JP2001000143A - Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ除菌性飲食品 - Google Patents

Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ除菌性飲食品

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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 Helicobacter pylori除菌能の高いLacto
bacillus gasseri(FERMP-17399）に属する乳酸菌を有効
成分とするH. pyloriの除菌性及び／又は感染防御性飲
食品。 【効果】 該乳酸菌を用いて製造した酸乳等飲食品は、
H. pyloriの除菌性及び／又は感染防御性食品として長
期間摂取するのに適している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヘリコバクター・
ピロリ（Helicobacter pylori：以下、H.pyloriあるい
はピロリ菌ということもある）の除菌及び／又は感染防
御効果を有するラクトバチルス・ガッセリ（Lactobacil
lus gasseri：以下、L.gasseriということもある）、な
らびに、該乳酸菌を含有する飲食品に関する。
【０００２】
【従来の技術】１９８３年にWarrenら（Lancet, I. 127
3 (1983））によって胃内に棲息する細菌としてH.pylor
iが発見されて以来、H.pyloriと慢性胃炎、胃潰瘍およ
び十二指腸潰瘍との関係につき注目されるようになっ
た。最近では、スナネズミにH.pyloriを感染させると発
ガン物質の投与なしで胃腺ガンが発生する事実が認めら
れており（Watanabe et al., Gastroenterology, 115;
642(1988))、胃ガンの起因菌としてもH.pyloriとの関連
が指摘されている。
【０００３】一方、H.pylori陽性の消化性潰瘍患者に対
してH.pyloriの除菌を行うと消化性潰瘍の再発が抑制さ
れることが明らかになりつつあり、欧米では積極的なH.
pyloriの除菌療法が実施されている。H.pyloriの除菌法
としては、抗生物質（β−ラクタム剤系、アミノ−配糖
体系、マクロライド系、テトラサイクリン系等）と抗潰
瘍剤を併用する方法が一般的であり、例えば、抗生物質
２種（クラリスロマイシン−メトロニダゾールまたはア
モキシシリン）と胃酸の分泌を抑制するプロトンポンプ
阻害剤（ＰＰＩ）を投与する３剤併用法が臨床的に実施
されている。しかし、除菌治療を目的に抗生物質等の薬
剤を投与することの最大の問題点は、薬剤耐性を有する
H.pyloriの出現頻度の増加と高用量の薬剤を多剤併用す
ることによる下痢やアレルギー等の重篤な副作用の出現
である。
【０００４】そこで、抗生物質に代わる胃内H.pyloriの
除菌を目的に、ラクトフェリンを投与する方法（特開平
１０−１３０１６４）、H.pyloriのウレアーゼ、鞭毛を
抗原として鶏に免疫して得た特異抗原を用いる方法（特
開平１０−２８７５８５）、ならびに、乳酸菌を用いた
方法として、Lactobacillus brevisおよび／又はLactob
acillus salivarius（特開平９−２４１１７３）、Lact
obacillus acidophilus（特開平６−９８７８２）それ
ぞれの特定菌株の生菌を投与する方法につき検討がなさ
れている。しかしながら、満足すべきものは未だ報告さ
れていない。
【０００５】一方、乳酸菌は好ましい香味物質を産生す
るとともに乳酸やバクテリオシン等の抗菌性物質産生能
を有していることから、古来より発酵乳等を介して世界
各地で食されてきた極めて安全性の高い微生物である。
従って、乳酸菌の有する抗菌力を利用してH.pyloriの除
菌を行うことは、副作用を伴わずに手軽で有効な方法と
いえるのである。
【０００６】しかし、既存の発明、特にLactobacillus
brevisおよび／又はLactobacillussalivarius（特開平
９−２４１１７３）については、乳酸菌株の選定に際し
て、H.pyloriのターゲット部位である胃内環境（低ｐＨ
下での環境に耐性を有する）という特性が考慮されてい
ないのみならず、該乳酸菌株を使用した発酵乳等の食品
としての特性（乳酸菌株の生残性、香味、物性）につい
ても何ら考慮されていない。また、Lactobacillus acid
ophilusについては、臨床試験に用いた結果、有効性が
認められなかった旨報告されている（Bazzoli et al.,
Gastroenterology, 102, No.4, A38, (1992))。一方、
特開平６−９８７８２号公報に開示された菌株L.acidop
hilus La1の培養上清を臨床試験に用いた結果、H.pylor
iの除菌の可能性は示唆されたものの、その持続効果に
ついては明らかにされていない。（Michetti et al., G
astroenterology, 108, No.4, A166,(1995))。上記のよ
うに、既存の乳酸菌では、目的とするH.pylori除菌用組
成物を調製するには未だ改良の余地が多く残されている
のが現状である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、抗胃炎
や抗胃潰瘍等の面からも、ピロリ菌の除菌／感染防御シ
ステムの確立が希求されている当業界の現状に鑑み、安
全性、経口摂取等の面から再度乳酸菌に着目し、乳酸菌
を用いるピロリ菌の除菌／感染防御システムを新たに開
発することとした。
【０００８】すなわち、本発明が解決しようとする課題
は、ピロリ菌の除菌および感染防御を目的に、胃内での
生残性と定着性が高く、モデル動物試験において明らか
に抗H.pylori活性を有しており、発酵乳等の食品に利用
した際の特性（乳酸菌株の生残性、香味、物性）が高い
乳酸菌株を選定し、該乳酸菌株を用いた安価で日常的摂
取が可能な飲食品を新たに提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、上記した課題
を解決するためになされたものであって、本発明者ら
は、目的とする乳酸菌をスクリーニングするに際し、次
のような基準を新たに設定し、鋭意選定作業を行った。
すなわち、本発明者らは、ヒト腸内由来の数多くの乳酸
桿菌のうち、胃酸耐性が高い、低ｐＨ条件下での生
育が良好である、H.pyloriのヒト胃癌細胞ＭＫＮ４５
付着抑制能が高い、H.pyloriと混合培養した際にH.py
lori増殖阻害能が高い、H.pylori感染モデルマウスに
投与した際にH.pyloriの除菌能が高い、食品に適用し
た際に生残性が高く、香味、物性も優れている菌株の選
定につき鋭意研究を重ねた結果、これらの条件に合致す
る菌株としてLactobacillus gasseri OLL 2716株（本菌
株は、工業技術院生命工学工業技術研究所にFERM P-173
99として寄託された。）を見出した。本菌株の菌学的性
質は、以下のとおりである。
【００１０】Ａ．形態的性状 細胞形態：桿菌 運動性：なし 胞子の有無：なし グラム染色性：陽性
【００１１】 Ｂ．生理学的性状（陽性：＋、陰性：−、弱陽性：ｗ） カタラーゼ − ガス産生 − １５℃での生育 − グルコン酸資化性 − 乳酸旋光性 ＤＬ 好気性発育 ＋
【００１２】Ｃ．炭水化物発酵性（陽性：＋、陰性：
−、弱陽性：ｗ） アラビノース − キシロース − ラムノース − リボース − グルコース ＋ マンノース ＋ フルクトース ＋ ガラクトース ＋ シュクロース ＋ セロビオース ＋ ラクトース ＋ トレハロース ＋ メリビオース − ラフィノース − メリチトース − スターチ ｗ マンニトール − ソルビトール − デキストリン ｗ
【００１３】Ｄ．遺伝学的特性 ＤＮＡ中のグアニン（Ｇ）＋シトシン（Ｃ）含量は３
６．４％である。また、L.gasseri OLL 2716をTannock
らの方法（Microbial. Ecol. Health Dis., 8:79-84, 1
995; Appl. Environ. Microbiol., 62:4608-4613, (199
6)）に準じて、培養後に菌体をアガロースプラグに固定
し、溶解後、ゲノムＤＮＡを制限酵素（Apa I）で分解
して、パルスフィールドゲル電気泳動（CHEF-DR II BIO
-RAD）を行ったところ、図１のバンドパターンを示し
た。図中、ＡはL.gasseri OLL 2716株を示し、Ｂはサイ
ズマーカーを示す。
【００１４】Ｅ．胃酸耐性 胃酸耐性試験は以下の通りに実施した。すなわち、ろ過
滅菌したｐＨ２．０の人工胃液〔０．２％ＮａＣｌ、
０．３５％ペプシン（１：５０００）を精製水で溶解〕
９ｍｌにＭＲＳ Broth(DIFCO）で２回賦活培養（３７
℃、１８時間）し、生理食塩水で２回洗浄したL.gasser
i OLL 2716株の菌体懸濁液１ｍｌを添加し、好気的に３
７℃で２時間接触後、１ｍｌをｐＨ６．５のリン酸緩衝
液（６７ｍＭ）９ｍｌに添加し反応を停止させた。次
に、初発菌数および人工胃液に接触後の菌数をＭＲＳ a
garを用いて計測し、生残率を算出した。本法によりヒ
ト腸内由来の乳酸桿菌（１５０株）のなかで最も高い胃
酸耐性を示したL.gasseri OLL 2716株につき、他の菌株
の胃酸耐性とを比較したところ、L.gasseri OLL 2716株
の胃液耐性が最も高かった（表１）。
【００１５】 （表１）各種乳酸桿菌の人工胃液耐性 ──────────────────────────────────── 菌 株 ２時間処理後の生残率(％) ──────────────────────────────────── Lactobacillus gasseri OLL 2716 0.53 Lactobacillus acidophilus JCM 1132T 0.48 Lactobacillus rhamnosus GG(ATCC 53103) 0.018 Lactobacillus salivarius WB1004(FERM P-15360) 0.004 Lactobacillus brevis WB 1005(FERM P-15361) 0.18 ────────────────────────────────────
【００１６】Ｆ．低ｐＨ条件下での生育 ＭＲＳ Brothで２回賦活培養（３７℃、１８時間）した
L.gasseri OLL 2716株を変法ＭＲＳ Broth〔０．２％Ｎ
ａＣｌ、０．３５％ペプシン（１：５０００）をＭＲＳ
Brothで溶解後、ｐＨ４．０に調整〕に１０μｌ接種
し、好気的に３７℃で培養した。培養９時間後に増殖度
として培地の濁度（ＯＤ650）を測定した。その結果、
L.gasseri OLL 2716株は、低ｐＨ条件下において最も良
好な生育を示した（表２）。
【００１７】 （表２）低ｐＨ条件下での各種乳酸桿菌の生育 ──────────────────────────────────── 菌 株 ９時間培養後のＯＤ650 ──────────────────────────────────── Lactobacillus gasseri OLL 2716 0.255 Lactobacillus acidophilus JCM 1132T 0.030 Lactobacillus rhamnosus GG(ATCC 53103) 0.222 Lactobacillus salivarius JCM 1231 0.116 ────────────────────────────────────
【００１８】G.ヒト胃癌細胞(MKN45)に対する付着能 L.gasseri OLL 2716株ならびにL.acidophilus CNCM I-1
225のヒト胃癌細胞MKN45への付着能を、乳酸菌のヒト大
腸癌細胞への付着能を調べたGranatoらの方法（Appl. E
nviron. Microbiol., 65(3)、1071-1077, (1999)）に準
じて検討した。MKN45を、10%FCSを含むRPMI1640培地(RP
MI、日水製薬)10mlを用いて37℃で3日間培養した。培養
後、細胞を剥がし、RPMIで洗浄後、細胞濃度が5×104個
/mlになるようにRPMIに懸濁させ、96穴マイクロプレー
トに1穴あたり0.1ml分注した。さらに37℃で3日間培養
後、マイクロプレートに付着したMKN45を0.1Mリン酸緩
衝液(pH6)で洗浄し、MKN45の単層を調製した。この単層
にMRS broth(DIFCO)で培養後、109CFU/mlとなるように
0.1Mリン酸緩衝液(pH6)に懸濁したL.gasseri OLL 2716
株もしくはL.acidophilus CNCM I-1224懸濁液0.1mlを加
えて、37℃、30分間インキュベートした。MKN45の単層
を0.1Mリン酸緩衝液(pH6)で3回洗浄して、付着しなかっ
た乳酸菌を除去した後、グラム染色し、顕微鏡を用い
て、MKN45に付着した乳酸菌数をカウントした。その結
果、L.gasseri OLL 2716株のMKN45への付着菌数は、L.a
cidophilus CNCM I-1225より高いことを認めた。すなわ
ち、L.gasseriOLL2716株は、ヒト胃癌細胞に対して高い
付着能を有することが確認された（表3）。
【００１９】 （表3）Lactobacillus gasseri OLL2716株のヒト胃癌細胞に対する付着能 ─────────────────────────────────── 菌 株 MKN45細胞100個当りの付着菌数 (平均±標準偏差) ─────────────────────────────────── Lactobacillus gasseri OLL2716 560±55** Lactobacillus acidophilus CNCM I-1225 234±30 ─────────────────────────────────── **: p<0.01 (Student's t test、n=4)
【００２０】L.gasseri OLL 2716株は、ヒト胃内環境に
おいて胃酸耐性が高く、かつ低ｐＨ条件下での生育が良
好であり、該菌株の生菌を医薬品（抗胃炎剤、抗潰瘍
剤）又は食品（発酵乳、液状、ペースト状、乾燥品)と
してヒトに投与した際に、H.pyloriの除菌および宿主へ
の感染を防御することによって胃炎または胃・十二指腸
潰瘍の発症または再発を防止することが可能な菌株とし
て選択したものである。そこで、L.gasseri OLL 2716株
の抗H.pylori活性、ヨーグルトとしての製造特性(保存
性、風味、物性)、ならびにH.pylori感染モデルマウス
にL.gasseri OLL 2716株を投与した際のH.pyloriの除菌
効果を、例を挙げて詳細に説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。
【００２１】すなわち本発明は、Helicobacter pylori
（ピロリ菌）除菌能の高いLactobacillus gasseriに属
する乳酸菌、該乳酸菌含有物、その処理物の少なくとも
ひとつを含有してなること、を特徴とするピロリ菌の除
菌性及び／又は感染防御性食品に関するものである。
【００２２】乳酸菌含有物としては、乳酸菌懸濁液；乳
酸菌培養物（菌体、培養上清液、培地成分を含む）；乳
酸菌培養物から固形分を除去した乳酸菌培養液；乳酸菌
飲料、酸乳、ヨーグルト等乳酸菌発酵した飲食品からな
る乳酸菌発酵乳；等が挙げられる。
【００２３】処理物としては、乳酸菌、乳酸菌含有物、
発酵乳の濃縮物、ペースト化物、乾燥物（噴霧乾燥物、
凍結乾燥物、真空乾燥物、ドラム乾燥物等）、液状物、
希釈物等が挙げられる。また、乳酸菌としては、生菌
体、湿潤菌、乾燥菌等が適宜使用可能である。
【００２４】本発明に係る飲食品は、乳酸菌、含有物、
処理物の少なくともひとつを有効成分として含有してな
るものであって健康食品としても有用である。
【００２５】有効成分の飲食品への配合量は、任意でよ
いが、使用目的（予防、保健、又は治療）、に応じて適
宜定めればよく、通常、０．０００１〜１０％の範囲が
適当である。しかしながら、長期間に亘って保健上ない
し健康維持の目的で摂取する場合には、上記範囲よりも
少量であってもよいし、また本有効成分は、安全性につ
いて問題がないので、上記範囲よりも多量に使用しても
一向にさしつかえない。現にマウスを用いた１０日間の
急性毒性試験の結果、５０００ｍｇ／ｋｇ／日の経口投
与でも死亡例は認められなかった。
【００２６】飲食品には、本有効成分をそのまま、使用
したり、他の食品ないし食品成分と併用したりして適宜
常法にしたがって使用できる。本有効成分を用いる本発
明に係る組成物は、固体状（粉末、顆粒状その他）、ペ
ースト状、液状ないし懸濁状のいずれでもよいが、甘味
料、酸味料、ビタミン剤その他ドリンク剤製造に常用さ
れる各種成分を用いて、健康ドリンクに製品化すると好
適である。
【００２７】本発明において、例えば、L.gasseri OLL
2716株の生菌をヨーグルト（プレーンヨーグルト、フル
ーツヨーグルト、デザートヨーグルト、ドリンクヨーグ
ルト、フローズンヨーグルト）を中心とした発酵乳、乳
酸菌飲料、粉末食品、顆粒状食品、ペースト状食品等と
して摂取することが可能である。特に、L.gasseri OLL
2716株は、後述するように発酵乳を調製した際の製造特
性（保存性、風味、物性）に優れており、発酵乳の形態
で投与する方法が最も望ましい。発酵乳を調製する際の
スターターは、L.gasseri OLL 2716株とともに、Lactob
acillus属、Streptococcus属、Leuconostoc属、Pedioco
ccus属等の乳酸菌やBifidobacterium longum、B.brev
e、B.infantis、B.bifidum等のビフィズス菌や酵母等を
用いる方法が有効である。また、発酵乳調製用のL.gass
eri OLL 2716株は、ストックカルチャーからマザースタ
ーター、次にバルクスターターをそれぞれ順次に調製す
る方法とマザースターターの調製工程を経ずに直接バル
クスターター用もしくは製品製造用に接種する高菌数の
濃縮スターター（凍結品又は凍結乾燥品）の利用が可能
である。
【００２８】
【試験例１】L.gasseri OLL 2716株によるH.pylori NCT
C 11637株のヒト胃癌細胞（ＭＫＮ４５）付着抑制を、K
abirらの方法（Gut, 41(1); 49-55,(1997)）に準じて実
施した。
【００２９】はじめに、H. pylori CNTC11637株の蛍光
標識菌液を調製するために、微好気条件下で、５％ＦＣ
Ｓ（Fetal Calf Serum）を含むBrucella broth (DIFCO)
を用い、２回賦活培養（３７℃、７２時間）したH. pyl
ori NCTC 11637株をＰＢＳで洗浄後、細胞蛍光標識キッ
トＰＫＨ−２（大日本製薬）のDiluent AにＯＤ650が
２．０となるように懸濁した。微好気培養は、Helicoba
cter培養用ガス発生袋アネロパック・ヘリコ（三菱ガス
化学）を用いて実施した。この懸濁液１ｍｌに蛍光標識
色素ＰＫＨ−２を５０μｌ添加し、室温で１５分間反応
させた後、遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０ｍｉｎ）に
よって菌体を回収し、ハンクス平衡塩溶液（ＨＧＳ）で
洗浄後、ＨＧＳ １ｍｌに懸濁し、蛍光標識菌液とし
た。次に、ＭＫＮ４５の細胞浮遊液（１×１０6ｃｅｌ
ｌｓ／ｍｌ）０．８ｍｌにH. pylori NCTC11637株の蛍
光標識菌液（ＯＤ650＝２．０）０．１ｍｌおよびL.gas
seri OLL2716株の菌液（ＯＤ650＝４．０）０．１ｍｌ
を同時に添加し、３７℃で好気的に１時間振とうした。
ブランクにはＭＫＮ４５の細胞浮遊液を単独で（ＭＫＮ
４５細胞浮遊液０．８ｍｌ＋ＨＧＳ０．２ｍｌ）、陰性
対照にはL.gasseri OLL 2716株の菌液の代わりにＨＧＳ
を添加したものを用いた。振とう後、１５％sucroseを
含むDulbeccoのＰＢＳ（組織培養の技術（第６刷）、朝
倉書店、ｐｐ２０（１９９１））を９ｍｌ添加し、遠心
分離（１０００ｒｐｍ、１０ｍｉｎ）によって細胞を回
収し、ＨＧＳで遠心洗浄（１０００ｒｐｍ、１０ｍｉ
ｎ）後、再度ＨＧＳ １ｍｌに懸濁し、９６穴の蛍光測
定用マイクロプレートのウェルに懸濁液を２５０μｌ添
加し、蛍光プレートリーダーで蛍光強度（励起波長：４
９０ｎｍ、測定波長：５３０ｎｍ）を測定した。
【００３０】その結果、H. pylori NCTC 11637株単独で
の胃癌細胞への付着率を１００％としたとき、L.gasser
i OLL 2716株を添加した系でのH. pylori NCTC 11637株
の付着率は、９２．８％となり、本菌株がH. pyloriの
胃癌細胞への付着抑制効果を有することが確認された。
【００３１】
【試験例２】L.gasseri OLL 2716株によるH. pylori NC
TC 11637株の増殖抑制試験として、５％ＦＣＳを含むBr
ucella broth(DIFCO）２００ｍｌに２回賦活培養したH.
pylori NCTC 11637株およびL. gasseri OLL 2716株を
それぞれ１０6 colony forming units（ＣＦＵ）／ｍｌ
および１０5ＣＦＵ／ｍｌとなるように接種し、３７
℃、微好気条件下で培養した。培養開始０、２４、４８
時間後のH. pylori NCTC 11637株およびL.gasseri OLL
2716株の生菌数を計測した。H. pylori NCTC 11637株お
よびL.gasseri OLL 2716株の検出にはそれぞれ変法Skir
row培地（Horse Blood（７％）、BHI agar（５２ｇ）、
Trimethoprim（５ｍｇ／ｌ）、Polymyxin B（２５００
Ｕ／ｍｌ）、Vancomycin（１０ｍｇ／ｌ）、Bacitracin
（５ｍｇ／ｌ）、精製水（１０００ｍｌ）（３７℃、７
日間、微好気培養）およびMRS agar（３７℃、４８時
間、嫌気培養）を用いた。
【００３２】その結果、H. pylori NCTC 11637株の単独
では培養４８時間後に生菌数が約５倍に増殖したのに対
し、L. gasseri OLL 2716株が共存すると、H. pylori N
CTC11637株の菌数が１０分の１程度に減少し、L. gasse
ri OLL 2716株はH. pyloriNCTC 11637株の増殖抑制能を
有することが確認された（表４）。
【００３３】 （表４）Lactobacillus gasseri OLL 2716株によるHelicobacter pylori NCTC 11637株の増殖抑制効果 ─────────────────────────────────── 菌 株 0h 24h 48h ─────────────────────────────────── Helicobacter pylori NCTC 11637 1.5×106 3.3×108 7.9×108 Helicobacter pylori 増殖率(％） 100 220.0 526.7 ─────────────────────────────────── Lactobacillus gasseri OLL 2716 2.2×105 7.4×107 4.5×107 Helicobacter pylori NCTC 11637 1.9×106 1.2×106 1.8×105 Helicobacter pylori 増殖率(％） 100 63.2 9.5 ───────────────────────────────────
【００３４】
【試験例３】H. pyloriは尿素を分解してアンモニア産
生能を有することから強い酸性条件下でも生残し得るこ
とが明らかとなっている。そこで、尿素存在下でのL. g
asseri OLL 2716株によるH. pylori NCTC 11637株の増
殖抑制能を調べるため、低ｐＨ条件下での本菌株ならび
にLactobacillus acidophilus CNCM I-1225のH. pylori
NCTC 11637株に対する増殖抑制効果について検討し
た。５％ＦＣＳおよび５ｍＭ尿素を含むBrucella broth
(ｐＨ４．０）２００ｍｌに２回賦活培養したH.pylori
NCTC 11637株およびL. gasseri OLL 2716株もしくはL.
acidophilus CNCM I-1225株をそれぞれ１０5ＣＦＵ／
ｍｌおよび１０7ＣＦＵ／ｍｌとなるように接種し、３
７℃、微好気条件下で培養した。培養開始０、６、１２
時間後のH.pylori NCTC 11637株、L. gasseri OLL 2716
株、L. acidophilus CNCM I-1225株それぞれの生菌数を
測定した。
【００３５】その結果、培養６時間と培養１２時間後に
おいて、尿素存在下でのL. gasseriOLL 2716のH. pylor
i NCTC 11637に対する増殖抑制能は、L. acidophilus C
NCMI-1225株よりも高いことを認めた。すなわち、L. ga
sseri OLL 2716株は、尿素存在下においてもH. pylori
に対して高い増殖抑制能を有することが確認された（表
５）。
【００３６】 （表５）尿素存在下でのLactobacillus gasseri OLL 2716によるHelicobacter pyloriの増殖抑制効果 ─────────────────────────────────── 菌 株 0h 6h 12h ─────────────────────────────────── Helicobacter pylori NCTC 11637 2.0×105 2.0×105 1.8×105 Helicobacter pylori 増殖率(％） 100 100 90.0 ─────────────────────────────────── Lactobacillus gasseri OLL 2716 1.5×107 4.0×107 1.2×108 Helicobacter pylori NCTC 11637 2.0×105 1.5×105 3.0×104 Helicobacter pylori 増殖率(％） 100 75.0 15.0 ─────────────────────────────────── Lactobacillus acidophilus 1.6×107 2.5×107 8.9×107 CNCM I-1225 Helicobacter pylori NCTC 11637 2.0×105 1.9×105 1.0×105 Helicobacter pylori 増殖率(％） 100 95.0 50.0 ───────────────────────────────────
【００３７】
【実施例１】L. gasseri OLL 2716株を用いてプレーン
ヨーグルトの調製を行った。すなわち、L. gasseri OLL
2716株、L. bulgaricus JCM 1002T、S. thermophilus
ATCC19258をそれぞれ１０％脱脂粉乳培地に１％宛て接
種し、３７℃で１５時間培養してバルクスターターを調
製した。９５℃で５分間加熱処理したヨーグルトミック
ス（ＳＮＦ:9.5％、ＦＡＴ:3.0％）に、L. bulgaricus
JCM 1002T及びS. thermophilus ATCC 19258のスタータ
ーを各１％、L. gasseri OLL 2716株のスターターを５
％接種して、４３℃で４時間発酵させた。発酵・冷却直
後のL. gasseri OLL 2716、L. bulgaricus JCM 1002T、
S. thermophilus ATCC 19258それぞれの生菌数は９．０
×１０7ＣＦＵ／ｍｌ、６．４×１０７ＣＦＵ／ｍｌ、
１１．０×１０８ＣＦＵ／ｍｌであり、風味、物性は何
れも良好であった。また、このヨーグルトを１０℃で２
週間保存した際のL. gasseri OLL 2716、L. bulgaricus
JCM1002T、S. thermophilus ATCC 19258それぞれの生
菌数は、３．７×１０7ＣＦＵ／ｍｌ、２．７×１０７
ＣＦＵ／ｍｌ、１０．８×１０８ＣＦＵ／ｍｌであり、
L. gasseri OLL 2716株の生菌数の低下は僅かであっ
た。保存品の風味、物性も良好であった。
【００３８】
【比較例１】L. salivarius ＷＢ 1004（FERM P−1536
0）株を用いてプレーンヨーグルトの調製を行った。 す
なわち、L. gasseri OLL 2716株の代わりに、L. saliva
riusＷＢ 1004（FERM P−15360）株を用いた以外は上記
実施例１と同様の操作を行った。発酵・冷却直後のL. s
alivarius ＷＢ 1004、L. bulgaricus JCM 1002T、S.th
ermophilus ATCC 19258それぞれの生菌数は、５．３×
１０7ＣＦＵ／ｍｌ、６．０×１０７ＣＦＵ／ｍｌ、１
２．５×１０８ＣＦＵ／ｍｌであり、風味、物性はいず
れも良好であった。また、このヨーグルトを１０℃で２
週間保存した際のL. salivarius ＷＢ 1004、L. bulgar
icus JCM 1002T、S. thermophilus ATCC19258それぞれ
の生菌数は、０．１×１０7ＣＦＵ／ｍｌ、４．５×１
０７ＣＦＵ／ｍｌ、８．８×１０８ＣＦＵ／ｍｌであり
L. salivarius ＷＢ 1004（FERMP−15360）株の生菌数
は約１／５０に低下した。保存品の風味は、酸味がやや
強かった。
【００３９】 実施例１、比較例１をまとめると下表のようになる。 ─────────────────────────────────── 保存 生菌数（×１０7CFU／ｍｌ） 酸度 ｐＨ 風味 OLL 2716 ＷＢ 1004 （％） ─────────────────────────────────── 実施例１ 保存前 9.0 0.90 4.42 良好 ２週間 3.7 1.11 4.07 良 比較例１ 保存前 5.3 0.87 4.40 良好 ２週間 0.1 1.20 3.99 酸味が強い ───────────────────────────────────
【００４０】
【試験例４】L. gasseri OLL 2716株、Ｌ.salivarius
ＷＢ 1004（FERM Ｐ-15360）の生菌投与によるH. pylor
iの除菌効果をin vivo系で調べる目的で、無菌マウス
（ＢＡＬＢ／ｃ）１個体当たりH. pylori NCTC 11637株
を１×１０9ＣＦＵ感染させて４週間経過したH. pylori
感染モデルマウスに、L. gasseri OLL 2716株、Ｌ.sali
varius ＷＢ 1004（FERM Ｐ-15360）株それぞれを１×
１０9ＣＦＵ／１個体を１週目に３回、２週目から７週
目までは各週に１回それぞれ投与した。L. gasseri OLL
2716株又はＬ.salivarius ＷＢ 1004（FERM Ｐ-1536
0）株の生菌投与８週間後に、マウス胃内のH. pylori
数、L. gasseri OLL 2716株数又はＬ.salivarius ＷＢ
1004（FERM Ｐ-15360）株数をそれぞれ変法Skirrow培
地、ＭＲＳagarで計測するとともに、酵素免疫測定法
（ＥＬＩＳＡ）にて血清中の抗H. pylori抗体価(４９２
ｎｍにおける吸光度)を調べた。
【００４１】その結果、対照マウス（H. pyloriのみを
投与）の胃内H. pylori数が８週間後に１０5ＣＦＵ／ｇ
以上検出されたのに対し、L. gasseri OLL 2716株、Ｌ.
salivarius ＷＢ 1004（FERM Ｐ-15360）株それぞれを
生菌投与したマウスは、H. pylori数は検出限界値以下
（１０3ＣＦＵ／ｇ以下）に減少した。しかし、L. gass
eri OLL 2716株投与マウスの抗H. pylori抗体価は対照
マウスに比較して１／５以下に低下し、Ｌ.salivarius
ＷＢ 1004（FERM Ｐ-15360）株の抗H. pylori抗体価に
比較しても１／４以下であった。（表６）。従って、L.
gasseri OLL 2716株によるH. pyloriの除菌効果は、
Ｌ.salivarius ＷＢ 1004（FERM Ｐ-15360）株に比較し
て高いことを認めた。一方、L. gasseri OLL 2716株の
投与８週目のマウスの胃内から投与したL. gasseri OLL
2716が１０6／ｇ以上検出されたことから、本菌株は胃
内定着能を有することを確めた。
【００４２】 （表６）乳酸桿菌の胃内定着数とHelicobacter pylori NCTC 11637の除菌効果 ──────────────────────────────────── マウス 胃内容物中の菌数(Log CFU/g) 抗H. pyl ori抗体価 Ｌ.salivarius L. gasseri H. pylori A492 ──────────────────────────────────── 対照(N=5、 検出せず 検出せず 5.2±0.04 0.488±0.284┐ 乳酸菌無投与） │* Lactobacillus 検出せず 6.1±1.0 ＜3.0 0.086±0.082┘ gasseri OLL 2716 投与(N=6) Lactobacillus 6.1±0.8 検出せず ＜3.0 0.346±0.276 salivarius ＷＢ 1004（FERM Ｐ-15360） 投与(N=5) ──────────────────────────────────── *：P＜0.05（Scheffe test)
【００４３】
【参考例１】L. gasseri OLL 2716株をＭＲＳ液体培地
（Difco社製）５Ｌに接種後、３７℃、１８時間静置培
養を行った。培養終了後、７，０００ｒｐｍ、１５分間
遠心分離を行い、培養液の１／５０量の濃縮菌体を得
た。次いで、この濃縮菌体を脱脂粉乳１０％（重量）、
グルタミン酸ソーダ１％（重量）を含む分散媒と同量混
合し、ｐＨ７に調整後、凍結乾燥を行った。得られた凍
結乾燥物を６０メッシュのフルイで粉体化し、凍結乾燥
菌末を得た。
【００４４】
【参考例２】第１３改正日本薬局方解説書製剤総則「散
剤」の規定に準拠し、上記実施例で得られたL. gasseri
OLL 2716株の凍結乾燥菌末１ｇにラクトース（日局）
４００ｇ、バレイショデンプン（日局）６００ｇを加え
て均一に混合し、散剤を製造した。
【００４５】
【実施例２】脱脂乳を８０〜８５℃で２０〜３０分間殺
菌した後、ホモゲナイズし、冷却した。これにスタータ
ーとして本菌株（ＦＥＲＭ Ｐ−１７３９９）の純培養
物を２〜５％加え、３７〜４０℃で１６時間発酵させ、
乳酸含量２％の酸乳（脱脂乳培地における培養物）を得
た。ついで、生じたカードを砕きながら、５℃に冷却
し、これを酸乳とした。別に、しょ糖 １５％のほかに
適量の酸味料、香料、色素を含有する糖液を調合し、ホ
モジナイズし、７０〜８０℃で２０〜３０分間殺菌した
後、５℃に冷却し、糖液とした。このようにして得た酸
乳３５に対して糖液６５の割合で混合して酸乳飲料を得
た。
【００４６】
【実施例３】ビタミンＣ４０ｇまたはビタミンＣとクエ
ン酸の等量混合物４０ｇ、グラニュー糖１００ｇ、コー
ンスターチと乳糖の等量混合物６０ｇに、上記実施例１
で得た本菌株の脱脂乳培地における培養物の凍結乾燥物
を４０ｇ加えて十分に混合した。混合物を袋に詰め、１
袋１．５ｇのステック状栄養健康食品を１５０袋製造し
た。
【００４７】
【参考例３】次の配合により抗潰瘍剤を製造した。
（１）本菌株の脱脂粉乳培地における培養物の凍結乾燥
物５０ｇ、（２）ラクトース９０ｇ、（３）コーンスタ
ーチ２９ｇ、（４）ステアリン酸マグネシウム１ｇ。先
ず、（１）、（２）、（３）（但し１７ｇ）を混合し、
（３）（但し７ｇ）から調製したペーストとともに顆粒
化した。得られた顆粒に（３）（但し５ｇ）と（４）を
加えてよく混合し、この混合物を圧縮錠剤機により圧縮
して、１錠あたり有効成分を４０ｍｇ含有する錠剤１０
０個を製造した。
【００４８】
【発明の効果】本発明によれば、ピロリ菌の除菌及び／
又は感染防御が副作用を伴うことなく効率的に実施でき
る。本発明に係る組成物は、安全性には全く問題はな
く、乳製品その他各種飲食品の形態に自由に調製するこ
とができるので、健常者はもとより、乳幼児、老齢者、
病弱者、病後の人等も長期間に亘って摂取することがで
き、胃炎や胃潰瘍等に特にすぐれた予防及び／又は治療
効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【図１】Lactobacillus gasseri OLL 2716ゲノムのＤＮ
ＡのApa I分解パターン（パルスフィールト電気泳動）
を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１１年１０月２１日（１９９９．１０．
２１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３３】 （表４）Lactobacillus gasseri OLL 2716株によるHelicobacter pylori NCTC 11637株の増殖抑制効果 ─────────────────────────────────── 菌 株 0h 24h 48h ─────────────────────────────────── Helicobacter pylori NCTC 11637 1.5×106 3.3×106 7.9×106 Helicobacter pylori 増殖率(％） 100 220.0 526.7 ─────────────────────────────────── Lactobacillus gasseri OLL 2716 2.2×105 7.4×107 4.5×107 Helicobacter pylori NCTC 11637 1.9×106 1.2×106 1.8×105 Helicobacter pylori 増殖率(％） 100 63.2 9.5 ─────────────────────────────────── ─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１２年１月２６日（２０００．１．２
６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、上記した課題
を解決するためになされたものであって、本発明者ら
は、目的とする乳酸菌をスクリーニングするに際し、次
のような基準を新たに設定し、鋭意選定作業を行った。
すなわち、本発明者らは、ヒト腸内由来の数多くの乳酸
桿菌のうち、胃酸耐性が高い、低ｐＨ条件下での生
育が良好である、H.pyloriのヒト胃癌細胞ＭＫＮ４５
付着抑制能が高い、H.pyloriと混合培養した際にH.py
lori増殖阻害能が高い、H.pylori感染モデルマウスに
投与した際にH.pyloriの除菌能が高い、食品に適用し
た際に生残性が高く、香味、物性も優れている菌株の選
定につき鋭意研究を重ねた結果、これらの条件に合致す
る菌株としてLactobacillus gasseri OLL 2716株（本菌
株は、工業技術院生命工学工業技術研究所にFERM BP-69
99として寄託されている。）を見出した。本菌株の菌学
【書類名】 受託番号変更届
【提出日】 平成１２年１月２６日（２００
０．１．２６）
【旧寄託機関の名称】通商産業省工業技術院 生命工学工業技術研究所
【旧受託番号】 ＦＥＲＭ Ｐ−１７３９９
【新寄託機関の名称】通商産業省工業技術院 生命工学工業技術研究所
【新受託番号】 ＦＥＲＭ ＢＰ−６９９９
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１ Ａ６１Ｋ 35/74 Ａ 35/74 Ｃ１２Ｎ 1/20 Ａ Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｅ Ａ２３Ｌ 2/00 Ｆ //(Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:225） (72)発明者 金子 勉 東京都東村山市栄町１−21−３ 明治乳業 株式会社中央研究所内 (72)発明者 平田 晴久 神奈川県足柄上郡大井町金手378番地 わ かもと製薬株式会社相模研究所内 (72)発明者 古賀 泰裕 神奈川県伊勢原市望星台 東海大学医学部 内 Ｆターム(参考） 4B001 AC31 BC14 EC05 EC99 4B017 LC03 LE05 LK18 LK25 LP05 4B018 LB07 LE03 LE04 LE05 MD71 MD86 ME08 ME09 MF13 4B065 AA01X AA30X AC05 AC20 BB24 CA42 CA44 4C087 AA01 BC56 CA09 CA10 MA01 MA16 MA23 MA28 MA43 MA44 MA52 NA14 ZA68 ZB35 ZC21

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Helicobacter pylori除菌能の高いLacto
    bacillus gasseriに属する乳酸菌、該乳酸菌含有物、そ
    の処理物の少なくともひとつを含有してなること、を特
    徴とするHelicobacter pyloriの除菌性及び／又は感染
    防御性飲食品。
  2. 【請求項２】 Helicobacter pylori除菌能が高く、低
    ｐＨ環境に耐性を有し、経口投与組成物とした際に生残
    性が高いLactobacillus gasseriに属する乳酸菌、該乳
    酸菌含有物、その処理物の少なくともひとつを含有して
    なること、を特徴とするHelicobacter pyloriの除菌性
    及び／又は感染防御性飲食品。
  3. 【請求項３】 乳酸菌がLactobacillus gasseri OLL 27
    16であること、を特徴とする請求項１又は２に記載の飲
    食品。
  4. 【請求項４】 乳酸菌含有物が、乳酸菌懸濁液、乳酸菌
    培養物、乳酸菌培養液、乳酸菌発酵乳から選ばれる少な
    くともひとつであること、を特徴とする請求項１〜３の
    いずれか１項に記載の飲食品。
  5. 【請求項５】 処理物が、濃縮物、ペースト化物、乾燥
    物（噴霧乾燥物、凍結乾燥物、真空乾燥物、ドラム乾燥
    物から選ばれる少なくともひとつ）、液状物、希釈物か
    ら選ばれる少なくともひとつであること、を特徴とする
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の飲食品。
  6. 【請求項６】 飲食品が健康食品であること、を特徴と
    する請求項１〜５のいずれか１項に記載の飲食品。
  7. 【請求項７】 Lactobacillus gasseri OLL 2716（FERM
    P-17399）。
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