JP2000229859A - Stable pernasal preparation of buprenorphine - Google Patents

Stable pernasal preparation of buprenorphine

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JP2000229859A
JP2000229859A JP3450899A JP3450899A JP2000229859A JP 2000229859 A JP2000229859 A JP 2000229859A JP 3450899 A JP3450899 A JP 3450899A JP 3450899 A JP3450899 A JP 3450899A JP 2000229859 A JP2000229859 A JP 2000229859A
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cellulose
buprenorphine
gel
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Masahiko Doi
Hideo Matsuki
Norie Suzuki
Yasuhide Ueshima
康秀 上嶋
雅彦 土肥
秀夫 松木
紀江 鈴木
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Teijin Ltd
帝人株式会社
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a pernasal preparation of buprenorphine capable of rapidly removing pain of patients and simply administering and being physically stable. SOLUTION: This powdery pernasal preparation comprises buprenorphine, a slightly water-soluble and water-absorbable base, a water-soluble and gel- forming base and stearic acid. It is preferable that the slightly water-soluble and water-absorbable base is one or two compounds selected from a group comprising crystalline cellulose, α-cellulose, crosslinked dextrin, chitin and chitosan and the water-absorbable and gel-forming base is a lower alkyl ether of cellulose.

Description

【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 [0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、安定なブプレノルフィンの経鼻粉剤に関する。 The present invention relates to relates to a nasal powder of stable buprenorphine. さらに詳しくは、本発明は、ブプレノルフィン、水難溶性でかつ水吸収性の基剤、水吸収性でかつゲル形成性の基剤、およびステアリン酸からなる粉末状の経鼻製剤に関する。 More particularly, the present invention is buprenorphine, poorly water soluble and and water-absorbing base material, the water absorbent is and gel-forming base material, and a powdered nasal formulation consisting stearate. 本発明は、癌疾患や手術などによる疼痛を有する患者に、医師、看護人、患者本人などにより、簡便に投与され、かつ速やかにその疼痛を排除する為の、鼻腔からの吸収が速やかでかつその効率が高く、製剤に安定なブプレノルフィンの経鼻粉剤を提供するものである。 The present invention, in patients with pain due to cancer diseases or surgery, doctors, nurse, or the like patient himself, for eliminating conveniently administered, and quickly with the pain, and is quickly absorbed from the nasal cavity its efficiency is high, it is to provide a nasal powder stable buprenorphine formulation.

【0002】 [0002]

【従来の技術】癌性疼痛、術後疼痛などは、患者にとっては非常に苦痛な耐え難い痛みである。 BACKGROUND OF THE INVENTION cancer pain, such as post-operative pain is unbearable pain very painful for the patient. これらの痛みに対し、主に治療薬としては麻薬もしくは非麻薬性オピオイドが使われ、これらの薬の剤形として、例えば麻薬であるモルヒネは注射剤、坐剤、経口剤として市販され、 For these pains, as primarily therapeutic agent used narcotic or non-narcotic opioid, as dosage forms of these drugs, morphine such as narcotics is commercially available as an injection, suppository, oral agents,
また麻薬であるクエン酸フェンタニールは注射剤、テープ剤として市販され、さらには非麻薬性オピオイドであるブプレノルフィンは注射剤、坐剤として市販され、それぞれ除痛に効果をあげている。 The fentanyl citrate injections a narcotic, is commercially available as tape preparation, more buprenorphine is non-narcotic opioid is commercially available as injections, suppositories, and proven effective in each pain relief.

【0003】また、Journal of Pharmaceutics and Pha [0003] In addition, Journal of Pharmaceutics and Pha
ramcology Vol.41 803-805 1989にはブプレノルフィンの経鼻液剤が、簡便な投与剤形として示されている。 The ramcology Vol.41 803-805 1989 Buprenorphine nasal solution is shown as a simple dosage form. 薬物の鼻からの吸収は、坐剤、経口剤などと比べ速やかであり、注射投与並みの即効性が期待でき、またその投与法は、使用者でも、非使用者でも比較的簡単であることが知られている。 Absorption from the drug nasal, suppository, a quick comparison with such oral dosage, can be expected to fast-acting par injection administration, also that the method of administration, in the user, is relatively simple in non-users It has been known.

【0004】上述のように、ブプレノルフィンを主薬とする製剤は既に坐剤、注射剤が上市されている。 [0004] As described above, the formulation of the agent buprenorphine is already suppositories, injections are marketed. また、 Also,
現在国内外において、その他の剤形としてテープ剤、口腔内製剤などが開発中である。 In the current home and abroad, the tape preparation as other dosage forms, such as oral formulations are under development. しかしながら、苦痛を有している患者本人もしくは介護人の立場に立った場合、 However, in the case of standing on the patient himself or the caregiver of position has a pain,
それらにより完全に患者、介護人の欲求が満たされているわけではない。 Completely patient by them, not the caregiver of desire are met. すなわち、患者は速やかに苦痛から逃れることを切望しており、また介護人は簡便にかつ迅速に、その希望に応えたいわけであるが、坐剤では、その投与経路上の特徴から、除痛効果が現れるまでの血中濃度が達成されるには少し時間を有し、患者はその間痛みと戦わねばならない。 In other words, the patient is anxious to escape quickly from the pain, also the caregiver easily and quickly, but not want to respond to that wish, in the suppository, from the feature on its route of administration, pain relief has a little time in the blood concentration of up to effect appears is achieved, patients must contend with during pain. また坐剤は、その投与経路上の特徴から、衛生的であるとは言えず、患者本人および介護人にとっては使いにくい製剤である。 The suppositories are, from the feature on its route of administration, it can not be said to be hygienic, it is difficult formulation to use for the patient himself and the caregiver. さらに注射剤は、 Further injections,
速やかに薬を血中に達することができ、迅速な除痛が可能であるが、究めて侵襲的であること、医師、看護婦など有資格者にしか投与できないこと、またそれゆえ通院が必要であることなどの問題点も有している。 Promptly medicine can be reached in the blood, but it is possible to rapid pain relief, it is invasive and extremely, doctor, can not be administered only to nurse, such as qualified personnel, also required therefore visits also it has problems such as it is.

【0005】そこで、投与の簡便性、ならびに速やかな除痛効果を発現させる手段として、上述のように鼻からの薬物投与が考えられる。 [0005] Therefore, ease of administration, as well as means for expressing the immediate pain relief, the drug administration from the nose can be considered as described above. 上述のJournal of Pharmaceu Of the above-mentioned Journal of Pharmaceu
ticsand Pharamcology Vol.41 803-805 1989には、ブプレノルフィンの経鼻液剤を健常人に投与することにより、速やかに薬物の有効血中濃度が認められたことが示されている。 ticsand Pharamcology Vol.41 803-805 1989, by administering a nasal liquid formulation of buprenorphine in healthy individuals, are promptly shown to be effective blood concentration of the drug was observed. しかし、この製剤にしても、製剤中の主薬ブプレノルフィンの物理的安定性が非常に問題であり、 However, even in this formulation, a physical stability problem with the emergency agent buprenorphine in the formulation,
実際に患者の臨床使用に耐えうるような製剤にする為には、この安定性の問題を克服することが重要である。 To the formulation as withstand clinical use of a patient actually, it is important to overcome this stability problem.

【0006】 [0006]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、患者の疼痛を速やかに解除し、かつその投与が簡便であり、 The object of the present invention is to solve the above releases the patient's pain quickly, and its administration is simple,
そして物理的にも安定であるブプレノルフィンの経鼻粉末製剤を提供することにある。 And to provide a buprenorphine nasal powder formulations are physically stable.

【0007】 [0007]

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明はブプレノルフィン、水難溶性でかつ水吸収性の基剤、水吸収性でかつゲル形成性の基剤、およびステアリン酸からなる粉末状の経鼻製剤を提供するものである。 SUMMARY OF THE INVENTION Namely, the present invention is buprenorphine, poorly water-soluble at and water-absorbing base material, the water absorbent is and gel-forming base material, and powdery nasal formulation consisting stearate it is intended to provide.

【0008】 [0008]

【発明の実施の形態】本発明は、ブプレノルフィン、水難溶性でかつ水吸収性の基剤、水吸収性でかつゲル形成性の基剤、およびステアリン酸からなる粉末状の経鼻製剤である。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention is buprenorphine, poorly water soluble and and water-absorbing base material, the water absorbent is and gel-forming base material, and a powdered nasal formulation consisting stearate.

【0009】本発明のブプレノルフィンは、モルヒネのパーシャルアゴニストであり、その鎮痛作用はモルヒネの数十倍であることが知られている。 [0009] Buprenorphine of the invention is a partial agonist of morphine, its analgesic effect is known to be several tens of times of morphine. すなわち、ブプレノルフィンは中枢神経系の痛覚伝導系を抑制することにより沈痛効果を発揮し、化学刺激、熱刺激、圧刺激および電気刺激を侵害刺激とした場合に、モルヒネ、ペンタゾシンより強く、かつ長い鎮痛効果を示すことが知られている。 That, buprenorphine exerts analgetic effect by inhibiting the pain conduction system of the central nervous system, chemical stimulation, thermal stimulation, in case of a noxious stimulus pressure stimulus and the electrical stimulation, morphine, stronger than pentazocine and long analgesic it is known that shows the effect. 現在、塩酸ブプレノルフィンとして、注射剤、 Currently, buprenorphine hydrochloride, injections,
坐剤が上市されている。 Suppositories are commercially available. 本発明のブプレノルフィンは、 Buprenorphine of the present invention,
薬学的に許容されている酸との塩として存在するブプレノルフィンをも含めており、好ましくは塩酸塩である塩酸ブプレノルフィンである。 And including buprenorphine present as salts with acids which are pharmaceutically acceptable, and is preferably a hydrochloride buprenorphine hydrochloride.

【0010】本発明の水難溶性かつ水吸収性の基剤(以下「水難溶性基剤」と略すことがある)は、結晶セルロース、α−セルロース、架橋デキストラン、キチン、およびキトサンからなる群から選ばれる1種または2種以上である。 [0010] poorly water-soluble and water-absorbing base material (hereinafter sometimes abbreviated as "poorly water soluble base") of the present invention, crystalline cellulose, alpha-cellulose, selected from the group consisting of cross-linked dextran, chitin, and chitosan is one or more compounds.

【0011】これらのなかでも本発明の水難溶性基剤としては、結晶セルロース、α−セルロース、キトサンからなる群から選ばれる1種または2種以上のものが好ましく、なかでも特に結晶セルロースを好ましいものとしてあげることができる。 [0011] The sparingly water-soluble bases of the invention Among these, crystalline cellulose, alpha-cellulose, one or preferably two or more ones selected from the group consisting of chitosan, among them particularly preferred crystalline cellulose It may be mentioned by way of.

【0012】本発明の水吸収性でかつゲル形成性の基剤(以下「ゲル形成性基剤」と略すことがある)は、セルロースの低級アルキルであることが好ましく、特にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選ばれる1種または2種以上の基剤であることが好ましい。 [0012] (sometimes hereinafter referred to as "gel-forming base") water-absorbing a and gel-forming base material of the present invention is preferably a lower alkyl cellulose, especially hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, is preferably one or more base materials selected from hydroxyethyl cellulose and carboxymethyl group consisting cellulose sodium. なかでも特にヒドロキシプロピルセルロースを好ましいものとしてあげることができる。 Very particular it may be mentioned as preferred hydroxypropyl cellulose.

【0013】またヒドロキシプロピルセルロースは、その2%水溶液の粘度が150〜4,000cpsであるのが好ましい。 [0013] Hydroxypropyl cellulose, viscosity of the 2% aqueous solution is preferably a 150~4,000Cps. ここでいう粘度とは、動粘度のことであり、キャノン−フェンスケ、キャノン−フェンスケ不透明液用、ウベローデ、オストワルドなどの粘度計により測定される。 The viscosity referred to herein is that of the kinematic viscosity, Cannon - Fenske, Cannon - Fenske opaque solution for, Ubbelohde, as measured by the viscometer such as Ostwald. なかでもウベローデ粘度計による測定が精度が高く好ましい。 Of these measurement by Ubbelohde viscometer is preferably high accuracy. 本明細書に記載の粘度値は、37℃ The viscosity values ​​described herein, 37 ° C.
の環境下において、柴田科学機械工学社製のウベローデ粘度計により求めたものである。 In an environment, one in which was determined by Shibata Science Mechanical Engineering Co., Ltd. of Ubbelohde viscometer. ヒドロキシプロピルセルロースにはこれより低粘度のものもあるが、150c The hydroxypropyl cellulose is also than this low viscosity ones but, 150c
psよりも低粘度のものを使用した場合には、本発明の最高血中濃度の上昇効果が必ずしも十分でないことがある。 When using those lower viscosity than ps may increase the effect of the highest blood concentration of the present invention is not necessarily sufficient.

【0014】本発明のゲル形成性基剤と水難溶性基剤の好ましい組み合わせとしては、上記のようなそれぞれの好適例同志の組み合わせが挙げられ、特に好ましい組み合わせとしてはゲル形成性基剤としてのヒドロキシプロピルセルロースと水難溶性基剤としての結晶セルロースを挙げることができる。 [0014] Preferred combinations of gel-forming base material with poor water solubility base of the present invention, the combination of each preferable embodiment comrades as described above include a hydroxy as a gel-forming base material is particularly preferred in combination it can be mentioned crystalline cellulose as cellulose and water-slightly soluble base.

【0015】本発明で使用されるゲル形成性基剤と水難溶性基剤との混合比は重量比で、1:99〜35:65 The mixing ratio of the gel-forming base materials used in the present invention and poorly soluble bases in a weight ratio, 1: 99-35: 65
とゲル形成性基剤が少ない方が、より高く、早い薬物の経鼻吸収が達成されるので好ましく、なかでも10:9 And gel-forming base material is more small, higher, since nasal absorption of early drug is achieved preferable, 10: 9
0〜20:80であることが好ましい。 0-20: is preferably 80.

【0016】本発明のステアリン酸は、元来滑沢剤として製剤上の使用が知られているが、その場合の使用濃度は、0.3〜1%が、当業者にとって常識となっている。 [0016] stearate of the present invention is the use of the formulations is known originally as a lubricant, the use concentration of that case, from 0.3 to 1% has become the norm to those skilled in the art . 鋭意検討の結果、本発明者らは、ステアリン酸は公知のように滑沢剤としても働くが、その一般的使用量よりも多く添加することにより製剤を安定化させることを見出した。 Result of extensive studies, the present inventors found that the stearic acid acts as a lubricant, as is known, but has been found to stabilize the formulation by adding more than its common usage. これはステアリン酸の添加量と安定性に相関性があること(実施例参照)、および他の滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムやタルクでは本発明の安定化効果が認められなかったこと(対照例参照)より明らかである。 This that there is a correlation amount and stability of stearic acid (see Examples), and that the stabilizing effect of the present invention was not observed in other magnesium stearate and talc are lubricants (control see example) it is more apparent. よって本発明のステアリン酸の含量に関しては0. Regard the content of stearic acid in the present invention is therefore zero.
1〜10%であることが好ましく、上述のようにステアリン酸の添加量と安定性とに相関のあることから、滑沢剤として使用される0.5%よりも多めの1〜5%であることがさらに安定化につながり特に好ましい。 Is preferably 1-10%, since it is correlated to the amount and stability of stearic acid as described above, in 1-5% of generous than 0.5% to be used as a lubricant particularly preferred lead to further stabilize that.

【0017】また本発明の経鼻製剤において、薬物の粒子径は150μm以下であることが、投与後効率よく鼻腔内に沈着するので好ましく、特に、粉砕、凍結乾燥、 [0017] In nasal formulations of the present invention, the particle size of the drug is 150μm or less, since the deposited efficiently intranasally after administration preferred, grinding, freeze drying,
噴霧乾燥などにより、平均粒子径を1〜100μm、さらには1〜20μmにすることが、薬物のより高く、早い経鼻吸収が達成されるので好ましい。 By such as spray drying, 1 to 100 [mu] m average particle size, more can be 1 to 20 [mu] m, higher drug, since early nasal absorption is achieved preferably.

【0018】また本発明の経鼻製剤において、薬物がゲル形成性基剤よりも水難溶性基剤に偏在して分散している状態であることが、薬物のより高く、早い経鼻吸収が達成されるので好ましい。 [0018] In nasal formulations of the present invention, it drug is a state than gel-forming base is dispersed unevenly distributed sparingly water-soluble base is higher and faster nasal absorption achieved drugs the preferred because it is. この偏在を達成する製剤的手法としては次のような手法をあげることができる。 Formulations approach to achieve this uneven distribution can be mentioned the following method. 1. 1. 該水難溶性基剤と薬物とを機械的に強く混合する。 Mixed mechanically strong and water-slightly soluble base and the drug.
次いで、この混合物に、該ゲル形成性基剤を機械的に弱く混合する。 To this mixture was then mixed mechanically weakened the gel-forming base. 2. 2. 該水難溶性基剤に薬物を凍結乾燥もしくは噴霧乾燥により付着させて、薬物を付着した基剤を得る。 Drugs to water-refractory base is adhered by freeze drying or spray drying to obtain a base attached to the drug. 次いで、得られた基剤を、その90重量%以上の粒子の平均粒子径が10〜250μmとなるように粉砕、篩過して粉状物を得る。 Then, the obtained base, ground to an average particle diameter of the 90 wt% or more of the particles is 10 to 250 .mu.m, obtain the powdery substance sieved. その後、この粉状物に、該ゲル形成性基剤を機械的に混合する。 Thereafter, this powdery substance are mixed mechanically with the gel-forming base. 3. 3. 該水難溶性基剤と薬物とをエタノールなどの有機溶媒中で溶解、分散させ、その有機溶媒を蒸発、乾固させることにより得られた粉体を10〜250μmの平均粒子径に整粒した後、この粉状物に、該ゲル形成性基剤を機械的に混合する。 Dissolving the water-slightly soluble base and the drug in an organic solvent such as ethanol, is dispersed, an organic solvent evaporation, after sizing the powder obtained by dryness in an average particle diameter of 10~250μm to this powdery substance are mixed mechanically with the gel-forming base.

【0019】上記の製造方法のうち、第1の製造方法と第2の製造方法の場合には、薬物がゲル形成性基剤よりも水難溶性基剤に偏在して分散している状態とすることが容易であるので好ましい。 [0019] Among the above manufacturing method, in the case of the first manufacturing method and the second manufacturing method, the state of the drug than the gel-forming base is dispersed unevenly distributed sparingly water-soluble base it is preferable because it is easy. 例えば、第1の製造方法で薬物と水難溶性基剤を混合する際には強く混合し、次いでゲル形成性基剤と混合する際には弱く混合することができる。 For example, it is possible when mixing the drug with low water solubility base in the first production method strong mixing and then mixed weakly when mixing with gel-forming base. 第2の製造方法のゲル形成性基剤を機械的に混合する際には、強くもしくは弱く混合することができる。 In mixing the gel-forming base material of the second manufacturing method mechanically it can be mixed strongly or weakly.

【0020】ここで、本発明の組成物を製造する際の機械的混合とは、例えば容器回転型の混合機であるV型混合機、クロスロータリーミキサー、二重円錐型混合機等、及び容器固定型の混合機である、万能混合機、リボンミキサー、自動乳鉢、ボールミル等やその他の混合機であるハイスピードミキサー、パワーフルオートミキサー等のほか、乳鉢による手動の押しつけ混合をも含む。 [0020] Here, the mechanical mixing of making the compositions of the present invention, for example, V-shaped mixer is a container rotary-type mixer, a cross rotary mixer, etc. double cone mixer, and the container it is a fixed type mixer, including a universal mixer, a ribbon mixer, an automatic mortar, a high-speed mixer is a ball mill or the like and other mixer, addition of such as a power fully automatic mixer, a manual pressing mixing by a mortar.

【0021】また混合の際に強く混合するとは、乳鉢による手動混合や、容器固定型の万能混合機、リボンミキサー、自動乳鉢、ボールミル等による混合、及びハイスピードミキサー、パワフルオートミキサー等による混合を言い、この混合により主に薬物は基剤に付着しながら均一に混合される。 [0021] In addition to mixing strongly at the time of mixing, manual mixing or by a mortar, container fixed type of a universal mixer, a ribbon mixer, an automatic mortar, mixing by a ball mill or the like, and a high-speed mixer, mixing by powerful auto mixer, etc. It refers primarily drug this mixture is uniformly mixed while adhering to the base. また弱く混合するとは、容器回転型のV型混合機、クロスロータリーミキサー、二重円錐型混合機、ボールを使用しないボールミル等による混合を示し、主に薬物は基剤と独立に、均一に分散混合される。 Also a mixed weak, the ware rotate type V-blender, a cross rotary mixer, double cone mixer, shows the mixing by a ball mill or the like that does not use balls, mainly on drug independent of base, uniformly dispersed It is mixed.

【0022】さらに、本発明の経鼻製剤は、上記1〜3 Furthermore, nasal formulations of the invention, the 1 to 3
の製造法の他、下記のように基剤の粒子径を特定することによっても調製でき、これらの発明物も、薬物の高く早い経鼻吸収を達成できるので好ましい。 Other production methods, can also be prepared by specifying particle diameters of base as described below, even these inventions thereof, since the higher the early nasal absorption of the drug can be achieved preferably. 基剤の粒子径を特定する方法としては、例えば、該水難溶性基剤の90重量%以上の粒子の平均粒子径が10μm〜250 As a method of specifying a particle size of base may include, for example, an average particle diameter of 90% or more by weight of the particles of the water-slightly soluble base is 10μm~250
μmの範囲で、該ゲル形成性基剤90重量%以上の粒子の平均粒子径が10μm〜105μmの範囲で、かつ水難溶性基剤の平均粒子径を、該ゲル形成性基剤の平均粒子径より大きくすることにより調製する方法を挙げることができる。 In the range of [mu] m, in the range the average particle diameter of the gel-forming base material 90 wt% or more of the particles of 10Myuemu~105myuemu, and an average particle diameter of sparingly water-soluble base, an average particle diameter of the gel-forming base material and a method of preparing by greater.

【0023】さらには、水難溶性基剤の90重量%以上の粒子の平均粒子径を10〜250μm、かつゲル形成性基剤の90重量%以上の粒子の平均粒子径を10〜6 [0023] Furthermore, 10 to 250 .mu.m average particle size of 90 wt% or more of the particles of the poorly water-soluble base, and a mean particle size of 90 wt% or more of the particles of the gel-forming base 10-6
5μmとした場合には、さらなる最高血中濃度の増加を得ることができるので好ましい。 When a 5μm is preferable because it is possible to obtain a further increase in the maximum blood concentration.

【0024】ここで、例えば、基剤の90重量%以上の粒子の平均粒子径が10〜250μmの範囲にあるということは、試験篩い器を用い、手動もしくは機械により振動を与え、粉を分級することにより特定され、目の開きが250μmの篩いを通過し、10μmの篩いを通過しなかったものをいう。 [0024] Here, for example, that the average particle size of 90 wt% or more of the particles of the base is in the range of 10~250μm, the sifter was used test, it vibrated manually or mechanically, the powder classifying identified by eye opening passes through the sieve of 250 [mu] m, refers to those not passed through the sieve of 10 [mu] m. この際、振動を与える間、各篩い上の粉体の重量を秤量し、その重量の変動が0.1% At this time, while applying vibration, weighed weight of the powder on the sieve, with changes in weight 0.1%
以下になった時点を振動の終点とし、粉体の分級が完了した時点である。 The time of equal to or less than the end point of the vibration, which is the time when the classification of the powder is complete.

【0025】また、水難溶性基剤の平均粒子径が、ゲル形成性基剤の平均粒子径より大きいとは、両基剤の平均粒子径がそれぞれ上記の数値範囲内にある場合でも、水難溶性基剤の平均粒子径の数値の方がゲル形成性基剤の平均粒子径の数値より大きいことをいう。 Further, the average particle diameter of sparingly water-soluble base is, the larger than the average particle diameter of the gel-forming base material, the average particle size of both base even if each is within the above numerical range, poorly water-soluble refers to towards the value of the average particle diameter of the base is greater than the value of the average particle diameter of the gel-forming base.

【0026】このように、水難溶性基剤の平均粒子径が、ゲル形成性基剤の平均粒子径より大きくすることにより調製された場合の本発明の粉末状経鼻投与組成物は、主薬と水難溶性基剤及びゲル形成性基剤を機械的に混合するなどの当業者の者にとっては一般的な粉末状製剤の製造法によって調製することができる。 [0026] Thus, the average particle diameter of sparingly water-soluble base is powdery nasal administration the compositions of the present invention when prepared by greater than an average particle diameter of the gel-forming base agent, agent and the sparingly water-soluble base and gel-forming base can be prepared by the general powder form preparation of the production method for the person skilled person, such as mechanical mixing.

【0027】さらには上述の1〜3の製造法により調製することにより、より高い効果を得ることができるので好ましい。 [0027] By further be prepared by 1-3 of the production method described above is preferable because it is possible to obtain a higher effect.

【0028】なお、本発明の水難溶性基剤及びゲル形成性基剤としては、本発明の目的に反しない限り、前記特定の性質を有し特定の種類の基剤からなる、例えばスターチ、結晶セルロース等の経鼻投与用粉状組成物に用いることのできる基剤として公知の、ミクロスフェアを使用することができ、その場合にはその粒子の粒径として10から150μmの範囲のものを使用するのが好ましい。 [0028] As the sparingly water-soluble base and gel-forming base of the present invention, unless contrary to the object of the present invention, comprising a specific type of base has the specific properties, such as starch, crystalline known as base that can be used for nasal administration for powdery composition such as cellulose, it can be used microspheres, in which case use those from 10 as the particle diameter of the particles in the range of 150μm it is preferable to.

【0029】また、本発明の組成物には、製剤としての物性、外観、あるいは臭い等を改良するため、必要に応じて公知の、結合剤、希釈剤、着色剤、保存剤、防腐剤、および矯臭剤等を添加してもよい。 Further, the composition of the present invention in order to improve the physical properties of the formulation, appearance, or smell etc., known as necessary, binders, diluents, coloring agents, preservatives, antiseptics, and flavoring and the like may be added. 結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン等が;希釈剤としては、例えばデンプン、乳糖等が;着色剤としては、例えば赤色2号等が;保存剤としては、アスコルビン酸等が;防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類等が;矯臭剤としては、例えばメントール等が挙げられる。 As the binder, such as starch, dextrin and the like; Diluents such as starch, lactose and the like; As the colorant, for example, Red No. 2 and the like; Preservatives, such as ascorbic acid; Preservatives , for example p-hydroxybenzoic acid esters and the like; the flavoring, such as menthol and the like.

【0030】また、本発明の組成物は製剤として投与されるために適当な投与形態とされる。 Further, compositions of the invention are suitable administration forms for being administered as a formulation. そのような形態としては、本発明を投与単位ごとに充填したカプセル剤があり、これを適当な投与器により鼻腔内に噴霧する。 Such forms, there are capsules filled per dosage unit of the present invention is sprayed into the nasal cavity by this appropriate dispenser. また、投与単位量の本発明の組成物もしくは複数回分の投与単位量の本発明の組成物を、適当な容器に収納し、投与操作時に投与単位量の本発明の組成物を、単回投与もしくは分割投与してもよい。 The composition of the invention composition or multiple unit dosage unit amount of the present invention the dosage unit, housed in a suitable container, a composition of the present invention the dosage unit amount upon administration operation, single dose or division may be administered.

【0031】 [0031]

【発明の効果】本発明により、従来注射剤もしくは坐剤しか市販されておらず、医師による注射もしくは第三者による直腸でしか投与し得なかったブプレノルフィンを、患者が痛みを感じた時に、患者自身が手軽に投与できるようになり、速やかに除痛を行うことができるようになり、本発明が医療現場にもたらす効果は多大なものといえよう。 According to the present invention, not commercially available only conventional injection or suppository, buprenorphine which could not have been administered only in the rectum by injection or any third party by a doctor, when the patient felt the pain, the patient itself will be able to easily administered, will be able to carry out as soon as possible pain relief, the effect of the present invention brings to the medical field will say that enormous.

【0032】 [0032]

【実施例】以下に本発明を実施例により説明する。 BRIEF DESCRIPTION by examples the present invention will be described below.

【0033】[実施例1〜5]下記の第1表に示した処方によりブプレノルフィンを主薬とした経鼻製剤を調製した。 [0033] [Example 1-5] The formulations shown in Table 1 below were prepared nasal formulations with agent buprenorphine.

【0034】 [0034]

【表1】 [Table 1]

【0035】[対照例1〜3]下記の第2表に示した処方によりブプレノルフィンを主薬とした経鼻製剤を調製した。 [0035] [Control Examples 1 to 3 according to the formulation shown in Table 2 below were prepared nasal formulations with agent buprenorphine.

【0036】 [0036]

【表2】 [Table 2]

【0037】実施例1〜5により調製したブプレノルフィン経鼻製剤ならびに対照例1〜3により調製したブプレノルフィン経鼻製剤を、それぞれ20mgづつガラスバイアルにとり、60℃および40℃75%RHでの保存下の含量を測定した結果を第3表に示した。 [0037] The buprenorphine nasal formulations prepared by buprenorphine a nasal formulation and Control Example 1 to 3 were prepared by Examples 1-5, respectively taking the 20mg increments glass vial, under storage at 60 ° C. and 40 ° C. 75% RH the results of content was determined as shown in table 3.

【0038】 [0038]

【表3】 [Table 3]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鈴木 紀江 東京都日野市旭が丘4丁目3番2号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 上嶋 康秀 東京都日野市旭が丘4丁目3番2号 帝人 株式会社東京研究センター内 Fターム(参考) 4C076 AA29 BB25 CC01 DD41 EE32 EE37 FF63 FF68 4C086 AA01 CB23 MA03 MA05 MA43 MA59 NA03 NA10 ZA08 ZC41 ────────────────────────────────────────────────── ─── of the front page continued (72) inventor Norie Suzuki Hino City, Tokyo Asahigaoka 4-chome No. 3 No. 2 Teijin Co., Ltd. Tokyo research in the Center (72) inventor Yasuhide Kamijima Hino City, Tokyo Asahigaoka 4-chome No. 3 No. 2 Teijin Ltd. of Tokyo research Center in the F-term (reference) 4C076 AA29 BB25 CC01 DD41 EE32 EE37 FF63 FF68 4C086 AA01 CB23 MA03 MA05 MA43 MA59 NA03 NA10 ZA08 ZC41

Claims (8)

    【特許請求の範囲】 [The claims]
  1. 【請求項1】 ブプレノルフィン、水難溶性でかつ水吸収性の基剤、水吸収性でかつゲル形成性の基剤、およびステアリン酸からなる粉末状経鼻製剤。 1. A buprenorphine, poorly water-soluble at and water-absorbing base material, the water absorbent is and gel-forming base material, and a stearic acid powder nasal formulation.
  2. 【請求項2】 該水難溶性でかつ水吸収性の基剤が、結晶セルロース、α−セルロース、架橋デキストラン、キチン、およびキトサンからなる群から選ばれる1ないし2以上である請求項1に記載の粉末状経鼻製剤。 2. A water-scarcely soluble in and water-absorbing base is, crystalline cellulose, alpha-cellulose, cross-linked dextran, chitin, and to 1 selected from the group consisting of chitosan according to claim 1, 2 or more powdered nasal formulation.
  3. 【請求項3】 該水吸収性でかつゲル形成性の基剤が、 3. A water absorbent a and gel-forming base agent,
    セルロースの低級アルキルエーテルである請求項1または2に記載の粉末状経鼻製剤。 Powdered nasal formulation according to claim 1 or 2 lower alkyl ethers of cellulose.
  4. 【請求項4】 該セルロースの低級アルキルエーテルが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびカルボキシメチルセルロースカルシウムからなる群から選ばれる1ないし2以上である請求項1〜3のいずれか一項に記載の粉末状経鼻製剤。 Lower alkyl ethers of claim 4 wherein said cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, and to 1 selected from the group consisting of carboxymethyl cellulose calcium of claims 1 to 3 is 2 or more powdered nasal formulation according to any one.
  5. 【請求項5】 該ステアリン酸の含量が製剤中の0.1 5. 0.1 content of the stearic acid in the formulation
    〜10重量%である請求項1〜4のいずれか一項に記載の粉末状経鼻製剤。 Powdered nasal formulation according to claim 1 which is 10 wt%.
  6. 【請求項6】 該ステアリン酸の含量が製剤中の1〜1 6. 1-1 content of the stearic acid in the formulation
    0重量%である請求項1〜4のいずれか一項に記載の粉末状経鼻製剤。 Powdered nasal formulation according to any one of claims 1 to 4 0% by weight.
  7. 【請求項7】 該ブプレノルフィンの含量が製剤中の0.5〜30重量%である請求項1〜6のいずれか一項に記載の粉末状経鼻製剤。 7. A powdery nasal formulation according to any one of claims 1 to 6 content of the buprenorphine is 0.5 to 30 wt% of the formulation.
  8. 【請求項8】 該水難溶性でかつ水吸収性の基剤と該水吸収性でかつゲル形成性の基剤の混合比が、重量比で9 The mixing ratio of 8. A water scarcely soluble in and water-absorbing base and the water absorbent in and gel-forming base agent, the weight ratio 9
    9:1〜70:30の範囲である請求項1〜7のいずれか一項に記載の粉末状経鼻製剤。 9: 1 to 70: powdery nasal formulation according to any one of claims 1 to 7 in the range of 30.
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003080021A2 (en) * 2002-03-19 2003-10-02 Ionix Pharmaceuticals Limited Formulation comprising buprenorphine
WO2006016530A1 (en) * 2004-08-10 2006-02-16 Translational Research, Ltd. Transnasal composition having immediate action and high absorbability
US8337817B2 (en) 2006-12-26 2012-12-25 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Preparation for transnasal application
US8435554B2 (en) 2003-02-21 2013-05-07 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Compositons for nasal administration of pharmaceuticals
US8827946B2 (en) 2009-07-31 2014-09-09 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal granisetron and nasal applicator
US8889176B2 (en) 2003-01-10 2014-11-18 Depomed, Inc. Method of managing or treating pain
USRE45404E1 (en) 2003-03-27 2015-03-03 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Powder medicine applicator for nasal cavity
US9101539B2 (en) 2009-05-15 2015-08-11 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal pharmaceutical compositions with improved pharmacokinetics

Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101030403B1 (en) * 2002-03-19 2011-04-20 아르키메데스 디벨로프먼트 리미티드 Formulation comprising buprenorphine
WO2003080022A2 (en) * 2002-03-19 2003-10-02 Ionix Pharmaceuticals Limited Analgesics for nasal administration
WO2003080021A3 (en) * 2002-03-19 2003-12-31 Phillip John Birch Formulation comprising buprenorphine
WO2003080022A3 (en) * 2002-03-19 2004-05-13 Phillip John Birch Analgesics for nasal administration
GB2397016A (en) * 2002-03-19 2004-07-14 Ionix Pharmaceuticals Ltd Intranasal analgesic composition comprising buprenorphine, & preferably chitosan or partially esterified pectin
GB2397016B (en) * 2002-03-19 2004-10-27 Ionix Pharmaceuticals Ltd Intranasal analgesic composition containing buprenorphine
JP2005526094A (en) * 2002-03-19 2005-09-02 イオニクス ファーマシューティカルズ リミテッド Formulations
JP4728580B2 (en) * 2002-03-19 2011-07-20 アルキメデス ディベロップメント リミテッド Formulations
EP1878446A2 (en) * 2002-03-19 2008-01-16 Vernalis (R&D) Limited Formulation comprising buprenorphine
EP1878446A3 (en) * 2002-03-19 2008-08-27 Vernalis (R&D) Limited Formulation comprising buprenorphine
US7666876B2 (en) 2002-03-19 2010-02-23 Vernalis (R&D) Limited Buprenorphine formulations for intranasal delivery
CN1642577B (en) 2002-03-19 2010-05-12 爱奥尼克斯药品有限公司;阿基米德开发有限公司 Preparation comprising buprenorphine
WO2003080021A2 (en) * 2002-03-19 2003-10-02 Ionix Pharmaceuticals Limited Formulation comprising buprenorphine
US9078814B2 (en) 2003-01-10 2015-07-14 Depomed, Inc. Intranasal spray device containing pharmaceutical composition
US9814705B2 (en) 2003-01-10 2017-11-14 Depomed, Inc. Intranasal spray device containing pharmaceutical composition
US8889176B2 (en) 2003-01-10 2014-11-18 Depomed, Inc. Method of managing or treating pain
US8435554B2 (en) 2003-02-21 2013-05-07 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Compositons for nasal administration of pharmaceuticals
US9138410B2 (en) 2003-02-21 2015-09-22 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Compositions for nasal administration of pharmaceuticals
USRE45404E1 (en) 2003-03-27 2015-03-03 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Powder medicine applicator for nasal cavity
WO2006016530A1 (en) * 2004-08-10 2006-02-16 Translational Research, Ltd. Transnasal composition having immediate action and high absorbability
US8673360B2 (en) 2004-08-10 2014-03-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Compositions that enable rapid-acting and highly absorptive intranasal administration
US8337817B2 (en) 2006-12-26 2012-12-25 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Preparation for transnasal application
US10195139B2 (en) 2006-12-26 2019-02-05 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Preparation for transnasal application
US9101539B2 (en) 2009-05-15 2015-08-11 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal pharmaceutical compositions with improved pharmacokinetics
US8827946B2 (en) 2009-07-31 2014-09-09 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal granisetron and nasal applicator

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