JP2001278872A - New aminothiazole derivative - Google Patents

New aminothiazole derivative

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JP2001278872A
JP2001278872A JP2000087531A JP2000087531A JP2001278872A JP 2001278872 A JP2001278872 A JP 2001278872A JP 2000087531 A JP2000087531 A JP 2000087531A JP 2000087531 A JP2000087531 A JP 2000087531A JP 2001278872 A JP2001278872 A JP 2001278872A
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JP
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methyl
ylmethyl
amino
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Pending
Application number
JP2000087531A
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Japanese (ja)
Inventor
Morihiro Mitsuya
Kazuyuki Noguchi
Kenichi Otake
Minaho Uchiyama
守弘 三ツ谷
みなほ 内山
憲一 大嶽
和志 野口
Original Assignee
Banyu Pharmaceut Co Ltd
萬有製薬株式会社
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a compound capable of exhibiting selective antagonistic actions on muscarine M3 receptors and thereby useful as a safe and effective treating agent for the respiratory diseases, urinary diseases or alimentary diseases with slight side effects. SOLUTION: This compound is represented by general formula (I) [wherein, A denotes a group represented by formula (a) or (b); R1 and R2 denotes each independently a lower alkyl group, phenyl group or pyridyl group; R3 denotes hydrogen atom or a lower alkyl group; R4 denotes hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted with hydroxyl group; or R3 and R4 together denote methylene group, ethylene group or trimethylene group; R5 denotes an aralkyl group or an 8-12C cycloalkylmethyl group or an 8-12C cycloalkenylmethyl group; R6 denotes a lower alkyl group; and X- denotes an anion] or the like.

Description

【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 [0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、新規アミノチアゾール誘導体、その製造方法、それを含む医薬及びその医薬としての使用、特に各種の呼吸器系疾患、泌尿器系疾患又は消化器系疾患の処置のための使用に関する。 BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to novel aminothiazole derivatives, processes for their preparation, use as medicines and pharmaceutical containing it, especially various respiratory diseases, the treatment of urological diseases or digestive diseases on the use of for.

【0002】 [0002]

【従来の技術】ムスカリン受容体への拮抗は気管支拡張、胃腸運動抑制、酸分泌抑制、口渇、散瞳、膀胱収縮抑制、発汗減少、頻脈等の作用を引き起こすことが古くから知られている[Basic and Clinic Antagonism bronchodilator to Related Art muscarinic receptors, gastrointestinal motility inhibition, gastric acid secretion inhibiting, dry mouth, mydriasis, bladder contraction inhibition, perspiration decreases, long been known to cause action of tachycardia, etc. are [Basic and Clinic
al Pharmacology4th Ed. al Pharmacology4th Ed. ,(A , (A
PPLETON & LANGE) PP83−PP9 PPLETON & LANGE) PP83-PP9
2,(1989)及びDrug News & Per 2, (1989) and the Drug News & Per
spective,5(6),PP345−PP352 spective, 5 (6), PP345-PP352
(1992)等参照]。 (1992), and the like reference].

【0003】近年、ムスカリン受容体には少なくとも3 [0003] In recent years, at least 3 to muscarinic receptors
種のサブタイプが存在し、M 1受容体は主に脳に、M 2受容体は心臓等に、そしてM 3受容体は平滑筋や腺組織に存在することが明らかとなった。 There are species subtypes, M 1 receptor mainly in the brain, M 2 receptors in the heart or the like, and M 3 receptors was found to be present in smooth muscle and glandular tissue. しかしながら、現在までに数多く知られている既存のムスカリン受容体に拮抗作用を有する化合物はいずれもこれら3種のサブタイプに対して非選択的に拮抗してしまう。 However, it results in the non-selectively antagonize for many known any compound having antagonism to existing muscarinic receptors have these three subtypes to date. そのため例えば、 Therefore, for example,
呼吸器系疾患の治療剤又は予防剤として用いようとする場合、口渇、悪心、散瞳等の副作用に加えて、特にM 1 If is to be used as a therapeutic or preventive agent for respiratory diseases, dry mouth, nausea, in addition to the side effects of mydriasis or the like, in particular M 1
受容体に起因する痴呆等の中枢神経系及びM 2受容体に起因する心悸亢進等の心臓に関わる重篤な副作用が問題となり、その改善が強く求められている。 Serious side effects related to the heart, such as heart palpitations due to the central nervous system and the M 2 receptor of dementia, such as due to the receptor becomes a problem, the improvement has been strongly demanded.

【0004】 [0004]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、高選択的ムスカリンM 3受容体拮抗作用を有し、副作用が少なく安全で有効な、ムスカリンM 3受容体が関与する疾患の処置剤を提供することである。 The purpose of the 0008] The present invention has a highly selective muscarinic M 3 receptor antagonism fewer side effects safe and effective, the treatment of muscarinic M 3 diseases receptor is involved it is to provide.

【0005】 [0005]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式(I) The present inventors Means for Solving the Problems] of the general formula (I)

【0006】 [0006]

【化22】 [Of 22] [式中、Aは式(a)又は(b) [In the formula, A formula (a) or (b)

【0007】 [0007]

【化23】 [Of 23] で表される基を意味し;R 1及びR 2は、それぞれ独立して、低級アルキル基、フェニル基又はピリジル基を意味し;R 3は水素原子若しくは低級アルキル基を、R 4は水素原子若しくは水酸基で置換基されていてもよい低級アルキル基を意味するか、又はR 3及びR 4は一緒になって、メチレン基、エチレン基若しくはトリメチレン基を意味し;R 5はアラルキル基又は炭素数8ないし12のシクロアルキルメチル基若しくはシクロアルケニルメチル基を意味し;R 6は低級アルキル基を意味し;X -は陰イオンを意味する]で表される化合物が高選択的ムスカリンM 3受容体拮抗作用を示すことから、副作用が少なく安全であり、ムスカリンM 3受容体が関与する各種の疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、 It means a group represented by; R 1 and R 2 are each independently a lower alkyl group means a phenyl group or a pyridyl group; a R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 4 is a hydrogen atom or hydroxyl group or means a lower alkyl group which may be substituted group, or R 3 and R 4 together, a methylene group, means an ethylene group or a trimethylene group; R 5 is an aralkyl group or the number of carbon atoms 8 to means a cycloalkyl methyl group or cycloalkenyl methyl group 12; R 6 denotes a lower alkyl group; X - compound is represented by the 'means an anion is highly selective muscarinic M 3 receptors because they exhibit antagonism, side effects are less safe, muscarinic M 3 various diseases receptor is involved, such as chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, asthma,
慢性気道閉塞、肺繊維症、肺気腫及び鼻炎等の呼吸器系疾患;過敏性腸症候群、痙性大腸炎、胃十二指腸潰瘍、 Chronic airway obstruction, pulmonary fibrosis, respiratory disorders such as emphysema and rhinitis; irritable bowel syndrome, spastic colitis, gastroduodenal ulcers,
消化管の痙攣又は運動機能亢進、憩室炎及び消化器系平滑筋れん縮に伴う疼痛等の消化器疾患;神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮若しくは慢性膀胱炎等の疾患における尿失禁、尿意切迫感及び頻尿等の排尿障害を伴う泌尿器系疾患;及び乗り物酔い等の処置のために極めて有用であることを見出し、本発明を完成した。 Convulsions or hypermobility of the digestive tract, digestive disorders pain such as caused by diverticulitis and gastrointestinal smooth muscle spasm; neurological pollakiuria, neurogenic bladder, nocturnal enuresis, unstable bladder, bladder spasm or chronic cystitis urinary incontinence, urinary system diseases accompanied by dysuria such as urinary urgency and urinary frequency in diseases etc .; found to be extremely useful for the treatment of and motion sickness and the like, and completed the present invention.

【0008】本発明は、一般式(I)で表される化合物又はその塩並びにそれらの製造法及び用途に関する。 [0008] The present invention provides compounds represented by the general formula (I) or a salt thereof as well as methods for their preparation and use.

【0009】以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。 [0009] The following describes the meaning of the terms used herein will be described in further detail the present invention.

【0010】「低級アルキル基」とは、炭素数1ないし6の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。 [0010] The "lower alkyl group", 1 -C means a linear or branched alkyl group of 6, such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec - butyl group, tert- butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a hexyl group, isohexyl group, and the like.

【0011】「水酸基で置換基されていてもよい低級アルキル基」とは、無置換の前記低級アルキル基又は置換可能な任意の位置が1若しくは2以上、好ましくは1若しくは2の水酸基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、1,2−ジヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、3−ヒドロキシプロピル基、4−ヒドロキシブチル基等が挙げられる。 [0011] By "hydroxyl substituents which may be lower alkyl group", the lower alkyl group or a substitutable arbitrary position unsubstituted one or more, it is preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups meant the lower alkyl group, such as hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl group, a 4-hydroxybutyl group.

【0012】「アラルキル基」とは、例えばフェニル基、ナフチル基又はアントリル基等のアリール基を有する前記低級アルキル基を意味し、例えばベンジル基、1 [0012] "Aralkyl group" means a phenyl group, the lower alkyl group having an aryl group such as naphthyl or anthryl group, such as benzyl group, 1
−フェニルエチル基、2−フェニルエチル基、1−ナフチルメチル基、2−ナフチルメチル基等が挙げられる。 - phenylethyl group, 2-phenylethyl group, a 1-naphthylmethyl group and the like.

【0013】「炭素数8ないし12のシクロアルキルメチル基」とは、炭素数8ないし12のシクロアルキルメチル基、すなわち、シクロオクチルメチル基、シクロノニルメチル基、シクロデカニルメチル基、シクロウンデカニルメチル基、シクロドデカニルメチル基を意味する。 [0013] The term "cycloalkylmethyl group having 12 C 8 -C" cycloalkylmethyl group having 12 C 8 -C, i.e., cyclooctyl methyl group, a cycloalkyl nonyl methyl group, tricyclodecanyl methyl, Shikuroundeka Nirumechiru group, means a cyclododecanyl methyl group.

【0014】「炭素数8ないし12のシクロアルケニルメチル基」とは、炭素数8ないし12のシクロアルケニルメチル基を意味し、例えばシクロオクテン−1−イルメチル基、シクロノネン−1−イルメチル基、シクロデセン−1−イルメチル基、シクロウンデセン−1−イルメチル基、シクロドデセン−1−イルメチル基等が挙げられる。 [0014] "Cycloalkenyl methyl group having 12 C 8 -C" means a cycloalkenyl methyl group having 12 C 8 carbon atoms, for example cyclooctene-1-ylmethyl group, cyclononene-1-ylmethyl group, cyclodecene - 1-ylmethyl group, cycloundecene-1-ylmethyl group, cyclododecene-1-ylmethyl group and the like.

【0015】「陰イオン」とは、本発明化合物上のアンモニウムイオンと対をなし本発明化合物を電気的に中和するものであって、医薬として許容されるものであれば特に限定はされないが、例えば [0015] and "anion" is for neutralizing the present invention without an ammonium ion pair on the compounds present compound electrically, is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable , for example

【0016】 [0016]

【化24】 [Of 24] 等のハロゲン原子、無機酸、有機スルホン酸、カルボン酸等から形成される陰イオンが挙げられる。 Halogen atom etc., inorganic acids, organic sulfonic acids, anions formed from a carboxylic acid and the like.

【0017】一般式(I)で表される化合物の「塩」とは、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えば塩基性窒素原子における酸付加塩の塩類を挙げることができる。 [0017] The "salt" of the compound represented by formula (I), refers to conventional ones can be pharmaceutically acceptable, it may be mentioned salts such as basic nitrogen acid addition salt in atoms.

【0018】該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;例えばマレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、 [0018] The acid addition salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, inorganic salts such as perchlorates; e.g. maleate, fumarate, tartrate, citrate,
アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩; Ascorbate, organic acid salts such as trifluoroacetate;
例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。 For example methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, sulfonic acid salts such as p- toluenesulfonic acid salts.

【0019】「処置剤」とは、各種疾患に対して治療及び/又は予防の目的で供せられる薬剤を意味する。 [0019] The "treatments" is meant an agent which is subjected in the treatment and / or prophylactic purposes against various diseases.

【0020】本発明の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体及びそれらの混合物をも包含する。 The compounds of the present invention may include the substituents, the optical isomers, diastereomers, there are cases where stereoisomers of geometric isomers and the like are present, the compounds of the present invention, all of these three-dimensional It encompasses isomers and mixtures thereof.

【0021】前記一般式(I)で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式(I)において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。 [0021] To disclose compounds more specifically of the present invention represented by the general formula (I), per various symbols used In formula (I), described in further detail by way of its preferred embodiments .

【0022】R 1及びR 2は、それぞれ独立して、低級アルキル基、フェニル基又はピリジル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、フェニル基、ピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基、ピリジン−4−イル基等が好適である。 [0022] R 1 and R 2 are each independently a lower alkyl group means a phenyl group or a pyridyl group, for example a methyl group, an ethyl group, a phenyl group, pyridin-2-yl group, pyridin-3-yl group, pyridin-4-yl group and the like.

【0023】また、R 1及びR 2のいずれか一方が低級アルキル基の化合物がより好ましく、例えばR 1がメチル基であり、かつR 2がフェニル基又はピリジル基である化合物等が好適である。 Further, more preferably the compounds of either a lower alkyl group of R 1 and R 2, for example, R 1 is a methyl group, and R 2 is preferably compounds a phenyl group or a pyridyl group .

【0024】Aは式(a)又は(b) [0024] A has the formula (a) or (b)

【0025】 [0025]

【化25】 [Of 25] で表される基を意味する。 It means a group represented by.

【0026】R 3は水素原子若しくは低級アルキル基を、R 4は水素原子若しくは水酸基で置換基されていてもよい低級アルキル基を意味するか、又はR 3及びR 4は一緒になって、メチレン基、エチレン基若しくはトリメチレン基を意味する。 [0026] R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 4 denotes a lower alkyl group optionally substituted group with a hydrogen atom or a hydroxyl group, or R 3 and R 4 together, methylene group, means an ethylene group or a trimethylene group.

【0027】R 3及びR 4としては、例えばR 3が水素原子であり、かつR 4が水酸基で置換基されていてもよい低級アルキル基、より好ましくはメチル基、エチル基、 Examples of the R 3 and R 4, for example, R 3 is a hydrogen atom, and R 4 is a hydroxyl group in the substituent which may be a lower alkyl group, more preferably a methyl group, an ethyl group,
2−ヒドロキシエチル基等であるときか、又はR 3及びR 4が一緒になってトリメチレン基を形成するとき等が好適である。 Or when a 2-hydroxyethyl group or the like, or are suitable such as when R 3 and R 4 together form a trimethylene group.

【0028】R 5はアラルキル基又は炭素数8ないし1 [0028] It R 5 is C 8 -C or aralkyl group 1
2のシクロアルキルメチル基若しくはシクロアルケニルメチル基を意味し、例えば1−ナフチルメチル基、2− It means a second cycloalkylmethyl group or cycloalkenyl methyl, such as 1-naphthylmethyl group, 2-
ナフチルメチル基、シクロオクチルメチル基、シクロノニルメチル基、シクロデカニルメチル基、シクロオクテン−1−イルメチル基、シクロノネン−1−イルメチル基、シクロデセン−1−イルメチル基等、より好ましくはシクロノニルメチル基、シクロノネン−1−イルメチル基等が好適である。 Naphthylmethyl group, cyclooctyl methyl group, a cycloalkyl nonyl methyl group, tricyclodecanyl methyl, cyclooctene-1-ylmethyl group, cyclononene-1-ylmethyl group, cyclodecene-1-ylmethyl group or the like, more preferably cyclopropyl nonyl methyl , cyclononene-1-ylmethyl group and the like.

【0029】R 6は低級アルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基等が好適である。 [0029] R 6 denotes a lower alkyl group such as methyl group, an ethyl group are preferred.

【0030】次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。 Next, a description will be given of methods for preparation of the compounds according to the present invention.

【0031】本発明化合物は、例えば下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。 The invention compounds can be produced by, for example, a method such as shown in the production method or the following examples. ただし、本発明化合物の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。 However, preparation of the compound of the present invention is not limited to these reactions examples.

【0032】 製造法1一般式(II) [0032] Production Method 1 general formula (II)

【0033】 [0033]

【化26】 [Of 26] [式中、R 1及びR 2は前記の意味を有する]で表されるカルボン酸又はその塩若しくは反応性誘導体と、一般式(III) [Wherein, R 1 and R 2 are as defined above] with a carboxylic acid or a salt or reactive derivative represented by the general formula (III)

【0034】 [0034]

【化27】 [Of 27] [式中、R 3は水素原子若しくは低級アルキル基を、R Wherein the R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, R
4pは水素原子若しくは保護されていてもよい水酸基で置換基されていてもよい低級アルキル基を意味するか、又はR 3及びR 4pは一緒になって、メチレン基、エチレン基若しくはトリメチレン基を意味し、R 5は前記の意味を有する]で表される化合物又はその塩とを反応させ、 4p means a lower alkyl group which may be substituted group with hydroxyl group which may be hydrogen atoms or protected or R 3 and R 4p together, means a methylene group, an ethylene group or a trimethylene group and, R 5 is reacted with a compound or a salt thereof] as defined above,
一般式(IV) The general formula (IV)

【0035】 [0035]

【化28】 [Of 28] [式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4p及びR 5は前記の意味を有する]で表される化合物又はその塩とし、(i)必要に応じ保護基を除去するか、又は(ii)該化合物(I Wherein, R 1, R 2, R 3, R 4p and R 5 are as defined above] with a compound or a salt thereof, or removing the protecting group as necessary (i), or ( ii) the compound (I
V)と、一般式(V) And V), the general formula (V)

【0036】 [0036]

【化29】 [Of 29] [式中、Lは脱離基を意味し、R 6は前記の意味を有する]で表される化合物とを反応させ、一般式(VI) Wherein, L is meant a leaving group, R 6 is as defined above] is reacted with a compound represented by the general formula (VI)

【0037】 [0037]

【化30】 [Of 30] [式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4p 、R 5 、R 6及びX -は前記の意味を有する]で表される化合物又はその塩とし、必要に応じ保護基を除去及び/又は陰イオンを交換することにより、一般式(I)で表される化合物又はその塩を製造することができる。 Wherein, R 1, R 2, R 3, R 4p, R 5, R 6 and X - is meant having the] a compound represented by, if necessary removal of the protecting groups and / or by exchanging the anions, it can be produced a compound or a salt thereof represented by the general formula (I).

【0038】Lで表される「脱離基」としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子;メチルスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基又はp−トルエンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。 [0038] As the "leaving group" represented by L, such a chlorine atom, a bromine atom, a halogen atom such as iodine atom; aryl, such as alkylsulfonyloxy group or p- toluenesulfonyloxy group such as a methyl sulfonyloxy group sulfonyloxy group and the like.

【0039】上記反応において、反応物質中に反応に関与しない水酸基が存在する場合、当該水酸基は、適宜、 [0039] In the above reaction, when the hydroxyl group which does not participate in the reaction during the reaction material is present, the hydroxyl group is optionally
水酸基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好ましい。 Carrying out the reaction after protecting with a protecting group of a hydroxyl group, it is preferred to remove the protecting group after the reaction.

【0040】「水酸基の保護基」としては、例えばte [0040] as "protecting group for a hydroxyl group" is, for example te
rt−ブチル基等のアルキル基;例えばトリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert− Alkyl groups such as rt- butyl group; such as trimethylsilyl group, tert- butyldimethylsilyl group, tert-
ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基;例えばメトキシメチル基、2−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基;例えばテトラヒドロピラニル基;例えばトリメチルシリルエトキシメチル基;例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、2,3−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基、トリフェニルメチル基等のアラルキル基;例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にtert−ブチル基、ベンジル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリフェニルメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、tert−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。 Substituted silyl groups such as butyl diphenyl silyl group; for example methoxymethyl, 2-methoxyethoxy lower alkoxymethyl group such as a methyl group, for example a tetrahydropyranyl group; such as trimethylsilyl ethoxymethyl group; for example benzyl, p- methoxybenzyl group, 2,3-dimethoxybenzyl group, o- nitrobenzyl group, p- nitrobenzyl group, aralkyl groups such as triphenylmethyl group; for example formyl, and the like acyl groups such as acetyl group, and particularly tert- butyl group, benzyl group, methoxymethyl group, tetrahydropyranyl group, triphenylmethyl group, trimethylsilyl ethoxymethyl group, tert- butyldimethylsilyl group, such as an acetyl group.

【0041】一般式(II)で表されるカルボン酸又はその塩若しくは反応性誘導体と、一般式(III)で表される化合物又はその塩との反応は、通常、式(II [0041] and Formula carboxylic acid or a salt or reactive derivative represented by (II), the reaction of the compound represented by the formula (III), typically formula (II
I)で表される化合物又はその塩1モルに対して、式(II)で表されるカルボン酸又はその塩若しくは反応性誘導体を1〜5モル、好ましくは1〜2モル用いて行われる。 Relative to the compound or a salt thereof 1 mole represented by I), 1 to 5 mol of carboxylic acid or a salt or reactive derivative represented by Formula (II), is preferably carried out using 1-2 moles.

【0042】式(II)で表されるカルボン酸の「塩」 [0042] "Salts" of the carboxylic acid represented by formula (II)
とは、カルボキシル基における塩基付加塩を意味し、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;例えばアンモニウム塩;例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、 Is meant base addition salts at the carboxyl group, such as sodium salts, alkali metal salts such as potassium salts; for example calcium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts; for example, ammonium salts; eg trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt,
エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。 Ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, procaine salt, N, organic amine salts such as N'- dibenzylethylenediamine salts.

【0043】式(II)で表されるカルボン酸の「反応性誘導体」としては、例えば混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等が用いられる。 [0043] As "reactive derivative" of the carboxylic acid represented by formula (II), for example a mixed acid anhydride, active ester, active amide or the like is used.

【0044】また、上記反応において、式(II)で表されるカルボン酸又はその塩を用いる場合には、例えばN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホスフィン等、好ましくは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩等の縮合剤の存在下、反応を行うことが好ましい。 [0044] In the above reaction, when a carboxylic acid or a salt thereof represented by the formula (II), for example N, N'- dicyclohexylcarbodiimide, l- ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, diphenylphosphoryl azide, dipyridyl disulfide - triphenylphosphine and the like, preferably in the presence of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide condensing agent such as hydrochloric acid salt, it is preferable to carry out the reaction.

【0045】当該縮合剤の使用量は厳密に制限されるものではないが、通常、式(II)のカルボン酸又はその塩1モルに対して1〜5モル、好ましくは1〜2モルの範囲内とすることができる。 [0045] The amount of the condensing agent is not strictly limited, but usually, the carboxylic acid or 1 to 5 mol for the salt 1 mole of Formula (II), preferably 1 to 2 mols it is possible to the inner.

【0046】反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、 [0046] The reaction is usually carried out in an inert solvent, examples of the inert solvent, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, N, N- dimethylformamide, dioxane, benzene, toluene, chlorobenzene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane,
トリクロロエチレン等、又はそれら溶媒の混合物が挙げられ、中でもジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、 Trichlorethylene, or mixtures of such solvents. Among them diethyl ether, tetrahydrofuran,
N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジオキサン等が好ましい。 N, N- dimethylformamide, chloroform, dioxane and the like are preferable.

【0047】反応温度は、通常、−70℃ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−20℃〜100℃ The reaction temperature is usually up to the boiling point of the solvent used -70 ° C. to the reaction, preferably -20 ° C. to 100 ° C.
である。 It is.

【0048】反応時間は、通常、5分間〜7日間、好ましくは10分間〜24時間である。 [0048] The reaction time is usually 5 minutes to 7 days, 24 hours preferably 10 minutes.

【0049】また、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基の存在下に行うことができる。 [0049] Further, the reaction can be carried out in the presence of a base for the smooth progress of the reaction.

【0050】当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の脂肪族3級アミン;ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、キノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、中でもトリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン等が好ましい。 [0050] As the base, for example triethylamine, aliphatic tertiary amines such as diisopropylethylamine; pyridine, 4-dimethylaminopyridine, aromatic amines such as quinoline. Among them, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine or the like preferable.

【0051】当該塩基の使用量は、式(II)で表されるカルボン酸又はその塩若しくは反応性誘導体1モルに対して1〜5モル、好ましくは1〜2モルの範囲内とすることができる。 [0051] The amount of the base is 1 to 5 mol of the carboxylic acid or a salt or reactive derivative 1 mole of Formula (II), preferably be in the range of 1 to 2 moles it can.

【0052】式(II)のカルボン酸の混合酸無水物は、式(II)のカルボン酸を常法に従って、例えばクロロ炭酸エチル等のクロロ炭酸アルキル;アセチルクロリド、ピバロイルクロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等と反応させることにより得ることができる。 [0052] mixed acid anhydrides of carboxylic acid of formula (II) according to a conventional method a carboxylic acid of formula (II), for example chlorocarbonic acid alkyl such as ethyl chlorocarbonate, acetyl chloride, aliphatic, such as pivaloyl chloride it can be obtained by reacting a carboxylic acid chloride or the like.

【0053】式(II)のカルボン酸の活性エステルは、式(II)のカルボン酸を常法に従って、例えばN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド、ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホスフィン等の縮合剤の存在下、例えばN−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のN−ヒドロキシ化合物;4−ニトロフェノール、 [0053] The active esters of the carboxylic acids of formula (II) according to a conventional method a carboxylic acid of formula (II), for example N, N'- dicyclohexylcarbodiimide, l- ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, diphenylphosphoryl azide, dipyridyl disulfide - the presence of a condensing agent such as triphenylphosphine, such as N- hydroxysuccinimide, N- hydroxyphthalimide, 1-hydroxybenzotriazole or the like of N- hydroxy compound; 4-nitrophenol,
2,4−ジニトロフェノール、2,4,5−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物等と反応させ得ることができる。 2,4-dinitrophenol can be 2,4,5, it may be reacted with a phenolic compound such as pentachlorophenol.

【0054】式(II)のカルボン酸の活性アミドは、 [0054] The active amides of the carboxylic acid of formula (II)
式(II)のカルボン酸を常法に従って、例えば1, Usual manner a carboxylic acid of Formula (II), for example 1,
1'−カルボニルジイミダゾール、1,1'−カルボニルビス(2−メチルイミダゾール)等と反応させることにより得ることができる。 1'-carbonyl diimidazole, can be obtained by reaction with 1,1'-carbonyl-bis (2-methylimidazole) or the like.

【0055】反応終了後、通常の処理を行い、一般式(IV)で表される化合物の粗生成物を得ることができる。 [0055] After completion of the reaction, subjected to ordinary processing, represented by the general formula (IV) can be obtained a crude product of the compound. このようにして得られた一般式(IV)で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、必要に応じて、水酸基の保護基の除去を行うことにより、一般式(I)で表される化合物のうち、Aが式(a)で表される化合物を製造することができる。 A compound represented by the thus obtained compound represented by the general formula (IV), and purified according to a conventional method, or without purification, if necessary, by removing a protecting group of a hydroxyl group, the general formula ( among the compounds represented by I), a can be produced a compound represented by the formula (a).

【0056】保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物の安定性等により異なるが、それ自体公知の方法、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Gro [0056] removing method of the protecting group will vary depending on stability of the type and target compound of the protecting group but, in a manner known per se, for example Protective Groups in Organic Synthesis (in Protective Gro
ups in Organic Synthesi ups in Organic Synthesi
s)、T. s), T. W. W. グリーン(T.W.Greene)著、 Green (T.W.Greene) Author,
John Wiley & Sons社(1981年) John Wiley & Sons, Inc. (1981)
(以下、文献Pと略す)等に記載の方法又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば0.01モルないし大過剰の酸、 (Hereinafter, Document P abbreviated) according to the method or methods analogous thereto according to such, for example, solvolysis using an acid or base, i.e., for example 0.01 mole to a large excess of acid,
好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法;水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。 Preferably trifluoroacetic acid, formic acid, hydrochloric acid, or an equimolar to a large excess of base, preferably potassium hydroxide, a method to apply a calcium hydroxide; chemical reduction or palladium using complex metal hydride such as - carbon catalyst It is carried out by catalytic reduction using Raney nickel catalyst or the like.

【0057】一般式(IV)で表される化合物又はその塩と一般式(V)で表される化合物との反応は、通常、 The reaction of the compound represented by the compound represented by general formula (IV) or a salt thereof with the general formula (V) is usually
式(IV)で表される化合物又はその塩1モルに対して、式(V)で表される化合物を1モルないし過剰モル、好ましくは1〜2モル用いて、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。 Relative to the compound or a salt thereof 1 mole represented by Formula (IV), the compound 1 mole to excessive mole of represented by formula (V), preferably using 1 to 2 moles, does not adversely affect the reaction not It carried out in the active solvent.

【0058】当該不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジメチルスルホキシド、N,N [0058] The inert solvent, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like; benzene, toluene, chlorobenzene, aromatic hydrocarbons such as xylene; dimethyl sulfoxide, N, N
−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。 - dimethylformamide, acetonitrile, aprotic polar solvents such as hexamethylphosphoric triamide, or a mixed solvent thereof.

【0059】また、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基及び/又は反応助剤の存在下に行うことができる。 [0059] Further, the reaction may be carried out in the presence of a base and / or reaction auxiliaries for the smooth progress of the reaction.

【0060】当該塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩;例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩;例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、 [0060] As the base, for example sodium hydrogen carbonate, alkali metal bicarbonate salts such as potassium hydrogen carbonate; such as sodium carbonate, alkali metal carbonates such as potassium carbonate; such as trimethylamine, triethylamine,
N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピロリジン、N−メチルピペリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1, N, N- diisopropylethylamine, N- methylmorpholine, N- methylpyrrolidine, N- methylpiperidine, N, N- dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,
5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(D 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (D
BN)等の第3級脂肪族アミン;例えばピリジン、4− BN) tertiary aliphatic amines such as, for example pyridine, 4-
ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等の芳香族アミンが挙げられ、特に炭酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンが好ましい。 Dimethylaminopyridine, picoline, lutidine, quinoline, include aromatic amines isoquinoline, especially potassium carbonate, N, N- diisopropylethylamine, preferably triethylamine.

【0061】当該塩基の使用量は、通常、式(IV)の化合物1モルに対して、1モルないし過剰モル、好ましくは1〜3モルとすることができる。 [0061] The amount of the base is usually 1 mol of the compound of the formula (IV), 1 mole to excessive mole, preferably be 1 to 3 moles.

【0062】上記反応に使用しうる反応助剤としては、 [0062] As reaction auxiliaries which can be used in the above reaction,
例えば、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ヨウ化物等が挙げられ、特にヨウ化カリウム等が好ましい。 For example, lithium iodide, sodium iodide, such as an alkali metal iodide such as potassium iodide and the like, particularly such as potassium iodide is preferred.

【0063】当該反応助剤の使用量は、通常、式(I [0063] The amount of the reaction aid is usually formula (I
V)の化合物に対して、触媒量ないし過剰量、好ましくは触媒量ないし1当量とすることができる。 With respect to the compound of V), a catalytic amount to excess amount, preferably be a catalytic amount to 1 equivalent.

【0064】反応温度は、通常、約0℃〜反応に用いる溶媒の沸点まで、反応時間は、通常、10分間〜48時間である。 [0064] The reaction temperature is usually up to the boiling point of the solvent used about 0 ° C. ~ reaction, the reaction time is usually 48 hours 10 minutes.

【0065】反応終了後、通常の処理を行い、一般式(VI)で表される化合物の粗生成物を得ることができる。 [0065] After completion of the reaction, subjected to ordinary processing, represented by the general formula (VI) can be obtained a crude product of the compound. このようにして得られた一般式(VI)で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、必要に応じて、水酸基の保護基の除去及び/又は陰イオンの交換を行うことにより、一般式(I)で表される化合物のうち、Aが式(b)で表される化合物を製造することができる。 A compound represented by the thus obtained compound represented by the general formula (VI), and purified according to a conventional method, or without purification, if necessary, replacement of the removal and / or anionic protective group for a hydroxyl group by performing, among the compounds represented by the general formula (I), a can be produced a compound represented by the formula (b).

【0066】保護基の除去法としては、前記の方法等を挙げることができる。 [0066] As the method for removing the protective group include the methods and the like.

【0067】一般式(I)の化合物のうち、Aが式(b)で表される化合物は、ある種又はいくつかの種類の陰イオンを有する化合物として単離した後、当該化合物の陰イオンを別種の所望の陰イオンに交換することができる。 [0067] Among the compounds of general formula (I), a compound A is represented by formula (b) is, after isolation as a kind or a compound having some kind of anions of the compound anion it is possible to replace the different kind of desired anions.

【0068】陰イオンの交換方法としては、例えば上記反応で得られた化合物を適当な担体を充填したカラムに吸着させ、これを過剰の所望の陰イオンを有する酸の塩で処理した後、生成した所望の化合物を溶出する方法等が挙げられる。 [0068] As a method of exchanging anions such as the compound obtained in the above reaction a suitable carrier is adsorbed on a column filled with, after processing it with an excess of the desired salt of the acid with an anion, generated include a method in which eluted the desired compound.

【0069】 製造法2一般式(VII) [0069] Production Method 2 general formula (VII)

【0070】 [0070]

【化31】 [Of 31] [式中、Qはアミノ基の保護基を意味し、R 1 、R 2 、R Wherein, Q is meant a protective group for amino group, R 1, R 2, R
3及びR 4pは前記の意味を有する]で表される化合物のアミノ基の保護基Qを除去して得られる一般式(VII 3 and R 4p are the general formula obtained by removing the protecting group Q of the amino group of the compound represented by have the meanings of the (VII
I) I)

【0071】 [0071]

【化32】 [Of 32] [式中、R 1 、R 2 、R 3及びR 4pは前記の意味を有する]で表される化合物又はその塩と、一般式(IX) Wherein, R 1, R 2, R 3 and R 4p are as defined above] a compound represented by or a salt thereof of the general formula (IX)

【0072】 [0072]

【化33】 [Of 33] [式中、R 5aはアラルキリデン基又は炭素数8ないし1 Wherein to R 5a is C 8 -C or aralkylidene group 1
2のシクロアルキルメチレン基若しくはシクロアルケニルメチレン基を意味する]で表される化合物とを、還元的条件下に反応させ、一般式(IV) A compound represented by means two cycloalkyl methylene group or cycloalkenyl methylene group], are reacted in the reductive conditions, general formula (IV)

【0073】 [0073]

【化34】 [Of 34] [式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4p及びR 5は前記の意味を有する]で表される化合物又はその塩とし、(i)必要に応じ保護基を除去するか、又は(ii)該化合物(I Wherein, R 1, R 2, R 3, R 4p and R 5 are as defined above] with a compound or a salt thereof, or removing the protecting group as necessary (i), or ( ii) the compound (I
V)と、一般式(V) And V), the general formula (V)

【0074】 [0074]

【化35】 [Of 35] [式中、Lは脱離基を意味し、R 6は前記の意味を有する]で表される化合物とを反応させ、一般式(VI) Wherein, L is meant a leaving group, R 6 is as defined above] is reacted with a compound represented by the general formula (VI)

【0075】 [0075]

【化36】 [Of 36] [式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4p 、R 5 、R 6及びX -は前記の意味を有する]で表される化合物又はその塩とし、必要に応じ保護基を除去及び/又は陰イオンを交換することにより、一般式(I)で表される化合物又はその塩を製造することができる。 Wherein, R 1, R 2, R 3, R 4p, R 5, R 6 and X - is meant having the] a compound represented by, if necessary removal of the protecting groups and / or by exchanging the anions, it can be produced a compound or a salt thereof represented by the general formula (I).

【0076】アミノ基の保護基Qとしては、例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリフェニルメチル基等のアラルキル基;例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基;例えばベンゾイル基;例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基;例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基;例えばベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボ [0076] As the protecting group Q of the amino group, for example benzyl, p- methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl group, o- nitrobenzyl group, p- nitrobenzyl group, a benzhydryl group, triphenylmethyl group and the like aralkyl group; for example benzoyl group; for example phenyl acetyl group, phenoxy aryl alkanoyl group such as acetyl group; for example formyl, acetyl, propionyl, butyryl group, a lower alkanoyl group such as pivaloyl group such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propyloxy group, tert- butoxycarbonyl group lower alkoxycarbonyl groups such as, for example, benzyloxycarbonyl group, p- nitrobenzyloxycarbonyl group, aralkyloxy carbonitrile of phenethyl oxycarbonyl group ル基;例えばトリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特にアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等が好ましい。 Le radical; such as trimethylsilyl group, tert- butyl-lower alkylsilyl group dimethylsilyl group and the like, in particular an acetyl group, a pivaloyl group, a benzoyl group, ethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, etc. tert- butoxycarbonyl group preferable.

【0077】R 5aの「アラルキリデン基又は炭素数8ないし12のシクロアルキルメチレン基若しくはシクロアルケニルメチレン基」とは、それぞれ、上記の反応終了後に対応する「アラルキル基又は炭素数8ないし12のシクロアルキルメチル基若しくはシクロアルケニルメチル基」となりうる基を意味する。 [0077] The "aralkylidene group or a cycloalkyl methylene group or cycloalkenyl methylene group having 12 C 8 -C" of R 5a, respectively, correspond after the above reaction completion "aralkyl group or a cycloalkyl having a carbon number of 8 to 12 It means a group which can be a methyl group or cycloalkenyl methyl group ".

【0078】上記反応において、反応物質中に反応に関与しない水酸基が存在する場合、当該水酸基は、適宜、 [0078] In the above reaction, when the hydroxyl group which does not participate in the reaction during the reaction material is present, the hydroxyl group is optionally
水酸基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好ましい。 Carrying out the reaction after protecting with a protecting group of a hydroxyl group, it is preferred to remove the protecting group after the reaction.

【0079】当該水酸基の保護基としては、前記製造法1に記載した水酸基の保護基がそのまま適用できる。 [0079] The protecting group of the hydroxyl group, the hydroxyl-protecting group described in the above Production Process 1 can be directly applied.

【0080】アミノ基の保護基Qの除去は、前記文献P [0080] Removal of the protecting group Q of the amino group, the document P
等に記載の方法又はそれに準ずる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば0. According to the method or method analogous thereto according to equal, for example, solvolysis using an acid or base, i.e., for example, 0.
01モル〜大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、 01 mole to a large excess of acid, preferably trifluoroacetic acid,
ギ酸、塩酸等、又は等モル〜大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法;水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。 Formic acid, hydrochloric acid, or an equimolar to a large excess of base, preferably potassium hydroxide, a method to apply a calcium hydroxide; chemical reduction or palladium using a metal hydride complex like - used carbon catalyst, Raney nickel catalyst or the like It is carried out by catalytic reduction.

【0081】一般式(VIII)で表される化合物又はその塩と、一般式(IX)で表される化合物との還元的条件下の反応は、いわゆる、アミノ基の還元的アルキル化反応であり、通常、一般式(VIII)で表される化合物又はその塩1モルに対して、一般式(IX)で表される化合物を1モルないし過剰モル、好ましくは1〜2 [0081] Formula and compound represented by (VIII), the reaction of reductive conditions with a compound represented by the general formula (IX), so-called, be a reductive alkylation reaction of the amino group usually the compound or a salt thereof 1 mole represented by the general formula (VIII), 1 mole to excessive mole of the compound represented by the general formula (IX), preferably 1 to 2
モル用いて、還元剤の存在下又は接触還元下、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。 Using mol, presence or catalytic reduction of a reducing agent, carried out in an inert solvent which does not adversely influence the reaction.

【0082】当該不活性溶媒としては、例えばメタノール又はエタノール等のアルコール類、例えばジエチルエーテル、メチル tert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン等のエーテル類、例えばベンゼン又はトルエン等の芳香族炭化水素、例えばジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、又はそれらの混合溶媒等が挙げられ、特にメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、又はトルエン等が好ましい。 [0082] As the inert solvent, for example alcohols such as methanol or ethanol, for example ethers such as diethyl ether, methyl tert- butyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, for example, dichloroethane and the like halogenated hydrocarbons, or a mixed solvent thereof and the like can be mentioned, in particular methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dichloroethane, or toluene and the like are preferable.

【0083】還元剤の存在下に本反応を行う場合、当該還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の水素化金属錯体等が挙げられ、中でも水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等が好適である。 [0083] When carrying out the present reaction in the presence of a reducing agent, Examples of the reducing agent, such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride or sodium triacetoxyborohydride, etc. metal hydride complexes and the like of a preferred among them sodium borohydride, sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride and the like.

【0084】当該還元剤の使用量は、通常、一般式(V [0084] The amount of the reducing agent is usually the general formula (V
III)で表される化合物又はその塩1モルに対して1 1 relative to the compound or a salt thereof 1 mole represented by III)
モルないし過剰モル、好ましくは1モル〜10モルである。 Mole to excessive moles, preferably 1 mol to 10 mol.

【0085】反応温度は、通常、約−30℃〜約200 [0085] The reaction temperature is usually about -30 ℃ ~ about 200
℃、好ましくは約0℃〜100℃であり、反応時間は、 ° C., preferably about 0 ° C. to 100 ° C., the reaction time,
通常、瞬時〜7日間、好ましくは瞬時〜24時間である。 Usually, instantaneous to 7 days, preferably instantaneous to 24 hours.

【0086】接触還元下に本反応を行う場合、触媒としては、例えばパラジウム−炭素触媒又はラネーニッケル触媒等が挙げられる。 [0086] When performing the reaction under catalytic reduction, as the catalyst, for example palladium - and carbon catalyst or Raney nickel catalyst or the like.

【0087】接触還元反応における水素圧は、通常、常圧〜2気圧が好ましく、また触媒の使用量は、原料の化合物(VIII)の重量1に対して、通常、1/100 [0087] The hydrogen pressure in the catalytic reduction reaction is usually normal pressure to 2 atm is preferred, also the amount of the catalyst, relative to the weight 1 of the starting compound (VIII), usually 1/100
〜1倍量、好ましくは1/100〜1/10倍量である。 To 1 times, preferably 1 / 100-1 / 10 times.

【0088】反応温度は、通常、約−30℃〜50℃、 [0088] The reaction temperature is, usually, about -30 ℃ ~50 ℃,
好ましくは約0℃〜室温であり、反応時間は、通常、瞬時〜7日間、好ましくは瞬時〜24時間である。 Preferably from about 0 ° C.-room temperature, the reaction time is usually from instant to 7 days, preferably instantaneous to 24 hours.

【0089】本反応における還元法としては、上記水素化金属錯体を用いる還元法が好適である。 [0089] As a reducing method in the present reaction, the reducing method using the metal hydride complex is preferred.

【0090】本反応は、シッフ塩基が形成されやすい弱酸性条件下で行うこともできる。 [0090] The present reaction may be carried out in a Schiff base is formed easily mildly acidic conditions. そのためのpH調節用に使用しうる酸としては、例えばp−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸等が挙げられる。 Examples of the acid that can be used for pH adjustment for their, for example, p- toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, such as acetic acid or trifluoroacetic acid.

【0091】なお、本工程においては、還元剤の存在下又は接触還元下に反応を行わず、一般式(VIII)で表される化合物又はその塩と、一般式(IX)で表される化合物とを反応させ、予めイミンを形成させた後、当該イミンを還元反応に付すことも可能である。 [0091] The present in the process, without reaction in the presence or catalytic reduction of a reducing agent, the general formula (VIII) a compound represented by or a salt thereof, a compound represented by the general formula (IX) reacting the bets, after forming a pre-imine, it is also possible subjecting the imine reduction reaction.

【0092】上記工程に続く工程は、いずれも前記製造法1に記載した方法をそのまま適用して実施することができる。 [0092] step following the above steps can be either implemented directly applying the method described in the above Production Process 1.

【0093】上記の方法により得られた一般式(I)の化合物の単離・精製は、例えばシリカゲル、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶・再沈澱等の常用の分離手段を単独又は適宜組み合わせて行うことにより達成される。 [0093] Isolation and purification of the compounds of the above obtained formula by the method (I) is, for example silica gel, column chromatography using an adsorption resin or the like, thin-layer chromatography, liquid chromatography, solvent extraction or recrystallization · the conventional separation means reprecipitation or the like is achieved by performing alone or in combination as appropriate.

【0094】一般式(I)の化合物は、常法により医薬として許容されうる塩とすることができ、また逆に塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。 [0094] Compounds of general formula (I) by conventional methods can be acceptable salts as pharmaceuticals, also can be carried out converting the reversed from a salt into the free compound according to a conventional method.

【0095】一般式(II)、(III)、(V)、 [0095] general formula (II), (III), (V),
(VII)又は(IX)で表される化合物は、例えば市販品を用いるか、文献記載の方法若しくはそれに準じる方法、公知の方法又は実施例・参考例に記載した方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。 (VII) or a compound represented by (IX), for example either a commercial product, appropriately combining as necessary the method described in the method or methods analogous thereto, known methods or Examples and Reference Examples described in the literature it can be produced by.

【0096】例えば、一般式(II)で表される化合物は、文献記載の方法[エイ・オウ・フィットン(A. [0096] For example, the compound represented by the general formula (II), literature methods [TA Aux Fitton (A.
O. O. Fitton)及びアール・ケイ・スモーレイ(R.K.Smalley)編、プラクテイカル・ヘテロサイクリック・ケミストリー(Practycal Fitton) and Earl Kay Sumorei (R.K.Smalley), ed., Practices Grosbeak Heterocyclic Chemistry (Practycal
Heterocyclic Chemistry)、アカデミック・プレス・インコーポレイテッド、ニューヨーク(Academic Press Inc.,Ne Heterocyclic Chemistry), Academic Press, Inc., New York (Academic Press Inc., Ne
w York)、1968年]又はこれらの方法に準じる方法、あるいは実施例に記載する方法等により製造することができる。 w York), can be prepared by a method such as that described in the method or embodiment, conforms to 1968] or of these methods.

【0097】例えば、一般式(III)で表される化合物は、文献記載の方法[ケイ・ヒルパート(K.Hil [0097] For example, the compound represented by formula (III), methods described in the literature [K. Hirupato (K.Hil
pert)ら、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal pert), et al., Journal of Medeishinaru Chemistry (Journal of Medicinal
Chemistry)、37巻、3889−3901 Chemistry), 37, pp. 3889-3901
頁(1994年)]又はこれらの方法に準じる方法で製造した化合物と、一般式(IX)で表される化合物との上記還元的アルキル化反応を適宜組み合わせることにより製造することができる。 Can be prepared by combining the page (1994)] or compound prepared by a method analogous to these methods, the reductive alkylation reaction with a compound represented by the general formula (IX) as appropriate.

【0098】例えば、一般式(V)で表される化合物は、上記の一般式(II)で表される化合物と一般式(III)で表される化合物との縮合反応により製造することができる。 [0098] For example, the compound represented by the general formula (V) may be prepared by a condensation reaction with the compound represented by the above general formula the compound represented by general formula (II) (III) .

【0099】例えば、一般式(VII)で表される化合物は、上記ケイ・ヒルパート(K.Hilpert)らの文献記載の方法又はこれらの方法に準じる方法で製造したアミン化合物と一般式(II)で表される化合物とを上記縮合反応に付することにより製造することができる。 [0099] For example, general compounds of the formula (VII) The method described in the literature of the Kay Hirupato (K.Hilpert) et al or an amine compound prepared by the method analogous to these methods and the general formula (II) a compound represented by may be prepared by subjecting the above condensation reaction.

【0100】例えば、一般式(IX)で表される化合物は、市販の環状アルキルメタノールを通常の条件で酸化すことにより、又は市販の環状ケトンから文献記載の方法[エイ・アール・チャンバリン(A.R.Chamb [0100] For example, the compound represented by the general formula (IX), by be oxidized commercially available cyclic alkyl methanol under normal conditions, or methods described in the literature from commercially available cyclic ketones [Ei R. Chang valine ( A.R.Chamb
erlin)ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of OrganicC erlin) et al., Journal of Organic Chemistry (Journal of OrganicC
hemistry)、43巻、147−154頁(19 hemistry), 43, pp. 147-154 (19
78年)]又はこれらの方法に準じる方法により製造することができる。 1978)] or can be prepared by a method analogous to these methods.

【0101】本発明の化合物の有用性は、以下に示すムスカリン受容体結合阻害試験及び各種ムスカリン受容体拮抗試験によって実証される。 [0102] The utility of the compounds of the present invention is demonstrated by muscarinic receptor binding inhibition test and the various muscarinic receptor antagonist test are shown below. ムスカリン受容体結合阻害試験ハーグリーブス(Hargreaves)らの方法[B Muscarinic receptor binding inhibition test Hargreaves (Hargreaves)'s method [B
r. r. J. J. Pharmacol. Pharmacol. ,107巻,494−5 , 107, pp. 494-5
01頁(1992年)]を改良して行った。 01 pages were carried out to improve the (1992)]. すなわち、 That is,
CHO細胞に発現させたヒトm 1 、m 2 、m 3 、m 4及びm Human were expressed in CHO cells m 1, m 2, m 3 , m 4 and m
5のムスカリン性アセチルコリンレセプター(Rece 5 of muscarinic acetylcholine receptors (Rece
ptor Biology社製)、0.2nM[ 3 H] ptor Biology Co., Ltd.), 0.2nM [3 H]
−N−メチルスコポラミン(82Ci/mmol,Ne -N- methyl scopolamine (82Ci / mmol, Ne
w England Nuclear製)及び被検化合物を0.5mlの50mMトリス−塩酸、10mM M w England made Nuclear) and 50mM Tris test compounds 0.5 ml - HCl, 10 mM M
gCl 2 ,1mM EDTA溶液(pH7.4)中で室温(約20〜25℃)、120分間インキュベートした後グラスフィルター(Packard ユニフィルタープレート GF/C)で吸引濾過し、1mlの氷冷したトリス−塩酸バッファーで4回洗浄した。 GCL 2, 1 mM EDTA solution (pH 7.4) at room temperature in (approximately 20-25 ° C.), and suction filtered through a glass filter after incubation for 120 min (Packard Unifilter plates GF / C), tris ice-cold 1 ml - and washed 4 times with HCl buffer. フィルターを50℃で1時間乾燥後、シンチレーター(Packar After 1 hour dried the filters 50 ° C., a scintillator (Packar
d マイクロシンチ0)を加えてフィルターに吸着した[ 3 H]−N−メチルスコポラミンの放射活性をマイクロプレートシンチレーションカウンター(Packar d Microscinti 0) was adsorbed to the filter in addition [3 H] -N- methyl scopolamine radioactivity microplate scintillation counter (Packar
d トップカウント)で測定した。 It was measured at d top count). なお[ 3 H]−N− The [3 H] -N-
メチルスコポラミンの受容体非特異的結合は、1μM Receptor non-specific binding of methyl scopolamine, 1 [mu] M
N−メチルスコポラミンを添加して求めた。 It was determined by the addition of N- methyl scopolamine. 本発明化合物のムスカリン受容体に対する結合親和性を、チェン及びプルソフ(Cheng and Prusoff)の方法[Biochem. The binding affinity for muscarinic receptors of the compounds of the present invention, the method of Cheng and Prusoff (Cheng and Prusoff) [Biochem. Pharmacol. Pharmacol. ,22 , 22
巻,3099−3108頁(1973年)]に従って、 Winding, according to pages 3099-3108 (1973)],
標識リガンドである[ 3 H]−N−メチルスコポラミンの結合を50%抑制する被検化合物の濃度(IC 50 )より算出した解離定数(Ki)により表した。 Expressed by a labeled ligand [3 H] -N- dissociation constant calculated from the concentration (IC 50) of the coupling 50% inhibition test compound methyl scopolamine (Ki).

【0102】 [0102]

【表1】 [Table 1] 上記表1に示す結果から明らかなように、本発明の化合物はムスカリンm 1 、m 2 、m 4及びm 5受容体よりもm 3 As is clear from the results shown in Table 1, the compounds of the present invention is a muscarinic m 1, m 2, m 4 and m m 3 than 5 receptor
受容体に対してはるかに強い結合阻害活性を示した。 It showed much stronger binding inhibitory activity against receptor.

【0103】以上のとおり、本発明の式[I]の化合物は、強力かつ選択的なムスカリンM [0103] As described above, the compounds of the formula [I] of the present invention, potent and selective muscarinic M 3受容体拮抗作用を示す。 3 shows the receptor antagonism. したがって、副作用の少ない安全な医薬として、 Therefore, as a side effect of less safe pharmaceutical,
殊に、例えば慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、 In particular, for example, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, asthma,
慢性気道閉塞、肺繊維症、肺気腫及び鼻炎等の呼吸器系疾患;過敏性腸症候群、痙性大腸炎、胃十二指腸潰瘍、 Chronic airway obstruction, pulmonary fibrosis, respiratory disorders such as emphysema and rhinitis; irritable bowel syndrome, spastic colitis, gastroduodenal ulcers,
消化管の痙攣又は運動機能亢進、憩室炎及び消化器系平滑筋れん縮に伴う疼痛等の消化器疾患;神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮若しくは慢性膀胱炎等の疾患における尿失禁、尿意切迫感及び頻尿等の排尿障害を伴う泌尿器系疾患;及び乗り物酔いの処置のために、患者に対し経口的又は非経口的に投与することができる。 Convulsions or hypermobility of the digestive tract, digestive disorders pain such as caused by diverticulitis and gastrointestinal smooth muscle spasm; neurological pollakiuria, neurogenic bladder, nocturnal enuresis, unstable bladder, bladder spasm or chronic cystitis urinary incontinence in diseases like, urinary system diseases accompanied by dysuria such as urinary urgency and frequent urination; for the treatment of and motion sickness, can be administered orally or parenterally to the patient.

【0104】本発明の化合物は、上記の如き疾患の治療又は予防のために実際に使用するに際して、常法に従い、薬学的に許容されうる添加剤とともに、投与に適した剤形に製剤化することができる。 The compounds of the present invention, when actually used for the treatment or prevention of the diseases such as, in a conventional manner, together with the additives which may be pharmaceutically acceptable, formulated in a form suitable for administration be able to. 該添加剤としては、 As the additive,
製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、 Various additives commonly used are available in the field of pharmaceutical preparations, for example, gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide,
デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。 Starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, corn starch, microcrystalline wax, white petrolatum, magnesium metasilicate aluminate, anhydrous calcium phosphate, citric acid, sodium citrate, hydroxypropyl cellulose, sorbitol, sorbitan fatty acid esters, polysorbates , sucrose fatty acid esters, polyoxyethylene, hardened castor oil, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, light anhydrous silicic acid, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum arabic, propylene glycol, polyalkylene glycol, cyclodextrin or hydroxypropyl cyclodextrin etc. the.

【0105】これらの添加剤を用いて製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤;例えばシロップ剤、エリキシル剤、注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。 [0105] Formulations of the dosage form using these additives, such as tablets, capsules, granules, powders or solid preparations such as suppositories; for example syrups, elixirs, liquid preparations such as injections etc., and it can be prepared according to conventional methods in the pharmaceutical field. なお、液体製剤は、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形のものであってもよい。 The liquid formulations, water or may be in the form to be dissolved or suspended in other appropriate media when used. また、特に注射剤は、予め生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させた形態であってもよく、又は用時に生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させて用いる粉末形態であってもよく、更に場合によっては緩衝剤や保存剤を含有させてもよい。 In particular injections, a powder form and used previously saline or may be dissolved or suspended not form the glucose solution, or dissolved or suspended in physiological saline or glucose solution at use At best, it may contain a buffering agent or a preservative further optionally.

【0106】また、経口投与製剤としては、通常の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の他、エアロゾル若しくは乾燥粉末吸入剤形又は香料若しくは着色剤を含むエリキシル剤若しくは懸濁液の形とすることができる。 [0106] As the oral dosage forms, usually tablets, capsules, granules, other powders such as, in the form of elixirs or suspensions containing an aerosol or dry powder inhaler formulation or flavoring or coloring agents be able to.

【0107】これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤の1.0〜100重量%、好ましくは1.0〜60重量%の割合で含有することができる。 [0107] These formulations, the compounds of the present invention 1.0 to 100 wt% of the total drug can preferably be contained in an amount of 1.0 to 60 wt%. これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。 These preparations may also contain other therapeutically effective compounds.

【0108】本発明の化合物を薬剤として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人1日あたり、0.1〜100mg/kgを1〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、0.001〜10mg/kgを1〜数回に分けて投与するのが好ましい。 [0108] When using the compounds of the present invention as a drug, its amount and frequency of administration, patient's sex, age, body weight, the type and extent such therapeutic effect that the degree of symptoms and objective, generally oral for administration, an adult per day, divided into 1 to several times 0.1-100 mg / kg, also in the case of parenteral administration, administered in 1 to several times 0.001 to 10 mg / kg preference is.

【0109】 [0109]

【発明の実施の形態】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【実施例】実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。 [Using examples further illustrate the invention, but the present invention is not limited thereto by any means. 実施例1 N−{(3S)−1−(シクロノネン−1−イルメチ Example 1 N - {(3S) -1- ( cyclononene -1- Irumechi
ル)ピペリジン−3−イルメチル}−2−{メチル(フ Le) piperidin-3-ylmethyl} -2- {methyl (full
ェニル)アミノ}チアゾール−4−カルボキサミドの製 Eniru) amino} manufacturing thiazole-4-carboxamide
(工程1) 2−(フェニルアミノ)チアゾール−4− Concrete (Step 1) 2- (phenylamino) thiazole-4
カルボン酸エチルエステル700mgのN,N−ジメチルホルムアミド溶液に、0℃で60%水素化ナトリウム170mgを加え、10分間攪拌後、ヨウ化メチル0. N-carboxylic acid ethyl ester 700 mg, N- dimethylformamide solution of 60% sodium hydride 170mg was added at 0 ° C., stirred for 10 minutes, methyl iodide 0.
88mLを加え、同温度で更に40分間攪拌した。 88mL and the mixture was stirred for further 40 minutes at the same temperature. 反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。 Saturated ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and extracted with ether. 有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。 The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 The residue was purified by silica gel column chromatography,
2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル660mgを得た。 Give 2- {methyl (phenyl) amino} thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester 660 mg. (工程2) 2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル660mgのメタノール溶液(20mL)に、1N水酸化ナトリウム水溶液8mLを加え、12時間攪拌した。 (Step 2) 2- {methyl (phenyl) amino} thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester 660mg of methanol (20 mL), was added 1N aqueous sodium hydroxide solution 8 mL, and stirred for 12 hours. 反応液に水を加え、エーテルで洗浄後、水層を1N塩酸でpH3に調製した。 Water was added to the reaction mixture, it was prepared after washed with ether, the aqueous layer to pH3 with 1N hydrochloric acid. この水層をクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール−4 The aqueous layer was extracted with chloroform, the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure, 2- {methyl (phenyl) amino} thiazol-4
−カルボン酸550mgを得た。 - it was to give the carboxylic acid 550mg. (工程3) 2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール−4−カルボン酸215mgのクロロホルム溶液(15mL)に、(3S)−1−(シクロノネン−1− (Step 3) 2- {methyl (phenyl) amino} thiazole-4-carboxylic acid 215mg of chloroform solution (15 mL), (3S) -1- (cyclononene -1-
イルメチル)−3−アミノメチルピペリジン212m Ylmethyl) -3-aminomethyl-piperidine 212m
g、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)360 g, hydroxybenzotriazole (HOBT) 360
mg及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド(EDCI)21 mg and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) 21
0mgを順次加え、14時間攪拌した。 Sequentially added 0 mg, and stirred for 14 hours. 反応液をエーテルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。 The reaction was diluted with ether, washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物335mgを油状物として得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound 335mg as an oil.

【0110】 1 H−NMR(CDCl 3 ,δppm): [0110] 1 H-NMR (CDCl 3, δppm):
1.0−2.5(22H,m),2.6−3.2(3 1.0-2.5 (22H, m), 2.6-3.2 (3
H,m),3.2−3.4(2H,m),3.54(3 H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.54 (3
H,s),5.35−5.55(1H,m),7.2− H, s), 5.35-5.55 (1H, m), 7.2-
7.5(7H,m) 低分解能FAB−MS(m/e,(C 27384 OS+ 7.5 (7H, m) low resolution FAB-MS (m / e, (C 27 H 38 N 4 OS +
H) +として):467 実施例2 (3S)−3−{2−{メチル(フェニル)アミノ}チ H) As +): 467 Example 2 (3S) -3- {2- {methyl (phenyl) amino} Ji
アゾール−4−イルカルボニルアミノメチル}−1− 4-yl carbonyl aminomethyl} -1
(シクロノネン−1−イルメチル)−1−メチルピペリ (Cyclononene-1-ylmethyl) -1-Mechirupiperi
ジニウム ヨージドの製造実施例1の化合物10mgのCH 3 CN溶液(2mL) CH 3 CN solution of the compound 10mg of Example 1 Jiniumu iodide (2 mL)
に、ヨウ化メチル0.05mLを加え、20時間攪拌した。 The methyl iodide are added 0.05 mL, and stirred for 20 hours. 反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー{Kieselgel TM 60F 254 、Art5 The reaction solution was concentrated under reduced pressure, a residue was purified by prep. Thin layer chromatography {Kieselgel TM 60F 254, Art5
744(メルク社製)}で精製することにより表題化合物7mgを得た。 To give the title compound 7mg purified by 744 (Merck)}.

【0111】 1 H−NMR(CDCl 3 ,δppm): [0111] 1 H-NMR (CDCl 3, δppm):
1.00−1.85(12H,m),1.85−2.1 1.00-1.85 (12H, m), 1.85-2.1
2(3H,m),2.12−2.30(2H,m), 2 (3H, m), 2.12-2.30 (2H, m),
2.30−2.47(2H,m),2.47−2.70 2.30-2.47 (2H, m), 2.47-2.70
(1H,m),3.16(3H,s),3.30−3. (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.30-3.
78(5H,m),3.58(3H,s),4.05− 78 (5H, m), 3.58 (3H, s), 4.05-
4.32(2H,m),6.02−6.18(1H, 4.32 (2H, m), 6.02-6.18 (1H,
m),7.20−7.55(6H,m),7.60− m), 7.20-7.55 (6H, m), 7.60-
7.78(1H,m) 低分解能FAB−MS(m/e,(C 28414 OS) + 7.78 (1H, m) low resolution FAB-MS (m / e, (C 28 H 41 N 4 OS) +
として):481 実施例3 N−{(3R)−1−(シクロノネン−1−イルメチ As): 481 Example 3 N - {(3R) -1- ( cyclononene -1- Irumechi
ル)ピペリジン−3−イルメチル}−2−{メチル(フ Le) piperidin-3-ylmethyl} -2- {methyl (full
ェニル)アミノ}チアゾール−4−カルボキサミドの製 Eniru) amino} manufacturing thiazole-4-carboxamide
(3R)−1−(シクロノネン−1−イルメチル)−3 Concrete (3R) -1- (cyclononene-1-ylmethyl) -3
−アミノメチルピペリジンを用い、実施例1と同様の方法にて表題化合物を製造した。 - using aminomethyl piperidine, the title compound was prepared in the same manner as in Example 1.

【0112】 1 H−NMR(CDCl 3 ,δppm): [0112] 1 H-NMR (CDCl 3, δppm):
0.95−2.35(22H,m),2.55−3.0 0.95-2.35 (22H, m), 2.55-3.0
0(3H,m),3.23−3.42(2H,m), 0 (3H, m), 3.23-3.42 (2H, m),
3.54(3H,s),5.32−5.53(1H, 3.54 (3H, s), 5.32-5.53 (1H,
m),7.20−7.50(7H,m) 低分解能FAB−MS(m/e,(C 27384 OS+ m), 7.20-7.50 (7H, m ) low resolution FAB-MS (m / e, (C 27 H 38 N 4 OS +
H) +として):467 実施例4 N−{(3S)−1−(シクロオクチルメチル)ピペリ H) As +): 467 Example 4 N - {(3S) -1- ( cyclooctyl-methyl) Piperi
ジン−3−イルメチル}−2−{メチル(フェニル)ア -3-ylmethyl} -2- {methyl (phenyl) A
ミノ}チアゾール−4−カルボキサミドの製造 (工程1) 2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール−4−カルボン酸550mgのクロロホルム溶液(15mL)に、(3S)−1−t−ブトキシカルボニル−3−アミノメチルピペリジン630mg、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)540mg及び1− Mino} preparation of thiazole-4-carboxamide (Step 1) 2- {methyl (phenyl) amino} thiazole-4-carboxylic acid 550mg of chloroform solution (15mL), (3S) -1 -t- butoxycarbonyl-3- aminomethyl piperidine 630 mg, hydroxybenzotriazole (HOBT) 540 mg and 1-
(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド(EDCI)500mgを順次加え、20時間攪拌した。 (3-dimethylaminopropyl) -3-sequentially added ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) 500 mg, and stirred for 20 hours. 反応液をエーテルで希釈し、 The reaction was diluted with ether,
水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、 Water, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate,
減圧下溶媒を留去した。 The solvent was distilled off under reduced pressure. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、N−{(3S)− The residue was purified by silica gel column chromatography, N - {(3S) -
1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−3−イルメチル}−2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール− 1-t-butoxycarbonyl-3-ylmethyl} -2- {methyl (phenyl) amino} thiazole -
4−カルボキサミド1040mgを得た。 To give 4-carboxamide 1040mg. (工程2) N−{(3S)−1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−3−イルメチル}−2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール−4−カルボキサミド10 (Step 2) N - {(3S) -1-t- butoxycarbonyl-3-ylmethyl} -2- {methyl (phenyl) amino} thiazole-4-carboxamide 10
40mgのメタノール溶液(10mL)に20%塩化水素−メタノール溶液10mLを加え、13時間攪拌した。 20% hydrogen chloride in methanol solution (10mL) of 40 mg - methanol solution 10mL was added and stirred for 13 hours. 反応液を減圧下濃縮し、残渣を水、クロロホルムで希釈した後、飽和重曹水でpH9に調製した。 The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted residue with water, chloroform was adjusted to pH9 with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、N−{(3R)−ピペリジン−3−イルメチル}−2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール− The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure, N - {(3R) - piperidin-3-ylmethyl} -2- {methyl (phenyl) amino} thiazole -
4−カルボキサミド790mgを得た。 To give 4-carboxamide 790mg. (工程3) N−{(3R)−ピペリジン−3−イルメチル}−2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール−4−カルボキサミド25mgのテトラヒドロフラン溶液(1mL)に、シクロオクタンカルバルデヒド50m (Step 3) N - {(3R) - piperidin-3-ylmethyl} -2 in {methyl (phenyl) amino} thiazole-4-carboxamide 25mg in tetrahydrofuran (1 mL), cyclooctane carbaldehyde 50m
g、酢酸6mg及びソディウム トリアセトキシボロヒドリド50mgを順次加え、20時間攪拌した。 g, successively added acetic acid 6mg and Sodiumu triacetoxyborohydride 50mg, and stirred for 20 hours. 反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。 Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction solution, and extracted with chloroform. 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し残渣を分取用薄層クロマトグラフィー{Kieselgel The organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure the residue by preparative thin layer chromatography {Kieselgel
TM 60F 254 、Art5744(メルク社製)}で精製することにより表題化合物19mgを得た。 To give the title compound 19mg purified by TM 60F 254, Art5744 (manufactured by Merck)}.

【0113】 1 H−NMR(CDCl 3 ,δppm): [0113] 1 H-NMR (CDCl 3, δppm):
0.80−2.20(24H,m),2.60−2.9 0.80-2.20 (24H, m), 2.60-2.9
0(2H,m),3.20−3.45(2H,m), 0 (2H, m), 3.20-3.45 (2H, m),
3.54(3H,s),7.20−7.50(7H, 3.54 (3H, s), 7.20-7.50 (7H,
m) 低分解能FAB−MS(m/e,(C 2841 NOS+ m) Low resolution FAB-MS (m / e, (C 28 H 41 NOS +
H) +として):455 実施例5 N−{(3S)−1−(シクロオクテン−1−イルメチ H) As +): 455 Example 5 N - {(3S) -1- ( cyclooctene-1-Irumechi
ル)ピペリジン−3−イルメチル}−2−{メチル(フ Le) piperidin-3-ylmethyl} -2- {methyl (full
ェニル)アミノ}チアゾール−4−カルボキサミドの製 Eniru) amino} manufacturing thiazole-4-carboxamide
シクロオクテン−1−カルバルデヒドを用い、実施例4 Using granulated cyclooctene-1-carbaldehyde, Example 4
と同様の方法にて表題化合物を製造した。 The title compound was prepared in the same manner as.

【0114】 1 H−NMR(CDCl 3 ,δppm): [0114] 1 H-NMR (CDCl 3, δppm):
0.89−2.28(19H,m),2.68−3.0 0.89-2.28 (19H, m), 2.68-3.0
2(4H,m),3.26−3.38(2H,m), 2 (4H, m), 3.26-3.38 (2H, m),
3.54(3H,s),5.42−5.59(1H, 3.54 (3H, s), 5.42-5.59 (1H,
m),7.20−7.50(6H,m) 低分解能FAB−MS(m/e,(C 26364 OS+ m), 7.20-7.50 (6H, m ) low resolution FAB-MS (m / e, (C 26 H 36 N 4 OS +
H) +として):453 実施例6 N−{(3S)−1−(シクロデカニルメチル)ピペリ H) As +): 453 Example 6 N - {(3S) -1- ( tricyclodecanyloxy methyl) Piperi
ジン−3−イルメチル}−2−{メチル(フェニル)ア -3-ylmethyl} -2- {methyl (phenyl) A
ミノ}チアゾール−4−カルボキサミドの製造シクロデカンカルバルデヒドを用い、実施例4と同様の方法にて表題化合物を製造した。 Using a production tricyclodecane carbaldehyde amino} thiazole-4-carboxamide The title compound was prepared in the same manner as in Example 4.

【0115】 1 H−NMR(CDCl 3 ,δppm): [0115] 1 H-NMR (CDCl 3, δppm):
0.81−2.00(22H,m),2.00−2.1 0.81-2.00 (22H, m), 2.00-2.1
3(2H,m),2.65−2.87(4H,m), 3 (2H, m), 2.65-2.87 (4H, m),
3.25−3.39(2H,m),3.45(2H, 3.25-3.39 (2H, m), 3.45 (2H,
d,J=6.4Hz),3.54(3H,s),7.2 d, J = 6.4Hz), 3.54 (3H, s), 7.2
1−7.49(6H,m) 低分解能FAB−MS(m/e,(C 28424 OS+ 1-7.49 (6H, m) low resolution FAB-MS (m / e, (C 28 H 42 N 4 OS +
H) +として):483 実施例7 N−{(3S)−1−(シクロノネン−1−イルメチ H) As +): 483 Example 7 N - {(3S) -1- ( cyclononene -1- Irumechi
ル)ピペリジン−3−イルメチル}−2−{メチル(ピ Le) piperidin-3-ylmethyl} -2- {methyl (Hoon
リジン−3−イル)アミノ}チアゾール−4−カルボキ 3-yl) amino} thiazole-4-carboxy
サミドの製造 2−{メチル(ピリジン−3−イル)アミノ}チアゾール−4−カルボン酸を用い、実施例1と同様の方法にて表題化合物を製造した。 Using a production 2- {methyl (pyridin-3-yl) amino} thiazole-4-carboxylic acid Samido The title compound was prepared in the same manner as in Example 1.

【0116】 1 H−NMR(CDCl 3 ,δppm): [0116] 1 H-NMR (CDCl 3, δppm):
0.96−2.48(21H,m),2.61−2.9 0.96-2.48 (21H, m), 2.61-2.9
2(4H,m),3.25−3.40(2H,m), 2 (4H, m), 3.25-3.40 (2H, m),
3.56(3H,s),5.31−5.49(1H, 3.56 (3H, s), 5.31-5.49 (1H,
m),7.34−7.44(1H,m),7.38(1 m), 7.34-7.44 (1H, m), 7.38 (1
H,s),7.73−7.80(1H,m),8.52 H, s), 7.73-7.80 (1H, m), 8.52
(1H,dd,J=4.8,1.5Hz),8.73 (1H, dd, J = 4.8,1.5Hz), 8.73
(1H,d,J=2.7Hz) 低分解能FAB−MS(m/e,(C 26375 OS+ (1H, d, J = 2.7Hz ) low resolution FAB-MS (m / e, (C 26 H 37 N 5 OS +
H) +として):468 実施例8 N−{(3S)−1−(シクロノネン−1−イルメチ H) As +): 468 Example 8 N - {(3S) -1- ( cyclononene -1- Irumechi
ル)ピペリジン−3−イルメチル}−2−{メチル(ピ Le) piperidin-3-ylmethyl} -2- {methyl (Hoon
リジン−2−イル)アミノ}チアゾール−4−カルボキ Lysine-2-yl) amino} thiazole-4-carboxy
サミドの製造 2−{メチル(ピリジン−2−イル)アミノ}チアゾール−4−カルボン酸を用い、実施例1と同様の方法にて表題化合物を製造した。 Using a production 2- {methyl (pyridin-2-yl) amino} thiazole-4-carboxylic acid Samido The title compound was prepared in the same manner as in Example 1.

【0117】 1 H−NMR(CDCl 3 ,δppm): [0117] 1 H-NMR (CDCl 3, δppm):
0.80−2.40(22H,m),2.70−3.1 0.80-2.40 (22H, m), 2.70-3.1
0(3H,m),3.25−3.50(2H,m), 0 (3H, m), 3.25-3.50 (2H, m),
3.83(3H,s),5.30−5.61(1H, 3.83 (3H, s), 5.30-5.61 (1H,
m),6.90−7.20(2H,m),7.30− m), 6.90-7.20 (2H, m), 7.30-
7.50(1H,m),7.62(1H,s),7.6 7.50 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.6
5−7.80(1H,m),8.35−8.50(1 5-7.80 (1H, m), 8.35-8.50 (1
H,m) 低分解能FAB−MS(m/e,(C 26375 OS+ H, m) low resolution FAB-MS (m / e, (C 26 H 37 N 5 OS +
H) +として):468 実施例9 N−{(3S)−1−(シクロノネン−1−イルメチ H) As +): 468 Example 9 N - {(3S) -1- ( cyclononene -1- Irumechi
ル)ピペリジン−3−イルメチル}−2−{メチル(ピ Le) piperidin-3-ylmethyl} -2- {methyl (Hoon
リジン−4−イル)アミノ}チアゾール−4−カルボキ Lysine-4-yl) amino} thiazole-4-carboxy
サミドの製造 2−{メチル(ピリジン−4−イル)アミノ}チアゾール−4−カルボン酸を用い、実施例1と同様の方法にて表題化合物を製造した。 Using a production 2- {methyl (pyridin-4-yl) amino} thiazole-4-carboxylic acid Samido The title compound was prepared in the same manner as in Example 1.

【0118】 1 H−NMR(CDCl 3 ,δppm): [0118] 1 H-NMR (CDCl 3, δppm):
0.80−2.40(22H,m),2.60−3.0 0.80-2.40 (22H, m), 2.60-3.0
0(3H,m),3.20−3.50(2H,m), 0 (3H, m), 3.20-3.50 (2H, m),
3.60(3H,s),5.30−5.50(1H, 3.60 (3H, s), 5.30-5.50 (1H,
m),7.10−7.40(3H,m),7.58(1 m), 7.10-7.40 (3H, m), 7.58 (1
H,s),8.50−8.60(2H,m) 低分解能FAB−MS(m/e,(C 26375 OS+ H, s), 8.50-8.60 (2H , m) low resolution FAB-MS (m / e, (C 26 H 37 N 5 OS +
H) +として):468 実施例10 N−{3−{(シクロノネン−1−イルメチル)メチル H) As +): 468 Example 10 N- {3 - {(cyclononene 1-ylmethyl) methyl
アミノ}プロピル}−2−{メチル(フェニル)アミ Amino} propyl} -2- {methyl (phenyl) amino
ノ}チアゾール−4−カルボキサミドの製造 (工程1) 3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピルアミンを用いて、実施例4と同様の方法にてN− Roh} preparation of thiazole-4-carboxamide (Step 1) 3-with (t-butoxycarbonylamino) propylamine, by the same method as in Example 4 N-
{3−{(シクロノネン−1−イルメチル)アミノ}プロピル}−2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール−4−カルボキサミドを得た。 To obtain a - {3 {(cyclononene-1-ylmethyl) amino} propyl} -2- {methyl (phenyl) amino} thiazole-4-carboxamide. (工程2) 工程1で得られた化合物9mgのテトラヒドロフラン溶液(2mL)に、パラホルムアルデヒド1 (Step 2) to a tetrahydrofuran solution of the compound 9mg obtained in Step 1 (2 mL), paraformaldehyde 1
0mg及び水素化ホウ素ナトリウム15mgを加え、1 Added 0mg and sodium borohydride 15 mg, 1
2時間攪拌した。 And the mixture was stirred for 2 hours. 反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。 Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction solution, and extracted with chloroform. 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。 The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー{Kieselgel TM 60F 254 、Art5744 Residue was purified by preparative thin layer chromatography {Kieselgel TM 60F 254, Art5744
(メルク社製)}で精製することにより表題化合物5m The title compound purified by (Merck)} 5 m
gを得た。 It was obtained g.

【0119】 1 H−NMR(CDCl 3 ,δppm): [0119] 1 H-NMR (CDCl 3, δppm):
1.20−1.90(12H,m),2.00−2.5 1.20-1.90 (12H, m), 2.00-2.5
0(9H,m),2.70−3.00(2H,m), 0 (9H, m), 2.70-3.00 (2H, m),
3.35−3.60(2H,m),3.53(3H, 3.35-3.60 (2H, m), 3.53 (3H,
s),5.30−5.55(1H,m),7.20− s), 5.30-5.55 (1H, m), 7.20-
7.50(6H,m),7.75−8.00(1H, 7.50 (6H, m), 7.75-8.00 (1H,
m) 低分解能FAB−MS(m/e,(C 25364 OS+ m) Low resolution FAB-MS (m / e, (C 25 H 36 N 4 OS +
H) +として):441 実施例11 3−{2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール− H) As +): 441 Example 11 3- {2- {methyl (phenyl) amino} thiazole -
4−イルカルボニルアミノ}プロピル(シクロノネン− 4-yl carbonyl amino} propyl (cyclononene -
1−イルメチル)ジメチルアンモニウム ブロミドの製 Made in 1-ylmethyl) dimethyl ammonium bromide
実施例10で得られた化合物を用い、実施例2と同様の方法にて表題化合物を製造した。 Using the compound obtained in Concrete Example 10, the title compound was prepared in the same manner as in Example 2.

【0120】 1 H−NMR(CDCl 3 ,δppm): [0120] 1 H-NMR (CDCl 3, δppm):
1.15−1.70(10H,m),2.10−2.4 1.15-1.70 (10H, m), 2.10-2.4
5(6H,m),3.29(6H,s),3.45− 5 (6H, m), 3.29 (6H, s), 3.45-
3.67(2H,m),3.58(3H,s),3.6 3.67 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.6
7−3.85(2H,m),4.05(2H,s), 7-3.85 (2H, m), 4.05 (2H, s),
5.97−6.11(1H,m),7.20−7.51 5.97-6.11 (1H, m), 7.20-7.51
(6H,m),7.78−7.93(1H,m) 低分解能FAB−MS(m/e,(C 26394 OS+ (6H, m), 7.78-7.93 ( 1H, m) low resolution FAB-MS (m / e, (C 26 H 39 N 4 OS +
H) +として):455 実施例12 N−{3−{(シクロノニルメチル)(2−ヒドロキシ H) As +): 455 Example 12 N- {3 - {(cyclo nonyl methyl) (2-hydroxy
エチル)アミノ}プロピル}−2−{メチル(フェニ Ethyl) amino} propyl} -2- {methyl (phenylene
ル)アミノ}チアゾール−4−カルボキサミドの製造 N−{3−{(2−ヒドロキシエチル)アミノ}プロピル}−2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール− ) Amino} preparation of thiazole-4-carboxamide N-{3 - {(2-hydroxyethyl) amino} propyl} -2- {methyl (phenyl) amino} thiazole -
4−カルボキサミド及びシクロノナンカルバルデヒドを用い、実施例4工程3と同様の方法にて表題化合物を製造した。 Using 4-carboxamide and triazacyclononane carbaldehyde The title compound was prepared in the same manner as in Example 4 Step 3.

【0121】 1 H−NMR(CDCl 3 ,δppm): [0121] 1 H-NMR (CDCl 3, δppm):
1.17−1.90(18H,m),2.14−2.3 1.17-1.90 (18H, m), 2.14-2.3
0(2H,m),2.45−2.65(4H,m), 0 (2H, m), 2.45-2.65 (4H, m),
3.38−3.70(5H,m),3.54(3H, 3.38-3.70 (5H, m), 3.54 (3H,
s),7.20−7.65(7H,m) 低分解能FAB−MS(m/e,(C 264042 S+ s), 7.20-7.65 (7H, m ) low resolution FAB-MS (m / e, (C 26 H 40 N 4 O 2 S +
H) +として):473 実施例13 3−{2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール− H) As +): 473 Example 13 3- {2- {methyl (phenyl) amino} thiazole -
4−イルカルボニルアミノ}プロピル(シクロノニルメ 4-yl carbonyl amino} propyl (Shikurononirume
チル)(2−ヒドロキシエチル)メチルアンモニウム Chill) (2-hydroxyethyl) methyl ammonium
ブロミドの製造実施例12で得られた化合物を用い、実施例2と同様の方法にて表題化合物を製造した。 Using the compound obtained in Example 12 bromide The title compound was prepared in the same manner as in Example 2.

【0122】 1 H−NMR(CDCl 3 ,δppm): [0122] 1 H-NMR (CDCl 3, δppm):
1.00−1.72(14H,m),1.72−2.3 1.00-1.72 (14H, m), 1.72-2.3
3(5H,m),3.10−3.82(8H,m), 3 (5H, m), 3.10-3.82 (8H, m),
3.30(3H,s),3.57(3H,s),4.0 3.30 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.0
5−4.25(2H,m),5.08−5.30(1 5-4.25 (2H, m), 5.08-5.30 (1
H,m),7.14−7.51(6H,m),7.74 H, m), 7.14-7.51 (6H, m), 7.74
−7.90(1H,m) 低分解能FAB−MS(m/e,(C 274342 S+ -7.90 (1H, m) low resolution FAB-MS (m / e, (C 27 H 43 N 4 O 2 S +
H) +として):487 実施例14 N−{3−{(シクロノネン−1−イルメチル)(2− H) As +): 487 Example 14 N- {3 - {(cyclononene 1-ylmethyl) (2-
ヒドロキシエチル)アミノ}プロピル}−2−{メチル Hydroxyethyl) amino} propyl} -2- {methyl
(フェニル)アミノ}チアゾール−4−カルボキサミド (Phenyl) amino} thiazole-4-carboxamide
の製造シクロノネン−1−カルバルデヒドを用い、実施例12 Used for manufacturing cyclononene 1-carbaldehyde, Example 12
と同様の方法にて表題化合物を製造した。 The title compound was prepared in the same manner as.

【0123】 1 H−NMR(CDCl 3 ,δppm): [0123] 1 H-NMR (CDCl 3, δppm):
1.00−2.00(12H,m),2.00−2.3 1.00-2.00 (12H, m), 2.00-2.3
0(4H,m),2.40−2.70(4H,m), 0 (4H, m), 2.40-2.70 (4H, m),
2.70−3.10(2H,m),3.30−3.70 2.70-3.10 (2H, m), 3.30-3.70
(4H,m),3.54(3H,s),5.40−5. (4H, m), 3.54 (3H, s), 5.40-5.
55(1H,m),7.00−7.80(7H,m) 低分解能FAB−MS(m/e,(C 263842 S+ 55 (1H, m), 7.00-7.80 (7H, m) low resolution FAB-MS (m / e, (C 26 H 38 N 4 O 2 S +
H) +として):471 実施例15 3−{2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール− H) As +): 471 Example 15 3- {2- {methyl (phenyl) amino} thiazole -
4−イルカルボニルアミノ}プロピル(シクロノネン− 4-yl carbonyl amino} propyl (cyclononene -
1−イルメチル)(2−ヒドロキシエチル)メチルアン 1- ylmethyl) (2-hydroxyethyl) Mechiruan
モニウム ブロミドの製造実施例14で得られた化合物を用い、実施例2と同様の方法にて表題化合物を製造した。 Using the compound obtained in Production Example 14 Moniumu bromide The title compound was prepared in the same manner as in Example 2.

【0124】 1 H−NMR(CDCl 3 ,δppm): [0124] 1 H-NMR (CDCl 3, δppm):
0.70−1.90(12H,m),2.18−2.4 0.70-1.90 (12H, m), 2.18-2.4
2(5H,m),3.18(3H,s),3.43− 2 (5H, m), 3.18 (3H, s), 3.43-
3.80(6H,m),3.58(3H,s),3.8 3.80 (6H, m), 3.58 (3H, s), 3.8
0−4.07(2H,m),4.07−4.35(2 0-4.07 (2H, m), 4.07-4.35 (2
H,m),5.90−6.08(1H,m),7.10 H, m), 5.90-6.08 (1H, m), 7.10
−7.60(6H,m),7.65−7.88(1H, -7.60 (6H, m), 7.65-7.88 (1H,
m) 低分解能FAB−MS(m/e,(C 274142 S+ m) Low resolution FAB-MS (m / e, (C 27 H 41 N 4 O 2 S +
H) +として):485 実施例16 (3S)−3−{2−{メチル(フェニル)アミノ}チ H) As +): 485 Example 16 (3S) -3- {2- {methyl (phenyl) amino} Ji
アゾール−4−イルカルボニルアミノメチル}−1− 4-yl carbonyl aminomethyl} -1
(シクロオクチルメチル)−1−メチルピペリジニウム (Cyclooctyl) -1-methyl-piperidinium
ブロミドの製造実施例4の化合物10mgに10% 臭化メチルのCH 3 CH 3 10% methyl bromide to the compound 10mg of Example 4 bromide
CN溶液(0.7mL)を加え、21時間攪拌した。 CN solution (0.7 mL) was added and stirred for 21 hours. 反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー{Kieselgel TM 60F 254 、Art5744 The reaction solution was concentrated under reduced pressure, a residue was purified by prep. Thin layer chromatography {Kieselgel TM 60F 254, Art5744
(メルク社製)}で精製することにより表題化合物2m The title compound purified by (Merck)} 2m
gを得た。 It was obtained g.

【0125】 1 H−NMR(CDCl 3 ,δppm): [0125] 1 H-NMR (CDCl 3, δppm):
0.70−2.10(19H,m),2.39−2.6 0.70-2.10 (19H, m), 2.39-2.6
5(1H,m),3.15−3.73(6H,m), 5 (1H, m), 3.15-3.73 (6H, m),
3.40(3H,s),3.57(3H,s),3.9 3.40 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.9
3−4.22(2H,m),7.21−7.60(6 3-4.22 (2H, m), 7.21-7.60 (6
H,m),7.64−7.80(1H,m) 低分解能FAB−MS(m/e,(C 27414 OS+ H, m), 7.64-7.80 (1H , m) low resolution FAB-MS (m / e, (C 27 H 41 N 4 OS +
H) +として):469 参考例1 (3R)−3−アミノメチル−1−(tert−ブトキ H) As +): 469 Reference Example 1 (3R)-3-aminomethyl-1-(tert butoxy
シカルボニル)ピペリジンの製造 (工程1) ピー. Manufacture of sheet carbonyl) piperidine (Step 1) copy. マグナス(P.Magnus)らの方法[J. Magnus (P.Magnus) et al's method [J. Org. Org. Chem. Chem. 、56巻、1166−1 , Vol. 56, 1166-1
170頁(1991年)]に従って合成した(3S)− It was synthesized according to the 170 (1991)] (3S) -
3−ピペリジンカルボン酸エチル・D(−)−酒石酸塩13.0gに、3N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 3-piperidinecarboxylic acid ethyl · D (-) - tartaric acid salt 13.0 g, basified by the addition of 3N aqueous sodium hydroxide, extracted with chloroform, and dried over anhydrous magnesium sulfate. 有機層を減圧下濃縮することにより、 The organic layer and concentrated under reduced pressure,
(3S)−3−ピペリジンカルボン酸エチル7.50g (3S)-3-piperidinecarboxylic acid ethyl 7.50g
を得た。 It was obtained. (工程2) (3S)−3−ピペリジンカルボン酸エチル7.50gのテトラヒドロフラン溶液(200mL) (Step 2) (3S) -3- piperidinecarboxylate 7.50g in tetrahydrofuran (200 mL)
に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム3.4gを加え、1時間加熱還流した。 To, under ice-cooling, lithium aluminum hydride 3.4g and the mixture was heated under reflux for 1 hour. 氷冷下、反応液に硫酸ナトリウム・10水和物を加え、室温にて12時間攪拌した後、セライト濾過した。 Under ice-cooling, the reaction solution Sodium sulfate decahydrate was added and after stirring for 12 hours at room temperature and filtered through celite. 濾液を減圧下濃縮することにより、(3S)−3−ヒドロキシメチルピペリジン5.8 By the filtrate was concentrated under reduced pressure, (3S) -3- hydroxymethylpiperidine 5.8
9gを得た。 It was obtained 9g. (工程3) (3S)−3−ヒドロキシメチルピペリジン5.89gのクロロホルム溶液(150mL)に、氷冷下、ジ−tert−ブチル ジカーボネイト9.3g (Step 3) (3S) -3- hydroxy chloroform solution of methyl piperidine 5.89 g (150 mL), under ice-cooling, di -tert- butyl Jikaboneito 9.3g
のクロロホルム50mL溶液を加え、室温にて15時間攪拌した。 Chloroform 50mL was added and stirred for 15 hours at room temperature. 反応液を減圧留去し、ジエチルエーテルにて希釈し、0.5N塩酸、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 The reaction mixture was distilled off under reduced pressure, diluted with diethyl ether, washed successively with 0.5N hydrochloric acid, water, saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. 有機層を減圧下濃縮することにより、(3S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシメチルピペリジン8.01gを得た。 The organic layer and concentrated under reduced pressure to obtain (3S) -1- (tert- butoxycarbonyl) -3-hydroxymethyl-piperidine 8.01 g. (工程4) (3S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシメチルピペリジン7.96g (Step 4) (3S)-1-(tert-butoxycarbonyl) -3-hydroxymethyl-piperidine 7.96g
のクロロホルム150mL溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル3.4mL及びトリエチルアミン6.7mL In chloroform 150mL solution under ice-cooling, methanesulfonyl chloride 3.4mL and triethylamine 6.7mL
を加え、室温にて1時間攪拌した。 And the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. 反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水を加えて1.5 The reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, the addition of a saturated aqueous sodium bicarbonate 1.5
時間攪拌した後、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 After stirring time, water was successively washed with saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. 有機層を減圧下濃縮することにより、(3S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メタンスルフォニルオキシメチルピペリジン10.5gを得た。 The organic layer and concentrated under reduced pressure to obtain (3S) -1- (tert- butoxycarbonyl) -3-methanesulfonyloxy-oxy-methylpiperidine 10.5 g. (工程5) (3S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン10.5gのN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1 (Step 5) (3S)-1-(tert-butoxycarbonyl) -3-methanesulfonyloxy-methyl piperidine 10.5g of N, N- dimethylformamide solution (1
00mL)に、アジ化ナトリウム4.9gを室温にて加え、80℃にて4時間加熱攪拌した。 To 200 mL), sodium azide 4.9g added at room temperature, for 4 hours heated and stirred at 80 ° C.. 反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, water, washed successively with saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. 有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、(3S)−3−アジドメチル−1−(tert The organic layer was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography, (3S)-3-azidomethyl-1-(tert
−ブトキシカルボニル)ピペリジン7.24gを得た。 - was obtained butoxycarbonyl) piperidine 7.24 g. (工程6) (3S)−3−アジドメチル−1−(te (Step 6) (3S) -3- azidomethyl-1-(te
rt−ブトキシカルボニル)ピペリジン600mgの2 rt - 2 butoxycarbonyl) piperidine 600mg
0%含水テトラヒドロフラン溶液(12.5mL)に、 0% aqueous tetrahydrofuran solution (12.5 mL),
トリフェニルホスフィン622mgを室温にて加え、4 It was added triphenylphosphine 622mg at room temperature, 4
5分間加熱還流した。 5 minutes was heated to reflux. 反応液に0.5N塩酸を加えて酸性とし、クロロホルム、酢酸エチルにて順次洗浄後、水層に4N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、 By adding 0.5N hydrochloric acid to the reaction solution was acidified, then chloroform, washed successively with ethyl acetate, made basic by addition of 4N aqueous sodium hydroxide to the aqueous layer,
クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 It was extracted with chloroform and dried over anhydrous sodium sulfate. 有機層を減圧下濃縮することにより表題化合物49 The title compound by concentrated under reduced pressure and the organic layer 49
7mgを得た。 It was obtained 7mg. 参考例2 (3S)−3−アミノメチル−1−(tert−ブトキ Reference Example 2 (3S) -3- aminomethyl-1-(tert butoxy
シカルボニル)ピペリジンの製造ピー. Production copy of shea carbonyl) piperidine. マグナス(P.Magnus)らの方法[J. Magnus (P.Magnus) et al's method [J. O
rg. rg. Chem. Chem. 、56巻、1166−1170頁(1 , Vol. 56, pp. 1166-1170 (1
991年)]に従って合成した(3R)−3−ピペリジンカルボン酸エチル・L(+)−酒石酸塩を用い、参考例1と同様の方法にて表題化合物を製造した。 Was synthesized according to 991 years)] (3R) -3- piperidinecarboxylic acid ethyl · L (+) - using a tartrate The title compound was prepared in the same manner as in Reference Example 1. 参考例3 シクロノネン−1−カルバルデヒドの製造 (工程1) シクロノナノン5.0gのメタノール溶液(70mL)に、氷冷下、トシルヒドラジン7.0gを加えた後、室温で13時間攪拌した。 For the preparation of Reference Example 3 cyclononene 1-carbaldehyde (step 1) cyclononanone 5.0g of methanol (70 mL), under ice-cooling, after adding tosyl hydrazine 7.0 g, was stirred at room temperature for 13 hours. 反応混合物から析出物を濾取することにより、シクロノナノントシルヒドラゾン5.0gを得た。 The precipitated product by filtration from the reaction mixture, to obtain a sheet-counter Nanon tosyl hydrazone 5.0 g. 更に濾液を濃縮し、析出した結晶を濾取することにより3.2gのシクロノナノントシルヒドラゾンを得た。 Further concentration of the filtrate, by filtration of the separated crystals to obtain a sheet-counter Nanon tosyl hydrazone of 3.2 g. (工程2) シクロノナノントシルヒドラゾン5.0g (Step 2) System Chrono Nanon tosyl hydrazone 5.0g
のテトラメチルエチレンジアミン溶液(50mL)に− The tetramethylethylenediamine solution (50 mL) -
78℃で1.63Mのn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(30mL)を滴下した後、徐々に室温まで昇温した。 Was added dropwise 1.63M of n- butyl lithium in hexane (30 mL) at 78 ° C., the temperature was raised slowly to room temperature. 反応溶液を再び、0℃まで冷却後、N,N−ジメチルホルムアミド6.2mLを加え、同温度で1時間40 The reaction solution again, after cooling to 0 ° C., N, N-dimethylformamide 6.2mL was added, at the same temperature for 1 hour 40
分攪拌した。 Minute and the mixture was stirred. 反応混合物に水50mLを加えた後、酢酸エチルで抽出した。 Water was added to 50mL to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. 有機層を1N塩酸で3回、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。 3 times and the organic layer with 1N hydrochloric acid, then with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 残渣ををシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物1.74gを得た。 The residue is purified by silica gel column chromatography to give the title compound 1.74 g. 参考例4 (3S)−3−アミノメチル−1−(シクロノネン−1 Reference Example 4 (3S)-3-aminomethyl-1 (cyclononene -1
−イルメチル)ピペリジンの製造 (工程1) 参考例2の中間体として得られる(3R) - ylmethyl) piperidin (step 1) is obtained as an intermediate of Reference Example 2 (3R)
−3−ヒドロキシメチルピペリジン900mgのテトラヒドロフラン溶液(40mL)に、シクロノネン−1− -3-hydroxymethyl piperidine 900mg in tetrahydrofuran (40 mL), cyclononene -1-
カルバルデヒド1.0g、酢酸0.54ml及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム5.0gを室温にて順次加え、同温度にて16時間攪拌した。 Carbaldehyde 1.0 g, acetic acid 0.54ml and sodium triacetoxyborohydride 5.0g successively added at room temperature and stirred for 16 hours at the same temperature. 反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction solution, followed by extraction with chloroform, and dried over anhydrous sodium sulfate. 溶媒を減圧留去することにより、(3 By distilling off the solvent under reduced pressure, (3
R)−3−ヒドロキシメチル−1−(シクロノネン−1 R) -3- hydroxy-1- (cyclononene -1
−イルメチル)ピペリジン1.2gを得た。 - ylmethyl) piperidine 1.2 g. (工程2) (3R)−3−ヒドロキシメチル−1− (Step 2) (3R) -3- hydroxymethyl-1-
(シクロノネン−1−イルメチル)ピペリジンを用い、 Using (cyclononene-1-ylmethyl) piperidine,
参考例1工程4−6と同様の方法にて表題化合物を製造した。 The title compound was prepared in the same manner as in Reference Example 1, Step 4-6.

【0126】 [0126]

【発明の効果】本発明の化合物は選択的ムスカリンM 3 [Effect of the Invention The compounds of the present invention is selective muscarinic M 3
受容体拮抗作用を示すため、副作用が少なく安全で有効な、呼吸器系疾患、泌尿器系疾患又は消化器系疾患の処置剤として有用である。 To indicate receptor antagonism fewer side effects safe and effective, it is useful as a treatment for respiratory diseases, urologic diseases or digestive diseases.

【0127】 [0127]

フロントページの続き (51)Int.Cl. 7識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 11/02 A61P 11/02 11/06 11/06 13/00 13/00 13/02 13/02 13/10 13/10 25/00 25/00 43/00 111 43/00 111 C07D 417/12 C07D 417/12 417/14 417/14 // A61K 31/426 A61K 31/426 31/454 31/454 31/4545 31/4545 (72)発明者 野口 和志 茨城県つくば市大久保3番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 Fターム(参考) 4C033 AD08 AD13 AD17 AD18 AD20 4C063 AA01 BB09 CC62 DD10 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC82 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA29 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZC42 Of the front page Continued (51) Int.Cl. 7 identification mark FI theme Court Bu (Reference) A61P 11/02 A61P 11/02 11/06 11/06 13/00 13/00 13/02 13/02 13/10 13 / 10 25/00 25/00 43/00 111 43/00 111 C07D 417/12 C07D 417/12 417/14 417/14 // A61K 31/426 A61K 31/426 31/454 31/454 31/4545 31 / 4545 (72) inventor Kazushi Noguchi Tsukuba, Ibaraki Prefecture Okubo address 3 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Tsukuba Research Laboratories in the F-term (reference) 4C033 AD08 AD13 AD17 AD18 AD20 4C063 AA01 BB09 CC62 DD10 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC82 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA29 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZC42

Claims (9)

    【特許請求の範囲】 [The claims]
  1. 【請求項1】一般式(I) 【化1】 1. A general formula (I) ## STR1 ## [式中、Aは式(a)又は(b) 【化2】 [In the formula, A formula (a) or (b) ## STR2 ## で表される基を意味し;R 1及びR 2は、それぞれ独立して、低級アルキル基、フェニル基又はピリジル基を意味し;R 3は水素原子若しくは低級アルキル基を、R 4は水素原子若しくは水酸基で置換基されていてもよい低級アルキル基を意味するか、又はR 3及びR 4は一緒になって、メチレン基、エチレン基若しくはトリメチレン基を意味し;R 5はアラルキル基又は炭素数8ないし12のシクロアルキルメチル基若しくはシクロアルケニルメチル基を意味し;R 6は低級アルキル基を意味し;X -は陰イオンを意味する]で表される化合物又はその塩。 It means a group represented by; R 1 and R 2 are each independently a lower alkyl group means a phenyl group or a pyridyl group; a R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 4 is a hydrogen atom or hydroxyl group or means a lower alkyl group which may be substituted group, or R 3 and R 4 together, a methylene group, means an ethylene group or a trimethylene group; R 5 is an aralkyl group or the number of carbon atoms 8 to means a cycloalkyl methyl group or cycloalkenyl methyl group 12; R 6 denotes a lower alkyl group; X - is a compound or a salt thereof] means an anion.
  2. 【請求項2】R 1がメチル基であり、かつR 2がフェニル基又はピリジル基である請求項1記載の化合物。 Wherein R 1 is a methyl group, and a compound of claim 1 wherein R 2 is a phenyl group or a pyridyl group.
  3. 【請求項3】R 3が水素原子であり、かつR 4が水酸基で置換基されていてもよい低級アルキル基であるか、又はR 3及びR 4が一緒になってトリメチレン基を形成する請求項1記載の化合物。 Wherein R 3 is a hydrogen atom, and wherein the R 4 is either a lower alkyl group optionally substituted group with a hydroxyl group, or R 3 and R 4 together form a trimethylene group the compound of claim 1.
  4. 【請求項4】R 5がシクロノニルメチル基又はシクロノネン−1−イルメチル基である請求項1記載の化合物。 4. A compound of claim 1, wherein R 5 is cycloalkyl nonyl methyl or cyclononene-1-ylmethyl group.
  5. 【請求項5】N−{(3S)−1−(シクロノネン−1 5. N - {(3S) -1- (cyclononene -1
    −イルメチル)ピペリジン−3−イルメチル}−2− - ylmethyl) piperidin-3-ylmethyl} -2-
    {メチル(フェニル)アミノ}チアゾール−4−カルボキサミド、N−{(3R)−1−(シクロノネン−1− {Methyl (phenyl) amino} thiazole-4-carboxamide, N - {(3R) -1- (cyclononene -1-
    イルメチル)ピペリジン−3−イルメチル}−2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール−4−カルボキサミド、N−{(3S)−1−(シクロオクチルメチル) Ylmethyl) piperidin-3-ylmethyl} -2- {methyl (phenyl) amino} thiazole-4-carboxamide, N - {(3S) -1- (cyclooctyl-methyl)
    ピペリジン−3−イルメチル}−2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール−4−カルボキサミド、N− Piperidin-3-ylmethyl} -2- {methyl (phenyl) amino} thiazole-4-carboxamide, N-
    {(3S)−1−(シクロオクテン−1−イルメチル) {(3S) -1- (cyclooctene-1-ylmethyl)
    ピペリジン−3−イルメチル}−2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール−4−カルボキサミド、N− Piperidin-3-ylmethyl} -2- {methyl (phenyl) amino} thiazole-4-carboxamide, N-
    {(3S)−1−(シクロデカニルメチル)ピペリジン−3−イルメチル}−2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール−4−カルボキサミド、N−{(3S) {(3S)-1-(tricyclodecanyloxy methyl) piperidin-3-ylmethyl} -2- {methyl (phenyl) amino} thiazole-4-carboxamide, N - {(3S)
    −1−(シクロノネン−1−イルメチル)ピペリジン− -1- (cyclononene-1-ylmethyl) piperidin -
    3−イルメチル}−2−{メチル(ピリジン−3−イル)アミノ}チアゾール−4−カルボキサミド、N− 3-ylmethyl} -2- {methyl (pyridin-3-yl) amino} thiazole-4-carboxamide, N-
    {(3S)−1−(1−シクロノネン−1−イルメチル)ピペリジン−3−イルメチル}−2−{メチル(ピリジン−2−イル)アミノ}チアゾール−4−カルボキサミド、N−{(3S)−1−(1−シクロノネン−1 {(3S) -1- (1-cyclononene-1-ylmethyl) piperidin-3-ylmethyl} -2- {methyl (pyridin-2-yl) amino} thiazole-4-carboxamide, N - {(3S) -1 - (1-cyclononene -1
    −イルメチル)ピペリジン−3−イルメチル}−2− - ylmethyl) piperidin-3-ylmethyl} -2-
    {メチル(ピリジン−4−イル)アミノ}チアゾール− {Methyl (pyridin-4-yl) amino} thiazole -
    4−カルボキサミド、N−{3−{(シクロノネン−1 4-carboxamide, N- {3 - {(cyclononene -1
    −イルメチル)メチルアミノ}プロピル}−2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール−4−カルボキサミド、N−{3−{(シクロノニルメチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ}プロピル}−2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール−4−カルボキサミド、N− - ylmethyl) methylamino} propyl} -2- {methyl (phenyl) amino} thiazole-4-carboxamide, N-{3 - {(cyclo nonyl methyl) (2-hydroxyethyl) amino} propyl} -2- {methyl (phenyl) amino} thiazole-4-carboxamide, N-
    {3−{(シクロノネン−1−イルメチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ}プロピル}−2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール−4−カルボキサミド、 {3 - {(cyclononene 1-ylmethyl) (2-hydroxyethyl) amino} propyl} -2- {methyl (phenyl) amino} thiazole-4-carboxamide,
    (3S)−3−{2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール−4−イルカルボニルアミノメチル}−1− (3S) -3- {2- {methyl (phenyl) amino} thiazol-4-ylcarbonyl-aminomethyl} -1-
    (シクロオクチルメチル)−1−メチルピペリジニウム ブロミド、(3S)−3−{2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール−4−イルカルボニルアミノメチル}−1−(シクロノネン−1−イルメチル)−1− (Cyclooctyl) -1-methyl-piperidinium bromide, (3S) -3- {2- {methyl (phenyl) amino} thiazol-4-ylcarbonyl-aminomethyl} -1- (cyclononene-1-ylmethyl) - 1
    メチルピペリジニウム ヨージド、3−{2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール−4−イルカルボニルアミノ}プロピル(シクロノネン−1−イルメチル)ジメチルアンモニウム ブロミド、3−{2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール−4−イルカルボニルアミノ}プロピル(シクロノニルメチル)(2−ヒドロキシエチル)メチルアンモニウム ブロミド又は3− Methylpiperidinium iodide, 3- {2- {methyl (phenyl) amino} thiazol-4-yl carbonylamino} propyl (cyclononene-1-ylmethyl) dimethyl ammonium bromide, 3- {2- {methyl (phenyl) amino} thiazol-4-yl carbonylamino} propyl (cyclo nonyl methyl) (2-hydroxyethyl) methyl ammonium bromide or 3-
    {2−{メチル(フェニル)アミノ}チアゾール−4− {2- {methyl (phenyl) amino} thiazole-4
    イルカルボニルアミノ}プロピル(シクロノネン−1− Yl carbonylamino} propyl (cyclononene -1-
    イルメチル)(2−ヒドロキシエチル)メチルアンモニウム ブロミドである請求項1記載の化合物。 Ylmethyl) (2-hydroxyethyl) compound according to claim 1 which is methyl ammonium bromide.
  6. 【請求項6】一般式(II) 【化3】 Wherein formula (II) ## STR3 ## [式中、R 1及びR 2は、それぞれ独立して、低級アルキル基、フェニル基又はピリジル基を意味する]で表されるカルボン酸又はその塩若しくは反応性誘導体と、一般式(III) 【化4】 [Wherein, R 1 and R 2 are each independently a lower alkyl group, a phenyl group or a pyridyl group] and a carboxylic acid or a salt or reactive derivative represented by the general formula (III) [ of 4] [式中、R 3は水素原子若しくは低級アルキル基を、R Wherein the R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, R
    4pは水素原子若しくは保護されていてもよい水酸基で置換基されていてもよい低級アルキル基を意味するか、又はR 3及びR 4pは一緒になって、メチレン基、エチレン基若しくはトリメチレン基を意味し;R 5はアラルキル基又は炭素数8ないし12のシクロアルキルメチル基若しくはシクロアルケニルメチル基を意味する]で表される化合物又はその塩とを反応させ、一般式(IV) 【化5】 4p means a lower alkyl group which may be substituted group with hydroxyl group which may be hydrogen atoms or protected or R 3 and R 4p together, means a methylene group, an ethylene group or a trimethylene group teeth; R 5 is reacted with a compound or a salt thereof means a cycloalkyl methyl group or cycloalkenyl methyl aralkyl or C 8 -C 12, general formula (IV) 5] [式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4p及びR 5は前記の意味を有する]で表される化合物又はその塩とし、(i)必要に応じ保護基を除去するか、又は(ii)該化合物(I Wherein, R 1, R 2, R 3, R 4p and R 5 are as defined above] with a compound or a salt thereof, or removing the protecting group as necessary (i), or ( ii) the compound (I
    V)と、一般式(V) 【化6】 And V), the general formula (V) ## STR00006 ## [式中、Lは脱離基を意味し;R 6は低級アルキル基を意味する]で表される化合物とを反応させ、一般式(V Wherein, L is meant a leaving group; R 6 represents a lower alkyl group] is reacted with a compound represented by the general formula (V
    I) 【化7】 I) ## STR00007 ## [式中、X -は陰イオンを意味し、R 1 、R 2 、R 3 Wherein, X - denotes an anion, R 1, R 2, R 3,
    4p 、R 5及びR 6は前記の意味を有する]で表される化合物又はその塩とし、必要に応じ保護基を除去及び/又は陰イオンを交換することを特徴とする、一般式(I) 【化8】 R 4p, R 5 and R 6 are a] or a salt thereof as defined above, and wherein the exchanging removed and / or anionic protective groups as necessary, general formula (I ) ## STR00008 ## [式中、Aは式(a)又は(b) 【化9】 [In the formula, A formula (a) or (b) embedded image で表される基を意味し;R 3は水素原子若しくは低級アルキル基を、R 4は水素原子若しくは水酸基で置換基されていてもよい低級アルキル基を意味するか、又はR 3 It means a group represented by; the R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 4 denotes a lower alkyl group optionally substituted group with a hydrogen atom or a hydroxyl group, or R 3
    及びR 4は一緒になって、メチレン基、エチレン基若しくはトリメチレン基を意味し、R 1 、R 2 、R 5 、R 6及びX -は前記の意味を有する]で表される化合物又はその塩の製造法。 And R 4 together, a methylene group, means an ethylene group or a trimethylene group, R 1, R 2, R 5, R 6 and X - is a compound or a salt thereof] has the meaning of the method of production.
  7. 【請求項7】一般式(VII) 【化10】 7. A general formula (VII) embedded image [式中、R 1及びR 2は、それぞれ独立して、低級アルキル基、フェニル基又はピリジル基を意味し;R 3は水素原子若しくは低級アルキル基を、R 4pは水素原子若しくは保護されていてもよい水酸基で置換基されていてもよい低級アルキル基を意味するか、又はR 3及びR 4pは一緒になって、メチレン基、エチレン基若しくはトリメチレン基を意味し;Qはアミノ基の保護基を意味する]で表される化合物のアミノ基の保護基Qを除去して得られる一般式(VIII) 【化11】 [Wherein, R 1 and R 2 are each independently a lower alkyl group means a phenyl group or a pyridyl group; a R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 4p being hydrogenated atom or a protecting or it means a lower alkyl group which may be substituted groups which may hydroxyl, or R 3 and R 4p are taken together to mean a methylene group, an ethylene group or a trimethylene group; Q is an amino-protecting group meaning] removing the protecting group Q of the amino group of the compound represented by to the general formula obtained by (VIII) embedded image [式中、R 1 、R 2 、R 3及びR 4pは前記の意味を有する]で表される化合物又はその塩と、一般式(IX) 【化12】 Wherein, R 1, R 2, R 3 and R 4p are as defined above] The compound or its salt represented by the general formula (IX) embedded image [式中、R 5aはアラルキリデン基又は炭素数8ないし1 Wherein to R 5a is C 8 -C or aralkylidene group 1
    2のシクロアルキルメチレン基若しくはシクロアルケニルメチレン基を意味する]で表される化合物とを、還元的条件下に反応させ、一般式(IV) 【化13】 A compound represented by means two cycloalkyl methylene group or cycloalkenyl methylene group], are reacted in the reductive conditions, general formula (IV) 13] [式中、R 5はアラルキル基又は炭素数8ないし12のシクロアルキルメチル基若しくはシクロアルケニルメチル基を意味し、R 1 、R 2 、R 3及びR 4pは前記の意味を有する]で表される化合物又はその塩とし、(i)必要に応じ保護基を除去するか、又は(ii)該化合物(I Wherein, R 5 is C 8 aralkyl group or C means a cycloalkyl methyl group or cycloalkenyl methyl group 12, R 1, R 2, R 3 and R 4p are as defined above] is represented by that compound or a salt thereof, or removing the protecting group as necessary (i), or (ii) the compound (I
    V)と、一般式(V) 【化14】 And V), the general formula (V) [of 14] [式中、Lは脱離基を意味し;R 6は低級アルキル基を意味する]で表される化合物とを反応させ、一般式(V Wherein, L is meant a leaving group; R 6 represents a lower alkyl group] is reacted with a compound represented by the general formula (V
    I) 【化15】 I) [of 15] [式中、X -は陰イオンを意味し、R 1 、R 2 、R 3 Wherein, X - denotes an anion, R 1, R 2, R 3,
    4p 、R 5及びR 6は前記の意味を有する]で表される化合物又はその塩とし、必要に応じ保護基を除去及び/又は陰イオンを交換することを特徴とする、一般式(I) 【化16】 R 4p, R 5 and R 6 are a] or a salt thereof as defined above, and wherein the exchanging removed and / or anionic protective groups as necessary, general formula (I ) [of 16] [式中、Aは式(a)又は(b) 【化17】 [In the formula, A formula (a) or (b) embedded image で表される基を意味し;R 3は水素原子若しくは低級アルキル基を、R 4は水素原子若しくは水酸基で置換基されていてもよい低級アルキル基を意味するか、又はR 3 It means a group represented by; the R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 4 denotes a lower alkyl group optionally substituted group with a hydrogen atom or a hydroxyl group, or R 3
    及びR 4は一緒になって、メチレン基、エチレン基若しくはトリメチレン基を意味し、R 1 、R 2 、R 5 、R 6及びX -は前記の意味を有する]で表される化合物又はその塩の製造法。 And R 4 together, a methylene group, means an ethylene group or a trimethylene group, R 1, R 2, R 5, R 6 and X - is a compound or a salt thereof] has the meaning of the method of production.
  8. 【請求項8】一般式(I) 【化18】 8. general formula (I) embedded image [式中、Aは式(a)又は(b) 【化19】 [In the formula, A formula (a) or (b) embedded image で表される基を意味し;R 1及びR 2は、それぞれ独立して、低級アルキル基、フェニル基又はピリジル基を意味し;R 3は水素原子若しくは低級アルキル基を、R 4は水素原子若しくは水酸基で置換基されていてもよい低級アルキル基を意味するか、又はR 3及びR 4は一緒になって、メチレン基、エチレン基若しくはトリメチレン基を意味し;R 5はアラルキル基又は炭素数8ないし12のシクロアルキルメチル基若しくはシクロアルケニルメチル基を意味し;R 6は低級アルキル基を意味し;X -は陰イオンを意味する]で表される化合物又はその塩を有効成分とするムスカリンM 3受容体が関与する疾患の処置剤。 It means a group represented by; R 1 and R 2 are each independently a lower alkyl group means a phenyl group or a pyridyl group; a R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 4 is a hydrogen atom or hydroxyl group or means a lower alkyl group which may be substituted group, or R 3 and R 4 together, a methylene group, means an ethylene group or a trimethylene group; R 5 is an aralkyl group or the number of carbon atoms 8 to means a cycloalkyl methyl group or cycloalkenyl methyl group 12; R 6 denotes a lower alkyl group; X - compound represented by] means an anion or muscarinic to a salt thereof as an active ingredient treatments for diseases M 3 receptor is involved.
  9. 【請求項9】一般式(I) 【化20】 9. formula (I) embedded image [式中、Aは式(a)又は(b) 【化21】 [In the formula, A formula (a) or (b) embedded image で表される基を意味し;R 1及びR 2は、それぞれ独立して、低級アルキル基、フェニル基又はピリジル基を意味し;R 3は水素原子若しくは低級アルキル基を、R 4は水素原子若しくは水酸基で置換基されていてもよい低級アルキル基を意味するか、又はR 3及びR 4は一緒になって、メチレン基、エチレン基若しくはトリメチレン基を意味し;R 5はアラルキル基又は炭素数8ないし12のシクロアルキルメチル基若しくはシクロアルケニルメチル基を意味し;R 6は低級アルキル基を意味し;X -は陰イオンを意味する]で表される化合物又はその塩を有効成分とする、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、 It means a group represented by; R 1 and R 2 are each independently a lower alkyl group means a phenyl group or a pyridyl group; a R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 4 is a hydrogen atom or hydroxyl group or means a lower alkyl group which may be substituted group, or R 3 and R 4 together, a methylene group, means an ethylene group or a trimethylene group; R 5 is an aralkyl group or the number of carbon atoms 8 to means a cycloalkyl methyl group or cycloalkenyl methyl group 12; R 6 denotes a lower alkyl group; X - is a compound or a salt thereof as an active ingredient represented by 'means an anion, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, asthma,
    慢性気道閉塞、肺繊維症、肺気腫、鼻炎;過敏性腸症候群、痙性大腸炎、胃十二指腸潰瘍、消化管の痙攣若しくは運動機能亢進、憩室炎、消化器系平滑筋れん縮に伴う疼痛;神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮若しくは慢性膀胱炎における尿失禁、尿意切迫感若しくは頻尿、又は乗り物酔いの処置剤。 Chronic airway obstruction, pulmonary fibrosis, emphysema, rhinitis; irritable bowel syndrome, spastic colitis, gastroduodenal ulcers, convulsion or hypermobility of the gastrointestinal tract, diverticulitis, pain accompanying digestive smooth muscle spasm; neurological urinary frequency, neurogenic bladder, nocturnal enuresis, unstable bladder, urinary incontinence in bladder spasticity or chronic cystitis, urinary urgency or pollakiuria, or an agent for treating motion sickness.
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