロニーを単
離し、そしてミニプレプ・プラスミドＤＮＡを外側プラ
イマーを用いたＰＣＲのために使用した。４つのポジテ
ィブ・クローンの中の３つを配列決定し、そしてＩ（配
列番号１）が、フリン解裂部位、亜鉛結合モチーフをも
つメタロプロテイナーゼ・ドメイン、ジスインテグリン
・ドメイン、及び２つのトロンボスポンジン・サブモチ
ーフを含むことが発見された。ＢＬＡＳＴＰ２．０．９
分析は、Fig.４中のアラインメントに示すように、多数
のＡＤＡＭＴＳファミリー・メンバーに対する高いホモ
ロジーを示した。これまでの本発明の説明を、説明及び
記述の目的のために提示してきた。さらに、上記説明
は、本発明を、本明細書中に開示する形態に限定するこ
とを意図されない。従って、上記教示、及び関連分野に
おける技術又は知識に相応する変更及び修正は、本発明
の範囲内にある。添付クレームは、従来技術により許さ
れる程度で他の態様を含むと解釈されるべきであると意
図される。
【００６７】配列表 配列番号１は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍのヌクレオチド配列で
ある。配列番号２は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍの演繹アミノ酸
配列である。配列番号３〜４は、実施例中に記載するプ
ライマーのヌクレオチド配列である。
ある。配列番号２は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍの演繹アミノ酸
配列である。配列番号３〜４は、実施例中に記載するプ
ライマーのヌクレオチド配列である。
【００６８】
【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> PFIZER INC. <120> ADAMTS POLYPEPTIDES, NUCLEIC ACIDS ENCODING THEM, AND USES THEREOF <130> PC10851A <140> B015556 <141> 2001-4-26 <160> 4 <170> PatentIn Ver. 2.1 <210> 1 <211> 4248 <212> DNA <213> Human <400> 1 ccgggtcgac ccacgcgtcc gaaggccccc tctcactccg ctccactcct cgggctggct 60 ctcctgagga tgcaccagcg tcacccccgg gcaagatgcc ctcccctctg tgtggccgga 120 atccttgcct gtggctttct cctgggctgc tggggaccct cccatttcca gcagagttgt 180 cttcaggctt tggagccaca ggccgtgtct tcttacttga gccctggtgc tcccttaaaa 240 ggccgccctc cttcccctgg cttccagagg cagaggcaga ggcagaggcg ggctgcaggc 300 ggcatcctac acctggagct gctggtggcc gtgggccccg atgtcttcca ggctcaccag 360 gaggacacag agcgctatgt gctcaccaac ctcaacatcg gggcagaact gcttcgggac 420 ccgtccctgg gggctcagtt tcgggtgcac ctggtgaaga tggtcattct gacagagcct 480 gagggtgctc caaatatcac agccaacctc acctcgtccc tgctgagcgt ctgtgggtgg 540 agccagacca tcaaccctga ggacgacacg gatcctggcc atgctgacct ggtcctctat 600 atcactaggt ttgacctgga gttgcctgat ggtaaccggc aggtgcgggg cgtcacccag 660 ctgggcggtg cctgctcccc aacctggagc tgcctcatta ccgaggacac tggcttcgac 720 ctgggagtca ccattgccca tgagattggg cacagcttcg gcctggagca cgacggcgcg 780 cccggcagcg gctgcggccc cagcggacac gtgatggctt cggacggcgc cgcgccccgc 840 gccggcctcg cctggtcccc ctgcagccgc cggcagctgc tgagcctgct cagcgcagga 900 cgggcgcgct gcgtgtggga cccgccgcgg cctcaacccg ggtccgcggg gcacccgccg 960 gatgcgcagc ctggcctcta ctacagcgcc aacgagcagt gccgcgtggc cttcggcccc 1020 aaggctgtcg cctgcacctt cgccagggag cacctggata tgtgccaggc cctctcctgc 1080 cacacagacc cgctggacca aagcagctgc agccgcctcc tcgttcctct cctggatggg 1140 acagaatgtg gcgtggagaa gtggtgctcc aagggtcgct gccgctccct ggtggagctg 1200 acccccatag cagcagtgca tgggcgctgg tctagctggg gtccccgaag tccttgctcc 1260 cgctcctgcg gaggaggtgt ggtcaccagg aggcggcagt gcaacaaccc cagacctgcc 1320 tttggggggc gtgcatgtgt tggtgctgac ctccaggccg agatgtgcaa cactcaggcc 1380 tgcgagaaga cccagctgga gttcatgtcg caacagtgcg ccaggaccga cggccagccg 1440 ctgcgctcct cccctggcgg cgcctccttc taccactggg gtgctgctgt accacacagc 1500 caaggggatg ctctgtgcag acacatgtgc cgggccattg gcgagagctt catcatgaag 1560 cgtggagaca gcttcctcga tgggacccgg tgtatgccaa gtggcccccg ggaggacggg 1620 accctgagcc tgtgtgtgtc gggcagctgc aggacatttg gctgtgatgg taggatggac 1680 tcccagcagg tatgggacag gtgccaggtg tgtggtgggg acaacagcac gtgcagccca 1740 cggaagggct ctttcacagc tggcagagcg agagaatatg tcacgtttct gacagttacc 1800 cccaacctga ccagtgtcta cattgccaac cacaggcctc tcttcacaca cttggcggtg 1860 aggatcggag ggcgctatgt cgtggctggg aagatgagca tctcccctaa caccacctac 1920 ccctccctcc tggaggatgg tcgtgtcgag tacagagtgg ccctcaccga ggaccggctg 1980 ccccgcctgg aggagatccg catctgggga cccctccagg aagatgctga catccaggtt 2040 tacaggcggt atggcgagga gtatggcaac ctcacccgcc cagacatcac cttcacctac 2100 ttccagccta agccacggca ggcctgggtg tgggccgctg tgcgtgggcc ctgctcggtg 2160 agctgtgggg cagggctgcg ctgggtaaac tacagctgcc tggaccaggc caggaaggag 2220 ttggtggaga ctgtccagtg ccaagggagc cagcagccac cagcgtggcc agaggcctgc 2280 gtgctcgaac cctgccctcc ctactgggcg gtgggagact tcggcccatg cagcgcctcc 2340 tgtgggggtg gcctgcggga gcggccagtg cgctgcgtgg aggcccaggg cagcctcctg 2400 aagacattgc ccccagcccg gtgcagagca ggggcccagc agccagctgt ggcgctggaa 2460 acctgcaacc cccagccctg ccctgccagg tgggaggtgt cagagcccag ctcatgcaca 2520 tcagctggtg gagcaggcct ggccttggag aacgagacct gtgtgccagg ggcagatggc 2580 ctggaggctc cagtgactga ggggcctggc tccgtagatg agaagctgcc tgcccctgag 2640 ccctgtgtcg ggatgtcatg tcctccaggc tggggccatc tggatgccac ctctgcaggg 2700 gagaaggctc cctccccatg gggcagcatc aggacggggg ctcaagctgc acacgtgtgg 2760 acccctgcgg cagggtcgtg ctccgtctcc tgcgggcgag gtctgatgga gctgcgtttc 2820 ctgtgcatgg actctgccct cagggtgcct gtccaggaag agctgtgtgg cctggcaagc 2880 aagcctggga gccggcggga ggtctgccag gctgtcccgt gccctgctcg gtggcagtac 2940 aagctggcgg cctgcagcgt gagctgtggg agaggggtcg tgcggaggat cctgtattgt 3000 gcccgggccc atggggagga cgatggtgag gagatcctgt tggacaccca gtgccagggg 3060 ctgcctcgcc cggaacccca ggaggcctgc agcctggagc cctgcccacc taggtggaaa 3120 gtcatgtccc ttggcccatg ttcggccagc tgtggccttg gcactgctag acgctcggtg 3180 gcctgtgtgc agctcgacca aggccaggac gtggaggtgg acgaggcggc ctgtgcggcg 3240 ctggtgcggc ccgaggccag tgtcccctgt ctcattgccg actgcaccta ccgctggcat 3300 gttggcacct ggatggagtg ctctgtttcc tgtggggatg gcatccagcg ccggcgtgac 3360 acctgcctcg gaccccaggc ccaggcgcct gtgccagctg atttctgcca gcacttgccc 3420 aagccggtga ctgtgcgtgg ctgctgggct gggccctgtg tgggacaggg tacgcccagc 3480 ctggtgcccc acgaagaagc cgctgctcca ggacggacca cagccacccc tgctggtgcc 3540 tgtggcaggc agcaccttga gccaacagga accattgaca tgcgaggccc agggcaggca 3600 gactgtgcag tggccattgg gcggcccctc ggggaggtgg tgaccctccg cgtccttgag 3660 agttctctca actgcagtgc gggggacatg ttgctgcttt ggggccggct cacctggagg 3720 aagatgtgca ggaagctgtt ggacatgact ttcagctcca agaccaacac gctggtggtg 3780 aggcagcgct gcgggcggcc aggaggtggg gtgctgctgc ggtatgggag ccagcttgct 3840 cctgaaacct tctacagaga atgtgacatg cagctctttg ggccctgggg tgaaatcgtg 3900 agcccctcgc tgagtccagc cacgagtaat gcagggggct gccggctctt cattaatgtg 3960 gctccgcacg cacggattgc catccatgcc ctggccacca acatgggcgc tgggaccgag 4020 ggagccaatg ccagctacat cttgatccgg gacacccaca gcttgaggac cacagcgttc 4080 catgggcagc aggtgctcta ctgggagtca gagagcagcc aggctgagat ggagttcagc 4140 gagggcttcc tgaaggctca ggccagcctg cggggccagt actggaccct ccaatcatgg 4200 gtaccggaga tgcaggaccc tcagtcctgg aagggaaagg aaggaacc 4248 <210> 2 <211> 1416 <212> PRT <213> Human <400> 2 Pro Gly Arg Pro Thr Arg Pro Lys Ala Pro Ser His Ser Ala Pro Leu 1 5 10 15 Leu Gly Leu Ala Leu Leu Arg Met His Gln Arg His Pro Arg Ala Arg 20 25 30 Cys Pro Pro Leu Cys Val Ala Gly Ile Leu Ala Cys Gly Phe Leu Leu 35 40 45 Gly Cys Trp Gly Pro Ser His Phe Gln Gln Ser Cys Leu Gln Ala Leu 50 55 60 Glu Pro Gln Ala Val Ser Ser Tyr Leu Ser Pro Gly Ala Pro Leu Lys 65 70 75 80 Gly Arg Pro Pro Ser Pro Gly Phe Gln Arg Gln Arg Gln Arg Gln Arg 85 90 95 Arg Ala Ala Gly Gly Ile Leu His Leu Glu Leu Leu Val Ala Val Gly 100 105 110 Pro Asp Val Phe Gln Ala His Gln Glu Asp Thr Glu Arg Tyr Val Leu 115 120 125 Thr Asn Leu Asn Ile Gly Ala Glu Leu Leu Arg Asp Pro Ser Leu Gly 130 135 140 Ala Gln Phe Arg Val His Leu Val Lys Met Val Ile Leu Thr Glu Pro 145 150 155 160 Glu Gly Ala Pro Asn Ile Thr Ala Asn Leu Thr Ser Ser Leu Leu Ser 165 170 175 Val Cys Gly Trp Ser Gln Thr Ile Asn Pro Glu Asp Asp Thr Asp Pro 180 185 190 Gly His Ala Asp Leu Val Leu Tyr Ile Thr Arg Phe Asp Leu Glu Leu 195 200 205 Pro Asp Gly Asn Arg Gln Val Arg Gly Val Thr Gln Leu Gly Gly Ala 210 215 220 Cys Ser Pro Thr Trp Ser Cys Leu Ile Thr Glu Asp Thr Gly Phe Asp 225 230 235 240 Leu Gly Val Thr Ile Ala His Glu Ile Gly His Ser Phe Gly Leu Glu 245 250 255 His Asp Gly Ala Pro Gly Ser Gly Cys Gly Pro Ser Gly His Val Met 260 265 270 Ala Ser Asp Gly Ala Ala Pro Arg Ala Gly Leu Ala Trp Ser Pro Cys 275 280 285 Ser Arg Arg Gln Leu Leu Ser Leu Leu Ser Ala Gly Arg Ala Arg Cys 290 295 300 Val Trp Asp Pro Pro Arg Pro Gln Pro Gly Ser Ala Gly His Pro Pro 305 310 315 320 Asp Ala Gln Pro Gly Leu Tyr Tyr Ser Ala Asn Glu Gln Cys Arg Val 325 330 335 Ala Phe Gly Pro Lys Ala Val Ala Cys Thr Phe Ala Arg Glu His Leu 340 345 350 Asp Met Cys Gln Ala Leu Ser Cys His Thr Asp Pro Leu Asp Gln Ser 355 360 365 Ser Cys Ser Arg Leu Leu Val Pro Leu Leu Asp Gly Thr Glu Cys Gly 370 375 380 Val Glu Lys Trp Cys Ser Lys Gly Arg Cys Arg Ser Leu Val Glu Leu 385 390 395 400 Thr Pro Ile Ala Ala Val His Gly Arg Trp Ser Ser Trp Gly Pro Arg 405 410 415 Ser Pro Cys Ser Arg Ser Cys Gly Gly Gly Val Val Thr Arg Arg Arg 420 425 430 Gln Cys Asn Asn Pro Arg Pro Ala Phe Gly Gly Arg Ala Cys Val Gly 435 440 445 Ala Asp Leu Gln Ala Glu Met Cys Asn Thr Gln Ala Cys Glu Lys Thr 450 455 460 Gln Leu Glu Phe Met Ser Gln Gln Cys Ala Arg Thr Asp Gly Gln Pro 465 470 475 480 Leu Arg Ser Ser Pro Gly Gly Ala Ser Phe Tyr His Trp Gly Ala Ala 485 490 495 Val Pro His Ser Gln Gly Asp Ala Leu Cys Arg His Met Cys Arg Ala 500 505 510 Ile Gly Glu Ser Phe Ile Met Lys Arg Gly Asp Ser Phe Leu Asp Gly 515 520 525 Thr Arg Cys Met Pro Ser Gly Pro Arg Glu Asp Gly Thr Leu Ser Leu 530 535 540 Cys Val Ser Gly Ser Cys Arg Thr Phe Gly Cys Asp Gly Arg Met Asp 545 550 555 560 Ser Gln Gln Val Trp Asp Arg Cys Gln Val Cys Gly Gly Asp Asn Ser 565 570 575 Thr Cys Ser Pro Arg Lys Gly Ser Phe Thr Ala Gly Arg Ala Arg Glu 580 585 590 Tyr Val Thr Phe Leu Thr Val Thr Pro Asn Leu Thr Ser Val Tyr Ile 595 600 605 Ala Asn His Arg Pro Leu Phe Thr His Leu Ala Val Arg Ile Gly Gly 610 615 620 Arg Tyr Val Val Ala Gly Lys Met Ser Ile Ser Pro Asn Thr Thr Tyr 625 630 635 640 Pro Ser Leu Leu Glu Asp Gly Arg Val Glu Tyr Arg Val Ala Leu Thr 645 650 655 Glu Asp Arg Leu Pro Arg Leu Glu Glu Ile Arg Ile Trp Gly Pro Leu 660 665 670 Gln Glu Asp Ala Asp Ile Gln Val Tyr Arg Arg Tyr Gly Glu Glu Tyr 675 680 685 Gly Asn Leu Thr Arg Pro Asp Ile Thr Phe Thr Tyr Phe Gln Pro Lys 690 695 700 Pro Arg Gln Ala Trp Val Trp Ala Ala Val Arg Gly Pro Cys Ser Val 705 710 715 720 Ser Cys Gly Ala Gly Leu Arg Trp Val Asn Tyr Ser Cys Leu Asp Gln 725 730 735 Ala Arg Lys Glu Leu Val Glu Thr Val Gln Cys Gln Gly Ser Gln Gln 740 745 750 Pro Pro Ala Trp Pro Glu Ala Cys Val Leu Glu Pro Cys Pro Pro Tyr 755 760 765 Trp Ala Val Gly Asp Phe Gly Pro Cys Ser Ala Ser Cys Gly Gly Gly 770 775 780 Leu Arg Glu Arg Pro Val Arg Cys Val Glu Ala Gln Gly Ser Leu Leu 785 790 795 800 Lys Thr Leu Pro Pro Ala Arg Cys Arg Ala Gly Ala Gln Gln Pro Ala 805 810 815 Val Ala Leu Glu Thr Cys Asn Pro Gln Pro Cys Pro Ala Arg Trp Glu 820 825 830 Val Ser Glu Pro Ser Ser Cys Thr Ser Ala Gly Gly Ala Gly Leu Ala 835 840 845 Leu Glu Asn Glu Thr Cys Val Pro Gly Ala Asp Gly Leu Glu Ala Pro 850 855 860 Val Thr Glu Gly Pro Gly Ser Val Asp Glu Lys Leu Pro Ala Pro Glu 865 870 875 880 Pro Cys Val Gly Met Ser Cys Pro Pro Gly Trp Gly His Leu Asp Ala 885 890 895 Thr Ser Ala Gly Glu Lys Ala Pro Ser Pro Trp Gly Ser Ile Arg Thr 900 905 910 Gly Ala Gln Ala Ala His Val Trp Thr Pro Ala Ala Gly Ser Cys Ser 915 920 925 Val Ser Cys Gly Arg Gly Leu Met Glu Leu Arg Phe Leu Cys Met Asp 930 935 940 Ser Ala Leu Arg Val Pro Val Gln Glu Glu Leu Cys Gly Leu Ala Ser 945 950 955 960 Lys Pro Gly Ser Arg Arg Glu Val Cys Gln Ala Val Pro Cys Pro Ala 965 970 975 Arg Trp Gln Tyr Lys Leu Ala Ala Cys Ser Val Ser Cys Gly Arg Gly 980 985 990 Val Val Arg Arg Ile Leu Tyr Cys Ala Arg Ala His Gly Glu Asp Asp 995 1000 1005 Gly Glu Glu Ile Leu Leu Asp Thr Gln Cys Gln Gly Leu Pro Arg Pro 1010 1015 1020 Glu Pro Gln Glu Ala Cys Ser Leu Glu Pro Cys Pro Pro Arg Trp Lys 1025 1030 1035 1040 Val Met Ser Leu Gly Pro Cys Ser Ala Ser Cys Gly Leu Gly Thr Ala 1045 1050 1055 Arg Arg Ser Val Ala Cys Val Gln Leu Asp Gln Gly Gln Asp Val Glu 1060 1065 1070 Val Asp Glu Ala Ala Cys Ala Ala Leu Val Arg Pro Glu Ala Ser Val 1075 1080 1085 Pro Cys Leu Ile Ala Asp Cys Thr Tyr Arg Trp His Val Gly Thr Trp 1090 1095 1100 Met Glu Cys Ser Val Ser Cys Gly Asp Gly Ile Gln Arg Arg Arg Asp 1105 1110 1115 1120 Thr Cys Leu Gly Pro Gln Ala Gln Ala Pro Val Pro Ala Asp Phe Cys 1125 1130 1135 Gln His Leu Pro Lys Pro Val Thr Val Arg Gly Cys Trp Ala Gly Pro 1140 1145 1150 Cys Val Gly Gln Gly Thr Pro Ser Leu Val Pro His Glu Glu Ala Ala 1155 1160 1165 Ala Pro Gly Arg Thr Thr Ala Thr Pro Ala Gly Ala Cys Gly Arg Gln 1170 1175 1180 His Leu Glu Pro Thr Gly Thr Ile Asp Met Arg Gly Pro Gly Gln Ala 1185 1190 1195 1200 Asp Cys Ala Val Ala Ile Gly Arg Pro Leu Gly Glu Val Val Thr Leu 1205 1210 1215 Arg Val Leu Glu Ser Ser Leu Asn Cys Ser Ala Gly Asp Met Leu Leu 1220 1225 1230 Leu Trp Gly Arg Leu Thr Trp Arg Lys Met Cys Arg Lys Leu Leu Asp 1235 1240 1245 Met Thr Phe Ser Ser Lys Thr Asn Thr Leu Val Val Arg Gln Arg Cys 1250 1255 1260 Gly Arg Pro Gly Gly Gly Val Leu Leu Arg Tyr Gly Ser Gln Leu Ala 1265 1270 1275 1280 Pro Glu Thr Phe Tyr Arg Glu Cys Asp Met Gln Leu Phe Gly Pro Trp 1285 1290 1295 Gly Glu Ile Val Ser Pro Ser Leu Ser Pro Ala Thr Ser Asn Ala Gly 1300 1305 1310 Gly Cys Arg Leu Phe Ile Asn Val Ala Pro His Ala Arg Ile Ala Ile 1315 1320 1325 His Ala Leu Ala Thr Asn Met Gly Ala Gly Thr Glu Gly Ala Asn Ala 1330 1335 1340 Ser Tyr Ile Leu Ile Arg Asp Thr His Ser Leu Arg Thr Thr Ala Phe 1345 1350 1355 1360 His Gly Gln Gln Val Leu Tyr Trp Glu Ser Glu Ser Ser Gln Ala Glu 1365 1370 1375 Met Glu Phe Ser Glu Gly Phe Leu Lys Ala Gln Ala Ser Leu Arg Gly 1380 1385 1390 Gln Tyr Trp Thr Leu Gln Ser Trp Val Pro Glu Met Gln Asp Pro Gln 1395 1400 1405 Ser Trp Lys Gly Lys Glu Gly Thr 1410 1415 <210> 3 <211> 22 <212> DNA <213> Human <400> 3 gaagctgtgc ccaatctcat gg 22 <210> 4 <211> 17 <212> DNA <213> Human <400> 4 gctccaaata tcacagc 17
【図１】Fig.１はＡＤＡＭＴＳ−Ｍの部分ポリヌクレオ
チド配列〔配列番号１〕を示す。
チド配列〔配列番号１〕を示す。
【図２】Fig.１のつづきである。
【図３】Fig.１のつづきである。
【図４】Fig.２は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍの部分ポリペプチ
ド配列〔配列番号２〕を示す。
ド配列〔配列番号２〕を示す。
【図５】Fig.３（Ａ）と（Ｂ）は、ＡＤＡＭＴＳファミ
リーのタンパク質のドメイン、及び上記ＡＤＡＭＴＳ−
Ｍポリペプチド内の上記ドメインに対応する配列を示
す。
リーのタンパク質のドメイン、及び上記ＡＤＡＭＴＳ−
Ｍポリペプチド内の上記ドメインに対応する配列を示
す。
【図６】Fig.３（Ｂ）のつづき。
【図７】Fig.３（Ｂ）のつづき。
【図８】Fig.３（Ｂ）のつづき。
【図９】Fig.３（Ｂ）のつづき。
【図１０】Fig.３（Ｂ）のつづき。
【図１１】Fig.４は、他のＡＤＡＭＴＳタンパク質の配
列にアラインメントされたＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチ
ド配列のメタロプロテアーゼ・ドメイン（“Ｍ１−ＭＰ
Ｄ”）内のホモロジーを示す。
列にアラインメントされたＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチ
ド配列のメタロプロテアーゼ・ドメイン（“Ｍ１−ＭＰ
Ｄ”）内のホモロジーを示す。
【図１２】Fig.４のつづき。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 48/00 Ａ６１Ｐ 1/00 ４Ｃ０８４ Ａ６１Ｐ 1/00 1/02 ４Ｃ０８５ 1/02 1/04 ４Ｃ０８６ 1/04 3/10 3/10 7/02 7/02 9/04 9/04 9/08 9/08 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 11/08 11/08 11/16 11/16 15/08 15/08 17/00 17/00 17/02 17/02 19/02 19/02 19/10 19/10 25/00 25/00 25/02 25/02 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/24 25/24 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 35/02 35/02 37/02 37/02 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ１２Ｎ 1/15 Ｃ１２Ｎ 1/15 1/19 1/19 1/21 1/21 9/64 5/10 Ｃ１２Ｑ 1/02 9/64 1/37 Ｃ１２Ｑ 1/02 1/68 Ａ 1/37 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ 1/68 33/50 Ｚ Ｇ０１Ｎ 33/15 33/53 Ｄ 33/50 Ｍ 33/53 33/566 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ 33/566 5/00 Ａ (72)発明者 レオナルド バクバインダー アメリカ合衆国，コネチカット 06340, グロトン，イースタン ポイント ロー ド，ファイザー グローバル リサーチ アンド ディベロップメント (72)発明者 ピーター ジェフリー ミッチェル アメリカ合衆国，コネチカット 06340, グロトン，イースタン ポイント ロー ド，ファイザー グローバル リサーチ アンド ディベロップメント (72)発明者 ティモシー スコット ワクトマン アメリカ合衆国，コネチカット 06340, グロトン，イースタン ポイント ロー ド，ファイザー グローバル リサーチ アンド ディベロップメント (72)発明者 ロデリック トーマス ウォルシュ イギリス国，シーティー13 ９エヌジェ イ，ケント，サンドウィッチ，ラムスゲー ト ロード，ファイザー グローバル リ サーチ アンド ディベロップメント Ｆターム(参考） 2G045 AA40 DA12 DA13 DA14 DA36 FB02 FB03 4B024 AA01 AA11 BA14 CA04 DA02 EA02 EA04 HA11 HA12 HA15 HA17 4B050 CC03 DD07 LL01 LL03 4B063 QA01 QA19 QA20 QQ08 QQ36 QQ44 QR08 QR42 QR48 QR56 QS02 QS25 QS34 QX02 4B065 AA01X AA57X AA72X AA90X AB01 BA02 CA33 CA44 CA46 4C084 AA02 AA03 AA07 AA13 AA17 BA44 CA53 MA13 MA17 MA22 MA23 MA31 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA59 MA60 MA66 NA14 ZA022 ZA062 ZA082 ZA122 ZA152 ZA162 ZA202 ZA222 ZA332 ZA362 ZA392 ZA402 ZA452 ZA542 ZA592 ZA602 ZA612 ZA662 ZA672 ZA682 ZA812 ZA892 ZA962 ZA972 ZB072 ZB082 ZB132 ZB152 ZB262 ZB272 ZC352 ZC412 4C085 AA14 AA16 BB11 BB41 DD62 DD88 GG02 GG03 GG04 GG08 4C086 AA01 AA02 AA03 EA16 MA01 MA04 MA13 MA17 MA22 MA23 MA31 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA59 MA60 MA66 NA14 ZA02 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA20 ZA22 ZA33 ZA36 ZA39 ZA40 ZA45 ZA54 ZA59 ZA60 ZA61 ZA66 ZA67 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB07 ZB08 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZC35 ZC41
Claims (14)
- 【請求項１】 以下の： （ａ）配列番号２のＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチド、あ
るいはそのメタロプロテイナーゼ、ジスインテグリン・
ドメイン、プロドメイン、又はスロンボスポンジン・サ
ブモチーフをコードするヌクレオチド配列に対し少なく
とも８０％の同一性を有するヌクレオチド配列； （ｂ）配列番号１のポリヌクレオチド分子にストリンジ
ェント条件下でハイブリダイズする少なくとも１５の連
続ヌクレオチドを有するヌクレオチド配列；及び （ｃ）（ａ）又は（ｂ）のヌクレオチド配列の相補物；
から成る群から選ばれるヌクレオチド配列を含む単離ポ
リヌクレオチド分子。 - 【請求項２】 前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号
２のＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチド・コーディング配
列、あるいはそのメタロプロテイナーゼ、ジスインテグ
リン・ドメイン、プロドメイン、又はスロンボスポンジ
ン・サブモチーフを含む、請求項１に記載の単離ポリヌ
クレオチド分子。 - 【請求項３】 請求項１に記載の単離ポリヌクレオチド
分子によりコードされたポリペプチド。 - 【請求項４】 配列番号２であるアミノ酸配列、あるい
はそのメタロプロテイナーゼ、ジスインテグリン・ドメ
イン、プロドメイン、又はスロンボスポンジン・サブモ
チーフを含む、請求項３に記載のポリペプチド。 - 【請求項５】 ＤＮＡ又はＲＮＡ分子を含む発現系であ
って、その発現系がコンパチブルな宿主細胞内に存在す
るとき、請求項３に記載のＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチ
ドを産生することができる、前記発現系。 - 【請求項６】 請求項５に記載の発現系を含む宿主細
胞。 - 【請求項７】 ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチドの製法で
あって、上記ポリペプチドの製造のために十分な条件
下、請求項６に記載の宿主細胞を培養し、そして細胞培
養物から上記ポリペプチドを回収する、ことを含む前記
製法。 - 【請求項８】 ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチドに免疫特
異的な抗体、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチドのためのア
ゴニスト、ＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチドのためのアン
タゴニスト、及びＡＤＡＭＴＳ−Ｍポリペプチドのため
の基質から成る群から選ばれる剤であって、ここで上記
ポリペプチドが請求項３に記載のポリペプチドである、
前記剤。 - 【請求項９】 ＡＤＡＭＴＳ−Ｍの活性又は発現を変更
する必要のある患者（被験体）を治療するための医薬組
成物であって、治療的有効量の請求項８に記載の剤を含
む、前記医薬組成物。 - 【請求項１０】 患者におけるＡＤＡＭＴＳ−Ｍの発現
又は活性に関して患者における疾患を診断し又は疾患に
対する感受性を診断するためのインビトロ・アッセイ法
であって、上記患者のゲノム内の、請求項３に記載のポ
リペプチドをコードするヌクレオチド配列内での突然変
異の存在又は不存在を決定し、又は上記患者から得られ
たサンプル中のＡＤＡＭＴＳ−Ｍ発現の存在又は量を分
析する、ことを含む前記インビトロ・アッセイ法。 - 【請求項１１】 ＡＤＡＭＴＳ−Ｍにアンタゴナイズ
し、アゴナイズし、又はそれに結合する化合物を同定す
るための方法であって： （ａ）候補化合物を、請求項３に記載のＡＤＡＭＴＳ−
Ｍポリペプチドを発現する細胞と、あるいは上記ＡＤＡ
ＭＴＳ−Ｍポリペプチドを発現する細胞からの細胞膜
と、又は上記ポリペプチドを発現する細胞により馴され
た培地と、又は上記ポリペプチドの精製された組成物
と、接触させ；そして（ｂ）ＡＤＡＭＴＳ−Ｍ活性の阻
害又は刺激、又は上記ポリペプチドへの上記候補化合物
の結合を測定する、を含む前記方法。 - 【請求項１２】 核酸材料を含有する生物学的サンプル
中のＡＤＡＭＴＳ−Ｍをコードするポリヌクレオチドを
検出する方法であって： （ａ）ＡＤＡＭＴＳ−Ｍに特異的な請求項１に記載の単
離ポリヌクレオチドを、上記生物学的サンプルの上記核
酸材料にハイブリダイズさせ、それによりハイブリダイ
ゼーション複合体を形成し；そして（ｂ）上記ハイブリ
ダイゼーション複合体を検出する、ここで上記ハイブリ
ダイゼーション複合体の存在は上記生物学的サンプル中
のＡＤＡＭＴＳ−Ｍをコードするポリヌクレオチドの存
在に相関する、を含む前記方法。 - 【請求項１３】 請求項３に記載の酵素的に活性なポリ
ペプチドを含むポリペプチドを、候補基質と接触させ、
そして生成物への基質の変換又は上記基質への上記ポリ
ペプチドの結合のいずれかを測定する、ことを含む、Ａ
ＤＡＭＴＳ−Ｍのための基質を同定する方法。 - 【請求項１４】 医薬として許容される担体とともに、
ＡＤＡＭＴＳ−Ｍのアゴニスト又はアンタゴニスト、請
求項３に記載のポリペプチド、及び請求項１に記載のポ
リヌクレオチドから成る群から選ばれる剤の治療的有効
量を含む、関節炎（変形性関節炎及びリウマチ様関節
炎）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難
症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、
臓器移植毒性及び拒絶、悪液質、アレルギー、癌（例え
ば、固形腫瘍癌であって、結腸、乳房、肺、前立腺、脳
を含むもの、並びに白血病及びリンパ腫を含む造血性悪
性腫瘍）、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周病、表皮水疱
性、骨粗しょう症、人工関節インプラントのゆるみ、ア
テローム性動脈硬化症（アテローム性動脈硬化斑裂開を
含む）、大動脈瘤（腹部大動脈及び脳大動脈瘤を含
む）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部
外傷、脊髄損傷、神経変性疾患（急性及び慢性）、自己
免疫疾患、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、片頭
痛、うつ病、末梢ニューロパシー、痛み、脳アミロイド
血管障害、向知性又は認識性亢進、筋萎縮性側索硬化
症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性
症、異常外傷治癒、熱傷、不妊症又は糖尿病ショックの
治療のための医薬組成物。
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