JP2000505080A

JP2000505080A - Method for producing ganciclovir derivative

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Publication number: JP2000505080A
Application number: JP9526511A
Authority: JP
Inventors: アルセーノ，ウンベルト・ビー; ハンフリーズ，エリック・アール; ウォン，ジム―ワー; ロバーツ，クリストファー・アール
Original assignee: エフ・ホフマン―ラロシュアーゲー
Priority date: 1996-01-26
Filing date: 1997-01-20
Publication date: 2000-04-25
Anticipated expiration: 2017-01-20
Also published as: JP4094666B2; AU1593197A; US6103901A; DE69717974D1; ES2187752T3; DE69717974T2; EP0885224A1; US5840890A; EP0885224B1; WO1997027197A1

Abstract

(57)【要約】２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−１，３−プロパンジオール（ガンシクロビル）のＬ−モノバリンエステル及びその製薬学的に許容し得る塩を製造するための方法及び新規な中間体類。本方法及びモノエステル中間体類は、Ｌ−バリン誘導体によるモノエステル化、それによりモノカルボキシラート−モノバリナートを塩基性又は酵素条件下に選択的に加水分解して高収率及び高純度でガンシクロビルのモノバリンエステルをを提供する。これらの生成物類は、改善された吸収性を有する抗菌剤類として有用である。 (57) [Summary] L-monovaline ester of 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-1,3-propanediol (ganciclovir) and its pharmaceutically acceptable Processes for producing salts and novel intermediates. The process and the monoester intermediates are used for the monoesterification with L-valine derivatives, whereby the monocarboxylate-monovalinate is selectively hydrolyzed under basic or enzymatic conditions to give ganciclovir in high yield and purity. A monovaline ester is provided. These products are useful as antimicrobial agents with improved absorption.

Description

【発明の詳細な説明】ガンシクロビル誘導体の製造方法発明の背景発明の分野本発明は、ガンシクロビルのプロドラッグ製剤及びその製薬学的に許容し得る塩の製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、２−（２−アミノ−１，６ −ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−１，３−プロパン− ジオールから誘導されたＬ−モノバリンエステル及びその製薬学的に許容し得る塩に関する。本発明は、上記の方法に有用な新規な中間体類及びそれらの中間体類を製造するための方法に関する。背景情報イギリス特許第１５２３８６５号明細書は、９−位に非環式鎖を有する抗ウイルス性のプリン誘導体を記載している。これらの誘導体類の中で、ＩＮＮ命名法でアシクロビルと呼ばれる２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ− プリン−９−イル）−メトキシ−エタノールは、単純ヘルペスのようなヘルペスウイルスに対して強い活性を有することが見出されている。米国特許第４，３５５，０３２号明細書は、ＩＮＮ命名法でガンシクロビルと呼ばれる化合物、９−［(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ)− メチル］−グアニン又は２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−１，３−プロパン−ジオール又は９−［(１，３ −ジヒドロキシ−２−プロポキシ）−メチル］−グアニン（ＤＨＰＧ）を開示している。ガンシクロビルは、ヘルペス科のウイルス、例えば単純ヘルペス及びサイトメガロウイルスに対し非常に有効である。ヨ−ロッパ特許出願公開第３７５３２９号明細書は、以下の式：（式中、Ｒ及びＲ¹は、水素原子及びアミノアシル残基から選ばれるが、但し、Ｒ及びＲ¹の少なくとも一つは、アミノ酸アシル残基を表わし、そしてＢは、下記式：（式中、Ｒ²は、Ｃ_1-6の直鎖、Ｃ_3-6の分岐鎖若しくはＣ_3-6の環状アルコキシ基、又はヒドロキシ若しくはアミノ基又は水素原子を表わす）の基を表す）を有するプロドラッグ化合物類及びそれらの生理学的に許容し得る塩を開示している。これらのプロドラッグ化合物は、経口経路により投与されるときに好都合な生物学的利用能を有し、体内で親化合物の高い濃度が得られると記載されている。ヨーロッパ特許出願公開第３７５３２９号明細書の実施例３（ｂ）は、白色泡状体としての、ガンシクロビルのビス（Ｌ−イソロイシナート）エステルの製造を開示している。実施例４（ｂ）は、白色固体としての、ガンシクロビルのビス（グリシナート）エステルの製造を開示している。実施例５（ｂ）は、固体としての、ガンシクロビルのビス（Ｌ−バリナート）エステルの製造を開示している。実施例６（ｂ）は、９０％のビスエステル及び１０％のモノエステルを含むシロップとしての、ガンシクロビルのビス（Ｌ−アラニナート）エステルの製造を開示している。ビス−エステルは、ガンシクロビルを、場合により保護されたアミノ酸又はその機能的同等物と反応させることにより製造される。その反応は、従来の方法で、例えばピリジン、ジメチルホルムアミドなどのような溶媒中、１，３− ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下で、場合により４−ジメチルアミノピリジンのような触媒能を有する塩基の存在下で行われる。記載されたビスエステルは、経口投与用薬剤の製造のための加工が困難な非結晶性物質である。イギリス特許出願第８８２９５７１号は、ヨーロッパ特許出願公開第３７５３２９号明細書及び米国特許第５，０４３，３３９号明細書の優先権特許出願であり、下記式：（式中、Ｒは、ヒドロキシ又はアミノ基又は水素原子を表わす）の化合物のアミノ酸エステル及びその生理学的に許容される塩を開示している。好ましいアミノ酸の例は、例えば、グリシン、アラニン、バリン及びイソロイシンのような６個までの炭素原子を含む脂肪族酸を含む。アミノ酸エステルは、モノエステル及びジエステルを含む。このジエステル類の製造法は、ヨーロッパ特許出願公開第３７５３２９号明細書中の製造法と同一である；しかしながら、この特許出願並びにヨーロッパ特許出願公開第３７５３２９号明細書及び米国特許第５，０４３，３３９号明細書は、モノエステル類の製造、又はそれらの有用性を示唆するいかなるデータも開示していない。 Leon Collaらの、J．Med．Chem．（1983）26，602-604は、アシクロビルのいくつかの水溶性エステル誘導体類及びそれらの塩類を、アシクロビルのプロドラッグ類として開示している。著者らは、アシクロビルが、水へのその限られた溶解性のために点眼薬又は筋肉注射剤として投与できないことを述べ、したがって、親化合物よりもさらに水溶性であるアシクロビル誘導体類を合成している。著者らは、グリシルエステルの塩酸塩、アラニルエステルの塩酸塩、β−アラニルエステルの塩酸塩、コハク酸エステルのナトリウム塩、及びアジド酢酸エステルを開示している。アラニルエステルは、アシクロビルを対応するＮ−カルボキシ−保護アミノ酸とピリジン中で、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下で反応させ、続いて接触還元により α−及びβ−アラニルエステルを塩酸塩として得る方法を含む、従来のエステル化法で製造された。 L.M．Beauchampらの、Antiviral Chemistry & Chemotherapy(1992),3(3)，157 -154は、抗ヘルペス剤アシクロビルの１８個のアミノ酸エステル及びアシクロビルのプロドラッグとしてのそれらの有用性を開示し、ラットでアシクロビルの尿中回収量を測定することにより評価した。１０個のプロドラッグ、例えばグリシル、Ｄ，Ｌ−アラニル、Ｌ−アラニル、Ｌ−２−アミノブチラート、Ｄ，Ｌ−バリル、Ｌ−バリル、Ｄ，Ｌ−イソロイシル、Ｌ−イソロイシル、Ｌ−メチオニル、及びＬ−プロリルエステルは、尿中にアシクロビル自体よりも多くの親薬剤を生成した。著者らによれば、アシクロビルのＬ−バリルエステルは、研究されたエステルの中で最も優れたプロドラッグであった。これらのエステル類は、Coll aらによって使用された方法と同様の方法で製造された。ヨーロッパ特許出願公開第３０８０６５号明細書は、他のエステル及びアシクロビルと比較した場合に、経口投与後に腸管からの吸収作用がかなり増加することを示す、アシクロビルのバリン及びイソロイシンエステル、好ましくはＬ型を開示している。アミノ酸エステルは、アシクロビルをＮ−カルボキシ−保護アミノ酸又は酸ハロゲン化物又はアミノ酸の酸無水物と、ピリジン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中で、場合により触媒性塩基の存在下で反応させることを含む、従来のエステル化法により製造される。ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９４／２９３１１号明細書は、アシクロビル又はガンシクロビルを含む、ヌクレオシド類似体のアミノ酸エステル類の製造方法を開示している。この方法は、エステル化し得るヒドロキシ基をその直鎖又は環式エーテル部分中に有するヌクレオシド類似体を、下記式：（式中、Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-4のアルキル若しくはアルケニル基又は他のアミノ酸側鎖を表してもよく、そしてＲ²は、水素又は基ＣＯＯＲ³(ここで、Ｒ³は、ベンジル、ｔ−ブチル、フルオレニルメエチル、又は場合によりハロ置換された直鎖又は分岐状のＣ_1-8のアルキル基である)を表わしてもよい)の２−オキサ−４−アザ−シクロアルカン−１，３−ジオンと反応させることを含む。好ましいＲ¹基は、それぞれ、アシクロビル又はガンシクロビルのグリシン、アラニン、バリン及びイソロイシンエステルを生じる、水素、メチル、イソプロピル及びイソブチルを含む。ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９４／２９３１１号明細書の実施例１〜３は、従来の方法によるバリン−置換２−オキサ−４−アザ−シクロアルカン−１，３−ジオン（Ｚ−バリン −Ｎ−カルボキシ無水物、Ｚ−バリン−ＮＣＡ）によるアシクロビルの縮合のみを開示している。そのＰＣＴ出願のアミノ酸エステル類は、アシクロビルエステル類及びガンシクロビルエステル類の両方を含むが、その出願は、ガンシクロビルエステル類、ましてガンシクロビルのモノ−エステル類の製造方法を開示していない。２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−１，３−プロパン−ジオールから誘導されたＬ−モノバリンエステル及びその製薬学的に許容し得る塩は、強い抗ウイルス剤であり、かつヨーロッパ特許出願公開第６９４５４７号明細書に記載されている。これらの化合物類は、改良された経口吸収性及び低毒性を有することが見出されている。この特許出願は、ここで記載した方法とは異なった、これらエステルのあるいくつかの製造方法をも開示している。本発明は、ガンシクロビルの環式オルトエステル、モノカルボンキシラート及びモノカルボキシラート−モノバリナートを中間体として製造する改良された方法に関する。次いで、モノカルボキシラート−モノバリナートは、良好な収率と純度で得られるモノバリンエステルへ選択的に加水分解することができる。発明の要約第一の特徴において、本発明は、式（Ｉ）：の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩の製造方法を提供するが、この化合物を、以下、２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｌ−バリナート又はモノ−Ｌ −バリンガンシクロビルと呼ぶ。この方法は、式(II)、Ｚ−Ｃ（ＯＲ）₃（ここで、Ｒは、低級アルキル、アリル又はアラルキルであり、そしてＺは、水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルである）のオルトエステルとガンシクロビルとの、式（III）：（式中、Ｐ¹は、水素又はアミノ保護基であり、Ｒは、低級アルキル、アリール又はアラルキルであり、そしてＺは、水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルである）で示される、ガンシクロビルの相当する環式オルトエステルを与えるエステル交換反応、引き続く式（IV）：（式中、Ｐ¹は、水素又はアミノ保護基であり、そしてＺは、水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルである）のガンシクロビルモノカルボキシラートの形成を含む。この生成物は、次いで、式（Ｖ）：（式中、Ｐ²は、アミノ保護基であり、そしてＡは、カルボキシ−活性化基である）で示されるＬ−バリン誘導体で、エステル化され、式（VI）：（式中、Ｐ¹は、水素又はアミノ保護基であり、Ｐ²は、アミノ保護基であり、そしてＺは、水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルである）で示されるガンシクロビルモノカルボキシラート−モノバリナートを得、引き続く選択的水素化によるアシル基（例えば、アルカノイル又はベンゾイル）の除去、次いで最終的にすべての保護基の除去は、式（Ｉ）の生成物を与える。場合により、この方法は、式（Ｉ）のプロドラッグの塩類の形成、式（Ｉ）のプロドラッグの酸付加塩の非−塩形態への転換、式（Ｉ）の化合物の光学分割、又は結晶形態の式（Ｉ）のプロドラッグの製造を含む。この方法の詳細は以下に記載されている。第二の特徴において、本発明は、新規な酵素的加水分解を提供し、それにおいて、式（VI）のモノカルボキシラート−モノバリナート中間体は、式（VII）：（式中、Ｐ¹は、水素又はアミノ保護基であり、そしてＰ²は、アミノ保護基である）で示されるモノバリナートへ、酵素的触媒を介して選択的に加水分解される。第三の特徴として、本発明は、モノ−Ｌ−バリンガンシクロビルの製造の中間体として有用な式(III)、（IV）及び（Ｖ）の化合物類並びにそれらの製薬学的に許容し得る塩類を提供する。第四の特徴として、本発明は、式(III)、（IV）及び（Ｖ）の中間体類を製造するための方法を提供する。本発明の詳細な記載定義別に断らない限り、本明細書及び請求項で用いられた以下の用語は、以下に与えられた意味を有する：「ＢＯＣ」は、ｔ−ブトキシカルボニルを意味する。「ＣＢＺ」は、カルボベンジルオキシ（ベンジルオキシカルボニル）を意味する。「ＦＭＯＣ」は、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）を意味する。「ＤＨＰＧ」は、９−［(１，３−ジヒドロオキシ−２−プロボキシ)−メチル］−グアニンを意味する。「アルキル」は、１〜指定された数の炭素原子を有する、直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を意味する。例えば、Ｃ_1-7アルキルは、少なくとも１〜７個の炭素原子を有し、例えばメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチルなどである。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「アリル」は、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₃、又は−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ₂のような不飽和有機基Ｃ₃Ｈ₅を意味する。「アシル」は、ヒドロキシル基の除去により有機酸から誘導される有機基を意味し、例えばＣＨ₃ＣＯ−又はアセチルは、ＣＨ₃ＣＯＯＨのアシル基である。そのようなアシル基の他の例は、プロピオニル、又はベンゾイルなどである。用語「アシル」は、有機基ＲＣＯ−（ここで、Ｒは、上に定義したアルキル基である）である用語「アルカノイル」を含む。「低級アルコキシ」、「(低級アルキル)−アミノ」、「ジ−（低級アルキル）−アミノ」、「(低級アルカノイル)−アミノ、及び類似の用語類は、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノなどを意味し、そこではそのアルキル基又はそれぞれのアルキル基は上記したように「低級アルキル」を意味する。「非プロトン性極性溶媒」は、ハロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロリド、クロロホルムなどのような水−不混和性であるか、又はテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ビス−（２−メトキシエチル）−エーテル(ジグライム)、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどのような水−混和性であってもよい有機溶媒に属するものとする。「アリール」は、１個の水素原子を除去することにより芳香族炭化水素から誘導される有機基を意味する。好適なアリール基は、１個の環（例えば、フェニル）又は２個の縮合環（例えば、ナフチル）を有する芳香族炭素環基類である。最も好適なものは、フェニル基Ｃ₆Ｈ₅−である。「アラルキル」は、水素原子が上記に定義したアリール基により置き換えられているアルキルから誘導される有機基、例えばベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルなどを意味する。「ベンジル」は、トルエンから誘導される基ＰｈＣＨ₂−である。「ベンゾイル」は、基Ｐｈ−ＣＯ−（ここで、Ｐｈ−は、フェニル基Ｃ₆Ｈ₅− である）に属する。「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。化合物の「誘導体」は、元の化合物から単純な化学操作によって得ることができる化合物を意味する。化合物の「活性化誘導体」は、所望の化学反応において該化合物を活性にする、元の化合物の反応性の形態を意味するが、ここで、元の化合物は、わずかに反応性であるか又は反応性ではない。活性化は、元の化合物の自由エネルギー含量よりも大きな自由エネルギー含量を有する誘導体、又は化学基を形成することにより達成され、そこでは他の試薬とより反応しやすい活性化形態になっている。本発明の文脈においては、カルボキシ基の活性化は特に重要であり、対応する活性化剤又はカルボキシ基を活性化させる基は、以下でさらに詳しく述べる。活性化されたＬ−バリン誘導体の例は、式（Ｖ）：（式中、Ｐ²は、アミノ−保護基であり、そしてＡは、カルボキシ−活性基、例えばハロ、低級アシルオキシ基、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド(ＥＤＡＣ)、イソブチラート基などから誘導されるカルボジイミド基である）の化合物である。該アミノ酸（特にＬ−バリン）をエステル化しやすくさせる、アミノ酸の活性化形態であるアミノ酸無水物は、本発明で特に重要なものである。アミノ酸無水物は、上記式（Ｖ）の化合物に含まれる。ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９４／２９３１１号明細書に記載されたＬ−バリンの環状アミノ酸無水物、例えば式（Ｖａ）：（式中、Ｐ²は、アミノ保護基である）の２−オキサ−４−アザ−５−イソプロピル−シクロアルカン−１，３−ジオンは、本発明に特に有用である。環状アミノ酸無水物の他の例は、以下にさらに詳しく記載された保護されたアミノ酸Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡｓ）である。「オルトエステル」は、式（II）の化合物、Ｚ−Ｃ（ＯＲ）₃（ここで、Ｒは、低級アルキル、アリル又はアラルキルであり、そしてＺは、水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルである）の化合物である。それらの化合物類は公知である。トリメチル及び／又はトリエチルオルトホーマート、オルトアセタート、オルトプロピオナート、オルトブチラート、オルトバレラートのような別の通常のオルトエステル類のいくつかは、例えばAldrich Chemical Company，Milwau kee，WIから商業的に入手することができる。「オルトホーマート」は、式(II)、Ｚ−Ｃ（ＯＲ）₃（ここで、Ｚは、水素であり、そしてＲは、炭素原子１〜６個のアルキル、アリル又はアラルキルである）の化合物である。これらの化合物類は、公知である。これらの化合物類の好都合な合成は、E.R．Alexander et al.，J．Amer．Chem．Soc．74，554(1952)に記載されている。「アルカン酸」は、式：Ｒ−ＣＯＯＨ（ここで、Ｒは、炭素原子１〜６個の低級アルキルである）の有機酸に属する。「アルカン酸エステル」は、上記のアルカン酸のエステル、例えばＲ−ＣＯＯＲを意味する。「アルカノイル」は、基Ｒ−ＣＯ−（ここで、Ｒは、低級アルキルである）に属する。「エステル交換」は、有機酸エステルの、同じ酸の他のエステルへの転換を意味する。このエステル交換は、エステルが、通常、酸又は塩基の存在下にアルコールと処理されるときに起こる。「保護基」は、（ａ）反応性基を、望ましくない化学反応に関与することから保護し；そして（ｂ）反応性基の保護がもはや必要なくなった後に容易に除去できる化学基を意味する。例えばベンジル基は、第１級ヒドロキシル官能基のための保護基である。「アミノ−保護基」は、さもなければ特定の化学反応により変性されるであろう反応性アミノ基を保護する保護基である。その定義は、アセチル基又は２〜４個の炭素原子を有する低級アルカノイル基、特にアセチル又はプロピオニル基、トリチル又は置換トリチル基、例えばモノメトキシトリチル基、４，４’−ジメトキシトリチル基のようなジメトキシトリチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、及びＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）すなわち「ＦＭＯＣ」基、アリルオキシカルボニル基又は（Ｃ₆−Ｃ₁₂）アリール低級アルキルカーボナート類（例えば、ベンジルクロロカーボナートから誘導されたＮ−ベンジルオキシカルボニル基）のようなハロカーボナート類から誘導されるか、あるいはビフェニルアルキルハロカーボナート、又は第３級アルキルハロカーボナート、例えば第３級ブチルハロカーボナート、特に第３級ブチルクロロ−カーボナート、又はジ（低級）アルキルジカーボナート類、特にジ（ｔ−ブチル）− ジカーボネートから誘導される他の保護基類、フタリル基及びトリフェニルメチルクロリドのようなトリフェニルメチルハライド類、及びトリフルオロ酢酸無水物を含む。「トリチル」は、トリフェニルメチル基（Ｐｈ）₃Ｃ−を意味する。「脱離基」は、化学反応において別の基により置換される置き換わりやすい基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、場合により置換されたベンジルオキシ基、イソプロピルオキシ基、メシルオキシ基、トシルオキシ基又はアシルオキシ基である。式（Ｉ）の化合物の製造に使用されるすべての活性化剤及び保護剤は、以下の条件を満たさなければならない；（１）それらの導入は、定量的に、かつＬ−バリン成分のラセミ化なしで進行しなければならない；（２）所望の反応の間、存在する保護基は、使用される反応条件に対して安定であるべきである；（３）該基は、エステル結合が安定でありかつエステルのＬ−バリン成分のラセミ化が起こらない条件で容易に除去されなければならない。本発明の方法は、式（Ｉ）のプロドラッグの光学分割をも含むことができる。これら化合物の立体化学及び光学分割に関する用語は、ヨーロッパ特許出願公開第６９４５４７号明細書に記載されている。「場合による」又は「場合により」は、記載された事柄(event)又は情況(circ umstance)が起こるか又は起こらないかもしれないこと及びその記述が該事柄(ev ent)又は情況(circumstance)が起こった例及び起こらなかった例を含むことを意味する。例えば「場合により置換されたフェニル」は、フェニルが置換されているか又は非置換であること及びその記述が非置換フェニル及びその中に置換基があるフェニルをも含むことを意味する；「場合により、次に遊離塩基を酸付加塩に転化する」は、該転化が、記載された本発明の範囲内にある方法のように行われるか又は行われないことを意味し、かつ本発明は、遊離塩基を酸付加塩に転化する方法及び遊離塩基を転化しない方法を含む。「製薬学的に許容し得る」は、一般に安全かつ非毒性である薬学組成物を製造するのに有用であることを意味し、かつ家畜への使用並びに人間への薬剤使用に許容できることを含む。「製薬学的に許容し得る塩」は、所望の薬理活性を有し、かつ生物学的にもそうでなくても有害でない塩を意味する。そのような塩は、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタン−プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチル−ビシクロ［２，２，２］オクト−２−エン− １−カルボン酸、グルコ−ヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ）酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル−酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシ−ナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成された酸付加塩を含む。好ましい製薬学的に許容し得る塩は、塩化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸又はメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸、ベンゼン−スルホン酸、ｐ−クロロベンゼン−スルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びショウノウスルホン酸で形成された塩である。「酵素的加水分解」は、エステル、例えばアセタート若しくはプロピオナートのようなアルカノアート、又はベンゾアートのようなアラルカノアートの、酵素の作用による加水分解を意味する。適切な酵素の選択は、化合物VIのＺの置換基の構造により、例えば、Ｚが低級アルキル、アリール又はアラルキルのためには、適切な酵素は、ＥC番号３．１．１．１.、３．１．１．３.及び３．１．１．６のクラスに見出される。Ｚが、ベンジルであるもののためには、適切な酵素は、ペニシリンアシラーゼ、ＥＣ番号３．５．１．１．である。更なる制限基準は、バリンエステル部分の非−加水分解のための選択性である。適切な酵素の調製品は、例えばSigma Chemical Co.，St.Louis,Mo；から入手しうるブタ肝臓エステラーゼ、Amano Internationalから粗生物の形態で入手しうるAmano AK、シュウドモナス種のリパーゼ；又はChiro-CLEC（商標）PCとして純粋な形態でAltusB iologics Inc.から入手しうる酵素ポリマーである。合成反応パラメーターそうでないと明記しない限りは、ここに記載した反応は、大気圧下で５℃〜１７０℃（好ましくは１０℃〜５０℃；最も好ましくは「室温」又は「雰囲気温度」、例えば２０℃〜３０℃）の温度範囲内で起こる。しかしながら、化学反応で使用される温度範囲は、これら温度範囲より上下の温度であろういくつかの反応が存在することは明らかである。更に、断らない限りは、反応時間及び条件は、おおよそのものであるが、例えば、ほぼ大気圧で、約５℃〜約１００℃（好ましくは約１０℃〜約５０℃；最も好ましくは約２０℃）の温度範囲内で、約１〜約１００時間（好ましくは約５〜６０時間）の間に起こる。例中で与えられたパラメーターは、おおよそではなく特定されている。上昇した圧力で起こる化学反応、例えば水素化／水素化分解のために、圧力は、psi及び／又はatm単位で与えられ、標準又は雰囲気圧の圧力を示す。ここで記載した化合物及び中間体の単離及び精製は、所望ならば、適切な分離及び精製方法、例えばろ過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、又はこれら方法の組み合わせにより達成できる。適切な分離及び単離方法の具体例は、下記の例を参照することで示される。しかしながら、他の同等な分離又は単離方法も、もちろん使用できる。目下の好ましい態様本発明の最も広い定義は、発明の要約中に、式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩の製造方法として示されているが、（Ｒ，Ｓ）混合物及びある特定の塩が好ましい。以下の酸は、式（Ｉ）の化合物と製薬学的に許容し得る塩を形成するために好ましい：塩化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ− トルエンスルホン酸及びショウノウスルホン酸である。最も好ましいものは、塩化水素酸、硫酸又はリン酸のような強無機酸である。最も好ましい化合物は、２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ− プリン−９−イル）−メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピルＬ−バリナートの塩化水素塩及び酢酸塩である。これら化合物類は、結晶性物質として製造でき、それゆえ安定した経口製剤に容易に製造できる。ここに記載したいかなる方法においても、式Ｉ、II、III、又はIV（ここで、Ｒ、Ｚ、Ｐ¹及びＰ²並びにＡは、最も広い定義と同義である）の引用は、目下の好ましい態様に適用できる方法と共に、発明の要約に述べられている。合成方法の詳細本発明の方法は、以下に示す反応シーケンス中に描かれている。（式中、Ｐ¹は、水素又はアミノ保護基であり、Ｐ²は、アミノ保護基であり、Ｒは、低級アルキル、アリル又はアラルキルであり、そしてＺは、水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルである）反応スキームの記述式（Ｉ）の化合物の製造のための方法は、以下の工程を含む：工程（ａ）：式(II)、すなわちＺ−Ｃ（ＯＲ）₃（ここで、Ｒは、低級アルキル、アリル、又はアラルキルであり、そしてＺは、水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルである）のオルトエステルの、ガンシクロビル（式(III)）の環式オルトエステルを与える２−(２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ −プリン−９−イル)−メトキシ−１，３−プロパンジオール（ガンシクロビル）とのエステル交換反応；工程（ｂ）：式（IV）のガンシクロビルモノカルボキシラートを与える式（II I）の環式オルトエステルの加水分解；工程（ｃ）：式（IV）のガンシクロビルモノカルボキシラートの、式（ｖ）又は（Ｖａ）のＬ−バリン誘導体での、式（VI）のガンシクロビルモノカルボキシラート−モノバリナートを与えるエステル化反応：工程（ｄ）：式（VI）の化合物の、塩基性条件下、又は酵素条件下での、式（ VII）のガンシクロビルモノバリナートを与える選択的水素化反応；及び工程（ｅ）：あらゆる保護基を除去し、式（Ｉ）の化合物を与える工程。工程（ａ）〜（ｅ）は、それぞれの工程として実施することができ、すなわち、それぞれの工程の反応生成物は単離され、精製され、必要により同定される。別の方法として、反応工程（ａ）及び（ｂ）又は工程（ａ）〜（ｃ）は、工程（ａ）又は工程（ａ）及び（ｂ）で得られる中間体を明確に単離することなく実施することができる。これらの「１反応器」（one-pot）反応は、キー中間体化合物をより早くかつより直接に得ることができる。繰り返しかつ時間をとる単離及び精製工程は避けられ、それにより方法の全体のコストを減ずることになる。式（IV）の化合物を調製するための１反応器反応工程（ａ）及び（ｂ）式（II）のオルトエステルは、２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ-１，３−プロパンジオール（ガンシクロビル）と、エステル交換されて、ガンシクロビルの環式オルトエステル(式(III) )を与え、それは、ガンシクロビルモノカルボキシラート（式IV）へ直接的に加水分解される。式（VI）の化合物を調製するための１反応器反応工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）式（II）のオルトエステルは、２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−１，３−プロパンジオール（ガンシクロビル）で、エステル交換されて、ガンシクロビルの環式オルトエステル(式(III) )を与え、それは、ガンシクロビルモノカルボキシラート（式IV）へ直接的に加水分解される。ガンシクロビルモノカルボキシラートは、次いで式（Ｖ）又は（Ｖａ）のＬ− バリン誘導体でエステル化され、式（VI）の化合物、ガンシクロビルのモノカルボキシラート−モノバリナートを形成する。上記の一連の反応工程（ａ）及び（ｂ）において、式（IV）のガンシクロビルモノアルカン酸エステル中間体は、高い選択性及び高収率で形成される。この中間体は、Ｌ−バリン誘導体でのモノエステル化（工程ｃ）により式（VI）のモノカルボキシラート−モノバリナートを与える。この中間体のアシル（例えばアルカノイル又はベンゾイル）基は、次いで、塩基でか、又は酵素条件下（工程ｄ）に選択的に加水分解され、高収量で式（VII）のモノバリンエステルを与える。製薬学的に許容し得る塩類式（Ｉ）の化合物は、場合により製薬学的に許容し得るその塩に転換することができる。この方法は、式（Ｉ）のプロドラッグの酸付加塩の非−塩形態への変換、式（Ｉ）の化合物の光学分割又は結晶形態での式（Ｉ）の化合物の製造を含むことができる。アミノ基の保護式（Ｉ）化合物を製造するための方法は、グアニン塩基の２−位のアミノ基の保護を含むか又は含まないこともできる(方法が保護アミノ基を含まないで実施される場合の工程（ａ）〜（ｃ）の詳細な以下の記載を参照)。ガンシクロビル出発物質が保護されたアミノ基を有する場合には、保護基は当技術で公知の通常の方法で除去することができる。例えば、アミノ保護基が低級アルカノイル基であるならば、塩基条件（ｐＨ８〜１１）が、保護基の除去に適用される。例えば、２−Ｎ−アセチル−ガンシクロビルは、アセチル基の除去が完了するまで、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム若しくはカリウム又は水酸化ナトリウム若しくはカリウムで処理される。一般的に、この反応は、低級アルカノールのような適切な溶媒の存在下に行われる。好適には、出発物質は、メタノールに溶解され、水酸化アンモニウムの化学量論量の過剰が加えられる。反応温度は、０℃〜５０℃に維持される。反応が完了（それはＴＬＣで決定することができる）した後、酢酸エチルのような別の溶媒を、脱保護された生成物の単離を容易にするために加えることができ、通常の分離方法、例えば濾過を用いて単離することができる脱保護された生成物を沈殿させる。出発物質式（Ｉ）の化合物を製造するために使用されるすべての出発物質は、ガンシクロビル及び保護剤及びカルボキシル基−活性化剤のような、既知のものである。工程ｂ（エステル化工程）を実施する前に、Ｌ−バリン誘導体のアミノ基を保護して望ましくないアミド形成によるエステル化の妨害を避けなければならない。本発明で有用な種々のアミノ−保護されたＬ−バリン誘導体類は、例えばＮ− ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン、ＢＯＣ−Ｌ−バリン及びＦＭＯＣ−Ｌ −バリン、Ｎ−ホルミル−Ｌ−バリン及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ− カルボキシ−Ｌ−バリン無水物は、すべて商業的に入手可能(SNPE Inc.,Princet on,NJ,A1drich Chemical Co.,Milwaukee,WI及びSigma Chemical Co.,St.Louis,M O）であるか、又は、例えば、Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｌ−バリンのように、文献中に記載されている。環式アミノ−保護されたＬ−バリン誘導体は、上記したような文献中にも記載されている。ベンジルオキシカルボニル−バリン− 置換２−オキサ−４−アザ−シクロアルカン−１,３−ジオン（Ｚ−バリン−Ｎ −カルボキシ−無水物、又はＺ−バリン−ＮＣＡ）は、本発明で特に重要であり、商業的にも入手できる(SNPE Inc.，Princeton NJ)。あるいは、保護工程は、従来の方法で行われる。本発明の化合物の製造のための好適なガンシクロビル出発物質は、非保護のガンシクロビル（２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９ −イル）−メトキシ−１，３−プロパンジオール）（これは、USP 4,355,032に記載されている）である。他の好適なガンシクロビル出発物質類は、２−（２− トリフルオロ−アセチルアミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９− イル）−メトキシ−１，３−プロパンジオール、及び２−（２−トリクロロアセチルアミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ− １，３−プロパンジオール及び２−（２−アセチルアミノ−１，６−ジヒドロ− ６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−１，３−プロパンジオールを含む、２−（２−アシル−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−１，３−プロパンジオールのように、２−アミノ基で保護することができる。Ｌ−バリンの活性誘導体の製造工程ｃ（エステル化工程）を実施する前に、Ｌ−バリンは、活性化もされなければならない。保護アミノ酸の少なくとも１当量及び適切なカップリング剤又は脱水剤の１当量、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は塩基性基を有するそのようなジイミドの塩を、最初から使用するべきである。Ｎ，Ｎ’− カルボニルジイミダゾールのような他のカルボジイミド類を使用することもできる。別の有用な脱水剤類は、無水トリフルオロ酢酸、混合無水物類、酸塩化物類、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−４−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７ −アザベンゾトリアゾール、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−（ジメチルアミノ）−プロピル）カルボジイミド塩酸塩、３−ヒドロキシ-３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）− １，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１− イル）−１，１，３，３−テトラメチルウリニウムテトラフルオロボラート、Ｏ− （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。 L.A．Carpinoによるこれらカップリング剤の記載は、J．Am．Chem．Soc．1993 ,115，p.4397-4398に見出すことができる。アミノ酸の活性化した形態であるウレタンで保護されたアミノ酸のＮ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ’ｓ）は、この目的にも有効であり、これらは、William, D.Fullerらの、J．Am．Chem．Soc．1990，112，7414-7416に記載されているが、これは参考文献として本明細書に組み込まれる。他の保護されたアミノ酸のＮ− カルボキシ無水物は、前に論じたＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９４／２９３１１号明細書に記載されている。要約すれば、保護されたアミノ酸の無水物又は他の活性化誘導体を緩やかな条件下で生成するすべての他の試薬は、カップリング剤として使用できる。そのアミノ−保護されたアミノ酸は、ハロゲン化低級アルカン、好ましくはジクロロメタンのような不活性溶媒中に、不活性雰囲気下で、例えば窒素雰囲気下で溶解され、そのカップリング剤（好ましくは１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）が加えられる。その反応混合物は、０℃〜５０℃、好ましくはほぼ室温で撹拌される。その反応混合物は、ろ過され、反応生成物（保護されたアミノ酸の無水物）が、単離される。得られた生成物は、乾燥ジメチルホルムアミドのような乾燥不活性溶媒中に溶解され、窒素下に置かれる。モノ−Ｌ−バリンガンシクロビルの製造工程（ａ）：エステル交換式(II)、すなわちＺ−Ｃ（ＯＲ）₃（ここで、Ｚは水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルであり、そしてＲは、低級アルキル、アリル又はアラルキルである）のオルトエステルは、場合により保護された２−アミノ基を有するガンシクロビルでエステル交換され、式（III）のガンシクロビルの環式オルトエステルを与える。適切なアミノ−保護基は、炭素原子２〜４個を有する低級アルカノイル基、特にトリフルオロアセチル及びトリクロロアセチル基類、並びにプロピオニル基である。他の適切なアミノ−保護基類は、モノメトキシトリチル基のようなトリチル又は置換トリチル基類、及び４，４’−ジメトキシトリチル基である。最も好適なものは、トリメチル及びトリエチルオルトアセタート類及びオルトプロピオナート類である。ガンシクロビル及びオルトエステルの約３〜２０当量、好適にはオルトエステル２〜６当量及び場合により不活性溶媒、好適にはエタノール、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような極性溶媒のスラリーに、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（ＰＰＴＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸モノハイドラート（ＰＴＳＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は（１Ｓ）−（＋）−１０− カンファースルホン酸のような有機酸の少量が加えられる。この反応は、２０℃〜４０℃、好適には周囲温度で、１〜４日間、好適には３〜１２時間実施される。場合による生成物の単離は、濾過のような通常の方法で達成され、続いて洗浄及び乾燥される。工程（ｂ）：加水分解工程（ａ）の生成物、式（III）の環式オルトエステルは、酸性又は水素化分解条件下のどちらかで式（IV）のモノカルボキシラートへ転換される。酸加水分解工程（ａ）で得られた式（III）（ここで、Ｒは、低級アルキル、アリル又はアラルキルであり、そしてＺは、水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルである）の環式オルトエステルは、酸加水分解の手段により、好適には希釈水性酢酸（又は式（III）のオルトエステルがオルトホーマートであるならば、ギ酸）で、１０℃〜８０℃の温度、好適には室温〜５５℃で、式（IV）のモノカルボキシラートへ変換される。エタノール、イソプロピルアセタート又はtert−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＡ）のような極性溶媒が、反応混合物に加えられ、このスラリーは、氷浴で０．５〜２時間、好適には１時間冷却される。モノアルカン酸エステルは、濾過により集められ、洗浄され、真空下に周囲温度で乾燥される。水素化分解別の方法として、Ｒがアラルキル、例えばベンジルである場合には、式（IV）の化合物への変換は、非−加水分解条件下に、式（III）（ここで、Ｒはベンジルである）の化合物をパラジウム触媒下に水素と反応させて、ベンジル基の水素化分解的除去により行うことができる。水素化分解は、好適にはオルトエステル中間体を溶媒中に溶解し、パラジウム化合物、特に炭素上の水酸化パラジウム（ Pearlman's catalyst）のような触媒の存在で、約２０℃〜６０℃、好適には２０℃〜３５℃で、反応が完了するまで５〜１００psi(０．３５〜７atm)、好適には１０〜４０psi（０．７〜２．８atm）の通常の水素化条件で行われる。他の適切な触媒は、一般にＰｄ、炭素上のＰｄ及び均一水素化触媒のような水素化触媒を含む。溶媒システムは、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒類、メタノール又はエタノールのような低級アルカノールを含む。一般に、反応は、室温〜溶媒システムの沸点、例えば空気を除いた水素雰囲気下での沸騰エタノール中で行われる。反応容器は、好適にはそれの中に水素を導入する前に窒素で吹き払われる。工程（ｃ）：エステル化この工程において、工程（ｂ）で得られた式（IV）のガンシクロビルモノカルボキシラート中間体は、式（Ｖ）又は（Ｖａ）のアミノ−保護されたＬ−バリンの活性化誘導体でエステル化される。Ｌ−バリン誘導体の適切なアミノ保護基は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）基、第三級ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）基及びＮ−（９−フルオレニルメトキシ−カルボニル）すなわち「ＦＭＯＣ」基である。非プロトン極性溶媒、好適にはジメチルホルムアミド中のＬ−バリン誘導体、好適にはバリン無水物又は環式バリン無水物、最も好適にはＺ−バリン−ＮＣＡの少なくとも１当量（好適には１．２〜１．６当量）が、工程（ｂ）で得られた式（IV）のガンシクロビルモノカルボキシラートの懸濁／スラリーに４−ジメチルアミノピリジンの存在下に、−１０℃〜２０℃、好適には５℃〜１５℃で加えられる。反応混合物は、周囲温度で１〜５時間、好適には２〜３時間撹拌される。反応混合物へイソプロピルアセタートが、加えらる。沈殿物は、濾過により集られ、洗浄され、３０℃〜６０℃、好適には４５℃〜５０℃、１〜３日間、好適には２日間、真空下に乾燥される。工程（ｄ）：選択的加水分解アシル（例えば、アルカノール又はベンゾイル）基は、工程（ｃ）で得られた式（VI）のモノカルボキシラート−モノバリナートから、塩基性、酸性又は酵素加水分解により、除去される。塩基性加水分解アセチル、プロピオニル、及びブチリルのようなアルカノイル基は、好適には塩基性条件下に選択的に除去される。例えば、式（VI）のモノカルボキシラート −モノバリナートは、イソプロピルアセタート／ジメチルホルムアミド（５：１〜１０：１）と混合され、濃水酸化アンモニウムの等量が加えられる。反応混合物は１０℃〜５０℃、好適には周囲温度で４〜１００時間、好適には１２〜２４時間撹拌される。次いで、反応混合物は、５％水性塩酸で中和され、ほとんどのイソプロピルアセタートは、減圧下に除去され、白色固体の生成物が、濾過により得られる。酸性加水分解ホルミル基は、工程IIIで得られたモノカルボキシラート−モノバリナートから、好適には酸加水分解により除去される。例えば、式（VI）のモノカルボキシラート−モノバリナートは、好適にはメタノール／ジクロロメタン２：１に溶解され、希釈水性酸、好適には２M塩酸の等量が加えられる。反応混合物は１０℃ 〜５０℃、好適には周囲温度で４〜３０時間、好適には８〜１６時間撹拌される。メタノール／水性塩酸相が分離され、溶液のｐＨが５〜６、好適には５．５になるまで水性水酸化アンモニウムが加えられる。固体生成物は、濾過により集められ、洗浄され、４０℃〜６０℃、好適には５０℃〜５５℃、２０〜６０時間、好適には約４０時間、真空下に乾燥される。酵素的加水分解別の方法として、アシル（例えば、アルカノイル又はベンゾイル）基は、酵素的加水分解により除去することができる。例えば、工程（ｃ）で得られた式（VI ）のモノカルボキシラート−モノバリナートは、プロピレングリコール／０．２ Mリン酸塩緩衝液に加えられる。この懸濁液に、Amano Internationalから粗生の酵素調製物の形態で入手しうるAmano AK、又は好適にはChiro-CLEC（商標）PC懸濁物のような純粋な酵素、Altus Biologics Inc.から入手しうるシュウドモナス種のリパーゼのいずれかが加えられる。この混合物は、回転振蓋器中で１００〜４００rpm、好適には２００〜３００rpmで、３〜３０日、好適には１２〜１６日間室温〜５０℃、好適には約３５℃〜４０℃で温置される。ｐＨは、必要により５％ＮａＯＨを加えて６〜８に維持される。モノバリナート生成物は、濾過により単離され、乾燥される。更なる精製は、分取薄層クロマトグラフィ又はカラムクロマトグラフィにより行なうことができる。メタノール、ポリエチレングリコール（ＭＷ２００又は４００）のような他の共溶媒を用いることができる。工程（ｅ）：式（Ｉ）の生成物を得るための最終の脱−保護工程（ｄ）の生成物（式(VII)）のバリンアミノ−保護基は、好適には酸性媒体又は溶媒中で脱−保護反応により除去される。例えば、ベンジルオキシカルボニル（すなわち、カルボベンジルオキシ＝ＣＢＺ）基のためには、水素化分解が好適である。酸条件下での脱−保護は、それが脱−保護反応で遊離したアミノ基は、プロン化されることを保証するので好適である；すなわち、脱−保護反応で形成された遊離のアミノ基は、存在する酸の少なくとも化学量論的量により捕捉される。酸付加塩として式（Ｉ）の化合物の単離は、式（Ｉ）の化合物の所望の立体配置を保護するであろう。したがって、脱−保護工程を示すことを下記に与えられているこれらの例は、付随する塩形成工程も示している。脱−保護反応は、不活性溶媒、好適には酸性溶媒中に、工程（ｄ）の化合物を溶解し、パラジウム化合物、特に炭素上の水酸化パラジウム（Pearlman's catal yst）のような水素化分解触媒を用いて、上昇した水素圧１〜２０００psi(０．０７〜１４０atm)、好適には５〜２００psi（０．３５〜１４atm）を用いて行われる。好適には、不活性溶媒は、極性溶媒、最も好適には水性の２〜１２M塩酸を含むメタノールである。水素化は、５〜２０psi（０．３５〜１．４atm）、好適には６〜８psi（０．４２〜０．６atm）を用いて、炭素上の水酸化パラジウム（Pearlman's catalyst）の存在で、周囲温度で２〜４８時間、好適には１６〜２４時間で行われる。反応の完了後、触媒は濾過により除去され、溶液は減圧下に濃縮される。結晶化は、塩酸塩として所望の化合物を与える。存在するならば、グアニン部分の２−アミノ位のどのような保護基も上記したように通常の方法で除去することができる。もし第三級ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）基がアミノ−保護基として用いられているならば、その除去は、ＨＣｌのような酸と溶媒としてのイソプロパノール又は溶媒及び酸としてのトリフルオロ酢酸で行われる。別の方法として、エステル化工程がトリチル又は置換トリチル−保護されたガンシクロビル誘導体で行われるならば、そのような保護基は、水性アルカン酸、例えば水性酢酸若しくはトリフルオロ酢酸又は塩酸で、−２０℃〜１００℃の温度での処理により除去することができる。式（IV）の中間体の調製１反応器反応、工程（ａ）及び（ｂ）ガンシクロビル及び式(II)のオルトエステル約３〜３０当量、好適には式(II) のオルトエステル約４〜８当量及び場合により不活性溶媒、好適にはエタノール、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような極性溶媒のスラリーへ、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（ＰＰＴＳ）又はｐ−トルエンスルホン酸モノヒドラート（ＰＴＳＡ）のような有機酸触媒の少量が加えられる。反応は、２０℃〜４０℃、好適には周囲温度で１〜４８時間、好適には３〜６時間行われる。水は（約１００〜１０００当量、好適には２００〜４００当量で）加えられ、スラリーは、０．５〜３時間、好適には０．５〜１時間撹拌される。過剰のオルトエステル試薬は、次いで真空下（アスピレータ）での蒸留により除去される。得られたスラリーへ、イソプロピルアセタート約１００〜１０００当量、好適には２００〜４００当量が加えられる。混合物は、次いで約１０〜１００分、好適には１５〜３０分撹拌し、次いで濾過し、イソプロピルアセタートで洗浄される。生成物、式（IV）の化合物は、真空下で３０℃〜６０℃、好適には４５℃〜５０℃で１〜２日間、好適には１日乾燥される。式（VI）の中間体の製造１反応器反応、工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）ガンシクロビル及び式(II)のオルトエステル約３〜３０当量、好適には式(II) のオルトエステル約４〜８当量及び場合により不活性溶媒、好適にはエタノール、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような極性溶媒のスラリーへ、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（ＰＰＴＳ）又はｐ−トルエンスルホン酸モノヒドラート（ＰＴＳＡ）のような有機酸触媒の少量が加えられる。反応は、２０℃〜４０℃、好適には周囲温度で１〜４８時間、好適には３〜６時間行われる。水は（約１００〜１０００当量、好適には２００〜４００当量で）加えられ、スラリーは、０．５〜３時間、好適には１〜２時間撹拌される。得られたスラリーへ、イソプロピルアセタート約２００〜２０００当量、好適には１０００〜１５００当量が加えられる。混合物は、容量が大きく減量するまで約１００〜２００ｍｍ（Ｈｇ）で真空蒸留される。濃縮された混合物へ、Ｚ−バリン− ＮＣＡ約１〜２当量、好適には１．２〜１．５当量及びＤＭＰ（４−ジメチルアミノピリジン）の触媒量が加えられる。反応混合物は、室温で撹拌され、反応の進行はＨＰＣＬで追跡される。反応が実質的に完了したとき、イソプロピルアセタート約１０００〜１５００当量が加えられ、反応混合物は、４０℃〜６０℃、好適には５０℃〜５５℃で、２０〜１００分、好適には２０〜４０分加熱される。反応混合物は、次いで放置して室温まで冷却され、５〜２４時間、好適には１０〜１５時間撹拌される。生成物、式（VI）の化合物は、濾過して集められ、イソプロピルアセタートで洗浄され、真空下約４０℃〜６０℃、１〜２日間、好適には１日乾燥される。塩の製造当業者は、式（Ｉ）の化合物が、酸付加塩として又は対応する遊離塩基として製造できることを理解するであろう。酸付加塩として製造されるならば、その化合物は、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのような適切な塩基で処理することにより遊離塩基に転化できる。しかしながら、式（Ｉ）の遊離塩基は、特徴づけることが酸付加塩よりも困難であることを指摘することは重要である。遊離塩基を酸付加塩に転化するときに、その化合物を、（前に記述した）適切な有機酸又は無機酸と反応させる。これらの反応は、（酸付加塩を製造する場合には）少なくとも化学量論量の適切な酸であるいは（式Ｉの遊離化合物を遊離させる場合には）塩基で処理することにより行われる。本発明の塩−形成工程において、典型的には遊離塩基は、水又は低級アルカノール（好ましくはイソプロパノール）及びその混合物のような極性溶媒中に溶解され、酸は、水中又は低級アルカノール中に必要量加えられる。その反応温度は、通常、約０℃、好ましくはほぼ室温に保持される。その対応する塩は、自然に沈殿するか、あるいはより小さな極性の溶媒の添加、蒸発又は真空による溶媒の除去、又は溶液の冷却によって溶液から取り出すことができる。立体異性体類の単離及び結晶状の２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｌ−バリナートの製造式（Ｉ）から、本発明の化合物は、Ｌ−バリン中の不斉炭素原子のほかに、一つの不斉炭素原子（キラル中心）をプロパニル鎖中に有することは明らかである。したがって、二つのジアステレオマー型、Cahnらの規則によって決定されるような、（Ｒ）−及び（Ｓ）−型が存在する。そのジアステレオマーの分離のための適切な方法は、ヨーロッパ特許出願公開第６９４５４７号明細書に記載されている。式（Ｉ）の化合物は、また非結晶状の形態よりも多くのよく知られた利点を有する結晶状の形態に製造される。本発明の化合物を結晶状の形態に製造する適切な方法は、ヨーロッパ特許出願公開第６９４５４７号明細書にも記載されている。以下の製造例及び例は、当業者が本発明をさらに明瞭に理解でき、かつ実施できるように与えられている。それらは、本発明の範囲を限定すると考えるべきではなく、単にそれらの例及び典型例としてだけ考えるべきである。実施例１式（III）の中間体の製造１Ａ．２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−１，３−プロピレン−メチルオルトホーマートの製造２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−１，３−プロパンジオール（ガンシクロビル）５００ｇに、ジメチルホルムアミド１リットル、トリメチルオルトホーマート０．５リットル、及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）０．１８リットルの予め混合した溶液を加えた。反応混合物を５日間撹拌した。ジメチルホルムアミド０．６６７リットル、トリメチルオルトホーマート０．３３３リットル、及びＴＦＡ４１mlの予め混合した溶液を更に加えた。反応混合物を更に５日間撹拌した。固体材料を濾取し、酢酸エチル中の１０％トリメチルオルトホーマート２．５リットル未満で洗浄した。固体を、真空オーブン内で、２５インチ Hg（約６３５トル）で（窒素掃気、室温）３日間乾燥した。固体の重量：５５７ｇ、ＨＰＬＣ：ガンシクロビル３．４％；オルトホーマートエステル＞９０％、ＭＳ：２９８（ＭＨ）⁺。１Ｂ．２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−１，３−プロピレン−ベンジルオルトホーマートの製造これに代えて、ベンジルオルトホーマートエステルを下記のとおり製造した：ジメチルホルムアミド（５０ml）中のガンシクロビル（５ｇ）の懸濁液に、トリベンジルオルトホーマート（２０ｇ）及び（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸(４ｇ)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、水(７５m l)中の重炭酸ナトリウム（１．４ｇ）の溶液とヘキサン（２５ml）との二相混合物に加えた。撹拌後、混合物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、材料７．１ｇを得た（ＨＰＬＣによって、実施例１Ａで得られた生成物に匹敵する）。ＭＳ：３７４（ＭＨ）⁺。１Ｃ．２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−１，３−プロピレン−エチルオルトアセタートの製造１Ａ．トリエチルオルトアセタート２０ｇ及びエタノール１０ml中の２−（２ −アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−１，３ −プロパンジオール（ガンシクロビル）５ｇに、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５ml及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）０．１５ｇを加えた。スラリーを室温で３．５時間撹拌し、次いで濾過した。白色固体を、それぞれ５０mlのジエチルエーテルで２回洗浄し、次いで空気乾燥これに代えて、オルトアセタートを単離せず、スラリーを加水分解の工程に対してのように用いて、モノアセタートを得た（実施例２Ｂ）。実施例２式（IV）の中間体の製造２Ａ．２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ホルミルオキシ−プロパノールの製造９５〜９７％ギ酸１．２５リットル、ジメチルホルムアミド３００ml及び水５０mlの４５℃の溶液に、メチルオルトホーマートエステル（実施例１Ａより）５５７ｇを加え、ジメチルホルムアミド２リットル中で、２０分にわたって一部分ずつスラリー化した。反応温度は５４℃に上昇した。４５分撹拌した後、ＨＰＬＣによると反応は完了していた。１時間４５分混合した後、反応混合物をtert− ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）１５リットルに注ぎ込んだ。溶液から固体を濾取し、次いでＭＴＢＥ５リットルで洗浄した。固体を、約２５インチHg（約６３５トル）、窒素掃気の真空オーブン内で、室温で２日間乾燥した。固体の質量：４７８ｇ。ＨＰＬＣ：ガンシクロビルのモノホーマート６８％；ガンシクロビル１４．８％。２Ｂ．これに代えて、ガンシクロビルのモノホーマートを、ガンシクロビルのベンジルオルトホーマートエステル（実施例１Ｂから）から製造することができる。２００ml入りパール（Parr）ボンベに、ガンシクロビルのベンジルオルトホーマートエステル１０ｇ（カール・フィッシャー試験により、水３７％）、パールマン触媒３ｇ及びジメチルホルムアミド５０mlを仕込んだ。反応混合物を３５ps i（２．５気圧）の水素下に終夜放置した。翌朝、ＨＰＬＣによって反応の進行を確認した。反応混合物は、１９％の出発材料を含有していた。ジメチルホルムアミドで固体をパールボンベの壁から洗い落とし、反応混合物を３５psi（２．５気圧）の水素下に終夜置いた。翌朝、ＨＰＬＣによると反応は完了していた。触媒を、Solka Floc層越しに反応混合物から濾取し、この層をジメチルホルムアミドで洗浄した(ＤＭＦの最終体積は約２２５ml)。生成物は単離せずに、次の反応工程（実施例３Ｂ）でそのまま用いた。２Ｃ．２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−アセトキシ−１−プロパノールの製造ガンシクロビルのエチルオルトアセタート（実施例１Ａから）５．９２ｇ及び７０％酢酸水溶液５０mlのスラリーを、室温で２時間撹拌した。エタノール５０ mlを加え、濃密なスラリーを、氷浴中で１時間冷却した。次いで、反応混合物を濾過し、50mlのエタノールで２回洗浄した。白色固体を、約５００mmHg（トル）の真空オーブン（窒素掃気、６０℃）内で乾燥して、ガンシクロビルのモノアセタート５．１ｇを得た。２Ｄ．ガンシクロビルからの２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−アセトキシ−１−プロパノールの製造１反応器操作、工程（ａ）及び（ｂ）トリメチルオルトアセタート１５ml及びＤＭＳＯ５ml中のガンシクロビル５ｇのスラリーに、ｐ−トルエンスルホン酸二水和物（ＰＴＳＡ）０．１５ｇを加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物に水道水５mlを加え、更に４５分間撹拌を続けた。スラリーを減圧下（アスピレータ）で蒸留して、過剰なトリメチルオルトアセタート及びメタノールを除去した。得られたスラリーに、イソプロピルアセタート３０mlを加え、混合物を２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、５mlのイソプロピルアセタートで２回洗浄した。白色固体を、約５００mmHg（トル）の真空オーブン（窒素掃気、６０℃）内で終２Ｅ．２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−プロピオニルオキシ−１−プロパノールの製造１反応器操作、工程（ａ）及び（ｂ）トリエチルオルトプロピオナート２０ml中の２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−１，３−プロパンジオール（ガンシクロビル）５ｇに、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５ml及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）０.２５ｇを加えた。スラリーを室温で４．５時間撹拌した。７０％酢酸水溶液（１０ml）を加え、混合物を２時間撹拌した。次いで、エタノール３０mlを加え、混合物を更に０．５時間撹拌し、濾過した。白色固体を、それぞれ５０mlのエタノールで２回洗浄し、空気乾燥し実施例３式（VI）の中間体の製造３Ａ．２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ホルミルオキシ−１−プロピル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリナートの製造ジメチルホルムアミド１．４２リットル中のガンシクロビルのモノホーマート（実施例２Ａ）４７２ｇに、ＴＥＡ７５．５m1を加えた。上記の混合物を１０〜１５℃に冷却し、次いで、ジメチルホルムアミド６００mgに溶解したＺ−バリン −ＮＣＡ６０１ｇ（１．４当量）を１時間にわたって加えた。ＨＰＬＣによると、反応は２時間で完了した。反応混合物を水１２リットルに滴加した。固体を濾取し、水８リットルで洗浄した。固体を、２５インチ Hg（約６３５トル）の真空オーブン（窒素掃気、６０℃）内で２日間乾燥した。質量：８３８ｇ。ＨＰＬＣ分析:ガンシクロビルのＺ−バリン−モノホーマート６８％;ビス−Ｚ−バリナート１４％；ガンシクロビル１．２％。３Ｂ．同様にして、実施例２Ｂの反応生成物をＺ−バリン−ＮＣＡとカップリングさせて、ガンシクロビルのＺ−バリン−モノホーマート５．３１ｇを得た(ＨＰＬＣ分析：７４％)。３Ｃ．ガンシクロビルからの２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−アセトキシ−１−プロピル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリナートの製造イソプロピルアセタート５ml及びジメチルホルムアミド５ml中のガンシクロビルのモノアセタート４．０ｇの溶液に、Ｚ−バリン−ＮＣＡ４．１ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．０８ｇを加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。追加のＺ−バリン−ＮＣＡ０．８ｇを加え、撹拌を１時間続けた。溶液をイソプロピルアセタート７５mlに浸漬し、３時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、それぞれ１０mlのイソプロピルアセタートで２回洗浄した。生成物を、約５００mmHg（トル）の真空オーブン（窒素掃気、６０℃）内で終夜乾燥して、Ｚ−バリンガンシクロビルモノアセタート５．６ｇを得た。３Ｄ．ガンシクロビルからの２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル)メトキシ−３−プロピオニルオキシ−１−プロピル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリナートの製造ジメチルホルムアミド１０ml中のガンシクロビルのモノプロピオナート２．０ｇの溶液に、ＣＢＺ−バリン−ＮＣＡ２．０ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．０５ｇを加えた。スラリーを室温で４時間撹拌した。追加のＣＢＺ−バリン−ＮＣＡ０．２１ｇを加え、撹拌を１時間続けた。追加のＣＢＺ− バリン−ＮＣＡ０．１ｇを加え、混合物を更に１時間撹拌した。溶液をジエチルエーテル５０mlに浸漬し、０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をそれぞれ２０mlのジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥して、Ｚ−バリ３E．ガンシクロビルからの２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−アセトキシ−１−プロピル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリナートの製造１反応器での製造、工程(ａ)、（ｂ）及び（ｃ）トリメチルオルトアセタート１０ml及びジメチルホルムアミド１０ml中のガンシクロビル５ｇのスラリーに、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）０．２ｇを加えた。スラリーを室温で終夜撹拌した。次いで、濃密な白色スラリーに水道水５mlを加え、撹拌を１．５時間続けた。イソプロピルアセタート１５０mlを反応混合物に加えた。次いで、混合物を、体積が約２０mlになるまで約１００〜１５０mmHg（トル）で減圧蒸留した。次いで、濃縮物にＺ−バリン−ＮＣＡ７．０ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．２ｇを加えた。混合物を、すべての固体が溶解するまで撹拌した。反応をＨＰＬＣで追跡した。反応工程を完了するには、Ｚ−バリン−ＣＢＺ更に０．５ｇを必要とした。次いで、イソプロピルアセタート１５０mlを加え、混合物を５０〜５５℃ に３０分間加熱した。混合物を徐々に冷却し、非常に徐々に撹拌しつつ、終夜撹拌した。スラリーを濾過し、それぞれ1０mlのイソプロピルアセタートで２回洗浄した。白色固体を、約５００mmHg（トル）の真空オーブン（窒素掃気、６０℃ ）内で乾燥して、Ｚ−バリン−ガンシクロビルモノアセタート７．８２ｇを得た。ＨＰＬＣ分析：Ｚ−バリン−ガンシクロビルモノアセタート９４％、ビス−Ｚ −実施例４式（VII）の中間体の製造４Ａ．２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）− Ｌ−バリナートの製造ガンシクロビルのＺ−バリン−モノホーマート７７８ｇに、メタノール７８０ ml、２MＨＣｌ７８０ml及びジクロロメタン３９０mlを加えた。この混合物を終夜撹拌した。翌朝、ＨＰＬＣによると反応は完了していた。これに、メタノール５００ml、３MＨＣｌ５００ml及びジクロロメタン２５０mlを加えた。ジクロロメタン相を分離し、メタノール／ＨＣｌ相をジクロロメタン２００mlで洗浄した。ジクロロメタン洗液をジクロロメタン相と合わせた。ジクロロメタン相をメタノール１リットル：３MＨＣｌ１．５リットルで３回抽出した。各回ごとに、メタノール／ＨＣｌ相をジクロロメタン２００mlで洗浄して、残留ビス−Ｚ−バリナートを除去した。次いで、ジクロロメタン洗液をジクロロメタン相と合わせて、上記の手順に従って更にメタノール／ＨＣｌ洗浄に付した。ＨＰＬＣによると、ジクロロメタン相中のＺ−バリン−ガンシクロビルの最終レベルは４．２％であった。メタノール／ＨＣｌ相を合わせ、氷／水浴中で１９℃まで冷却し、次いで、ＮＨ₄ＯＨ水溶液１．９４リットルを加えて、pHを５．５にした。温度は約２５℃まで上昇した。混合物を１０℃未満で１時間熟成した。固体を濾取し、４０℃未満の水８リットルで洗浄し、次いで、約７００mmHg（トル）の真空オーブン（窒素掃気、５５℃）内で３８．５時間乾燥した。Ｚ−バリン−ガンシクロビルの重量４８６ｇ。ＨＰＬＣ分析：Ｚ−バリン−ガンシクロビル９６．２％、ガンシクロビル１．７％、ビス−Ｚ−バリナート１．９％。４Ｂ．２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）− Ｌ−バリナートの製造ガンシクロビルのＺ−バリン−モノアセタート1.0ｇに、イソプロピルアセタート１０ml、濃ＮＨ₄ＯＨ（２８％）１ml、及びジメチルホルムアミド１mlを加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。翌朝、ＨＰＬＣは、モノ−Ｚ−バリナート７０．４％、ガンシクロビル２１％、及びアセタートバリナート６．８％を示した。これに、５％ＨＣｌ水溶液を加え、反応混合物をpH６〜７に中和した。減圧下で、イソプロピルアセタートの大半を除去すると、ジメチルホルムアミド／イソプロピルアセタート水溶液中に白色固体が残った。混合物を濾過し、水洗し、次いで、約５００mmHg（トル）の真空オーブン（窒素掃気、６０℃）内で終夜乾燥した。収率：０．６９９ｇ。ＨＰＬＣ分析：ガンシクロビルモノ−Ｚ−バリナート８３．７％、ガンシクロビル８．５％、ガンシクロビルアセタート７．２％。４Ｃ．２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−アセトキシ−１−プロピル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）− Ｌ−バリナートの酵素加水分解による２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６ −オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリナートの製造２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−アセトキシ−１−プロピル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ− バリナート１ｇに、プロピレングリコール３．０ml、及び０．２M リン酸緩衝液（pH〜６．８）７．０mlを加えた。得られた懸濁液に、Chiro-CLEC（商標）ＰＣ（Altus Biologics Inc.）懸濁液６００μlを加えた。混合物を２５０rpmのロータリーシェーカー中で、ときおり５％ＮａＯＨ水溶液を加えてpHを〜６．８に保ちつつ、４０℃で２週間温置した。ＨＰＬＣでの評価は、２−（２ −アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−プロピル-Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリナート９３％、残留２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−アセトキシ−１−プロピル-Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル） −Ｌ−バリナート４％、及び２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−１，３−プロパンジオール（ガンシクロビル）３％を示した。テトラヒドロフラン１０mlを加えて、生成物を溶解し、濾過して触媒を除去し、テトラヒドロフランを除去し、次いで濾過して生成物を捕集することによって、式（VII）の生成物を単離した。生成物は、２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリナート９４％、残留２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６− オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−アセトキシ−１−プロピル−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−バリナート３％、及び２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−１，３−プロパンジオール（ガンシクロビル）１％であった。Ｍｐ：１６６〜１６８℃（１６３℃で軟化）；実施例５式（Ｉ）の化合物の製造５Ａ．塩酸２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｌ−バリナートの製造パールマン触媒２．５ｇを、７psi(０．４９気圧)の水素下、メタノール２５０ml中で終夜予め還元した。Ｎ^α−Ｚ−バリン−ガンシクロビル５０．３ｇをメタノール２５０ml、及び１２MＨＣｌ１０．３mlに溶解し、上記の予め還元した触媒に加えた。この反応混合物を７psi（０．４９気圧）の水素下に置いた。４５分後に水素雰囲気を新鮮な水素の仕込みと交換して、水素化分解の際に生成されたいかなる二酸化炭素も除去した。３．５時間後に、ＴＬＣ（アセトニトリル／水／酢酸＝10／１／１）によって、反応は完了した。触媒をSolk Floc層で濾取し、熱メタノール５００mlで層を洗浄した。メタノールを減圧下、５０℃で除去し、残渣を冷凍庫内に終夜貯蔵した。翌朝、残渣を５５℃の水４０mlに溶解し、この水溶液にイソプロピルアルコール１６０mlを５０〜５５℃で滴加した。混合物を３０℃まで冷えるに任せた。この混合物に、塩酸モノ−Ｌ−バリンガンシクロビルの結晶を種晶として加えた。４０℃で結晶を形成させた。これに、イソプロピルアルコール１２０mlを３０℃で滴加した。反応混合物を０℃まで冷却し、２時間成長させた。再び混合物を−５℃まで冷却し、結晶を濾取した。結晶を、イソプロピルアルコールへの５％の冷水１５０ml、次いで冷イソプロピルアルコール３００mlで洗浄した。結晶を、約２５インチHg（約６３５トル）の真空オーブン（窒素掃気、５０℃）内で１日間乾燥した。固体の重量：３５．８ｇ。ＨＰＬＣ :モノ−Ｌ−バリンガンシクロビル９８．１％;ガンシクロビル１.９％；ＭＳ：３５５（MH）⁺。５Ｂ．２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｌ−Ｚ−バリナートの製造式（Ｉ）の化合物は、実施例１Ｂのガンシクロビルのベンジルオルトホーマートエステルから、下記のとおり、モノホーマート中間体を別個に単離することなく製造してもよい：パールマン触媒を、無水エタノール１００mlで洗浄し、次いで、約２５インチ Hg（約６３５トル）の真空オーブン（窒素掃気、室温）内で４日間乾燥することによって、乾燥した。触媒を、２００ml入りパールボンベ内で、ＴＨＦ３０ml、３５psi（２．４５気圧）の水素によって、終夜予め還元した。ジメチルホルムアミド８０ml中のガンシクロビルのベンジルオルトホーマートエステルのスラリー１０ｇを上記の予め還元した触媒に加えた。パールボンベを３５psi(２.５気圧)の水素下に４８時間置いた。ＨＰＬＣにより反応の進行を確認した(出発材料のベンジルオルトホーマート５２％が残留した)。ボンベを７０psi（５気圧）の水素下に戻し、撹拌しつつ４日間放置した。反応混合物のＨＰＬＣは、２２％の出発材料を示した。ボンベを再び７０psi（５気圧）の水素下に、３０℃で７日間置いた。反応混合物のＨＰＬＣは、出発材料２．８％、ガンシクロビルのモノホーマート７６．１％、及びガンシクロビル６．９％が存在することを示した。反応混合物を５００ｍｌ入りエーレンマイヤーフラスコに移し、全体積を１２５mlとした。酢酸エチル９５mlを加え、反応混合物を２０分間撹拌した。次いで、触媒をSolka Floc層越しに反応混合物から濾取した。４０℃、２８インチHg（約７１０トル）でのロータリーエバポレータによる蒸発によって、酢酸エチルをジメチルホルムアミド溶液から除去した。得られたジメチルホルムアミド／モノホーマート溶液に、１．７m1ＴＥＡ及びＮ^α−Ｚ−バリン−ＮＣＡ１２．４ｇを加えた。１時間４０分後に、この反応混合物のＨＰＬＣ分析は、カップリングが完了したことを示したが、ガンシクロビルのモノホーマート０．５％は、未反応のままであった（ＨＰＬＣ）。このＮ^α −Ｚ−バリン−モノホーマートガンシクロビル／ジメチルホルムアミド溶液に、２MＨＣｌ２０ml、pH０〜２を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。ＨＰＬＣは、Ｚ−バリン−モノホーマートガンシクロビル１４．９％が残留することを示した。追加の２MＨＣｌ１０mlを加え、反応混合物を３６時間撹拌した。ＨＰＬＣは、ガンシクロビルのＺ-バリン−モノホーマート１．３％の残留を示した。混合物を氷水浴で冷却した。ＮＨ₄ＯＨ水溶液（１０ml）で、混合物のpHを４〜５に調整した。ジメチルホルムアミドの約２／３が、約５０℃の浴温での減圧下で除去された。得られたジメチルホルムアミド／Ｚ−バリン−ガンシクロビル溶液に、水８００mlを加えた。白色固体が形成された。この混合物を氷水浴で冷却した。固体を濾取し、水１００mlで洗浄し、約２５インチHg（約６３５トル）の真空オーブン（窒素掃気、約５０℃）内で終夜乾燥した。収率：９．８０ｇ。ＨＰＬＣ：Ｚ−バリンガンシクロビル８３．７％(R.T.；２９．９分)、ガンシクロビル０．７％(R.T.；８．１分)、ガンシクロビルのビスバリナート１１．１％(R.T .；４７．１分)。５Ｃ．塩酸２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｌ−バリナートの製造パールマン触媒２．２９ｇを、７psi（０．４９気圧）の水素下、メタノール２００ml中で終夜予め還元した。Ｎ^α−Ｚ−バリン−ガンシクロビル４０ｇをメタノール２５０ml、及び１２MＨＣｌ９．４mlに溶解し、上記の予め還元した触媒に加えた。反応混合物を７psi（０．４９気圧）の水素下に置いた。４５分後に、水素雰囲気を水素の新鮮な仕込みと交換して、水素化分解の際に生成されたいかなる二酸化炭素も除去した。３時間後に、ＴＬＣ（アセトニトリル／水／酢酸＝１０／１／１）によると、反応は完了していた。触媒をSo1k Floc層で濾取し、熱メタノール５００mlで層を洗浄した。減圧下、５５℃でメタノールを除去した。残渣を５５℃の水３５mlに溶解した。この水溶液にイソプロピルアルコール（１４０ml）を５０〜５５℃で滴加した。混合物を３０℃まで徐々に冷えるに任せた。約１時間後に、結晶が形成された。更にイソプロピルアルコール（１０５ml）を３０℃で滴加した。混合物を終夜撹拌し、次いで５℃に冷却した。結晶を濾取し、５％の水を含有する冷イソプロピルアルコール１５０ml、次いで冷イソプロピルアルコール３００mlで洗浄した。結晶を、約６００mmHg（トル）の真空オーブン（窒素掃気、５０℃）内で１日間乾燥した。固体の重量:３０.２５ｇ。ＨＰＬＣ分析：モノ−Ｌ−バリンガンシクロビル９６．４％、ビス−Ｚ−バリナート０．５％；ＭＳ：３５５（MH）⁺。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Method for producing ganciclovir derivative Background of the Invention Field of the invention The present invention provides a prodrug formulation of ganciclovir and its pharmaceutically acceptable The present invention relates to a method for producing a salt. More specifically, the present invention relates to 2- (2-amino-1,6 -Dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-1,3-propane- L-monovaline esters derived from diols and their pharmaceutically acceptable About salt. The present invention provides novel intermediates and intermediates useful in the above methods. About how to. Background information British Patent No. 1,523,865 describes an anti-virus having an acyclic chain at the 9-position. Ruthic purine derivatives are described. Among these derivatives, INN nomenclature 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-) Purin-9-yl) -methoxy-ethanol is used for herpes such as herpes simplex. It has been found to have strong activity against viruses. U.S. Pat. No. 4,355,032 discloses ganciclovir in INN nomenclature. A compound called 9-[(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethoxy)- Methyl] -guanine or 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxoprop) Phosphorus-9-yl) -methoxy-1,3-propane-diol or 9-[(1,3 -Dihydroxy-2-propoxy) -methyl] -guanine (DHPG) ing. Ganciclovir is a virus of the family Herpes, such as herpes simplex and sacrifice. Very effective against Itomegalovirus. European Patent Application Publication No. 375329 discloses the following formula:(Where R and R¹Is selected from a hydrogen atom and an aminoacyl residue, provided that R and R¹At least one represents an amino acid acyl residue; and B is the following formula: (Where R^TwoIs C_1-6Straight chain, C_3-6Branched chain or C_3-6A cyclic alkoxy group, or Represents a hydroxy or amino group or a hydrogen atom)) Prodrug compounds having the formula: and their physiologically acceptable salts I have. These prodrug compounds are convenient when administered by the oral route. Has high bioavailability and high levels of parent compounds in the body. You. Example 3 (b) of EP-A-375329 shows a white foam. Of bis (L-isoleucinate) ester of ganciclovir as a solid Is disclosed. Example 4 (b) shows the biscyclopentane of ganciclovir as a white solid. It discloses the production of (glycinate) esters. Example 5 (b) is a solid Discloses the preparation of bis (L-valinate) esters of ganciclovir. . Example 6 (b) is a screen containing 90% bisester and 10% monoester. Preparation of bis (L-alaninate) ester of ganciclovir as lop Has been disclosed. The bis-ester converts ganciclovir to an optionally protected It is produced by reacting with a amino acid or a functional equivalent thereof. The reaction is In a conventional manner, a solvent such as pyridine, dimethylformamide, etc. , 3- In the presence of a coupling agent such as dicyclohexylcarbodiimide, In the presence of a catalytic base such as 4-dimethylaminopyridine . The described bisesters are difficult to process for the manufacture of drugs for oral administration. It is a crystalline substance. British Patent Application No. 8829571 discloses European Patent Application Publication No. 3753. No. 29 and U.S. Pat. No. 5,043,339. And the following formula: (Where R represents a hydroxy or amino group or a hydrogen atom). Stell and its physiologically acceptable salts are disclosed. Examples of preferred amino acids are, for example, glycine, alanine, valine and isoleu. Includes aliphatic acids containing up to 6 carbon atoms, such as syn. Amino acid esters are Includes monoesters and diesters. The process for producing these diesters is Identical to the preparation method in patent application publication no. 375329; however, This patent application as well as EP-A-375329 and U.S. Pat. No. 5,043,339 discloses the production of monoesters or their usefulness. It does not disclose any data suggesting gender. J. Leon Colla et al. Med. Chem. (1983) 26, 602-604 Some water-soluble ester derivatives and their salts were converted to acyclovir prodola. Are disclosed as tags. The authors conclude that acyclovir has limited its solubility in water. States that it cannot be administered as eye drops or intramuscular injection due to Have synthesized acyclovir derivatives that are more water soluble than the parent compound. Author Are glycyl ester hydrochloride, alanyl ester hydrochloride, β-alanine Hydrochloride, sodium succinate, and azidoacetic ester Disclose. Alanyl esters can be obtained by converting acyclovir to the corresponding N-carboxy. 1,3-dicyclohexylcarbodiimide and And in the presence of a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid, followed by catalytic reduction Conventional esters, including methods for obtaining α- and β-alanyl esters as hydrochlorides It was manufactured by the chemical method. L.M. Beauchamp et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy (1992), 3 (3), 157 -154 is an 18 amino acid ester of the anti-herpes acyclovir and acyclovir Disclose their utility as prodrugs of acyclovir in rats It was evaluated by measuring the medium recovery. 10 prodrugs, such as Glycine , D, L-alanyl, L-alanyl, L-2-aminobutyrate, D, L-ba Ryl, L-valyl, D, L-isoleucyl, L-isoleucyl, L-methionyl , And L-prolyl ester provide more parent drug in urine than acyclovir itself Generated. According to the authors, the L-valyl ester of acyclovir has been studied. It was the best prodrug among the esters. These esters are available from Coll Manufactured in a similar manner to that used by a et al. EP-A-308 065 describes other esters and acylic acids. Significant increase in intestinal absorption after oral administration when compared to Rovir. Valine and isoleucine esters of acyclovir, preferably in the L form, Has been disclosed. Amino acid esters convert acyclovir to an N-carboxy-protected amino acid. Acid, acid halide or amino acid anhydride and pyridine or dimethylform Reaction in a solvent such as muamide, optionally in the presence of a catalytic base. And by conventional esterification methods. PCT Patent Application Publication No. WO 94/29311 discloses acyclovir or gas Development of methods for the production of amino acid esters of nucleoside analogs Is shown. This method involves converting the esterifiable hydroxy group to its linear or cyclic The nucleoside analog having the ester moiety is represented by the following formula:(Where R¹Is hydrogen, C_1-4Alkyl or alkenyl groups or other amino acid side chains May be represented, and R^TwoIs hydrogen or the group COOR^Three(Where R^ThreeIs benzyl, t-butyl, fluoro Lenylmethyl, or optionally halo-substituted linear or branched C_1-8Al 2-oxa-4-aza-cycloalkane-1) , 3-dione. Preferred R¹The groups are each acyclo Glycine, alanine, valine and isoleucine esters of bil or ganciclovir Hydrogen, methyl, isopropyl and isobutyl. PCT patent issued Examples 1 to 3 of the specification of WO 94/29311 describe burrs by a conventional method. -Substituted 2-oxa-4-aza-cycloalkane-1,3-dione (Z-valine -N-carboxy anhydride, Z-valine-NCA) only condensation of acyclovir Is disclosed. The amino acid esters of the PCT application are acyclovir esters And both ganciclovir esters and ganciclovir esters. A process for the preparation of monoesters of ganciclovir, Not in. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -me L-monovaline esters derived from toxic-1,3-propane-diol and And its pharmaceutically acceptable salts are strong antivirals and It is described in Japanese Patent Application No. 694547. These compounds are It has been found to have good oral absorption and low toxicity. This patent application Some processes for the preparation of these esters which differ from those described here Are also disclosed. The present invention relates to cyclic orthoesters of ganciclovir, monocarboxylic xylates and For producing monocarboxylate-monovalinate as an intermediate About the law. The monocarboxylate-monovalinate then has good yield and It can be selectively hydrolyzed to the monovaline ester obtained in purity. Summary of the Invention In a first aspect, the invention relates to a compound of formula (I): And a method for producing a pharmaceutically acceptable salt thereof. Is hereinafter referred to as 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purine-9-i L) -Methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate or mono-L -Called balingancyclovir. This method is based on the formula (II), ZC (OR)_Three(Where R is lower alkyl, ant Or Z is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl. Formula (III) of an orthoester of (Where P¹Is hydrogen or an amino protecting group; R is lower alkyl, aryl or aralkyl; and Z is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl); Transesterification to give the corresponding cyclic orthoester of niccyclovir, followed by Formula (IV):(Where P¹Is hydrogen or an amino protecting group; and Z is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl) Involves the formation of lumonocarboxylate. This product is then of formula (V): (Where P^TwoIs an amino protecting group, and A is an L-valine derivative represented by the formula: And the formula (VI): (Where P¹Is hydrogen or an amino protecting group; P^TwoIs an amino protecting group, and Z is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl) Cyclovir monocarboxylate-monovalinate is obtained followed by selective hydrogenation Removal of the acyl group (eg, alkanoyl or benzoyl), followed by final Removal of all protecting groups gives the product of formula (I). Optionally, the method comprises forming a salt of the prodrug of formula (I), Conversion of the acid addition salt of the prodrug to a non-salt form, optical resolution of the compound of formula (I), Or the preparation of a crystalline form of the prodrug of formula (I). Details of this method are below Has been described. In a second aspect, the present invention provides a novel enzymatic hydrolysis, in which Thus, the monocarboxylate-monovalinate intermediate of formula (VI) is represented by formula (VII): (Where P¹Is hydrogen or an amino protecting group; and P^TwoIs an amino-protecting group) to the monovalinate represented by an enzymatic catalyst. To be selectively hydrolyzed. In a third aspect, the invention relates to an intermediate for the production of mono-L-valingancyclovir. Compounds of Formulas (III), (IV) and (V) Useful as Isomers and Their Pharmaceuticals To provide acceptable salts. As a fourth feature, the present invention provides for the preparation of intermediates of formulas (III), (IV) and (V) Provide a way to Detailed description of the invention Definition Unless otherwise noted, the following terms used in the specification and claims are used below. Has the given meaning: "BOC" means t-butoxycarbonyl. "CBZ" means carbobenzyloxy (benzyloxycarbonyl) You. "FMOC" means N- (9-fluorenylmethoxycarbonyl). “DHPG” is 9-[(1,3-dihydroxy-2-propoxy) -methyl ]-Means guanine. "Alkyl" is straight or branched, saturated, having from 1 to the specified number of carbon atoms. Means a hydrocarbon group. For example, C_1-7Alkyl has at least 1 to 7 carbons Atom, for example, methyl, ethyl, i-propyl, n-propyl, n-butyl , N-pentyl, n-heptyl and the like. “Lower alkyl” refers to an alkyl group having one to six carbon atoms. "Allyl" is -CH_Two-CH = CH_Two, -CH = CH-CH_Three, Or -C (C H_Three) = CH_TwoUnsaturated organic group C such as_ThreeH_FiveMeans “Acyl” refers to an organic group derived from an organic acid by removal of a hydroxyl group. Taste, for example CH_ThreeCO- or acetyl is CH_ThreeIt is an acyl group of COOH. So Other examples of acyl groups such as are propionyl, or benzoyl and the like. the term "Acyl" refers to an organic group RCO-, where R is an alkyl group as defined above. )). “Lower alkoxy”, “(lower alkyl) -amino”, “di- (lower alkyl) -a "Mino", "(lower alkanoyl) -amino, and similar terms are alkoxy, Means rukyruamino, dialkylamino, alkanoylamino, etc., where The alkyl group or each alkyl group is a “lower alkyl” as described above. means. "Aprotic polar solvents" are halogenated hydrocarbons such as methylene chloride Water-immiscible, such as chloroform, or tetrahydrofuran, Dimethoxyethane, bis- (2-methoxyethyl) -ether (diglyme), Such as methylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, etc. It belongs to an organic solvent which may be water-miscible. “Aryl” is derived from aromatic hydrocarbons by removing one hydrogen atom. It means an organic group to be derived. Suitable aryl groups have one ring (eg, phenyl ) Or aromatic carbocyclic groups having two fused rings (eg, naphthyl). Most Also preferred are phenyl groups C₆H_Five-. "Aralkyl" means a hydrogen atom replaced by an aryl group as defined above. Organic groups derived from alkyls such as benzyl, phenylethyl, It means nilpropyl and the like. “Benzyl” refers to the group PhCH derived from toluene._Two-. "Benzoyl" refers to the group Ph-CO-, where Ph- is a phenyl group C₆H_Five− ). “Halogen” or “halo” means fluoro, chloro, bromo, or iodo I do. A “derivative” of a compound can be obtained from the original compound by simple chemical manipulations. Means a compound that can An “activated derivative” of a compound activates the compound in a desired chemical reaction Means the reactive form of the original compound, where the original compound is slightly reactive Not responsive or not reactive. Activation is the free energy content of the original compound To form derivatives or chemical groups with a higher free energy content than Is achieved, where it is in an activated form that is more reactive with other reagents. In the context of the present invention, activation of the carboxy group is of particular importance and the corresponding activity Groups for activating activating agents or carboxy groups are described in more detail below. Activity Examples of the converted L-valine derivative have the formula (V): (Where P^TwoIs an amino-protecting group, and A is a carboxy-active group such as a halo, lower acyloxy group such as 1-E Tyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide (EDAC), iso A carbodiimide group derived from a butyrate group or the like). Amino acid activity that facilitates esterification of the amino acid (particularly L-valine) Of particular interest in the present invention are the amino acid anhydrides, which are in the chemical form. Amino acid anhydrous Are included in the compound of the above formula (V). PCT Patent Application Publication WO 94/29 The cyclic amino acid anhydride of L-valine described in US Pat. ): (Where P^TwoIs an amino protecting group) 2-oxa-4-aza-5-isopropyl-cycloalkane-1,3-dione Is particularly useful in the present invention. Other examples of cyclic amino acid anhydrides are described in more detail below. Protected amino acid N-carboxy anhydrides (NCAs) described above. "Orthoester" is a compound of formula (II), ZC (OR)_Three(Where R is Is lower alkyl, allyl or aralkyl, and Z is hydrogen, lower alkyl , Aryl or aralkyl). Those compounds are known It is. Trimethyl and / or triethyl orthoformate, orthoacetate , Orthopropionate, orthobutyrate, orthovalerate, etc. Some of the common orthoesters are described, for example, in Aldrich Chemical Company, Milwau It is commercially available from kee, WI. “Orthoform” is represented by the formula (II), ZC (OR)_Three(Where Z is hydrogen And R is alkyl, allyl or aralkyl of 1 to 6 carbon atoms ). These compounds are known. Advantages of these compounds A suitable synthesis is described in E.R. Alexander et al., J. Amer. Chem. Soc. 74, 554 (1952) Has been described. “Alkanoic acid” has the formula: R—COOH, where R is a low carbon number of 1 to 6 carbon atoms. Organic acids). "Alkanoic acid esters" are esters of the above-mentioned alkanoic acids, for example R-COO Means R. "Alkanoyl" refers to a group R-CO-, where R is lower alkyl. Belong. “Transesterification” refers to the conversion of an organic acid ester to another ester of the same acid. To taste. This transesterification involves the conversion of the ester to an alcohol, usually in the presence of an acid or base. Happens when it is processed with a rule. A "protecting group" is defined as (a) a reactive group that participates in an undesirable chemical reaction. Protected; and (b) easily removed after protection of the reactive group is no longer needed. Means a chemical group. For example, the benzyl group is a primary hydroxyl function Is a protecting group. "Amino-protecting groups" may be otherwise modified by a particular chemical reaction. Is a protecting group for protecting a reactive amino group. Its definition is an acetyl group or 2-4 Lower alkanoyl groups having two carbon atoms, especially acetyl or propionyl groups, Trityl or substituted trityl groups, for example, monomethoxytrityl group, 4,4'-dimethyl Dimethoxytrityl groups such as toxicoxyl, trichloroacetyl, A fluoroacetyl group, and N- (9-fluorenylmethoxycarbonyl) "FMOC" group, allyloxycarbonyl group or (C₆-C₁₂) Aryl lower Alkyl carbonates (eg, derived from benzyl chlorocarbonate) Derived from halocarbonates such as N-benzyloxycarbonyl group). Or biphenyl alkyl halocarbonate or tertiary alkyl halocarbon Bonates, such as tertiary butyl halocarbonates, especially tertiary butyl chloro-car Bonate or di (lower) alkyl dicarbonates, especially di (t-butyl)- Other protecting groups derived from dicarbonates, phthalyl groups and triphenylmethyl Triphenylmethyl halides such as luchloride, and trifluoroacetic anhydride Including things. “Trityl” is a triphenylmethyl group (Ph)_ThreeMeans C-. "Leaving group" is a readily displaceable group that is replaced by another group in a chemical reaction. Means Examples of leaving groups are halogen, optionally substituted benzyloxy group , Isopropyloxy group, mesyloxy group, tosyloxy group or acyloxy group It is. All activators and protecting agents used in the preparation of the compounds of formula (I) are as follows: Conditions must be met; (1) their introduction is quantitative and L-bar It must proceed without racemization of the phosphorus component; (2) during the desired reaction The protecting groups present should be stable to the reaction conditions employed; The group is such that the ester linkage is stable and racemization of the L-valine component of the ester occurs. It must be easily removed under non-breaking conditions. The method of the present invention can also include optical resolution of the prodrug of formula (I). Terms relating to the stereochemistry and optical resolution of these compounds are No. 6,945,447. “Optional” or “optional” means that the event or situation umstance) may or may not occur and its description is ent) or circumstance. To taste. For example, "optionally substituted phenyl" means that phenyl is substituted. Or substituted or unsubstituted phenyl and a substituent in which Means also including certain phenyls; "Optionally, then converting the free base to an acid addition salt" means that the conversion is described Performed or not performed in a manner within the scope of the present invention, The present invention also relates to a method for converting a free base into an acid addition salt and a method for converting a free base into an acid addition salt. Including the law. "Pharmaceutically acceptable" produces a pharmaceutical composition that is generally safe and non-toxic Meaning that it is useful for livestock, and for use in livestock and in humans. Including what is acceptable. "Pharmaceutically acceptable salts" have the desired pharmacological activity and are biologically acceptable. It means a salt that is not harmful even if it is not seagull. Such salts are, for example, hydrochloric acid, odor Inorganic acids such as hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; for example, acetic acid, propionic acid, Sannic acid, heptanoic acid, cyclopentane-propionic acid, glycolic acid, pyrvin Acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, Enoic acid, benzoic acid, o- (4-hydroxy-benzoyl) -benzoic acid, cinnamic acid , Mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethane-disulfate Fonic acid, 2-hydroxyethane-sulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-chloro Benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Camphor sulfonic acid, 4-methyl-bicyclo [2,2,2] oct-2-ene- 1-carboxylic acid, gluco-heptonic acid, 4,4'-methylenebis (3-hydroxy Ci-2-naphthoic acid, 3-phenylpropionic acid, trimethyl-acetic acid, tertiary Butyl acetate, lauryl sulfate, gluconic acid, glutamic acid, hydroxy-naphthoic Acid addition salts formed with organic acids such as acids, salicylic acid, stearic acid, and muconic acid. Including. Preferred pharmaceutically acceptable salts are hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid and Are methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, Droxyethane-sulfonic acid, benzene-sulfonic acid, p-chlorobenzene-s Sulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and Shouno It is a salt formed with sulfonic acid. "Enzymatic hydrolysis" refers to esters such as acetate or propionate. Enzymes of alkanoate such as or aralcanoate such as benzoate Means hydrolysis by the action of Selection of the appropriate enzyme depends on the substituent of Z in compound VI. According to the structure of, for example, Z is lower alkyl, aryl or aralkyl , Suitable enzymes are EC numbers 3.1.1.1, 3.1.1.3., And 3.1.1. Found in 6 classes. For those wherein Z is benzyl, a suitable enzyme is , Penicillin acylase, EC number 3.5.1.1. It is. Further restriction criteria are , The selectivity for non-hydrolysis of the valine ester moiety. Preparation of appropriate enzymes The product is, for example, pig liver S available from Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo; Terase, Amano AK, available in crude form from Amano International Lipase of the species Udomonas; or AltusB in pure form as Chiro-CLEC ™ PC It is an enzyme polymer available from iologics Inc. Synthesis reaction parameters Unless otherwise stated, the reactions described herein are carried out under atmospheric pressure at 5 ° C to 1 ° C. 70 ° C. (preferably 10 ° C. to 50 ° C .; most preferably “room temperature” or “ambient temperature” , E.g., between 20C and 30C). However, in a chemical reaction The temperature range used may be some temperatures above and below these temperature ranges. Is clearly present. Further, unless otherwise noted, reaction times and conditions are: Roughly, for example, at about atmospheric pressure, about 5 ° C to about 100 ° C (preferably From about 10 ° C to about 50 ° C; most preferably about 20 ° C). It occurs during 100 hours (preferably about 5-60 hours). Paras given in the example The meter is specified rather than roughly. Chemical reactions occurring at elevated pressure For example, for hydrogenation / hydrocracking, the pressure may be given in psi and / or atm. Indicates standard or ambient pressure. Isolation and purification of the compounds and intermediates described herein may be accomplished, if desired, by appropriate separation. And purification methods such as filtration, extraction, crystallization, column chromatography, thin-layer By chromatography, thick-layer chromatography, or a combination of these methods Can be achieved. Specific examples of suitable separation and isolation methods can be found in the examples below. Is shown. However, other equivalent separation or isolation methods can of course be used. . Currently preferred embodiment The broadest definition of the present invention is that in the abstract of the invention the compounds of formula (I) Is shown as a method of preparing a chemically acceptable salt, but it may be a mixture of (R, S) and some Certain salts are preferred. The following acids are preferred for forming pharmaceutically acceptable salts with the compounds of formula (I). Preferred: hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfone Acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzene Sulfonic acid, p-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, p- Toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid. Most preferred are salts Strong inorganic acids such as hydrofluoric acid, sulfuric acid or phosphoric acid. The most preferred compound is 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo- Purine-9-yl) -methoxy-3-hydroxy-1-propyl L-variner Hydrogen chloride and acetate. These compounds are manufactured as crystalline materials Therefore, it can be easily manufactured into a stable oral preparation. In any of the methods described herein, a compound of formula I, II, III, or IV, wherein R, Z, P¹And P^TwoAnd A is synonymous with the broadest definition). It is described in the Summary of the Invention, together with the methods applicable to the preferred embodiments. Details of synthesis method The method of the present invention is depicted in the following reaction sequence. (Where P¹Is hydrogen or an amino protecting group; P^TwoIs an amino protecting group; R is lower alkyl, allyl or aralkyl; and Z is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl) Description of the reaction scheme The process for the preparation of the compound of formula (I) comprises the following steps: Step (a): Formula (II), that is, ZC (OR)_Three(Where R is lower alkyl R, allyl, or aralkyl, and Z is hydrogen, lower alkyl, aryl. An orthoester of ganciclovir (formula (III)) 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo to give the cyclic orthoester -Purin-9-yl) -methoxy-1,3-propanediol (ganciclovir )); Step (b): Formula (II) to give ganciclovir monocarboxylate of formula (IV) Hydrolysis of the cyclic orthoester of I); Step (c): The conversion of ganciclovir monocarboxylate of formula (IV) to formula (v) or Is the ganciclovir monocarboxy of formula (VI) with the L-valine derivative of (Va) Esterification reaction to give late-monovalinate: Step (d): Formula (VI) under basic or enzymatic conditions of a compound of formula (VI) A selective hydrogenation reaction to give ganciclovir monovalinate of VII); and Step (e): removing any protecting groups to give a compound of formula (I). Steps (a) to (e) can be performed as respective steps, that is, The reaction product of each step is isolated, purified and optionally identified. Alternatively, the reaction steps (a) and (b) or steps (a)-(c) (A) or the intermediates obtained in steps (a) and (b) can be obtained without explicit isolation. Can be applied. These “one-pot” reactions are key intermediates Compounds can be obtained faster and more directly. Repeated and time-consuming isolation And purification steps are avoided, thereby reducing the overall cost of the process. One-reactor reaction for preparing compounds of formula (IV) Steps (a) and (b) The orthoester of formula (II) is 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-o Oxo-purin-9-yl) -methoxy-1,3-propanediol (ganciclo ) And transesterified to form a cyclic orthoester of ganciclovir (formula (III) ), Which is directly added to ganciclovir monocarboxylate (Formula IV). Hydrolyzed. One-reactor reaction for preparing compounds of formula (VI) Steps (a), (b) and (c) The orthoester of formula (II) is 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-o Oxo-purin-9-yl) -methoxy-1,3-propanediol (ganciclo ), Transesterified to form the cyclic orthoester of ganciclovir (formula (III) ), Which is directly added to ganciclovir monocarboxylate (Formula IV). Hydrolyzed. Ganciclovir monocarboxylate is then converted to L-formula (V) or (Va) The compound of formula (VI), esterified with a valine derivative, the monocard of ganciclovir Forming a boxylate-monovalinate. In the above series of reaction steps (a) and (b), ganciclovir of the formula (IV) The monoalkanoate intermediate is formed with high selectivity and high yield. In this The interstitial compound is obtained by monoesterification with an L-valine derivative (step c). This gives a carboxylate-monovalinate. The acyl of this intermediate (eg, al The canoyl or benzoyl) group can then be treated with a base or under enzymatic conditions (step d). To give the monovaline ester of formula (VII) in high yield. Pharmaceutically acceptable salts Converting the compound of formula (I) optionally into a pharmaceutically acceptable salt thereof. Can be. This method converts the acid addition salt of the prodrug of formula (I) to a non-salt form. Including the optical resolution of the compound of formula (I) or the preparation of the compound of formula (I) in crystalline form. Can be taken. Amino group protection The process for producing the compound of formula (I) comprises the step of It may or may not include protection (if the method is performed without a protected amino group). Steps (a) to (c), if necessary). Ganciclovir If the starting material has a protected amino group, the protecting group may be a conventional amino group known in the art. Can be removed by the following method. For example, if the amino protecting group is a lower alkanoyl group If present, basic conditions (pH 8-11) apply to the removal of protecting groups. For example , 2-N-acetyl-ganciclovir, until the removal of the acetyl group is complete, Ammonium oxide, sodium or potassium carbonate or sodium hydroxide Or potassium. Generally, this reaction is similar to a lower alkanol It is performed in the presence of a suitable solvent. Preferably, the starting material is dissolved in methanol A stoichiometric excess of ammonium hydroxide is added. The reaction temperature is from 0 ° C to 5 ° C. Maintained at 0 ° C. After the reaction is complete (which can be determined by TLC) , Another solvent such as ethyl acetate to facilitate isolation of the deprotected product And can be isolated using conventional separation methods, such as filtration. Precipitate the deprotected product. Starting material All starting materials used to prepare the compounds of formula (I) are gansik They are known, such as mobil and protecting agents and carboxyl-activating agents. Before carrying out step b (esterification step), the amino group of the L-valine derivative is retained. Must be protected to prevent interference with esterification due to undesirable amide formation. . Various amino-protected L-valine derivatives useful in the present invention include, for example, N- Benzyloxycarbonyl-L-valine, BOC-L-valine and FMOC-L -Valine, N-formyl-L-valine and N-benzyloxycarbonyl-N- Carboxy-L-valine anhydride is all commercially available (SNPE Inc., Princet on, NJ, A1drich Chemical Co., Milwaukee, WI and Sigma Chemical Co., St. Louis, M. O) or as, for example, N-allyloxycarbonyl-L-valine Is described in the literature. Cyclic amino-protected L-valine derivatives are It is also described in the literature mentioned. Benzyloxycarbonyl-valine- Substituted 2-oxa-4-aza-cycloalkane-1,3-dione (Z-valine-N -Carboxy-anhydride, or Z-valine-NCA) are of particular interest in the present invention. And commercially available (SNPE Inc., Princeton NJ). Alternatively, the protection step This is done in a conventional manner. Suitable ganciclovir starting materials for the preparation of the compounds of the invention are unprotected gases. Cyclocyclovir (2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purine-9) -Yl) -methoxy-1,3-propanediol), which is described in U.S. Pat. No. 4,355,032. Described). Other suitable ganciclovir starting materials are 2- (2- Trifluoro-acetylamino-1,6-dihydro-6-oxo-purine-9- Yl) -methoxy-1,3-propanediol and 2- (2-trichloroacetate) Tylamino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy- 1,3-propanediol and 2- (2-acetylamino-1,6-dihydro- 6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-1,3-propanediol , 2- (2-acyl-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purine-9-i L) protected with a 2-amino group, such as -methoxy-1,3-propanediol be able to. Production of active derivatives of L-valine Prior to performing step c (esterification step), L-valine must also be activated. I have to. At least one equivalent of the protected amino acid and a suitable coupling agent or 1 equivalent of dehydrating agent, for example 1,3-dicyclohexylcarbodiimide or basic group Such diimide salts having the formula should be used from the start. N, N'- Other carbodiimides such as carbonyldiimidazole can also be used. You. Other useful dehydrating agents are trifluoroacetic anhydride, mixed anhydrides, acid chlorides , 1-benzo-triazolyloxy-tris (dimethylamino) phosphonium Xafluorophosphate, benzotriazol-1-yl-oxy-tripyspirate Loridinophosphonium hexafluorophosphate, 1-hydroxybenzotri Azole, 1-hydroxy-4-azabenzotriazole, 1-hydroxy-7 -Azabenzotriazole, N-ethyl-N '-(3- (dimethylamino) -propyl Ropyl) carbodiimide hydrochloride, 3-hydroxy-3,4-dihydro-4-oxo So-1,2,3-benzotriazine, O- (benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate, O- ( 7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluro Hexafluorophosphate, O- (7-azabenzotriazole-1- I L) -1,1,3,3-tetramethylurinium tetrafluoroborate, O- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-bis (tetramethyl Len) uronium hexafluorophosphate or O- (7-azabenzotria Zol-1-yl) -1,1,3,3-bis (tetramethylene) uronium hex Safluorophosphate. L.A. Carpino's description of these coupling agents can be found in Am. Chem. Soc. 1993 , 115, pp. 4397-4398. N-carbo of amino acids protected with urethane, an activated form of amino acids Xanhydrides (UNCA's) are also effective for this purpose, as described by William, J. D. Fuller et al. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 7414-7416, This is incorporated herein by reference. N- of other protected amino acids Carboxyhydrides are disclosed in PCT Patent Application Publication WO 94/29311, previously discussed. It is described in the detailed book. In summary, the anhydride or other activity of the protected amino acid All other reagents that produce chlorinated derivatives under mild conditions are used as coupling agents. Can be used. The amino-protected amino acid is a halogenated lower alkane, preferably a diamine. In an inert solvent such as chloromethane, under an inert atmosphere, for example, under a nitrogen atmosphere And the coupling agent (preferably 1,3-dicyclohexylcarbo) Diimide) is added. The reaction mixture is at 0 ° C to 50 ° C, preferably near room temperature. Stir at warm. The reaction mixture is filtered and the reaction product (protected amino Acid anhydride) is isolated. The product obtained is dried dimethylformamide. Dissolve in such a dry inert solvent and place under nitrogen. Production of mono-L-valingancyclovir Step (a): transesterification Formula (II), that is, ZC (OR)_Three(Where Z is hydrogen, lower alkyl, ant Or R is lower alkyl, allyl or aralkyl. The orthoesters of the formula (I) are optionally substituted with cancers having a protected 2-amino group. Cyclic ortho-esters of ganciclovir of formula (III) transesterified with cyclovir Give tell. Suitable amino-protecting groups are lower alkyls having 2 to 4 carbon atoms. Canoyl groups, especially trifluoroacetyl and trichloroacetyl groups, and Lopionyl group. Other suitable amino-protecting groups are monomethoxytrityl groups And 4,4'-dimethoxytrityl groups and trityl or substituted trityl groups such as It is. Most preferred are trimethyl and triethyl orthoacetates and Orthopropionates. About 3 to 20 equivalents of ganciclovir and orthoester, preferably orthoester 2 to 6 equivalents and optionally an inert solvent, preferably ethanol, dimethylform Pyridinium in a slurry of a polar solvent such as amide or dimethyl sulfoxide p-toluenesulfonate (PPTS), p-toluenesulfonic acid monohydra (PTSA), trifluoroacetic acid (TFA) or (1S)-(+)-10- A small amount of an organic acid such as camphorsulfonic acid is added. The reaction is carried out at 20 ° C to 40 ° C, preferably at ambient temperature, for 1 to 4 days, preferably 3 Performed for ~ 12 hours. Isolation of the optional product can be accomplished by conventional means such as filtration. Achieved, followed by washing and drying. Step (b): hydrolysis The product of step (a), the cyclic orthoester of formula (III), Conversion to the monocarboxylate of formula (IV) either under solution conditions. Acid hydrolysis Formula (III) obtained in step (a) wherein R is lower alkyl, allyl or Aralkyl and Z is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl The cyclic orthoester is preferably prepared by diluting aqueous solution by means of acid hydrolysis. Acetic acid (or formic acid if the orthoester of formula (III) is orthoformate) ) At a temperature of from 10 ° C to 80 ° C, preferably at room temperature to 55 ° C, Converted to xylate. Ethanol, isopropyl acetate or tert-butyl A polar solvent such as methyl ether (MTBA) is added to the reaction mixture, Is cooled in an ice bath for 0.5 to 2 hours, preferably 1 hour. Monoalka The acid ester is collected by filtration, washed and dried under vacuum at ambient temperature You. Hydrocracking Alternatively, when R is aralkyl, for example benzyl, the compound of formula (IV) Is converted to a compound of formula (III) (where R is benzyl) under non-hydrolytic conditions. Is reacted with hydrogen in the presence of a palladium catalyst to give the hydrogen of the benzyl group. It can be carried out by chemical decomposition. The hydrogenolysis is preferably carried out with orthoesters. The intermediate is dissolved in a solvent and the palladium compound, especially palladium hydroxide on carbon ( In the presence of a catalyst such as Pearlman's catalyst) at about 20 ° C to 60 ° C, preferably 2 ° C. At 0 ° C to 35 ° C, 5-100 psi (0.35-7 atm) until the reaction is complete, preferably Is carried out under normal hydrogenation conditions of 10 to 40 psi (0.7 to 2.8 atm). Other suitable Hard catalysts are generally hydrogenation catalysts such as Pd, Pd on carbon and homogeneous hydrogenation catalysts. including. Solvent systems include aprotic solvents such as dimethylformamide, Contains lower alkanols such as methanol or ethanol. In general, the reaction is From room temperature to the boiling point of the solvent system, for example, boiling ethanol in a hydrogen atmosphere without air Done in the The reaction vessel is preferably blown with nitrogen before introducing hydrogen into it. Be wiped out. Step (c): esterification In this step, the ganciclovir monocalcium of formula (IV) obtained in step (b) The boxylate intermediate is an amino-protected L-valine of formula (V) or (Va) Esterified with an activated derivative of Suitable amino protecting groups for L-valine derivatives are , N-benzyloxycarbonyl (CBZ) group, tertiary butyloxycarbonyl A (t-BOC) group and N- (9-fluorenylmethoxy-carbonyl), "FMOC" group. An L-valine derivative in an aprotic polar solvent, preferably dimethylformamide, Preferably valine anhydride or cyclic valine anhydride, most preferably Z-valine-NCA At least 1 equivalent (preferably 1.2-1.6 equivalents) of was obtained in step (b) The suspension / slurry of ganciclovir monocarboxylate of formula (IV) At -10 ° C to 20 ° C, preferably 5 ° C to 15 ° C in the presence of Can be The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 1-5 hours, preferably 2-3 hours . Isopropyl acetate is added to the reaction mixture. The precipitate is collected by filtration. 30 ° C to 60 ° C, preferably 45 ° C to 50 ° C for 1 to 3 days To Is dried under vacuum for 2 days. Step (d): selective hydrolysis An acyl (eg alkanol or benzoyl) group was obtained in step (c) From the monocarboxylate-monovalinates of the formula (VI), basic, acidic or enzymatic It is removed by hydrolysis. Basic hydrolysis Alkanoyl groups such as acetyl, propionyl, and butyryl are preferably It is selectively removed under basic conditions. For example, a monocarboxylate of formula (VI) Monovalinate is isopropyl acetate / dimethylformamide (5: 1 -10: 1) and an equal amount of concentrated ammonium hydroxide is added. Reaction mixing The material is heated at 10 ° C to 50 ° C, preferably at ambient temperature for 4 to 100 hours, preferably 12 to 24 Stir for hours. The reaction mixture is then neutralized with 5% aqueous hydrochloric acid, The isopropyl acetate was removed under reduced pressure and the white solid product was filtered off. Can be obtained. Acidic hydrolysis The formyl group is the monocarboxylate-monovalinate obtained in Step III Preferably, they are removed by acid hydrolysis. For example, the monocarboxy of formula (VI) The lato-monovalinate is preferably dissolved in methanol / dichloromethane 2: 1 And an equal amount of dilute aqueous acid, preferably 2M hydrochloric acid, is added. Reaction mixture at 10 ° C Stir at ~ 50 ° C, preferably at ambient temperature for 4-30 hours, preferably 8-16 hours . The methanol / aqueous hydrochloric acid phase is separated and the pH of the solution is raised to 5-6, preferably 5.5. Aqueous ammonium hydroxide is added until it is. Solid product is collected by filtration 40 ° C to 60 ° C, preferably 50 ° C to 55 ° C, 20 to 60 hours, Preferably, it is dried under vacuum for about 40 hours. Enzymatic hydrolysis Alternatively, an acyl (eg, alkanoyl or benzoyl) group can be an enzyme Can be removed by selective hydrolysis. For example, the formula (VI) obtained in step (c) ) Monocarboxylate-monovalinate is propylene glycol / 0.2 Added to M phosphate buffer. To this suspension, crude crude from Amano International Amano AK, available in the form of an enzyme preparation, or preferably Chiro-CLEC ™ PC suspension Pure enzyme like turbidity, Pseudomonas available from Altus Biologics Inc. Any of the lipases of the species are added. This mixture is placed in a rotary shaker for 100- 400 rpm, preferably 200-300 rpm, 3-30 days, preferably 12-16 days Incubation at room temperature to 50 ° C, preferably at about 35 ° C to 40 ° C. pH as needed Maintain at 6-8 by adding 5% NaOH. The monovalinate product is filtered Isolated and dried. For further purification, preparative thin-layer chromatography or column This can be done by chromatography. Methanol, polyethylene glyco Other co-solvents, such as MW (MW 200 or 400) can be used. Step (e): Final deprotection to obtain the product of formula (I) The valine amino-protecting group of the product of step (d) (formula (VII)) is preferably It is removed by a de-protection reaction in the form or in a solvent. For example, benzyloxycarbo For the nil (ie, carbobenzyloxy = CBZ) group, hydrogenolysis is It is suitable. De-protection under acid conditions is based on the amino group released by the de-protection reaction. Is preferred because it ensures that it is brominated; that is, in a de-protection reaction. Free amino groups formed are captured by at least the stoichiometric amount of the acid present. Is done. Isolation of the compound of formula (I) as an acid addition salt can be accomplished by converting the desired compound of formula (I) Will protect the configuration. Therefore, it is given below to indicate the de-protection step. These given examples also illustrate the accompanying salt formation step. The de-protection reaction involves the compound of step (d) in an inert solvent, preferably an acidic solvent. Dissolves palladium compounds, especially palladium hydroxide on carbon (Pearlman's catal yst) using an elevated hydrogen pressure of 1 to 2000 psi (0. 07-140 atm), preferably using 5-200 psi (0.35-14 atm) It is. Preferably, the inert solvent is a polar solvent, most preferably aqueous 2-12 M hydrochloric acid Containing methanol. Hydrogenation is conducted at 5 to 20 psi (0.35 to 1.4 atm), preferably 6 to 8 psi (0.4 atm). 2-0.6 atm) using palladium hydroxide on carbon (Pearlman's catalyst) At ambient temperature for 2 to 48 hours, preferably 16 to 24 hours. reaction After completion, the catalyst is removed by filtration and the solution is concentrated under reduced pressure. Crystallization is hydrochloric acid This gives the desired compound as a salt. If present, any protecting groups at the 2-amino position of the guanine moiety are described above. Can be removed in the usual way. If the tertiary butyloxycarbonyl (t-BOC) group is an amino-protecting group If used, its removal can be accomplished with an acid such as HCl and isoprop as a solvent. It is carried out with panol or a solvent and trifluoroacetic acid as an acid. Alternatively, the esterification step may involve trityl or a substituted trityl-protected gas. If performed on a cyclocyclovir derivative, such protecting groups include aqueous alkanoic acids, For example, aqueous acetic acid or trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, at a temperature of -20 ° C to 100 ° C. It can be removed by processing at a certain temperature. Preparation of intermediate of formula (IV) One reactor reaction, steps (a) and (b) About 3 to 30 equivalents of ganciclovir and the orthoester of formula (II), preferably of formula (II) About 4 to 8 equivalents of the orthoester and optionally an inert solvent, preferably ethanol Slurries of polar solvents such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide To pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS) or p-toluenesulfur A small amount of an organic acid catalyst, such as monoacid hydrate (PTSA), is added. Anti The reaction is performed at 20 ° C to 40 ° C, preferably at ambient temperature for 1 to 48 hours, preferably 3 to 6 hours. Done. Water is added (about 100-1000 equivalents, preferably 200-400 equivalents). The slurry is then stirred for 0.5-3 hours, preferably 0.5-1 hour. Excessive Excess orthoester reagent is then removed by distillation under vacuum (aspirator) Is done. To the obtained slurry, about 100 to 1000 equivalents of isopropyl acetate Preferably, 200 to 400 equivalents are added. The mixture is then about 10-100 For 15 minutes, preferably 15-30 minutes, then filter and wash with isopropyl acetate. Is purified. The product, a compound of formula (IV), is treated under vacuum at 30 ° C to 60 ° C, preferably 4 ° C. Dry at 5 ° C. to 50 ° C. for 1 to 2 days, preferably 1 day. Preparation of intermediate of formula (VI) One reactor reaction, steps (a), (b) and (c) About 3 to 30 equivalents of ganciclovir and the orthoester of formula (II), preferably of formula (II) About 4 to 8 equivalents of the orthoester and optionally an inert solvent, preferably ethanol Slurries of polar solvents such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide To pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS) or p-toluenesulfur A small amount of an organic acid catalyst, such as monoacid hydrate (PTSA), is added. Anti The reaction is performed at 20 ° C to 40 ° C, preferably at ambient temperature for 1 to 48 hours, preferably 3 to 6 hours. Done. Water is added (about 100-1000 equivalents, preferably 200-400 equivalents). The slurry is stirred for 0.5 to 3 hours, preferably for 1 to 2 hours. Obtained About 200 to 2000 equivalents of isopropyl acetate, preferably 10 00 to 1500 equivalents are added. The mixture is about 10% until the volume is greatly reduced. Vacuum distilled at 0-200 mm (Hg). To the concentrated mixture, Z-valine- About 1-2 equivalents of NCA, preferably 1.2-1.5 equivalents, and DMP (4-dimethylamine) (Minopyridine). The reaction mixture is stirred at room temperature and the reaction Progress is tracked with HPCL. When the reaction is substantially complete, About 1000 to 1500 equivalents of tart are added and the reaction mixture is heated to 40 ° C to 60 ° C. It is preferably heated at 50 ° C to 55 ° C for 20 to 100 minutes, preferably for 20 to 40 minutes. . The reaction mixture is then left to cool to room temperature and for 5 to 24 hours, preferably 1 hour. Stir for 0-15 hours. The product, a compound of formula (VI), is collected by filtration and Washed with isopropyl acetate, under vacuum at about 40 ° C to 60 ° C for 1-2 days, suitable Is dried for one day. Production of salt One skilled in the art will recognize that compounds of formula (I) can be used as acid addition salts or as the corresponding free bases. You will understand that it can be manufactured. If produced as an acid addition salt, Compounds such as ammonium hydroxide solution, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. Can be converted to the free base by treatment with a suitable base such as this. However, the expression Point out that the free base of (I) is more difficult to characterize than the acid addition salts. It is important that When the free base is converted to an acid addition salt, the compound is converted to ( Reaction with a suitable organic or inorganic acid (described previously). These reactions are (with acid At least a stoichiometric amount of the appropriate acid (if a salt is prepared) or (of formula I) This is accomplished by treatment with a base (if the free compound is released). The present invention of In the salt-forming step, typically the free base is water or a lower alkanol (preferably Or isopropanol) and a mixture thereof in a polar solvent such as , In water or in a lower alkanol. The reaction temperature is usually about It is kept at 0 ° C., preferably at about room temperature. Does the corresponding salt spontaneously precipitate Or addition of a less polar solvent, removal of the solvent by evaporation or vacuum, or It can be removed from the solution by cooling the solution. Isolation of stereoisomers and crystalline 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-o- Xoxo-purin-9-yl) methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-vari Nart production From formula (I), the compounds of the present invention can be used in addition to the asymmetric carbon atom in L-valine. Clearly has two asymmetric carbon atoms (chiral centers) in the propanyl chain . Therefore, the two diastereomeric forms are determined by the rules of Cahn et al. There are (R)-and (S) -types. For the separation of its diastereomers A suitable method is described in EP-A-694547. I have. The compounds of formula (I) also have a number of well-known advantages over the amorphous form. It is manufactured in a crystalline form. Suitable for preparing the compounds of the invention in crystalline form The method is also described in EP-A-694547. . The following preparations and examples will enable those skilled in the art to more clearly understand and practice the present invention. Given to be able to. They should be considered as limiting the scope of the invention Rather, they should only be considered as examples and typical examples. Example 1 Preparation of intermediates of formula (III) 1A. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) me Production of Toxi-1,3-propylene-methyl orthoformate 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) methoxy 1,3-propanediol (ganciclovir) in 500 g, dimethylform 1 liter of amide, 0.5 liter of trimethyl orthoformate, and triflu 0.18 liter of a premixed solution of oloacetic acid (TFA) was added. Reaction mixture Was stirred for 5 days. 0.667 liter of dimethylformamide, trimethylol Add 0.333 liters of Tofomat and 41 ml of TFA to a premixed solution. added. The reaction mixture was stirred for another 5 days. The solid material is filtered off and taken up in ethyl acetate. Wash with less than 2.5 liters of 10% trimethyl orthoformate. Solid, true 3 days at 25 inches Hg (nitrogen scavenging, room temperature) in an empty oven Dried. Weight of solid: 557 g, HPLC: ganciclovir 3.4%; ortho Formate ester> 90%, MS: 298 (MH)⁺. 1B. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) me Production of Toxi-1,3-propylene-benzyl orthoformate Alternatively, the benzyl orthoformate ester was prepared as follows: To a suspension of ganciclovir (5 g) in dimethylformamide (50 ml) was added Benzyl orthoformate (20 g) and (1S)-(+)-10-camphor Sulfonic acid (4 g) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then water (75 m Biphasic mixing of a solution of sodium bicarbonate (1.4 g) in l) with hexane (25 ml) Added to things. After stirring, the mixture was filtered, washed with hexane, dried under reduced pressure, 7.1 g of material are obtained (by HPLC, comparable to the product obtained in Example 1A) ). MS: 374 (MH)⁺. 1C. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) me Production of Toxi-1,3-propylene-ethyl orthoacetate 1A. 2- (2) in 20 g of triethyl orthoacetate and 10 ml of ethanol -Amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) methoxy-1,3 5 g of propanediol (ganciclovir) is added to dimethyl sulfoxide (DMS). O) 5 ml and 0.15 g of pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS) were added. I got it. The slurry was stirred at room temperature for 3.5 hours, then filtered. White solid, it Wash twice with 50 ml each time of diethyl ether, then air dry Alternatively, the orthoacetate is not isolated and the slurry is subjected to a hydrolysis step. Used as before to give monoacetate (Example 2B). Example 2 Preparation of intermediate of formula (IV) 2A. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) me Preparation of Toxic-3-formyloxy-propanol 1.25 liters of 95-97% formic acid, 300 ml of dimethylformamide and 5 parts of water To 0 ml of the solution at 45 ° C., add methyl orthoformate ester (from Example 1A) 5 Add 57 g and aliquot in 2 liters of dimethylformamide over 20 minutes Each was slurried. The reaction temperature rose to 54 ° C. After stirring for 45 minutes, HPL According to C, the reaction was complete. After mixing for 1 hour and 45 minutes, the reaction mixture was tert- Poured into 15 liters of butyl methyl ether (MTBE). Solid from solution It was filtered and then washed with 5 liters of MTBE. The solids are weighed about 25 inches Hg (about 6 35 Torr) and dried in a nitrogen oven in a vacuum oven at room temperature for 2 days. Solid mass : 478 g. HPLC: ganciclovir monoform 68%; ganciclovir Building 14.8%. 2B. Instead, the ganciclovir monoform is replaced by ganciclovir Can be prepared from benzyl orthoformate (from Example 1B) You. 200ml pearl (Parr) cylinder, ganciclovir benzyl orthophore Mart ester 10g (37% water by Karl Fischer test), pearl 3 g of Mann's catalyst and 50 ml of dimethylformamide were charged. 35ps reaction mixture It was left overnight under i (2.5 atm) hydrogen. The next morning, the reaction proceeds by HPLC It was confirmed. The reaction mixture contained 19% starting material. Dimethylform The solids were washed off the walls of the pearl bomb with amide and the reaction mixture was brought to 35 psi (2. (5 atm) of hydrogen overnight. The next morning, the reaction was complete by HPLC. The catalyst is filtered from the reaction mixture through the Solka Floc layer, and this layer is Washed with mid (final volume of DMF is about 225 ml). The product is isolated without isolation Used directly in the reaction step (Example 3B). 2C. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) me Production of Toxy-3-acetoxy-1-propanol 5.92 g of ganciclovir ethyl orthoacetate (from Example 1A) and A slurry of 50 ml of 70% aqueous acetic acid was stirred at room temperature for 2 hours. Ethanol 50 ml was added and the thick slurry was cooled in an ice bath for 1 hour. The reaction mixture is then Filter and wash twice with 50 ml ethanol. White solid, about 500mmHg (Torr) Dried in a vacuum oven (nitrogen scavenging, 60 ° C.) to obtain ganciclovir monoacetate. 5.1 g of tart were obtained. 2D. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo from ganciclovir Preparation of Purine-9-yl) methoxy-3-acetoxy-1-propanol One reactor operation, steps (a) and (b) 5 g of ganciclovir in 15 ml of trimethyl orthoacetate and 5 ml of DMSO 0.15 g of p-toluenesulfonic acid dihydrate (PTSA) was added to the slurry of Was. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Then, 5 ml of tap water was added to the reaction mixture, Stirring was continued for a further 45 minutes. Distill the slurry under reduced pressure (aspirator) Excess trimethyl orthoacetate and methanol were removed. The resulting slurry To this was added 30 ml of isopropyl acetate and the mixture was stirred for 20 minutes. Then The reaction mixture was filtered and washed twice with 5 ml of isopropyl acetate. White solid End the body in a vacuum oven (nitrogen scavenging, 60 ° C) of about 500 mmHg (Torr). 2E. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) me Production of Toxy-3-propionyloxy-1-propanol One reactor operation, steps (a) and (b) 2- (2-Amino-1,6-dihydric acid) in 20 ml of triethyl orthopropionate Dro-6-oxopurin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol (Ga 5 g of dimethylsulfoxide (DMSO) and p-tolue 0.25 g of pyridinium sulfonate (PPTS) was added. Slurry at room temperature Stir for 4.5 hours. 70% aqueous acetic acid (10 ml) was added and the mixture was stirred for 2 hours did. Then, 30 ml of ethanol are added, the mixture is stirred for a further 0.5 hour and filtered. I have. The white solid was washed twice with 50 ml each of ethanol, air dried Example 3 Preparation of intermediate of formula (VI) 3A. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) me Toxy-3-formyloxy-1-propyl-N- (benzyloxycarbonyl ) -Production of L-valinate Monoformate of ganciclovir in 1.42 liters of dimethylformamide (Example 2A) To 472 g, 75.5 ml of TEA was added. Mix the above mixture Cool to 15 ° C. and then dissolve Z-valine in 600 mg of dimethylformamide 601 g (1.4 eq) of NCA were added over 1 hour. According to HPLC The reaction was completed in 2 hours. The reaction mixture was added dropwise to 12 liters of water. Filter the solid Take and wash with 8 liters of water. Solids are 25 inches Hg (about 635 torr) true Dry in an empty oven (nitrogen scavenging, 60 ° C.) for 2 days. Mass: 838g. HPL C analysis: Z-valine monoformate of ganciclovir 68%; bis-Z-ballina 14%; ganciclovir 1.2%. 3B. Similarly, the reaction product of Example 2B was coupled with Z-valine-NCA To give 5.31 g of Z-valine-monoformate of ganciclovir (H PLC analysis: 74%). 3C. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo from ganciclovir Purine-9-yl) methoxy-3-acetoxy-1-propyl-N- (benzyl Production of (oxycarbonyl) -L-valinate Ganciclovir in 5 ml of isopropyl acetate and 5 ml of dimethylformamide To a solution of 4.0 g of monoacetate of toluene was added 4.1 g of Z-valine-NCA and 4-diene. 0.08 g of methylaminopyridine (DMAP) was added. Stir the solution at room temperature for 3 hours Stirred. An additional 0.8 g of Z-valine-NCA was added and stirring continued for 1 hour. solution Was immersed in 75 ml of isopropyl acetate and stirred for 3 hours. Then mixing The material was filtered and washed twice with 10 ml each time of isopropyl acetate. Product Is dried overnight in a vacuum oven (nitrogen scavenging, 60 ° C.) at about 500 mmHg (Torr). Thus, 5.6 g of Z-valingancyclovir monoacetate was obtained. 3D. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo from ganciclovir (Purin-9-yl) methoxy-3-propionyloxy-1-propyl-N- ( Production of (benzyloxycarbonyl) -L-valinate Ganciclovir monopropionate 2.0 in 10 ml of dimethylformamide g of solution, 2.0 g of CBZ-valine-NCA and 4-dimethylaminopyridine (DMAP) 0.05 g was added. The slurry was stirred at room temperature for 4 hours. Additional C 0.21 g of BZ-valine-NCA was added and stirring was continued for 1 hour. Additional CBZ- 0.1 g of valine-NCA was added and the mixture was stirred for another hour. The solution is diethyl It was immersed in 50 ml of ether and stirred for 0.5 hour. The reaction mixture is filtered and the solid Wash with 20 ml each of diethyl ether, air dry and 3E. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo from ganciclovir Purine-9-yl) methoxy-3-acetoxy-1-propyl-N- (benzyl Production of (oxycarbonyl) -L-valinate Production in one reactor, steps (a), (b) and (c) Cancer in 10 ml of trimethyl orthoacetate and 10 ml of dimethylformamide Pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS) was added to a slurry of 5 g of cyclovir. ) 0.2 g was added. The slurry was stirred overnight at room temperature. Then, a dense white slurry 5 ml of tap water was added to the tube and stirring was continued for 1.5 hours. Isopropyl acetate 1 50 ml was added to the reaction mixture. The mixture is then weighed to a volume of about 20 ml. Vacuum distillation was carried out at 100 to 150 mmHg (Torr). The concentrate is then added to Z-valine-N 7.0 g of CA and 0.2 g of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) were added. The mixture was stirred until all solids dissolved. Reaction by HPLC Tracked. To complete the reaction step, an additional 0.5 g of Z-valine-CBZ is required did. Then 150 ml of isopropyl acetate are added and the mixture is brought to 50-55 ° C. For 30 minutes. Cool the mixture slowly and stir overnight with very gentle stirring. Stirred. The slurry is filtered and washed twice with 10 ml each of isopropyl acetate Was cleaned. The white solid is placed in a vacuum oven (nitrogen scavenging, 60 ° C.) at about 500 mmHg (Torr). ) To give 7.82 g of Z-valine-ganciclovir monoacetate. . HPLC analysis: Z-valine-gancyclovir monoacetate 94%, bis-Z −Example 4 Preparation of intermediate of formula (VII) 4A. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) me Toxy-3-hydroxy-1-propyl-N- (benzyloxycarbonyl)- Production of L-valinate To 778 g of Z-valine-monoformate of ganciclovir, methanol 780 was added. ml, 2M HCl 780 ml and dichloromethane 390 ml. Finish this mixture Stirred at night. The next morning, the reaction was complete by HPLC. To this, methanol 500 ml of 3M HCl and 250 ml of dichloromethane were added. Dichloro The methane phase was separated and the methanol / HCl phase was washed with 200 ml of dichloromethane. . The dichloromethane wash was combined with the dichloromethane phase. Metaphase dichloromethane 1 liter of knol: extracted three times with 1.5 liter of 3M HCl. Each time, The ethanol / HCl phase is washed with 200 ml of dichloromethane and the residual bis-Z- The naat was removed. Then combine the dichloromethane wash with the dichloromethane phase Further methanol / HCl washes according to the procedure described above. According to HPLC The final level of Z-valine-gancyclovir in the dichloromethane phase was 4.2% there were. Combine the methanol / HCl phases and cool to 19 ° C. in an ice / water bath. And NH_Four1.94 liters of aqueous OH solution was added to bring the pH to 5.5. Temperature is about The temperature rose to 25 ° C. The mixture was aged at <10 ° C. for 1 hour. Filter the solid Take, wash with 8 liters of water below 40 ° C., and then dry to about 700 mmHg (Torr). Dry for 38.5 hours in an empty oven (nitrogen scavenging, 55 ° C.). Z-valine-gun Weight 486 g of cyclovir. HPLC analysis: Z-valine-ganciclovir 96. 2%, ganciclovir 1.7%, bis-Z-valinate 1.9%. 4B. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) me Toxy-3-hydroxy-1-propyl-N- (benzyloxycarbonyl)- Production of L-valinate To 1.0 g of Z-valine-monoacetate of ganciclovir was added isopropylacetate. 10 ml, concentrated NH_Four1 ml of OH (28%) and 1 ml of dimethylformamide were added. I got it. The mixture was stirred overnight at room temperature. The next morning, HPLC showed Mono-Z-Valina. 70.4%, 21% ganciclovir, and 6.8% acetate barinate Indicated. To this was added 5% aqueous HCl to neutralize the reaction mixture to pH 6-7. Removal of most of the isopropyl acetate under reduced pressure gave dimethylformamide A white solid remained in the aqueous / isopropyl acetate aqueous solution. Filter the mixture and wash with water And then finish in a vacuum oven (nitrogen scavenging, 60 ° C.) at about 500 mmHg (Torr). Dried at night. Yield: 0.699 g. HPLC analysis: Ganciclovir mono-Z-ba 83.7% linate, 8.5% ganciclovir, ganciclovir acetate7. 2%. 4C. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) me Toxy-3-acetoxy-1-propyl-N- (benzyloxycarbonyl)- 2- (2-amino-1,6-dihydro-6 by enzymatic hydrolysis of L-valinate -Oxopurin-9-yl) methoxy-3-hydroxy-1-propyl-N- ( Production of (benzyloxycarbonyl) -L-valinate 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) methoxy C-3-acetoxy-1-propyl-N- (benzyloxycarbonyl) -L- To 1 g of barinate, 3.0 ml of propylene glycol, and 0.2 M phosphate buffer (PH〜6.8) 7.0 ml was added. The obtained suspension is added to Chiro-CLEC (trademark) PC (Altus Biologics Inc.) 600 μl of the suspension was added. Mix the mixture at 250 rpm In a tally shaker, add 5% NaOH aqueous solution occasionally to adjust pH. Incubate at 40 ° C. for 2 weeks, keeping 6.8. The evaluation by HPLC was 2- (2 -Amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) methoxy-3-h Droxy-propyl-N- (benzyloxycarbonyl) -L-valinate 93 %, Residual 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) Methoxy-3-acetoxy-1-propyl-N- (benzyloxycarbonyl) -L-valinate 4%, and 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo Purine-9-yl) methoxy-1,3-propanediol (ganciclovir) 3 %showed that. The product is dissolved by addition of 10 ml of tetrahydrofuran, filtered and contacted. Remove the medium, remove the tetrahydrofuran, then filter to collect the product. And the product of formula (VII) was isolated. The product is 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurine-9-i L) methoxy-3-hydroxy-1-propyl-N- (benzyloxycarboni ) -L-valinate 94%, residual 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-). Oxopurin-9-yl) methoxy-3-acetoxy-1-propyl-N- (beta 3% of benzyloxycarbonyl) -L-valinate and 2- (2-amino-1, 6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) methoxy-1,3-propanedio (Ganciclovir) 1%. Mp: 166-168 ° C (soft at 163 ° C) ); Example 5 Preparation of compounds of formula (I) 5A. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl hydrochloride ) Preparation of methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate 2.5 g of Pearlman's catalyst was placed under 7 psi (0.49 atm) of hydrogen in methanol 25 Pre-reduction in 0 ml overnight. N^α-Z-valine-ganciclovir 50.3 g Tanoh Dissolved in 250 ml of toluene and 10.3 ml of 12M HCl. added. The reaction mixture was placed under 7 psi (0.49 atm) of hydrogen. 45 minutes later To be generated during hydrocracking by replacing the hydrogen atmosphere with fresh hydrogen Such carbon dioxide was also removed. After 3.5 hours, TLC (acetonitrile / water / Acetic acid = 10/1/1) completed the reaction. The catalyst is filtered through a Solk Floc layer, The layer was washed with 500 ml of hot methanol. The methanol is removed at 50 ° C. under reduced pressure, The residue was stored in the freezer overnight. The next morning, the residue was dissolved in 40 ml of 55 ° C. water, 160 ml of isopropyl alcohol were added dropwise to the aqueous solution at 50-55 ° C. The mixture Let cool to 30 ° C. To this mixture is added mono-L-valingancyclovir hydrochloride. Crystals were added as seed crystals. Crystals formed at 40 ° C. In addition, isopropyl 120 ml of alcohol were added dropwise at 30 ° C. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and Grown for a while. The mixture was cooled again to -5 ° C, and the crystals were collected by filtration. Crystals, iso 150 ml of 5% cold water in propyl alcohol, then cold isopropyl alcohol Washed with 300 ml. Crystals are vacuum oven of about 25 inches Hg (about 635 torr) (Nitrogen scavenging, 50 ° C.) for 1 day. Weight of solid: 35.8 g. HPLC : Mono-L-valingancyclovir 98.1%; ganciclovir 1.9%; MS: 355 (MH)⁺. 5B. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) me Preparation of Toxy-3-hydroxy-1-propyl-LZ-valinate The compound of formula (I) is a benzyl orthoformer of ganciclovir of Example 1B Separate monoformate intermediates from tosters as described below May be manufactured: The Pearlman catalyst is washed with 100 ml of absolute ethanol, then about 25 inches Dry for 4 days in a vacuum oven (nitrogen scavenging, room temperature) of Hg (about 635 torr) And dried. The catalyst was placed in a 200 ml pearl bomb with 30 ml of THF, Pre-reduction with 35 psi (2.45 atm) of hydrogen overnight. Dimethylform Slurry of benzyl orthoformate ester of ganciclovir in 80 ml of amide -10 g was added to the previously reduced catalyst. 35 psi (2.5 psi) (Pressure) under hydrogen for 48 hours. The progress of the reaction was confirmed by HPLC (starting material 52% of benzyl orthoformate of the feed remained). 70 psi (5 atm) cylinder And left for 4 days with stirring. HPLC of the reaction mixture was 22% Starting material was shown. The bomb was again placed under 70 psi (5 atm) of hydrogen at 30 ° C for 7 hours. Left for days. HPLC of the reaction mixture showed a starting material of 2.8%, ganciclovir Showed that 76.1% of noformate and 6.9% of ganciclovir were present . The reaction mixture was transferred to a 500 ml Erlenmeyer flask, and the total volume was 12 The volume was 5 ml. 95 ml of ethyl acetate were added and the reaction mixture was stirred for 20 minutes. Then The catalyst was filtered from the reaction mixture through a layer of Solka Floc. 40 ° C, 28 inches Hg ( Ethyl acetate was removed by evaporation on a rotary evaporator at about 710 torr). It was removed from the dimethylformamide solution. To the resulting dimethylformamide / monoformate solution, 1.7 ml TEA and N^α12.4 g of -Z-valine-NCA was added. After 1 hour and 40 minutes, the reaction mixture HPLC analysis of the compound indicated that the coupling was complete, but ganciclovir 0.5% of the monoform remained unreacted (HPLC). This N^α -Z-valine-monoform ganciclovir / dimethylformamide solution 20 ml of 2M HCl, pH 0-2 were added. The reaction mixture was stirred overnight. HPLC Showed that 14.9% of Z-valine-monoform ganciclovir remained. Was. An additional 10 ml of 2M HCl was added and the reaction mixture was stirred for 36 hours. HPLC Showed 1.3% retention of ganciclovir Z-valine-monoformate. Mixed The mixture was cooled in an ice-water bath. NH_FourThe pH of the mixture was adjusted to 4-5 with aqueous OH (10 ml). Was adjusted to About 2/3 of the dimethylformamide is reduced under reduced pressure at a bath temperature of about 50 ° C. Removed. The resulting dimethylformamide / Z-valine-ganciclovir solution Was added with 800 ml of water. A white solid formed. The mixture was cooled in an ice-water bath Was. The solid is filtered off, washed with 100 ml of water, and dried at about 25 inches Hg (about 635 torr). Dry overnight in an empty oven (nitrogen scavenging, about 50 ° C.). Yield: 9.80 g. HP LC: Z-valine ganciclovir 83.7% (RT; 29.9 min), ganciclovir 0.7% (R.T .; 8.1 minutes), ganciclovir bisvalinate 11.1% (R.T. .; 47.1 minutes). 5C. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl hydrochloride ) Preparation of methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate 2.29 g of Pearlman's catalyst was added to methanol under 7 psi (0.49 atm) of hydrogen. Pre-reduction in 200 ml overnight. N^α-Z-valine-ganciclovir 40 g Dissolved in 250 ml of ethanol and 9.4 ml of 12M HCl, and Added to the medium. The reaction mixture was placed under 7 psi (0.49 atm) of hydrogen. 45 minutes later The hydrogen atmosphere was exchanged for a fresh charge of hydrogen and was produced during hydrocracking. Any carbon dioxide was removed. After 3 hours, TLC (acetonitrile / water / vinegar) According to (acid = 10/1/1), the reaction was completed. Filter catalyst through So1k Floc layer The layers were washed with 500 ml of hot methanol. Remove methanol at 55 ° C under reduced pressure did. The residue was dissolved in 35 ml of water at 55 ° C. Add isopropyl alcohol to this aqueous solution. (140 ml) was added dropwise at 50-55 ° C. Allow the mixture to cool slowly to 30 ° C I left it. After about one hour, crystals had formed. Furthermore, isopropyl alcohol (10 5 ml) were added dropwise at 30 ° C. The mixture was stirred overnight and then cooled to 5 ° C. crystal Are filtered off and 150 ml of cold isopropyl alcohol containing 5% water, then cold Washed with 300 ml of isopropyl alcohol. Crystals of about 600mmHg (Torr) Dry for 1 day in an empty oven (nitrogen scavenging, 50 ° C.). Solid weight: 30.25 g . HPLC analysis: mono-L-valingancyclovir 96.4%, bis-Z-bali MS: 355 (MH)⁺.

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年１２月１６日（１９９７．１２．１６）【補正内容】ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下で、場合により４−ジメチルアミノピリジンのような触媒能を有する塩基の存在下で行われる。記載されたビスエステルは、経口投与用薬剤の製造のための加工が困難な非結晶性物質である。ドイツ特許出願公開第１９５２６１６３号明細書は、下記式：（式中、Ｘは、ヒドロキシ若しくはアミノ基又は水素若しくはクロロ原子を表し、そしてＲ¹は、第三級α−炭素原子を有するキラルアミノ酸アシル残基である）で示される抗菌活性アミノ酸エステル類及び製薬学的に許容し得るそれらの塩並びにそれらの製造方法及びそこで用いられる中間体を記載している。同様の抗菌活性化合物、すなわち、Ｘがヒドロキシであり、アミノ基がアシル化されていることができ、Ｒ¹が、非アミノ酸のアシル基である上記式の化合物類が、ヨーロッパ特許出願公開第７４３０６、８５４２４及び１６５１６４号明細書に開示されている。イギリス特許出願第８８２９５７１号は、ヨーロッパ特許出願公開第３７５３２９号明細書及び米国特許第５，０４３，３３９号明細書の優先権特許出願であり、下記式：（式中、Ｒは、ヒドロキシ又はアミノ基又は水素原子を表わす）の化合物のアミノ酸エステル及びその生理学的に許容される塩を開示している。好ましいアミノ酸の例は、例えば、グリシン、アラニン、バリン及びイソロイシンのような６個までの炭素原子を含む脂肪族酸を含む。アミノ酸エステルは、モノエステル及びジエステルを含む。このジエステル類の製造法は、ヨーロッパ特許出願公開第３７５３２９号明細書中の製造法と同一である；しかしながら、この特許出願並びにヨーロッパ特許出願公開第３７５３２９号明細書及び米国特許第５，０４３，３３９号明細書は、モノエステル類の製造、又はそれらの有用性を示唆するいかなるデータも開示していない。 Leon Collaらの、J．Med．Chem．（1983）26，602-604は、アシクロビルのいくつかの水溶性エステル誘導体類及びそれらの塩類を、アシクロビルのプロドラッグ類として開示している。著者らは、アシクロビルが、水へのその限られた溶解性のために点眼薬又は筋肉注射剤として投与できないことを述べ、したがって、親化合物よりもさらに水溶性であるアシクロビル誘導体類を合成している。著者らは、グリシルエステルの塩酸塩、アラニルエステルの塩酸塩、β−アラニ法に関する。次いで、モノカルボキシラート−モノバリナートは、良好な収率と純度で得られるモノバリンエステルへ選択的に加水分解することができる。発明の要約第一の特徴において、本発明は、式（Ｉ）：の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩の製造方法を提供するが、この化合物を、以下、２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｌ−バリナート又はモノ−Ｌ −バリンガンシクロビルと呼ぶ。この方法は、式(II)、Ｚ−Ｃ（ＯＲ）₃（ここで、Ｒは、Ｃ_1-6アルキル、アリル又はアラルキルであり、そしてＺは、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアラルキルである）のオルトエステルとガンシクロビルとの、式(III)：（式中、Ｐ¹は、水素又はアミノ保護基であり、Ｒは、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアラルキルであり、そしてＺは、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアラルキルである）で示される、ガンシクロビルの相当する環式オルトエステルを与えるエステル交換反応、引き続く式（IV）：（式中、Ｐ¹は、水素又はアミノ保護基であり、そしてＺは、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアラルキルである）のガンシクロビルモノカルボキシラートの形成を含む。この生成物は、次いで、式（Ｖ）：（式中、Ｐ²は、アミノ保護基であり、そしてＡは、カルボキシー活性化基である）で示されるＬ−バリン誘導体で、エステル化され、式（VI）：（式中、Ｐ¹は、水素又はアミノ保護基であり、Ｐ²は、アミノ保護基であり、そしてＺは、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアラルキルである）で示されるガンシクロビルモノカルボキシラート−モノバリナートを得、引き続く選択的水素化によるアシル基（例えば、アルカノイル又はベンゾイル）の除去、次いで最終的にすべての保護基の除去は、式（Ｉ）の生成物を与える。場合により、この方法は、式（Ｉ）のプロドラッグの塩類の形成、式（Ｉ）のプロドラッグの酸付加塩の非−塩形態への転換、式（Ｉ）の化合物の光学分割、又は結晶形態の式（Ｉ）のプロドラッグの製造を含む。この方法の詳細は以下に記載されている。第二の特徴において、本発明は、新規な酵素的加水分解を提供し、それにおいて、式（VI）のモノカルボキシラート−モノバリナート中間体は、式（VII）：（式中、Ｐ¹は、水素又はアミノ保護基であり、そしてＰ²は、アミノ保護基である）で示されるモノバリナートへ、酵素的触媒を介して選択的に加水分解される。第三の特徴として、本発明は、モノ−Ｌ−バリンガンシクロビルの製造の中間体として有用な式(III)、（IV）及び（Ｖ）の化合物類並びにそれらの製薬学的に許容し得る塩類を提供する。第四の特徴として、本発明は、式(III)、（IV）及び（Ｖ）の中間体類を製造するための方法を提供する。本発明の詳細な記載定義別に断らない限り、本明細書及び請求項で用いられた以下の用語は、以下に与えられた意味を有する：「ＢＯＣ」は、ｔ−ブトキシカルボニルを意味する。「ＣＢＺ」は、カルボベンジルオキシ（ベンジルオキシカルボニル）を意味する。「ＦＭＯＣ」は、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）を意味する。「ＤＨＰＧ」は、９−［（１，３−ジヒドロオキシ−２−プロポキシ）−メチル］−グアニンを意味する。「アルキル」は、１〜指定された数の炭素原子を有する、直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を意味する。例えば、Ｃ_1-7アルキルは、少なくとも１〜７個の炭素原子を有し、例えばメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチルなどである。「アリル」は、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₃、又は−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ₂のような不飽和有機基Ｃ₃Ｈ₅を意味する。「アシル」は、ヒドロキシル基の除去により有機酸から誘導される有機基を意味し、例えばＣＨ₃ＣＯ−又はアセチルは、ＣＨ₃ＣＯＯＨのアシル基である。そのようなアシル基の他の例は、プロピオニル、又はベンゾイルなどである。用語「アシル」は、有機基ＲＣＯ−（ここで、Ｒは、上に定義したアルキル基である）である用語「アルカノイル」を含む。「低級アルコキシ」、「(低級アルキル)−アミノ」、「ジ−（低級アルキル）−アミノ」、「(低級アルカノイル)−アミノ、及び類似の用語類は、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノなどを意味し、そこではそのアルキル基又はそれぞれのアルキル基は「Ｃ_1-6アルキル」を意味する。「非プロトン性極性溶媒」は、ハロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロリド、クロロホルムなどのような水−不混和性であるか、又はテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ビス−（２−メトキシエチル）−エーテル（ジグライム）、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどのようＡは、カルボキシ−活性基、例えばハロ、Ｃ_1-7アシルオキシ基、例えば１− エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＡＣ）、イソブチラート基などから誘導されるカルボジイミド基である)の化合物である。該アミノ酸（特にＬ−バリン）をエステル化しやすくさせる、アミノ酸の活性化形態であるアミノ酸無水物は、本発明で特に重要なものである。アミノ酸無水物は、上記式（Ｖ）の化合物に含まれる。ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９４／２９３１１号明細書に記載されたＬ−バリンの環状アミノ酸無水物、例えば式（Ｖａ）：（式中、Ｐ²は、アミノ保護基である）の２−オキサ−４−アザ−５−イソプロピル−シクロアルカン−１，３−ジオンは、本発明に特に有用である。環状アミノ酸無水物の他の例は、以下にさらに詳しく記載された保護されたアミノ酸Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡｓ）である。「オルトエステル」は、式(II)の化合物、Ｚ−Ｃ（ＯＲ）₃（ここで、Ｒは、Ｃ_1-6アルキル、アリル又はアラルキルであり、そしてＺは、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアラルキルである）の化合物である。それらの化合物類は公知である。トリメチル及び／又はトリエチルオルトホーマート、オルトアセタート、オルトプロピオナート、オルトブチラート、オルトバレラートのような別の通常のオルトエステル類のいくつかは、例えばAldrich Chemical Company,Milwauk ee，WIから商業的に入手することができる。「オルトホーマート」は、式(II)、Ｚ−Ｃ（ＯＲ）₃（ここで、Ｚは、水素であり、そしてＲは、炭素原子１〜６個のアルキル、アリル又はアラルキルである）の化合物である。これらの化合物類は、公知である。これらの化合物類の好都合な合成は、E.R．Alexander et al.，J．Amer．Chem．Soc．74，554(1952)に記載されている。「アルカン酸」は、式：Ｒ−ＣＯＯＨ（ここで、Ｒは、Ｃ_1-6アルキルである）の有機酸に属する。「アルカン酸エステル」は、上記のアルカン酸のエステル、例えばＲ−ＣＯＯＲを意味する。「アルカノイル」は、基Ｒ−ＣＯ−（ここで、Ｒは、低級アルキルである）に属する。「エステル交換」は、有機酸エステルの、同じ酸の他のエステルへの転換を意味する。このエステル交換は、エステルが、通常、酸又は塩基の存在下にアルコールと処理されるときに起こる。「保護基」は、（ａ）反応性基を、望ましくない化学反応に関与することから保護し；そして（ｂ）反応性基の保護がもはや必要なくなった後に容易に除去できる化学基を意味する。例えばベンジル基は、第１級ヒドロキシル官能基のための保護基である。「アミノ−保護基」は、さもなければ特定の化学反応により変性されるであろう反応性アミノ基を保護する保護基である。その定義は、アセチル基又は２〜４個の炭素原子を有する低級アルカノイル基、特にアセチル又はプロピオニル基、トリチル又は置換トリチル基、例えばモノメトキシトリチル基、４，４’−ジメトキシトリチル基のようなジメトキシトリチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、及びＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）すなわち「ＦＭＯＣ」基、アリルオキシカルボニル基又は（Ｃ₆−Ｃ₁₂）アリール低級アルキルカーボナート類（例えば、ベンジルクロロカーボナートから誘導されたＮ−ベンジルオキシカルボニル基）のようなハロカーボナート類から誘導されるか、あるいはビフェニルアルキルハロカーボナート、又は第３級アルキルハロカーボナート、例えば第３級ブチルハロカーボナート、特に第３級ブチルクロロ− カーボナート、又はジ（低級）アルキルジカーボナート類、特にジ（ｔ−ブチル）−ジカーボネートから誘導される他の保護基類、フタリル基及びトリフェニルメチルクロリドのようなトリフェニルメチルハライド類、及びトリフルオロ酢酸無水物を含む。Ｐ²は、アミノ保護基であり、Ｒは、Ｃ_1-6アルキル、アリル又はアラルキルであり、そしてＺは、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアラルキルである）反応スキームの記述式（Ｉ）の化合物の製造のための方法は、以下の工程を含む：工程（ａ）：式(II)、すなわちＺ−Ｃ（ＯＲ）₃（ここで、Ｒは、低級アルキル、アリル、又はアラルキルであり、そしてＺは、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアラルキルである）のオルトエステルの、ガンシクロビル（式(III)）の環式オルトエステルを与える２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−１，３−プロパンジオール（ガンシクロビル）とのエステル交換反応；工程（ｂ）：式（IV）のガンシクロビルモノカルボキシラートを与える式(III )の環式オルトエステルの加水分解；工程（ｃ）：式（IV）のガンシクロビルモノカルボキシラートの、式（ｖ）又は（Ｖａ）のＬ−バリン誘導体での、式(VI)のガンシクロビルモノカルボキシラート−モノバリナートを与えるエステル化反応：工程（ｄ）：式（VI）の化合物の、塩基性条件下、又は酵素条件下での、式(V II)のガンシクロビルモノバリナートを与える選択的水素化反応；及び工程（ｅ）：あらゆる保護基を除去し、式（Ｉ）の化合物を与える工程。工程（ａ）〜（ｅ）は、それぞれの工程として実施することができ、すなわち、それぞれの工程の反応生成物は単離され、精製され、必要により同定される。別の方法として、反応工程（ａ）及び（ｂ）又は工程（ａ）〜（ｃ）は、工程（ａ）又は工程（ａ）及び（ｂ）で得られる中間体を明確に単離することなく実施することができる。これらの「１反応器」（one-pot）反応は、キー中間体化合物をより早くかつより直接に得ることができる。繰り返しかつ時間をとる単離及び精製工程は避けられ、それにより方法の全体のコストを減ずることになる。式（IV）の化合物を調製するための１反応器反応工程（ａ）及び（ｂ）式(II)のオルトエステルは、２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オ出発物質が保護されたアミノ基を有する場合には、保護基は当技術で公知の通常の方法で除去することができる。例えば、アミノ保護基がＣ_1-7アルカノイル基であるならば、塩基条件（ｐＨ８〜１１）が、保護基の除去に適用される。例えば、２−Ｎ−アセチル−ガンシクロビルは、アセチル基の除去が完了するまで、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム若しくはカリウム又は水酸化ナトリウム若しくはカリウムで処理される。一般的に、この反応は、低級アルカノールのような適切な溶媒の存在下に行われる。好適には、出発物質は、メタノールに溶解され、水酸化アンモニウムの化学量論量の過剰が加えられる。反応温度は、０℃〜５０℃に維持される。反応が完了（それはＴＬＣで決定することができる）した後、酢酸エチルのような別の溶媒を、脱保護された生成物の単離を容易にするために加えることができ、通常の分離方法、例えば濾過を用いて単離することができる脱保護された生成物を沈殿させる。出発物質式（Ｉ）の化合物を製造するために使用されるすべての出発物質は、ガンシクロビル及び保護剤及びカルボキシル基−活性化剤のような、既知のものである。工程ｂ（エステル化工程）を実施する前に、Ｌ−バリン誘導体のアミノ基を保護して望ましくないアミド形成によるエステル化の妨害を避けなければならない。本発明で有用な種々のアミノ−保護されたＬ−バリン誘導体類は、例えばＮ− ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン、ＢＯＣ−Ｌ−バリン及びＦＭＯＣ−Ｌ −バリン、Ｎ−ホルミル−Ｌ−バリン及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ− カルボキシ−Ｌ−バリン無水物は、すべて商業的に入手可能(SNPE Inc.,Princet on,NJ,Aldrich Chemical Co.,Mi1waukee,WI及びSigma Chemical Co.,St.Louis,M O)であるか、又は、例えば、Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｌ−バリンのように、文献中に記載されている。環式アミノ−保護されたＬ−バリン誘導体は、上記したような文献中にも記載されている。ベンジルオキシカルボニル−バリン−置換２−オキサ−４−アザ−シクロアルカン−１,３−ジオン（Ｚ−バリン−Ｎ− カルボキシ−無水物、又はＺ−バリン−ＮＣＡ）は、本発明で特に重要であり、商業的にも入手できる(SNPE Inc.，Princeton NJ)。あるいは、保護工程は、従来の方法で行われる。ル）−１，１，３，３−テトラメチルウリニウムテトラフルオロボラート、Ｏ− （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール-１−イル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。 L.A．Carpinoによるこれらカップリング剤の記載は、J．Am．Chem．Soc．1993 ,115，p.4397-4398に見出すことができる。アミノ酸の活性化した形態であるウレタンで保護されたアミノ酸のＮ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ’ｓ）は、この目的にも有効であり、これらは、William, D.Fullerらの、J．Am．Chem．Soc．1990，112，7414-7416に記載されているが、これは参考文献として本明細書に組み込まれる。他の保護されたアミノ酸のＮ− カルボキシ無水物は、前に論じたＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９４／２９３１１号明細書に記載されている。要約すれば、保護されたアミノ酸の無水物又は他の活性化誘導体を緩やかな条件下で生成するすべての他の試薬は、カップリング剤として使用できる。そのアミノ−保護されたアミノ酸は、ハロゲン化低級アルカン、好ましくはジクロロメタンのような不活性溶媒中に、不活性雰囲気下で、例えば窒素雰囲気下で溶解され、そのカップリング剤（好ましくは１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）が加えられる。その反応混合物は、０℃〜５０℃、好ましくはほぼ室温で撹拌される。その反応混合物は、ろ過され、反応生成物（保護されたアミノ酸の無水物）が、単離される。得られた生成物は、乾燥ジメチルホルムアミドのような乾燥不活性溶媒中に溶解され、窒素下に置かれる。モノ−Ｌ−バリンガンシクロビルの製造工程（ａ）：エステル交換式(II)、すなわちＺ−Ｃ（ＯＲ）₃（ここで、Ｚは水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアラルキルであり、そしてＲは、Ｃ_1-6アルキル、アリル又はアラルキルである）のオルトエステルは、場合により保護された２−アミノ基を有するガンシクロビルでエステル交換され、式(III)のガンシクロビルの環式オルトエステルを与える。適切なアミノ−保護基は、炭素原子２〜４個を有する低級アルカノイル基、特にトリフルオロアセチル及びトリクロロアセチル基類、並びにプロピオニル基である。他の適切なアミノ−保護基類は、モノメトキシトリチル基のようなトリチル又は置換トリチル基類、及び４，４’−ジメトキシトリチル基である。最も好適なものは、トリメチル及びトリエチルオルトアセタート類及びオルトプロピオナート類である。ガンシクロビル及びオルトエステルの約３〜２０当量、好適にはオルトエステル２〜６当量及び場合により不活性溶媒、好適にはエタノール、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような極性溶媒のスラリーに、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（ＰＰＴＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸モノハイドラート（ＰＴＳＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は（１Ｓ）−（＋）−１０− カンファースルホン酸のような有機酸の少量が加えられる。この反応は、２０℃〜４０℃、好適には周囲温度で、１〜４日間、好適には３〜１２時間実施される。場合による生成物の単離は、濾過のような通常の方法で達成され、続いて洗浄及び乾燥される。工程（ｂ）：加水分解工程（ａ）の生成物、式（III）の環式オルトエステルは、酸性又は水素化分解条件下のどちらかで式（IV）のモノカルボキシラートへ転換される。酸加水分解工程（ａ）で得られた式（III）（ここで、Ｒは、Ｃ_1-6アルキル、アリル又はアラルキルであり、そしてＺは、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアラルキルである）の環式オルトエステルは、酸加水分解の手段により、好適には希釈水性酢酸（又は式（III）のオルトエステルがオルトホーマートであるならば、ギ酸）で、１０℃〜８０℃の温度、好適には室温〜５５℃で、式（IV）のモノカルボキシラートへ変換される。エタノール、イソプロピルアセタート又はtert−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＡ）のような極性溶媒が、反応混合物に加えられ、このスラリーは、氷浴で０．５〜２時間、好適には１時間冷却される。モノアルカン酸エステルは、濾過により集められ、洗浄され、真空下に周囲温度で乾燥される。水素化分解塩−形成工程において、典型的には遊離塩基は、水又はＣ_1-6アルカノール（好ましくはイソプロパノール）及びその混合物のような極性溶媒中に溶解され、酸は、水中又はＣ_1-6アルカノール中に必要量加えられる。その反応温度は、通常、約０℃、好ましくはほぼ室温に保持される。その対応する塩は、自然に沈殿するか、あるいはより小さな極性の溶媒の添加、蒸発又は真空による溶媒の除去、又は溶液の冷却によって溶液から取り出すことができる。立体異性体類の単離及び結晶状の２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｌ−バリナートの製造式（Ｉ）から、本発明の化合物は、Ｌ−バリン中の不斉炭素原子のほかに、一つの不斉炭素原子（キラル中心）をプロパニル鎖中に有することは明らかである。したがって、二つのジアステレオマー型、Cahnらの規則によって決定されるような、（Ｒ）−及び（Ｓ）−型が存在する。そのジアステレオマーの分離のための適切な方法は、ヨーロッパ特許出願公開第６９４５４７号明細書に記載されている。式（Ｉ）の化合物は、また非結晶状の形態よりも多くのよく知られた利点を有する結晶状の形態に製造される。本発明の化合物を結晶状の形態に製造する適切な方法は、ヨーロッパ特許出願公開第６９４５４７号明細書にも記載されている。以下の製造例及び例は、当業者が本発明をさらに明瞭に理解でき、かつ実施できるように与えられている。それらは、本発明の範囲を限定すると考えるべきではなく、単にそれらの例及び典型例としてだけ考えるべきである。実施例１式（III）の中間体の製造１Ａ．２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−１，３−プロピレン−メチルオルトホーマートの製造２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−１，３−プロパンジオール（ガンシクロビル）５００ｇに、ジメチルホルムアミド１リットル、トリメチルオルトホーマート０．５リットル、及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）０．１８リットルの予め混合した溶液を加えた。反応混合物を５日間撹拌した。ジメチルホルムアミド０．６６７リットル、トリメチルオルトホーマート０．３３３リットル、及びＴＦＡ４１mlの予め混合した溶液を更に加えた。反応混合物を更に５日間撹拌した。固体材料を濾取し、酢酸エチル中の１０％トリメチルオルトホーマート２．５リットル未満で洗浄した。固体を、真空オーブン内で、０．８３気圧で（窒素掃気、室温）３日間乾燥した。固体の重量：５５７ｇ、ＨＰＬＣ：ガンシクロビル３．４％；オルトホーマートエステル＞９０％、ＭＳ：２９８（ＭＨ）⁺。１Ｂ．２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−１，３−プロピレン−ベンジルオルトホーマートの製造これに代えて、ベンジルオルトホーマートエステルを下記のとおり製造した：ジメチルホルムアミド（５０ml）中のガンシクロビル（５ｇ）の懸濁液に、トリベンジルオルトホーマート（２０ｇ）及び（ＩＳ）−(＋)−１０−ショウノウスルホン酸（４ｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、水（７５ ml）中の重炭酸ナトリウム（１．４ｇ）の溶液とヘキサン（２５ml）との二相混合物に加えた。撹拌後、混合物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、材料７．１ｇを得た（ＨＰＬＣによって、実施例１Ａで得られた生成物に匹敵する）。ＭＳ：３７４（ＭＨ）⁺。１Ｃ．２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−１，３−プロピレン−エチルオルトアセタートの製造トリエチルオルトアセタート２０ｇ及びエタノール１０ml中の２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−１，３−プロパンジオール（ガンシクロビル）５ｇに、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５ ml及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）０．１５ｇを加えた。スラリーを室温で３．５時間撹拌し、次いで濾過した。白色固体を、それぞれ５０mlのジエチルエーテルで２回洗浄し、次いで空気乾燥これに代えて、オルトアセタートを単離せず、スラリーを加水分解の工程に対してのように用いて、モノアセタートを得た（実施例２Ｂ）。実施例２式（IV）の中間体の製造２Ａ．２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ホルミルオキシ−プロパノールの製造９５〜９７％ギ酸１．２５リットル、ジメチルホルムアミド３００ml及び水５０mlの４５℃の溶液に、メチルオルトホーマートエステル（実施例１Ａより）５５７ｇを加え、ジメチルホルムアミド２リットル中で、２０分にわたって一部分ずつスラリー化した。反応温度は５４℃に上昇した。４５分撹拌した後、ＨＰＬＣによると反応は完了していた。１時間４５分混合した後、反応混合物をtert− ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）１５リットルに注ぎ込んだ。溶液から固体を濾取し、次いでＭＴＢＥ５リットルで洗浄した。固体を、約０．８３気圧、窒素掃気の真空オーブン内で、室温で２日間乾燥した。固体の質量：４７８ｇ。ＨＰＬＣ：ガンシクロビルのモノホーマート６８％；ガンシクロビル１４．８％。２Ｂ．これに代えて、ガンシクロビルのモノホーマートを、ガンシクロビルのベンジルオルトホーマートエステル（実施例１Ｂから）から製造することができる。２００ml入りパール（Parr）ボンベに、ガンシクロビルのベンジルオルトホーマートエステル１０ｇ（カール・フィッシャー試験により、水３７％）、パールマン触媒３ｇ及びジメチルホルムアミド５０mlを仕込んだ。反応混合物を３５ps i（２．５気圧）の水素下に終夜放置した。翌朝、ＨＰＬＣによって反応の進行を確認した。反応混合物は、１９％の出発材料を含有していた。ジメチルホルムアミドで固体をパールボンベの壁から洗い落とし、反応混合物を３５psi（２．５気圧）の水素下に終夜置いた。翌朝、ＨＰＬＣによると反応は完了していた。触媒を、Solka Floc層越しに反応混合物から濾取し、この層をジメチルホルムアミドで洗浄した（ＤＭＦの最終体積は約２２５ml）。生成物は単離せずに、次の反応工程（実施例３Ｂ）でそのまま用いた。２Ｃ．２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−アセトキシ−１−プロパノールの製造ガンシクロビルのエチルオルトアセタート（実施例１Ａから）５．９２ｇ及び７０％酢酸水溶液５０mlのスラリーを、室温で２時間撹拌した。エタノール５０ mlを加え、濃密なスラリーを、氷浴中で１時間冷却した。次いで、反応混合物を濾過し、50mlのエタノールで２回洗浄した。白色固体を、約０．６６気圧の真空オーブン（窒素掃気、６０℃）内で乾燥して、ガンシクロビルのモノアセタート５．１ｇを得た。２Ｄ．ガンシクロビルからの２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−アセトキシ−１−プロパノールの製造１反応器操作、工程（ａ）及び（ｂ）トリメチルオルトアセタート１５ml及びＤＭＳＯ５ml中のガンシクロビル５ｇのスラリーに、ｐ−トルエンスルホン酸二水和物（ＰＴＳＡ）０．１５ｇを加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物に水道水５mlを加え、更に４５分間撹拌を続けた。スラリーを減圧下（アスピレータ）で蒸留して、過剰なトリメチルオルトアセタート及びメタノールを除去した。得られたスラリーに、イソプロピルアセタート３０mlを加え、混合物を２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、５mlのイソプロピルアセタートで２回洗浄した。白色固体を、約０．６６気圧の真空オーブン（窒素掃気、６０℃）内で終夜乾燥２Ｅ．２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−プロピオニルオキシ−１−プロパノールの製造１反応器操作、工程（ａ）及び（ｂ）トリエチルオルトプロピオナート２０ml中の２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−１，３−プロパンジオール（ガンシクロビル）５ｇに、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５ml及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）０.２５ｇを加えた。スラリーを室温で４．５時間撹拌した。７０％酢酸水溶液（１０ml）を加え、混合物を２時間撹拌した。次いで、エタノール３０mlを加え、混合物を更に０．５時間撹拌し、濾過した。白色固体を、それぞれ５０mlのエタノールで２回洗浄し、空気乾燥し実施例３式（VI）の中間体の製造３Ａ．２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ホルミルオキシ−１−プロピル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリナートの製造ジメチルホルムアミド１．４２リットル中のガンシクロビルのモノホーマート（実施例２Ａ）４７２ｇに、ＴＥＡ７５．５mlを加えた。上記の混合物を１０〜１５℃に冷却し、次いで、ジメチルホルムアミド６００mgに溶解したＺ−バリン −ＮＣＡ６０１ｇ（１．４当量）を１時間にわたって加えた。ＨＰＬＣによると、反応は２時間で完了した。反応混合物を水１２リットルに滴加した。固体を濾取し、水８リットルで洗浄した。固体を、約０．８３気圧の真空オーブン（窒素掃気、６０℃）内で２日間乾燥した。質量：８３８ｇ．ＨＰＬＣ分析：ガンシクロビルのＺ−バリン−モノホーマート６８％；ビス−Ｚ−バリナート１４％；ガンシクロビル１．２％。３Ｂ．同様にして、実施例２Ｂの反応生成物をＺ−バリン−ＮＣＡとカップリングさせて、ガンシクロビルのＺ−バリン−モノホーマート５．３１ｇを得た(ＨＰＬＣ分析：７４％)。３Ｃ．ガンシクロビルからの２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−アセトキシ−１−プロピル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリナートの製造イソプロピルアセタート５ml及びジメチルホルムアミド５ml中のガンシクロビルのモノアセタート４．０ｇの溶液に、Ｚ−バリン−ＮＣＡ４．１ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．０８ｇを加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。追加のＺ−バリン−ＮＣＡ０．８ｇを加え、撹拌を１時間続けた。溶液をイソプロピルアセタート７５mlに浸漬し、３時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、それぞれ１０mlのイソプロピルアセタートで２回洗浄した。生成物を、約０．６６気圧の真空オーブン（窒素掃気、６０℃）内で終夜乾燥して、Ｚ−バリンガンシクロビルモノアセタート５．６ｇを得た。３Ｄ．ガンシクロビルからの２−(２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル)メトキシ−３−プロピオニルオキシ-１−プロピル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリナートの製造ジメチルホルムアミド１０ml中のガンシクロビルのモノプロピオナート２．０ｇの溶液に、ＣＢＺ−バリン−ＮＣＡ２．０ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．０５ｇを加えた。スラリーを室温で４時間撹拌した。追加のＣＢＺ−バリン−ＮＣＡ０．２１ｇを加え、撹拌を１時間続けた。追加のＣＢＺ− バリン−ＮＣＡ０．１ｇを加え、混合物を更に１時間撹拌した。溶液をジエチルエーテル５０mlに浸漬し、０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をそれぞれ２０mlのジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥して、Ｚ−バリ３E．ガンシクロビルからの２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−アセトキシ−１−プロピル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリナートの製造１反応器での製造、工程(ａ)、（ｂ）及び（ｃ）トリメチルオルトアセタート１０ml及びジメチルホルムアミド１０ml中のガンシクロビル５ｇのスラリーに、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）０．２ｇを加えた。スラリーを室温で終夜撹拌した。次いで、濃密な白色スラリーに水道水５mlを加え、撹拌を１．５時間続けた。イソプロピルアセタート１５０mlを反応混合物に加えた。次いで、混合物を、体積が約２０mlになるまで約０．１３〜０．２０気圧で減圧蒸留した。次いで、濃縮物にＺ−バリン−ＮＣＡ７．０ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．２ｇを加えた。混合物を、すべての固体が溶解するまで撹拌した。反応をＨＰＬＣで追跡した。反応工程を完了するには、Ｚ−バリン−ＣＢＺ更に０．５ｇを必要とした。次いで、イソプロピルアセタート１５０mlを加え、混合物を５０〜５５℃に３０分間加熱した。混合物を徐々に冷却し、非常に徐々に撹拌しつつ、終夜撹拌した。スラリーを濾過し、それぞれ１０mlのイソプロピルアセタートで２回洗浄した。白色固体を、約０．６６気圧の真空オーブン（窒素掃気、６０℃）内で乾燥して、Ｚ−バリン−ガンシクロビルモノアセタート７．８２ｇを得た。ＨＰＬＣ分析：Ｚ−バリン−ガンシクロビルモノアセタート９４％、ビス−Ｚ− 実施例４式（VII）の中間体の製造４Ａ．２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）− Ｌ−バリナートの製造ガンシクロビルのＺ−バリン−モノホーマート７７８ｇに、メタノール７８０ ml、２MＨＣｌ７８０ml及びジクロロメタン３９０mlを加えた。この混合物を終夜撹拌した。翌朝、ＨＰＬＣによると反応は完了していた。これに、メタノール５００ml、３MＨＣｌ５００ml及びジクロロメタン２５０mlを加えた。ジクロロメタン相を分離し、メタノール／ＨＣｌ相をジクロロメタン２００mlで洗浄した。ジクロロメタン洗液をジクロロメタン相と合わせた。ジクロロメタン相をメタノール１リットル：３MＨＣｌ１．５リットルで３回抽出した。各回ごとに、メタノール／ＨＣｌ相をジクロロメタン２００mlで洗浄して、残留ビス−Ｚ−バリナートを除去した。次いで、ジクロロメタン洗液をジクロロメタン相と合わせて、上記の手順に従って更にメタノール／ＨＣｌ洗浄に付した。ＨＰＬＣによると、ジクロロメタン相中のＺ−バリン−ガンシクロビルの最終レベルは４．２％であった。メタノール／ＨＣｌ相を合わせ、氷／水浴中で１９℃まで冷却し、次いで、ＮＨ₄ＯＨ水溶液１．９４リットルを加えて、pHを５．５にした。温度は約２５℃まで上昇した。混合物を１０℃未満で１時間熟成した。固体を濾取し、４０℃未満の水８リットルで洗浄し、次いで、約０．９２気圧の真空オーブン（窒素掃気、５５℃）内で３８．５時間乾燥した。Ｚ−バリン−ガンシクロビルの重量４８６ｇ。ＨＰＬＣ分析：Ｚ−バリン−ガンシクロビル９６．２％、ガンシクロビル１．７％、ビス−Ｚ−バリナート１．９％。４Ｂ．２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）− Ｌ−バリナートの製造ガンシクロビルのＺ−バリン−モノアセタート１.０ｇに、イソプロピルアセタート１０ml、濃ＮＨ₄ＯＨ（２８％）１ml、及びジメチルホルムアミド１mlを加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。翌朝、ＨＰＬＣは、モノ−Ｚ−バリナート７０．４％、ガンシクロビル２１％、及びアセタートバリナート６．８％を示した。これに、５％ＨＣｌ水溶液を加え、反応混合物をpH６〜７に中和した。減圧下で、イソプロピルアセタートの大半を除去すると、ジメチルホルムアミド／イソプロピルアセタート水溶液中に白色固体が残った。混合物を濾過し、水洗し、次いで、約０．６６気圧の真空オーブン（窒素掃気、６０℃）内で終夜乾燥した。収率：０．６９９ｇ。ＨＰＬＣ分析：ガンシクロビルモノ−Ｚ−バリナート８３．７％、ガンシクロビル８．５％、ガンシクロビルアセタート７．２％。４Ｃ．２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−アセトキシ−１−プロピル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル） −Ｌ−バリナートの酵素加水分解による２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ− ６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｎ− （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリナートの製造２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−アセトキシ−１−プロピル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ− バリナート１ｇに、プロピレングリコール３．０ml、及び０．２Mリン酸緩衝液（pH〜６．８）７．０mlを加えた。得られた懸濁液に、Chiro-CLEC（商標）ＰＣ（Altus Biologics Inc.）懸濁液６００μlを加えた。混合物を２５０rpmのロータリーシェーカー中で、ときおり５％ＮａＯＨ水溶液を加えてpHをル２５０ml及び１２MＨＣｌ１０．３mlに溶解し、上記の予め還元した触媒に加えた。この反応混合物を７psi（０．４９気圧）の水素下に置いた。４５分後に水素雰囲気を新鮮な水素の仕込みと交換して、水素化分解の際に生成されたいかなる二酸化炭素も除去した。３．５時間後に、ＴＬＣ（アセトニトリル／水／酢酸＝10／１／１）によって、反応は完了した。触媒をSolk Floc層で濾取し、熱メタノール５００mlで層を洗浄した。メタノールを減圧下、５０℃で除去し、残渣を冷凍庫内に終夜貯蔵した。翌朝、残渣を５５℃の水４０mlに溶解し、この水溶液にイソプロピルアルコール１６０mlを５０〜５５℃で滴加した。混合物を３０℃まで冷えるに任せた。この混合物に、塩酸モノ−Ｌ−バリンガンシクロビルの結晶を種晶として加えた。４０℃で結晶を形成させた。これに、イソプロピルアルコール１２０mlを３０℃で滴加した。反応混合物を０℃まで冷却し、２時間成長させた。再び混合物を−５℃まで冷却し、結晶を濾取した。結晶を、イソプロピルアルコールへの５％の冷水１５０ml、次いで冷イソプロピルアルコール３００mlで洗浄した。結晶を、約０．８３気圧の真空オーブン（窒素掃気、５０℃ ）内で１日間乾燥した。固体の重量：３５．８ｇ。ＨＰＬＣ：モノ−Ｌ−バリンガンシクロビル９８．１％；ガンシクロビル１．９％；ＭＳ：３５５（MH）⁺。５Ｂ．２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｌ−Ｚ−バリナートの製造式（Ｉ）の化合物は、実施例１Ｂのガンシクロビルのベンジルオルトホーマートエステルから、下記のとおり、モノホーマート中間体を別個に単離することなく製造してもよい：パールマン触媒を、無水エタノール１００mlで洗浄し、次いで、約０．８３気圧の真空オーブン（窒素掃気、室温）内で４日間乾燥することによって、乾燥した。触媒を、２００ml入りパールボンベ内で、ＴＨＦ３０ml、３５psi（２．４５気圧）の水素によって、終夜予め還元した。ジメチルホルムアミド８０ml中のガンシクロビルのベンジルオルトホーマートエステルのスラリー１０ｇを上記の予め還元した触媒に加えた。パールボンベを３５psi（２．５気圧）の水素下に４８時間置いた。ＨＰＬＣにより反応の進行を確認した(出発材料のベンジルオルトホーマート５２％が残留した)。ボンベを７０psi（５気圧）の水素下に戻し、撹拌しつつ４日間放置した。反応混合物のＨＰＬＣは、２２％の出発材料を示した。ボンベを再び７０psi（５気圧）の水素下に、３０℃で７日間置いた。反応混合物のＨＰＬＣは、出発材料２．８％、ガンシクロビルのモノホーマート７６．１％、及びガンシクロビル６．９％が存在することを示した。反応混合物を５００ｍｌ入りエーレンマイヤーフラスコに移し、全体積を１２５mlとした。酢酸エチル９５mlを加え、反応混合物を２０分間撹拌した。次いで、触媒をSo1ka Floc層越しに反応混合物から濾取した。４０℃、約０．９３気圧でのロータリーエバポレータによる蒸発によって、酢酸エチルをジメチルホルムアミド溶液から除去した。得られたジメチルホルムアミド／モノホーマート溶液に、１．７mlＴＥＡ及びＮ^α−Ｚ−バリン−ＮＣＡ１２．４ｇを加えた。１時間４０分後に、この反応混合物のＨＰＬＣ分析は、カップリングが完了したことを示したが、ガンシクロビルのモノホーマート０．５％は、未反応のままであった（ＨＰＬＣ）。このＮ^α −Ｚ−バリン−モノホーマートガンシクロビル／ジメチルホルムアミド溶液に、２MＨＣｌ２０ml、pH０〜２を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。ＨＰＬＣは、Ｚ−バリン−モノホーマートガンシクロビル１４．９％が残留することを示した。追加の２MＨＣｌ１０mlを加え、反応混合物を３６時間撹拌した。ＨＰＬＣは、ガンシクロビルのＺ−バリン−モノホーマート１．３％の残留を示した。混合物を氷水浴で冷却した。ＮＨ₄ＯＨ水溶液（１０ml）で、混合物のpHを４〜５に調整した。ジメチルホルムアミドの約２／３が、約５０℃の浴温での減圧下で除去された。得られたジメチルホルムアミド／Ｚ−バリン−ガンシクロビル溶液に、水８００mlを加えた。白色固体が形成された。この混合物を氷水浴で冷却した。固体を濾取し、水１００mlで洗浄し、約０．８３気圧の真空オーブン（窒素掃気、約５０℃）内で終夜乾燥した。収率：９．８０ｇ。ＨＰＬＣ：Ｚ−バリンガンシクロビル８３．７％(R.T.；２９．９分)、ガンシクロビル０．７％(R.T. ；８．１分)、ガンシクロビルのビスバリナート１１．１％(R.T．；４７．１分) 。５Ｃ．塩酸２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｌ−バリナートの製造パールマン触媒２．２９ｇを、７psi（０．４９気圧）の水素下、メタノール２００ml中で終夜予め還元した。Ｎ^α−Ｚ−バリン−ガンシクロビル４０ｇをメタノール２５０ml、及び１２MＨＣｌ９．４mlに溶解し、上記の予め還元した触媒に加えた。反応混合物を７psi（０．４９気圧）の水素下に置いた。４５分後に、水素雰囲気を水素の新鮮な仕込みと交換して、水素化分解の際に生成されたいかなる二酸化炭素も除去した。３時間後に、ＴＬＣ（アセトニトリル／水／酢酸＝１０／１／１）によると、反応は完了していた。触媒をSolk Floc層で濾取し、熱メタノール５００mlで層を洗浄した。減圧下、５５℃でメタノールを除去した。残渣を５５℃の水３５mlに溶解した。この水溶液にイソプロピルアルコール（１４０ml）を５０〜５５℃で滴加した。混合物を３０℃まで徐々に冷えるに任せた。約１時間後に、結晶が形成された。更にイソプロピルアルコール（１０５ml）を３０℃で滴加した。混合物を終夜撹拌し、次いで５℃に冷却した。結晶を濾取し、５％の水を含有する冷イソプロピルアルコール１５０ml、次いで冷イソプロピルアルコール３００mlで洗浄した。結晶を、約０．７９気圧の真空オーブン（窒素掃気、５０℃）内で１日間乾燥した。固体の重量：３０．２５ｇ。ＨＰＬＣ分析：モノ−Ｌ−バリンガンシクロビル９６．４％、ビス−Ｚ−バリナート０．５％；ＭＳ：３５５（MH）⁺。請求の範囲１．化合物、２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９− イル）−メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｌ−バリナート若しくは製薬学的に許容し得るその塩又はそれらのジアステレオマーを製造するための方法であって、以下の工程：（ａ）式(II)、Ｚ−Ｃ（ＯＲ）₃(ここで、Ｒは、Ｃ_1-6アルキル、アリル又はアラルキルであり、そしてＺは、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアラルキルである)のオルトエステルと、場合により保護された２−(２−アミノ−１,６− ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル)−メトキシ−１,３−プロパンジオール（ガンシクロビル）とのエステル交換工程；（ｂ）工程（ａ）の生成物、すなわち、式（III）：（式中、Ｐ¹は、水素又はアミノ保護基であり、Ｒは、Ｃ_1-6アルキル、アリル又はアラルキルであり、そしてＺは、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアラルキルである）の環式オルトエステルの加水分解により、式（IV）：（式中、Ｐ¹は、水素又はアミノ保護基であり、そしてＺは、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアラルキルである）の場合により保護されたモノカルボキシラートを得る工程；（ｃ）工程（ｂ）の生成物、すなわち、式（IV）のモノカルボキシラートの、式（Ｖ）：式中、Ａは、カルボキシ−活性化基であり、そしてＰ²は、アミノ−保護基である）のＬ−バリンの活性化誘導体、又は式（Ｖａ）：（式中、Ｐ²は、アミノ保護基である）の化合物でのエステル化により、式（VI）：（式中、Ｐ¹は、水素又はアミノ−保護基であり、Ｐ²は、アミノ保護基であり、そしてＺは、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアラルキルである）のモノカルボキシラート−モノバリナートを得る工程；（ｄ）工程（ｃ）の生成物、すなわち、式（VI）のモノカルボキシラート−モノバリナートの選択的加水分解により、式（VII）：（式中、Ｐ¹は、水素又はアミノ−保護基であり、そしてＰ²は、アミノ保護基である）のモノバリナートを得る工程；（ｅ）工程（ｄ）の生成物、すなわち、式（VII）の化合物から、アミノ−保護基を除去して、式（Ｉ）：の化合物又は製薬学的に許容し得るその塩を製造する工程、そして場合により、（ｆ）式（Ｉ）の化合物、すなわち２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６− オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｌ− バリナートを、製薬学的に許容し得るその塩に転換するか、又は（ｇ）式（Ｉ）の化合物、すなわち２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６− オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｌ− バリナートの酸付加塩を非−塩形態へ転換するか、又は（ｈ）式（Ｉ）の化合物、すなわち２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６− オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｌ− バリナートをその（Ｒ）及び（Ｓ）ジアステレオマーへ変換する工程のいずれか一つ又はそれらの組み合わせを含むことを特徴とする方法。２．Ｚが水素である、請求項１記載の方法。３．Ｒが、メチル、エチル又はベンジルであり、そしてＺが、水素又はＣ_1-6アルキルである、請求項１記載の方法。４．工程（ａ）において、エステル交換が、有機酸触媒、好適にはピリジニウムｐ−トルエンスルホナート、ｐ−トルエンスルホン酸モノヒドラート、トリフルオロ酢酸、又は（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸の存在で実施される、請求項１記載の方法。５．工程（ｂ）において、環式オルトエステルが、酸性条件下、好適には水性ギ酸又は酢酸で加水分解される、請求項１記載の方法。６．Ｒが、ベンジルであり、そして環式オルトエステルの加水分解（工程ｂ）が、パラジウム触媒の存在下に水素化分解条件下で実施される、請求項１記載の方法。７．触媒が、炭素上の水酸化パラジウム（Pearlman’s catalyst)である、請求項６記載の方法。８．工程（ｃ）において、Ｌ−バリンの活性化誘導体が、式（Ｖａ）：（式中、Ｐ²は、アミノ保護基である）のＺ−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物である、請求項１記載の方法。９．工程（ｄ）の選択的加水分解が、酵素的条件下に行われる、請求項１記載の方法。１０．選択的加水分解のための酵素調製品が、シュドモナス種リパーゼ又はペニシリンアシラーゼである、請求項９記載の方法。１１.式（III）：（式中、Ｐ¹は、水素又はアミノ−保護基であり、Ｒは、Ｃ_1-6アルキル、アリル又はアラルキルであり、そしてＺは、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアラルキルである）の化合物。１２．請求項１１記載の化合物を製造するための方法であって、式Ｚ−Ｃ（ＯＲ）₃（ここで、Ｒは、低級アルキル、アリル又はアラルキルであり、そしてＺは、水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルである）のオルトエステルの、場合により保護された２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ− ６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−１，３−プロパンジオール（ガンシクロビル）でのエステル交換により、式（III）：（式中、Ｐ¹は、水素又はアミノ−保護基であり、Ｒは、Ｃ_1-6アルキル、アリル又はアラルキルであり、そしてＺは、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアラルキルである）の化合物を得る工程を含む方法。１３．エステル交換が、式Ｚ−Ｃ（ＯＲ）₃（ここで、Ｚは、水素、Ｃ_1-6アルキル又はフェニルであり、そしてＲは、Ｃ_1-6アルキル又はベンジルである）のオルトエステルで実施される、請求項１２記載の方法。１４．Ｚ及びＲが、請求項３と同義である、請求項１３記載の方法。１５．エステル交換が、請求項４記載のように実施される、請求項１２記載の方法。１６．式（VI）：（式中、Ｐ¹は、水素又はアミノ−保護基であり、Ｐ²は、アミノ−保護基であり、そしてＺは、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアラルキルである）の化合物。１７．場合により、工程（ａ）及び（ｂ）で得られた中間体を単離することなく、請求項２２記載の化合物を製造するための方法であって、（ａ）式Ｚ−Ｃ（ＯＲ）₃（ここで、Ｒは、Ｃ_1-6アルキル、アリル又はアラルキルであり、そしてＺは、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアラルキルである）のオルトエステルの、場合により保護された２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−１，３−プロパンジオール（ガンシクロビル）でのエステル交換工程；（ｂ）工程（ａ）の生成物、すなわち、式（III）：（式中、Ｐ¹は、水素又はアミノ−保護基であり、Ｒは、Ｃ_1-6アルキル、アリル又はアラルキルであり、そしてＺは、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアラルキルである）の２−（２− アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−１，３−プロパンジオールの環式オルトエステルの加水分解により、式（IV）：（式中、Ｐ¹は、水素又はアミノ−保護基であり、そしてＺは、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアラルキルである）の場合により保護された化合物を得る工程；及び（ｃ）工程（ｂ）の生成物のＬ−バリンの活性化された誘導体でのエステル化により、式（VI）：（式中、Ｐ¹は、水素又はアミノ−保護基であり、Ｐ²は、アミノ−保護基であり、そしてＺは、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアラルキルである）の化合物を得る工程を含む方法。１８．エステル交換（工程ａ）が、トリフルオロ酢酸、１（Ｓ）−（＋）−１０ − カンファースルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート又はｐ−トルエンスルホン酸ジヒドラートの存在下、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で実施される、請求項１７記載の方法。１９.加水分解(工程ｂ)が、水性ギ酸又は水性酢酸中で実施される、請求項１７記載の方法。２０．工程（ｃ）において、Ｌ−バリンの活性化された誘導体が、式（Ｖａ）：（式中、Ｐ²は、アミノ保護基である）のＺ−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物である、請求項１７記載の方法。２１．工程（ａ）及び（ｂ）で得られる中間体が、分離して単離されない、請求項１７記載の方法。２２．式（VII）：（式中、Ｐ¹は、水素又はアミノ−保護基であり、そしてＰ²は、アミノ−保護基である）の化合物を製造するための方法であって、式（VI）：（式中、Ｐ¹は、水素又はアミノ−保護基であり、Ｐ²は、アミノ−保護基であり、そしてＺは、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアラルキルである）の化合物の選択的加水分解を含む方法。２３．式（VI）のモノカルボキシラート−モノバリナートの選択的加水分解が、塩基性条件下に実施される、請求項２２記載の方法。２４．選択的加水分解が、イソプロピルアセタート／ジメチルホルムアミド中、濃ＮＨ₄ＯＨで実施される、請求項２２記載の方法。２５．式（VI）のモノカルボキシラート−モノバリナートの選択的加水分解が、メタノール又はエタノール中の水性塩酸を用いる酸性条件下で実施される、請求項２２記載の方法。２６．式（VI）のモノカルボキシラート−モノバリナートの選択的加水分解が、酵素的条件下に実施される、請求項２２記載の方法。２７．選択的加水分解のための酵素の調製品が、シュードモナス種リパーゼ又はペニシリンアシラーゼである、請求項２６記載の方法。[Procedure of Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Submission date] December 16, 1997 (Dec. 16, 1997) [Correction contents] In the presence of a coupling agent such as dicyclohexylcarbodiimide, In the presence of a catalytic base such as 4-dimethylaminopyridine . The described bisesters are difficult to process for the manufacture of drugs for oral administration. It is a crystalline substance. DE-A 19 526 163 describes the following formula: (Where X represents a hydroxy or amino group or a hydrogen or chloro atom; hand R¹Is a chiral amino acid acyl residue having a tertiary α-carbon atom) Antimicrobial active amino acid esters and pharmaceutically acceptable salts thereof, and Methods for their preparation and intermediates used therein are described. A similar antimicrobial active compound, ie, wherein X is hydroxy and the amino group is acyl R¹Is a non-amino acid acyl group Are described in EP-A-74306, 85424 and 165164. It is disclosed in the detailed text. British Patent Application No. 8829571 discloses European Patent Application Publication No. 3753. No. 29 and U.S. Pat. No. 5,043,339. And the following formula:(Where R represents a hydroxy or amino group or a hydrogen atom). Stell and its physiologically acceptable salts are disclosed. Examples of preferred amino acids are, for example, glycine, alanine, valine and isoleu. Includes aliphatic acids containing up to 6 carbon atoms, such as syn. Amino acid esters are Includes monoesters and diesters. The process for producing these diesters is Identical to the preparation method in patent application publication no. 375329; however, This patent application as well as EP-A-375329 and U.S. Pat. No. 5,043,339 discloses the production of monoesters or their usefulness. It does not disclose any data suggesting gender. J. Leon Colla et al. Med. Chem. (1983) 26, 602-604 Some water-soluble ester derivatives and their salts were converted to acyclovir prodola. Are disclosed as tags. The authors conclude that acyclovir has limited its solubility in water. States that it cannot be administered as eye drops or intramuscular injection due to Have synthesized acyclovir derivatives that are more water soluble than the parent compound. Author Are glycyl ester hydrochloride, alanyl ester hydrochloride, β-alanine About the law. The monocarboxylate-monovalinate then has good yield and It can be selectively hydrolyzed to the monovaline ester obtained in purity. Summary of the Invention In a first aspect, the invention relates to a compound of formula (I):And a method for producing a pharmaceutically acceptable salt thereof. Is hereinafter referred to as 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purine-9-i L) -Methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate or mono-L -Called balingancyclovir. This method is based on the formula (II), ZC (OR)_Three(Where R is C_1-6Alkyl, ant Or aralkyl and Z is hydrogen, C_1-6Alkyl, aryl or a Aralkyl) with ganciclovir of formula (III): (Where P¹Is hydrogen or an amino protecting group; R is C_1-6Alkyl, aryl or aralkyl; and Z is hydrogen, C_1-6Alkyl, aryl or aralkyl) Transesterification, yielding the corresponding cyclic orthoester of ganciclovir The following equation (IV):(Where P¹Is hydrogen or an amino protecting group; and Z is hydrogen, C_1-6Ganciclo of alkyl, aryl or aralkyl) Includes the formation of a bi-monocarboxylate. This product is then of formula (V): (Where P^TwoIs an amino protecting group, and A is an L-valine derivative represented by the following formula: And the formula (VI): (Where P¹Is hydrogen or an amino protecting group; P^TwoIs an amino protecting group, and Z is hydrogen, C_1-6Alkyl, aryl or aralkyl) Cyclovir monocarboxylate-monovalinate, followed by selective hydrogen Removal of the acyl group (eg, alkanoyl or benzoyl), followed by final Removal of all protecting groups gives the product of formula (I). Optionally, the method comprises forming a salt of the prodrug of formula (I), Conversion of the acid addition salt of the prodrug to a non-salt form, optical resolution of the compound of formula (I), Or the preparation of a crystalline form of the prodrug of formula (I). Details of this method are below Has been described. In a second aspect, the present invention provides a novel enzymatic hydrolysis, in which Thus, the monocarboxylate-monovalinate intermediate of formula (VI) is represented by formula (VII): (Where P¹Is hydrogen or an amino protecting group; and P^TwoIs an amino-protecting group) to the monovalinate represented by an enzymatic catalyst. To be selectively hydrolyzed. In a third aspect, the invention relates to an intermediate for the production of mono-L-valingancyclovir. Compounds of Formulas (III), (IV) and (V) Useful as Isomers and Their Pharmaceuticals To provide acceptable salts. As a fourth feature, the present invention provides for the preparation of intermediates of formulas (III), (IV) and (V) Provide a way to Detailed description of the invention Definition Unless otherwise noted, the following terms used in the specification and claims are used below. Has the given meaning: "BOC" means t-butoxycarbonyl. "CBZ" means carbobenzyloxy (benzyloxycarbonyl) You. "FMOC" means N- (9-fluorenylmethoxycarbonyl). “DHPG” is 9-[(1,3-dihydroxy-2-propoxy) -methyl Ru] -guanine. "Alkyl" is straight or branched, saturated, having from 1 to the specified number of carbon atoms. Means a hydrocarbon group. For example, C_1-7Alkyl has at least 1 to 7 carbons Atom, for example, methyl, ethyl, i-propyl, n-propyl, n-butyl , N-pentyl, n-heptyl and the like. "Allyl" is -CH_Two-CH = CH_Two, -CH = CH-CH_Three, Or -C (C H_Three) = CH_TwoUnsaturated organic group C such as_ThreeH_FiveMeans “Acyl” refers to an organic group derived from an organic acid by removal of a hydroxyl group. Taste, for example CH_ThreeCO- or acetyl is CH_ThreeIt is an acyl group of COOH. So Other examples of acyl groups such as are propionyl, or benzoyl and the like. the term "Acyl" refers to an organic group RCO-, where R is an alkyl group as defined above. )). “Lower alkoxy”, “(lower alkyl) -amino”, “di- (lower alkyl) -a "Mino", "(lower alkanoyl) -amino, and similar terms are alkoxy, It means killamino, dialkylamino, alkanoylamino, etc. Or each alkyl group is "C_1-6"Alkyl". "Aprotic polar solvents" are halogenated hydrocarbons such as methylene chloride Water-immiscible, such as chloroform, or tetrahydrofuran, Dimethoxyethane, bis- (2-methoxyethyl) -ether (diglyme), Such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, and dimethylsulfoxide. U A is a carboxy-active group such as halo, C_1-7Acyloxy group, for example 1- Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide (EDAC), Carbodiimide group derived from isobutyrate group etc.) . Amino acid activity that facilitates esterification of the amino acid (particularly L-valine) Of particular interest in the present invention are the amino acid anhydrides, which are in the chemical form. Amino acid anhydrous Are included in the compound of the above formula (V). PCT Patent Application Publication WO 94/29 The cyclic amino acid anhydride of L-valine described in US Pat. ): (Where P^TwoIs an amino protecting group) 2-oxa-4-aza-5-isopropyl-cycloalkane-1,3-dione Is particularly useful in the present invention. Other examples of cyclic amino acid anhydrides are described in more detail below. Protected amino acid N-carboxy anhydrides (NCAs) described above. "Orthoester" is a compound of formula (II), ZC (OR)_Three(Where R is C_1-6Alkyl, allyl or aralkyl, and Z is hydrogen, C_1-6Archi , Aryl or aralkyl). Those compounds are known It is. Trimethyl and / or triethyl orthoformate, orthoacetate , Orthopropionate, orthobutyrate, orthovalerate, etc. Some of the common orthoesters are described, for example, in Aldrich Chemical Company, Milwauk. Available commercially from ee, WI. “Orthoform” is represented by the formula (II), ZC (OR)_Three(Where Z is hydrogen And R is alkyl, allyl or aralkyl of 1 to 6 carbon atoms ). These compounds are known. Advantages of these compounds A suitable synthesis is described in E.R. Alexander et al., J. Amer. Chem. Soc. 74, 554 (1952) Has been described. “Alkanoic acid” has the formula: R—COOH, where R is C_1-6Is alkyl ) Organic acids. "Alkanoic acid esters" are esters of the above-mentioned alkanoic acids, for example R-COO Means R. "Alkanoyl" refers to a group R-CO-, where R is lower alkyl. Belong. “Transesterification” refers to the conversion of an organic acid ester to another ester of the same acid. To taste. This transesterification involves the conversion of the ester to an alcohol, usually in the presence of an acid or base. Happens when it is processed with a rule. A "protecting group" is defined as (a) a reactive group that participates in an undesirable chemical reaction. Protected; and (b) easily removed after protection of the reactive group is no longer needed. Means a chemical group. For example, the benzyl group is a primary hydroxyl function Is a protecting group. "Amino-protecting groups" may be otherwise modified by a particular chemical reaction. Is a protecting group for protecting a reactive amino group. Its definition is an acetyl group or 2-4 Lower alkanoyl groups having two carbon atoms, especially acetyl or propionyl groups, Trityl or substituted trityl groups, for example, monomethoxytrityl group, 4,4'-dimethyl Dimethoxytrityl groups such as toxicoxyl, trichloroacetyl, A fluoroacetyl group, and N- (9-fluorenylmethoxycarbonyl) "FMOC" group, allyloxycarbonyl group or (C₆-C₁₂) Aryl lower Alkyl carbonates (eg, derived from benzyl chlorocarbonate) Derived from halocarbonates such as N-benzyloxycarbonyl group). Or a biphenylalkylhalocarbonate or a tertiaryalkylhalocarbonate -Carbonates, such as tertiary butyl halocarbonates, especially tertiary butyl chloro- Carbonates or di (lower) alkyl dicarbonates, especially di (t-butyl) ) -Dicarbonate and other protecting groups derived from phthalyl and triphenyl Triphenylmethyl halides such as methyl chloride, and trifluoroacetic acid Contains anhydride. P^TwoIs an amino protecting group; R is C_1-6Alkyl, allyl or aralkyl, and Z is hydrogen, C_1-6Alkyl, aryl or aralkyl) Description of the reaction scheme The process for the preparation of the compound of formula (I) comprises the following steps: Step (a): Formula (II), that is, ZC (OR)_Three(Where R is lower alkyl , Allyl, or aralkyl, and Z is hydrogen, C_1-6Alkyl, ant Ganciclovir of the orthoester of formula (III) 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxy) to give the cyclic orthoester of So-purin-9-yl) -methoxy-1,3-propanediol (ganciclobi) Transesterification reaction with Step (b): Formula (III) to give ganciclovir monocarboxylate of formula (IV) )) Hydrolysis of the cyclic orthoester; Step (c): The conversion of ganciclovir monocarboxylate of formula (IV) to formula (v) or Is the ganciclovir monocarboxyla of formula (VI) with the L-valine derivative of (Va) Esterification reaction to give the mono-monovalinate: Step (d): Formula (V) under basic or enzymatic conditions of a compound of formula (VI) A selective hydrogenation reaction to give ganciclovir monovalinate of II); and Step (e): removing any protecting groups to give a compound of formula (I). Steps (a) to (e) can be performed as respective steps, that is, The reaction product of each step is isolated, purified and optionally identified. Alternatively, the reaction steps (a) and (b) or steps (a)-(c) (A) or the intermediates obtained in steps (a) and (b) can be obtained without explicit isolation. Can be applied. These “one-pot” reactions are key intermediates Compounds can be obtained faster and more directly. Repeated and time-consuming isolation And purification steps are avoided, thereby reducing the overall cost of the process. One-reactor reaction for preparing compounds of formula (IV) Steps (a) and (b) The orthoester of formula (II) is 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-o If the starting material has a protected amino group, the protecting group may be a conventional amino group known in the art. Can be removed by the following method. For example, if the amino protecting group is C_1-7Alkanoyl group If, basic conditions (pH 8-11) apply to the removal of the protecting group. example For example, 2-N-acetyl-ganciclovir may be used until removal of the acetyl group is complete. Ammonium hydroxide, sodium or potassium carbonate or sodium hydroxide Or treated with potassium. Generally, this reaction is similar to a lower alkanol. It is carried out in the presence of any suitable solvent. Preferably, the starting material is dissolved in methanol And a stoichiometric excess of ammonium hydroxide is added. Reaction temperature is 0 ° C ~ Maintained at 50 ° C. Reaction completed (it can be determined by TLC) Later, another solvent such as ethyl acetate was used to facilitate isolation of the deprotected product. And can be isolated using conventional separation methods, such as filtration. The resulting deprotected product precipitates. Starting material All starting materials used to prepare the compounds of formula (I) are gansik They are known, such as mobil and protecting agents and carboxyl-activating agents. Before carrying out step b (esterification step), the amino group of the L-valine derivative is retained. Must be protected to prevent interference with esterification due to undesirable amide formation. . Various amino-protected L-valine derivatives useful in the present invention include, for example, N- Benzyloxycarbonyl-L-valine, BOC-L-valine and FMOC-L -Valine, N-formyl-L-valine and N-benzyloxycarbonyl-N- Carboxy-L-valine anhydride is all commercially available (SNPE Inc., Princet on, NJ, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI and Sigma Chemical Co., St. Louis, M. O) or as, for example, N-allyloxycarbonyl-L-valine In the literature. Cyclic amino-protected L-valine derivatives are described above. It is also described in such literature. Benzyloxycarbonyl-valine-position Exchanged 2-oxa-4-aza-cycloalkane-1,3-dione (Z-valine-N- Carboxy-anhydrides, or Z-valine-NCA) are of particular interest in the present invention; Commercially available (SNPE Inc., Princeton NJ). Alternatively, the protection step It will be done in the usual way. L) -1,1,3,3-tetramethylurinium tetrafluoroborate, O- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-bis (tetramethyl Len) uronium hexafluorophosphate or O- (7-azabenzotria Zol-1-yl) -1,1,3,3-bis (tetramethylene) uronium hex Safluorophosphate. L.A. Carpino's description of these coupling agents can be found in Am. Chem. Soc. 1993 , 115, pp. 4397-4398. N-carbo of amino acids protected with urethane, an activated form of amino acids Xanhydrides (UNCA's) are also effective for this purpose, as described by William, J. D. Fuller et al. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 7414-7416, This is incorporated herein by reference. N- of other protected amino acids Carboxyhydrides are disclosed in PCT Patent Application Publication WO 94/29311, previously discussed. It is described in the detailed book. In summary, the anhydride or other activity of the protected amino acid All other reagents that produce chlorinated derivatives under mild conditions are used as coupling agents. Can be used. The amino-protected amino acid is a halogenated lower alkane, preferably a diamine. In an inert solvent such as chloromethane, under an inert atmosphere, for example, under a nitrogen atmosphere And the coupling agent (preferably 1,3-dicyclohexylcarbo) Diimide) is added. The reaction mixture is at 0 ° C to 50 ° C, preferably near room temperature. Stir at warm. The reaction mixture is filtered and the reaction product (protected amino Acid anhydride) is isolated. The product obtained is dried dimethylformamide. Dissolve in such a dry inert solvent and place under nitrogen. Production of mono-L-valingancyclovir Step (a): transesterification Formula (II), that is, ZC (OR)_Three(Where Z is hydrogen, C_1-6Alkyl, ant Or aralkyl, and R is C_1-6Alkyl, allyl or aralkyl Ortho-esters are those having an optionally protected 2-amino group. Cyclic transesterification of ganciclovir of formula (III) Give tell. Suitable amino-protecting groups are lower alkyl groups having 2 to 4 carbon atoms. Lucanoyl groups, especially trifluoroacetyl and trichloroacetyl groups, and It is a propionyl group. Other suitable amino-protecting groups are monomethoxytrityl Or substituted trityls such as a group, and 4,4'-dimethoxytrityl Group. Most preferred are trimethyl and triethyl orthoacetates and And orthopropionates. About 3 to 20 equivalents of ganciclovir and orthoester, preferably orthoester 2 to 6 equivalents and optionally an inert solvent, preferably ethanol, dimethylform Pyridinium in a slurry of a polar solvent such as amide or dimethyl sulfoxide p-toluenesulfonate (PPTS), p-toluenesulfonic acid monohydra (PTSA), trifluoroacetic acid (TFA) or (1S)-(+)-10- A small amount of an organic acid such as camphorsulfonic acid is added. The reaction is carried out at 20 ° C to 40 ° C, preferably at ambient temperature, for 1 to 4 days, preferably 3 Performed for ~ 12 hours. Isolation of the optional product can be accomplished by conventional means such as filtration. Achieved, followed by washing and drying. Step (b): hydrolysis The product of step (a), the cyclic orthoester of formula (III), Conversion to the monocarboxylate of formula (IV) either under solution conditions. Acid hydrolysis Formula (III) obtained in step (a) (where R is C_1-6Alkyl, allyl or Aralkyl and Z is hydrogen, C_1-6Alkyl, aryl or aralkyl Cyclic orthoester) is preferably prepared by diluting water by means of acid hydrolysis. Acetic acid (or if the orthoester of formula (III) is orthoformate, Acid) at a temperature of 10 ° C to 80 ° C, preferably at room temperature to 55 ° C, Converted to boxylate. Ethanol, isopropyl acetate or tert-butyl A polar solvent such as tyl methyl ether (MTBA) is added to the reaction mixture, The slurry is cooled in an ice bath for 0.5-2 hours, preferably 1 hour. Mono The citrate is collected by filtration, washed and dried under vacuum at ambient temperature. It is. Hydrocracking In the salt-forming step, typically the free base is water or C_1-6Alkanol (good Preferably in a polar solvent such as isopropanol) and mixtures thereof. Is underwater or C_1-6The required amount is added to the alkanol. The reaction temperature is usually , About 0 ° C, preferably at about room temperature. The corresponding salt spontaneously precipitates Addition of a less polar solvent, removal of the solvent by evaporation or vacuum, Alternatively, it can be removed from the solution by cooling the solution. Isolation of stereoisomers and crystalline 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-o- Xoxo-purin-9-yl) methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-vari Nart production From formula (I), the compounds of the present invention can be used in addition to the asymmetric carbon atom in L-valine. Clearly has two asymmetric carbon atoms (chiral centers) in the propanyl chain . Therefore, the two diastereomeric forms are determined by the rules of Cahn et al. There are (R)-and (S) -types. For the separation of its diastereomers A suitable method is described in EP-A-694547. I have. The compounds of formula (I) also have a number of well-known advantages over the amorphous form. It is manufactured in a crystalline form. Suitable for preparing the compounds of the invention in crystalline form The method is also described in EP-A-694547. . The following preparations and examples will enable those skilled in the art to more clearly understand and practice the present invention. Given to be able to. They should be considered as limiting the scope of the invention Rather, they should only be considered as examples and typical examples. Example 1 Preparation of intermediates of formula (III) 1A. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) me Production of Toxi-1,3-propylene-methyl orthoformate 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) methoxy 1,3-propanediol (ganciclovir) in 500 g, dimethylform 1 liter of amide, 0.5 liter of trimethyl orthoformate, and triflu 0.18 liter of a premixed solution of oloacetic acid (TFA) was added. Reaction mixture Was stirred for 5 days. 0.667 liter of dimethylformamide, trimethylol Add 0.333 liters of Tofomat and 41 ml of TFA to a premixed solution. added. The reaction mixture was stirred for another 5 days. The solid material is filtered off and taken up in ethyl acetate. Wash with less than 2.5 liters of 10% trimethyl orthoformate. Solid, true Dry in an empty oven at 0.83 atmospheres (nitrogen scavenging, room temperature) for 3 days. Solid weight Amount: 557 g, HPLC: ganciclovir 3.4%; orthoformate ester > 90%, MS: 298 (MH)⁺. 1B. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) me Production of Toxi-1,3-propylene-benzyl orthoformate Alternatively, the benzyl orthoformate ester was prepared as follows: To a suspension of ganciclovir (5 g) in dimethylformamide (50 ml) was added Benzyl orthoformate (20 g) and (IS)-(+)-10-camphorous Rufonic acid (4 g) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then water (75 two-phase mixture of a solution of sodium bicarbonate (1.4 g) in hexane (25 ml) Added to compound. After stirring, the mixture was filtered, washed with hexane and dried under reduced pressure. 7.1 g of material (comparable to the product obtained in Example 1A by HPLC) Do). MS: 374 (MH)⁺. 1C. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) me Production of Toxi-1,3-propylene-ethyl orthoacetate 2- (2-Amino) in 20 g of triethyl orthoacetate and 10 ml of ethanol No-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) methoxy-1,3-pro In 5 g of pandiol (ganciclovir), 5 g of dimethyl sulfoxide (DMSO) ml and 0.15 g of pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS) were added. The slurry was stirred at room temperature for 3.5 hours, then filtered. 5 white solids each Wash twice with 0 ml of diethyl ether, then air dry Alternatively, the orthoacetate is not isolated and the slurry is subjected to a hydrolysis step. Used as before to give monoacetate (Example 2B). Example 2 Preparation of intermediate of formula (IV) 2A. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) me Preparation of Toxic-3-formyloxy-propanol 1.25 liters of 95-97% formic acid, 300 ml of dimethylformamide and 5 parts of water To 0 ml of the solution at 45 ° C., add methyl orthoformate ester (from Example 1A) 5 Add 57 g and aliquot in 2 liters of dimethylformamide over 20 minutes Each was slurried. The reaction temperature rose to 54 ° C. After stirring for 45 minutes, HPL According to C, the reaction was complete. After mixing for 1 hour and 45 minutes, the reaction mixture was tert- Poured into 15 liters of butyl methyl ether (MTBE). Solid from solution It was filtered and then washed with 5 liters of MTBE. About 0.83 atm, nitrogen Dry in a scavenging vacuum oven at room temperature for 2 days. Mass of solid: 478 g. HP LC: ganciclovir monoform 68%; ganciclovir 14.8%. 2B. Instead, the ganciclovir monoform is replaced by ganciclovir Can be prepared from benzyl orthoformate (from Example 1B) You. 200ml pearl (Parr) cylinder, ganciclovir benzyl orthophore Mart ester 10g (37% water by Karl Fischer test), pearl 3 g of Mann's catalyst and 50 ml of dimethylformamide were charged. 35ps reaction mixture It was left overnight under i (2.5 atm) hydrogen. The next morning, the reaction proceeds by HPLC It was confirmed. The reaction mixture contained 19% starting material. Dimethylform The solids were washed off the walls of the pearl bomb with amide and the reaction mixture was brought to 35 psi (2. (5 atm) of hydrogen overnight. The next morning, the reaction was complete by HPLC. The catalyst is filtered from the reaction mixture through the Solka Floc layer, and this layer is Washed with mid (final volume of DMF is about 225 ml). The product is isolated without Used directly in the reaction step (Example 3B). 2C. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) me Production of Toxy-3-acetoxy-1-propanol 5.92 g of ganciclovir ethyl orthoacetate (from Example 1A) and A slurry of 50 ml of 70% aqueous acetic acid was stirred at room temperature for 2 hours. Ethanol 50 ml was added and the thick slurry was cooled in an ice bath for 1 hour. The reaction mixture is then Filter and wash twice with 50 ml ethanol. The white solid is vacuumed to about 0.66 atm. Ganciclovir monoacetate, dried in oven (nitrogen scavenging, 60 ° C) 5.1 g were obtained. 2D. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo from ganciclovir Preparation of Purine-9-yl) methoxy-3-acetoxy-1-propanol One reactor operation, steps (a) and (b) 5 g of ganciclovir in 15 ml of trimethyl orthoacetate and 5 ml of DMSO 0.15 g of p-toluenesulfonic acid dihydrate (PTSA) was added to the slurry of Was. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Then, 5 ml of tap water was added to the reaction mixture, Stirring was continued for a further 45 minutes. Distill the slurry under reduced pressure (aspirator) Excess trimethyl orthoacetate and methanol were removed. The resulting slurry To this was added 30 ml of isopropyl acetate and the mixture was stirred for 20 minutes. Then The reaction mixture was filtered and washed twice with 5 ml of isopropyl acetate. White solid Dry the body overnight in a vacuum oven (nitrogen scavenging, 60 ° C.) at about 0.66 atmospheres 2E. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) me Production of Toxy-3-propionyloxy-1-propanol One reactor operation, steps (a) and (b) 2- (2-Amino-1,6-dihydric acid) in 20 ml of triethyl orthopropionate Dro-6-oxopurin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol (Ga 5 g of dimethylsulfoxide (DMSO) and p-tolue 0.25 g of pyridinium sulfonate (PPTS) was added. Slurry at room temperature Stir for 4.5 hours. 70% aqueous acetic acid (10 ml) was added and the mixture was stirred for 2 hours did. Then 30 ml of ethanol are added and the mixture is stirred for a further 0.5 hour and filtered. did. The white solid was washed twice with 50 ml each of ethanol, air dried Example 3 Preparation of intermediate of formula (VI) 3A. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) me Toxy-3-formyloxy-1-propyl-N- (benzyloxycarbonyl ) -Production of L-valinate Monoformate of ganciclovir in 1.42 liters of dimethylformamide (Example 2A) To 472 g, 75.5 ml of TEA was added. Mix the above mixture Cool to 15 ° C. and then dissolve Z-valine in 600 mg of dimethylformamide 601 g (1.4 eq) of NCA were added over 1 hour. According to HPLC The reaction was completed in 2 hours. The reaction mixture was added dropwise to 12 liters of water. Filter the solid Take and wash with 8 liters of water. The solid is placed in a vacuum oven (nitrogen (Scavenging, 60 ° C.) for 2 days. Mass: 838 g. HPLC analysis: Gangsik Robil Z-valine monoformate 68%; bis-Z-valinate 14%; 1.2% of cyclocivir. 3B. Similarly, the reaction product of Example 2B was coupled with Z-valine-NCA To give 5.31 g of Z-valine-monoformate of ganciclovir (H PLC analysis: 74%). 3C. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo from ganciclovir Purine-9-yl) methoxy-3-acetoxy-1-propyl-N- (benzyl Production of (oxycarbonyl) -L-valinate Ganciclovir in 5 ml of isopropyl acetate and 5 ml of dimethylformamide To a solution of 4.0 g of monoacetate of toluene was added 4.1 g of Z-valine-NCA and 4-diene. 0.08 g of methylaminopyridine (DMAP) was added. Stir the solution at room temperature for 3 hours Stirred. An additional 0.8 g of Z-valine-NCA was added and stirring continued for 1 hour. solution Was immersed in 75 ml of isopropyl acetate and stirred for 3 hours. Then the mixture It was filtered and washed twice with 10 ml each of isopropyl acetate. Generate The material was dried overnight in a vacuum oven (nitrogen scavenging, 60 ° C.) at about 0.66 atm. 5.6 g of Z-valingancyclovir monoacetate were obtained. 3D. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo from ganciclovir (Purin-9-yl) methoxy-3-propionyloxy-1-propyl-N- (beta Production of (benzyloxycarbonyl) -L-valinate Ganciclovir monopropionate 2.0 in 10 ml of dimethylformamide g of solution, 2.0 g of CBZ-valine-NCA and 4-dimethylaminopyridine (DMAP) 0.05 g was added. The slurry was stirred at room temperature for 4 hours. Additional C 0.21 g of BZ-valine-NCA was added and stirring was continued for 1 hour. Additional CBZ- 0.1 g of valine-NCA was added and the mixture was stirred for another hour. The solution is diethyl It was immersed in 50 ml of ether and stirred for 0.5 hour. The reaction mixture is filtered and the solid Wash with 20 ml each of diethyl ether, air dry and 3E. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo from ganciclovir Purine-9-yl) methoxy-3-acetoxy-1-propyl-N- (benzyl Production of (oxycarbonyl) -L-valinate Production in one reactor, steps (a), (b) and (c) Cancer in 10 ml of trimethyl orthoacetate and 10 ml of dimethylformamide Pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS) was added to a slurry of 5 g of cyclovir. ) 0.2 g was added. The slurry was stirred overnight at room temperature. Then, a dense white slurry 5 ml of tap water was added to the tube and stirring was continued for 1.5 hours. Isopropyl acetate 1 50 ml was added to the reaction mixture. The mixture is then weighed to a volume of about 20 ml. Distilled under reduced pressure at 0.13 to 0.20 atm. The Z-valine-NCA was then added to the concentrate. 7.0 g and 0.2 g of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) were added. mixture The material was stirred until all solids dissolved. The reaction was followed by HPLC. reaction To complete the process, another 0.5 g of Z-valine-CBZ is required. Was. Then 150 ml of isopropyl acetate are added and the mixture is brought to 50-55 ° C. Heat for 30 minutes. Cool the mixture slowly and stir overnight with very gentle stirring did. The slurry is filtered and washed twice with 10 ml each of isopropyl acetate did. Dry the white solid in a vacuum oven (nitrogen scavenging, 60 ° C.) at about 0.66 atm. After drying, 7.82 g of Z-valine-ganciclovir monoacetate was obtained. HPL C analysis: Z-valine-ganciclovir monoacetate 94%, bis-Z- Example 4 Preparation of intermediate of formula (VII) 4A. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) me Toxy-3-hydroxy-1-propyl-N- (benzyloxycarbonyl)- Production of L-valinate To 778 g of Z-valine-monoformate of ganciclovir, methanol 780 was added. ml, 2M HCl 780 ml and dichloromethane 390 ml. Finish this mixture Stirred at night. The next morning, the reaction was complete by HPLC. To this, methanol 500 ml of 3M HCl and 250 ml of dichloromethane were added. Dichloro The methane phase was separated and the methanol / HCl phase was washed with 200 ml of dichloromethane. . The dichloromethane wash was combined with the dichloromethane phase. Metaphase dichloromethane 1 liter of knol: extracted three times with 1.5 liter of 3M HCl. Each time, The ethanol / HCl phase is washed with 200 ml of dichloromethane and the residual bis-Z- The naat was removed. Then combine the dichloromethane wash with the dichloromethane phase Further methanol / HCl washes according to the procedure described above. According to HPLC The final level of Z-valine-gancyclovir in the dichloromethane phase was 4.2% there were. Combine the methanol / HCl phases and cool to 19 ° C. in an ice / water bath. And NH_Four1.94 liters of aqueous OH solution was added to bring the pH to 5.5. Temperature is about The temperature rose to 25 ° C. The mixture was aged at <10 ° C. for 1 hour. The solid is filtered off and 4 Wash with 8 liters of water below 0 ° C. and then vacuum at about 0.92 atm. Dry in a bun (nitrogen scavenging, 55 ° C.) for 38.5 hours. Z-valine-gancyclo Building weight 486g. HPLC analysis: Z-valine-gancyclovir 96.2%, Ganciclovir 1.7%, bis-Z-valinate 1.9%. 4B. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) me Toxy-3-hydroxy-1-propyl-N- (benzyloxycarbonyl)- Production of L-valinate To 1.0 g of Z-valine-monoacetate of ganciclovir was added isopropyl acetate. 10 ml tart, concentrated NH_Four1 ml of OH (28%) and 1 ml of dimethylformamide added. The mixture was stirred overnight at room temperature. The next morning, HPLC showed Mono-Z-Vari 70.4% nate, 21% ganciclovir, and 6.8% acetate barinate showed that. To this, 5% aqueous HCl was added to neutralize the reaction mixture to pH 6-7. . Removal of most of the isopropyl acetate under reduced pressure results in dimethylformamide. A white solid remained in the aqueous isopropyl acetate solution. The mixture is filtered and water Wash and then dry overnight in a vacuum oven (nitrogen scavenging, 60 ° C.) at about 0.66 atm. Dried. Yield: 0.699 g. HPLC analysis: Ganciclovir mono-Z-Valina 83.7%, ganciclovir 8.5%, ganciclovir acetate 7.2% . 4C. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) Methoxy-3-acetoxy-1-propyl-N- (benzyloxycarbonyl) 2- (2-amino-1,6-dihydro- by enzymatic hydrolysis of -L-valinate 6-oxopurin-9-yl) methoxy-3-hydroxy-1-propyl-N- Production of (benzyloxycarbonyl) -L-valinate 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) methoxy C-3-acetoxy-1-propyl-N- (benzyloxycarbonyl) -L- 1 g of barinate, 3.0 ml of propylene glycol, and 0.2 M phosphate buffer (PH〜6.8) 7.0 ml was added. The obtained suspension is added to Chiro-CLEC (trademark) PC (Altus Biologics Inc.) 600 μl of the suspension was added. Mix the mixture at 250 rpm In a tally shaker, add 5% NaOH aqueous solution occasionally to adjust pH. Dissolved in 250 ml of water and 10.3 ml of 12M HCl and added to the previously reduced catalyst. I got it. The reaction mixture was placed under 7 psi (0.49 atm) of hydrogen. After 45 minutes Want to exchange hydrogen atmosphere for fresh hydrogen charge and produce during hydrocracking? Carbon dioxide was also removed. After 3.5 hours, TLC (acetonitrile / water / vinegar) The reaction was completed by (acid = 10/1/1). The catalyst is filtered off through a Solk Floc layer and The layer was washed with 500 ml of methanol. The methanol was removed at 50 ° C. under reduced pressure and the remaining The residue was stored in the freezer overnight. The next morning, the residue was dissolved in 40 ml of 55 ° C. water, 160 ml of isopropyl alcohol were added dropwise to the solution at 50-55 ° C. Mix 3 Let cool to 0 ° C. To this mixture was added mono-L-valingancyclovir hydrochloride. Was added as a seed crystal. Crystals formed at 40 ° C. Add isopropyl 120 ml of alcohol are added dropwise at 30 ° C. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and Grew. The mixture was cooled again to -5 ° C, and the crystals were collected by filtration. Crystals areop 150 ml of 5% cold water in propyl alcohol, then cold isopropyl alcohol 3 Washed with 00 ml. The crystals were placed in a vacuum oven at about 0.83 atmospheres (nitrogen scavenging, 50 ° C). ) For 1 day. Weight of solid: 35.8 g. HPLC: mono-L-valine Ganciclovir 98.1%; Ganciclovir 1.9%; MS: 355 (MH)⁺. 5B. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl) me Preparation of Toxy-3-hydroxy-1-propyl-LZ-valinate The compound of formula (I) is a benzyl orthoformer of ganciclovir of Example 1B Separate monoformate intermediates from tosters as described below May be manufactured: The Pearlman's catalyst is washed with 100 ml of absolute ethanol and then Dry by drying in a pressure vacuum oven (nitrogen scavenging, room temperature) for 4 days. Was. The catalyst was placed in a 200 ml pearl bomb in 30 ml THF, 35 psi (2.4 psi). (5 atm) of hydrogen before overnight. In 80 ml of dimethylformamide 10 g of a slurry of benzyl orthoformate of ganciclovir was added to the above Added to the previously reduced catalyst. Pearl cylinder under 35 psi (2.5 atm) hydrogen Left for 48 hours. The progress of the reaction was confirmed by HPLC. Luthoe Mart 52% remained). Return cylinder to 70 psi (5 atm) hydrogen and stir For four days. HPLC of the reaction mixture showed 22% starting material. Bo The vessel was again placed under 70 psi (5 atm) of hydrogen at 30 ° C. for 7 days. Reaction mixture HPLC indicated 2.8% starting material, 76.1% ganciclovir monoform , And 6.9% of ganciclovir. 500 m of reaction mixture and transferred to an Erlenmeyer flask containing 1 l, making the total volume 125 ml. Ethyl acetate 95 ml were added and the reaction mixture was stirred for 20 minutes. Next, the catalyst was passed over the So1ka Floc layer. The reaction mixture was filtered off. Rotary evaporator at 40 ° C and about 0.93 atm Ethyl acetate was removed from the dimethylformamide solution by evaporation . To the resulting dimethylformamide / monoformate solution, 1.7 ml TEA and N^α12.4 g of -Z-valine-NCA was added. After 1 hour and 40 minutes, the reaction mixture HPLC analysis of the compound indicated that the coupling was complete, but ganciclovir 0.5% of the monoform remained unreacted (HPLC). This N^α -Z-valine-monoform ganciclovir / dimethylformamide solution 20 ml of 2M HCl, pH 0-2 were added. The reaction mixture was stirred overnight. HPLC Showed that 14.9% of Z-valine-monoform ganciclovir remained. Was. An additional 10 ml of 2M HCl was added and the reaction mixture was stirred for 36 hours. HPLC Showed 1.3% retention of ganciclovir Z-valine-monoformate. Mixed The mixture was cooled in an ice-water bath. NH_FourThe pH of the mixture was adjusted to 4-5 with aqueous OH (10 ml). Was adjusted to About 2/3 of the dimethylformamide is reduced under reduced pressure at a bath temperature of about 50 ° C. Removed. The resulting dimethylformamide / Z-valine-ganciclovir solution Was added with 800 ml of water. A white solid formed. The mixture was cooled in an ice-water bath Was. The solid was collected by filtration, washed with 100 ml of water, and vacuum oven at about 0.83 atm (nitrogen (Scavenging, about 50 ° C.) overnight. Yield: 9.80 g. HPLC: Z-valine Ganciclovir 83.7% (R.T .; 29.9 minutes), ganciclovir 0.7% (R.T. 8.1 min), 11.1% of bisvalinate of ganciclovir (RT; 47.1 min) . 5C. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl hydrochloride ) Preparation of methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate 2.29 g of Pearlman's catalyst was added to methanol under 7 psi (0.49 atm) of hydrogen. Pre-reduction in 200 ml overnight. N^α-Z-valine-ganciclovir 40 g Dissolved in 250 ml of ethanol and 9.4 ml of 12M HCl, and Added to the medium. The reaction mixture was placed under 7 psi (0.49 atm) of hydrogen. 45 minutes later The hydrogen atmosphere was exchanged for a fresh charge of hydrogen and was produced during hydrocracking. Any carbon dioxide was removed. After 3 hours, TLC (acetonitrile / water / vinegar) According to (acid = 10/1/1), the reaction was completed. Filter the catalyst through the Solk Floc layer The layers were washed with 500 ml of hot methanol. Remove methanol at 55 ° C under reduced pressure did. The residue was dissolved in 35 ml of water at 55 ° C. Add isopropyl alcohol to this aqueous solution. (140 ml) was added dropwise at 50-55 ° C. Allow the mixture to cool slowly to 30 ° C I left it. After about one hour, crystals had formed. Furthermore, isopropyl alcohol (10 5 ml) were added dropwise at 30 ° C. The mixture was stirred overnight and then cooled to 5 ° C. crystal Are filtered off and 150 ml of cold isopropyl alcohol containing 5% water, then cold Washed with 300 ml of isopropyl alcohol. The crystal is vacuumed at about 0.79 atm. Dry in a bun (nitrogen scavenging, 50 ° C.) for 1 day. Weight of solid: 30.25 g. H PLC analysis: mono-L-valingancyclovir 96.4%, bis-Z-valiner 0.5%; MS: 355 (MH)⁺. The scope of the claims 1. Compound, 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purine-9- Yl) -methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate or Process for producing pharmaceutically acceptable salts or diastereomers thereof And the following steps: (A) Formula (II), ZC (OR)_Three(Where R is C_1-6Alkyl, allyl or a Aralkyl and Z is hydrogen, C_1-6Alkyl, aryl or aralkyl With an optionally protected 2- (2-amino-1,6- Dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-1,3-propanediol Transesterification with le (ganciclovir); (B) the product of step (a), ie, formula (III): (Where P¹Is hydrogen or an amino protecting group; R is C_1-6Alkyl, allyl or aralkyl, and Z is hydrogen, C_1-6Alkyl ortho, aryl, or aralkyl) By hydrolysis of the ester, formula (IV):(Where P¹Is hydrogen or an amino protecting group; and Z is hydrogen, C_1-6Alkyl, aryl or aralkyl) Obtaining a protected monocarboxylate; (C) the product of step (b), ie the monocarboxylate of formula (IV), of the formula (V): Where: A is a carboxy-activating group, and P^TwoIs an amino-protecting group), an activated derivative of L-valine, or a compound of formula (Va ): (Where P^TwoIs an amino protecting group) with a compound of formula (VI):(Where P¹Is hydrogen or an amino-protecting group, P^TwoIs an amino protecting group, and Z is hydrogen, C_1-6Alkyl, aryl or aralkyl) Obtaining xylate-monovalinate; (D) the product of step (c), i.e. the monocarboxylate-mono of formula (VI) By selective hydrolysis of the valinate, the compound of formula (VII): (Where P¹Is hydrogen or an amino-protecting group, and P^TwoIs an amino protecting group). (E) amino-protected from the product of step (d), ie, the compound of formula (VII) Removal of the group gives a compound of formula (I):Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and, optionally, (F) a compound of formula (I), namely 2- (2-amino-1,6-dihydro-6- (Oxo-purin-9-yl) -methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L- Converting the barinate to a pharmaceutically acceptable salt thereof, or (G) a compound of formula (I), ie, 2- (2-amino-1,6-dihydro-6 (Oxo-purin-9-yl) -methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L- Converting the acid addition salt of barinate to the non-salt form, or (H) compounds of formula (I), i.e. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6- (Oxo-purin-9-yl) -methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L- Any of the steps of converting barinate to its (R) and (S) diastereomer A method comprising one or a combination thereof. 2. The method of claim 1, wherein Z is hydrogen. 3. R is methyl, ethyl or benzyl and Z is hydrogen or C_1-6A The method of claim 1, wherein the method is a hydrogen. 4. In step (a), the transesterification is carried out using an organic acid catalyst, preferably pyridinium. p-toluenesulfonate, p-toluenesulfonic acid monohydrate, triflu Performed in the presence of oloacetic acid or (1S)-(+)-10-camphorsulfonic acid. The method of claim 1, wherein 5. In step (b), the cyclic orthoester is converted under acidic conditions, preferably aqueous The method according to claim 1, which is hydrolyzed with an acid or acetic acid. 6. R is benzyl and the hydrolysis of the cyclic orthoester (step b) The method according to claim 1, which is carried out under hydrocracking conditions in the presence of a palladium catalyst. Law. 7. The catalyst is palladium hydroxide on carbon (Pearlman's catalyst) Item 7. The method according to Item 6. 8. In step (c), the activated derivative of L-valine has the formula (Va): (Where P^TwoIs an amino protecting group) Z-valine-N-carboxyanhydride. The method of claim 1. 9. 2. The method of claim 1, wherein the selective hydrolysis of step (d) is performed under enzymatic conditions. Method. 10. Enzyme preparation for selective hydrolysis is Pseudomonas sp. 10. The method according to claim 9, which is a sylin acylase. 11. Formula (III): (Where P¹Is hydrogen or an amino-protecting group, R is C_1-6Alkyl, allyl or aralkyl, and Z is hydrogen, C_1-6Alkyl, aryl or aralkyl). 12. A method for producing a compound according to claim 11, wherein Formula ZC (OR)_Three(Where R is lower alkyl, allyl or aralkyl And Z is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl) Optionally protected 2- (2-amino-1,6-dihydro- 6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-1,3-propanediol (cancer Transesterification with (cyclovir) gives the formula (III): (Where P¹Is hydrogen or an amino-protecting group, R is C_1-6Alkyl, allyl or aralkyl, and Z is hydrogen, C_1-6Alkyl, aryl or aralkyl) A method comprising the steps of 13. The transesterification has the formula ZC (OR)_Three(Where Z is hydrogen, C_1-6Archi Or R is phenyl and R is C_1-6Alkyl or benzyl) 13. The method according to claim 12, which is performed with rutoester. 14． 14. The method according to claim 13, wherein Z and R are as defined in claim 3. 15. 13. The method of claim 12, wherein the transesterification is performed as described in claim 4. Law. 16. Formula (VI): (Where P¹Is hydrogen or an amino-protecting group, P^TwoIs an amino-protecting group, and Z is hydrogen, C_1-6Alkyl, aryl or aralkyl). 17． Optionally, without isolating the intermediate obtained in steps (a) and (b) A method for producing the compound according to claim 22, comprising: (A) Formula ZC (OR)_Three(Where R is C_1-6Alkyl, allyl or aralkyl And Z is hydrogen, C_1-6Alkyl, aryl or aralkyl ), Optionally protected 2- (2-amino-1,6-dihydric) Dro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-1,3-propanediol (Ganciclovir) transesterification step; (B) the product of step (a), ie, formula (III): (Where P¹Is hydrogen or an amino-protecting group, R is C_1-6Alkyl, allyl or aralkyl, and Z is hydrogen, C_1-6An alkyl, aryl or aralkyl) 2- (2- Amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-1, Hydrolysis of the cyclic orthoester of 3-propanediol gives the compound of formula (IV):(Where P¹Is hydrogen or an amino-protecting group, and Z is hydrogen, C_1-6Alkyl, aryl or aralkyl) Obtaining a protected compound; and (C) Esterification of the product of step (b) with an activated derivative of L-valine From formula (VI): (Where P¹Is hydrogen or an amino-protecting group, P^TwoIs an amino-protecting group, and Z is hydrogen, C_1-6Alkyl, aryl or aralkyl) A method comprising the steps of 18. Transesterification (step a) is performed with trifluoroacetic acid, 1 (S)-(+)-10 − Camphorsulfonic acid, pyridinium p-toluenesulfonate or p-toluene Dimethylformamide or dimethylsulfonate in the presence of sulfonic acid dihydrate 18. The method of claim 17, which is performed in oxide. 19. The hydrolysis (step b) is performed in aqueous formic acid or aqueous acetic acid. The described method. 20. In step (c), the activated derivative of L-valine has the formula (Va): (Where P^TwoIs an amino protecting group) Z-valine-N-carboxyanhydride. The method of claim 17. 21. Wherein the intermediates obtained in steps (a) and (b) are not separated and isolated Item 18. The method according to Item 17. 22. Formula (VII): (Where P¹Is hydrogen or an amino-protecting group, and P^TwoIs an amino-protecting group). Formula (VI):(Where P¹Is hydrogen or an amino-protecting group, P^TwoIs an amino-protecting group, and Z is hydrogen, C_1-6Alkyl, aryl or aralkyl) A method comprising selective hydrolysis. 23. The selective hydrolysis of the monocarboxylate-monovalinate of the formula (VI) 23. The method according to claim 22, which is performed under basic conditions. 24. The selective hydrolysis is carried out in isopropyl acetate / dimethylformamide, Concentrated NH_Four23. The method of claim 22, which is performed with OH. 25. The selective hydrolysis of the monocarboxylate-monovalinate of the formula (VI) Carried out under acidic conditions using aqueous hydrochloric acid in methanol or ethanol. Item 23. The method according to Item 22, 26. The selective hydrolysis of the monocarboxylate-monovalinate of the formula (VI) 23. The method of claim 22, which is performed under enzymatic conditions. 27. The preparation of the enzyme for selective hydrolysis is Pseudomonas lipase or 27. The method of claim 26, wherein the method is penicillin acylase.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ウォン，ジム―ワーアメリカ合衆国、コロラド 80304、ボールダー、ノースブルック・プレイス 2714 (72)発明者ロバーツ，クリストファー・アールアメリカ合衆国、コロラド 80513、バーソード、エヌ・カントリー・ロード・27イー 721────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, S Z, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD , RU, TJ, TM), AL, AU, BA, BB, BG , BR, CA, CN, CZ, EE, GE, HU, IL, IS, JP, KP, KR, LK, LR, LT, LV, M G, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, SG , SI, SK, TR, TT, UA, UZ, VN (72) Inventor Wong, Jim Wah United States, Colorado 80304, Baud Ruder, Northbrook Place 2714 (72) Inventor Roberts, Christopher Earl United States, Colorado 80513, Bar Sword, N Country Road 27a ー 721

Claims

[Claims] 1. The compound, 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or A process for preparing their diastereomers, comprising the following steps: (a) Formula (II), Z—C (OR) _3, wherein R is lower alkyl, allyl or aralkyl; And Z is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl) and optionally protected 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy Transesterification with -1,3-propanediol (ganciclovir); (b) the product of step (a), ie, formula (III): Wherein P ¹ is hydrogen or an amino protecting group, R is lower alkyl, allyl or aralkyl, and Z is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl. By decomposition, formula (IV): Wherein P ¹ is hydrogen or an amino protecting group, and Z is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl, to obtain an optionally protected monocarboxylate; (c) step (b) Of the product of formula (IV), ie the monocarboxylate of formula (IV), of formula (V): Wherein A is a carboxy-activating group and P ² is an amino-protecting group), or an activated derivative of L-valine, or of formula (Va): Wherein P ² is an amino protecting group, by esterification with a compound of formula (VI): Wherein P ¹ is hydrogen or an amino-protecting group, P ² is an amino protecting group, and Z is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl. (D) by selective hydrolysis of the product of step (c), i.e. the monocarboxylate-monovalinate of formula (VI): Wherein P ¹ is hydrogen or an amino-protecting group, and P ² is an amino-protecting group; (e) obtaining the product of step (d), ie, a compound of formula (VII) )), The amino-protecting group is removed to give a compound of formula (I): Or a process for preparing a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally (f) a compound of formula (I), ie, 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purine -9-yl) -methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate is converted to a pharmaceutically acceptable salt thereof or (g) a compound of formula (I), ie, 2- ( Converting the acid addition salt of 2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate to the non-salt form, or h) The compound of formula (I), 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate, is converted to its ( To R) and (S) diastereomers A method comprising any one of the steps of converting or a combination thereof. 2. The compound, 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or A process for preparing their diastereomers, comprising the following steps: (a) Formula: Z—C (OR) ₃ where R is lower alkyl, allyl or aralkyl, and Z is , Hydrogen) and optionally protected 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-1,3-propanediol (ganciclovir) (B) the product of step (a), ie the formula (III): Wherein P ¹ is hydrogen or an amino protecting group and R is lower alkyl, allyl or aralkyl by hydrolysis of a cyclic orthoester of formula (IV): Wherein P ¹ is hydrogen or an amino protecting group, optionally protected 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-3- (C) obtaining the formyloxy-1-propanol; (c) the product of step (b), ie, the monoformate of formula (IV), of formula (V): (In the formula, A, carboxy - an activating group, and P ² is an amino - a protecting group) by esterification with an activated derivative of L- valine, formula (VI): Wherein P ¹ is hydrogen or an amino-protecting group and P ² is an amino-protecting group, to obtain a monoformate-monovalinate; (d) the product of step (c), ie 2 By selective hydrolysis of-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-3-formyloxy-1-propyl-L-valinate, the compound of formula (VII): Wherein P ¹ is hydrogen or an amino-protecting group, and P ² is an amino-protecting group; (e) obtaining the product of step (d), ie, a compound of formula (VII) )), The amino-protecting group is removed to give a compound of formula (I): Or a step of preparing a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally, (f) a compound, 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)- Methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate is converted to a pharmaceutically acceptable salt thereof, or (g) the compound, 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo) Converting the acid addition salt of -purin-9-yl) -methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate to the non-salt form, or (h) 2- (2-amino-1,6- Dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -Methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate, either of its diastereomeric resolution steps into its (R) and (S) diastereomers One or a combination of them A method comprising: 3. The method of claim 1, wherein R is methyl, ethyl or benzyl, and Z is hydrogen or lower alkyl. 4. In step (a), the transesterification is carried out with an organic acid catalyst, preferably pyridinium p-toluenesulfonate, p-toluenesulfonic acid monohydrate, trifluoroacetic acid, or (1S)-(+)-10-camphorsulfonic acid. 2. The method of claim 1, wherein the method is performed in the presence. 5. 2. The process according to claim 1, wherein in step (b) the cyclic orthoester is hydrolyzed under acidic conditions, preferably with aqueous formic acid or acetic acid. 6. The process according to claim 1, wherein R is benzyl and the hydrolysis of the cyclic orthoester (step b) is carried out under hydrogenolysis conditions in the presence of a palladium catalyst. 7. 7. The method of claim 6, wherein the catalyst is Pearlman's catalyst. 8. In step (c), the activated derivative of L-valine has the formula (Va): The method of claim 1, wherein P ² is an Z-valine-N-carboxy anhydride, wherein P ² is an amino protecting group. 9. The method of claim 1, wherein the selective hydrolysis of step (d) is performed under enzymatic conditions. 10. 10. The method according to claim 9, wherein the enzyme preparation for selective hydrolysis is Pseudomonas sp. Lipase or penicillin acylase. 11. Formula (III): Wherein P ¹ is hydrogen or an amino-protecting group, R is lower alkyl, allyl or aralkyl, and Z is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl. 12. A method for producing a compound of claim 11, wherein Z-C (OR) ₃ (wherein, R represents a lower alkyl, aryl or aralkyl, and Z is hydrogen, lower alkyl, aryl Or an aralkyl), optionally protected 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-1,3-propanediol (ganciclovir) Transesterification with the compound of formula (III): Wherein P ¹ is hydrogen or an amino-protecting group, R is lower alkyl, allyl or aralkyl, and Z is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl. Including methods. 13. 13. The transesterification is performed with an orthoester of the formula ZC (OR) ₃ , wherein Z is hydrogen, lower alkyl or phenyl, and R is lower alkyl or benzyl. The described method. 14． 14. The method according to claim 13, wherein Z is hydrogen or lower alkyl and R is methyl, ethyl or benzyl. 15. The transesterification is performed in the presence of an organic acid catalyst, preferably pyridinium p-toluenesulfonate, p-toluenesulfonic acid monohydrate, trifluoroacetic acid, or (1S)-(+)-10-camphorsulfonic acid. The method of claim 12, wherein 16. Formula (IV): Wherein P ¹ is hydrogen or an amino-protecting group, and Z is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl. 17. A process for preparing a compound according to claim 16, optionally without isolating the intermediate obtained in step (a), comprising: (a) a compound of the formula ZC (OR) ₃ ( Wherein R is lower alkyl, allyl or aralkyl, and Z is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl) optionally protected 2- (2-amino-1,6) -Dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-1,3-propanediol (ganciclovir) to produce a compound of formula (III) by transesterification, (B) hydrolysis of the product of step (a), ie, the cyclic orthoester of formula (III), yields a compound of formula (IV): Wherein P ¹ is hydrogen or an amino-protecting group, and Z is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl. 18. 18. The method according to claim 17, wherein in step (b) the cyclic orthoester is hydrolyzed under acidic conditions, preferably with aqueous formic acid or acetic acid. 19. 18. The process of claim 17, wherein R is benzyl and the hydrolysis of the cyclic orthoester (step b) is performed under hydrogenolysis conditions in the presence of a palladium catalyst. 20. 20. The method of claim 19, wherein the catalyst is Pearlman's catalyst. 21. 18. The method according to claim 17, wherein the intermediate obtained in step (a) is not separated and isolated. 22. Formula (VI): Wherein P ¹ is hydrogen or an amino-protecting group, P ² is an amino-protecting group, and Z is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl. 23. 23. A process for preparing a compound according to claim 22, optionally without isolating the intermediates obtained in steps (a) and (b), comprising: (a) a compound of formula ZC (OR) ₃ wherein R is lower alkyl, allyl or aralkyl, and Z is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl, optionally protected 2- (2-amino-1) Transesterification with 2,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-1,3-propanediol (ganciclovir); (b) the product of step (a), ie of formula (III) : Wherein P ¹ is hydrogen or an amino-protecting group, R is lower alkyl, allyl or aralkyl, and Z is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl. Hydrolysis of the cyclic orthoester of amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-1,3-propanediol gives the compound of formula (IV): Wherein P ¹ is hydrogen or an amino-protecting group, and Z is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl, obtaining an optionally protected compound; and (c) step (b). )) With the activated derivative of L-valine to give a compound of formula (VI): Wherein P ¹ is hydrogen or an amino-protecting group, P ² is an amino-protecting group, and Z is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl. Method. 24. 24. The method according to claim 23, wherein the transesterification (step a) is performed in dimethylformamide in the presence of pyridinium p-toluenesulfonate. 25. 24. The method according to claim 23, wherein the hydrolysis (step b) is performed by adding water and isopropyl acetate to the reaction mixture. 26. In step (c), the activated derivative of L-valine has the formula (Va): (Wherein, P ² is an amino protecting group) Z- valine -N- carboxyanhydride The method of claim 23. 27. 24. The method according to claim 23, wherein the intermediates obtained in steps (a) and (b) are not separated and isolated. 28. Formula (VII): Wherein P ¹ is hydrogen or an amino-protecting group, and P ² is an amino-protecting group, comprising the steps of formula (VI): Wherein P ¹ is hydrogen or an amino-protecting group, P ² is an amino-protecting group, and Z is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl. A method that includes 29. 29. The method according to claim 28, wherein the selective hydrolysis of the monocarboxylate-monovalinate of formula (VI) is performed under basic conditions. 30. Selective hydrolysis in isopropyl acetate / dimethyl formamide is carried out with concentrated NH ₄ OH, The method of claim 29, wherein. 31. 29. The process according to claim 28, wherein the selective hydrolysis of the monocarboxylate-monovalinate of formula (VI) is carried out under acidic conditions using aqueous hydrochloric acid in methanol or ethanol. 32. 29. The method according to claim 28, wherein the selective hydrolysis of the monocarboxylate-monovalinate of formula (VI) is performed under enzymatic conditions. 33. 33. The method of claim 32, wherein the preparation of the enzyme for selective hydrolysis is Pseudomonas sp. Lipase or penicillin acylase.