ITRM20090197A1 - Ciclotrimeri simmetrici di eterocicli aromatici loro procedimenti di preparazione e loro uso in campo farmaceutico - Google Patents
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Classifications
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Descrizione dell'invenzione avente per titolo:
"Ciclotrimeri simmetrici di eterocicli aromatici loro procedimenti di preparazione e loro uso in campo farmaceutico"
Campo dell’invenzione
La presente invenzione si riferisce a ciclotrimeri simmetrici di eterocicli aromatici, composizioni farmaceutiche che li contengono come ingredienti attivi, procedimenti per la loro preparazione e loro uso come medicamenti in particolare come antitumorali, più in particolare l'invenzione descrive il loro uso come ligandi selettivi di strutture G-quadruplex di DNA telomerico umano.
Arte nota
Le strutture G-quadruplex sono particolari strutture a quadrupla elica aventi come unità di base la tetrade di guanine, un quartetto di guanine planare tenuto insieme da legami idrogeno inusuali, detti legami di Hoogsteen (Neidle, S.; Parkinson, G.N. Curr. Opin. Struct. Biol. 2003, 13, 275) (G-tetrad, Fig. 1). Tali strutture sono inoltre stabilizzate dalle interazioni idrofobiche di stacking o di impilamento tra le diverse tetradi di guanine e dalla presenza di un catione monovalente che si interpone tra due piani delle varie tetradi andando a coordinare gli otto ossigeni carbonilici presenti (Fig. 1). Viene così a formarsi una quadrupla elica caratterizzata dalla presenza di quattro solchi di dimensioni variabili che può essere fornita di loop con disposizione variabile e caratterizzata dalla presenza di due superfici planari all’estremità della struttura in prossimità delle tetradi di guanine terminali. Il G-quadruplex può avere diverse conformazioni che dipendono dalle diverse condizioni sperimentali in cui si vengono a formare quali ad esempio la sequenza oligonucleotidica che assumerà la struttura, la lunghezza e la concentrazione di tale sequenza, il pH, il tipo di cationi monovalenti presenti, la loro concentrazione e la forza ionica totale. Sono note strutture monomeriche, dimeriche e tetrameriche G-quadruplex in funzione del numero di catene che si appaiano tra loro, strutture che differiscono per l’orientamento delle diverse catene, per la disposizione dei loop e per le dimensioni dei solchi. Nel caso specifico dei telomeri, studi effettuati in vitro su oligonucleotidi con sequenza corrispondente a quella telomerica umana in presenza di ioni K<+>e Na<+>alla concentrazione fisiologica, hanno suggerito la formazione di strutture G-quadruplex monomeriche a livello del telomero (Fig. 1).
La struttura G-quadruplex può essere assunta da sequenze di DNA ricche di guanine, tra cui quelle del DNA telomerico (all’estremità dei cromosomi lineari) e di promotori di oncogeni (all’interno dei cromosomi), quali c-myc. In entrambi i casi, molecole in grado di indurre e stabilizzare queste strutture hanno dimostrato un elevato potere antiproliferativo su linee cellulari tumorali (C. Granotier, G. Pennarun, L. Riou, F. Hoffschir, L. R. Gauthier, A. De Cian, D. Gomez, E. Mandine, J. F. Riou, J. L. Mergny, P. Mailliet, B. Dutrillaux, F. D. Boussin, Nucleic Acids Res. 2005, 33, 4182–4190. Seenisamy, J.; Bashyam, S.; Gokhale, V.; Vankayalapati, H.; Sun, D.; Siddiqui-Jain, A.; Streiner, N.; Shin-Ya K.; White, E.; Whilson, W.D.; Hurley, L.H. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2944-2959.
Infatti, se da una parte la stabilizzazione delle strutture G-quadruplex a livello dei promotori di oncogeni ne impedisce la trascrizione, limitando il segnale di proliferazione cellulare incontrollata, dall’altra si possono avere importanti effetti anche a livello del telomero. Attraverso un particolare tipo di DNA polimerasi (detto telomerasi), i telomeri mantengono costantemente la loro lunghezza, proteggendo così la parte interna del cromosoma. Nelle cellule umane, i telomeri sono composti da alcune migliaia di ripetizioni di una semplice sequenza costituita da TTAGGG. Questa sequenza ricca in guanina può stabilizzare le estremità dei cromosomi formando strutture insolite, composte da unità di quattro basi azotate, come sopra illustrato. L’azione di un ligando selettivo per il G-quadruplex a livello del telomero può quindi essere duplice: rompere l’architettura del telomero e inibire la telomerasi. Negli ultimi anni, in particolare, l’enzima telomerasi è diventato un interessante target farmaceutico, in quanto è stato accertato il suo coinvolgimento nei processi di senescenza cellulare, apoptosi e immortalizzazione cellulare, legati, in condizioni patologiche, alla carcinogenesi. L’enzima è attivo nel 90% dei tumori maligni, mentre non risulta esserlo nelle cellule somatiche in condizioni fisiologiche o nei tumori benigni (Incles, C.M.; Schultes, C.M.; Neidle, S. Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 675). Le cellule tumorali, infatti, per poter proliferare oltre i limiti della normale senescenza cellulare, attivano la telomerasi, o altri meccanismi che mantengano la lunghezza dei telomeri. Negli studi volti a progettare efficienti inibitori di questo enzima come potenziali farmaci antitumorali, una strategia importante risulta essere quella di agire sul suo substrato, il DNA telomerico a singolo filamento, per indurlo ad assumere una conformazione differente da quella lineare in modo da non essere più riconosciuto e legato dalla telomerasi.
A partire dalle conoscenze della struttura G-quadruplex, ricavate da studi cristallografici e di modellistica molecolare, è stato suggerito un modello generale di interazione ligando/G-quadruplex che indica come preferite le molecole che presentano un nucleo aromatico esteso e la presenza di catene laterali basiche.
Nella domanda di brevetto WO 2008/126123 sono descritte molte molecole con queste caratteristiche, in grado di indurre e stabilizzare il G-quadruplex, inibendo così la telomerasi e dimostrandosi potenziali nuovi farmaci antitumorali, in particolare sono descritte molecole a scheletro coronenico. Tali composti si sono rivelati efficienti inibitori della telomerasi e hanno dimostrato promettenti proprietà di inibizione di crescita su colture cellulari tumorali.
Ciclotrimeri simmetrici di eterocicli aromatici, quali i triazatruxeni, sono noti e vengono utilizzati per lo più per applicazioni nel campo della chimica supermolecolare, nell'elettronica organica, nell'elettrochimica, nella chimica dei materiali, e nel campo della fotochimica, hanno inoltre potenziali applicazioni come diodi ad emissione di luce, batterie e condensatori e, per le loro intrinseche proprietà foto-fisiche e redox e la loro capacità di pistaking, possono anche comportarsi come cristalli liquidi elettroattivi. Tali composti non sono mai stati usati come medicamenti, principalmente per le loro caratteristiche spiccatamente liposolubili, che contrastano con l'utilizzo in campo medico ove viene richiesta stabilità dei principi attivi nel plasma e idrosolubilità degli stessi a scopi formulativi.
È stato ora sperimentalmente trovato che alcuni ciclotrimeri simmetrici di eterocicli aromatici razionalizzati nel seguito con la formula generale (I), possono essere vantaggiosamente impiegati come ligandi del G-quadruplex, in particolare con elevata attività antitumorale. Tali ciclotrimeri, che nel seguito verranno anche indicati con il nome di "truxeni" o "triazatruxeni", nel caso particolare in cui X=NR1, opportunamente funzionalizzati con catene laterali come descritto nel seguito, permettono di ottenere molecole che risultano ottimi ligandi del G-quadruplex e mostrano una buona selettività rispetto al DNA a doppia elica o duplex (Fig. 3). Queste caratteristiche sono fondamentali affinché si abbiano una buona attività antitumorale e una scarsa citotossicità. Infatti, una molecola che ha molta affinità e si lega fortemente al DNA G-quadruplex, stabilizza questa struttura in modo tale da impedire il riconoscimento del DNA da parte dell'enzima telomerasi e cioè in modo tale da bloccare la replicazione delle cellule tumorali e allo stesso tempo ha poco affinità per il DNA a doppia elica o duplex, presente in maggior quantità nella cellula, si avrà così con buona approssimazione un’azione mirata verso le cellule tumorali rispetto alle cellule sane.
Sommario dell’invenzione
Sono oggetto della presente invenzione composti di formula generale (I)
dove:
X= NR1, O, S
Y= N, CR2
Z= N, CR4
R1, R2, R3, R4, R5, rappresentano indipendentemente, con almeno uno diverso da H, un gruppo di formula generale:
-[L1-D]n-[L2-E]h-[L3-G]i-L4-Q
con:
n = 0, 1, 2, 3
h = 0, 1, 2
i = 0, 1, 2
D, G ed E indipendentemente uguali a: NH, O, S, CO, NCOMe, NR9 con R9 definito come per R1-R5
con
L1, L2, L3 e L4 rappresentati indipendentemente dalla formula:
m = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6
R6, R6' = ciascuno indipendentemente H, OH, Me, OMe
e Q può essere H, CH3, Cl, Br, I, NH2, OH, OCOMe, NHCOMe, NMe2, N<+>Me3, o avere struttura:
con
s= 0, 1, 2
q= 0, 1, 2
Z’= CH2, O, NH, NMe, NEt, N+Me2, NCOMe
R7 = H, Me
B) piridinica/pirrolica
con
o= 0, 1
p= 1, 2, 3
R8= H, Me o nullo
W= CH, O, S, N, NH
con la condizione che per n=h=i=0 deve essere Q ≠ H e CH3.Altro oggetto della presente invenzione sono i processi per la preparazione dei composti di formula (I).
Ancora altro oggetto della presente invenzione sono le composizioni farmaceutiche comprendenti composti di formula (I) come principi attivi, i corrispondenti sali e derivati farmaceuticamente accettabili, da soli o in miscela tra loro e/o in miscela con veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Ulteriore oggetto della presente invenzione è l’uso dei composti di formula (I) come principi attivi per medicamenti, in particolare per medicamenti utili come inibitori della Telomerasi utili in particolare per la terapia delle malattie proliferative. Tra le applicazioni terapeutiche derivanti dall'attività di inibizione della Telomerasi, si menzionano i tumori e le infezioni da parassiti o da virus.
Ulteriori oggetti risulteranno evidenti dalla descrizione dettagliata dell'invenzione.
Breve descrizione delle Figure
Alcuni risultati sperimentali sono anche illustrati nei disegni allegati in cui:
la Figura 1 mostra lo schema generale di una tetrade di guanine (G-Tetrad), la formazione del DNA G-quadruplex, e relative simulazioni molecolari;
la Figura 2 mostra l'interazione del nucleo triazatruxenico sostituito con catene idrofile con la struttura G-quadruplex; la Figura 3 mostra le costanti di legame con il DNA duplex e quadruplex di un composto della presente invenzione, ottenute da spettrometria di massa ESI-MS; e
la Figura 4 mostra l'attività di inibizione della crescita tumorale in vitro ad opera dei composti dell'invenzione.
Descrizione dettagliata dell’invenzione I truxeni di formula generale (I) sono caratterizzati da diversi nuclei eterociclici sostituiti in diverse posizioni da catene laterali di vario genere variabili in numero, lunghezza e basicità.
Fra i vari composti risultano preferiti composti in cui X=NR1, Y=CR2, Z=CR4, ossia ciclotrimeri simmetrici di indoli caratterizzati dalla presenza di un nucleo triazatruxenico sostituito in varie posizioni indoliche.
Particolarmente preferiti sono i composti detti in seguito anche AZATRUX caratterizzati dalla presenza delle catene laterali legate direttamente all’azoto indolico (R1≠H) e aventi formula (II):
formula (III):
AZATRUX IV e formula (V)
I composti di formula (II), (III), (IV) e (V) sono particolarmente efficaci come ligandi G-Quadruplex, come dimostrato da studi di spettrometria di massa, misurazioni ESI-MS, dai quali sono stati dedotti i valori delle costanti di associazione di Fig. 3 che evidenziano una forte affinità rispetto al target macromolecolare di nostro interesse (DNA G-quadruplex).
Questi composti hanno costanti di legame K che vanno da 10<5>a 10<6>nel caso del complesso con stechiometria 1:1 (K1) e da 10<4>a 10<6>nel caso di K2, per il DNA G-quadruplex, mentre la costante di associazione per il DNA duplex (solo K1 in quanto K2 non è rilevabile) è dell’ordine di grandezza 10<4>. Questo indica una buona selettività per il target G-quadruplex rispetto al DNA duplex (cioè la struttura del DNA a doppia elica) di almeno un ordine di grandezza.
Inoltre, esperimenti competitivi hanno confermato una forte selettività anche in presenza di DNA genomico, come si evince dai valori di DNA legato, in presenza e in assenza di competitore, riportati in Tabella II.
I composti di formula (I) possono essere preparati in analogia con il procedimento descritto nella domanda di brevetto US 2006063037.
In termini generali, i composti di formula (I), si possono ottenere attraverso un procedimento che comprende il far reagire con alogenuro di fosforile i 2-indoloni-N-sostituiti per dare i triazatruxeni tris-N-sostituiti corrispondenti, come descritto nella domanda di brevetto menzionata.
In alternativa alla preparazione dei precursori N-sostituiti con catene idrofiliche (schema di reazione dell'esempio 1), si può eseguire una ciclotrimerizzazione simmetrica del 2-indolone della formula 1 in POCl3a 100°C giungendo alla molecola centrale 2 di triazatruxene non sostituito con una resa del 48%. Come descritto nell’esempio 1, l'attacco successivo delle catene laterali basiche consiste in due passaggi: la N-alchilazione in condizioni basiche con un eccesso di diiodobutano per dare il corrispondente derivato tris-N-sostituito e la successiva sostituzione dello iodio al termine della catena con un eccesso di piperidina per ottenere il composto 3.
È del tutto evidente per il tecnico avente ordinaria esperienza del settore che lo schema del procedimento si applica alla totalità dei composti compresi nella formula (I), essendo completamente descritto il metodo per ottenere i composti di partenza nella summenzionata domanda di brevetto e potendosi applicare la procedura appena descritta partendo da composti aromatici diversi dall’indolo. In questi altri casi, opportune varianti nel procedimento di sintesi potranno essere applicate dall'esperto del ramo.
Sali e derivati farmaceuticamente accettabili sono ottenibili con metodi convenzionali di letteratura, e non necessitano di ulteriore descrizione.
I composti della presente invenzione mostrano attività antiproliferativa, quindi sono utilizzati per la loro attività terapeutica, e possiedono proprietà chimico-fisiche, quali l'idrofilicità, che li rendono adatti alla formulazione in composizioni farmaceutiche.
Le composizioni farmaceutiche comprendono almeno un composto di formula (I) come principio attivo, in una quantità tale da produrre un significativo effetto terapeutico. Le composizioni comprese nella presente invenzione sono del tutto convenzionali e sono ottenute con metodi di comune prassi nell’industria farmaceutica. A seconda della via di somministrazione scelta, le composizioni saranno in forma solida o liquida, adatte alla via orale, parenterale, endovenosa, topica. Le composizioni secondo la presente in-venzione comprendono, assieme al principio attivo, almeno un veicolo o eccipiente farmaceuticamente accettabile. Possono essere particolarmente utili coadiuvanti di formulazione, ad esempio solubilizzanti, disperdenti, agenti di sospensione, emulsionanti. Sono indicate le composizioni acquose.
I composti di formula (I) possono essere anche usati in associazione con altri principi attivi, ad esempio altri farmaci antitumorali, sia in forme separate, sia in una unica forma di dosaggio.
I composti secondo la presente invenzione sono utili come medicamenti ad attività antitumorale, ad esempio nei tumori del polmone, colon, sistema nervoso centrale, ovaie, reni, prostata, seno, melanomi e leucemie quindi in generale come antitumorali ad ampio spettro. Tali composti hanno dimostrato infatti per questi tumori un attività media di inibizione della crescita tumorale in coltura dell'80% dopo 48 ore di trattamento a concentrazione 10 micromolare (Fig. 4).
L’attività antitumorale e citotossica dei composti della presente invenzione è stata saggiata in sistemi cellulari di cellule tumorali umane, usando la prova di attività antiproliferativa come metodo di valutazione della potenziale attività e del potenziale citotossico, come spiegato in seguito nei rispettivi esempi.
Gli esempi seguenti sono da considerare illustrativi dell’invenzione e non sono da considerare limitativi della portata della medesima.
Esempi
Esempio 1: preparazione di AZATRUX II
10,15-diidro-5H-diindolo[3,2-a:3',2'-c]carbazolo (2)
Una miscela di 2-indolinone 1 (2.0 g, 15 mmol) e 10 ml di POCl3 viene scaldata a 100°C per 8 ore. Poi, la miscela di reazione viene posta in ghiaccio e neutralizzata con cautela con KOH fino a pH 7-8. A neutralizzazione avvenuta, il precipitato viene filtrato ottenendo il prodotto grezzo come solido marrone. Questo viene sciolto in metanolo, adsorbito su gel di silice e purificato mediante colonna cromatografica flash (etil-acetato/n-esano = 15:85), ottenendo così il composto puro di formula 2 come solido giallo chiaro (830 mg, resa 48%).
1H NMR (200 MHz, acetone-d6) δ 11.08 (1s, 3H, Narom-H), 8.52 (1d, 3H, J=7, aromatic H), 7.68 (1d, 3H, J= 7.4, aromatic H), 7.31 (1m, 6H, aromatic H) ppm; 13C NMR (acetone-d6) δ: 141.0, 136.4, 124.8, 124.5, 121.5, 121.4, 112.9, 103.3 (8 aromatic C) ppm; UV (DMSO) λ max, nm (ε x10-4, M-1cm-1) : 274 (3.3), 309 (6.8), 325 (3.6) , 342 (1.5); MS (ESI) m/z 344.01 [(M-H)-] (Calcd for C24H14N3: 344.40).
5,10,15-tris(4-iodobutil)diindolo[3,2-a:3',2'-c]carbazolo (3): Una miscela di 2 (355 mg, 1.03 mmol) e KOH (576 mg, 10.3 mmol) in THF (20 ml) viene scaldata a riflusso per 10 min. Viene quindi aggiunto 1,4-diiodobutano (2.0 ml, 15 mmol) e la miscela viene scaldata a riflusso per 6 ore. La miscela viene poi raffreddata, diluita con AcOEt, lavata con HCl acquoso al 10% e infine con soluzione satura di NaCl. Lo strato organico viene asciugato su Na2SO4 e il solvente viene poi evaporato sotto vuoto. Il prodotto grezzo viene sciolto in cloroformio, adsorbito su gel di silice e purificato mediante colonna cromatografica flash (etilacetato/n-esano = 5:95), ottenendo così il composto puro di formula 3 (373 mg, resa 40%) come olio viscoso di colore giallo scuro.
1H NMR (200 MHz, acetone-d6) δ 8.30 (1d, 3H, J= 7.8, aromatic H), 7.79 (1d, 3H, J=7.8, aromatic H), 7.38 (1m, 6H, aromatic H), 5.03 (1t, 6H, J=7.4, Narom-CH2), 3.07 (1t, 6H, J= 7.0, I-CH2), 1.89 (1 m, 6H, NaromCH2-CH2), 1.61 (1m, 6H, ICH2-CH2) ppm; 13C NMR (acetone-d6) δ: 141.4, 138.8, 123.5, 123.3, 121.8, 120.3, 111.3, 103.6 (8 aromatic C), 45.7, 30.6, 30.4, 6.1 (4 C) ppm, MS (ESI) m/z 892.43 [(M+H)+] (Calcd for C36H37 I3N3: 892.43).
5,10,15-tris[4-(1-piperidino)-butil]diindolo[3,2-a:3',2'-c]carbazolo (AZATRUX II):
Una miscela di 3 (209 mg, 0.23 mmol) e piperidina (0.69 ml, 7.0 mmol) viene scaldata in THF (5ml) a riflusso per 2 ore. La miscela viene quindi evaporata a pressione ridotta e purificata per cromatografia flash (etil-acetato saturato con soluzione di ammoniaca al 30%), ottenendo così il composto AZATRUX II (161 mg, resa 91%) come olio viscoso di colore giallo scuro. Il composto AZATRUX II (110 mg) viene precipitato come cloridrato sciogliendolo in una miscela metanolo/HCl (metanolo/HCl aq.
37%=95:5) e aggiungendo etere etilico: sono stati così ottenuti 81 mg di un solido bianco con una resa del 58%.
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.61 (d, 3H, J=7.8, aromatic H), 7.40 (m, 6H, aromatic H), 7.25 (m, 3H, aromatic H), 3.98 (m, 6H, Narom-CH2), 2.89 (br, 6H, Npiperidine-CH2), 2.53 (m, 6H, Npiperidine-CH2), 2.29 (br, 6H, Npiperidine-CH2), 1.49 (1m, 24H, 9NpiperidineCH2-CH2, 3NaromCH2-CH2), 1.06 (1m, 6H, CH2piperidine) ppm; UV (aq. MES-KCl) λ max, nm (ε x 10-4, M-1cm-1): 255 (2.6), 313 (4.8); HR-MS (ESI) m/z 763.5393 [(M+H)+] (Calcd for C51H67N6: 763.5427). Anal. found C 63.5% , H 8.3%, N 8.4%; (Calcd for [C51H66N6∙3HCl∙5H2O]: C63.6 %, H8.3%, N 8.7%). 1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 8.26 (d, 3H, J=8.4, aromatic H), 7.68 (d, 3H, J=8.2, aromatic H), 7.39 (m, 6H, aromatic H), 4.95 (t, 6H, J=7.4, Narom-CH2), 2.25 (m, 18H, Npiperidine-CH2), 1.99 (m, 6H, NaromCH2-CH2), 1.51 (m, 18H, NpiperidineCH2-CH2), 1.39 (m, 6H, CH2piperidine) ppm; 13C NMR (chloroform-d) δ: 140.8, 138.6, 123.2, 122.7, 121.3, 119.7, 110.6, 103.0 (8 aromatic C), 58.2, 54.2, 46.5, 27.5, 25.5, 24.1, 23.4 ppm; UV (DMSO) λ max, nm (ε x10-4, M-1cm-1): 267 (1.9), 318 (6.1), 354 (1.0).
Esempio 2: preparazione di AZATRUX III
5,10,15-tris[5-(1-piperidino)-pentil]diindolo[3,2-a:3',2'-c]carbazolo (AZATRUX formula III):
Seguendo una procedura simile a quella descritta per AZATRUX II nell’Esempio n. 1, dopo aver preparato e purificato il ciclotrimero di indoli 2 (100 mg, 0.29 mmol), questo viene fatto reagire con 1,5-diiodopentano (0.64 ml, 4.35 mmol) in una soluzione di KOH (162 mg, 2.9 mmol) in THF (5 ml), a riflusso per 6 ore. La purificazione del prodotto grezzo, come precedentemente descritto, porta al relativo composto intermedio (resa 36%), che viene successivamente fatto reagire (97 mg, 0.10 mmol) con piperidina (0.31 ml, 3.1 mmol) in THF (2ml) a riflusso per 2 ore. La lavorazione del prodotto di reazione e la sua purificazione tramite cromatografia flash permette di ottenere il composto AZATRUX III (73 mg, resa 91%) come olio viscoso di colore giallo scuro.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 8.20 (d, 3H, J=8,1, aromatic H), 7.60 (d, 3H, J=8.4, aromatic H), 7.39 (m, 6H, aromatic H), 4.92 (t, 6H, J=6.6, Narom-CH2), 2.53 (m, 12H, NaromCH2-CH2-CH2-CH2Npiperidine) 2.32 (t, 6H, J=8.1 NaromCH2CH2CH2CH2-CH2-Npiperidine), 1.84 (m, 6H, NaromCH2CH2CH2-CH2-CH2Npiperidine), 1.72 (m, 12H, Npiperidine-CH2), 1.47 (m, 12H, NpiperidineCH2-CH2), 1.02 (m, 6H, CH2piperidine).
Esempio 3: preparazione di AZATRUX IV
5,10,15-tris[5-(1-piperidino)-3-ossapentil]diindolo[3,2-a:3',2'-c]carbazolo (AZATRUX formula IV):
Seguendo una procedura simile a quella descritta per AZATRUX II nell’Esempio n. 1, dopo aver preparato e purificato il ciclotrimero di indoli 2 (130 mg, 0.38 mmol), questo viene fatto reagire con 2-bromoetil etere (0.71 ml, 5.7 mmol) in una soluzione di KOH (211 mg, 3.80 mmol) in THF (5 ml), a riflusso per 6 ore. La purificazione del prodotto grezzo, come precedentemente descritto, porta al relativo composto intermedio (resa 40%), che viene successivamente fatto reagire (120 mg, 0.15 mmol) con piperidina (0.38 ml, 3.8 mmol) in THF (2ml) a riflusso per 2 ore. La lavorazione del prodotto di reazione e la sua purificazione tramite cromatografia flash permette di ottenere il composto di AZATRUX IV (94 mg, resa 89%) come olio viscoso di colore giallo scuro.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 8.31 (d, 3H, J=7.8, aromatic H), 7.72 (d, 3H, J=9, aromatic H), 7.40 (m, 6H, aromatic H), 5.16 (t, 6H, J=6.6, Narom-CH2), 3.93 (t, 6H, J=6.0, NaromCH2 -CH2-O), 3.47 (t, 6H, J=6.6, O-CH2-CH2Npiperidine), 2.40 (t, 6H, J=6.3, OCH2-CH2-Npiperidine ) 2.27 (m, 12H, Npiperidine-CH2 ), 1.45 (m, 12H, NpiperidineCH2-CH2), 1.33 (m, 6H, CH2piperidine).
Esempio 4: preparazione di AZATRUX V
5,10,15-tris[6-(1-piperidino)-esil]diindolo[3,2-a:3',2'-c]carbazolo (AZATRUX V):
Seguendo una procedura simile a quella descritta per AZATRUX II nell’Esempio n. 1, dopo aver preparato e purificato il ciclotrimero di indoli 2 (130 mg, 0.38 mmol), questo viene fatto reagire con 1,6-diiodoesano (0.94 ml, 5.7 mmol) in una soluzione di KOH (211 mg, 3.80 mmol) in THF (5 ml), a riflusso per 6 ore. La purificazione del prodotto grezzo, come precedentemente descritto, porta al relativo composto intermedio (resa 41%), che viene successivamente fatto reagire (150 mg, 0.15 mmol) con piperidina (0.46 ml, 4.6 mmol) in THF (2ml) a riflusso per 2 ore. La lavorazione del prodotto di reazione e la sua purificazione tramite cromatografia flash permette di ottenere il composto AZATRUX V (114 mg, resa 90%) come olio viscoso di colore giallo scuro.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 8.26 (d, 3H, J=8,4, aromatic H), 7.62 (d, 3H, J=8.1, aromatic H), 7.39 (m, 6H, aromatic H), 4.92 (t, 6H, J=6.8, Narom-CH2 ), 2.29 (m, 12H NaromCH2-CH2-CH2-CH2CH2 CH2Npiperidine) 2.14 (t, 6H, J=6.6, NaromCH2CH2CH2CH2CH2-CH2-Npiperidine), 1.99 (m, 6H, NaromCH2CH2CH2CH2-CH2-CH2Npiperidine), 1.51 (m, 12H, NaromCH2CH2CH2CH2CH2CH2Npiperidine-CH2), 1.41 (m, 12H, NpiperidineCH2-CH2) 1.27 (m, 12H, NpiperidineCH2CH2-CH2) ppm.
Studio di legame del complesso AZATRUX II-DNA mediante spettrometria di massa:
La spettrometria di massa con sorgente electrospray è una tecnica di indagine che permette di osservare e quantificare le interazioni non covalenti [Rosu F., Pirotte S., De Pauw E., Gabelica V. Int. J. Mass Spectrom. 2006, 253, 156; Mazzitelli, C.L.; Brodbelt, J.S.; Kern, J.T.; Rodriguez, M.; Kerwin, S.M. J. Am. Soc. Mass Spectrom. 2006, 17, 593] che si possono avere tra il DNA e molecole quali l'AZATRUX II. Con questo tipo di ionizzazione, l’energia fornita alle molecole di analita non è sufficiente a causarne la frammentazione (si parla infatti di ionizzazione soft). Anche addotti di tipo non covalente, aventi bassa energia di dissociazione, restano inalterati durante l’intero tragitto dalla sorgente al rivelatore cosicché possono essere agevolmente individuati.
Per quanto riguarda i DNA, sono stati scelti due oligonucleotidi sintetici in grado di assumere strutture a quadrupla elica: il TG4T (SEQ ID NO 1) forma un tetramero, mentre F21TTT (SEQ ID NO 2), una sequenza di 23 nucelotidi analoga a quella telomerica umana, forma un quadruplex intramolecolare, ed un dodecamero autocomplementare, il DK66 (SEQ ID NO 3), in grado di formare la doppia elica, per valutare anche la selettività delle molecole sintetizzate rispetto al DNA a doppio filamento, per una loro sperimentazione nell’ambiente cellulare, ove è fondamentale che tali composti non interagiscano col DNA genomico al fine di limitare gli effetti tossici derivanti dalla loro somministrazione.
Dagli spettri di massa ottenuti in ionizzazione negativa sono stati individuati sia i picchi corrispondenti al DNA libero che quelli facenti riferimento ai complessi DNA-ligando, come ioni multicarica, nelle varie stechiometrie [V. Casagrande, A. Alvino, A. Bianco, G. Ortaggi and M. Franceschin, J. Mass Spectrom., 2009, 44, 530].
È stata effettuata anche un’analisi quantitativa delle affinità di legame tra DNA e ligandi. Partendo dai valori delle intensità relative dei picchi osservati nello spettro e dalle concentrazioni iniziali di DNA e droga, sono state ricavate le concentrazioni delle specie chimiche a cui essi fanno riferimento. I dati ottenuti hanno permesso di determinare le costanti di stabilità dei complessi con DNA G-quadruplex e duplex (Tabella 1 di Figura 3). La selettività di AZATRUX II nei confronti di strutture G-quadruplex, rispetto al DNA duplex, in termini di percentuale di composto legata al DNA è mostrata nella Tabella II che segue, in condizioni competitive, cioè in simultanea la presenza sia di DNA quadruplex che di DNA duplex genomico.
Gli spettri di massa ESI-MS sono stati registrati su uno spettrometro Micromass Q-TOF MICRO (Waters) in modalità di ionizzazione negativa. Le sequenze degli oligonucleotidi utilizzati sono: TG4T (SEQ ID NO 1: 5’-TGGGT-3’), F21TTT ( (SEQ ID NO 2: 5’-GGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTT-3’), DK66 SEQ ID NO 3: 5’-CGTAAATTTACG-3’). La velocità di infusione dei campioni nello spettrometro è stata settata a 10 µl/min, il voltaggio del capillare a -2.6 kV, la temperatura della sorgente a 70°C, il voltaggio del cono a 30 V e l’energia di collisione a 5V. Gli spettri sono stati registrati nel range massa/carica tra 800 e 2500, con 100 acquisizioni per spettro. I dati sono stati analizzati usando il software MassLynx di Waters. I campioni sono stati preparati in tampone di ammonio acetato 150 mM (aggiungendo il 15% vol di metanolo prima dell’infusione), ad una concentrazione finale di 5µM. Le costanti di legame K1 e K2 (Tabella I di Fig 3) e le percentuali di DNA legato (Tabella II) in presenza e in assenza di DNA duplex genomico competitore, precedentemente sonicato ad una lunghezza di circa 500 coppie di basi, sono state ricavate dalle equazioni:
K1 = [1:1] / ([DNA] [principio attivo])
K2 = [2:1] / ([1:1] [principio attivo])
I(DNA) / [DNA] = I(1:1) / [1:1] = I(2:1) / [2:1]
[j] = C0 · I(j) / (I(DNA) I(1:1) I(2:1))
[principio attivo] = C0’ – [1:1] – 2[2:1]
[percentuale di DNA quadruplex legato] = C0 (I(1:1) 2I(2:1)) / ( I(DNA) I(1:1) I(2:1) )
dove le intensità sono quelle dei picchi nello spettro di massa per ciascuna specie.
Tabella II
[CT] = 0 [Gq]:[CT] 1:1 [Gq]:[CT] 1:5
F21TTT 46 39 14
(TG4T)4 75 64 44
In Tabella II sono mostrati esperimenti di competizione sugli oligonucleotidi G-quadruplex F21TTT e (TG4T)4.
I valori riportati in Tabella II rappresentano la percentuale di DNA quadruplex legato dal composto per campioni contenenti una quantità fissa di ligando e DNA quadruplex (5 M, rapporto 1:1) al variare della quantità di DNA genomico duplex (DNA di estratto di timo di vitello o calf thymus DNA, CT) in termini di rapporti quadruplex/duplex (Gq/CT) indicati in fosfati. Tutti i valori sono stati mediati su almeno tre esperimenti indipendenti e l’incertezza stimata è di circa ±5%.
Studio dell'attività antitumorale dei triazatruxeni (saggi su linee cellulari, inibizione della crescita cellulare e citotossica) L'effetto dell'AZATRUX II cloridrato è stato testato presso il National Cancer Institute (Division of Cancer Treatment and Diagnosis) National Institutes of Health (Bethesda, Maryland 20892), nell'ambito di un programma di screening anti-cancro.
L'AZATRUX II cloridrato è stato preparato sciogliendo la forma basica in una miscela metanolo/acido cloridrico 95:5 e aggiungendo etere etilico fino a completa precipitazione.
L'attività dell' AZATRUX II cloridrato è stata saggiata contro l'intero panel di linee cellulari tumorali (Monks, A. et al.
Feasibility of a High-Flux Anticancer Drug Screen Using a Diverse Panel of Oultured Human Tumor OeII Lines J. Nati. Cancer Inst., 1991, 83, 757-766), che comprende oltre 60 diverse linee cellulari neoplastiche umane, raggruppate in nove sottogruppi neoplastici: leucemia, tumore polmonare a cellule non piccole, tumore del colon, tumore del SNC, melanoma, carcinoma ovarico, tumore renale, carcinoma prostatico, carcinoma mammario (Fig. 4).
Il procedimento utilizzato può essere riassunto come segue. Le cellule delle linee neoplastiche vengono coltivate in mezzo di coltura RPMI 1640 contenente il 5% di siero fetale bovino e L-glutammina 2 mM. Per un tipico esperimento di screening, le cellule sono inoculate in piastre da microtitolazione da 96 pozzetti in 100 µL, a densità che variano da 5.000 a 40.000 cellule/pozzetto in dipendenza dal tempo di raddoppio delle linee cellulari individuali. Dopo l'inoculazione delle cellule, le piastre da microtitolazione vengono incubate a 37°C, 5% CO2, 95% aria e 100% di umidità relativa per 24 h prima dell'aggiunta degli agenti in prova.
Dopo 24 h, due piastre di ciascuna linea cellulare vengono fissate in situ con TCA, a rappresentare una misura della popolazione cellulare per ciascuna Linea al momento dell'aggiunta dell'agente (Tz). Gli agenti in prova vengono solubilizzati in dimetilsolfossido a 400 volte alla concentrazione massima finale desiderata e conservati congelati prima dell'uso. Al momento dell'aggiunta dell’agente, un'aliquota del concentrato congelato viene scongelata e diluita ad una concentrazione doppia della concentrazione finale desiderata, con mezzo completo contenente 50 µg/ml di gentamicina. Aliquote di 100 µl di tale soluzione di agente da testare vengono aggiunte agli appropriati pozzetti da microtitolazione già contenenti 100 µl di mezzo, dando come risultato la richiesta concentrazione finali di agente.
Dopo l'aggiunta, le piastre vengono incubate per altre 48 h a 37°C, 5% CO2, 95% aria e 100% di umidità relativa. Per le cellule aderenti il saggio termina con l'aggiunta di TCA freddo. Le cellule vengono fissate in situ aggiungendo delicatamente 50 µ1 di TCA freddo al 50% (p/v) (concentrazione finale, 10% TCA) e incubate per 60 minuti a 4°C.
Il supernatante viene scartato e le piastre vengono lavate cinque volte con acqua corrente e asciugate in aria.
Una soluzione di sulforodamina B (SRB) (100 µ1) allo 0,4% (p/v) in acido acetico all’1% è aggiunta ad ogni pozzetto, e le piastre sono incubate per 10 minuti a temperatura ambiente. Dopo lo staining, il colorante non legato viene rimosso lavando cinque volte con acido acetico all’1% e le piastre vengono asciugate in aria. Il colorante legato viene successivamente solubilizzato con trizma base 10 mM, e l’assorbanza letta su un lettore di piastre automatico ad una lunghezza d'onda di 515 nm. Per le cellule in sospensione, la metodologia è la stessa ad eccezione del fatto che il saggio è terminato fissando le cellule depositate al fondo dei pozzetti aggiungendo delicatamente 50 µl di TCA all’80% T (concentrazione finale, 16% TCA). Utilizzando le misure di assorbanza [tempo zero, (Tz), crescita di controllo, (C), e le crescite di test in presenza del farmaco (Ti)], la percentuale di crescita è calcolata come segue:
[(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100 per concentrazioni per cui Ti>/=Tz
[(Ti-Tz)/Tz] x 100 per concentrazioni per cui Ti<Tz.
I dati ottenuti per AZATRUX di formula II cloridrato a concentrazione 10 micromolare sono riassunti in termini di percentuale di crescita, calcolata come appena descritto, nella Fig. 4.
Come si può rilevare dai dati di Fig. 4, l'AZATRUX II cloridrato ha dimostrato una efficace attività citotossica, alla concentrazione utilizzata, su tutte e 60 le linee cellulari di tumori umani. Inoltre si può osservare come l’effetto antiproliferativo sia ben visibile su tutte le linee tumorali testate, per cui è ragionevole un'applicazione ad ampio spettro del composto come farmaco.
La presente invenzione è stata descritta con riferimento ad alcune sue forme di realizzazione specifiche, ma è da intendersi che variazioni o modifiche potranno essere ad essa apportate dagli esperti nel ramo senza per questo uscire dal relativo ambito di protezione.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Composto di formula generale (I)dove: X= NR1, O, S Y= N, CR2 Z= N, CR4 R1, R2, R3, R4, R5, rappresentano indipendentemente, con almeno uno diverso da H, un gruppo di formula generale: -[L1-D]n-[L2-E]h-[L3-G]i-L4-Q con: n = 0, 1, 2, 3 h = 0, 1, 2 i = 0, 1, 2 D, G ed E indipendentemente uguali a: NH, O, S, CO, NCOMe, NR9 con R9 definito come per R1-R5 con L1, L2, L3 e L4 rappresentati indipendentemente dalla formula:m = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 R6, R6' = ciascuno indipendentemente H, OH, Me, OMe e Q può essere H, CH3, Cl, Br, I, NH2, OH, OCOMe, NHCOMe, NMe2, N<+>Me3, o avere struttura: A) pirrolidinica/piperidinica/morfolinica/piperazinicacon s= 0, 1, 2 q= 0, 1, 2 Z’= CH2, O, NH, NMe, NEt, N+Me2, NCOMe R7 = H, Me B) piridinica/pirrolicacon o= 0, 1 p= 1, 2, 3 R8= H, Me o nullo W= CH, O, S, N, NH con la condizione che per n=h=i=0 deve essere Q ≠ H e CH3 2. Composto secondo la rivendicazione 1 scelto nel gruppo dei composti di formule (II) - (V) seguenti: formula (II)formula (IV) formula (V) 3. Composto secondo le rivendicazioni 1-2, suoi sali farmaceuticamente accettabili e corrispondenti miscele da impiegare in campo farmaceutico. 4. Composto secondo le rivendicazioni 1-2, suoi sali farmaceuticamente accettabili e corrispondenti miscele da impiegare in campo farmaceutico come antitumorale. 5. Composizioni farmaceutiche comprendenti almeno un composto secondo le rivendicazioni 1-4 unitamente ad agenti adiuvanti e/o veicolanti farmaceuticamente accettabili. 6. Uso dei composti secondo le rivendicazioni 1-4 per la preparazione di medicamenti, in particolare medicamenti per la terapia delle malattie proliferative. 7. Uso dei composti secondo la rivendicazione 6 per la terapia di tumori, infezioni da parassiti o da virus.
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