JP2002193989A

JP2002193989A - ２−デオキシ−２−フルオロ−アラビノース誘導体の合成

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Publication number: JP2002193989A
Application number: JP2001214168A
Authority: JP
Inventors: Gauri Sankar Lal; サンカーラルガウリ
Original assignee: Air Products and Chemicals Inc
Current assignee: Air Products and Chemicals Inc
Priority date: 2000-07-13
Filing date: 2001-07-13
Publication date: 2002-07-10
Anticipated expiration: 2021-07-13
Also published as: US6462191B1; DE60143105D1; ATE482226T1; JP3987306B2; EP1172369A1; EP1172369B1

Abstract

(57)【要約】【課題】フラノースのＣ₂−ヒドロキシル基を効率的
に、高収率でデオキソフッ素化する方法を提供する。【解決手段】フラノースのＣ₂−ヒドロキシル基をデ
オキソフッ素化する方法であり、溶媒中でフラノースと
デオキソフッ素化剤を混合して反応混合物を形成するこ
と、ならびに反応混合物を約５０℃より高く加熱するこ
とを含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はヌクレオシドのペン
トース糖をデオキシフッ素化して対応する２−β−フル
オロ−アラビノース化合物を生成する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】有機化合物にフッ素を選択的に導入する
ための安全で効率的かつ簡易な方法の開発は技術の非常
に重要な領域となった。それは効力のある抗腫瘍および
抗ウイルス活性を示すことが示されている２−β−フル
オロ−アラビノースを生成するためにヌクレオシドのペ
ントース糖成分のデオキシフッ素化に関して特に重要で
ある。たとえば、Ｗｒｉｇｈｔらの１３（２）Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．２６９〜７２（１９７０）；Ｆａｎｕｃ
ｃｈｉらの６９（１）ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔ．Ｒｅ
ｓ．５５〜９（１９８５）；ＦｏｘらのＭｅｄｉｃｉｎ
ａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＡｄｖａｎｃｅｓ，２７頁
（ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，ＮＹ，１９８１）；
およびＦｏｘらの「ヘルペスウイルおよびウイルス化学
療法」（“ＨｅｒｐｅｓＶｉｒｕｓｅｓａｎｄＶ
ｉｒｕｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”），Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄＣｈｉｎｉｃａｌＡ
ｐｐｒｏａｃｈｅｓ，５３頁（ＥｘｃｅｒｐｔａＭｅ
ｄｉｃａ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５）を参照され
たい。たとえば、２′−フルオロ−５−イオド−アラ−
シトシン（ＦＩＡＣ）、２′−フルオロ−５−メチル−
アラ−ウラシル（ＦＭＡＵ）および２′−フルオロ−５
−エチル−アラ−ウラシル（ＦＥＡＵ）は、Ｌｏｐｅｚ
らの１７（５）Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔ
ｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．８０３〜６（１９８０）によ
れば、ＤＮＡウイルスに対して活性がある。特定の２′
−フルオロプリン誘導体は細胞毒性があるが、他に抗Ｈ
ＩＶ活性を有するが示されているものがある。たとえば
Ｃｈｕらの３７Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３３
６（１９８９）；およびＭａｒｑｕｅｚらの３３Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．９７８（１９９０）を参照されたい。
これは、合成医薬および農薬製品の部位に戦略的に位置
されたフッ素はそれらの生物学的活性を著しく調節およ
び／または増強することができるという事実に帰する。
フッ素は立体要件に関して水素とよく似ており、そして
分子の電子的性質の改質に寄与する。増加した疎水性な
らびに酸化および熱的安定性はこのようなフッ素含有化
合物で観察されている。

【０００３】Ｃ−Ｏ結合のＣ−Ｆ結合への変換は、ここ
ではデオキソフッ素化（ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒｉｎａｔ
ｉｏｎ）と呼ばれるが、選択的にフッ素化有機化合物を
選択的に製造する実行可能な方法を示す。デオキソフッ
素化は有機化合物にフッ素を選択的に導入するために広
く用いられている１つの方法を表わす。たとえば、Ｂｏ
ｓｗｅｌｌらの２１Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１（１９７
４）を参照されたい。現在まで有機化合物をフッ素化す
るのに通常使用されるデオキソフッ素化法のリストは：
フッ化物アニオンによる求核性置換；フェニルサルファ
トリフルオライド；フルオロアルキルアミン；サルファ
テトラフルオライド；ＳｅＦ₄ ；ＷＦ₆ ；ジフルオロホ
スホランおよびジアルキルアミノサルファトリフルオラ
イド（ＤＡＳＴ）を含む。この種類の最も一般的な試薬
はジエチルアミノサルファトリフルオライド、Ｅｔ−Ｄ
ＡＳＴもしくは単にＤＡＳＴである。

【０００４】ＤＡＳＴ化合物はデオキソフッ素化を果た
すための有用な試薬であることがわかった。これらの試
薬は２級アミンのＮ−シリル誘導体をＳＦ₄ と反応させ
ることにより従来製造されている。ＳＦ₄ と比べて、Ｄ
ＡＳＴ化合物は液体であり、たいていの用途について大
気圧下で、そして大気温ないし比較的低温（室温以下）
で使用されうる。アルコールおよびケトンのデオキソフ
ッ素化は特に容易であり、反応は種々の有機溶媒（たと
えば、ＣＨＣｌ₃ 、ＣＦＣｌ₃ 、グライム、ジグライ
ム、ＣＨ₂ＣＬ₂、炭化水素等）中で実施されうる。アル
コールのたいていのフッ素化は−７８℃〜室温の範囲内
の温度で行なわれる。種々の官能基が許容され、ＣＮ、
ＣＯＮＲ₂ 、ＣＯＯＲ（Ｒはアルキル基である）を含
み、そしてうまくいくフッ素が１級、２級そして３級
（１°、２°、３°）アリル型およびベンジル型アルコ
ールで達成される。カルボンのジェムージフッ化物への
変換は室温以上で実施されるのが通常である。数多くの
構造的に異なるアルデヒドおよびケトンがＤＡＳＴでう
まくフッ素化される。これらは非環式、環状および芳香
族化合物を含む。アルデヒドおよびケトンがフッ素化さ
れ、そしてオレフィン副生物もこれらの場合にみられる
とき、脱離はある程度生ずる。

【０００５】しかし、ＤＡＳＴ化合物はデオキソフッ素
化を実施する際に万能ぶりを示すのに、その使用に関し
ていくつかのよく認識された制約がある。その化合物は
激しく分解し、そして実験室での合成には適するが、大
規模な工業的使用には実用的でない。いくつかの場合、
望ましくない副生物がフッ素化工程の間に生成される。
オレフィン脱離副生物は、いくつかのアルコールフッ素
化で観察されてきた。酸触媒分解生成物が得られること
が多い。しかも、ＤＡＳＴ化合物を用いる２段階合成
は、これらを小さな規模の合成にしか適さない、比較的
高価組成物にする。

【０００６】本発明者および同僚は、ビス（２−メトキ
シエチル）アミノサルファトリフルオライドのような他
のアミノサルファトリフルオライドは、ＤＡＳＴおよび
関連するアミノサルファトリフルオライドよりも使用す
るのが安全であることを以前に開示した。Ｌａｌらの６
４（１９）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７０４８（１９９
９）；ＬａｌらのＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃ
ｏｍｍｕｎ．２１５頁（１９９９）；米国特許第６，０
８０，８８６号明細書および１９９７年９月２９日に出
願された米国特許出願Ｎｏ．０８／９３９，６３５を参
照されたい。ＤＡＳＴ化合物と比べて、ビス（２−メト
キシエチル）アミノサルファトリフルオライドは、激し
い分解および付随する高いガス状副生物の放出の可能性
がはるかに小さい、有効なフッ素能力を有し、もっと熱
的に安定なフッ素含有化合物を、比較的簡単で、もっと
効率的なフッ素化で与える。さらに、ビス（２−メトキ
シエチル）アミノサルファトリフルオライドはヒドロキ
シルおよびカルボニル官能性のそれぞれ対応するフッ化
物およびジェムージフッ化物への変換を効率的に生じさ
せる。

【０００７】フッ化物イオンによる、ピリミジンヌクレ
オシドの２′−位での、脱離基（ｌｅａｖｉｎｇｇｒ
ｏｕｐ）の直接置換は、塩基のカルボニル基の近接基の
関与により複雑であり、無水ヌクレオシドの生成をもた
らすことが観察された。Ｆｏｘの１８Ｊ．ＰｕｒｅＡ
ｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．２２３（１９６９）を参照された
い。２′−フルオロプリンの合成において、Ｃ₂ 保護基
（たとえば、トリフラート）をフッ化物で置換しようと
する試みは塩基の開裂およびオレフィン副生物の生成を
もたらした。Ｐａｎｋｉｅｗｉｃｚらの６４Ｊ．Ｆｌ．
Ｃｈｅｍ．１５（１９９３）を参照されたい。さらに、
ジエチルアミノサルファトリフルオライド（ＤＡＳＴ）
による、いくつかのプリン誘導体の２′−ヒドロキシル
の直接デオキソフッ素化は、大過剰のフッ素化剤が使用
されても、低収率の生成物を与えるにすぎないことが観
察された。Ｐａｎｋｉｅｗｉｃｚらの５７Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．５５３（１９９２）を参照されたい。

【０００８】２′−フルオロ置換ヌクレオシドの合成
は、ヌクレオシド塩基と適切な２−フルオロ糖誘導体の
縮合により現在、実施されている。Ｐａｎｋｉｅｗｉｃ
ｚらの１５Ｊ．Ｆｌ．Ｃｈｅｍ．６４（１９９３）を参
照されたい。しかし、フルオロ糖は、その製造は非常に
長い多段で低収率の手順を伴うことが多いので、容易に
はアクセス可能ではない。Ｒｅｉｃｈｍａｎｎらの４２
Ｊ．Ｃａｒｄｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．２３３（１９７５）
を参照されたい。フラノシドのＣ₂ におけるフッ化物に
よる、脱離基の求核置換は脱離反応を伴い、オレフィン
性副生物を生じることが多い。Ｔａｎｎらの５０Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．３６４４（１９８５）を参照された
い。Ｔａｎｎらは、フッ化物源として、ＫＨＦ₂ を用い
て２−０−イミダゾリルスルホネート脱離基による２−
デオキシ−２−フルオロ−１，３，５−トリ−０−ベン
ゾイル−α−Ｄ−アラビノフラノースの３段階合成につ
いて報告した。Ｔａｎｎらは、この糖のＣ₂ −ヒドロキ
シルをジエチルアミノサルファトリフルオライド（ＤＡ
ＳＴ）で、Ｆにより直接置換することはうまくいかない
ことを見出した。

【０００９】Ｔａｎｎらの知見にもかかわらず、ＤＡＳ
Ｔは６員環糖のヒドロキシル基および５員環糖（すなわ
ちフラノース）のＣ₃ ヒドロキシル基のデオキソフッ素
化にうまく使用されることが示された。Ｗｅｌｃｈらの
ＦｌｕｏｒｉｎｅｉｎＢｉｏｏｒｇａｎｉｃＣｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ，１３１頁（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎ
ｄＳｏｎｓ，１９９１）を参照されたい。さらに、Ｔ
ａｎｎらの手順はＣｈｏｕら（３７Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔ
ｔ．１（１９９６））によりさらに改良されたが、そこ
ではフッ化物源としてトリエチルアミンポリ（フッ化水
素）が使用された。

【００１０】ここで引用されるすべての文献は、引用に
より丸ごとここに組入れられる。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】したがって、フラノー
スのＣ₂ −ヒドロキシル基をデオキソフッ素化するのに
有効な方法についての要望はこの分野でなお残されてい
る。

【００１２】本発明はフラノースのＣ₂ −ヒドロキシル
基のデオキソフッ素化を効率的に、高収率で実施しうる
方法を提供する。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明は、フラノースの
Ｃ₂−ヒドロキシル基をデオキソフッ素化する方法を提
供する。この方法は溶媒中でフラノースとデオキソフッ
素化剤を混合して反応混合物を形成すること、ならびに
反応混合物を約５０℃より高く加熱することを含む。

【００１４】さらに本発明はこの方法により製造された
生成物を提供する。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明の好適な方法は、溶媒の存
在下で、糖のヒドルキシル化された環炭素をフッ素化剤
でデオキシフッ素化することを含む。本発明の好適な態
様は方程式Ｉに示される：

【００１６】

【化１】ここでＲ，Ｒ’およびＲ”の各々は独立して保護基もし
くは本発明方法でデオキソフッ素化剤と反応しない基で
ある（１分子あたり１つの炭素より多くデオキソフッ素
化することを望まれないならば）、好適な保護基はエス
テル、エーテル、スルホネート、アセタールおよびオル
ソエステルを含む。特に好適な保護基はベンゾイル、ト
リチルおよびトリフラートを含む。

【００１７】態様において、保護基を水素で置換する
か、および／または糖を２’−デオキシ−２’−フルオ
ロ−アラビノシドに転換するために、デオキソフッ素化
生成物をさらに改質するのが好適であり、ここで方程式
ＩのＲはピリミジン（たとえば、シトシン、ウラシルも
しくはチミン）またはプリン（たとえば、アデニンもし
くはグアニン）である。糖をヌクレオシド塩基とカップ
リングする方法は当業者に知られている。このように、
本発明は２’−フルオロプリンおよび２’−フルオロピ
リミジンを用意するための改良法を提供する。本発明方
法の最も好適な態様は２−フルオロ−アラビノース化合
物およびその誘導体を提供し、効力のある抗腫瘍および
抗ウィルス活性を示すことが先に示されている化合物を
含む。

【００１８】デオキソフッ素化される好適な反応物は単
にＣ₂にヒドロキシル基を有する５員環糖（すなわち、
フラノース）であり、そこでは付加ヒドロキシル基は保
護基で置換されている。リボフラノースは好適な反応物
であるが、本発明はそれに限定されない。たとえばＣ₃
が未置換である（すなわち２つの水素に結合されてい
る）フラノースも適切な反応物である。反応物の選択は
所望の生成物に大いに影響される。リボフラノース反応
物は、２−フルオロ−１、３、５−トリベンゾイル−α
−Ｄ−アラビノフラノース、３−デオキシ−２−フルオ
ロ−1−メトキシ−５−トリチル−α−Ｄ−アラビノフ
ラノースおよび２−フルオロ−１、３、5−トリベゾイ
ル−α−Ｌ−アラビノフラノースのような、本発明の好
ましい生成物である２−フルオロ−アラビノース生成物
を供給するので、最も好適である。

【００１９】Ｃ₂ヒドロキシル基以外のヒドロキシル基
を保護された後に（または、デオキソフッ素化剤と反応
しないＣ₂ヒドロキシル基以外の基を本質的に含有する
糖を選択する）、デオキソフッ素化されるべき糖は溶媒
中でデオキソフッ素化剤と反応される。本発明に使用さ
れるのに適切なデオキシフッ素化剤は、たとえば、ジエ
チルアミノサルファトリフルオライド（ＤＡＳＴ），ビ
ス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオラ
イド（ＡｉｒＰｒｏｄｕｃｔｓａｎｄＣｈｅｍｉ
ｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ，ＰＡから入
手しうるＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（商標）試薬）、パ−
フルオロブタンスルフォニルフルオライド、２−クロロ
−１，２，３−トリフルオロエチルジエチルアミン（Ｙ
ａｒｏｖｅｎｋｏ−Ｒａｋｓｈａｒｅａｇｅｎｔ），
およびヘキサフルオロイソプロピルジエチルアミン（Ｉ
ｓｈｉｋａｗａｒｅａｇｅｎｔ）ならびに他のアミノ
サルファトリフルオライド、を含む。好適には、デオキ
ソフッ素化剤はビス（２−メトキシエチル）アミノサル
ファトリフルオライドである。

【００２０】本発明のデオキソフッ素化反応は溶媒の存
在下で実施される。好適には、溶媒はフッ素化剤と反応
しない。もっと好適には、溶媒は炭化水素、ハロ炭素、
エーテル、アミド、エステルおよびそれらの混合物から
なる群より選ばれる。最も好ましくは、溶媒はトルエン
である。溶媒は非極性であるのが好ましい。

【００２１】好適には、デオキソフッ素化は室温から溶
媒の沸点未満までの範囲の温度で実施される。室温で溶
媒中の反応物と一緒にし、５０℃より高い温度に上昇す
る前の時間で室温で反応を進行させる（すなわち能動的
加熱なしに）のが特に好適である。能動的加熱なしの混
合時間は約３０〜９０分間、好ましくは約１時間であ
る。この初期反応期間の後に、反応混合物は好ましくは
約５０℃より高く、もっと好ましくは約９０℃に加熱さ
れ、さらに９０分間以上、好ましくは約２時間混合され
る。

【００２２】このように、特に好適な態様において、反
応物は室温で溶媒中で一緒にされ、加熱なしに約１時間
混合され、そしてさらに２時間程度混合しながら約９０
℃に加熱される。

【００２３】反応生成物は水性塩基で反応を急冷し、有
機溶媒中で生成物を抽出し、そして溶媒を蒸留すること
により反応混合物から単離されるのが好ましい。水性塩
基は好ましくはＮａＨＣＯ₃である。抽出に用いられる
溶媒は反応媒体として用いられるのと同一の溶媒である
のが好適である。

【００２４】生成物は、クロマトグラフィーもしくは再
結晶化のような従来法によりさらに精製されうる。

【００２５】従来法と異なり、本発明は理論値の８３％
〜約９８％の範囲の収率で２−フルオロ−アラビノース
化合物を提供する。

【００２６】

【実施例】本発明は、次の実施例に関してさらに詳細に
例示されるが、本発明はそれらに限定されるものではな
いことが理解されるべきである。実施例１：ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファ
トリフルオライドによる１、３、５−トリベンゾイル−
α−Ｄ−リボフラノースのフッ素化トルエン（５ｍＬ）の１、３、５−トリベンゾイル−α
−Ｄ−リボフラノース（２２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）
の懸濁液が、Ｎ₂入口、ゴム隔壁、栓および磁石攪拌棒
を備えた５０ｍＬ三つ口丸底フラスコ中、窒素気流下で
ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオ
ライド（１１０ｍｇ、０．５ｍＬ）で処理された。混合
物は室温で１時間攪拌された。ついで９０℃に加熱さ
れ、さらにこの温度に２時間保持された。溶液は０℃に
冷却され、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で処理された。ＣＯ₂放
出が止った後に、混合物はトルエンで抽出され、乾燥さ
れ（Ｎａ₂ＳＯ₄），ろ過され、そして真空中で蒸留され
た。残渣は酢酸エチル／ヘキサン（１／４）中でシリカ
ゲルにもとづくクロマトグラフィーにより精製され、純
粋な２−デオキシ−フルオロ−１、３、５−トリ−０−
ベンゾイル−α−Ｄ−アラビノフラノース（下の式Ｉ、
ここでＢｚはＣ−Ｏ−フェニルを表わす）２１５ｍｇ
（収率９５％）を得た。

【００２７】

【化２】得られるＮＭＲスペクトルの特徴は¹ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃）ｄ８．２〜７．９５（ｍ，６Ｈ），７．７５〜
７．５（ｍ，３Ｈ），７．５〜７．３５（ｍ，６Ｈ），
６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．６５（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ，３Ｈｚ），５．３５（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝４８Ｈｚ），４．８５〜４．７５（ｍ，１Ｈ），
４．７５〜４．６５（ｍ、２Ｈ）．¹⁹ＦＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃）d−１９１実施例２：ＤＡＳＴによる１、３、５−トリベンゾイル
−α−Ｄ−リボフラノースのフッ素化デオキソフッ素化は、ビス（２−メトキシエチル）アミ
ノサルファトリフルオライドに代えてＤＡＳＴ（８０ｍ
ｇ，０．５ｍＬ）を用いて、実施例１と同様に実施され
た。反応は２−デオキシ−２−フルオロ−１、３、５−
トリ−０−ベンゾイル−α−D−アラビノフラノース
（上の式Ｉ）２１７ｍｇ（収率９６％）を生成した。Ｎ
ＭＲスペクトルの特徴は実施例１と同一であった。実施例３：ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファ
トリフルオライドによる３−デオキシ−１−メトキシ−
５−トリチル−α−Ｄ−リボフラノシドのフッ素化３−デオキシ−１−メトキシ−５−トリチル−α−Ｄ−
リボフラノシド（３８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のデオキソ
フッ素化が、トルエン５ｍL中のビス（２−メトキシエ
チル）アミノサルファトリフルオライド２４３ｍｇ
（１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様に実施さ
れた。反応はアノマー混合物として、３−デオキシ−２
−フルオロ−１−メトキシ−５−トリチル−α−Ｄ−ア
ラビノフラノ―ス（下の式II）３２４ｍｇ（収率８３
％）を生成した。

【００２８】

【化３】得られたＮＭＲ（¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）スペクトル
の特徴は：（大部分のアノマー）ｄ７.５〜７．３
（ｍ，４．５Ｈ），７．３〜７．１（ｍ，４．５Ｈ），
７．１〜７．０（ｍ、２．２５Ｈ），５．０（ｄ，０．
７５Ｈ），４．８（ｄｍ，０．７５Ｈ），４．３５〜
４．１０（ｍ，０．７５Ｈ），３．３〜３．０（ｍ，
１．５Ｈ），３．３（ｓ，２．２５Ｈ），２．４〜２．
１（ｍ，０．７５Ｈ），１．９〜１．７（ｍ、０．７５
Ｈ），¹⁹ＦＮＭＲｄ−１８０．¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（小部分アノマー）、ｄｄ
７．５〜７．３（ｍ，１．５Ｈ），７．３〜７．１
（ｍ，１．５Ｈ），７．１〜７．０（ｍ，０．７５
Ｈ），５．０（ｄ，０．２５Ｈ），４．９（ｄｍ，０．
２５Ｈ），４．３５〜４．１０（ｍ，０．２５Ｈ），
３．７〜３．５（ｍ、０．５Ｈ），３．３（ｓ，０．７
５Ｈ），１．８〜１．３（ｍ，０．５Ｈ）．¹⁹ＦＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ₃）−１８０．実施例４：ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファ
トリフルオライドによる１,３,５−トリベンゾイル−α
−Ｌ−リボフラノシドのフッ素化３−デオキシ−１−メトキシ−５−トリチル−α−Ｄ−
リボフラノシド（４．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のデオキソ
フッ素化が、トルエン５０ｍL中のビス（２−メトキシ
エチル）アミノサルファトリフルオライド２．４３ｇ
（１１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様に実施され
た。反応は、実施例１の（D）−異性体に類似するスペ
クトル特性を有する２−フルオロ−１，３，５−トリ−
O−ベンゾイル−α−L−アラビノフラノース４．８７ｇ
（収率９８％）を生成した。比較例２−フルオロアラビノース誘導体を製造するために前述
の実施例で用いられた手順は、ジエチルアミノサルファ
トリフルオライド（ＤＡＳＴ）を用いるＦによる２−デ
オキシ−２−フルオロ−１，３，５−トリ−O−ベンゾ
イル−α−Ｄ−アラビノフラノースのＣ₂−ヒドロキシ
ルの直接置換は失敗したという趣旨の上述のＴａｎｎら
の教示にもかかわらず、むしろ容易であることがわかっ
た。

【００２９】ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の１，３，５−ト
リ−O−ベンゾイル−α−Ｄ−リボフラノース（２２５
ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）懸濁液がＤＡＳＴ（８１ｍｇ、
０．０６７ｍＬ）で処理された。混合物は還流するため
に室温で攪拌された。１６時間後に、溶解が困難な複合
混合物であるフッ素化生成物が所望の２−フルオロ−ア
ラビノースの収率約４０％で観察された。

【００３０】本発明方法は、ヌクレオシドを含む、２−
デオキシ−２−フルオロアラビノースおよびその誘導体
のようなデオキソフッ素化糖を得るための簡易であるが
強力な手段であることが前述の実施例および比較例から
明らかである。本発明方法はＣ₅に酸敏感性のトリチル
基そしてアノマー炭素にメトキシ基を有する（実施例
３）３−デオキシリボースでも非常に良好に使える。こ
の化合物でさえ、脱離化合物は何もみられなかった。

【００３１】ＣＨ₃ＣＮおよびＤＭＦのような比較的極
性の溶媒中では、所望の生成物はみられないので、反応
は比較的非極性の媒体が有利であることが注目される。

【００３２】アミノサルファトリフルオライドによるア
ルコ−ルのデオキソフッ素化のメカニズムについて文献
にはある推測があった。アルコキシ−Ｎ，Ｎ−ジアルキ
ルアミノジフルオロスルフラン中間体の生成に関するＮ
ＭＲの証拠があるが、そのような種が単離されて十分に
特徴づけられたのはつい最近である。Ｓｕｔｈｅｒｌａ
ｎｄらのＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７３９（１９９
９）を参照されたい。ジフルオロスルフラン中間体の安
定性は、もっと立体的に障害を受けるアルコールに対し
て比較的に大きいように見える。本発明において、２−
ヒドロキシリボース誘導体のフッ素化で得られた結果は
比較的安定なアルコキシ−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノジ
フルオロスルフラン中間体は、近接のα−保護基の立体
的な影響の結果、比較的低温で生成されることを示唆す
る。ついで、これはもっと高い温度に加熱する際に、フ
ッ化物により置換され所望の２'−フルオロ生成物を導
く。

【００３３】本発明は詳細に具体的な実施例について説
明されたが、種々の変更が本発明の範囲を逸脱しないで
なされうることは当業者にとって明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ガウリサンカーラルアメリカ合衆国，ペンシルベニア 18052, ホワイトホール，ピアースドライブ 1951 Ｆターム(参考） 4C037 DA06 4C057 AA18 CC02 HH04 LL20 LL43

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】フラノースのＣ₂ −ヒドロキシル基をデ
オキソフッ素化する方法であり、該方法は：該フラノー
スおよびデオキソフッ素化剤を溶媒中で混合して反応混
合を生成させること；および該反応混合物を約５０℃よ
り高く加熱すること、を含む方法。
【請求項２】該混合は能動的加熱をしないで３０〜９
０分間実施される請求項１記載の方法。
【請求項３】該混合が能動的加熱をしないで約１時間
実施される請求項１記載の方法。
【請求項４】該加熱が少くとも９０分間実施される請
求項１記載の方法。
【請求項５】該加熱が約２時間実施される請求項１記
載の方法。
【請求項６】該反応混合物が約９０℃に加熱される請
求項１記載の方法。
【請求項７】該混合物が約１時間実施され、ついで該
加熱が約２時間、約９０℃で実施される請求項１記載の
方法。
【請求項８】該加熱反応混合物におけるデオキソフッ
素化を急冷して急冷混合物を得ること；そして該急冷混
合物からデオキソフッ素化生成物を精製すること、をさ
らに含む請求項１記載の方法。
【請求項９】該加熱反応混合物におけるデオキソフッ
素を急冷して急冷混合物を得ること；そして該急冷混合
物からデオキソフッ素化生成物を単離すること、をさら
に含む請求項１記載の方法。
【請求項１０】該デオキソフッ素化生成物の収率が少
くとも理論値の８０％である請求項９記載の方法。
【請求項１１】該収率が少くとも９５％である請求項
１０記載の方法。
【請求項１２】該デオキソフッ素化剤が、アミノサル
ファトリフルオライドである請求項１記載の方法。
【請求項１３】該デオキソフッ素化剤が、ジエチルア
ミノサルファトリフルオライド、ビス（２−メトキシエ
チル）アミノサルファトリフルオリド、パーフルオロブ
タンスルホニルフルオライド、２−クロロ−１，２，３
−トリフルオロエチルジエチルアミンおよびヘキサフル
オロイソプロピルジエチルアミンからなる群より選ばれ
る少くとも１つである請求項１記載の方法。
【請求項１４】該デオキソフッ化剤がビス（２−メト
キシエチル）アミノサルファトリフルオライドである請
求項１３記載の方法。
【請求項１５】該溶媒が非極性である請求項１記載の
方法。
【請求項１６】該溶媒がハロ炭化水素、炭化水素、エ
ーテル、アミドおよびエステルからなる群より選ばれる
少くとも１つである請求項１記載の方法。
【請求項１７】溶媒がトルエンである請求項１記載の
方法。
【請求項１８】Ｃ₂ −ヒドロキシル基以外の該フラノ
ースの各ヒドロキシル基を保護基と置換することを、さ
らに含む請求項１記載の方法。
【請求項１９】該保護基がエステル、エーテル、スル
ホン酸塩、アセタールおよびオルソエステルからなる群
より選ばれる少くとも１つである請求項１８記載の方
法。
【請求項２０】該保護基がベンゾイル、トリチル、ト
リフラートからなる群から選ばれる少くとも１つである
請求項１８記載の方法。
【請求項２１】該フラノースがアラビノフラノースで
ある請求項１８記載の方法。
【請求項２２】該フラノースがリボフラノースである
請求項１８記載の方法。
【請求項２３】該フラノースが１，３，５−トリベン
ゾイル−α−Ｄ−リボフラノース、１，３，５−トリベ
ンゾイル−α−Ｌ−リボフラノースもしくは３−デオキ
シ−１−メトキシ−５−トリチル−α−Ｄ−リボフラノ
ースである請求項２２記載の方法。
【請求項２４】該デオキソフッ素化生成物が２−デオ
キシ−２−フルオロ−アラビノフラノースである請求項
２２記載の方法。
【請求項２５】Ｃ₁ ヒドロキシル基をピリミジンもし
くはプリンで置換することをさらに含む請求項２４記載
の方法。
【請求項２６】請求項２４記載の方法により製造され
る２−デオキシ−２−フロオロ−アラビノフラノース。
【請求項２７】請求項２５記載の方法により製造され
る２′−デオキシ−２′−フルオロ−アラビノフラノシ
ド。