JP2001151673A - Production of powdery preparation for inhalation - Google Patents

Production of powdery preparation for inhalation

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JP2001151673A
JP2001151673A JP2000269444A JP2000269444A JP2001151673A JP 2001151673 A JP2001151673 A JP 2001151673A JP 2000269444 A JP2000269444 A JP 2000269444A JP 2000269444 A JP2000269444 A JP 2000269444A JP 2001151673 A JP2001151673 A JP 2001151673A
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Hideki Hakamata
Mutsuo Okumura
Hiroshi Seki
睦男 奥村
英希 袴田
宏 関
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Nikken Chem Co Ltd
日研化学株式会社
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To easily produce a powdery preparation for inhalation having high transport factor to the lung and good discharging property from an inhalator in the case of using a dry powder inhalator for inhalation.
SOLUTION: The process for the production of a powdery preparation for inhalation with a dry powder inhalator contains (a) a step to mix a drug (excluding an azulene derivative having thromboxane antagonistic action) with an assisting substance and mixing and pulverizing the mixture in the form of fine particles e.g. in a high-speed air flow and (b) a step to mix the fine particle mixture with carrier particles composed of sugars, sugar alcohols, amino acids, etc.
COPYRIGHT: (C)2001,JPO

Description

【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 [0001]

【発明の属する技術分野】本発明は抗アレルギー剤などの有効成分を含む吸入用粉末製剤の製造方法に関する。 The present invention relates to a process for preparing inhalable powder formulations comprising the active ingredient, such as anti-allergic agents.

【0002】 [0002]

【従来の技術】呼吸器系疾患に用いられる薬剤の中で、 BACKGROUND ART Among the drugs used in respiratory diseases,
吸入用製剤は薬剤を病変部である呼吸器系に直接送達できること、薬剤が少量ですむので副作用を軽減できること、作用の発現が速いこと等の利点を有するために近年急速に開発が進められた。 Formulations for inhalation can be delivered directly to the drug to the respiratory system is lesion, it can reduce the side effects because the drug requires only a small amount, was rapidly developed advanced recently to have advantages such that a fast onset of action . 特に喘息等呼吸器系に病変を持つ疾患を対象としてステロイド化合物、β 2刺激薬、 In particular steroidal compounds targeting a disease with lesions, such as asthma respiratory, beta 2 stimulants,
抗アレルギー剤の投与に多く用いられている。 It is often used in the administration of anti-allergic agents.

【0003】現在、携行できる吸入用製剤としては加圧式定量噴霧器(以下、本明細書において「pMDI」と略す場合がある。)を用いるものが最も汎用されている。 [0003] Currently, pressurized metered dose inhaler as inhaled formulations that can be carried (hereinafter sometimes abbreviated as "pMDI". In the present specification) is intended to use is the most universal. pMDIでは分散媒であるフロン溶媒とともに薬剤を一定量放出させ、薬物を含有したフロンが排出された後、フロンが揮発し、口腔や上気道内において薬物が1 Drug was constant amount released over chlorofluorocarbon solvent is pMDI in the dispersion medium, after fluorocarbons containing the drug was exhausted, Freon is evaporated, the drug in the mouth and upper airway 1
〜5μmの質量基準空力学的直径(Mass Medi ~5μm mass aerodynamic diameter (Mass Medi
an Aerodynamic Diameter;M an Aerodynamic Diameter; M
MAD)を有する微粒子となって効率的な肺到達性を示す。 Show efficient pulmonary reachability becomes fine particles having a MAD). しかしながら、フロンの使用が環境保護面で不都合であることから、その代替品として、ドライパウダー吸入器を用いる吸入用製剤(以下、この吸入用製剤を「吸入用粉末製剤」と呼ぶ場合がある。)が注目されている。 However, since the use of CFCs is disadvantageous in environmental protection, as an alternative, formulations for inhalation using a dry powder inhaler (hereinafter, the inhalable formulation may be referred to as "inhalable powder formulation". ) has been attracting attention. この吸入用粉末製剤では、粉末製剤を吸入容器から排出させ、気道内に到達する粒子径を持った微粒子として吸入させることを特徴としている。 This inhalable powder formulation, the powder formulation is discharged from the suction chamber, it is characterized in that is inhaled as fine particles having a particle size to reach the airways.

【0004】もっとも、微粉末のみで構成される吸入用粉末製剤では、吸入器からの十分な薬物排出量が得られず、投与量が不確実になる場合が多い。 [0004] However, the inhalable powder formulations consisting of only fine powder, sufficient drug emissions obtained from the inhaler, is often the dosage was uncertain. また、吸入用粉末製剤を吸入器から吸入する場合、疾患病変部である気道、細気道、肺胞に薬物微粉末が到達するためには1〜 In the case of inhalation of inhalable powder formulations from the inhaler, the airway is a disease lesion, fine airways, for drug fine powder to reach the lung alveoli 1
5μm程度のMMADを有していなければならないが、 But it must have a MMAD of about 5μm,
微粒子は非常に凝集しやすいため、1次微粒子として1 The fine particles is very easy to aggregate, 1 as the primary particles
〜5μm程度の粒子径を有していても微粒子の大部分が凝集してしまい、しかも凝集体は口腔内および上気道において再分散されないため、結果としてMMADが大きくなり肺到達率は低いものとなってしまう。 Have a particle size of about ~5μm will aggregate the majority of the particles, yet since the aggregates are not redispersed in the oral cavity and upper respiratory tract, resulting in MMAD is increased pulmonary delivery ratio is a low turn into.

【0005】そこで、薬剤の微粉末を大粒子表面に付着させて微粉末の凝集を抑制し、粉末の流動性を改善して薬物の肺到達率を向上させる手法が採用されている。 [0005] Therefore, the fine powder drug to suppress aggregation of the fine powder is adhered to the large particle surface, a method to improve the flowability of the powder improves lung arrival rate of the drug is employed. しかしながら、このような吸入用粉末製剤では薬物の微粒子量に対して担体粒子を大量に用いるために、ほとんどの薬物微粒子は担体粒子表面に強く付着しており、薬物微粒子を担体粒子から離脱させるためには大きな外力(分散力)が必要となる。 However, in order to use the carrier particles in a large amount relative to the quantity of particulate drugs in such inhalable powder formulations, most of fine drug particles are strongly adhered to the carrier particle surfaces, for disengaging the fine drug particles from the carrier particles required a large external force (dispersion force) is the. このため、薬物が1次微粒子として効率的に気道、細気道、肺胞に到達することができないという問題が生じる。 Therefore, efficient airways, fine airways, making it impossible to reach the alveoli occurs drug as a primary particle. 一般的な吸入用粉末製剤の排出薬物量に対する肺薬物到達量(肺到達率)は10% Pulmonary drug reaching amount relative emission amount of drug general inhalable powder formulations (pulmonary delivery ratio) 10%
程度であるとされており、標的部位である疾患部位(気道、細気道、肺胞)に薬物を効率よく送達させることを目的とする吸入用製剤として満足できる性能ではない。 It is to be extent, not a satisfactory performance as formulations for inhalation which aims to deliver efficiently the disease site which is the target site (respiratory tract, fine airways, alveoli) of the drug.

【0006】一方、薬物の肺到達率の改善を目的とした吸入用粉末製剤としては、微細化した活性物質と補助物質とからなる吸入用製剤であって、補助物質が約20μ On the other hand, as the inhalable powder formulations for the purpose of improvement in lung arrival rate of the drug, an inhalation formulation consisting of finely divided active substance and auxiliary substances, auxiliary substances of about 20μ
m以上の平均粒子径を有する粗い方の画分と約10μm以下の平均粒子径を有する細かい方の画分からなる製剤(特表平8−501056号公報)、薬物微粒子の再分散性を向上させるために担体粒子表面を加工し、肺到達性を高めたもの(特表平9−507049号公報)等がある。 Coarser fraction and about 10μm or less of average particle size consisting of finer one fraction having a formulation having a mean particle size of at least m (JP Hei 8-501056), improving the redispersibility of the drug microparticles processing the carrier particle surface for are those enhanced pulmonary reachability (JP Hei 9-507049) and the like. しかしながら、特表平8−501056号公報に記載の方法は、予め所定の粒径に粉砕された活性物質と補助物質とを混合するにあたり、微細化した2種以上の粉末を均一に混合することが困難であるうえ、混合の際に微粒子同士が一部凝集して団粒化するという欠点を有しており、必ずしも満足できるものではない。 However, the method described in JP Hei 8-501056 may be pre-ground to a predetermined particle size was as active substance Upon mixing the auxiliary substances are uniformly mixing two or more powder fine after it is difficult, it has the disadvantage that fine particles upon mixing is crumbled by being partially agglomerated, not always satisfactory. また、特表平9−507049号公報に記載の方法は、所定の粒子径の担体粒子を予めボールミル等で粉砕処理し、担体粒子の粒子径を実質的に変化させることなく担体粒子表面から微粉末を除去してなる担体粒子を用いるため、処理操作が多く煩雑である。 Further, a method described in JP Hei 9-507049, the milled previously treated with a ball mill or the like carrier particles having a predetermined particle diameter, the carrier particle surface without substantially changing the particle size of the carrier particles fine for using carrier particles powder made by removing a processing operation more complicated.

【0007】 [0007]

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ドライパウダー吸入器に用いられる吸入用粉末製剤の製造方法を提供することにあり、より具体的には、薬物の排出性を高く保ちつつ良好な再分散性を有し、優れた粉末流動性を有するとともに、疾患部位への薬物到達率を高めた吸入用粉末製剤を製造する方法を提供することが本発明の課題である。 The object of the present invention is to provide a, is to provide a method for producing inhalable powder formulations for use in dry powder inhaler, and more specifically, while maintaining high discharge of the drug has good redispersibility, which has excellent powder flowability, to provide a method for producing the inhalable powder formulations having improved drug delivery ratio to the disease site is an object of the present invention.

【0008】 [0008]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課題を解決するために種々研究を行った結果、乳糖などの補助物質と薬剤とを混合粉砕して微粒子混合物を調製し、さらに担体粒子と混合することによって、上記の特徴を有する吸入用粉末製剤を効率的に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。 Means for Solving the Problems The present inventors have, as a result of various studies in order to solve the above problems, the particulate mixture was prepared by mixing and grinding the auxiliary substances and agents such as lactose, further by mixing with carrier particles, it found to be able to produce inhalable powder formulations having the above characteristics efficiently, and have completed the present invention.

【0009】すなわち、本発明は、ドライパウダー吸入器に用いられる吸入用粉末製剤の製造方法であって、 Accordingly, the present invention is a manufacturing method of inhalable powder formulations for use in dry powder inhaler,
(a)薬物(トロンボキサン拮抗作用を有するアズレン誘導体を除く)と補助物質とを混合した後、微粒子状に混合粉砕して微粒子混合物を得る工程、及び(b)上記微粒子混合物と担体粒子とを混合する工程を含む方法を提供するものである。 (A) a drug (except azulene derivatives having thromboxane antagonism) and after mixing the auxiliary substances, processes were mixed together and ground into fine particles obtained particulate mixture, and the (b) the particulate mixture and the carrier particles method comprising the mixing step is to provide.

【0010】この発明の好ましい態様によれば、混合粉砕を高速気流中で行う上記方法;微粒子混合物の凝集体を破壊しつつ担体粒子と混合する上記方法;該補助物質が糖類、糖アルコール類、及びアミノ酸類からなる群から選ばれる1又は2以上の物質である上記方法;該補助物質が乳糖である上記方法;該微粒子混合物の粒子径が1〜5μmである上記方法;該担体粒子が糖類及び糖アルコール類からなる群から選ばれる1又は2以上の物質を含む担体粒子であるである上記方法;該担体粒子が乳糖を含む粒子である上記方法;該担体粒子の粒子径が5 [0010] According to a preferred embodiment of the invention, the method for mixing ground in a high speed air stream; the method may be combined with the carrier particles while destroying aggregates of particulate mixture; the auxiliary substances sugar, sugar alcohols, and the method is one or more substances selected from the group consisting of amino acids; the method is the auxiliary substance is lactose; the method particle diameter of the fine particle mixture is 1 to 5 [mu] m; carrier particles saccharides and the method is is carrier particles comprising one or more materials selected from the group consisting of sugar alcohols; the method the carrier particles are particles comprising lactose; particle size of the carrier particles is 5
0〜125μmである上記方法;該微粒子混合物及び該担体粒子を重量比で1:19〜10:10の範囲で含む上記方法;該微粒子混合物及び該担体粒子を重量比で3:17〜6:14の範囲で含む上記方法が提供される。 The method is 0~125Myuemu; in the particulate mixture and the weight ratio of carrier particles 1: 19-10: said method comprises in the range of 10; the particulate mixture and 3 carrier particles in a weight ratio: 17-6: It said method comprising 14 range is provided.

【0011】さらに好ましい態様では、薬物が肺胞部位からの吸収により薬効を示す薬物である上記方法;薬物が抗アレルギー剤、β 2刺激薬、ステロイド化合物、又は抗コリン薬である上記方法;薬物がクロモリン、硫酸サルブタモール、又はプロピオン酸ベクロメタゾンである上記方法が提供される。 [0011] In a further preferred embodiment, the method the drug is a drug showing efficacy by absorption from the lung胞部position; drug; drug antiallergic agents, beta 2 stimulants, steroid compounds, or the method is a anticholinergics There cromolyn, the method is provided which is salbutamol sulphate, or beclometasone dipropionate.

【0012】 [0012]

【発明の実施の形態】本発明の方法により製造される吸入用粉末製剤に含まれる薬物の種類は特に限定されないが、例えば、肺胞部位からの吸収により薬効を示す薬物であることが好ましい。 The type of drug contained inhalable powder formulations prepared by the process of the present invention DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Although no particular limitation, for example, is preferably a drug that shows efficacy by absorption from the lung 胞部 position. このような薬物として、例えば、抗アレルギー剤、β 2刺激薬、ステロイド化合物、 Such drugs, for example, antiallergic agents, beta 2 agonists, steroidal compounds,
抗コリン薬、ホスホジエステラーゼIV阻害作用を有する化合物(特開平10−120665号公報、同10−5 Anticholinergic agents, compounds having phosphodiesterase IV inhibitory activity (JP-A 10-120665, JP-same 10-5
9950号公報、同10−72415号公報、同11− 9950 JP, same 10-72415, JP-same 11-
189577号公報、国際公開WO98/04534 189,577 JP, International Publication WO98 / 04534
号)、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキサン合成酵素阻害作用を有する化合物(国際公開WO96/23 No.), lipoxygenase inhibitory activity and a thromboxane synthase inhibitor compounds having an action (International Publication WO96 / 23
772号)、PAF拮抗作用及びトロンボキサン合成酵素阻害作用を有する化合物(特開平11−71378号公報)などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。 No. 772), compounds having a PAF antagonistic activity and thromboxane synthetase inhibitory activity (JP-A-11-71378) and the like can be mentioned, but not limited thereto. 好ましい薬物の代表例は、クロモリン、 Representative examples of preferred drugs, cromolyn,
硫酸サルブタモール、又はプロピオン酸ベクロメタゾン、あるいは国際公開WO98/04534号に記載の6−フェニルテトラヒドロ−1,3−オキサジン−2− Salbutamol sulphate, or beclomethasone dipropionate or described in WO WO98 / 04534, 6- phenyl-tetrahydropyran-1,3-oxazin-2
オン−誘導体、例えば、6−[3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシフェニル]−6−メチル−3, On - derivatives such as 6- [3- (2-indanyl) -4-methoxyphenyl] -6-methyl-3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−1,3−オキサジン−2−オン、6−(3−シクロプロピルメチルオキシ− 4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazine-2-one, 6- (3-cyclopropylmethyloxy -
4−メトキシフェニル)−3−メチル−3,4,5,6 4-methoxyphenyl) -3-methyl -3,4,5,6
−テトラヒドロ−2H−1,3−オキサジン−2−オン、6−[3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシフェニル]−3−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1,3−オキサジン−2−オン、6−[3 - tetrahydro-2H-1,3-oxazine-2-one, 6- [3- (2-indanyl) -4-methoxyphenyl] -3-methyl-3,4,5,6-tetrahydro -2H- 1,3-oxazin-2-one, 6- [3
−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシフェニル] - (2-indanyl) -4-methoxyphenyl]
−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1,3−オキサジン−2−オン、6−(3−シクロプロピルメチルオキシ−4−メトキシフェニル)−6−メチル−3,4, 3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazine-2-one, 6- (3-cyclopropyl-methyl-4-methoxyphenyl) -6-methyl-3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−1,3−オキサジン−2 5,6-tetrahydro -2H-1,3- oxazin-2
−オン、6−(3−シクロペンチルメチルオキシ−4− - one, 6- (3-cyclopentylmethyl-4-
メトキシフェニル)−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1,3−オキサジン−2−オンなどが挙げられる。 Etc. methoxyphenyl) -6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazine-2-one and the like. また、本発明では2種類以上の薬物を含んだ合剤を製造することもできる。 Further, the present invention can be produced laden mixture of two or more drugs. なお、トロンボキサン拮抗作用を有するアズレン誘導体は、本発明の方法に用いる薬物の範囲から除く。 Incidentally, azulene derivatives having thromboxane antagonism, excluded from the scope of the drug used in the method of the present invention.

【0013】本発明者らの研究によれば、担体粒子表面に薬物微粒子が付着する際には、担体粒子表面に強く付着する薬物微粒子と弱く付着する薬物微粒子が存在しており、弱く付着した薬物微粒子は吸入器から排出される際に担体粒子から容易に離脱し、1次微粒子として標的部位に到達することができる。 According to the research of the present inventors, when the adhering fine drug particles to the carrier particle surface, fine drug particles adhering weakly fine drug particles adhering strongly to the carrier particle surface are present, it adheres weakly drug particles were easily detached from the carrier particles upon being discharged from the inhaler, it is possible to reach the target site as the primary particles. しかしながら、担体粒子量に対して薬物微粒子量が極めて少ない場合には、薬物微粒子は担体粒子表面に優先的に強く付着し、吸入容器から排出された際に再分散する1次微粒子量は著しく減少する。 However, when the amount of fine drug particles is very small relative to the support particles amounts, the drug particles adhere preferentially strongly to the carrier particle surfaces, primary particles amount to redistribute when discharged from the suction container significantly reduced to. 本発明の方法で製造される製剤では、薬物微粒子に補助物質、好ましくは結晶微粒子を加えて担体粒子に対する微粒子の相対量を多くすることにより、薬物微粒子が担体粒子表面に強く付着する確率が低減しており、投与後に薬物微粒子が容易に再分散され、標的部位へ効率的に薬物を送達できる。 The preparation produced by the method of the present invention, auxiliary substances in fine drug particles, preferably by increasing the relative amount of fine particles to the carrier particles by the addition of crystal particles, reducing the probability that the drug particles adhere strongly to the carrier particle surface and it is the drug particles are easily redispersed after administration, capable of delivering efficiently the drug to the target site.

【0014】本発明の方法に用いる補助物質の種類は特に限定されず、微粒子混合物の状態で上記のように担体粒子に対する薬物の付着を防止できるものであれば、いかなるものを用いてもよい。 [0014] type of auxiliary substances used in the method of the present invention is not particularly limited, as long as the state of the particulate mixture can be prevented from adhering drug to the carrier particle, as described above, may be used any material. 通常は、担体粒子との付着の強弱や荷電性等を考慮し、かつ薬効が期待されないものを選択するべきである。 Normally, considering the strength and charge of adhesion between carrier particles and the like, and should be selected which efficacy is not expected. また、補助物質と担体粒子とは同一物質又は異なる物質のいずれでもよいが、同一の物質を用いることが望ましい。 The auxiliary material and may be either the same material or different materials from the carrier particles, but it is preferable to use the same material. 補助物質としては、例えば、結晶性の物質を用いることができ、糖類(ブドウ糖、乳糖、蔗糖、マルトース、トレハロース、デキストラン等)、糖アルコール類(マンニトール、キシリトール、エリスリトール等)、又はロイシンなどのアミノ酸類などを好適に用いることができる。 The auxiliary substances such as crystalline material can be used, sugars (glucose, lactose, sucrose, maltose, trehalose, dextran, etc.), sugar alcohols (mannitol, xylitol, erythritol, etc.), or amino acids such as leucine it can be used s the like suitably. これらのうち、結晶性の糖類である乳糖又は結晶性の糖アルコールであるエリスリトールを用いることが好ましい。 Of these, it is preferable to use erythritol is lactose or crystalline sugar alcohol is a crystalline saccharide. これらの物質を2種以上組み合わせて用いてもよい。 It may be used in combination of these materials two or more. これらのうち、 Of these,
乳糖を用いることが好ましい。 It is preferred to use lactose. 薬物と補助物質との混合割合は特に限定されないが、通常、1:1〜1:199 Although the mixing ratio of the drug and the auxiliary substance is not particularly limited, usually, 1: 1 to 1: 199
程度である。 It is the degree.

【0015】一般に、異なる性質を有する2種以上の微粒子粉末が1次粒子として均一に混合された微粒子混合物を得ることは、微粒子同士が凝集しやすい性質を有していることから技術的に困難である。 [0015] In general, the two or more kinds of fine particles having different properties to obtain a homogeneously mixed particulate mixture as primary particles, technically difficult because the fine particles have a property of easily agglomerated it is. このため、本発明の方法では、薬物と補助物質を微粒子に粉砕する前の粉末(粒径5〜1000μm程度)(大粒子)の状態で混合し、さらに混合粉砕することにより、均一に混合された1〜5μmの微粒子混合物を得ることを特徴としている。 Therefore, in the method of the present invention, by a drug auxiliary materials are mixed in a state before the powder (particle diameter of about 5 to 1000 m) (large particles) to ground into fine particles, and further mixed and pulverized, are uniformly mixed It is characterized by obtaining a 1~5μm particulate mixture. このような混合粉砕は、高速気流中で行うことが同一微粒子同士の凝集を防ぐ観点から望ましい。 Such mixing and pulverization, it is preferable from the viewpoint of preventing aggregation of the same particles at high speed gas stream. さらに、 further,
混合粉砕により微粒子の結晶性が損なわれるのを抑制するために、冷却されたガス、例えば窒素ガスを用いて高速気流中で(混合)粉砕を行うことが好ましい場合もある。 For crystalline particles by mixing and grinding can be inhibited from being impaired, there cooled gas, for example with nitrogen gas at a high speed air stream (mixture) may be preferable to carry out the pulverization also. 混合粉砕により微粒子の結晶性が損なわれた場合には加湿条件下で熟成(キュアリング)を行ってもよい。 Mixing may be carried out aging (curing) in humidified conditions if crystalline microparticles has been compromised by milling.

【0016】担体粒子としては、上記の微粒子混合物を表面に付着して微粒子混合物の凝集を抑制して粉末の流動性を保持できるものであれば、いかなるものを用いてもよい。 [0016] As carrier particles, as long as it adheres the particulate mixture to the surface to suppress the aggregation of the particulate mixture can be maintained the fluidity of the powder, it may be used any ones. このような目的で当業界では多様な担体粒子がすでに用いられている。 In such art objects already used a variety of carrier particles. 例えば、上記糖類又は上記糖アルコール類などを用いることが好ましく、より好ましくは上記の補助物質と同一の糖類又は糖アルコール類を用いることができる。 For example, it is preferable to use a like said saccharide or said saccharide alcohols, more preferably it is possible to use the above auxiliary material and the same sugars or sugar alcohols. 担体粒子として2種以上の物質を組み合わせて用いてもよい。 It may be used in combination of two or more substances as carrier particles. 特に好ましくは乳糖を用いることができる。 Particularly preferably be used lactose. 担体粒子は、通常、粒子径が約40〜1 Carrier particles, usually particle size of about 40 to 1
50μm、好ましくは50〜80μm程度である。 50 [mu] m, preferably about 50 to 80 [mu] m.

【0017】担体粒子と微粒子混合物との混合は28、 The mixing of the carrier particles and the fine particles mixture 28,
30、32メッシュ程度のスクリーンを用いる押し出し混合法が好適である。 30,32 extrusion mixing method using a screen of about mesh is preferred. また、高速回転ミキサーを使用することも好ましい。 It is also preferable to use a high-speed mixer. 薬物微粒子を含む微粒子混合物は1 Particulate mixture comprising the drug microparticles 1
次粒子として均一に混合されているが、微粒子の特性上、均一な組成で凝集(凝集体化)している場合がある。 It has been uniformly mixed as follows particles, the characteristics of the microparticles, and may have aggregated (agglomerated body of) a uniform composition. このような場合には、得られた微粒子混合物を再分散して担体粒子表面に均一に分散させることが効果的である。 In such a case, it is uniformly dispersed on the carrier particle surfaces and redispersed resulting particulate mixture is effective. この目的のためには、微粒子混合物を担体粒子と混合する際に微粒子混合物の凝集体を破壊しつつ混合する工程を採用することが好ましい。 For this purpose, it is preferable to employ a step of mixing while destroying aggregates of particulate mixture when mixing the particulate mixture with carrier particles. この工程により、薬物微粒子及び補助物質微粒子を1〜5μmの1次粒子として担体粒子表面に付着させることができる。 This step can be attached to the carrier particles surface drug microparticles and auxiliary substances microparticles as 1~5μm of primary particles.

【0018】本発明の方法では、担体粒子の全表面積を被覆するに十分な量の微粒子混合物を用いることが望ましい。 [0018] In the method of the present invention, it is desirable to use a sufficient amount of particulate mixture to coat the entire surface area of ​​the support particles. このような量の微粒子混合物を用いることによって、担体表面に対して強く付着する薬物微粒子の割合を軽減することができる。 By using such an amount of the particulate mixture, it is possible to reduce the proportion of fine drug particles adhering strongly to the carrier surface. もっとも、微粒子混合物の量が担体粒子表面を十分に覆うに必要な量を大幅に超えると微粒子同士の団粒化がすすみ、1次粒子への再分散を妨げ、粉体の流動性が減少するとともに粉体の排出性が低下する場合がある。 However, the amount of the particulate mixture is significantly greater than the amount required to fully cover the carrier particle surfaces when proceeds are Dan granulation of fine particles, prevent the re-dispersion of the primary particles, the fluidity of the powder is reduced discharge of the powder may decrease with.

【0019】一般に、製剤全重量に対する微粒子混合物の量は約5〜50重量%、好ましくは15〜30重量% [0019] In general, about 5-50 wt%, the amount of particulate mixture for total formulation weight, preferably from 15 to 30 wt%
である。 It is. また、微粒子混合物と担体粒子との比率は、重量比で1:19〜10:10の範囲、特に3:17〜 The ratio of the particulate mixture and carrier particles, a weight ratio of 1: 19:00 to 10:10 range, in particular 3: 17
6:14の範囲であることが好ましい。 It is preferably in the range of 6:14. 本発明の方法により製造される吸入用粉末製剤に含まれる薬物の量は、 The amount of drug contained in inhalable powder formulations prepared by the process of the present invention,
薬物の薬効の種類や効力などに応じて適宜選択可能であるが、通常は、0.1〜10重量%、好ましくは0.2 Although it is appropriately selected depending on the efficacy of the type and potency of the drug, usually, 0.1 to 10% by weight, preferably 0.2
〜2重量%である。 To 2 percent by weight. 上記のようにして製造された微粒子混合物と担体粒子の混合物に、さらに1又は2以上の製剤用添加物を加えて吸入用製剤を製造してもよい。 To a mixture of the above manner particulate mixture was prepared with the carrier particles, it may be produced for inhalation formulated with additional one or more pharmaceutical additives. 吸入用製剤に適する製剤用添加物は当業者に適宜選択可能である。 Additives for formulation suitable for inhalation formulation can suitably be chosen by those skilled in the art.

【0020】本発明の方法により製造される吸入用粉末製剤は、ドライパウダー吸入器を用いて吸入する場合に好適な流動性を有しており、80%〜100%の排出率で吸入容器から排出させることができる。 The inhalable powders preparation produced by the method of the present invention has a suitable flowability when inhaled using a dry powder inhaler, a suction chamber at the discharge rate of 80% to 100% it can be discharged. また、ドライパウダー吸入装置から排出された後、口腔内や上気道において薬物微粒子が1次粒子に容易に再分散され、約2 Further, after being discharged from a dry powder inhalation device, the drug particles in the oral cavity and upper respiratory tract is easily redispersed in primary particles, about 2
0%〜30%の高効率で標的部位である気道、細気道、 0% to 30% of the airway is the target site at high efficiency, fine airways,
肺胞などに到達する。 To reach, such as the alveoli.

【0021】 [0021]

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。 EXAMPLES Following is a more detailed explanation of the present invention through examples, but the scope of the present invention is not limited to these examples. 例1 薬物としてβ 2刺激薬である硫酸サルブタモールを使用し、製剤20mgあたりの硫酸サルブタモールの含有量を100μgに固定し、硫酸サルブタモールと乳糖の混合粉砕により得られた微粒子混合物と担体粒子として用いる乳糖(担体乳糖)との比率を、4:16、8:12 Examples using Salbutamol sulfate is a beta 2 agonists as a drug, the content of salbutamol sulphate per formulation 20mg fixed to 100 [mu] g, is used as the particulate mixture and the carrier particles obtained by co-grinding of salbutamol sulphate and lactose Lactose the ratio of (carrier lactose), 4: 16,8: 12
とした製剤を下記の方法に従い作成した。 The and the formulation was prepared in accordance with the following method. 比較のため、 For comparison,
乳糖の微粒子を含まず、硫酸サルブタモールと担体乳糖の比を0.1:19.9とした製剤も製造した。 Does not contain fine particles of lactose, the ratio of salbutamol sulphate and a carrier lactose 0.1: it was also prepared 19.9 with the formulations.

【0022】硫酸サルブタモール(結晶、平均粒径: [0022] salbutamol sulphate (crystal, average particle size:
3.7μm)各1.0gと乳糖各39g、79gを金属容器に取り、均一になるまで混合した。 3.7 .mu.m) each 1.0g and lactose each 39g, taken up in the metal container 79 g, were mixed until uniform. 次いでこの混合物を32メッシュの篩上で凝集体(団粒)を破砕しながら押し出す篩過工程を3回繰り返した。 It was then repeated three times sieving extruding while crushing aggregates (crumb) the mixture on a sieve of 32 mesh. 得られた混合物をジェットミル(Co−Jet:セイシン企業)でP圧(押し込み圧):5.0kg/cm 2 、G圧(グラインド圧):4.0kg/cm 2 、粉体送り速度:0.1g The resulting mixture was jet mill (Co-Jet: Seishin Enterprise) in P pressure (pushing pressure): 5.0kg / cm 2, G pressure (grinding pressure): 4.0 kg / cm 2, powder feed rate: 0 .1g
/secで混合粉砕を行い、平均粒径1.6μmの微粒子混合物2種類を得た。 / And mixed and ground in a sec, to give a particulate mixture two mean particle size 1.6 [mu] m. 比較製剤の製造のために、乳糖の微粒子を含まない硫酸サルブタモール微粒子も同様に製造した。 For the preparation of comparative formulations, salbutamol sulfate particles that do not contain the lactose particles was also prepared similarly.

【0023】上記の硫酸サルブタモール微粒子(比較用)1.0g、及び微粒子混合物各40g及び80gに対し、それぞれ199g、160g、及び120gの乳糖(担体乳糖)を金属容器中で均一になるまで混合した。 [0023] The salbutamol sulphate particles (comparative) 1.0 g, and to particulate mixture each 40g and 80 g, were mixed respectively 199 g, 160 g, and 120g of lactose (carrier lactose) until uniform in a metal container . その後、混合物を32メッシュの篩上で凝集体を破砕しながら押し出す篩過工程を3回繰り返した。 Thereafter, the mixture 32 was repeated 3 times a sieving step of extruding while crushed aggregates on a sieve of mesh. ここで得られた各粉体を吸入用粉末製剤とした。 Each powder obtained here was inhalable powder formulations. なお、実施例において用いた乳糖はすべて平均粒子径65μmの結晶篩下乳糖である。 Incidentally, lactose was used in the examples are crystal undersize lactose all average particle size 65 .mu.m.

【0024】例2 薬物として硫酸サルブタモールを使用し、補助物質としてエリスリトール、担体粒子として結晶篩下乳糖(平均粒子径65μm)を用い、例1の方法に従って製剤重量に対して20%の微粒子混合物を含む吸入用製剤を得た。 [0024] Examples using salbutamol sulphate as the 2 drugs, erythritol as auxiliary substances, using crystalline undersize lactose (average particle size 65 .mu.m) as carrier particles, 20% of the particulate mixture the weight of the preparation according to the method of Example 1 It was obtained for inhalation formulation containing.

【0025】例3 薬物としてステロイド化合物であるベクロメタゾンジプロピオネート(以下、「BDP」と略す場合がある。) [0025] Example 3 is a steroid compound as a drug beclomethasone dipropionate (hereinafter sometimes abbreviated as "BDP".)
を使用し、例1の方法に従って製剤重量に対して20% Using the 20% weight of the preparation according to the method of Example 1
の割合で微粒子混合物を含む吸入用製剤を得た。 It was obtained inhalable formulation comprising a particulate mixture at a rate of.

【0026】例4 薬物としてクロモグリク酸ナトリウム(以下、「DSC The sodium cromoglycate Examples 4 drug (hereinafter "DSC
G」と略す場合がある。 There may be abbreviated as G ". )を用い、製剤20mg(1回投与量)あたりのDSCGの含有量を1mg、2mg、 ) Used, the content of DSCG per formulation 20 mg (1 dose) 1 mg, 2 mg,
及び4mgとした製剤を下記に示した方法により製造した。 And was prepared by the method shown were formulations with 4mg below. DSCG原末及びDSCG原末と同量の乳糖(担体乳糖)をジェットミル(Co−Jet:セイシン企業) DSCG bulk powder and DSCG bulk powder the same amount of lactose (carrier lactose) a jet mill (Co-Jet: Seishin Enterprise)
でP圧(押し込み圧):5.0kg/cm 2 、G圧(グラインド圧):4.0kg/cm 2 、粉体送り速度: In P pressure (pushing pressure): 5.0kg / cm 2, G pressure (grinding pressure): 4.0kg / cm 2, powder feed rate:
0.1g/secで混合粉砕を行い、平均粒径2.5μ And mixed and milled with 0.1 g / sec, an average particle diameter of 2.5μ
mの微粒子混合物を得た。 To obtain a particulate mixture of m. この微粒子混合物20g、4 The particulate mixture 20 g, 4
0g、及び80gに対し、それぞれ180g、160 0 g, and to 80 g, respectively 180 g, 160
g、及び120gの乳糖(担体乳糖)を金属容器中で均一になるまで混合した。 g, and 120g of lactose (carrier lactose) were mixed until uniform in a metal container. その後、混合物を32メッシュの篩上で凝集体を破砕しながら押し出す篩過工程を3回繰り返した。 Thereafter, the mixture 32 was repeated 3 times a sieving step of extruding while crushed aggregates on a sieve of mesh. ここで得られた各粉体を吸入用粉末製剤とした。 Each powder obtained here was inhalable powder formulations.

【0027】例5 薬物として6−[3−(2−インダニルオキシ)−4− [0027] Examples 5 Drug 6- [3- (2-indanyl) -4-
メトキシフェニル]−3−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1,3−オキサジン−2−オン(以下化合物Aと略す)を用い、製剤20mgあたりの化合物Aの含有量を2mg/Doseとした製剤を、以下に示す如く微粒子混合物に占める微粒子乳糖の量を変化させて4種作成した。 Methoxyphenyl] -3-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazine-2-one (hereinafter referred to as Compound A) used, the content of the compound A per formulation 20 mg 2 mg / Dose and the formulation was made four with varying amounts of fine lactose to total particulate mixture as shown below. 化合物A原末のみ、化合物A原末1重量部と乳糖1 Compound A bulk powder only, Compound A bulk powder 1 part by weight of lactose 1
重量部、化合物A原末1重量部と乳糖2重量部、化合物A原末1重量部と乳糖3重量部、とをそれぞれジェットミル(Co−Jet:セイシン企業)でP圧:5. Parts, Compound A bulk powder 1 part by weight of lactose, 2 parts by weight of Compound A bulk powder 1 part by weight of lactose and 3 parts by weight, capital each jet mill (Co-Jet: Seishin Enterprise) in P pressure: 5.
0kg/cm 2 、G圧:5.0kg/cm 2 、粉体送り速度:0.1g/sec(1.0mg/sec)で混合粉砕を行い、平均粒径1.5μmの微粒子混合物を得た。 0kg / cm 2, G pressure: 5.0 kg / cm 2, powder feed rate: and mixed and ground in a 0.1g / sec (1.0mg / sec) , to give a particulate mixture having an average particle diameter of 1.5μm .
次いで、得られた微粒子混合物を、の場合10重量部、の場合20重量部、の場合30重量部、の場合40重量部に対し、それぞれ乳糖を90重量部、80 Then, the resulting particulate mixture, 10 parts by weight For, when 20 parts by weight of 30 parts by weight For respect when 40 parts by weight of 90 parts by weight of lactose, respectively, 80
重量部、70重量部、60重量部加えたものを金属容器に取り、均一になるまで混合した。 Parts, 70 parts by weight, a plus 60 parts by weight taking the metal container and mixed until uniform. その後32メッシュの篩上で凝集体(団粒)を破砕しながら押し出す篩下工程を3回繰り返した。 It was repeated three times undersize extruding while crushing aggregates (crumb) in the subsequent 32-mesh on the sieve. ここで得られた各粉体を吸入用粉末製剤とした。 Each powder obtained here was inhalable powder formulations. なお、用いた乳糖は平均粒子径65μm Incidentally, lactose used had an average particle size of 65μm
の結晶篩下乳糖である。 A crystalline undersize lactose.

【0028】試験例1 例1で得られた3種の吸入用粉末製剤を3号カプセルに20mgずつ充填後、ドライパウダー吸入器(MIAT [0028] After filling the three inhalable powder formulations obtained in Test Example 1 Example 1 to No. 3 capsule each 20 mg, dry powder inhaler (MIAT
社製の単回投与式吸入器)から排出されたドライパウダー量20mgに対する率〔排出率=(排出前後のカプセル重量の差/20)×100〕を求めた。 Was determined rate [discharge rate = (difference of the capsule weight before and after the discharge / 20) × 100] for dry powder weight 20mg discharged from single dose inhalers) made GMBH. 微粒子混合物と担体粒子の比率が4:16の比率を越えると排出率が若干低下する傾向が認められた。 The ratio of the particulate mixture and the carrier particles and the discharge rate exceeds the ratio of 4:16 was observed a tendency to decrease slightly.

【0029】アンダーセンカスケードインパクター(C [0029] Andersen cascade impactor (C
OPLEY社)で28.3L/分で8秒間吸引後、各ステージに到達した薬物の到達量を測定することにより、 8 seconds after the suction at 28.3 L / min OPLEY Inc.), by measuring the arrival of the drug reaching the respective stages,
肺到達率を調べた。 We examined the lung arrival rate. 肺到達率は、吸引後カプセル中の硫酸サルブタモールがステージ3〜7に到達した到達量(4.7μm以下の硫酸サルブタモール微粒子の量に相当)のパーセントで表した。 Pulmonary delivery ratio is salbutamol sulphate in the suction after capsule expressed as a percentage of the amount reaching reaching the stage 3-7 (corresponding to the amount of 4.7μm following salbutamol sulphate particles). 結果を図1に示す。 The results are shown in Figure 1.

【0030】試験例2 例5で得られた4種の吸入用粉末製剤を3号カプセルに20mgずつ充填したものは、ドライパウダー吸入器(MIAT社製の単回投与式吸入器)から何れも良好に排出された。 [0030] What has been filled by 20mg No. 3 capsule 4 kinds of inhalable powder formulations obtained in Test Example 2 Example 5, both from a dry powder inhaler (MIAT manufactured by single dose inhalers) It was successfully discharged. 更に、これらのカプセル製剤をツインインピンジャー(COPLEY社)で60.0L/分で4秒間吸引後、各ステージに到達した化合物Aの到達量を測定することにより、肺到達率を調べた。 Furthermore, after 4 seconds sucking these capsule formulation twin impinger (Copley Co.) in 60.0 L / min, by measuring the arrival of the compound A having reached the respective stage, was examined lung delivery ratio. その結果を表1 Table 1 and the results
に肺到達率で示した。 It is shown in the lung reaching rate. 尚、肺到達率は、吸引後カプセル中の化合物Aがステージ2に到達した到達量(6.4μ Incidentally, lung arrival rate is reached the amount of Compound A in the suction after the capsule has reached the stage 2 (6.4μ
m以下の化合物Aの微粒子の量に相当)のパーセントで表した。 It expressed as a percentage of the equivalent) to the amount of the fine particles of the m following compounds A.

【0031】 [0031]

【表1】 [Table 1]

【0032】 [0032]

【発明の効果】本発明の方法によれば、高い肺到達率を有し、ドライパウダー吸入器を用いて吸入する場合に吸入器から良好な排出性を有する吸入用粉末製剤を簡便に製造することができる。 According to the method of the present invention have a high lung delivery ratio, conveniently prepared inhalable powder formulations with good dischargeability from the inhaler when inhaled using a dry powder inhaler be able to.

【図面の簡単な説明】 BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

【図1】 本発明の方法(例1)で製造した吸入用粉末製剤の肺到達率を示した図である。 1 is a diagram showing a lung arrival rate of inhalable powder formulations prepared by the method (Example 1) of the present invention.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. 7識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 37/08 A61P 37/08 ────────────────────────────────────────────────── ─── of the front page continued (51) Int.Cl. 7 identification mark FI theme Court Bu (reference) A61P 37/08 A61P 37/08

Claims (14)

    【特許請求の範囲】 [The claims]
  1. 【請求項1】 ドライパウダー吸入器に用いられる吸入用粉末製剤の製造方法であって、(a)薬物(トロンボキサン拮抗作用を有するアズレン誘導体を除く)と補助物質とを混合した後、微粒子状に混合粉砕して微粒子混合物を得る工程、及び(b)上記微粒子混合物と担体粒子とを混合する工程を含む方法。 1. A method for producing inhalable powder formulations for use in dry powder inhalers, (a) a drug after mixing the (thromboxane excluding hexane azulene derivative having antagonism) and auxiliary substances, particulate how mixed and pulverized to include obtaining a particulate mixture, and (b) a step of mixing the particulate mixture and the carrier particles.
  2. 【請求項2】 混合粉砕を高速気流中で行う請求項1に記載の方法。 2. A method according to claim 1 for mixing and grinding in a high speed air stream.
  3. 【請求項3】 微粒子混合物の凝集体を破壊しつつ担体粒子と混合する請求項1又は2に記載の方法。 3. The process as claimed in claim 1 or 2 is mixed with the carrier particles while destroying aggregates of particulate mixture.
  4. 【請求項4】 該補助物質が糖類、糖アルコール類、及びアミノ酸類からなる群から選ばれる1又は2以上の物質である請求項1ないし3のいずれか1項に記載の方法。 Wherein the auxiliary substance is a saccharide, sugar alcohols, and methods according to any one of claims 1 to 3 is one or more substances selected from the group consisting of amino acids.
  5. 【請求項5】 該補助物質が乳糖である請求項4に記載の方法。 5. The method of claim 4 wherein the auxiliary substance is lactose.
  6. 【請求項6】 該微粒子混合物の粒子径が1〜5μmである請求項1ないし5のいずれか1項に記載の方法。 6. The method according to to the particle diameter of the fine particle mixture claims 1 a 1~5μm any one of 5.
  7. 【請求項7】 該担体粒子が糖類及び糖アルコール類からなる群から選ばれる1又は2以上の物質を含む担体粒子であるである請求項1ないし6のいずれか1項に記載の方法。 7. The method according to any one of claims 1 to 6 carrier particles are located in a carrier particle comprising one or more materials selected from the group consisting of sugars and sugar alcohols.
  8. 【請求項8】 該担体粒子が乳糖を含む粒子である請求項7に記載の方法。 8. The method of claim 7 said carrier particles are particles comprising lactose.
  9. 【請求項9】 該担体粒子の粒子径が50〜125μm 9. particle diameter of the carrier particles is 50~125μm
    である請求項1ないし8のいずれか1項に記載の方法。 The method according to any one of claims 1 to 8 is.
  10. 【請求項10】 該微粒子混合物及び該担体粒子を重量比で1:19〜10:10の範囲で含む請求項1ないし9のいずれか1項に記載の方法。 10. In the particulate mixture and the weight ratio of carrier particles 1: 19-10: The method according to any one of claims 1 to 9 comprising in the range of 10.
  11. 【請求項11】 該微粒子混合物及び該担体粒子を重量比で3:17〜6:14の範囲で含む請求項10に記載の方法。 11. The fine particle mixture and 3 carrier particles in a weight ratio: 17:00 to 6:14 The method of claim 10 comprising in the range of.
  12. 【請求項12】 薬物が肺胞部位からの吸収により薬効を示す薬物である請求項1ないし11のいずれか1項に記載の方法。 12. The method according to any one of claims 1 to 11 drug is a drug showing efficacy by absorption from the lung 胞部 position.
  13. 【請求項13】 薬物が抗アレルギー剤、β 2刺激薬、 13. drug antiallergic agents, beta 2 stimulants,
    ステロイド化合物、又は抗コリン薬である請求項12に記載の方法。 The method of claim 12 steroid compounds, or anticholinergics.
  14. 【請求項14】 薬物がクロモリン、硫酸サルブタモール、又はプロピオン酸ベクロメタゾンである請求項13に記載の方法。 14. drug cromolyn The method of claim 13 which is salbutamol sulphate, or beclometasone dipropionate.
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